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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-2-subst.-6-Methyl-8-cyanomethyl- ergolinen der allgemeinen Formel
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worin X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, und deren Salzen mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R'Cl, Br, J, O-SO-CHg oder O-SO-p-Tolyl bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
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gebildet wird, worin R'und X die oben angegebene Bedeutung haben, und man dann diese Verbindung mit einem anorganischen Cyanid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Die neuen Verbindungen können somit durch Einwirkung eines positiven Halogenierungsmittels auf D-6Methyl-8-halomethylergolin und anschliessenden Ersatz des Halogenatoms der Halogenmethylgruppedurch eine Cyanogruppe unter Verwendung von Natriumcyanid oder einem ähnlichen Reagens hergestellt werden.
Auf ähnliche Welse ergibt die Halogenierung von D-6- Methyl-S-mesyloxymethyl (oder S-tosyloxymethyl) -ergo- lininder 2-Stellung leicht ein Zwischenprodukt, das mit Natriumcyanid oder andern ähnlichen anorganischen Cyaniden in einem inerten Lösungsmittel reagiert, wobei Verbindungen der obigen Formel (1) gebildet werden.
DieVorsilbe "D" bedeutetbei der Bezeichnung der Verbindungen der obigen Formel, dass die Stereochemie des Ergolinderivats identisch ist mit der der D-Lysergsäure, der natürlich vorkommenden Form.
Salze der Verbindungen der Formel (1) können mit organischen und anorganischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren gebildet werden. Solche Salze umfassen Sulfate, wie Sulfat, Pyrosulfat und Bisulfat, Sulfite, wie Sulfit und Bisulfit, Nitrat, Phosphate, wie Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat,
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aliphatischemaleat, Butin-1,4-dioat und Hexin-1,6-dioat, Benzoate, wie Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat und Methoxybenzoat, Phthalate, wie Phthalat und Terephthalat, Arylsulfonate, wie
Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Naphthalinsulfonat, p-Chlorbenzolsulfonat und Xylolsulfonat, Citrat, C2 -C 5 Q !-Hydroxyalkanoate, wleLactat, jS-HydroxybutyratundGlykolate, C -Cg a-Hydroxyalkandioate, wieMaleat bzw.
Malat und Tartrat und Ct-Cg Alkylsulfonate, wie Methansulfonat und Propansulfonat.
Sie können hergestellt werden, indem man eine Menge der bestimmten Ergolinbase in Äther löst und ein Äquivalent der pharmazeutisch verwendbaren Säure, ebenfalls gelöst in Äther, zufügt. Die so gebildeten Sal- ze sind im allgemeinen in Äther unlöslich und können durch Filtration isoliert und durch Umkristallisation gereinigt werden. Alternativ kann die Ergolinbase in Äthanol gelöst werden und die pharmazeutisch verwendbare Säure kann in äquivalenter Menge ebenfalls in Äthanollosung zugefügt werden. In diesem Falle sind die Salze löslich und werden durch Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen im Vakuum gewonnen. Der entstehende Rückstand kann, wenn er nicht kristallin ist, aus Äthanol oder andern geeigneten Lösungsmitteln kristallisiert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Gonadotropin-Inhibitoren. Als solche inhibieren sie die Lactation und sind insbesondere Prolaetininhibitoren. Die Verbindungen sind bei der Behandlung von unerwünschter Lactation, wie postpartum-Laotatlon und Galaktorrhoe, nützlich.
Die Verbindungen können ebenfalls verwendet werden, um Prolactin-abhängige Adenocarcinoma und Prolaetin-abscheidende pituitäre Tumore, wie auch die folgenden Krankheiten zu behandeln : Forbes-Albright-Syndrom, Chiari-Frommel-Syndrom, Gynäkomastie selbstund Gynäkomastie, die als Ergebnis von der Verabreichung von östrogenen Stero- idenfürdieprostatischeHypertrophieverursacht wird, fibrocystische Krankheiten derBrust (benigne Noduli), prophylaktische Behandlung von Brustkrebs und Brustentwicklung, die durch Verabreichung von psychotropischen Arzneimitteln, beispielsweise Thorazin, verursacht wird.
Die Inhibierung von der Prolaetin-Sekretion durch die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann mit dem folgenden Versuch veranschaulicht werden : Gruppen von Milch absondernden weiblichen postpartumRatten werden 4 bis 8 Tage postpartum (der Gebärtag wird als 0 bezeichnet) mit den Arzneimitteln gefüttert. Eine Vergleichsgruppe erhält nur 0, 2 ml Maisöl täglich und andere Gruppen erhalten das D-2-Brom-6-me-
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jedem Wurf wurde bestimmt. Sowohl der Wurf als auch die lactierenden weiblichen Tiere wurden am 4., 6. und 8. Tag gewogen. Am 8. Tag wurden die lactierenden weiblichen Tiere von dem säugenden Wurf weggenommen und sofort getötet. Das Blut wurde gesammelt und das entstehende Serum wurde mit einem Radioimmunversuch auf seinen Prolactingehalt untersucht.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieses
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zahl der Ratten in jeder behandelten Gruppe, in der Spalte 3 die durchschnittlichen Gewichtsänderungen der verkleinerten Würfe, in der Spalte 4 die durchschnittlichen Körpergewichtsänderungen der lactierenden weib- lichen Tiere und in der Spalte 5 die durchschnittlichen Serum-Prolactinmengen am 8. Tag aufgeführt.
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TabelleI
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<tb>
<tb> Behandlung <SEP> Anzahl <SEP> Durchschnittliche <SEP> Gewichts-Durchschnittliche <SEP> Änderung <SEP> Durchschnittliche <SEP> Prolactingebalte
<tb> (Tag <SEP> 4 <SEP> bis <SEP> Tag <SEP> 8 <SEP> der <SEP> änderung <SEP> des <SEP> verminderten <SEP> im <SEP> Körpergewicht <SEP> der <SEP> lac- <SEP> im <SEP> Serum <SEP> der <SEP> lactierenden
<tb> post <SEP> partum) <SEP> Ratten <SEP> Wurfs <SEP> (Tag <SEP> 4 <SEP> bis <SEP> Tag <SEP> 8) <SEP> tierenden <SEP> weiblichen <SEP> Ratte <SEP> weiblichen <SEP> Tiere <SEP> (8.
<SEP> Tag)
<tb> Vergleich
<tb> Maisöl <SEP> 30 <SEP> +43,8 <SEP> ¯ <SEP> 1,9 <SEP> g <SEP> +11,3 <SEP> ¯ <SEP> 3,2 <SEP> g <SEP> 60, <SEP> 6 <SEP> =b <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> ng/ml <SEP>
<tb> (0, <SEP> 2 <SEP> ml/Tag) <SEP>
<tb> 2-Brom-6-methylergolin-8ss-acetonitril <SEP> 11 <SEP> +24,9 <SEP> ¯ <SEP> 4,2+ <SEP> g <SEP> +18,5 <SEP> ¯ <SEP> 5,1 <SEP> gNS <SEP> 11,9 <SEP> ¯ <SEP> 1,9 <SEP> ng/ml+
<tb> (0, <SEP> 6 <SEP> mg/Tag)
<tb> 2-Brom-6-methylergolin-8ss-acetonitril <SEP> 10 <SEP> +14,8 <SEP> ¯ <SEP> 2,0+ <SEP> g <SEP> + <SEP> 3,9 <SEP> ¯ <SEP> 4,0 <SEP> gNS <SEP> 12,4 <SEP> ¯ <SEP> 1,3 <SEP> ng/ml+α
<tb> (1, <SEP> 0 <SEP> mg/Tag)
<tb> 2-Chlor-6-methylergolin-8ss-acetonitril <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 5,5 <SEP> ¯ <SEP> 2,6+ <SEP> g <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> g <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP> :
<SEP> l, <SEP> O <SEP> ng/ml+ <SEP>
<tb> (0, <SEP> 6 <SEP> mg/Tag)
<tb>
+ unterscheidet sich merklich von den Vergleichsversuchen P 0, 001 NS kein bemerkenswerter Unterschied a dieser Wert leitet sich von 5 Tieren ab
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Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass die beiden Verbindungen, die von der Formel (1) umfasst werden, die Prolactin-Gehalte stark vermindern und somit die Prolactin-Sekretion in den lactierenden (= Milch absondernden) weiblichen Ratten vermindern.
Es wurden Versuche entwickelt, um die Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zu zeigen, das Wachstum von Adenocarcinoma In weiblichen Säugetieren zu unterdrücken. Beispielsweise wurde der folgende Versuch durchgeführt, bei dem zur Erläuterung Ratten als Beispiele für weibliche Säugetiere, die gegenüber Adenocarcinoma empfindlich sind, verwendet wurden. Die Bestimmung erfolgte folgendermassen :
Brusttumore wurden bei Ratten durch eine einzige orale Fütterung von 20 mg 7,12-Dimethylbenzanthracen (DMBA) induziert. Die Brustdrüsen wurden in wöchentlichen Intervallen auf Tumore abgetastet. Die Ratten wurden für den Versuch ausgewählt, wenn sie mindestens einen messbaren Tumor mit einem Durchmesser von ungefähr 0, 5 cm hatten.
Die Tiere mit Tumoren wurden In Gruppen von 5 eingeteilt und täglich mit unterschiedlichen Dosen an D-2-Halogen-6-methyl-8-cyanomethylergolin, suspendiert In Maisöl, behandelt.
Eine Gruppe von Vergleichsratten wurde nur mit Maisöl behandelt. Die Ergebnisse sind In Tabelle n aufgeführt. In der Tabelle sind in der Spalte 1 die Namen der untersuchten Verbindungen, in Spalte 2 die verwendeten Dosen, in Spalte 3 der Weg der Verabreichung, in Spalte 4 der ursprüngliche Tumordurchmesser,
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führt.
Tabelle II
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<tb>
<tb>
Name <SEP> der <SEP> Dosis <SEP> Weg <SEP> der <SEP> ursprünglicher <SEP> Tumordurch-Prozent
<tb> Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> Verab- <SEP> Tumordurch- <SEP> messer <SEP> 12 <SEP> Änderung
<tb> reichung <SEP> messer <SEP> Tage <SEP> nach <SEP> der
<tb> in <SEP> mm <SEP> Behandlung, <SEP> mm
<tb> D-2-Brom-6- <SEP> 5 <SEP> S. <SEP> C.+ <SEP> 6,7 <SEP> 2,8 <SEP> -58
<tb> methyl-8- <SEP> 7 <SEP> S. <SEP> C.+ <SEP> 7,7 <SEP> 5,6 <SEP> -27
<tb> cyanomethyl- <SEP> 5 <SEP> P. <SEP> O. <SEP> ++ <SEP> 7,1 <SEP> 3,1 <SEP> -56
<tb> ergolin <SEP> 10 <SEP> P. <SEP> O. <SEP> ++ <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> -42 <SEP>
<tb> Vergleich,
<tb> 0, <SEP> 2ml <SEP>
<tb> MaisölVehiculum-P. <SEP> O. <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP> +27
<tb> D-2-Chlor- <SEP> 5 <SEP> S. <SEP> C. <SEP> 7,5 <SEP> 5,3 <SEP> -29
<tb> 6-methyl-8- <SEP> 7 <SEP> S. <SEP> C.
<SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> -24 <SEP>
<tb> cyanomethyl- <SEP> 5 <SEP> P. <SEP> O. <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 5-37 <SEP>
<tb> ergolin <SEP> 10 <SEP> P. <SEP> O. <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 5-38 <SEP>
<tb>
+ S. C. = subkutan ++ P. 0. = durch den Mund
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine bemerkenswerte Rückbildung der Brusttumore, wenn sie entweder subkutan oder oral verabreicht werden, wie aus dem obigen Versuch hervorgeht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen weiterhin eine stark verminderte Toxizität, verglichen mit den bekannten Verbindungen, in denen die 2-Stellung unsubstituiert ist. Beispielsweise zeigen
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dieakute Toxizität inthylergolin einen LD50 -Wert von etwa 100 mg/kg bei Mäusen. Als Prolactin-Inhibitoren sind die erfindungsgemäss hergestellten 2-halogensubstituierten Verbindungen gleich wirksam wie die bekannten unsubstituierten D-6-Methyl-8-cyanomethylergoline.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel :HerstellungvonD-2-Brom-6-methyl-8-cyanomethylergolin.
Eine Lösung aus 955 mg D-6-Methyl-8-brommethylergolin in 50 ml Dioxan wurde auf 60 bis 650C unter Stickstoffatmosphäre erwärmt. Eine Lösung aus 600 mg N-Bromsuccinimid in 70 ml Dioxan wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere 1/2 h auf 60 bis 650C erwärmt, wonach das gesamte N-Bromsuccinimid zugegeben war. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und wässerige Weinsäure
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wurde zugegeben, wobei wasserlösliche Tartratsalze der vorhandenen Ergolinbasen gebildet wurden. Die entstehende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde verworfen. Die wässerige Schicht wurde filtriert und dann wurde dazu festes Natriumbicarbonat gegeben, bis die Lösung basisch reagierte.
In der basischen Reaktionsmischung waren die Ergolinbasen unlöslich. Die wässerige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde abgetrennt und getrocknet und das Chloroform durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Chromatographie des entstehenden Rückstandes über Florisil unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel ergab Fraktionen, die, wie durch Dünn- schichtchromatographie gezeigt wurde, hauptsächlich ein Material enthielten, das sich von dem Ausgangsmaterial unterschied. Diese Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man das bei der obigen Umsetzung gebildete D-2-Brom-6-methyl-8-brommethylergolin erhielt. Die Verbindung schmolz bei etwa 2150C (Zers.).
Analyse : ber. : C = 48, 27% H = 4, 56% N = 7, 04% Br = 40, 14%
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90 mg D-2-Brom-6-methyl-8-brommethylergolin, hergestellt wie oben beschrieben, werden in 10 ml Dimethylsulfoxyd (DMSO) gelöst. 100 mg Natriumcyanid werden zugefügt und die entstehende Mischung wird auf 1050C unter Stickstoffatmosphäre während etwa 45 min erwärmt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit Wasser verdünntundfiltriert. Der Filterkuchen wird in einer Lösungsmittelmischung aus Äthanol/Chloroform gelöst und die Lösungsmittel werden durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Umkristallisation des Rückstandes aus Äther ergibt das D-2-Brom-6-methyl-S-cyanomethylergolin, das bei der obigen Umsetzung gebildet wurde. Die Verbindung schmilzt bei etwa 240 bis 243 C (Zers.).
Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren kann das D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin (hergestellt gemäss b)) in der 2-Stellung entsprechend dem Verfahren gemäss a) halogeniert werden, wobei man das D-2-Chlor-6-methyl-S-mesyloxymethylergolin, das D-2-Brom-6-methyl-8-mesyloxymethylergolin oder das D-2-J od-6-methyl-S-mesyloxymethylergolin erhält.
Die 8-Tosyloxymethylderivate, die hergestellt werden, wenn man das Methansulfonylehlorid bei dem Verfahren gemäss b) durch p-Toluolsulfonylehlorid ersetzt, können in der 2-Stellung halogeniert werden.
Herstellung der Salze :
Eine Lösung, die 560 mg D-2-Brom-6-methyl-8-cyanomethylergolin in etwa 40 ml Tetrahydrofuran (THF) enthält, wird hergestellt. Etwa 10 ml einer Lösung, die man herstellt, indem man 1 g Maleinsäure in 50 ml THF löst, werden unter Rühren zu der Lösung der Ergolinbase zugefügt. Etwa 200 ml Äther werden zugegeben und der entstehende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Das so hergestellte saure D-2-Brom-6-methyl-S-cyanomethylergolinmaleat schmilzt bei etwa 207 bis 209 C (Zers.).
Entsprechend dem obigen Verfahren wird saures D-2-Chlor-6-methyl-8-cyanomethylergolinmaleat hergestellt, das bei etwa 204 bis 206 C unter Zersetzung schmilzt.
Entsprechend dem obigen Verfahren werden 320mg D-2-Chlor-6-methyl-S-cyanomethylergolin in 15 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung fügt man eine Lösung aus Methansulfonsäure in THF, jeweils 1 Tropfen, bis die Zugabe eines weiteren Tropfens keinen weiteren Niederschlag mehr ergibt. Die THF-Lösung wird mit Äther verdünnt und die entstehende Mischung wird filtriert, wobei man das Methansulfonsäuresalz des D-2- Chlor-6-methyl-8-eyanomethylergolins erhält, das bei etwa 2950C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus einer Lösungsmittelmischung aus Äthanol/Äther schmilzt.
Analyse : ber. : C = 54,61% H = 5, 60% N = 10, 61% Cl = 8, 95% S = 8, 10%
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:THF gelöst. Ein Überschuss aus einer gesättigten Lösung aus d-Weinsäure in THF wird zugegeben. Man er- lält einen gelatineartigen Niederschlag, der langsam kristallisiert. Die Mischung wird mit Äther verdünnt md filtriert, wobei man das Tartratsalz von D-2-Chlor-6-methyl-S-cyanomethylergolin mit einem Fp. bei etwa 247 bis 2490C nach Umkristallisation aus einer Lösungsmittelmischung aus Äthanol/Äther erhält.
Analyse : ber. : C = 60, 88% H = 5, 65% N = 11, 21% Cl = 9, 46% gef. : C = 60, 66% H = 5, 41% N = 11, 41% Cl = 9, 49%.
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:gerührt. 1, 0 ml Brom wurde zu der Triphenylphosphinlösung tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der
Zugabe ergab ein mässiges Erwärmen eine klare, farblose Lösung, was die Beendigung der Umsetzung an- zeigte. 505 mg D-6-Methyl-8-hydroxymethylergolin wurden auf einmal zu der Triphenylphosphoniumbromid- lösung zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde etwa 6 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sie durch ein Kalziumehlorid-Trockenrohr geschützt war. Die Lösung wurde dann in gesättigtes wässeriges Natrium- bicarbonat gegossen und das organische Material wurde mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wurde dann mit gesättigter wässeriger Weinsäure behandelt, dabei bildeten sich wasserlösliche Tartratsalze der vorhandenen Ergolinbasen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, die Chloroformschicht wurde verwor- fen. Die Wasserschicht wurde dann mit festem Natriumbicarbonat bis zur basischen Reaktion versetzt. Die ) Ergolinbase, die in der wässerigen alkalischen Lösung unlöslich war, wurde abgetrennt und in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und getrocknet. Eindampfen des Chloroforms im Vakuum ergab einen Rückstand aus D-6-Methyl-8-brommethylergolin, das bei der obigen Umsetzung gebildet wurde.
Analyse :
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Eine Suspension aus 10 g D-6-Methyl-8-hydroxymethylergolin in 200 ml Pyridin wurde hergestellt. Zu dieser Suspension fügte man langsam eine Lösung, die 6, 0 ml Methansulfonylchlorid und 200 ml Pyridin ent- hielt. Die entstehende Mischung wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre während etwa 1/2 h gerührt und dann in 2, 51 gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die alkalische wässerige
Schicht wurde auf 6 1 mit Wasser verdünnt und die verdünnte Schicht wurde bei Zimmertemperatur aufbe- wahrt. Das bei der obigen Umsetzung gebildete 6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin kristallisierte. Die
Lösung wurde auf etwa 0 C abgekühlt, damit mehr des gewünschten Materials ausfiel. Die Lösung wurde dann filtriert und der Filterkuchen wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Eine weitere Menge an D-6-Methyl-
8-mesyloxymethylergolin wurde durch Extraktion des Filtrats mit Äthylacetat, Abtrennung der Äthylacetat- schicht und Entfernung des Äthylacetats durch Eindampfen im Vakuum erhalten. Umkristallisation des D-6- Methyl-8-mesyloxymethylergolins, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, aus Äthanol ergab Material mit einem Fp. von etwa 192 bis 1940C (Zers.).
Analyse : ber. : C = 61, 05% H = 6, 63% N = 8, 38% S = 9, 59%
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.