MXPA05005477A - Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer. - Google Patents

Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer.

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Abstract

Se proporcionan compuestos que tienen la formula I donde las variables tienen los valores descritos en este texto, (I). Las formulaciones farmaceuticas incluyen los compuestos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y un portador farmaceuticamente aceptable y combinaciones con otros agentes. Un metodo para tratar a un paciente comprende administrar una formulacion farmaceutica de conformidad con la invencion a un paciente en necesidad de la misma.

Description

PIRIMIDINAS 2 , , 6-TRISUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE FOSFOTIDILINOSITOL (PI) 3-CINASA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER CAMPO DE LA INVENCION Esta invención pertenece en general al tratamiento de enfermedades, tales como cáncer, caracterizadas por la actividad anormal de factores de crecimiento, proteina serina/trionina cinasas y fosfolipido cinasas. En otros aspectos, la presente invención proporciona inhibidores de moléculas pequeñas de la fosfotidilinositol (PI) 3-cinasa, formulaciones farmacéuticas que contienen estos inhibidores, métodos para el tratamiento de pacientes con estas formulaciones farmacéuticas y a métodos para preparar estas formulaciones farmacéuticas e inhibidores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La fosfotidilinositol 3-cinasa (PI3K) es tanto una fosfolipido cinasa como una proteina serina/treonina cinasa como se describe en Carpenter y colaboradores, Mol. Cell. Biol. 13:1657-1665 (1993). La PI3K es una enzima estimulada por factores de crecimiento que son responsables de la fosforilazación del fosfotidilinositol (PI) en la posición D-3' del anillo de inositol como se describe en Whitman y colaboradores, Nature 332:644-646 (1988). Las asociación de REF: 164378 la PI3K con las tirosinas cinasas como Src o receptoras también implica a la PI3K en respuestas oncógenas o mitógenas inducidas por estas proteina cinasas, como se describe en Cantley y colaboradores, Cell 54:281-302 (1991), Escobedo y Williams, Nature 335:85-87 (1988) y Fantl y colaboradores, Cell 55:413-423 (1992) . Previamente, los estudios para poner en claro los efectos corriente abajo de la activación de PI3-cinasa han sido conducidos con mutantes receptores construidos para alterar la transducción de señales de PI3K o al construir oncogenes mutantes para estudiar la respuesta oncógena inducible por PI3K. La falla de los mutantes receptores del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) para activar la PI3K ha sido correlacionada con la deficiencia de los mutantes receptores en el desencadenamiento de una respuesta mitógena. De manera similar, los mutantes de ciertos oncogenes han fallado en desencadenar la transformación oncógena inducible por el oncogen precursor. Subsecuentemente, se construyó un método para facilitar los efectos corriente abajo de PI3K directamente, sin la activación del factor de crecimiento para determinar si la PI3K estuvo involucrada claramente en la oncogénesis y la mitogénesis. Los resultados pusieron en claro que la PI3K puede ser responsable directa o indirectamente de muchos procesos celulares, tales como la mitogénesis y la oncogénesis, así como también la secreción de histamina, activación de neutrófilos, activación de plaquetas, migración de células, transporte de glucosa, antilipólisis y clasificación de vesículas. Con las muchas respuestas reguladoras que están asociadas con la P13-cinasa, las cuales se sabe que están involucradas en cascadas de señales que involucran otras proteínas oncógenas bien conocidas, tales como las tirosina cinasas receptoras (por ejemplo, VEGF-RTK) , sería altamente deseable producir moléculas pequeñas que sean capaces de modular, por ejemplo, inhibir, la actividad de la P13-cinasa. Un objetivo de esta invención es proporcionar inhibidores potentes de la PI3K. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar compuestos solos o en combinación con otros agentes conocidos para modular la proliferación celular en pacientes en necesidad de la misma. Adicionalmente, un objetivo de esta invención es proporcionar medicamentos para el uso en el tratamiento del cáncer.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos novedosos a base de pirimidina, formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para inhibir la fosfotidilinositol 3-cinasa (PI3 ) y métodos para tratar el cáncer.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) : . (D sus estereoisómeros, tautómeros, sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde Y se selecciona de los grupos que consisten de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2\R3x)-N(Rlx)-, (6) -SO-, (7) -SO2-, (8) -C(R2x,R3x) -, y —N N— (9) ^ , en donde Rlx, R2x y R3x se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido y m es O, 1, 2, 3 o 4; selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR", y (6) -NHR", en donde Rlfc es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(Rlw,R2w) y en donde Rlw y R2w se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (e) heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde Rlw y R2w no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -O-, f (b) -NRZ-, (c) -S-, (d) -SO-, (e) -SO2-, y (f) -CH2-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y Rw se selecciona del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -COOR5w, (d) -CONH2, (e) -OR5w, y (f) -NHR5w, en donde R5w es H · o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r es O, l o 2; con la condición que cuando X sea O, entonces Y es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición que cuando W sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-morfolino, piperazino o piperazino N-sustituido, R2 sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-tiomorfolino, piperazino o N' - [acetil (alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono) ] piperazino y X sea NH, entonces Y no es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicl-ohexilo, fenilo, cloro-fenilo, carboxi-fenilo, carbometoxi-fenilo o piridilo; con la condición que cuando W sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1,1-dióxido morfolino, piperazino o piperazino N-sustituido, R2 sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-tiomorfolino, piperazino o Nf - [acetil (alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono) ] piperazino, y X sea un enlace directo, entonces Y no es fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido o 1-óxido-tiomorfolino; y con la condición que cuando R2 sea fenilo sustituido independientemente por uno a cinco sustituyentes seleccionados de hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, nitro, amino, sulfonamido o alquilsulfonilamino, Ri sea hidrógeno, haloalquilo, alquilo o halo y X sea NRlx, entonces Y es heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I), en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) arilo sustituido o no sustituido, (3) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (4) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, . (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y /—\ —N N— (4) ^ , en donde Rlx, R2x, Rx son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de en donde Z es -O- o -NRZ-, en donde R4w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I), en donde Y se selecciona de los grupos que consisten de (1) heterociclilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y —? ?— (4) V_V , en donde Rlx, R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de en donde Z es -O- o -NRZ-, en donde R4w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido . En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) , en donde Y es arilo sustituido o no sustituido, X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y — N— (4) ^ . en donde Rlx, R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de en donde Z es -0- o -NRZ-, en donde R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido . En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I), en donde Y es alquilo sustituido o no sustituido, X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y -N N— (4) en donde R , R , R son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido sustituido; y se selecciona del grupo que consiste de en donde Z es -0- o -NRZ-, en donde R4w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido. En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I), en donde Y se selecciona de los grupos que consisten de (1) heterociclilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y ?/ N— (4) , en donde Rl , R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; y R2 es arilo sustituido o no sustituido; y es en donde Z es -O- o -NH-. En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) , en donde Y es arilo sustituido o no sustituido, X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, • (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y —> N— (4) ^ , en donde Rlx, R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; R2 es arilo sustituido o no sustituido; y en donde Z es -O- o -NH-. En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I), en donde Y es alquilo sustituido o no sustituido, X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y —N N- (4) V_ en donde R , R , R son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; y R2 es arilo sustituido o no sustituido; y en donde Z es -0- o -NH-, En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (II) : en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) arilo. sustituido o no sustituido, (3) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (4) heteroarilo sustituido o no sustituido; y X se selecciona del qrupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y — N— (4) _ . En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (II), en donde Y y X, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo que consiste de En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (II), en donde Y y X, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo que consiste de En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (II), en donde Y y X, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo que consiste de En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (III) : (?G) donde R3, R4, R5, Rs se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COORt1, (4) -COONH2, (5) -OR", y (6) -NHRlt . otra modalidad, la invención proporciona los i la fórmula (I) que tienen la estructura (IV) : (IV) en donde R3, R4, R5, Re se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOR", (4) -COONH2 , (5) -OR", y (6) -NHRlt:. En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (V) : en donde R3, R4, R5, R6 se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOR", (4) -COONH2 , (5) -OR", y (6) -NHRlt:; y R2a y R2b se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) halo, (4) -(CH2)q-N(R2c,42d), (5) - (CH2)q-N(R2c, R2d)COR2e, (6) -(CH2)q-OR2e, (7) -(CH2)q-OCOR2e, (8) - (CH2)q-OCOOR2e, (9) - (CH2)q-COOR2e, (10) - (CH2)q-CONR2c, (11) -CN, (12) -N02, (13) -S02NH2, (14) -NHSO2CH3, y (15) -S02R2f en donde R , R , Re y R2f se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) fenilo sustituido o " no sustituido; y q es 0, 1, 2, 3 o 4. En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (VI) : En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (VII) : (VII) en donde R7 , Re , Rg y Rio se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOR" , (4) -COONH2 , (5) -ORlfc , y (6) -NHR". En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (VIII) : (vm) en donde R7 , R8 , R9 , Ri0 se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOR", (4) -CONH2, (5) -0Rlfc, y (6) -NHRlfc. En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (IX) : en donde R a y R se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) halo, (4) -(CH2)q-N(R2c,R2d), (5) - (CH2)q-N(R2c, R2d)COR2e, (6) -(CH2)q-OR2e, (7) -(CH2)q-OCOR2e, (8) -(CH2)q-OCOOR2e, (9) -(CH2)q-COORe, (10) - (CH2)q-CONR2c, (11) -CN, (12) -N02, (13) -S02NH2, (14) -NHS02CH3, y (15) -S02R2f en donde R2c, Rd, R2e y Rf se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) fenilo sustituido o no sustituido; y R7 se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOR", (4) -COONH2, (5) -OR", y (6) -NHRlfc. En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (X) : (X) en donde ]¾ se selecciona del grupo que consiste de En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (XI) : (XI) en donde R2g se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) -CONHR , (4) CON(í -(CH2 ) 2-3-N(R' (5) COR2j , (6) -C02R2j , (7) -CO-alquilo-Ci-C6-C02H, (8) -CH2-OC(=0)R2i, (9) -CH2-OC (=0) NHCHR2iC02R2j , (io; P(=0) (OR- en donde R2h, R2i, R2j, R2k y R2p se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) arilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) que tienen la estructura (XII) : (??) en donde R2g se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) -CONHR2h, (4) -CON (R2h) - (CH2) 2-3-N (R2h, R2i) , (5) -COR2j , (6) -C02R23 , (7) -CO-alquilo~Ci-C6-C02H, (8) -CH2-OC(=0)R2i, (9) -CH2-OC (=0) NHCHRiC02R2j, (10) -P(=0) (0R2k, 0Rp) , (11) en donde R2h, R2i, R2j, R2k y R2p se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) arilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, la presente invención proporciona los compuestos de la siguiente fórmula (I) : I en donde W es: en donde Z se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, -NH-, -O-, -S- y -NR6-, donde R6 es un grupo alquilo o alquilo sustituido; R3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, amino, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, alcoxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, carbonilamino y alcoxicarbonilo; y m y n son números enteros de 0-2; X es una unión covalente o se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, -O-, -S- y -NR5-, donde R5 es un grupo alquilo o alquilo sustituido; Y se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ácido carboxilico y alquilo; y R2 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; los tautómeros de los mismos; y sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (I) , W es un grupo morfolinilo como se muestra a continuación: en donde, R3, m y n son como se describiera anteriormente En otra modalidad más particular del compuesto (I), e grupo morfolinilo no sustituido. En otra modalidad más particular del compuesto X es -NH-. En otra modalidad más particular del compuesto (I) , Y es un grupo heteroarilo o heteroarilo sustituido que se selecciona de piridilo y alcoxipiridilo. En otra modalidad más particular del compuesto (I) , Ri es hidrógeno. En otra modalidad más particular del compuesto (I) , R2 es un grupo arilo o arilo sustituido. En otra modalidad más particular del compuesto (I) , R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenol, anilina, hidroxibencilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilcarbonilalcoxi, fenilaminocarbonilo y fenilcarbonilamino . En otra modalidad más particular del compuesto (I) , R3 está ausente. En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la fórmula (II) : ? en donde X se selecciona del grupo que consiste de -NH-, -O- y -S-; Y se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; Ri es hidrógeno, halógeno o un grupo de ácido carboxilico; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; los tautómeros de los mismos; y sales, ásteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II), X es -NH-. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II) , Y es un grupo heteroarilo o heteroarilo sustituido que se selecciona de piridilo y alcoxipiridilo . En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II) , Ri está ausente. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II) , R2 es un grupo arilo o arilo sustituido . En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II) , R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenol, anilina, hidroxibencilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilcarbonilalcoxi, fenilaminocarbonilo y fenilcarbonilamino . En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II), R3 está ausente. En otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la fórmula (XIII) : ??? en donde, X se selecciona del grupo que consiste de -NH-, -0-y -S-; Y se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; Ri es hidrógeno, halógeno o un ácido carboxxlico; R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbonilamino, y alcoxicarbonilo; y q es un número entero de 1-5; los tautómeros de los mismos; y sales, ásteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto del compuesto de la fórmula (XIII) , X es -NH- y Ri es hidrógeno. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (XIII), R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, carbonilamino y alcoxicarbonilo . Además de los compuestos descritos anteriormente con las condiciones señalados, la presente invención también incluye los compuestos definidos anteriormente, pero que no incluyen las condiciones señaladas. Esta segunda clase de compuestos de la invención no incluye las siguientes condiciones : cuando X sea O, entonces Y es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; cuando W sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-morfolino, piperazino o piperazino N-sustituido, R2 sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-tiomorfolino, piperazino o N' - [acetil (alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono) ] piperazino y X sea NH, entonces Y no es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclohexilo, fenilo, cloro-fenilo, carboxi-fenilo, carbometoxi-fenilo o piridilo; cuando W sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-morfolino, piperazino o piperazino N-sustituido, R2 sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-tiomorfolino, piperazino o N' -[acetil (alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono) ] piperazino y X sea un enlace directo, entonces Y no es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido o 1-óxido-tiomorfolino; y cuando R2 sea fenilo sustituido independientemente por uno a cinco sustituyentes seleccionados de hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, nitro, amino, sulfonamido o alquilsulfonilamino, Ri sea hidrógeno, haloalquilo, alquilo o halo y X sea NRlx, entonces Y es heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido. De esta manera, en un aspecto, la presente invención proporciona dos clases de compuestos, cada una que incluyen sus condiciones. La diferencia entre las dos clases de compuestos es la diferencia en las condiciones. En otros aspectos, la invención proporciona métodos para utilizar los compuestos que son inhibidores de la fosfotidilinositol 3-cinasa (PI3K) . En otro aspecto de la invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que incluyen uno o más de los compuestos descritos en este texto en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los objetos, características y ventajas adicionales de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención proporciona compuestos novedosos que actúan con inhibidores de las serina/treonina cinasas, fosfolipido cinasas y, más particularmente, como inhibidores de la función de la fosfotidilinositol 3-cinasa (PI3K) . Los compuestos proporcionados en este texto se pueden elaborar en formulaciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de pacientes con la necesidad de un inhibidor de PI3K, especialmente, en las modalidades particulares, para proporcionar composiciones y métodos para reducir la proliferación celular y en el tratamiento del cáncer. Las siguientes abreviaciones y definiciones se utilizan por toda esta solicitud: Abreviaciones Significado PI3K fosfotidilinositol 3-cinasa AcOH ácido acético ATP: trifosfato de adenosina BOC terc-butoxicarbonilo CPT 11 irinotecan DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DCM diclorometano 2, 3-dicloro-5f 6-diciano-l, 4- DDQ benzoquinona DIEA diisopropiletilamina DMA: N, -Dimetilacetamida DMF: N, -Dimetilformamida D SO sulfóxido de dimetilo EDTA: ácido tetraacético de etilendiamina EtOAc : acetato de etilo EtOH: etanol 5-FU 5-fluorouracilo CG-E Cromatografía gaseosa/Espectroscopia de masas HBTU: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol- 1-il-N,?,?' ,?' -tetrametil-uronio CLAR Cromatografía líquida de alta resolución Valor IC50: la concentración de un inhibidor que causa una reducción del 50% en una actividad medida CL-EM Cromatografía líquida/Espectroscopia de masas MeOH: metanol NMP: N-metilpirrolidona RMN resonancia magnética nuclear T.a temperatura ambiente (25 °C) THF: tetrahidrofurano CCD cromatografía de capa delgada La frase "alquilo" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos . De esta manera, la frase incluye grupos alquilo de cadena recta, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena recta, que incluyen, pero no están limitados a, los siguientes que se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3) (CH2CH3) , -CH (CH2CH3) z, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (CH3) 3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2, -CH(CH2CH3)CH(CH3) -CH(CH3) (CH2CH3) y otros. La frase también incluye grupos alquilo cíclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y estos anillos sustituidos por grupos alquilo de cadena recta y ramificada como se definiera anteriormente. De í esta manera, la frase grupos alquilo incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada y grupos alquilo cíclicos que de 1 a 12 átomos de carbono. La frase "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se definiera anteriormente en el cual una o más uniones a un (unos) átomo (s) de carbono o de hidrógeno son reemplazados por una unión a átomos diferentes de hidrógeno y diferentes de carbono, tales como, pero no limitados a, un átomo de halógeno, tal como F, Cl, Br y I; un átomo de oxigeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos de sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros diversos grupos. Los grupos alquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales una o más uniones a un (unos) átomo (s) de carbono o de hidrógeno son reemplazadas por una unión de orden superior (por ejemplo, una unión doble o triple) a un heteroátomo, tal como oxigeno en grupos oxo, carbonilo, carboxilo y éster; nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Los grupos alquilo sustituidos además incluyen grupos alquilo en los cuales una o más uniones a un (unos) átomo (s) de carbono o de hidrógeno son reemplazadas por una unión a un grupo arilo, heterociclilo o cicloalquilo. Los grupos alquilo sustituidos, preferidos incluyen, entre otros grupos, los grupos alquilo en los cuales una o más uniones a un átomo de carbono o nitrógeno son reemplazadas por una o más uniones a átomos de flúor. Otro grupo alquilo sustituido, preferido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo . Otros grupos alquilo sustituidos, preferidos incluyen aquellos en los cuales una o más uniones a un átomo de carbono o de hidrógeno son reemplazadas por una unión a un átomo de oxigeno, de tal manera que el grupo alquilo sustituido contenga un grupo hidroxilo, alcoxi o ariloxi. Aún otros grupos alquilo sustituidos, preferidos incluyen grupos alquilo que tienen un grupo amina o alquilamina sustituida o no sustituida, dialquilamina, arilamina, (alquil) (aril) amina, diarilamina, heterociclilamina, diheterociclilamina, (alquil) (heterociclil) -amina o (aril) (heterociclil) amina. Por halo se propone cloro, bromo, yodo o fluoro o por halógeno se propone cloro, bromo, yodo o flúor. La frase "alquenilo" se refiere a grupos de cadena recta y ramificada y cíclicos, tales como aquellos descritos con respecto a los grupos alquilo como se definiera anteriormente, excepto que existe al menos una unión doble entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, vinilo, -CH=C (H) (CH3) , -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H) (CH3) , -C (C¾CH3) =CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros. La frase "alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquenilo que los grupos alquilo sustituidos tienen con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los cuales un átomo diferente de carbono o diferente de hidrógeno está unido aun átomo de carbono doble unido a otro átomo de carbono y aquellos en los cuales uno de los átomos diferentes de carbono o diferentes de hidrógeno está unido a un átomo de carbono que no está involucrado en una unión doble a otro átomo de carbono . La frase "alquinilo" se refiere a grupos de cadena recta y ramificada, tales como aquellos descritos con respecto a los grupos alquilo como se definiera anteriormente, excepto que existe al menos un enlace triple entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, -C=C(H), -C=C(CH3), -C=C (CH2CH3) , -C(H2)C=C(H) , -C(H)2C=C(CH3) y -C (H) 2C=C (CH2CH3) , entre otros. La frase "alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos alquinilo que los grupos alquilo sustituido tuvieron con respecto a los grupos alquilo no sustituidos, ün grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los cuales un átomo diferente de carbono o diferente de hidrógeno está unido a un átomo de carbono triple unido a otro átomo de carbono y aquellos en los cuales un átomo diferente de carbono o diferente de hidrógeno está unido a un átomo de carbono que no está involucrado en una unión triple a oto átomo de carbono . La frase "heterociclilo" se refiere a compuestos de anillo aromático y no aromático que incluyen compuestos de anillo monociclico, biciclico y policiclico, tales como, pero no limitados a, quinuclidinilo, que contiene 3 o más miembros de anillo de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitado a, N, O y S. Aunque la frase "heterociclilo no sustituido" incluye anillos heterociclicos, condensados, tales como bencimidazolilo, no incluye grupos heterociclilo que tengan otros grupos, tales como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros de anillo como los compuestos, tales como 2-metilbencimidazolilo son grupos heterociclilo sustituidos. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no están limitados a: anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como, pero no limitados a, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo 4H-1,2, -triazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo etcétera), tetrazolilo (por ejemplo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etcétera) ; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como, pero no limitados a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterociclicos, insaturados, condensados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como, pero no limitados a, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como, pero no limitados a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxa-diazolilo, etcétera) ; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como, pero no limitados a, morfolinilo; grupos heterociclicos, condensados, insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo 2H-1, 4-benzoxazinilo, etcétera); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen de 1 a 3 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como, pero no limitados a, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etcétera) ; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como, pero no limitados a, tiazolodinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados e insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre, tales como, pero no limitados a, tienilo, dihidroditienilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano; anillos heterocíclicos, condensados, insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como, pero no limitados a, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo 2H-1, 4-benzotiazinilo, etcétera), dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo 2H-3,4-dihidrobenzotiazínilo, etcétera) , anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen átomos de oxigeno, tales como, pero no limitados a furilo; anillos heterocíclicos, condensados, insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno, tales como benzodioxolilo (por ejemplo 1, 3-benzodioxoilo, etcétera) ; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen un átomo de oxigeno y de 1 a 2 átomos de azufre, tales como, pero no limitados a, dihidrooxatienilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 2 átomos de azufre, tales como 1, 4-oxatiano; anillos condensados, insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre, tales como benzotienilo, benzoditienilo; y anillos heterocíclicos, condensados, insaturados que contienen un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomos de oxígeno, tales como benzoxatienilo. El grupo heterocíclico también incluye aquellos descritos anteriormente, en los cuales uno o más átomos de S en el anillo está doblemente unido a uno o dos átomos de oxígeno (sulfóxidos y sulfonas) . Por ejemplo, los grupos heterociclilo incluyen tetrahidrotiofeno, óxido de tetrahidrotiofeno y 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Los grupos heterociclilo preferidos contienen 5 o 6 miembros de anillo. Los grupos heterociclilo más preferidos incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, tiomorfolina, tiomorfolina en la cual el átomo de S de la tiomorfolina está unido a uno o más átomos de 0, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano. La frase "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo como se definiera anteriormente en el cual uno de los miembros de anillo está unido a un átomo diferente de hidrógeno, tal como se describiera anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos y los grupos arilo sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, 2-metilbencimidazolilo, 5-metilbencimidazolilo, 5-clorobenztiazolilo, 1-metilpiperazinilo y 2-cloropiridilo, entre otros. La frase "arilo" se refiere a grupos arilo que no contienen heteroátomos . De esta manera, la frase incluye, pero no está limitada a, grupos tales como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo, a manera de ejemplo. Aunque la frase "arilo no sustituido" incluye grupos que contienen anillos condensados, tales como naftaleno, no incluye grupos arilo que tienen otros grupos, tales como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros de anillo, ya que los grupos tales como tolilo se considera en este texto que son grupos arilo sustituidos, como se describe posteriormente. Un grupo arilo no sustituido, preferido es fenilo. Sin embargo, los grupos arilo no sustituidos se pueden unir a uno o más átomos de carbono, átomos de oxigeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto precursor. La frase "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos arilo no sustituidos que los grupos alquilo sustituidos tuvieron con respecto a los grupos alquilo no sustituidos. Sin embargo, un grupo arilo sustituido también incluye grupos arilo en los cuales uno de los átomos de carbono aromáticos está unido a uno de los átomos diferentes de carbono o diferentes de hidrógeno descritos anteriormente y también incluye grupos arilo en los cuales uno o más átomos de carbono aromáticos del grupo arilo está unido a un grupo alquilo sustituido y/o no sustituido, alquenilo o alquinilo, como se definiera anteriormente. Esto incluye ordenamientos de unión en los cuales dos átomos de carbono de un grupo arilo son unidos a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para definir un sistema de anillóse fusionados (por ejemplo dihidronaftilo o tetrahidronaftilo) . De esta manera, la frase "arilo sustituido" incluye, pero no está limitado a, tolilo e hidroxifenilo, entre otros. El término "heteroarilo", como se utiliza en este texto, se refiere a un radical aromático, cíclico o bicíclico que tiene de cinco a diez átomos del anillo en cada anillo de los cuales un átomo del anillo cíclico o bicíclico se selecciona de S, 0 y N; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de S, 0 y N; y el resto de átomos del anillo son carbono, el radical está unidos al resto de la molécula por vía de cualquiera de los átomos del anillo, tal como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y naftiridinilo y similares . El término "heteroarilo sustituido", como se utiliza en este texto, se refiere a un grupo heteroarilo como se definiera en este texto sustituido por un reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo por Cl, Br, F, I, -OH, -CN, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehido, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo . El término "biarilo" se refiere a un grupo o sustituyente al cual están unidos dos grupos arilo, los cuales no están condensados entre si. Los compuestos de biarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiaceno, 4-metiltio-l-fenilbenceno, fenoxibenceno, (2-feniletinil) benceno, difenil-cetona, (4-fenilbuta-1, 3-diinil) benceno, fenil-bencilamina, (fenilmetoxi) benceno y similares. Los grupos biarilo sustituidos opcionalmente, preferidos incluyen: 2- (fenilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 1, -difenilbenceno, N-[4-(2-feniletinil) fenil] -2- [bencilamino] acetamida, 2-amino-N- [4-(2-feniletinil) fenil] propanamida, 2-amino-N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (ciclopropilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (etilamino) -N- [4- (2-fenil-etinil) fenil] acetamida, 2- [ (2-metilpropil) amino] -N- [4- (2-feniletinil) fenil] -acetamida, ' 5-fenil-2H-benzo [d] 1, 3-dioxoleno, 2-cloro-l-metoxi-4-fenilbenceno, 2- [ (imidazolilmetil) amino] -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 4-fenil-l-fenoxibenceno, N- (2-aminoetil) [4- (2-feniletinil) -fenil] carboxamida, 2-{ [ (4-fluorofenil)metil] amino}-N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamída, 2-{ [ (4-metil-fenil)metil] amino}-N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 4-fenil-l- (trifluoro-metil) benceno, l-butil-4-fenilbenceno, 2- (ciclohexilamino) -N- [4- (2-feniletinil) -fenil] acetamida, 2- (etilmetilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 2- (butilamino) -N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] -2- (4-piridilamino) acetamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] -2- (quinuclidin-3-ilamino) acetamida, N- [4- (2-feniletinil) -fenil] irrolidin-2-ilcarboxamida, 2-amino-3-metil-N- [4- (2-feniletinil) fenil] utanamida, 4- (4-fenilbuta-l, 3-diinil) fenilamina, 2- (dimetilamino) -N- [ - (4-fenilbuta-l, 3-diinil) fenil] acetamida, 2- (etilamino) -N-[4- (4-fenilbuta-l, 3-diinil) fenil] acetamida, 4-etil-l-fenilbenceno, l-[4-(2-feniletinil) fenil] etan-l-ona, N- (l-carbamoil-2-hidroxipropil) [4- (4-fenilbuta-l, 3-diinil) fenil] -carboxamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] ropanamida, 4-metoxifenil-fenil-cetona, fenil-N-benzamida, (terc-butoxi) -N- [ (4-fenilfenil) -metil] carboxamida, ácido 2- (3-fenilfenoxi) etanohidroxámico, propanoato de 3-fenilfenilo, 1- (4-etoxifenil) -4-metoxibenceno y [4- (2-feniletinil) fenil] irrol . El término "heteroarilarilo" se refiere a un grupo biarilo donde uno de los grupos arilo es un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilarilo ejemplares incluye, por ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3-(2-feniletinil) piridina, fenilpirazol, 5- (2-feniletinil) -1, 3-dihidropirimidin-2, 4-diona, 4-fenil-l, 2, 3-tiadiazol, 2- (2-feniletinil) irazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol, 3- (2-piperazinilfenil) furano, 3- (2, 4-diclorofenil) -4-metilpirrol, y similares. Los grupos heteroarilarilo sustituidos opcionalmente, preferidos incluyen: 5- (2-feniletinil) -pirimidin-2-ilamina, l-metoxi-4- (2-tienil) benceno, 1-metoxi-3- (2-tienil) benceno, 5-metil-2-fenilpiridina, 5-metil-3-fenilisoxazol, 2- [3- (trifluorometil) fenil] furano, 3-fluoro-5-(2-furil) -2-metoxi-l-prop-2-enilbenceno, (hidroxiimino) (5-fenil (2-tienil) )metano, 5- [ (4-metilpiperazinil)ffietil] -2-feniltiofeno, 2- (4-etilfenil) tiofeno, 4-metiltio-l- (2-tienil) benceno, 2- (3-nitrofenil) tiofeno, (terc-butoxi) -N- [ (5-fenil (3-piridil) )metil] carboxamida, hidroxi-N- [ (5-fenil (3-piridil) ) -metil] amida, 2- (fenilmetiltio) piridina y bencilimidazol . El término "heteroarilheteroarilo" se refiere a un grupo biarilo donde ambos grupos arilo son grupos heteroarilo. Los grupos heteroarilheteroarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 3-piridilimidazol, 2-imidazolilpirazina y similares. Los grupos heteroarilheteroarilo sustituidos opcionalmente, preferidos incluyen: 2- (4-piperazinil-3-piridil) furano, dietil (3-pirazin-2-il (4-piridil) ) amina y dimetil{2- [2- (5-metilpirazin-2-il) etinil] (4-piridil) }amina. "Sustituido opcionalmente" se refiere al reemplazo opcional de hidrógeno por uno o más radicales monovalentes o di alentes. Los grupos sustituidos opcionalmente incluyen aquellos descritos en este texto, para cada grupo en el cual se suministra una definición distinta para la sustitución. Adicionalmente, los grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, alquilo sustituido, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halolo-alcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, bencilo, piridilo, pirazolilo, pirrol, tiofeno, imidazolilo y similares. Los grupos aminocarbonilo sustituidos, representativos incluyen, por ejemplo, aquellos mostrados posteriormente. Estos pueden ser sustituidos adicionalmente por grupos heterociclilo y grupos heteroarilo como será aparente para aquellas personas que tienen experiencia en los campos de la química orgánica y médica en conjunto con la descripción en este texto. Los grupos aminocarbonilo preferidos incluyen: N- (2-cianoetil) carboxamida, N-(3-metoxipropil) carboxamida, N-ciclopropilcarboxamida, N-(2-hidroxi-isopropil) carboxamida, 2-carbonilamino-3-hidroxipropanoato de metilo, N- (2-hidroxipropil) carboxamida, N- (2-hidroxi-isopropil) carboxamida, N- [2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil] carboxamida, N- (2-carbonilaminoetil) -acetamida, N- (2- (2-piridil) etil) carboxamida, N-(2-piridilmetil) carboxamida, N- (oxolan-2-ilmetil) -carboxamida, N- (4-hidroxipirrolidin-2-il) carboxamida, N- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -carboxamida, N- ( -hidroxiciclohexil) -carboxamida, N- [2- (2-oxo-4-imidazolinil) etil] -carboxamida, N-(carbonilaminometil) acetamida, N- (3-pirrolidinilpropil) -carboxamida, N-[l- (carbonilaminometil) pirrolidin-3-il] acetamida, N- (2-morfolin-4-iletil) carboxamida, N-[3-(2-oxopirrolidinil) propil] carboxamida, 4-metil-2-oxopiperazin-carbaldehido, N- (2-hidroxi-3-pirrolidinilpropil) carboxamida, N- (2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil) carboxamida, N-{2-[ (5-ciano-2-piridil) amino] etil }carboxamida, 3- (dimetilamino) -pirrolidincarbaldehido, N- [ (5-metilpirazin-2-il)metil] -carboxamida, 2, 2, 2-trifluoro-N- (1-formilpirrolidin-3-il) acetamida. grupos alcoxicarbonil sustituidos, representativos incluyen, por ejemplo, aquellos mostrados posteriormente. Estos grupos alcoxicarbonilo pueden ser sustituidos adicionalmente como será aparente para aquellas personas que tienen experiencia en los campos de la química orgánica y médica en conjunto con la descripción en este texto. Los grupos alcoxicarbonilo sustituidos, representativos incluyen, por ejemplo, aquellos mostrados posteriormente. Estos grupos alcoxicarbonilo pueden ser sustituidos adicionalmente como será aparente para aquellas personas que tienen experiencia en los capos de la química orgánica y médica en conjunto con la descripción en este texto .
El término "protegido" con respecto a grupos hidroxilo, grupos amina y grupos sulfhidrilo, se refiere a formas de estas funcionalidades que son protegidas de la reacción indeseada con un grupo protector conocido para aquellas persona expertas en el campo, tal como aquellos expuestos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. , John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3-edición, 1999), los cuales se pueden adicionar o remover utilizando los procedimientos expuestos en la misma. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no están limitados a, éteres sililicos tales como aquellos obtenidos mediante la reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo, tal como, pero no limitado a, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres metílicos y etílicos sustituidos, tales como, pero no limitados a, éter metoximetílico, éter metitiometílico, éter benciloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, ésteres tetrahidropiranílieos, éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter bencílico; ésteres tales como, pero no limitados a, benzoilformiato, formiato, . acetato, tricloroacetato y trifluoroacetato. Los ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, pero no están limitados a, amidas tales como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas, tales como ftalimida y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no están limitados a, tioéteres tales como tioéter de S-bencilo y tioéter de S-4-picolilo; los derivados de S-metilo sustituidos, tales como hemitio, ditio y aminotio acétales; y otros . Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico o aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos, tales como sodio o potasio; metales alcalinotérreos , tales como calcio y magnesio o aluminio; y amoniaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico . Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Como aminoácidos ácidos incluye, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico. Como se utiliza en este texto, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres gue se hidrolizan in vivo e incluye aquellos que se descomponen, fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílieos, alifáticos, farmacéuticamente aceptables, particularmente ácido alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los cuales cada radical alquilo o alquenilo tiene de manera ventajosa no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de ésteres particulares incluyen, pero no están limitados a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables", utilizado en este texto, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico correcto, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad debida, irritación, respuesta alérgica y similares, conmesurados con una relación razonable de beneficio/riesgo y efectivos para su uso propuesto, asi, como también las formas zwitteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son transformados rápidamente in vivo para producir el compuesto precursor de la fórmula anterior, por ejemplo mediante la hidrólisis en la sangre. Una descripción completa se proporciona en T. Higuchi y V.
Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14 de la serie A. C. S. Symposium y en Edward B. Roche, ed., Bioreversijle Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas son incorporadas en este texto a manera de referencia. Como se utiliza en este texto, "limitar", "tratar" y "tratamiento" son términos intercambiables que son para "limitar" y "tratar" y, como se utiliza en este texto, incluyen un tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo o el acto de proporcionar un tratamiento preventivo o paliativo. "Tratar" dentro del contexto de la presente invención, significa un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o la detención del progreso adicional o empeoramiento de esos síntomas o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto del tratamiento de pacientes en necesidad de un inhibidor de PI3K, el tratamiento exitoso puede incluir una reducción en la proliferación de vasos capilares que alimentan un tumor o tejido enfermo, un alivio de síntoma relacionados con el crecimiento cancerígeno o tumor, la proliferación de vasos capilares, o tejido enfermo, una detención en la proliferación de vasos capilares o una detención en el progreso de una enfermedad, tal como el cáncer o en el crecimiento de células cancerígenas. El tratamiento también puede incluir administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar antes, durante o después de un procedimiento quirúrgico y/o terapia de radiación. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en conjunto con otros fármacos anticancerigenos que incluyen aquellos utilizados en la terapia génica y antisentido. Los inhibidores de PI3K de esta invención, como se describe en este texto, se pueden administrar en la forma de sales de adición de ácido. Las sales se forman convenientemente al hacer reaccionar un compuesto, si es básico, con un ácido adecuado, tal como se ha descrito anteriormente. Las sales se forman rápidamente en altos rendimientos a temperaturas moderadas y se preparan frecuentemente al aislar solamente el compuesto de un lavado ácido, adecuado como el paso final de la síntesis. El ácido formador de sales se disuelve un solvente orgánico, apropiado o un solvente orgánico, acuoso, tal como alcanol, cetona o éster. Por otra parte, si el compuesto de esta invención se desea en la forma de una base libre, se aisla de un paso de lavado final, básico, de acuerdo con la práctica usual. Una técnica preferida para preparar clorhidratos es disolver la base libre en un solvente adecuado y secar completamente la solución, como sobre tamices moleculares, antes de burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de esta. También se reconocerá que es posible administrar formas amorfas de los inhibidores de PI3K. La presente invención también incluye inhibidores de PI3K etiquetados isotópicamente, los cuales son estructuralmente idénticos a aquellos descritos anteriormente, pero por el hecho que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número atómico usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y de los profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales se incorporan los isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución en el tejido de fármaco y/o substrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y de carbono- 14, es decir C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo un incremento en el periodo de vida promedio in vivo o requerimientos reducidos de dosificación y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias . Los compuestos etiquetados isotópicamente de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente al llevar a cabo procedimientos conocidos o referidos o al sustituir un reactivo etiquetado isotópicamente, fácilmente disponible por un reactivo no etiquetado isotópicamente. Generalmente, la invención proporciona compuestos que tienen la fórmula I. La invención también proporciona tautómeros de los compuestos, sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La fórmula 1 tiene la siguiente estructura: I En una modalidad, W es: en donde Z se selecciona del grupo que consiste de -C¾-, -NH-, -0-, -S- y - R6-, donde R es un grupo alquilo o alquilo sustituido; R3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, amino, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, alcoxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, carbonilamino y alcoxicarbonilo; y m y n son números enteros de 0-2; X es una unión covalente o se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, -0-, -S- y -NR5-, donde R5 es un grupo alquilo o alquilo sustituido; Y se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ácido carboxilico y alquilo; y R2 se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; los tautómeros de los mismos; y las sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (I) , X es una unión covalente e Y es un grupo morfolinilo como se muestra a continuación: en donde, R3, m y n son como se describiera anteriormente. En otra modalidad más particular del compuesto (I) , X es una unión covalente e Y es un grupo morfolinilo no sustituido. En otra modalidad más particular del compuesto (I) , X es -NH-. En otra modalidad más particular del compuesto (I) , Y es un grupo heteroarilo o heteroarilo sustituido que se selecciona de piridilo y alcoxipiridilo . En otra modalidad más particular del compuesto (I) , Ri es hidrógeno. En otra modalidad más particular del compuesto (I) , R2 es un grupo arilo o arilo sustituido. En otra modalidad más particular del compuesto (I) , R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenol, anilina, hidroxibencilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilcarbonilalcoxi, fenilaminocarbonilo y fenilcarbonilaraino . En otra modalidad más particular del compuesto (I R3 está ausente. En otro aspecto de la invención, se proporciona compuesto de la fórmula (II) : en donde, X se selecciona del grupo que consiste de -NH-, -0- y -S-; Y se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; Ri es hidrógeno, halógeno o un grupo de ácido carboxilico; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; los tautómeros del mismo; y sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II) , X es -NH-. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II), Y es un grupo heteroarilo o heteroarilo sustituido que se selecciona de piridilo y alcoxipiridilo. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II) , Ri es hidrógeno. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II) , R2 es un grupo arilo o arilo sustituido. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II) , R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, fenol, anilina, hidroxibencilo, fenilalcoxicarbonilo, fenilcarbonilalcoxi, fenilaminocarbonilo y fenilcarbonilamino . En otro aspecto del compuesto de la fórmula (II), R3 está ausente. En otro aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (XIII) : en donde, X se selecciona del grupo que consiste de -NH-, -0-y -S-; Y se selecciona del grupo que consiste de heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; Rx es hidrógeno, halógeno o un ácido carboxilico; R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbonilamino y alcoxicarbonilo; q es un número enteró de 1-5. los tautómeros de los mismos; y sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (XIII) , X es -NH- y Ri es hidrógeno. En otro aspecto del compuesto de la fórmula (XIII) , R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, carbonilamino y alcoxicarbonilo. Otros compuestos de la invención se describen anteriormente en la "Breve Descripción de la Invención". En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones que incluyen los compuestos inhibidores de la fosfotidilinositol 3-cinasa descritos en este texto y métodos que utilizan los compuestos inhibidores de la fosfotidillnositol 3-cinasa descritos en este texto. Además de los compuestos descritos anteriormente, las composiciones y métodos de la invención también pueden incluir y utilizar los compuestos que tienen la siguiente fórmula general: 0) sus estereoisómeros, tautómeros, sales, ásteres y profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, (4) -O-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -S02-, (8) -C(R2X,R3X)-, y en donde R , R y R se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido; y m es O, 1, 2, 3 o 4; selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR", y (6) -NHRlfc, en donde Rl1: es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(Rlw,R2w), y en donde Rl y R2w se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (e) heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde R y R no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -O-, (b) -NRZ-, (c) -S-, (d) -SO-, (e) -SO2-, y (f) -CH2-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y Rw se selecciona del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -COOR5", (d) -CONH2, (e) -OR5M, y (f) -NHR5w, en donde R5w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r es 0, 1 o 2; En un aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en este texto . en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden incluir agentes terapéuticos, adicionales que incluyen, por ejemplo, otros agentes citotóxicos, convencionales. Otros agentes citotóxicos, convencionales, representativos incluyen, por ejemplo, irinotecan, topotecan, gemcitabina, gleevec, herceptina, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de vincapervinca, imatinib, antraciclinas, rituximab, tamoxifeno, CPT 11 y trastuzumab y similares y se considera que se encuentran dentro del alcance de esta invención. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para utilizar los compuestos descritos en este texto. Por ejemplo, los compuestos descritos en este texto se pueden utilizar en el tratamiento del cáncer. Los compuestos descritos en este texto también se pueden utilizar en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Los métodos pueden utilizar formulaciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos descritos en este texto en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Los métodos también pueden utilizar formulaciones farmacéuticas de la invención que incluyen agentes terapéuticos, adicionales. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la actividad de la fosfotidilinositol (PI) 3-cinasa en un sujeto humano o animal. En el método, una cantidad de un compuesto descrito en este texto que es efectiva para inhibir la actividad de la fosfotidilinositol (PI) 3-cinasa en el sujeto humano o animal se administra al suj eto humano o animal . En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente en necesidad de un inhibidor de la fosfotidilinositol 3-cinasa (PI3K) . En el método, una formulación farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este texto se administra a un paciente en necesidad de la misma. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una condición (por ejemplo, el cáncer) mediante la modulación de la actividad de la fosfotidilinositol (PI) 3-cinasa. En el método, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este texto se administra a un sujeto humano o animal en necesidad de tal tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar un trastorno del cáncer en un sujeto humano o animal. En el método, una composición que comprende una cantidad de un compuesto descrito en este texto que es efectiva para tratar el cáncer se administra a un sujeto humano o animal en necesidad del mismo. Como se observa anteriormente, la composición administrada puede incluir además agentes terapéuticos, adicionales (por ejemplo, agentes citotóxicos convencionales) .
En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores en un paciente. En el método, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este texto se administra a un paciente que tiene un tumor. En otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la proliferación de vasos capilares en un paciente. En el método, la cantidad efectiva de un compuesto descrito en este texto se administra a un paciente en necesidad del mismo. La invención también proporciona métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente con un portador farmacéuticamente aceptable, agua o una solución acuosa .
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inhibidor de la fosfotidilinositol 3-cinasa descrito en este texto que es formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en este texto, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un material de relleno sólido, semisólido o liquido, inerte, no tóxico, un diluyente, un material de encapsulamiento o un auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son los azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil-celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de girasol; aceite de ajonjolí; aceite de olivo; aceite de maíz y aceite de semilla de soya; glicoles; tales como propilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina, isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles, no tóxicos, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes edulcorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes dulcificantes, saborizantes y perfumadores, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales por la ruta oral, rectal, parenteral, intracísternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, ungüentos o gotas) , bucal o como una pulverización oral o nasal o un aerosol liquido o una formulación de polvo seco para la inhalación. Las formas de dosificación liquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes que se utilizan comúnmente en el campo, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsionantes, tales como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de estilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, ricino y ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidrofurf rílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes dulcificantes, saborizantes y perfumadores . Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas, inyectables, estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable, estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable, estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fi o, blando que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, se utilizan en la elaboración de preparaciones inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante la filtración a través de un ' filtro para retener bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas, estériles, las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable, estéril antes del uso . A fin de prolongar el efecto de un fármaco, frecuentemente es deseable disminuir la velocidad de la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede realizar mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se puede realizar al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen al formar matrices de microencapsulamiento del fármaco en polímeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicolido . Dependiendo de la relación del fármaco con el polímero y la naturaleza del polímero particular que se emplea, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se pueden preparar al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, los cuales se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes, adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) sustancias aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma acacia, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurxl-sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como materiales de relleno en cápsulas rellenadas de gelatina suave y dura utilizando excipientes, tales como lactosa o azúcar de la leche asi como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares . Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en el campo de la formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y también pueden ser de una composición que libere el (los) ingrediente (s) activo (s) únicamente o, preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustamiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como materiales de relleno en las cápsulas rellenas de gelatina suave y dura utilizando excipientes, tales como lactosa o azúcar de la leche, asi como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se indica anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos, revestimientos para el control de la liberación y otros revestimientos bien conocidos en el campo de la formulación farmacéutica. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la fabricación de tabletas y otros auxiliares para la fabricación de tabletas, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores . Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y también pueden ser de una composición que libere el (los) ingrediente (s) activo (s) únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustamiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes y parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier agente conservador o amortiguador necesario que se pueda requerir. Las ' formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y similares también se contempla que están dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácidos silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Las composiciones de la invención también se pueden formular para el suministro como un aerosol líquido o un polvo seco, inhalable. Las formulaciones de aerosol líquido se pueden nebulizar predominantemente en tamaños de partícula que se pueden suministrar a los bronquíolos terminales y respiratorios . Las formulaciones en aerosol de la invención se pueden suministrar utilizando un dispositivo para la formación de aerosol, tal como un chorro, placa porosa, vibrante o nebulizador ultrasónico, seleccionado preferiblemente para permitir la formación de partículas de aerosol que tienen un diámetro promedio en masa predominantemente entre 1 a 5 µ. Además, la formulación tiene preferiblemente una intensidad iónica de osmolaridad y concentración de cloruro balanceadas y el volumen que se puede administrar en aerosol más pequeño capaz de suministrar una dosis efectiva de los compuestos de la invención al sitio de la infección. Adicionalmente, la formulación en aerosol no deteriora preferiblemente de manera negativa la funcionalidad de las vías aéreas y no causa efectos colaterales, indeseables . Los dispositivos de formación de aerosol adecuados para la administración de formulaciones en aerosol de la invención incluyen, por ejemplo, un chorro, placa porosa, vibrante, nebulizadores ultrasónicos e inhaladores de polvo seco energizados, que son capaces de nebulizar la formulación de la invención en tamaño de partícula de aerosol predominantemente en el rango de tamaño de 1-5 µ. Predominantemente en esta solicitud significa que al menos 70%, pero preferiblemente más de 90%, de todas las partículas de aerosol generadas están dentro del rango de 1-5 µ. Un nebulizador de chorro funciona por la presión del aire para romper una solución líquida en gotitas de aerosol. Los nebulizadores de placa porosa, vibrante funcionan al utilizar un vacío sónico producido por una placa porosa que vibra rápidamente para extruir una gotita de solvente a través de una placa porosa, ün nebulizador ultrasónico funciona por un cristal piezoeléctrico que rompe un liquido en gotitas de aerosol pequeñas. Esta disponible una variedad de dispositivos adecuados que incluyen, por ejemplo, los nebulizadores de placa porosa, vibrante AeroNebm y AeroDose141* (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), nebulizadores Sidestream1111 (Medic-Aid Ltd., West Sussex, Inglaterra), nebulizadores de chorro Pari LC" y Pari LC StarMR (Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia) y los nebulizadores ultrasónicos Aeroscnic1® (DeVilbiss edizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Heiden, Alemania) y ültraAireMR (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois). Los compuestos de la invención también se pueden formular para el uso como polvos tópicos y pulverizaciones que pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido sililico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como clorofluorohidrocarburos . Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer al disolver o dispersar el compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de la absorción también se pueden utilizar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar al proporcionar ya sea una membrana para el control de la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel. De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, el crecimiento de tumores se reduce o previene en un paciente, tal como un humano o mamífero inferior al administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en estas cantidades y durante el tiempo que sea necesario para lograr el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se propone una cantidad suficiente del compuesto para tratar el crecimiento de tumores, a una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario, total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende el caso dentro del alcance del juicio médico correcto. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que es tratado y la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto específico que se - emplea; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción del compuesto especifico que se emplea; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidencia con el compuesto especifico que se emplea; y factores similares que son bien conocidos en los campos médicos . La dosis diaria, total de los compuestos de esta invención administrada a un humano u otro mamífero en dosis individuales o en dosis divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal o más usualmente de 0.1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individuales pueden contener estas cantidades o submúltiplos de los mismos para formar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente en necesidad de este tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg del (los) compuesto (s) de esta invención al día en dosis individuales o múltiples. Los métodos de formulación son bien conocidos en el campo y se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19- edición (1995). Las composiciones farmacéuticas para el uso en la presente invención pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones liquidas, no pirogénicas, estériles, cápsulas revestidas, supositorios, polvos-liofilizados, parches transdérmicos u otras formas conocidas en el campo. Un "equipo" utilizado en la presente invención comprende un recipiente para contener las composiciones farmacéuticas y también puede incluir recipientes divididos, tales como una botella dividida o un empaque dividido de hoja delgada de metal. El recipiente puede estar en cualquier forma convencional como es sabido en el campo que se hace de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o cartón, una botella o jarra de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para retener un "repuesto" de tabletas para la colocación en un recipiente diferente) o un empaque de tipo ampolla con dosis individuales para la expulsión a presión del empaque de acuerdo con un programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta involucrada, por ejemplo una caja de cartón convencional no se utilizarla generalmente para retener una suspensión liquida. Es factible que se pueda utilizar más de un recipiente junto en un empaque individual para comercializar una forma de dosificación individual. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en una botella que está a su vez contenida dentro de una caja. Un ejemplo de este equipo es un empaque comúnmente llamado de tipo ampolla. Los empaques de tipo ampolla son bien conocidos en la industria del empaque y están siendo utilizados ampliamente para empacar las formas de dosificación unitarias, farmacéuticas (tabletas, cápsulas y similares) . Los empaques de tipo ampolla consisten generalmente de una lámina de material relativamente inflexible cubierto con una hoja delgada de un material de plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de empaque, se forman oquedades en la hoja delgada de plástico. Las oquedades tienen el tamaño y la forma de las tabletas o cápsulas individuales a empacarse o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples tabletas y/o cápsulas a empacarse. Después, las tabletas o cápsulas se colocan por consiguiente en la oquedad y la lámina de material relativamente inflexible es sellada contra la hoja delgada de plástico en la cara de la hoja delgada que es opuesta a la dirección en la cual se formaron las oquedades. Como resultado, las tabletas o cápsulas son selladas individualmente o son selladas colectivamente, como se desee, en las oquedades entre la hoja delgada de plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que las tabletas o cápsulas pueden ser removidas del empaque de tipo ampolla al aplicar presión manualmente sobre las oquedades con lo cual se forma una abertura en la lámina en el lugar de la oquedad. La tableta o cápsula entonces se puede remover por vía de la abertura. Puede ser deseable proporcionar un auxiliar de la memoria escrito, donde el auxiliar de la memoria escrito es del tipo que contiene información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico u otro profesional sanitario, o sujeto, por ejemplo, en la forma de números después de las tabletas o cápsulas con lo cual los números corresponden a los días del régimen en que las tabletas o cápsulas de esta manera especificadas deben ser injeridas o una tarjeta que contenga el mismo tipo de información. Otro ejemplo de este auxiliar de la memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue "Primera Semana, Lunes, Martes"... etcétera... "Segunda Semana Lunes, Martes ..." etcétera. Otras variaciones de auxiliares de la memoria pueden ser fácilmente aparentes. Una "dosis diaria" puede ser una tableta o cápsula individual o varias tabletas o cápsulas que sean tomadas en un día dado. Cuando el equipo contiene composiciones separadas, una dosis diaria de una o más composiciones del equipo pueden consistir de una tableta o cápsula mientras que una dosis diaria de una o más de otras composiciones del equipo puede consistir de varias tabletas o cápsulas . Otra modalidad específica de un equipo es un dispensador diseñado para administrar las dosis diarias una la vez en el orden de su uso propuesto. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un auxiliar de memoria, para facilitar adicionalmente la tolerancia del régimen. Un ejemplo de este auxiliar de la memoria es un contador mecánico, el cual indica el número de dosis diarias que han sido administradas. Otro ejemplo de este auxiliar de la memoria es una memoria de microplaqueta alimentada por baterías que está acoplada con un dispositivo de representación visual de cristal liquido o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, exhibe la fecha en que la última dosis diaria ha sido tomada y/o recuerda a uno cuando se debe tomar la siguiente dosis. Los equipos de la presente invención también pueden comprender, además de un inhibidor de PI3K uno o más compuestos farmacéuticamente activos, adicionales. Preferiblemente, el compuesto adicional es otro inhibidor de PI3K u otro compuesto útil para tratar el cáncer, angiogénesis o crecimiento de tumores. Los compuestos adicionales se pueden administrar en la misma forma de dosificación como el inhibidor de PI3k o en diferentes formas de dosificación. De igual manera, los compuestos adicionales se pueden administrar al mismo tiempo como el inhibidor de PI3K o en diferentes momentos. Todas las referencias y patentes citadas en este texto son incorporadas a manera de referencia. De esta manera, la presente invención, descrita en general, se comprenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración y no se propone que sean limitantes de la presente invención.
EJEMPLOS Experimental Los compuestos de la invención se pueden preparar generalmente utilizando procedimientos bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo, por ejemplo, de cuerdo con los siguientes métodos representativos (por ejemplo, métodos 1 y 2 a continuación) y esquemas de reacción.
METODO 1 2- (Pirazolo) trihidropirimidin-4-ona unida a resina (3) (Paso 1) La resina Wang (1.0 g, 0.55 mmol, 1 eq. ) se suspendió en tolueno (10 mL) y se adicionó DIEA (0.377 mL, 2.2 mmol, 4.0 eq. ) , seguido por cloruro de metil-malonilo (0.236 mL, 2.2 mmol, 4.0 eq. ) . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con CH2CI2/ MeOH, agua, DMF, el CH2C12 entonces se secó para obtener el malonato de metilo unido a resina 1. La resina 1 (300 mg, 0.165 mmol, 1.0 eq.) se suspendió en una solución de piperidina (16.3 µ?., 0.165 mmol, 1.0 eq.) y ácido acético (9.4, µ?,, 0.165 mmol, 1.0 eq.) en DMF (3 mL) y se adicionó el aldehido (10.0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La resina se filtró, se lavó con DMF y CH2CI2, entonces se secó para proporcionar el diéster a, ß-insaturado unido a resina 2, el cual se utilizó en el siguiente paso sin analítica, puesto que la escisión de la resina causa la descomposición extensiva. La resina 2 (300 mg, 0.165 mmol, 1.0 eq. ) se suspendió en NMP (3 mL) y se adicionó clorhidrato de 1-H-pirazol-carboxamidina (121 mg 0.825 mmol, 5.0 eq. ) , seguido por NaHC03 (35 mg, 0.412 mmol, 2.5 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 50°C, entonces la resina se filtró, se lavó con DMF, agua, MeOH, CH2C12 y se secó, para obtener el ácido 6-R1-4-oxo-2-pirazolil-3, 5, 6-trihidropirimidin-5-carboxílico unido a resina, deseado 3. Una muestra analítica del producto escindido se obtuvo mediante el tratamiento de la resina con TFA al 95%/H20 durante 1.5 horas a temperatura ambiente, la filtración y la evaporación bajo presión reducida. 2-Pirazolopirimidinona unida, a resina (4) (Paso 2) Paso 2 La resina 3 (200 mg, 0.11 mmol, 1 eq. ) se suspendió en una solución 0.1 M de DDQ en tolueno (2.5 mL, 253 mmol, 2.3 eq. ) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante toda la noche. La resina se filtró, se lavó con DMF, AcOH acuoso al 20%, agua, MeOH, CH2C12 y se secó, para obtener el ácido Rx-4-hidroxi-2-pirazolilpirimidin-5-carboxílico unido a resina, deseado 4. Una muestra analítica del producto escindido se obtuvo mediante el tratamiento de la resina con TFA al 95%/H20 durante 1.5 horas a temperatura ambiente, la filtración y la evaporación bajo presión reducida.
Sustitución Mediada por PyBop con Aminas en la Posición 4 (Paso 3) Paso 3 Una mezcla de la resina 4 (150 mg, 0.082 mmol, 1 eq. ) , la amina de la selección (10 eq.) y PyBop (85 mg, 0.164 mmol, 2 eq.) en NMP se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La resina se filtró, se lavó con DMF, MeOH y CH2CI2 y se secó/ para obtener el ácido 6-R1-4-aminoalquil (o aril) -2-pirazolilpirimidin-5-carboxílico unido a resina, deseado 5. Una muestra analítica del producto escindido se obtuvo mediante el tratamiento de la resina con TFA al 95%/H20 durante 1.5 horas a temperatura ambiente, la filtración y la evaporación bajo presión reducida.
SiiAr con Morfolina en la Posición 2 (Paso 4) Paso 4 La resina 5 (100 mg, 0.055 mmol, 1 eq.) se suspendió en NMP y se adicionó morfolina (144 pL, 144 mg, 1.65 mmol, 30 eq. ) , seguido por ácido acético (31 µ?, 33 mg, 0.55 mmol, 10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante toda la noche. La resina se filtró y se lavó con DMF, agua, MeOH, CH2C12, luego se secó. La resina se trató con TFA al 95%/H20 durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La filtración y la evaporación bajo presión reducida proporcionaron el ácido 6-R1-4-alquil (o aril) amino-2-morfolino-pirimidin-5-carboxílico 6.
Descarboxilación (Paso 5) Paso 5 El ácido carboxilico 6 se disolvió en una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1, 2 rtiL) y la solución se calentó a 60 °C durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y luego se liofilizó. Después de la purificación mediante la cromatografía liquida de fase inversa, la pirimidina trisustituida, deseada 7 se obtuvo como un sólido.
Ejemplo 1 (Síntesis del 3- [6- (lH-indazol-5-ilamino) -2-morfolin-4- ilpirimidin-4-il] fenol) Acido 6- (3-hidroxifenil) -4-oxo-2-pirazolil-3, 5, 6- trihidropirimidin-5-carboxílico La resina Wang. (1.0 g, 0.55 mmol, 1 eq.) se suspendió en tolueno (10 mL) y se adicionó DIEA (0.377 rtiL, 2.2 mmol, 4.0 eq. ) , seguido por cloruro de metil-malonilo (0.236 mL, 2.2 mmol, 4.0 eq. ) . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con CH2C12/ MeOH, agua, DMF, el CH2C12 entonces se secó para obtener el malonato de metilo unido a resina (1) .
La resina 1 (300 mg, 0.165 mmol, 1.0 eq.) se suspendió en una solución de piperidina (16.3 µL, 0.165 mmol, 1.0 eq.) y ácido acético (9.4 µ??, 0.165 mmol, 1.0 eq.) y se adicionó 3-hidroxibenzaldehido (201 mg, 1.65 mmol, 10.0 eq. ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La resina se filtró, se lavó con DMF y CH2C12, se secó, se suspendió en NMP y se adicionó clorhidrato de 1-H-pirazol-carboxamidina (121 mg 0.825 mmol, 5.0 eq. ) , seguido por NaHCÜ3 (35 mg, 0.412 mmol, 2.5 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 50 °C, entonces la resina se filtró, se lavó con DMF, agua, MeOH, CH2CI2 y se secó. Para obtener una muestra analítica, 20 mg de la resina se trataron con TFA al 95%/H20 durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La filtración y la evaporación bajo presión reducida proporcionaron el ácido 6- (3-hidroxifenil) -4-oxo-2-pirazolil-3, 5, 6-trihidropirimidin-5-carboxílico . CLAR (Amortiguador A: TFA al 0.1%/H2O; Amortiguador B: TFA al 0.1%/CH3CN; columna: C18, 4.6 x 250 mm; flujo: 1 mL/minuto; gradiente: 2.1%, 5%-80% de B en 36 minutos) : Rt = 14.70. CL/EM (pulverización de iones, 50 eV, m/z) : 275 (M+H20+H+) .
Acido 4-hidroxi-6- (3-hidroxifenil) -2-pirazolilpirimidin-5- carboxilico El ácido 6- (3-hidroxifenil) -4-oxo-2-pirazolil-3, 5, 6-trihidropirimidin-5-carboxílico unido a resina (200 mg, 0.11 mmol, 1 eq. ) se suspendió en una solución 0.1 de DDQ en tolueno (2.5 mL, 253 mmol, 2.3 eq. ) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante toda la noche. La resina se filtró, se lavó con DMF, AcOH acuoso al 20%, agua, MeOH, CH2CI2 y se secó. Para obtener una muestra analítica, 20 mg de la resina se trataron con TFA al 95%/H20 durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La filtración y la evaporación bajo presión reducida proporcionaron el ácido 4-hidroxi-6- (3-hidroxifenil) -2-pirazolilpirimidin-5-carboxílico. CLAR (Amortiguador A: TFA al 0.1 %/H20; Amortiguador B: TFA al 0.1%/CH3CN; columna: C18, 4.6 x 250 mm; flujo: 1 mL/minuto; gradiente: 2.1%, 5%-80% de B en 36 minutos): Rt = 15.78. CL-EM (pulverización de iones, 50 eV, m/z) : 299 (M+H+) .
Acido 6- (3-hidroxifenil) -4- (lH-indazol-5-ilamino) -2- pirazolilpirimidin-5-carboxilico unido a resina Una mezcla del ácido 4-hidroxi-6- (3-hidroxifenil) -2-pirazolilpirimidin-5-carboxílico unido a resina (150 mg, 0.082 mmol, 1 eq. ) , 5-aminoindazol (110 mg, 0.82 mmol, 10 eq.) y PyBop (85 mg, 0.164 mmol, 2 eq.) en NMP se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La resina se filtró, se lavó con DMF, MeOH y CH2C12 y se secó. Para obtener una muestra analítica, 20 mg de la resina se trataron con TFA al 95%/¾0 durante 1.5 horas a temperatura ambiente.
La filtración y la evaporación bajo presión reducida proporcionaron el ácido 6- (3-hidroxifenil) -4- (lH-indazol-5-ilamino) -2-pirazolilpirimidin-5-carboxílico . CLAR (Amortiguador A: TFA al 0.1%/H20; Amortiguador B: TFA al 0.1%/CH3CN; columna: C18, 4.6 x 250 mm; flujo: 1 mL/minuto; gradiente: 2.1%, 5%-80% de B en 36 minutos): Rt = 20.72. CL-E (pulverización de iones, 50 eV, m/z) : 414 (M+H+) .
Acido 6- (3-hidroxifenil) -4- (lH-indazol-5-ilamino) -2-morfolin- 4-ilpirimidin-5-carboxilico unido a resina El ácido 6- (3-hidroxifenil) -4- (lH-indazol-5-ilamino) -2-pirazolilpirimidin-5-carboxilico unido a resina (100 mg, 0.055 mmol, 1 eq. ) se suspendió en NMP y se adicionó morfolina (144 L, 144 mg, 1.65 mmol, 30 eq. ) , seguido por ácido acético (31 pL, 33 mg, 0.55 mmol, 10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante toda la noche. La resina se filtró y se lavó con DMF, agua, MeOH, CH2CI2, entonces se secó. La resina se trató con TFA al 95%/H20 durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La filtración y la evaporación bajo presión reducida proporcionaron el ácido 6- (3-hidroxifenil) -4- (lH-indazol-5-ilamino) -2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxilico . CLAR (Amortiguador A: TFA al 0.1%/H2O; Amortiguador B: TFA al 0.1%/CH3CN; columna: C18, 4.6 x 250 mm; flujo: 1 mL/minuto; gradiente: 2.1%, 5%-80% de B en 36 minutos): Rt = 16.97.
CL-E (pulverización de iones, 50 eV, m/z) : 433 (M+H+) . 3- [ 6- (lH-Indazol-5-ilamino) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4- il] fenol El ácido 6- (3-hidroxifenil) -4- (lH-indazol-5-ilamino) -2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxilico se disolvió en una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1, 2 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y luego se liofilizó. Después de la purificación mediante la cromatografía liquida de fase inversa (Amortiguador A: TFA al 0. !%/¾(); Amortiguador B: TFA al 0.1%/CH3CN, columna: C18, 5µ, 10 x 50 mmf gradiente 5% de B-95% de B en 9 minutos) la sal de Bis-TFA del 3- [6- ( lH-indazol-5-ilamino) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il] fenol se obtuvo como un sólido de color amarillo pálido. RM -^ (sal de HC1, CD3CN al 60%/D2O, 300 MHz) : 8.09 (s, 1H) , 8.03 (s amplio, 1H) , 7.61 (1H, d, J = 8.7), 7.55 (m amplio, 1H) , 7.38 (app. t, 1H, J = 7.8), 7.17 (d amplio, 1H, J = 7.8), 7.10 (s amplio, 1H) , 7.06 (d, 1H, J = 8.7), 6.42 (s amplio, 1H) , 3.75 (app. s, 8H) . CLAR (Amortiguador A: TFA al 0.1%/H20; Amortiguador B: TFA al 0.1%/CH3CN; columna: C18, 4.6 x 250 mm; flujo: 1 mL/minuto; gradiente: 2.1%, 5%-80% de B en 36 minutos): Rt = 18.17. CL-EM (pulverización de iones, 50 eV, m/z) : 389 (M+H+) .
METODO 2 Síntesis de Fase de Solución del 3- [2-morfolin-4-il-6- piridilamino)pirimidin-4-il] fenol A una solución agitada de la 3r -hidroxiacetofenona (1.5 eq. ) y bromuro de bencilo (1.5 eq. ) en DMF seco bajo 2 se adicionó K2C03 sólido (2 eq. ) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 días, entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mayor parte de la DMF se destiló bajo presión reducida. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con HCI 1N, ¾0, salmuera y se secó (Na2S04) . La evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó un aceite de color café, el cual fue una mezcla de aproximadamente 1:1 del material de inicio y el producto deseado. El último se aisló mediante la cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexanos, 1:1) para proporcionar la 3' -benciloxi-acetofenona deseada (51%). Véase por ejemplo: Schmidhammer, H.; Brossi, J. R Org. Chem. 1983, 48, 1469. CCD (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:2, tinte de vainillina): Rf = 0.58, anaranjado-café (Rf del material de inicio = 0.28). RMN ½ (CDC13, 300 MHz) : 7.6-7.1 (9H, m) , 5.11 (2H, s, C¾Ph) ; 2.59 (3H, s, CH3) .
Paso 2: A un matraz de fondo en un horno y mantenido bajo una atmósfera de N2, se cargó terc-butóxido de potasio (2.2 eq. ) y se adicionó tolueno seco. La suspensión se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota una solución de 3'-benciloxi-acetofenona (1 eq. ) y dietilcarbonato (2 eq.) en tolueno por vía de un embudo cuentagotas, con agitación vigorosa. Durante la adición, la temperatura no debió elevarse sobre 10 °C. Después del final de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 60°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con una mezcla 1:10 de ácido acético y agua. La adición no debe ser lenta y puede ser necesario un enfriamiento ocasional para mantener la temperatura abajo de 20°C. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3) . Los extractos orgánicos se colectaron y se secaron (Na2SC>4) · Se obtuvieron después de la evaporación del solvente bajo presión reducida del 3-oxo-3-[3- (fenilmetoxi) fenil] propanoato de etilo crudo. El compuesto pudo llevarse al siguiente paso sin purificación adicional. CCD (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:5, tinte de vainillina): Rf = 0.26, anaranjado-café débil CL-EM (pulverización de iones, 50 eV, m/z) : 299 (M+H+) . RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 7.6-7.1 (9H, m) ; 5.10 (2H, s amplio, CH2Ph) ; 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz 0CH2) ; 3.96 (2H, s, COCH2) ; 1-25 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3) .
En un matraz de fondo redondo, secado en un horno y mantenido bajo una atmósfera de N2, el CS2CO3 (1.5 eq. ) se suspendió en DMF seca. El bromhidrato de morfolino-formamidina (1.2 eq.) se adicionó, seguido por el 3-oxo-3-[3- (fenilmetoxi) fenil]propanoato de etilo (1 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a 115°C durante toda la noche, entonces se enfrió a temperatura ambiente. El DMF se destiló bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua, neutralizando con una solución de HC1 al 5%. La fase acuosa entonces se extrajo con CH2C12 (x5) . Los extractos orgánicos se colectaron y se secaron ( a2S04) . Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, la 2-morfolin-4-il-6- [3- (fenilmetoxi) fenil] -3-hidropirimidin-4-ona deseada se obtuvo como un sólido de color blanquecino (60%). El producto crudo ya es suficientemente puro para el siguiente paso, pero se puede purificar adicionalmente mediante la trituración con acetonitrilo . CCD (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH 1:10): Rf = 0.32 (Rf del material inicial = 0.9). CL-EM (pulverización de iones, 50 eV, m/z) : 364 (M+H+) . RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz) : 7.65-7.3 (8H, m) ; 7.06 (1H, ddd, J = 8.4, 2.7, 0.9 Hz) ; 6.25 (1H, s) ; 5.13 (2H, s, CH2Ph) ; 3.83 (8H, s amplio, morfolina) .
La 2-morfolin-4-il-6- [3- (fenilmetoxi) fenil] -3-hidropirimidin-4-ona (1 eq. ) se disolvió en CH2CI2 en un matraz de fondo redondo, secado en un horno y mantenido bajo una atmósfera de 2. El compuesto no es completamente soluble. Se adicionó trietilamina (1.4 eq.) seguido por N-fenil-trifluorometanosulfonimida (1.2 eq.) y DMAP (10% en mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, para obtener una solución de color anaranjado brillante. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 1:5), para obtener el sulfonato de 2-morfolin-4-il-6- [3- (fenilmetoxi) -fenil] pirimidin-4-ilo (trifluorometilo) deseado (99%). CCD (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 1:5): Rf = 0.31. RMN XH (CDCI3, 300 MHz) : 7.64 (1H, dd, J = 2.4, 1.5 Hz); 7.55 (1H, app. dt, J = 7.8, 1.2 Hz) ; 7.2-7.3 (6H, m) ; 7.12 (1H, ddd, J= 8.4, 2.4, 0.9 Hz) ; 6.66 (1H, s, pirimidina CH) , 5.14 (2H, s, CH2Ph), 3.86 (4H, m amplio, morfolina); 3.79 (4H, m, morfolina).
Paso 5: ün matraz de fondo redondo, secado en un horno y mantenido bajo una de N2 se cargó con Cs2C03 (1.4 eq.), Pd(0Ac)2 (5% en mol) y S-(-) -BINAP (1.5 x mol de catalizador de Pd) . El matraz se purgó con N2 durante aproximadamente 5-10 minutos y se adicionó por via de una jeringa una solución de sulfonato de 2-morfolin-4-il-6- [3-(fenilmetoxi) fenil] -pirimidin-4-ilo (trifluorometilo) (1 eq.) en THF seco (20 mL) , seguido por 3-aminopiridina (2 eq, ) en una porción. El matraz se equipó con un condensador de reflujo, se purgó nuevamente con N2 durante 5 minutos y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. Una agitación eficiente es muy importante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con agua (x2) y se trituró con metanol para proporcionar la { 2-morfolin-4-il-6- [3- (fenilmetoxi) -fenil] pirimidin-4-il } -3-piridilamina deseada.
Paso 6: La {2-morfolin-4-il-6- [3- (fenilmetoxi) fenil] -pirimidin-4-il}-3-piridilamina (1 eq.) se suspende en etanol en un matraz de fondo redondo, purgado con N2. Se adiciona Pd al 10%/C (20% en peso) . El matraz se evacuó y se llenó con H2 (contenido en un balón) en cinco ocasiones, entonces la mezcla de reacción se agitó bajo ¾ durante 20 horas. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite lavando completamente con EtOH, eOH, CH2C12 y acetonitrilo (casi un litro de la mezcla de solventes se utilizó para asegurar la solubilización , completa del producto) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía de fase inversa (Amortiguador A: TFA al 0.1% en H20, Amortiguador B: TFA al 0.1% en CH3CN; columna: Waters, C18, 47 x 300 mm; gradiente: 1.1%, 10%-60% de B en 45 minutos). La base libre obtenida de esta manera se liofilizó de una mezcla 1:1 de acetonitrilo y HCl 1N, para obtener el 3- [2-morfolin-4-il-6- (3-piridilamino) pirimidin-4-il] fenol deseado como la sal de bis-HC1. Los datos espectrales son los siguientes: CLAR: (Amortiguador A: TFA al 0.1% en H20, Amortiguador B: TFA al 0.1% en C¾CN; columna: Waters, C18, 4.6 x 250 MI; gradiente: 4.2%, 5%-80% de B en 18 minutos) Rt = 4.47. CL-EM (pulverización de iones, 50 eV, m/z) : 350 (M+H+) . RMN 1H (DMS0+D20, 300 MHz) : 9.22 (1H, s amplio), 8.37 (2H, app d, J = 5.7), 7.79 (1H, dd, J= 7.2, 5.4), 7.43, (2H, m) , 7.30 (1H, app t, J = 7.5), 6.89 (1H, dd, J = 7.0, 2.1), 6.59 (1H, s), 3.6-3.8 (8H, m) .
Los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizaron siguiendo el método de síntesis descrito anteriormente en los métodos 1 y 2. Los precursores son reconocibles fácilmente por una persona experta en el campo y son comercialmente disponibles de Aldrich (Milwaukee, WI) , Acros Organics (Pittsburgh, PA) , Biosynth International (Naperville, IL) , Asymchem International, Inc. (Durham, NC) Maybridge Chemical Company Ltd. (Cornwall) , y/o UK Peakdale Molecular (High Peak, UK) . Los compuestos se denominaron utilizando el programa para computadora ACD/Name v. 5.04, 2001 y Nomenclátor (v. 6.0) de Chemlnovation Software, Inc.
CUEM m/z Ejemplo Estructura Nombre (MH+) 3-[6-(1 H-indazol-5-ilamino)-2- morfolin-4-¡lp¡rim¡din-4- ¡l]benzon¡trilo 30 398.4 N-[6-(3-met¡lfenil)-2-morfolin-4- ilpirim¡din-4-i]-1 H-indazol-5- amina 31 387.5 0 4-[4-(3-h¡droxifen¡l)-6-(1 H- ¡ndazol-5-ilamino)p¡rimid¡n-2- il]piperaz¡n-1-carbox¡lato de 32 etilo 460.5 0 3-[2-(4-acetilpiperaz¡n-1-il)-6- (1H-¡ndazol-5- ilamino)p¡rimidin-4-il]fenol 33 430.5 3-{6-[(1-acetil-2,3-dihidro-1 H- ¡ndol-6-¡I)amino]-2-morfolin-4- ilpirimidin-4-¡l}fenol 34 432.5 CLJE m/z Ejemplo Estructura Nombre (MH+) N-[6-(3-bromofenil)-2-morfolin- 4-ilpirimidin-4-il]-1 H-indazol-5- r Iii H amina 161 452 Ejemplo 162 Compuestos de Pirimidinilo 4-Sustituido Las modificaciones en la posición 4 del núcleo de pirimidinilo se pueden realizar iniciando a partir de un radical de 4-éster, como se muestra en el esquema de reacción 1. El éster 1 se puede reducir al alcohol 2 y entonces se puede oxidar nuevamente al aldehido correspondiente 3. El aldehido se puede utilizar como un substrato para la aminación reductiva con aminas primarias o secundarias para proporcionar las pirimidinas sustituidas por 4-alquil (o dialquil) aminometilo 4 (el procedimiento representativo se proporciona a continuación) . Como una ruta alternativa, el alcohol 2 se puede convertir a un buen grupo saliente, tal como mesilato, tosilato (5) triflato y similares y se puede hacer reaccionar con nucleófilos adecuados, tales como aminas primarias o secundarias, alcoholes, tioles. Como una ruta alternativa, adicional, el éster se puede hidrolizar al ácido carboxilico, el cual se puede acoplar fácilmente con una variedad de aminas primarias y secundarias para proporcionar las 4-amidas 6. La reducción de la amida proporcionará las pirimidinas sustituidas por -alquil (o dialquil) aminometilo deseadas 4 (véase el esquema de reacción 1) . El compuesto 1 y sus análogos se pueden obtener por vía de la condensación Knoevenagel de aldehidos adecuados con acetoacetato de etilo, seguido por la oxidación del núcleo de dihidropirimidina con DDQ, con un procedimiento esencialmente idéntico a uno utilizado en la síntesis de fase sólida de esta clase de compuestos (otros agentes conocidos, por ejemplo CAN, también se pueden utilizar en el paso de aromatización) .
Esquema de Reacción 1 Procedimiento general para la síntesis de las {[6- (3- metoxifen l) -2-morfolin-4-il-4- (3-piridilamino)pir t?i di n-5- il]metil}dialquilaminas [6- (3- etoxifenil-2-morfolin-4-il-4- (3-· piridilamino) pirimidin-5-il] formaldehído (3) El éster 1 se suspende en THF y DIBALH (solución 1.6 N en THF, 3 eq.) se adiciona gota a gota por vía de una jeringa. La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante toda la noche, entonces se enfria a temperatura ambiente y se enfria rápidamente con agua. El producto 2 se precipita y se filtra, se seca y se utiliza como está en el siguiente paso. El alcohol 2 se disuelve DMA y se adiciona Mn02 (xs) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y el sólido se filtra. La solución clara, resultante se concentra destilando el solvente bajo presión reducida y se adiciona agua. El producto precipitado obtenido de esta manera se filtra, se tritura con más agua y se seca, para obtener el aldehido 3, el cual no se purifica adicionalmente . { [6- (3- etoxifenil) -2-morfolin-4-il-4- (3- piridilamino) pirimidin-5-il] metil } dialquilaminas (4 ) Una mezcla del aldehido 3 (1 eq.), la amina deseada (2.5-3 eq.) y NaCNBH3 en MeOH se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se adiciona una solución de Na2C03 acuoso 2N. La mezcla se agita durante 1 hora y se extrae varias veces con cloroformo. Los extractos orgánicos se colectan y se secan (Na2S04) . La evaporación del solvente y la purificación del residuo mediante la CLAR preparatoria de fase inversa proporcionan los compuestos deseados 4.
Ejemplo 163 Compuestos de Pirimidinilo que Tienen Enlaces de Carbono- Carbono en la Posición 2 El uso de diversas amidinas en la reacción de ciclización con benzoilacetatos sustituidos adecuadamente puede proporcionar pirimidinas que llevan un enlace de carbono-carbono en la posición 2. Algunos ejemplos se representan en los esquemas de reacción 2 y 3 posteriormente. Las amidinas deseadas son ya sea comercialmente disponibles o se pueden obtener de precursores disponibles a través de procedimientos conocidos por una persona experta en el campo.
Esquema de Reacción 2 6- (3- e oxifenil) -2- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -3- hidropirimidin-4-ona (8) En un matraz de fondo redondo, secado en un horno y mantenido bajo N2, el CS2CO3 (1.5 eq.) se suspende en DMF seco. El clorhidrato de 3-morfolin-4-il-3-oxopropanamidina (1.2 eq.) se adiciona, seguido por etil-3- (3-metoxifenil) -3-oxopropanoato de etilo 7 (1 eq. ) . La mezcla de reacción se agita a 115 °C durante toda la noche, entonces se enfria a temperatura ambiente. El DMF se destila bajo presión reducida y el residuo se disuelve en agua, neutralizando con una solución de HC1 al 5%. La fase acuosa entonces se extrae con CH2CI2 (x5) . Los extractos orgánicos se colectan y se secan '(Na2S04) . Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida se obtiene la 6- (3-metoxifenil) -2- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -3-hidropirimidin-4-ona deseada 8. 6- (3-Metoxifenil) -2- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) pirimidin-4- il (trifluorometil) sulfonato ( 9) La 6- (3-metoxifenil) -2- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) - 3-hidropirimidin-4-ona 8 (1 eq.) se disuelve en CH2C12 en un matraz de fondo redondo, secado en un horno y mantenido bajo N2. la trietilamina se adiciona (1.4 eq.) seguida por la N-fenil-trifluorometanosulfonimida (1.2 eq. ) y DMAP (10% en mol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo purifica mediante la cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 1:5), para obtener el (trifluorometil) sulfonato de 6- (3-metoxifenil) -2- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) pirimidin-4-ilo deseado 9. 2- [6- (3-etoxifenil) -4- (3-piridilamino) pirimidin-2-il] -1- morfolin-4-iletan-l-ona (10) ün matraz de fondo redondo, secado en un horno y mantenido bajo una atmósfera de N2 se carga con CS2CO3 (1.4 eq.), Pd(OAc)2 (5% en mol) y S-(-)-BINAP (7.5% en mol). El matraz se purga con N2 durante aproximadamente 5-10 minutos y se adiciona una solución del compuesto 9 (1 eq. ) en THF seco por vía de una jeringa, seguido por 3-aminopiridina (2 eq. ) en una porción. El matraz se equipa con un condensador de reflujo, se purga nuevamente con N2 durante 5 minutos y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se lava con agua (x2) y se tritura con metanol para proporcionar la 2- [6- (3-metoxifenil) -4- (3-piridilamino) -pirimidin-2-il] -1-morfolin-4-iletan-l-ona deseada 10. [6- (3-Metoxifenil) -2- (2-morfolin-4-iletil) pirimidin-4-il] -3- piridilamina (11) Un matraz de fondo redondo, seco se carga con LiAlH4 (4 eq. ) y se adiciona THF seco. La suspensión se enfría a 0°C y se adiciona gota a gota una solución del compuesto 10 en THF. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, entonces se enfría a 0°C y se enfría rápidamente con agua, seguido por NaOH al 10% y luego agua nuevamente. La mezcla se agita durante toda la noche y el sólido se filtra. La fase acuosa se extrae con CH2CI2, los extractos orgánicos se colectan y se secan (Na2S04) . Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación mediante la CLAR preparatoria de fase inversa, se obtiene la [ 6- (3-metoxifenil) -2- (2-morfolin-4-iletil ) irimidin-4-il] -3-piridilamina 11.
Esquema de Reacción 3 [2- (Bromoetil) -6- (3-metoxifenil) pirimidin-4-il] -3- piridilamina (15) La [2-etil-6- (3-metoxifenil) pirimidin-4-il] -3-piridilamina 14 (sintetizada con un procedimiento similar al descrito previamente) (1 eq.) se disuelve en ácido acético, entonces se adiciona acetato de sodio (2 eq. ) . A esta mezcla se adiciona gota a gota una solución de bromuro (1 eq.) en ácido acético. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se adiciona agua y la solución se basifica (pH-10-11) con una solución acuosa, saturada de Na2C03. El producto 15 se tritura, se filtra, se seca y se utiliza como está en el siguiente paso. [6- (3-Metoxifenil) -2- (morfolin-4-iletil)pirimidin-4-il] -3- piridilamina (16) El compuesto 15 (1 eq.) se disuelve en 3 mi de dimetil-acetamida y se adiciona morfolina (5 eq.). La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 4 horas, entonces se enfría a temperatura ambiente. Se adiciona agua a la mezcla y la trituración se filtra, se lava con agua y se purifica mediante CLAR preparatoria de fase inversa, para obtener la [6- (3-metoxifenil) -2- (morfolin-4-iletil) pirimidin-4-il] -3-piridilamina 16.
Ejemplo 164 Compuestos de Pirimidinilo Sustituido por 4-C y 4-0 La sustitución en la posición 4 no está limitada a un grupo amino, como se describe en el ejemplo 163. La posición 4 también puede llevar un conector de oxígeno o carbono. Los éteres y las 4-aril, alquil o alquilpirimidinas 4-sustituidas se pueden obtener por vía de procedimientos estándar (es decir, SNAr, Mitsunobu, Suzuki, Stille, Heck and Sonogashira couplings) conocidos para una persona experta en el campo y ejemplificados por los siguientes esquemas de reacción 4 y 5.
Esquema de Reacción 4 Procedimiento general para la síntesis de las 4-alcoxi-6- (3- metoxifenil) -2-morfolin-4-ilpiridimidinas (18) El NaH (60% en aceite mineral, eq.) se suspende en NMP seco y se adiciona el alcohol deseado (1 eq. ) - L mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se adiciona el triflato 17 en una porción y la mezcla se calienta a 100 °C durante 2 horas. La reacción se enfria a temperatura ambiente, se enfria rápidamente con agua y se calienta a 60 °C. El agua se extrae con CH2CI2, los extractos orgánicos se secan (Na2S04) , se evaporan y se purifican mediante la CLAR preparatoria de fase inversa, para obtener el compuesto 18.
Procedimiento general para la síntesis de las 6-(3- metoxifenil) -2-morfolin-4-il-4-aril (o heteroaril) oxipirimidinas (20) El compuesto aromático o heteroaromático sustituido por hidroxi, deseado (1 eq. ) y el triflato 17 (1 eq. ) se disuelven en DMF y se adiciona en una porción el K2CO3 sólido (2 eq. ) . la mezcla de reacción se calienta a 115°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, la mayor parte de la DMF se destila y se adiciona agua al residuo para obtener un producto precipitado. El sólido se filtra, se seca y se purifica mediante la CLAR preparatoria de fase inversa, para obtener el compuesto 19. El éster 19 se disuelve en una mezcla de EtOH y NaOH al 30% (1:1) y la solución se calienta a 60 °C durante toda la noche. La solución se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La purificación mediante la CLAR preparatoria de fase inversa proporciona el compuesto 20.
Procedimiento general para acoplamientos Suzuki: Síntesis de los 3-Metoxi-l- (2-morfolin-4-il-6-aril (o heteroaril) pirimidin-4-il) bencenos (22) Un matraz de fondo redondo se carga con una solución de Na2C03 2N (4 eq.) y THF y la mezcla se rocía con 2 a través de un tubo de dispersión. El triflato 21 (1 eq. ) y el ácido borónico o boronato deseado (1.2 eq.) se adicionan subsecuentemente, seguido por Pd(dppf)2Cl2 (2.5% en mol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche, se enfria a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc. Las dos fases se separan, la fase orgánica se lava con Na2C03 acuoso 2N, salmuera y se secan (Na2SC>4 ) . La evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación mediante la cromatografía en columna de gel de sílice proporcionan el producto deseado 22.
Procedimiento general para acoplamientos Sonogashira: Síntesis de los 3-metoxi-l- (2-morfolin-4-il-6- alquinilpirimidin-4-il) bencenos (23) Un matraz de fondo redondo se carga con THF y el solvente se rocía con nitrógeno durante 10 minutos, utilizando un tubo de dispersión. El alquino (1 eq. ) , la pirrolidina (2 eq. ) y el triflato 21 (1 eq. ) se adicionan, mientras se burbujea nitrógeno, a través de la solución. Finalmente, se adiciona Pd[P(Ph) 3 ] 4 (2.5% en mol) y el rociado se detiene. El matraz se equipa con un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche bajo nitrógeno, entonces se enfría a temperatura ambiente. El THF se evapora, el residuo se tritura con agua y éter y se purifica mediante la CLAR preparatoria de fase inversa para obtener el producto 23.
Esquema de Reacción 5 6- (3-Metoxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidln-4-carbonitrilo (24) Un matraz de fondo redondo, seco se carga con el triflato 21 (1 eq.) y cianuro de zinc (2 eq. ) y se adiciona DMF. Se burbujea nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos y se adiciona Pd[P(Ph)3]4 en una porción. La mezcla de reacción se agita a 90 °C durante toda la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adiciona NaHC03 saturado y la mezcla se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se colectan y se secan (Na2SC>4) . La evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 10% en cloruro de metileno) proporcionó el producto deseado 24.
Acido 6- (3-metoxifenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4- carboxílico (29) El compuesto 24 se disuelve en una mezcla 1:1 de EtOH y NaOH acuoso al 30%. La solución se calienta a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se neutraliza con HCl 1N. El producto precipitado que se formó de esta manera se lava con agua dos veces y se seca, para proporcionar el producto deseado 25.
Síntesis de [6- (3-metoxifenil-2-morfolin-4-ilpirimidin-4- il] carboxamidas N, -disustituidas (30) El ácido carboxílico 29 (1 eq. ) se suspende en DMF. Se adicionan Et3N (2 eq. ) y la amina deseada (1.3 eq. ) , seguido por EDC (1.2 eq.) y HOAT (1.2 eq. ) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se adiciona agua y la mezcla se extrae con EtOAc. El residuo se purifica mediante la CLAR preparatoria para obtener el producto deseado 30.
Los compuestos anteriores se pueden modificar adicionalmente por vía de metodologías de síntesis conocidas para aquellas personas expertas en el campo. El compuesto 23, el enlace triple se puede reducir completa o parcialmente bajo condiciones de hidrogenación mediante la selección apropiada del catalizador, tal como Ni, Pd al 10%/C, Pd al 5%/C o catalizador Lindlar. El nitrilo 24 se puede reducir bajo diferentes condiciones a la 4-aminometilpirimidina 25 o al aldehido 27, el cual se puede funcionalizar taponando adicionalmente con ácidos carboxílicos (en 25) o por vía de aminaciones reductivas (tanto en 25 como 27) para proporcionar una variedad de pirimidinas sustituidas por 4-aminometilo.
Ejemplo 165 Compuestos de Pirimidinilo 6-Sustituido El grupo en la posición 6 se puede sujetar a modificaciones sintéticas después de la formación de un producto intermedio, avanzado, cuando los 1,2- 1,3- y 1,4-dialdehídos aromáticos se utilizan como substratos en el paso de condensación Knoevenagel, como se ejemplifica por el esquema de reacción 6. El grupo formilo entonces se puede reducir directamente a hidroximetilo o se puede utilizar como un pretexto para las aminaciones reductivas.
Esquema de Reacción 6 2- [ (3-formilfenil)metilen]propan-l, 3-dioato de dietilo (32) El 1, 3-dicarbaldehido de benceno (1 eq.) se disuelve en tolueno y se adiciona dietilmalonato (1 eq.), seguido por piperidina (0.1 eq.) y AcOH (0.1 eq. ) . El matraz se equipa con una trampa Dean Stark y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se lava con agua, HC1 acuoso al 2%, NaHCÜ3 acuoso, saturado, salmuera y se seca. El solvente se evapora bajo presión reducida y el producto 32 se aisla mediante la cromatografía en columna de gel de sílice. 2- [ (3- (1, 3-Dioxolan-2-il) fenil) metilen] propan-1, 3-dioato de dietilo (33) La solución del producto 32 en tolueno, de la reacción previa, se filtra, se transfiere a un matraz de fondo redondo y se adiciona etilenglicol (2.4 eq.), seguido por ácido p-toluensulfónico (0.5 eq. ) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche con una trampa Dean-Stark,' luego se enfría a temperatura ambiente, se lava con NaHCC>3 acuso, saturado, salmuera y se seca ( a2S04) . El producto 33 no se purifica adicionalmente pero se utiliza como está en el siguiente paso. 4- (3- (1, 3-Dioxolan-2-il) enil) -6-morfolin-4-il-2-oxo-l, 3, 4- trihidropiridin-3-carboxilato de etilo (34) Un matraz de fondo redondo, seco se carga con EtOH seco y se adiciona Na (3 eq.). La mezcla de reacción se agita hasta que se completa la disolución del Na, luego se adiciona clorhidrato de morfolino-carboxamidina (1.2 eq.), seguido por el compuesto 33 (1 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se remueve bajo presión reducida y se adiciona agua al residuo.
El sólido obtenido de esta manera se filtra, se lava con agua y se seca, para proporcionar el producto crudo 34, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. 4- (3- (1, 3-Dioxolan-2-il) fenil) -6-morfolin-4-ilhidropiridin-2- ona (36) El substrato 34 (1 eq.) se disuelve en CH3CN. Se adiciona DDQ (1.2 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 10% en CH2C12) para obtener el éster deseado 35, el cual se somete a la hidrólisis y la descarboxilación al producto 36 bajo condiciones similares a aquellas descritas previamente para el compuesto 20. 4- (3- (1, 3-Dioxolan-2-il) fenil) -6-morfolin-4-il-2- piridil (trifluorometil) sulfonato (37) El compuesto del título se prepara siguiendo el mismo procedimiento como aquel utilizado para el compuesto 9, descrito anteriormente. [4- (3- (1, 3-Dioxolan-2-il) fenil) -6-morfolin-4-il (2-piridil) ] - 3-piridilamina (38) ün matraz de fondo redondo, secado en un horno y mantenido bajo una atmósfera de N2 se carga con CS2C03 (1.4 eq.) , - Pd(QAc)2 (5% en mol) y S-(-)-BINAP (7.5% en mol). El matraz se purga con N2 durante aproximadamente 5-10 minutos y se adiciona por vía de una jeringa una solución del compuesto 37 (1 eq. ) en THF seco, seguido por 3-aminopiridina (2 eq.) en una porción. Él matraz se equipa con un condensador de reflujo, se purga nuevamente con N2 durante 5 minutos y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se lava con agua (x2) y se tritura con metanol para proporcionar el compuesto 38. 3- [2-Morfolin-4-il-6- (3-piridilamino) -4-piridil] benzaldehído (39) El compuesto 38 se suspende en acetona húmeda y se adiciona ácido p-toluensulfónico (0.2 eq.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda la noche, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se tritura con éter dietílico, agua y MeOH para proporcionar el aldehido deseado 39. {3- [2-morfolin-4-il-6- (3-piridilamino) -4-piridil] - fenil}metan-l-ol (40) El aldehido 39 se suspende en THF y DIBALH (solución 1.6 N en THF, 3 eq. ) se adiciona gota a gota por vía de una jeringa. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se enfria rápidamente con agua. La fase acuosa se extrae repetidamente con EtOAc. Los extractos orgánicos se colectan y se secan (Na2S04) . La evaporación del solvente bajo presión reducida y la purificación mediante la CLAR preparatoria de fase inversa, proporciona el compuesto 40. Los sustituyentes en la posición 6 se pueden variar utilizando aldehidos adecuados en el paso Knoevenagel, como se describiera previamente. Estos substratos no necesitan ser limitados a aldehidos aromáticos . La ruta sintética se puede extender a aldehidos heteroaromáticos, heterociclicos y alifáticos. En particular, los fenilacetaldehidos sustituidos (41, n=l) y 3-fenilpropionaldehidos (41, n=2) permiten el acceso a compuesto tales como el compuesto 42 en el cual el grupo aromático, sustituido es enlazado al núcleo de pirimidina por un separador de un átomo de carbono individual o un separador de 2 átomos de carbono, como se muestra en el esquema de reacción 7.
Esquema de Reacción 7 Ejemplo 166 Proced mientos de Ensayo de PI3K Método 1 : Ensayo de fase de solución homogénea Los compuestos a someterse a prueba se disuelven en DMSO y se distribuyen directamente a las placas flash de 384 pocilios a 1.25 µL por pocilio. Para iniciar la reacción, se adicionan 20 µ?, de PI3 cinasa 6 nM en cada pocilio seguido por 20 µ? de ATP 400 nM que contiene una pequeña cantidad de ATP radioetiquetado y 1-alfa-fosfatidilinositol 900 nM (PI) . Las placas se centrifugan brevemente para remover cualquier abertura de aire. La reacción se realiza durante 15 minutos y luego se detiene por la adición de 20 L de EDTA 100 mM. La reacción detenida se incuba durante toda la noche a temperatura ambiente para permitir que el substrato de lipidos se una por la interacción hidrofóbica a la superficie de la placa flash. El liquido en los pocilios entonces se quita lavando y el substrato etiquetado se detecta con el conteo de centelleo.
Método 2: Ensayo de fase sólida de un paso Este método es similar al método 1 excepto que el substrato de lipidos (1-alfa-fosfatidilinositol) se disuelve primero en un amortiguador de revestimiento y se incuba en una placa flash a temperatura ambiente durante la noche para permitir que el substrato de lipidos se una mediante la interacción hidrofóbica a la superficie de la placa flash. El substrato no unido entonces se quita lavando. En el día del ensayo, se adicionan 20 µ?^ de PI3 cinasa 6 nM en cada pocilio seguido por 20 de ATP 400 nM que contiene una pequeña cantidad de ATP radioetiquetado. Los compuestos se adicionan junto con una enzima y ATP a las placas revestidas con lipidos . Las placas se centrifugan brevemente para remover cualquier abertura de aire. La reacción se realiza durante dos a tres horas. La reacción se detiene por la adición de 20 µL de EDTA 100 mM o mediante el lavado inmediato de la placa. El substrato de lipidos fosforilados se detecta con el conteo de centelleo. Los compuestos de los ejemplos lia, 13, 19, 34-49, 51-53, 55, 57-59, 61-64, 68, 71-76, 79, 81, 82, 85-87, 89-91, 118, 119, 121, 122, 124 y 133-156 exhibieron un valor IC50 menor que 20 µ? con respecto a PI3K cuando se sometieron a prueba en el ensayo de solución homogénea (método 1) , como se describiera anteriormente. Los compuestos de los ejemplos 20, 21, 23, 47, 55-60, 62, 63, 65, 70, 71-75, 77-95, 97-120, 122-125, 127, 129, 130, 133, 137 y 143-155 exhibieron un valor IC5o menor que 20 µ? con respecto a PI3 cuando se sometieron a prueba en el ensayo de fase sólida de un paso (método 2) , como se describiera anteriormente. Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo . Como las estructuras químicas dentro de esta especificación solo pueden representar una de las posibles formas 'tautoméricas, se debe entender que la invención incluye cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada. Se debe entender que la invención no está limitada a las modalidades expuestas en este texto para ilustración, pero incluye todas estas formas de las mismas que entran dentro del alcance de la descripción anterior. Mientras que se ha ilustrado y descrito la modalidad preferida de la invención, se apreciará que se pueden hacer diversos cambios en la misma sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. ün compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula I: . 0) o un estereoisómero, tautómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, (4) -O-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -S02-, (8) -C(R2x,R3x)-, y
  2. /—\ — N— (9) ^ , en donde Rlx, R2x y R3x se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido y m es 0, 1, 2, 3 o 4; Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR", y (6) -NHRlfc, en donde Rxt es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y
  3. W se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(Rlw,R2w) y en donde Rlw y R2w se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (e) heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde R y R no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -0-, (b) -NRZ-, . (c) -S-, (d) -SO-, (e) -S02-, y (f) ~CH2-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y Rw se selecciona del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -COOR5w, (d) -CONH2, (e) -0R5w, y (f) -NHR5w, en donde R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r es 0, 1 o 2; con la condición que cuando X sea O, entonces Y es arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; con la condición que cuando sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-morfolino, piperazino o piperazino N-sustituido, í sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-tiomorfolino, piperazino o ' - [acetil (alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono) ] piperazino y X sea NH, entonces Y no es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclohexilo, fenilo, cloro-fenilo, carboxi-fenilo, carbometoxi-fenilo o piridilo; con la condición' que cuando W sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1,1-dióxido morfolino, piperazino o piperazino N-sustituido, R2 sea morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino, 1, 1-dióxido-tiomorfolino, piperazino o N' - [acetil (alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono) ] piperazino, y X sea un enlace directo, entonces Y no es fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido o 1-óxido-tiomorfolino; y con la condición que cuando R2 sea fenilo sustituido independientemente por uno a cinco sustituyentes seleccionados de hidrógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, nitro, amino, sulfonamido o alquilsulfonilamino, ¾ sea hidrógeno, haloalquilo, alquilo o halo y X sea NRlx, entonces Y es heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) arilo sustituido o no sustituido, (3) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (4) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y
  4. /—\ —N N— (4) , en donde Rlx, R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de en donde Z es -0- o -NRZ-, en donde R4w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de (1) heterociclilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(R1X)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y
  5. —N N— (4) . , en donde Rlx, R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de en donde Z es -O- o -NRZ-, en donde R4w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es arilo sustituido o no sustituido, X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2\R3x)-N(Rlx)-, y
  6. / S. —N N— (4) , en donde Rlx, R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de en donde Z es -0- o -NRZ-, en donde R4w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es alquilo sustituido o no sustituido, X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y
  7. —N — (4) v_y 5 en donde Rlx, R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de en donde Z es -0- o -NRZ-, en donde Rw es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de (1) heterociclilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y
  8. / \ —N — (4) ^- s en donde Rlx, R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; y R2 es arilo sustituido o no sustituido; y W es en donde Z es -O- o -NH-. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es arilo sustituido o no sustituido, X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2>m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y —N N— (4) > en' donde Rlx, R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; R2 es arilo sustituido o no sustituido; y en donde Z es -O- o -NH-. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es alquilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y en donde Rlx, R2x, R3x son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; R2 es arilo sustituido o no sustituido; y W es en donde Z es -0- o -NH-, 9. El compuesto de conformidad con la i-vindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula II: (?) en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) arilc sustituido o no sustituido, (3) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (4) heteroarilo sustituido o no sustituido; y X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(R1X)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, y
  9. /—\ —N N— (4) V_ .
  10. 10. El compuesto de conformidad con la ivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmul donde Y y X, tomados con untamente, se seleccionan del grupo que consiste de
  11. 11. El compuesto de conformidad con ivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (?) en donde Y y X, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo que consiste de
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula II: (?) en donde Y y X, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo que consiste de
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula III: p) en donde R3, R4, R5, R6 se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COORt1, (4) -COONH2, 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula
  14. (IV) en donde R3, R4, R5, R6 se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOR", (4) -COONH2, (5) -OR", y (6) -NHR". 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula V:
  15. (V) en donde R3, Ra, 5, R¡; se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOR", (4) -COONH2, (5) -OR , y (6) -NHRlt:; y R2a y R2b se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) halo, (4) -(CH2)q-N(R2c,42d) , (5) - (CH2) q-N (R2c, R2d)COR2e, (6) -(CH2)q-OR2e, (7) -(CH2)q-OCOR2e, (8) -(CH2)q-OCOOR2e, (9) -(CH2)q-COOR2e, (10) - (CH2)q-CONR2c, (11) -CN, (12) -NO2, (13) -S02NH2, (14) -NHSO2CH3, y (15) -S02Rf en donde R2c, R2d, R2e y R2f se seleccionan del grup que consiste de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) fenilo sustituido o no sustituido; y q es 0 , 1, 2 , 3 o . 16. El compuesto de conformidad con 1 ivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula VI:
  16. (VI) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula VII:
  18. (VII) en donde R7, Rg , R9 y Rio se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOR" , (4) -COONH2 , (5) -OR", y (6) -NHRlt; . 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula VIII: (vm) en donde R7, Rs, Rg, Rio se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOR", (4) -CONH2, (5) -OR", y (6) -NHRlfc. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula IX:
  19. (IX) en donde Rla y Rlb se seleccionan del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) halo, (4) -(CH2)q-N(R2c,R2a) , (5) - (CH2)q-N(R2c, R2d)COR2e, (6) -(CH2)g-OR2e, (7) - (CH2)q-OCOR2e, (8) - (CH2)q-OCOOR2e, (9) - (CH2)g-COOR2e, (10) - (CH2)q-CO R2c, (11) -CN, (12) -NOa, (13) -S02NH2, (14) -NHS02CH3, y (15) -S02R2f en donde R2c, R2d, R2e y R2f se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) fenilo sustituido o no sustituido; y en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOR1", (4) -CONH2, (5) -ORlfc, y (6) -NHRlt:. 20. El compuesto de conformidad con sivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula X:
  20. (X) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste
  21. 21. El compuesto de conformidad con icación 1, caracterizado porque tiene la fórmula XI (XI) en donde R 9 se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) -CONHR2h, (4) -CON(R2h)-(CH2)2-3-N(R2h,R2i) , (5) -COR2j, (6) -C02R2j, (7) -COC, -alquilo-Ci-C6-C02H, (8) -CH2-OC(=0)R2i, (9) -CH2-OC(=0)NHCHR2iC02R2:i, (10) OR2 ) , en donde R2h, R2i, R2j, R2k y R2p se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) arilo sustituido o no sustituido.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula XII: (??) en donde R2g se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) -CONHR2h, (4) -CON(R2h)-(CH2)2-3-N(R2h,R2i) , (5) -COR2 , C02R^ , COC, -alquilo-Ci-C5-C02H, (8) -CH2-OC(=0)R , (9) -CH2-OC(=0)NHCHR2lC02R 3 , en donde R2h, R21, R2j, R2k y R2 se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo sustituido o no sustituido, y (c) arilo sustituido o no sustituido.
  23. 23. Una composición, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto efectivo para inhibir la actividad de fosfotidilinositol (PI) 3-cinasa en un sujeto humano o animal cuando se administra al mismo, en donde el compuesto tiene la fórmula I: o un estereoisómero, tautómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, (4) -o-, (5) -s-, (6) -SO-, (7) -so2-r (8) -C(R2x,R3x)-, y en donde Rlx, R2x y R3x se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no · sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido y m es 0, 1, 2, 3 o 4; Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR1 , y (6) -NHR", en donde R1 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(Rlw,R2w) y en donde Rlw y R2w se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (e) 'heteroarilo sustituido o no sustituido, nde Rlw y R2w no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -O-, (b) -NRZ-, (c) -S-, (d) -SO-, (e) -S02-, y (f) -CH2-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y Rw se selecciona del grupo que consiste de . (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -COOR5w, (d) -CONH2, (e) -0R5w, y (f) -NHR5w, en donde R5w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r es 0, 1 o 2;
  24. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque además comprende al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
  25. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, gleevec, herceptina, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de vincapervinca, imatinib, antraciclinas, rituximab, tamoxifeno, CPT 11 y trastuzumab.
  26. 26. Un método para tratar una condición mediante la modulación de la actividad de la fosfotidilinositol (PI) 3-cinasa, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto humano o animal en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I: (D o un estereoisómero, tautómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)in-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, (4) -O-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -S02-, (8) -C(R2x,R3x) -, y —N N— (9) , en donde Rlx, R2x y R3x se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido y m es 0, 1, 2, 3 o 4; Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR", y (6) -NHRxt, en donde Rlt: es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(Rlw,R2w) y en donde Rlw y R2w se seleccionan del grupo .que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (e) heteroarilo sustituido o no sustituido, nde Rlw y R2w no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -O-, (b) -NRZ-, (c) -S-, (d) -SO-, (e) -S02-, y (f) -CH2-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y R4w se selecciona del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -COOR5w, (d) -CONH2, (e) -OR5w, y (f) -NHR5w, en donde R5w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r es 0, 1 o 2;
  27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 menor que aproximadamente 20 u en un ensayo de proliferación celular.
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la condición es el cáncer.
  29. 29. método para inhibir la actividad fosfotidilinositol (PI) 3-cinasa en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar al sujeto humano o animal una composición que comprende una cantidad de un compuesto efectiva para inhibir la actividad de la fosfotidilinositol (PI) 3-cinasa en el sujeto humano o animal, en donde el compuesto tiene la fórmula I: O) o un estereoisómero, tautómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, (4) -0-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -S02-, (8) -C(R2x,R3x)-, y en donde Rlx, R2x y R3x se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido y m es 0, 1, 2, 3 o 4; Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR", y (6) -NHR", en donde Rlt; es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y e selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(Rlw,R2w) y en donde R w y R w se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, (e) heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde Rlw y R2w no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -0-, (b) -NRZ-, (c) -S-, (d) -SO-, (e) -S02-, y (f) -CH2-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y Rw se selecciona del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -COOR5w, (d) -CONH2, (e) -OR5w, y (f) -NHR5w, en donde R5w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r es 0, 1 o 2.
  30. 30. Un método para tratar un trastorno del cáncer en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar al sujeto humano o animal una composición que comprende una cantidad de un compuesto efectiva para inhibir la actividad de la fosfotidilinositol (PI) 3-cinasa en un sujeto humano o animal en donde el compuesto tiene la fórmula: . (D o un estereoisómero, tautómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, (4) -O-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -S02-, (8) -C(R2x,R3x)-, y (9) \ en donde Rlx, R2x y R3x se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido; y m es 0, 1, 2, 3 o 4; Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -ORxt, y (6) -NHR", en donde Rlt: es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(Rlw,R2w) y en donde Rlw y R¿w se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (e) heteroarilo sustituido o no sustituido, nde Rlw y R2w no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -0-, (b) -NRZ-, (c) -S-, · (d) -SO-, (e) -S02-, y (f) -CH2-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y R4w se selecciona del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -COOR5w (d) -CONH2, (e) -0R5w, ; ¦ (f) -NHR5w, en donde R5w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r es 0, 1 o 2;
  31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto humano o animal al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer.
  32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque al menos un agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona de irinotecan, topotecan, gemcitabina, gleevec, herceptina, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de vincapervinca, imatinib, antraciclinas, rituximab, tamoxifeno, CPT 11 y trastuzumab.
  33. 33. Un método para inhibir el crecimiento del tumor en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar al sujeto humano o animal en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I : . (I) o un estereoisómero, tautómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) heterociclilo sustituido o no sustituido, (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, (4) -O-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -S02- (8) -C(R2x,R3x)-, y en donde Rlx, R2x y R3x se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido y m es 0, 1, 2, 3 o 4; Ri se selecciona del grupo que. consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR", y (6) -NHR", en donde Rlt: es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(RlH,R2w) y en donde Rl y R2w se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (e) heteroarilo sustituido o no sustituido, lw y R2w no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -O-, (b) -NRZ-, (c) -S-, (d) -SO-, (e) -S02-, y (f) -CH2-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y Rw se selecciona del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -COOR5w, (d) -CONH2, (e) -OR5w, y (f) -NHR5w, en donde R5w es H o alquilo de 1 a 6 átomos carbono; y r es 0, 1 o 2;
  34. 34. Un método para inhibir la proliferación de vasos capilares en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar al sujeto humano o animal en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I: o un estereoisómero, tautómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, (4) -0-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -S02-, (8) -C(R2x,R3x) -, y —N N— (9) ^ , en donde Rlx, Rx y R3x se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido y m es 0, 1, 2, 3 o 4; Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -OR", y (6) -NHRlfc, en donde Rl1: es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(Rlw,R2w) y en donde Rlw y R2w se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (e) heteroarilo sustituido o no sustituido, en donde Rlw y R2w no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -O-, '(b) -ERZ-, (c) -S-, (d) -SO-, (e) -S02-, y (f) -CH2-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y Rw se selecciona del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -COOR5w, (d) -CO H2, (e) -0R5w, y (f) -NHR5w, en donde R5w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r es 0 , 1 o 2 ;
  35. 35. Un compuesto caracterizado porque es para el uso en el tratamiento del cáncer, en donde el compuesto que tiene la fórmula I: . (D o un estereoisómero, tautómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) hetexociclilo sustituido o no sustituido, y (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2) -N(Rlx)-, (3) -(CH2)m-C(R2x,R3x)-N(Rlx)-, (4) -O-, (5) -S-, (6) -SO-, (7) -S02-, ;8) -C(R , RJX)-, y —N N— (9) ^ , en donde Rlx, R2x y R3x se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) eteroarilo sustituido o no sustituido y m es O, 1, 2, 3 o 4; Ri se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -ORat, y (6) -NHR", en donde Rlt: es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(Rlw,irw) y en donde Rlw y R2w se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (e) heteroarilo sustituido o no sustituido, nde Rlw y R2w no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -O-, (b) - RZ- , (d) -SO- , (e) -SO2-, y (f) -CH2-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y R4w se selecciona del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -C00R5w, (d) -CON¾, (e) -OR5w, y (f) -NHR5w, en donde R5w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; y r es 0 , 1 o 2 ;
  36. 36. El uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el compuesto tiene la fórmula I: 0) o un estereoisomero, tautómero, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (4) arilo sustituido o no sustituido, (5) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (6) heteroarilo sustituido o no sustituido; X se selecciona del grupo que consiste de (1) un enlace directo, (2} -N(Rlx)-, (3) - (CH2)m-C (R2x,R3x) -N(Rlx (4) -0-, (5) -s-, (6) -SO-, (7) -so2-, (8) -C(R2x,R3x)-, y /—\ -N N— (9) en donde R , R y R se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (d) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (e) arilo sustituido o no sustituido, (f ) heterociclilo sustituido o no sustituido, (g) heteroarilo sustituido o no sustituido y m es 0, 1, 2, 3 o 4; se selecciona del grupo que consiste de (1) H, (2) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (3) -COOH, (4) halo, (5) -ORlfc, y ( 6 ) -NHRlt: , en donde Rlt: es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; se selecciona del grupo que consiste de (1) arilo sustituido o no sustituido, (2) heteroarilo sustituido o no sustituido, y (3) heterociclilo sustituido o no sustituido; y W se selecciona del grupo que consiste de (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (2) -N(Rlw,R2w) y en donde Rlw y R2w se seleccionan del grupo que consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) arilo sustituido o no sustituido, (d) heterociclilo sustituido o no sustituido, y (e) heteroarilo sustituido o no sustituido, nde Rlw y R2w no son ambos H; Z se selecciona del grupo que consiste de (a) -O-, (b) -NRZ-, (c) -S-, (d) -SO- , (e) -S02-, y (f) -C¾-, en donde Rz es H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido; y se selecciona del grupo gue consiste de (a) H, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, (c) -COOR5w, (d) -CONH2, (e) -OR5\ y (f) - HR5w, en donde R5w es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y r es 0, 1 o 2;
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