DE2924880A1

DE2924880A1 - 2-aminooctahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Info

Publication number: DE2924880A1
Application number: DE19792924880
Authority: DE
Inventors: Herbert John Havera; Richard Don Johnson; Horacio Vidrio
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1978-07-14
Filing date: 1979-06-20
Publication date: 1980-01-24
Also published as: AU512700B2; CA1108147A; GB2027017B; JPS5640157B2; FR2430947A1; AU4791079A; GB2027017A; IL57546A; IL57546A0; US4181657A; FR2430947B1; JPS5515468A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1975) . DIPL.-ING. W.EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING.W. LEHN

DIPL.-ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABEILASTRASSe-C(STERNHAUS) · D-8000 MÖNCHEN 81 . TELEFON (089) 911087 . TELEX 05-39il9 (PATHE)

- G-

32 227 o/fi

MILES LABORATORIES, Inc. Elkhart, Indiana / USA

2-Äminooctahydroindolo/ 2,3-a_/chinolizin-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

Eine Reihe von klinischen cardiovascularen Krankheiten, einschließlich Angina Pectoris, Arrhytmin und Hypertonie sind bekannt. Zur Behandlung dieser Zustände werden geeignete Verbindungen therapeutisch angewendet. Bestimmte Chinolinderivate sind für solche Zwecke bekannt, siehe z.B. US-PS'en 3 536 725 und 3 087 930.

Das bei der Herstellung der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen verwendete Ausgangsmaterial, 12-Benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-2-oxo-indolo/f 2,3-a/ chinolizin wird von Novak und Szantay beschrieben (Chem. Ber. 102, 3959 (1969), nachfolgend mit NOVAK abgekürzt),

•09894/062·

—· ν —

die keine Brauchbarkeit für diese Verbindung feststellten, Archibald und Mitarbeiter (US-PS 3 962 258, nachfolgend als ARCHIBALD zitiert) beschreiben eine Verbindung der Formel

NH—CO

im einzelnen und allgemeine Verbindungen

Formel

NHCORr

Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aroyl;

Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Hydroxyl oder Alkyl;

Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl oder Oxi;

Wasserstoff, Halogen oder Alkyl;

Benzyl, Cyclohexyl, Phenyl oder durch Halogen, Alkoxy oder Alkyl substituiertes Phenyl

bedeuten.

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ARCHIBALD hat festgestellt, daß diese Verbindungen Blutdruck senkende und Antihistamin-Aktivität bei Warmblütern aufweisen.

Die Erfindung betrifft
(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin R

(D

Wasserstoff, Isopropyl, Phenyl oder ein sub-

stituiertes Phenyl mit der Struktur

bedeutet,

worin R~ Halogen, Methoxy, Niedrigalkyl, Nitro, Trifluormethyl, Acetamido oder Sulfonamido bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze;

(2) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) 12-Benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-2-oxo-indolo-/~2,3-a 7chinolizin der Formel (II)

(II)

mit einer Aminoverbindung unter sauren Bedingungen umsetzt unter Bildung einer Aminoverbindung der Formel (III)

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(III)

daß man die Iminoverbindung der Formel (III) reduziert;

(3) Arzneimittel zur Behandlung von Herzarrhythmin,

das in Form einer wirksamen Dosis an Patienten verabreicht wird.und die eine Verbindung aus der Gruppe 2-Anilino-12-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/f 2,3-a_7chinolizin; 12-Benzyl--2- (3-nitroanilino) -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo_/ 2 ,3-a_/chinolizin; 12-Benzyl-2- (3-bromoanilino) 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/ 2,3-a_/chinolizin; 12-Benzyl-2-(4-bromoanilino)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/.2,3-a_/chinolizin; 12-Benzyl-2-isopropylamino-1,2_r 3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo £~2,3-a_/chinolizin; 2-Amino-12-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/~2,3-a_7chino- lizin und deren Säureadditionssalze enthalten.

(4) Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel gegen Hypertonie, die eine therapeutisch wirksame Menge an einer Verbindung aus der Gruppe 12-Benzyl-2-(4-methoxyanilino)-1,2, 3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/~2,3-a_7chinolizin; 12-Benzyl-2-(3-methylanilino)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo- /_ 2,3-a_7chinolizin; 2-(4-Acetamidoanilino)-1 2-benzyl-1 ,2 , 3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/~2,3-a_7chinolizin; 2-(3-acetamidoanilino)-12-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindclo-/~2,3-a_7chinolizin; 12-Benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-2-(4-sulfonamidoanilino)-indolo/ 2,3-a_7chinolizin und deren Säureadditionssalze enthalten.

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(5) Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel zur Behandlung von Angina Pectoris, die eine therapeutisch wirksame Menge an einer Verbindung der Formel (I) enthalten.

Die neuen Verbindungen der Formel (I)

(D

machen die Erfindung aus.

Bei den Verbindungen der Formel (I) bedeutet R₁ Wasserstoff, Isopropyl, Phenyl oder ein substituiertes Phenyl der Struktur /r?> ^ worin R₂ Halogen, Methoxy, Niedrig-

alkyl, Nitro, Trifluormethyl, Acetamido oder Sulfonamido bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (I). Solche Salze werden aus geeigneten Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und dergleichen hergestellt. Die Salze werden hergestellt, indem man die Verbindung der Formel (I) mit wenigstens einem Äuqivalent einer Säure in einem Gemisch aus Wasser und einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Wasser und Äthanol umsetzt.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze weisen eine unerwartete pharmakologische Wirksamkeit auf, die sie als therapeutische Mittel zur Behandlung von cardiovaskularen Störungen, wie Herzarrhythmin, Hypertonie und Angina Pectoris bei Individuen, die einer solchen Therapie bedürfen, geeignet macht. Unter "Individuen" werden Menschen oder Versuchstiere, die als Modell für Menschen dienen, verstanden. Die effektive Dosis kann von Individuum zu Individuum verschieden sein, aber sie kann von jedem Fachmann ohne große Experimente leicht bestimmt v/erden. Dosierungsformen zur Verabreichung der Verbindung der Formel (I) werden hergestellt nach bekannten Verfahren der Pharmazie. Verschiedene Dosisformen der Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen Verfahren für therapeutische Anwendungen verabreicht werden, z.B. oral, intravenös, parenteral und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus der Ausgangsverbindung 12-Benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-2-oxoindolo/ 2,3-a_/chinolizine hergestellt gemäß NOVAK, mit der Formel (II), hergestellt.

(II)

Eine Verbindung der Formel (II) wird mit einer Aminoverbindung unter sauren Bedingungen unter Bildung einer Iminoverbindung der Formel (III) umgesetzt.

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(III)

Für diese Reaktion sind bevorzugte Aminoverbindungen Hydroxylamin, Isopropylamin, Anilin und substituierte Anilinverbindungen der Formel

NH,

worin R„ eine Halogen-, Methoxy-, Niedrigalkyl-·, Nitro-, Triflourmethyl-, Acetamido- oder Sulfonamidogruppe bedeutet. Niedrigalkyl ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Der R_-Substituent kann in jeder Stellung an C₂ bis C^ im Phenylring sich befinden. Bei dem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren befindet sich der R₂~Substituent in C₃ oder C.-Stellu'ng des Phenylrings. Ganz besonders bevorzugte Anilinderivate, die als illustrativ aber nicht beschränkend hier angegeben werden, sind Anilin, 3-Nitroanilin, 4-Methoxyanilin, 3-Methylanilin, 3-Bromoanilin, 4-Bromonanilin, 3-Trifluormethylanilin, 4-Äcetamidoanilin, 3-Acetamidoanilin und 4-Sulfonamidoanilin.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Toluol, Dimethylformamid (DMF) und dergleichen bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C unter Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt und kann etwa 1 bis 24 Stunden bis zur Vervollständigung dauern. Das Reaktions-

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gemisch wird durch eine geeignete organische oder anorganische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure sauer gemacht. Bevorzugte Reaktionsbedingungen sehen die Entfernung von Wasser, einem Nebenprodukt der Umsetzung vor, um die Reaktion zu vervollständigen. Dies kann durch Destillation oder durch Zugabe von Wasser einfangenden Molekularsieben zu der Reaktionsmischung geschehen. Als Beispiel für ganz besonders bevorzugte Bedingungen wird Toluol als Lösungsmittel hier genannt, die Umsetzung bei Rückflußtemperatur durchgeführt und das Wasser wird abdestilliert und gesammelt und einer Dean-Stark-Falle gemessen, um zu bestimmen, wann die theoretische Menge an Wasser gebildet wurde und die Umsetzung vollständig verlaufen ist.

Es ist nicht erforderlich, das Aminoprodukt der Formel (III) zu isolieren, weil es in situ reduziert werden kann. Vorzugsweise wird, insbesondere wenn das Wasser aus der Reaktionsmischung entfernt wurde, das Produkt der Formel (III) durch Entfernen des Lösungsmittels vor der Durchführung der nachfolgenden Reduktionsstufe isoliert.

Die Iminoverbindung der Formel (III) wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I) reduziert. Das Reduktionsmittel kann eines der bekannten sein, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallborhydrid oder ein Organoborhydrid. Etwas bevorzugt sind die erwähnten Hydride als Reduktionsmittel. Beispiele für die besonders bevorzugten Reduktionsmittel sind Natriumborhydrid und geeignete organische Lösungsmittel, wie Methanol, Toluol, DMF und dergleichen. Vorzugsweise hält man die Temperatur zu Beginn bei etwa O⁰C bis 20°C und erhöht sie dann von 20 C auf Rückflußtemperatur· und die gesamte Reaktions-

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zeit beträgt etwa 3 bis 72 Stunden, vorzugsweise 3 bis 8 Stunden.

In den nachfolgenden Beispielen wird die als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung (II), nämlich 12-Benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-2-oxo-indolo/~2,3-a_7chinolizin na^h dem von NOVAK beschriebenen Verfahren hergestellt.

BEISPIEL

Herstellung von 2-Anilino-12-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydroindolo/ 2,3-a_/chinolizin-dihydrochlorid (TR 2981)

Eine Lösung aus frisch destilliertem Anilin (17 g, 0,18 Mol) in 100 ml absolutem Methanol wird auf einem Eisbad gerührt und dazu werden langsam 33 ml 2,78 η HCl in Methanol (0,09 Mol) gegeben. Dann werden 10 g (0,03 Mol) der Verbindung (II) zugegeben. Die Mischung wird 72 Stunden bei etwa 18°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch sorgfältige Zugabe von konzentrierter HCl stark sauer eingestellt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum auf einem Dampfbad abgedampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt zu dem gleiche Teile 20 %-iger NaOH und Chloroform gegeben werden, bis die wäßrige Schicht alkalisch ist. Die Mischung wird bis zum Auflösen gerührt. Die entstehenden Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht weiter mit Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. Das gelbe Öl wird in 80 ml heißem 2-Propanol gelöst, wobei man 9,6 g (78,7 %) der freien Base, F. 148 bis 150°C, erhält. Eine Probe der freien Base wurde

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in einer heißen Mischung aus Methanol und Chloroform gelöst und dazu wurden 10 ml einer Lösung von 2,49n HCl in 2-Propanol gegeben. Die entstandene Lösung wurde konzentriert und abgekühlt. Es kristallisierte ein weißer Peststoff aus,, der durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem 2-Propanol gewaschen und getrocknet wurde, wobei man 4 g der Verbindung TR-2981, F. 259 bis 26O°C (Zersetzung) erhielt.

Analyse: Berechnet für C₂₈H₃₁Cl₂N₃: C, 69,99; H, 6,5O;

N, 8,74.

Gefunden: C, 69,85; H, 6,52;

N, 8,73.

BEISPIEL

Herstellung von 12-Benzyl-2-(3-nitroanilino)-1,2,3,4,6, 7,12,12b-octahydroindolo/~2,3-a_7chinolizin (TR-2998)

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt,jedoch wurde anstelle von Anilin 3-Nitroanilin (24,9 g, 0,18 Mol) verwendet. Die Verbindung TR-2998 (8,7 g, 64 %) wurde als freie Base, anstelle von Hydrochloridsalz isoliert und man erhielt einen gelben Feststoff, F. 189 bis 190°C.

Analyse: Berechnet für C₃₈H₁₃₈N^O₀: C, 74,31; H, 6,23;

N, 12,38;

Gefunden: C, 74,19; H, 6,33;

N, 12,32.

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BEISPIEL

Herstellung von 12-Benzyl-2-(4-methoxyanilino)-1,2,3,4,6, 7,12,12b-octahydroindolc/~2,3-a_/chinolizin-dihydrochlorid

(TR-3OO6)

Das Verfahren gemäß Beispiel! 1 wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von Anilin 4-Methoxyanilin (22,2g, 0,18 Mol) verwendet. Nach Verdampfen des Reaktionslösungsmittels im Vakuum wurde das zurückbleibende öl jedoch im Vakuum destilliert, um das überschüssige 4-Methoxyanilin zu entfernen und es blieb ein schwachgelbes Öl (Siedepunkt 71°/ 0,4mm) zurück. Der Rückstand im Destillationsgefäß v/urde sodann in 400 ml Äther gerührt und filtriert, um eine geringe Menge eines unlöslichen Rückstandes zu entfernen. Die Ätherlösung wurde auf einem Eisbad gekühlt und dazu wurden 50 ml 2,78 η HCl in Methanol gegeben. Es bildete sich ein Öl und die Mischung wurde unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt, wobei die überschüssige HCl und Lösungsmittel abdampften. Mit dem Verdampfen des Lösungsmittels kristallisierte das Öl.Die Kristalle wurden mit Methanol gekocht, gesammelt und an der Luft getrocknet, wobei man 9,3 g (60,7 %) der Verbindung TR-3OO6, F. 256 bis 258°C (Zersetzung) erhielt.

Analyse: Berechnet für C₂₉H₃₃Cl₃N₃O: C, 68,23; H, 6,51;

N, 8,23.

Gefunden: C, 67,61; H, 6,36;

N, 8,061.

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BEISPIEL

Herstellung von 12-Benzyl-2-(3-methylanilino)-1,2,3,4,6 , 7/12,1 2b-octahydroindolo_/ 2 ,3-a_7chinolizin-dihydrochlorid

(TR-3OO8)

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von Anilin 3-Methylanilin (19,3 g, 0,18 Mol) verwendet. Jedoch blieb nach dem Verdampfen des Chloroformextraktes ein Öl zurück, das zur Entfernung von 3-Methylanilin im Vakuum destilliert wurde und als farblose Flüssigkeit (8g, Kp 30 /0,35mm) zurückblieb. Der Rückstand im Destillationsgefäß wurde in 500 ml Äther gelöst und auf einem Eisbad gekühlt und dann wurden 50 ml 2,78 η HCl in Methanol sorgfältig zugegeben, wobei sich ein Öl auf der Lösung abschied. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende öl kristallisierte aus einer Mischung aus Methanol und Äthylacetat und bildete 16,2 g eines festen Stoffes. Der Feststoff wurde aus Aceton und Chloroform umkristallisiert und die Kristalle durch Filtrieren gewonnen, wobei man 4,2 g (28,3 %) der Verbindung TR 3008, F. 25O°C (Zersetzung) (28,3 %) erhielt.

Analyse: Berechnet für C₂₉H₃₃Cl₂N₃: C, 70,44; H, 6,72;

N, 8,50.

Gefunden: C, 69,55; H, 6,70;

N, 8,42.

BEISPIEL

Herstellung von 12-Benzyl-2-(3-bromoanilino)-1 ,2,3,4,6,7,1 2, 12b-octahydroindolo/~2,3-a_7chinolizin-hydrochlorid (TR-3014)

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Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird anstelle von Anilin 3-Bromanilin (31 g, 0,18 Mol) verwendet. Nachdem das Chloroformextrakt verdampft wurde, blieb Öl zurück, das im Vakuum zur Entfernung von überschüssigem 3-Bromanilin destilliert wurde, wobei man eine gelbe ölige Flüssigkeit erhielt (24,6 g, Kp. 56°C/O,O75 mm) Der Rückstand im Destillationsgefäß wurde 3 Stunden mit 400 ml heißer 3 η HCl gerührt und dann wurde weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dabei schied sich ein Feststoff aus der Lösung ab. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 12 g (76,4 %) der Verbindung TR-3014, F. 261 bis 264°C (Zersetzung) erhielt.

Analyse: Berechnet für C₃₈H₂₉BrClN₃: C, 64,31; H, 5,59;

N, 8,03.

Gefunden: C, 64,54; H, 5,57;

N, 8,11.

BEISPIEL

Herstellung von 12-Benzyl-2-(4-bromoanilino)-1,2,3,4,5,6 , 7,12,12b-octahydroindolo/~2,3-a_/chinolizin-dihydrochlorid

(TR-3631)

Zu 9,6 g (0,029 Mol) der Verbindung (II) in 100 ml trockenes Toluol wurden 5,0 g (0.029 Mol) 4-Bromoanilin und eine Spur p-Toluolsulfcnsäure gegeben. Die Heaktioncinicchung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und in einer Dean-Stark-Falle wurden 0,5 ml Wasser gesammelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei ein öliger Rückstand (IR 1650 cm , Imin) zurückblieb. Der ölige Rückstand wurde in 100 ml Methanol und 50 ml DMF suspendiert. Die Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt und dann wurden unter

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Rühren 3,4 g (0,09 Mol) NaBH. sorgfältig zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde in der Kälte gerührt und dann unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Dann wurde Wasser zugegeben und die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, der über einer 600 g Kieselgelsäule chromatographiert wurde, wobei man mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (1:1 V/V) und dann mit Äthylacetat eluierte. Man erhielt 5,0 g des reinen Amins. Das Dihydrochlorid wurde hergestellt durch Zugabe von 4 ml einer 4,96 η HCl -Lösung in 2-Propanol zu der freien Base in Methanol. Der gebildete Niederschlag wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 3,5 g der Verbindung TR-3631, F. 275 bis 276°C, erhielt.

Analyse: Berechnet für C₃₃ H₃ BrCl₂N₃: C, 60,12; H, 5,4O;

N, 7,57;

Gefunden: C, 60,15; H, 5,51;

N, 7,57.

BEISPIEL

Herstellung von 12-Benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-2-(3-trifluormethylanilino)/ 2,3-a_7chinolizin-dihydrochlorid

(TR-3633)

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt unter Verwendung von 3-Trifluormethylanilin anstelle von 4-Bromoanilin. Man erhielt 5,0 g des reinen Amins. Das Dihydrochlorid wurde herstellt durch Zugabe von 4,7 ml 4,96 η HCl in 2-Propanol zu der freien Base in Methanol. Nach Zugabe von Äther fiel ein Feststoff aus, der aus Methanol und Äther umkristallisiert wurde, wobei man 3,5 g de'r Verbindung TR-3633 mit dem F. 207 bis 2O8°C erhielt.

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Analyse: Berechnet für ^C29^H3_O ^C12^F3^N3^{: C/ 63}'⁵⁰'" ^H' ⁵>⁵^'

N, 7,66.

Gefunden: C, 63,28; H, 5,54;

N, 7,74.

BEISPIEL

Herstellung von 2-(4-Acetamidoanilino)-12-benzyl-i,2,3,4 , 6,7,12,12b-octahydroindolo-/~2,3~a_/chinolizin-dihydro-

chlorid (TR-3635).

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, jedoch wurden anstelle von 4-Bromoanilin 4-Aminoacetanilin verwendet.
Anstatt den öligen Rückstand zu chromatographieren wurde dieser mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 5,5 g eines Feststoffes zurückblieben. Das Dihydrochlorid wurde hergestellt durch Zugabe von 5 ml einer 4,96 η HCl-Lösung in 2-Propanol zu der freien Base in Methanol. Nach Zugabe von Äther bildete sich ein Niederschlag, der aus wäßrigem Methanol und Äther umkristallisiert wurde, und wobei man 3,5 g der Verbindung TR-3635 mit F. 269 bis 27O°C erhielt.

Analyse: Berechnet für C₃₀H₃₄Cl₂N₄O: C, 67,03; H, 6,37;

N, 10,42.

Gefunden: C, 66,74; H, 6,22;

N, 10,46.

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" ²¹ ■ 2324880

BEISPIEL

Herstellung von 12-Benzyl-2-isopropylamino-1,2,3,4,6,7 , 12, 12b-octahydroindolo/ 2,3-a_/chinolizin-dihydrochlorid-

monohydrat (TR-3687)

Zu 8,9 g (0,027 Mol) der Verbindung (II) in 200 ml trockenen Benzol wurden 2,0 g (0,039 Mol) Isopropylamin, eine
Spur p-Toluolsulfonsäure und 35 g eines 5 S Molekularsiebes gegeben. Die Lösung wurde auf einer Paar-Apparatur
20 Stunden geschüttelt. Dann wurde die Lösung filtriert
und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei man 10 g
eines Öls erhielt. Das öl wurde in 50 ml Methanol suspendiert, auf einem Eisbad gekühlt und dann wurden 2,0 g

(0,054 Mol) NaBH₄ sorgfältig unter Rühren der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde in der Kälte 2 Stunden gerührt und dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde über MgSO. getrocknet und
im Vakuum abgedampft, wobei man 7 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde über Kieselgel chromatographiert und zunächst mit Benzol und dann einer Mischung aus Äthylacetat und CH₃OH

(1:1 V/V) eluiert. Es wurden 6,0 g des freien Amins erhalten. Das Dihydrochlorid wurde hergestellt durch Zugabe von 9,37 ml einer 3,43 η HCl-Lösung in 2-Propanol zu der
freien Base in Methanol. Nach Zugabe von Äther fiel ein
Feststoff aus, der aus einer Mischung aus Methanol und Äther umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 2,0 g an
Verbindung TR-3687, F. 284 bis 285°C.

Analyse: Berechnet für C₃₅H₃₅N₃Cl₂O: C, 64,64; H, 7,59;

N, 9,04; Cl, 15,27; 0, 3,44.

Gefunden: C, 64,71; H, 7,08;

N, 8,97; Cl, 15,24; 0, 3,75.

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BEISPIEL 10

Herstellung von 2-Amino-12-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydroindolo/ 2,3-a_7chinolizin-dihydrochlorid-mono-

hydrate (TR-3698)

Zu 8,9 g (0,027 Mol) der Verbindung (II) wurden 2,9 g (0,042 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Pyridin und 20 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand zurückblieb, zu dem wäßriges NH ,0H gegeben wurde. Dann wurde die alkalische Lösung mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde über MgSO^ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man 9,0 g eines öl erhielt. Das Öl wurde zu einer Lösung von Diboran, hergestellt aus 10 g BF₃ und 5 g NaBH., in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und dann wurde sorgfältig mit 20 %-iger HCl sauer gestellt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und mit 20 %-iger NaOH basisch gemacht. Das organische Material wurde mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 9,0 g eines Öls zurückblieben. Das Dihydrochlorid wurde hergestellt durch Zugabe von 15,8 ml einer 3,43 η HCl-Lösung in 2-Propanol zu der freien Base in Methanol. Nach Zugabe von Äther blieb ein harzähnliches Material zurück, das aus wäßrigem Methanol und Äther umkristallisiert wurde, wobei man 2,0 g der Verbindung TR-3698, F. p- 290^oC erhielt.

Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₉Cl₃N₃O: C, 62,55; H, 6,94;

N, 9,94;

Gefunden: . C, 62,44; H, 6,86;

N, 9,96.

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2824880

BEISPIEL 11

Herstellung von 2- (.3-Acetamidoanilino) -12-benzyl-i , 2 , 3 ,4, 6,7,12,12b-octahydroindolo/~2,3-a_7chinolizinoxalat (TR-3716)

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt unter Verwendung von 3-Aminoacetanilid anstelle von 4-BromoaniLin. Durch Chromatographie wurden 10 g der freien Base erhalten. Das Oxalat wurde hergestellt durch Zugabe von 1,94 g (0,024 Mol) Oxalsäure zu 10 g der freien Base in Methanol. Nach Zugabe von Äther wurde ein harzartiger Feststoff abgetrennt, der aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wurde, wobei man 6,0 g der Verbindung TR-3716, F. 175 bis 178°C, erhielt.

Analyse: Berechnet für Co₀H, .N.O₁.: C, 69,29; H, 6,18;

Gefunden: C, 69,82; H, 6,12;

N, 10,09.

BEISPIEL 12

Herstellung von T2-Benzyl-T,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-(4-sulfonamidoanilino)-indolo/~2,3-a_7chinolizin-hydro-

chlorid (TR-3718)

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt unter Verwendung von Sulfanylamid anstelle von 4-Bromoanilin. Die freie Base wurde in das Hydrochlorid überführt durch Zugabe von 1,6 ml 4,55 η HCl-Lösung in 2-Propanol zu 3,5 g der freien Base in Methanol. Nach Zugabe von Äther bildete sich ein harzartiges Material, das aus einer Methanol-Äther-Mischung umkristallisiert wurde, wobei man 1,5 g der Verbindung TR-3718, F. 268 bis 27O°C erhielt» -

909084/0628 - 24 -

Analyse: Berechnet für C₂₈H₃₁ClN₄O₂S: C, 64,29; H, 5,97;

N, 10,71;

Gefunden: C, 63,84; H, 5,88;

N, 10,41.

BEISPIEL 13

Biologische Untersuchung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Tierversuchen auf ihre biologische Aktivität untersucht und zwar auf

(a) antiarrhythmische Aktivität

(b) . antihypertonische Aktivität

(c) Antiangina-Aktivität

A. Bewertung der antiarrhythmischen Aktivität

Die antiarrhythmische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach dem Experimentalmodell, beschrieben von J.W. Lawson (J. Pharmacol. Exper. Therap. 160: 22-31, 1968) bestimmt. Die Testverbindungen wurden Gruppen von jeweils 5 Mäusen intraperitoneal in Dosen von 31 mg/kg verabreicht. 10 Minuten nach der Injektion wurde jede Maus in ein bedecktes 300 ml Becherglas gegeben, welches Baumwolle, gesättigt mit Chloroform, enthielt. Das Tier wurde genau beobachtet und aus dem Becherglas unmittelbar nach Eintreten von Atmungsstillstand entnommen. Das Herz wurde schnell freigelegt durch einen Einschnitt durch den Abdomen, das Zwergfell, den Thorax und Pericardium für eine visuelle Inspizierung der Ventricular-Rate und des -rhythmus. Die Ventricularkontraktionen wurden 30 Sekunden gezählt und Tiere mit einer Rate, die nicht mehr als 100 Schläge pro 30 Sekunden betrug, wurden als geschützt vor der Ventricular ar r hy thmie, verursacht durch Chloroform, angesehen.

809884/0628 - 25 -

Verbindungen, die wenigstens 3 von 5 Mäusen schützten, wurden dann schließlich in verschiedenen Dosen untersucht, und die erzielten Ergebnisse wurden zur Berechnung der mittleren effektiven Dosen (ED₅ ) und einer 95 %-igen Vertrauensgrenze nach dem Verfahren von Lichtfield und WiI-coxon (J. Pharmacol. Exper. Therap. 96; 99-113, 1949) verwendet. In Tabelle A werden die bei diesen antiarrhythmischen Untersuchungen erzielten Ergebnisse gezeigt.

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TABELLE

Antiarrhythmische Aktivität von Indolochinolizin bei Mäusen

ED- (95 %-ige Vertrauensgrenze) Verbindung 5g

TR2981 31 (14-68)

TR2998 12 (5-13) TR3006 *

TR3008 *

TR3014 32 (16-66)

TR3631 37 (23-60) TR3633 *

TR3635 *

TR3687 19 (12^:30)

TR3698 42 (24-73) TR3716 *

TR3718 *

In diesen Fällen wurden keine 3 bis 5 Mäusen geschützt und die Untersuchung wurde nicht weiter durchgeführt.

Erklärungen und Schlüssel hinsichtlich Tabelle A Die Verbindungen TR2981, TR2998, TR3O14, TR3631, TR3687 und TR3698 schützten wenigstens 3 von 5 Mäusen bei Mengen von 31 mg/ kg und stellen daher als antiarrhythmische Mittel geeignete Verbindungen dar. In weiteren Untersuchungen bei anderen Dosierungsmengen wurde festgestellt, daß die mittleren effektiven Dosen für die Behandlung von Arrhythmen im Bereich von 12 bis 42 mg/kg liegen.

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B. Bewertung der antihypertonischen Aktivität

Ratten wurden hypertonisch gemacht durch Anlegen einer achtförmigen Ligatur an eine Niere und Entfernung der kontralateralen Niere nach zwei Wochen. Wenigstens 4 Wochen nach der zweite Operation wurde bei den Tieren indirekt der systolische Blutdruck gemessen mittels einer Preßmanschette und einer am Schwanz angebrachten Pulsfühlvorrichtung. Die Druckmessungen wurden vor und 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindungen in einer Dosis von 31 mg/kg durchgeführt. Jede Verbindung wurde an 5 oder 10 Ratten geprüft. Die statistische Bedeutung der Unterschiede zwischen den Kontrollversuchen und den Nachbehandlungswerten wurde nach WiI-coxon's "signed rank test" (F. Wilcoxon und R.A. Wilcox, Some Rapid Approximate Statistical Procedure, Lederle Laboratories, Pearl River, 1 964) bestimmt.Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle B enthalten.

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TABELLE B

Antihypertonische Aktivität von Indochinolinen bei Ratten

Testdosis: 31 mg/kg p.o.

Anzahl Verbindung der

Ratten

Anfangs Veränderung des systolischen Blutdrucks, BP, mtiHg mmHg, bei

1h

4h

6h

8h

TR2981	S
TR2998	10
TR3006	10
TR3008	10
TR3014	5
TR3631	5
TR3633	5
TR3635	10
TR3687	5
TR3698	5
TR3716	10
TR3718	10

176	- 2	+ 5	- 5	+ 7	+ 16*
201	0	- 2	- 4	0	- 4
212	-28*	-20*	-18*	-12	-14
191	-27*	-24*	-17*	-17*	-20*
202	+ 1	-16	- 2	0	- 3
195	+10*	- 5	+12	+ 3	0
186	-10	+ 2	+ 8	+ 4	+13
201	-23*	-23*	-27*	-16	-10
194	- 2	+16	+18*	+18	+ 9
194	- 4	-11	- 3	+14	+ 3
204	-49*	-42*	-28*	-17*	- 6
206	- 5	-16	-21*	- 5	+ 5

Statistisch bedeutende Veränderung gegenüber der Kontrolle.

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C. Bewertung der Antiangina-Aktivität

Angina Pectoris ist ein klinischer Zustand von Hypoxia, der aus einem Ungleichgewicht zwischen myocardiaüer Sauerstoffzufuhr und -bedarf beruht. Ein Arzneimittel, welches den Sauerstoffbedarf vermindert, ist zur Behandlung von Angina Pectoris geeignet, wie dies z.B. bei Nitroglycerin und beta-adrenergischen Blockungsmitteln, wie Propranolol der Fall ist (J.R. Paratt, Ädvan. Drug, Res. 9 : 103-134, 1974) . Infolgedessen wurde die Antiangina-Aktivität von 2-substituierten Indolochinolinen bewertet ,indem man deren Kapazität zur Verminderung des Sauerstoffverbrauches am Hundeherz in situ bestimmte. Diese Methode ermöglicht die Messung der Unterschiede im Sauerstoffgehalt des arteriellen und venösen Blutes.

Mischlingshunde wurden mit Pentabarbital betäubt und Kanülen in deren Trachea und in eine femorale Vene zur künstlichen Beatmung mit Raumluft und zum Einführen der Testverbindungen eingesetzt. Zur Verminderung von Blutgerinseln wurde Heparin intravenös verabreicht. Die Brust wurde an der sternalen Mittellinie geöffnet und eine weitere Kanüle in dem Koronabogen eingeführt. Blutproben wurden aus der Kanüle im Koronabogen und aus der Thoraxaorta durch direktes Punktieren der Gefäße entnommen. Der Partialdruck des Sauerstoffes in den Proben wurde mit einem Blutgasanalysator bestimmt. Die Testverbindungen wurden intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht und die Sauerstoffmessungen wurden vor der Verabreichung und 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten nach Verabreichung gemacht- Ein Tier wurde pro Testverbindung verwendet. Als Vergleichsstandard wurde Nitroglyzerin einem Testtier verabreicht und die Messungen wurden in gleicher Weise durchgeführt.

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Unterschiede *-. Ischen dem Partialdruckwerten bei den arteriellen und venösen Blutproben wurden bei jeder Messung berechnet. Da Koronabogenblut typisch für den venösen Abfluß aus dem Herzen ist, geben diese Unterschiede den Verbrauch an Sauerstoff durch das Myocardium an. Das bedeutet, daß eine Verminderung der arteriovenösen Sauerstoff-Differenz, verursacht durch die erfindungsgemäßen Verbindungen, eine Verminderung in myocardialem Sauerstoffverbrauch anzeigt.

Tabelle C zeigt die Ergebnisse der Antiangina-Untersuchungen.

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TABELLE C

Einfluß von Indolchinolizin auf die Aorta-Korona-Sinus-Differenz beim Sauerstoffgehalt bei Hunden Testdosis: 1 mg/kg, i.v.

Arterio-venöse Differenz im Sauerstoffpartialdruck, um Hg bei

Verbin dung	O Min.	1 Min.	5 Min.	10 Min.	20 Min	.30 Min.	40 Min.	50 Min.	60 Min.
TR2981	31	17	20	21	22	23	24	24	24
1112998	23	12	16	18	17	18	17	19	20
TR3006	45	30	44	45	42	37	38	36	36
TR3008	26	20	23	22	23	25	25	24	25
TR3014	32	17	18	26	25	26	26	26	24
TR3G3.1	37	26	33	32	30	30	32	31	31
TR3633	41	31	35	39	39	36	36	36	38
TR3635	28	24	24	24	23	24	26	25	26
TR3687	21	15	22	23	20	20	20	23	23
TR3698	28	27	27.	27	28	28	29	28	27
TR3716	27	22	27	29	28	27	28	28	28
TR3718	23	20-	17	17	16	16	16	18	18
Nitro glycerin	21	13	21	20	20	21	21	18	20

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Erklärungen und Schlüsse aus Tabelle C

Bei diesem Verfahren neigten die Unterschiede im arteriovenösen Sauerstoffverbrauch im Laufe der Zeit bei den Kontrolltieren bis zu einem Maximum von 15 % anzusteigen. Das heißt, daß jede durch das Arzneimittel induzierte Abnahme einer solchen Differenz als bemerkenswert angesehen werden kann. Nitroglyzerin wird als das einzige akut wirksame Arzneimittel, für das eine Antiangina-Aktivität nicht in Trage gestellt wird, angesehen. Daher zeigen alle Tectverbindungen und besonders die Verbindungen TR2981, TR2998, TR3OO6, TR3O14, TR3631, TR3633 und TR3687 im Vergleich zu Nitroglyzerin eine Antiangina-Aktivität.

Bedeutung der biologischen Untersuchungen

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von cardiovaskulären Krankheiten, ist aus der Tatsache ersichtlich, daß diese Verbindungen aktiv als Antiarrhythmusy antihypertonische oder Antianginamittel wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise mit Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und dergleichen zu Arzneimitteln in bekannter Weise verarbeitet werden.

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Claims

PAT E N TAN WALT K DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1970) · DIPL.-I NG. W. EITLE · D R. RER. NAT. K. HOFFMAN N · Dl PL-ING. W. LEHN DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-SOOO MO NCHEN 81 · TELEFON (069) 911087 · TELEX 05-29619 (PATHE) 32 227 o/fi MILES LABORATORIES, Inc. Elkhart, Indiana / USA 2-Aminooctahydroindolo/^ 2,3-a_/chinolizin-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten Patentansprüche

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I),

worin bedeuten:

R₁ Wasserstoff, Isopropyl, Phenyl oder ein substituiertes Phenyl mit der Struktur -(0"V 2 ,

worin R₂ Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Niedrigalkyl, Nitro, Trifluormethyl, Acetamido oder SuIfonamido bedeutet,

sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Isopropyl ist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Phenyl ist.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ ein substituiertes Phenyl ist.

6. Verbindung gemäß Anspruch 5, 12-Benzyl-2-(3-nitroanilino) -1,2,3,4,6,7,12,1 2b--octahydroindolo/~2 ,3-a_/chinolizin,

7. Verbindung gemäß Anspruch 5, 12-Benzyl-2-(4-methoxyanilino)-1,2,3,4,6,7,12,1 2b-octahydroindolo/~2,3-a_/chinolizin-dihydrochlorid.

8. Verbindung gemäß Anspruch 5, 12-Benzyl-2-(3-methylanilino) -1,2,3,4,6,7,12,1 2b-octahydroindolo/_~2 ,3-a_7chinolizin-dihydrochlorid.

9. Verbindung gemäß Anspruch 5, 12-Benzyl-2-(3-bromoanilino)-1,2,3,4,6,7,12,1 2b-octahydroindolo/f2,3-a_7chinolizin-hydrochlorid.

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10. Verbindung gemäß Anspruch 5, 12-Benzyl-2-(4-bromoanilino)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/_ 2,3-a_7chinolizin-dihydrochlorid.

11. Verbindung gemäß Anspruch 5, 12-Benzyl-1,2,3,4,6, 7,12,12b-octahydro-2-(3-trifluormethylanilino)indolo /~2,3-a_7chinolizin-dihydrochlorid.

12. Verbindung gemäß Anspruch 5, 2-(4-Acetamidoanilino)-12-benzy1-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/~2,3-a_7chinolizin-dihydrochlorid.

13. Verbindung gemäß Anspruch 5, 2-(3-Acetamidoanilino-12-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/ 2,3-a_7chinolizin-oxalat.

14. Verbindung gemäß Anspruch 5, 12-Benzyl-1,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydro-2-(4-sulfonamidoanilino)-indolo/ 2,3-a_7 chinolizin-hydrochlorid.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennz eichnet, daß man

(ID

849884/0628

mit einer Aminoverbindung unter sauren Bedingungen umsetzt unter Bildung einer Iminoverbindung der Formel (III)

(III)

(b) daß man die Iminoverbindung der Formel (III) mit einem Reduktionsmittel reduziert.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß die Aminoverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe Hydroxylamin, Isopropylamin, Anilin und substituierten Anilinverbindungen der Formel

worin R- ein Halogen, eine Niedrigalkylmethoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Acetamido- oder Sulfonamidogruppe bedeutet und das Reduktionsmittel ausgewählt ist aus Alkalimetallhydriden, Alkalimetallborhydriden und Organoborhydriden.

17. Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhychmusarrhythmin gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Gruppe 2-Anilino-12-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydroindolo/~2,3-a_7chinolizin-dihydrochlorid, 12-Benzyl-2-(3-nitroanilino)-1,2,3,4,7,12,12b-octahydroindolo/~2,3-a_/-

909864/0628

chinolizin, 12-Benzyl-2- (3-bromoariilino) -1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydroindolo_i/ 2 ,3-a_/chinolizin-hydrochlorid, 12-Benzyl-2-(4-bromoanilino)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro~
indolo/ 2,3-a_/chinolizin-dihydrochlorid, 12-Benzyl-2-isopropylanin-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/^ 2,3-a_/chinolizin-dihydrochloridmonohydrat, 2-Amino-12-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,1 2b-octahydroindolo/~2,3-a_7chinolizin-dihydrochloridmonohydrat.

18. Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Gruppe 12-Benzyl-2-(4-methoxyanilino)-1,2,3, 4,6,7,12,12b-octahydroindolo/ 2,3-a_7chinolizin-dihydrochlorid, 12-Benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-

/_ 2,3-a_/chinolizin-dihydrochlorid, 2-(4-Acetamidoanilino)-12-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo /~2,3-a_/chinolizin-dihydrochlorid, 2-(3-Acetamidoanilino)-12-benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/ 2,3-a_/chinolizin-oxalat, 12-Benzyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-2-(4-sulfonamidoanilino)-indolo/ 2,3-a_/chinolizin-hydrochlorid.

19. Arzneimittel zur Behandlung von Angina Pectoris₇
gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1.

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