DE2611162C2 - - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue quartäre Derivate von Sandwicin sowie Verfahren zu ihrer Herstel­ lung.

Die neuen Sandwicinderivate haben die allgemeine Formel

in der R eine Methyl- oder Propylgruppe bedeutet und X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist. Das Anion der anorganischen bzw. organischen Säure ist vorzugsweise das Anion der Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure und Phosphorsäure.

Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Sandwicin mit einem Methyl-, Äthyl- oder Propylhalogenid umsetzt und gegebenenfalls die Sandwicinnium-Halogenide durch Behandlung mit Alkalien in die entsprechenden Sandwicinium-Hydroxide überführt. An­ schließend werden die Sandwicinium-Hydroxide mit solchen organischen oder anorganischen Säuren umgesetzt, deren Anionen physiologisch verträglich sind.

Bei dem neuen Verfahren werden die Ausgangsstoffe jeweils in äquimolaren Mengen eingesetzt, jedoch können die Alkyl­ halogenide auch im Überschuß verwendet werden, wobei sie gleichzeitig die Funktion eines Lösungsmittels ausüben. Zweckmäßigerweise führt man die Quarternierung bei Siede­ temperatur in einem organischen Lösungsmittel, das gegen­ über den Reaktionsteilnehmern inert ist, durch. Die Tempe­ ratur kann aber auch unterhalb der Siedetemperatur liegen. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Acetonitril, Chloroform, Dimethylformamid.

Die Sandwiciniumbasen erhält man entweder - wie in den Beispielen 2 und 5 - durch Umsatz der Sandwicinium-Halogenide mit 10%iger Natronlauge oder durch Umsatz mit einer anderen wäßrigen Alkalilösung, wie z. B. einer Natriumhy­ drogencarbonat- oder einer Natriumcarbonatlösung. Zweck­ mäßigerweise wird in Gegenwart eines geeigneten Extraktions­ mittels gearbeitet. Geeignet sind alle inerten wassernichtmischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Äther u. a., in denen die Basen eine ausreichende Löslichkeit besitzen. Nach Abdestillation des Extraktionsmittels, vor­ teilhafterweise Vakuumdestillation, liegen die Basen in amorpher Form vor.

Die so dargestellten Sandwicinium-Hydroxide werden ab­ schließend mit einer physiologisch verträglichen anorga­ nischen oder organischen Säure umgesetzt, vorzugsweise mit Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure und Phosphorsäure.

Wie sich nun gezeigt hat, zeigen die aus den Sandwicinium- Hydroxiden hergestellten Salze bei arzneilicher Verwendung adrenolytische und herzrhythmisierende Wirkungen. Über­ raschenderweise sind jedoch die neuen Verbindungen phy­ siologisch verträglicher als die aus der DE-PS 11 54 120 bekannten epimeren Ajmalin-Derivate. Darüberhinaus ist die unerwünschte negative Inotropie, wie sie bei den Epimeren der Sandwicin-Derivate beobachtet wird, schwächer, und zwar bei gleichzeitiger größerer therapeutischer Breite.

Diese Ergebnisse lassen den Schluß zu, daß der sterischen Anordnung der Hydroxylgruppe am Atom C₁₇ für die pharmako­ logische Wirkung der neuen Sandwicin-Verbindungen eine be­ sondere Bedeutung zukommt, da dies der einzige Konforma­ tionsunterschied zu dem epimeren Ajmalin ist. Das zur Gruppe der Rauwolfia-Alkaloide gehörende Sandwicin ist in Tetrahedron 1, 328 (1957) von M. Gorman et al, ausführlich beschrieben worden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffe sind sowohl in wäßriger Lösung als auch in fester Form stabil und haltbar und können daher in arzneilichen geeigneten Dar­ reichungsformen therapeutischen angewendet werden.

In der nachfolgenden Tabelle sind pharmakologische Daten des erfindungsgemäßen N-Methyl-sandwicinium-hydrogentartrat und des erfindungsgemäßen N-n-Propyl-sandwicinium­ hydrogentartrat entsprechenden Daten des aus der DE-PS 11 54 120 bekannten N-n-Propyl-ajmalinium-hydrogentartrat, gegenübergestellt.

Angegeben sind die minimale Symptomdosis als Maß für uner­ wünschte Nebenwirkungen, die akute Toxizität bei oraler (p. o.) und intraperitonealer (i. p.) Verabreichung, die Verlängerung der PQ-Dauer im EKG von narkotisierten männ­ lichen Wistar-Ratten (angegeben ist diejenige Dosis, die zu einer Verlängerung der PQ-Dauer um 25% = ED 125% gegenüber dem Ausgangswert führt) sowie die Verlängerung der funktionellen Refraktärzeit am isolierten linken Vorhof von weiblichen Albino-Pirbright-white Meerschweinchen (angegeben ist diejenige Dosis, die zu einer Verlängerung um 50% = EK 150% gegenüber dem Ausgangswert führt).

Die Daten weisen aus, daß die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen im Vergleich zur Vergleichssubstanz ebenfalls herz­ rythmisierende Eigenschaften besitzen, daß jedoch die wirksamen Dosen einen erheblich größeren Abstand zu den­ jenigen Dosen halten, die unerwünschte Nebenwirkungen oder gar toxische Wirkungen befürchten lassen, d. h. die erfin­ dungsgemäßen Substanzen besitzen eine größere therapeu­ tische Breite als das bekannte N-n-Propylajmalinium-hydrogentrat.

Beispiel 1 N-Methyl-Sandwiciniumjodid

12,0 g Sandwicin werden mit 12,0 ml Methyljodid in 500 ml Acetonitril ca. 7-9 Stunden unter Rückfluß erhitzt und an­ schließend zur Trockne eingedampft. Es werden 16,0 g N-Methyl- Sandwiciniumjodid als gelbes, amorphes Produkt erhalten.
Ausbeute: 93% d. Th.

Beispiel 2 N-Methyl-Sandwiciniumhydroxid

16,0 g N-Methyl-Sandwiciniumjodid werden in 500 ml Wasser suspendiert, 12,0 ml 10%ige Natronlauge zugefügt und mit 1000 ml Chloroform 30 Minuten ausgerührt. Nach Abtrennen der Chloroform- Phase wird die Wasserphase erneut mit 500 ml Chloroform ausge­ rührt. Die vereinigten Chloroformphasen werden über Natrium­ sulfat getrocknet. Es verbleibt ein amorpher Rückstand von 11,5 g N-Methyl-Sandwiciniumhydroxid.
Ausbeute: 94% d. Th.

Beispiel 3 N-Methyl-Sandwiciniumhydrogentartrat

11,5 g N-Methyl-Sandwiciniumhydroxid werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 4,1 g L-Weinsäure versetzt und unter guter Rührung in 1500 ml Essigester eingetragen. Nach Absaugen des hellen Niederschlages und Waschen mit Essigester erfolgt eine Trocknung bei 50° bis zur Gewichtskonstanz.
Schmelzpunkt: 135-137° (Zersetzung)
Ausbeute: 11,4 g = 74% d. Th.

Beispiel 4 N-Propyl-Sandwiciniumbromid

22,0 g Sandwicin werden mit 22 ml n-Propylbromid in 1000 ml Acetonitril ca. 7-9 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich ein heller Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und bei 50° getrocknet. Es werden 20,8 g N-Propyl-Sandwiciniumbromid, Fp. 295-297°, erhalten.
Ausbeute: 69% d. Th.

Beispiel 5 N-Propyl-Sandwiciniumhydroxid

20,8 g N-Propyl-Sandwiciniumbromid werden in 200 ml Wasser suspendiert, 20 ml 10%ige Natronlauge zugegeben und mit 200 ml Chloroform 30 Minuten ausgerührt. Nach dem Abtrennen der Chloroform-Phase wird ein 2. Mal mit 200 ml Chloroform ausge­ rührt. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden mit Natrium­ sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Rückstand 16,2 g amorphes N-Propyl-Sandwiciniumhydroxid.
Ausbeute: 94% d. Th.

Beispeil 6 N-Propyl-Sandwiciniumhydrogentartrat

16,2 g N-Propyl-Sandwiciniumhydroxid werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 7,0 g L-Weinsäure versetzt und unter kräftigem Rühren in 2000 ml Essigester eingetragen. Der weiße Nieder­ schlag wird nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Essigester ge­ waschen und bei 50° bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 21,5 g N-Propyl-Sandwiciniumhydrogentartrat, Fp. 185-187°, erhalten.
Ausbeute: 94% d. Th.

Claims (4)

1. Neue Sandwicinderivate der allgemeinen Formel in der R eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeutet und X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist.

2. Sandwicinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Tartratanion ist.

3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend ein Sandwi­ cinderivat gemäß Ansprüchen 1 und 2 mit der Maßgabe, daß X ein physiologisch verträgliches Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist.

4. Verfahren zur Herstellung von Sandwicinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Sandwicin mit einem Methyl-, Äthyl- oder Propylhalogenid, umsetzt und gegebenenfalls die Sandwicin-Halogenide durch Behandlung mit Alkalien in die entsprechenden Sandwicinium-Hydroxide überführt und diese mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt.