DE2753791A1 - Derivate von vincaalkaloiden, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Derivate von vincaalkaloiden, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Description
99 *$
X-4435
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
und Arzneimittel
809823/0835
■/-
1If
Die Erfindung bezieht sich auf Derivate von Vincaalkaloiden, die sich als Antitumormittel und als Zwischenprodukte eignen,
und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind dimere Indoldihydroindoldione
der Formel
5' R3
la'J
Formel I,
•A
I8 A . M _ *X"—R1
CHs-CHs
worin bedeuten:
*-R9 Re
Il
Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe
CH2-CHX-CH3 oder CH2-CH2X,
worin X für Brom oder Chlor steht, die Gruppe OH, O-C-CH, oder 0-C-NH-R,
0 0
809823/0835
R Wasserstoff oder die Gruppe CH3 oder CHO,
einer der 3Reste . R und R Wasserstoff oder OH und
der andere dieser Reste die Gruppe C2H5 und
R Wasserstoff, oder
4 5
R und R zusammen einen Epoxidring und R die Gruppe
R Wasserstoff und
9
R die Gruppe -0-CH3, oder
R die Gruppe -0-CH3, oder
8 9 4' '
R und R zusammen eine einfache Bindung zwischen C
31t
und N c
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
809823/0835
Z-
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von dimeren Indoldihydroindoldionen der Formel
ιβ'1
R4
-R5
V\e v/
? 8^17V-C-O-CHa
Il
Il
O
Formel III,
14
ιοί IjI
11I λ11
CHs-'
V-V
£ CH2-CH3
17 , 15"
Ia I
N^-R I
4-Re R
worin bedeuten:
Wasserstoff, eine Aikylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe
CH2-CHX-CH3 oder CH2-CH2X,
worin X für Brom oder Chlor steht,
809823/0635
R Wasserstoff oder die Gruppe CH3 oder CHO,
einer der 3Reste . R und R Wasserstoff oder OH und
der andere dieser Reste C2H5 und
R Wasserstoff, oder
4 5
R und R zusammen einen Epoxidring und R die Gruppe C-H1-,
R die Gruppe O-C-N-R oder O-C-CH,, und
η m ■*
0
R Wasserstoff und
q
R die Gruppe -0-CH3 oder
R die Gruppe -0-CH3 oder
89 4**3**
R und R zusammen eine Einfachbindung zwischen C und N '
dadurch gekennzeichnet, daß ein dimeres Indoldihydroindol der Formel
80982370835
18' 13'
• DZ
R4
ι r Ύ
14
Formel II,
CHa-O--1'
V
17
,2 I
C-OCHa
2 3 4 worin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben
und R die Gruppe
OH oder O-C-CH
bedeutet, mit einem Isocyanat der Formel RNCO, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
809823/0835
-y-
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Spirooxazolidindionen der Formel
12Ί
13'
Krxsi
CHa·
Il 0
15 16
'18
Formel V,
17
4>
6' '
U··
worin bedeuten:
Il I 0 H
Wasserstoff oder die Gruppe CH3 oder CHO,
einer der Reste . R und R Wasserstoff oder OH und
der andere dieser Reste C2H5 und
Wasserstoff, oder
809823/0835
-y -
R und R zusammen einen Epoxidring und R C3H5 und
die Gruppe OH oder 0-C-CH-.,
11 J
dadurch gekennzeichnet, daß ein dimeres Indoldihydroindoldion der Formel
5'
12'«
13'.
13'.
:-o-CH3
Formel IV
10T
C-NHz
Il
worin R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Dimethylcarbonat in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt wird.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel zur Inhibierung von Tumoren oder zur Verlängerung des Lebens des Tumorwirts,
809823/0835
gekennzeichnet durch einen Träger und ein Spirooxazolidindion der Formel I als Wirkstoff.
In Verbindung mit den obigen Formeln bezieht sich der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" auf Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isobutyl, η-Butyl, Isopropyl, sek-Butyl und t-Butyl
und der Ausdruck "Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen1·
auf Allyl, Methallyl und Crotyl.
Mehrere natürlich vorkommende Alkaloide, die aus Vinca rosea
gewonnen werden können, haben sich bei der Behandlung von experimentellen malignen Geschwüren bei Tieren als wirksam
erwiesen. Hierzu gehören Leurosin (OS-PS 3 370 057); Vincaleucoblastin
(Vinblastin), das im folgenden als VLB bezeichnet wird (US-PS 3 097 137); Leuroformin (BE-PS 811 110); Leurosidin
(Vinrosidin) und Leurocristin (Vincristin) (beide in US-PS 3 205 220); Deoxy-VLB "A" und "B", Tetrahedron Letters, 783
(1958); 4-Desacetoxyvinblastin (US-PS 3 954 773); 4-Desacetoxy-3'-hydroxyvinblastin
(US-PS 3 944 554); Leurocolombin (US-PS 3 890 325) und Vincadiolin (US-PS 3 887 565) . Zwei dieser
Alkaloide, VLB und Vincristin, befinden sich bereits als Arzneimittel zur Behandlung von malignen Erkrankungen, insbesondere
Leukämien und verwandten Krankheiten, beim Menschen im Handel. Vincristin ist das wirksamere Mittel bei der Behandlung
von Leukämien, ist aber auch das in geringsten Mengen zur Verfugung stehende der antineoplastischen Alkaloide
von Vinca rosea. Diese Alkaloide werden üblicherweise intravenös verabreicht.
Eine chemische Abwandlung der Vinca-Alkaloide ist nur begrenzt möglich. Die Strukturen der betreffenden Moleküle
sind vor allem außerordentlich kompliziert, und chemische Reaktionen, die an einer bestimmten funktioneilen Gruppe
des Moleküls angreifen, ohne andere Gruppen zu verändern, sind schwer zu finden. Außerdem sind aus Vinca rosea-Fraktionen
Alkaloide ohne wünschenswerte chemotherapeutische
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Eigenschaften gewonnen worden, und ihre Strukturaufklärung
hat ergeben, daß es sich dabei um Verbindungen handelt, die den wirksamen Alkaloiden sehr nahe stehen. Antineoplastische
Wirksamkeit scheint auf hochspezifische Strukturen beschränkt
zu sein, und die Aussicht, durch Strukturänderungen zu stärker wirksamen Arzneimitteln zu gelangen, erscheint gering. Zu den
erfolgreichen Modifikationen zu physiologisch wirksamen Alkaloiden
gehören die Herstellung von Dihydro-VLB (US-PS 3 352 868) und der Ersatz der Acetylgruppe an C-4 (Kohlenstoffatom 4 des
Vinca-Alkaliodringsystems - vergleiche die numerierte Strukturformel)
durch eine höhere Alkanoylgruppe oder andere Acylgruppen (US-PS 3 392 173). Mehrere dieser Derivate vermögen das
Leben von Mäusen zu verlängern, die mit P 1534 Leukämie inokuliert worden sind. Eines der Derivate, das eine Chloracetylgruppe
anstelle der C-4-Acetylgruppe von VLB enthält, eignet sich außerdem als Zwischenprodukt für die Herstellung von
strukturell modifizierten VLB-Verbindungen, die anstelle der C-4-Acetylgruppe von VLB eine Ν,Ν-Dialkylglycylgruppe enthalten
(US-PS 3 387 001). C-3-Carboxamidderivate von VLB, Vincristin, Vincadiolin etc., die hergestellt wurden, haben sich
als wirksame Antitumormittel erwiesen (BE-PS 813 168). Diese Verbindungen sind außerordentlich interessant, weil beispielsweise
das 3-Carboxamid von VLB gegen Ridgeway osteogene Sarcome und Gardner Lymphosarcome stärker wirksam ist als VLB,
wovon sie sich herleiten. Die Wirkungsstärke bestimmter Amidderivate kommt nahe an die von Vincristin bei der Bekämpfung
dieser Tumoren heran. Eines dieser Amide, 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamid
oder Vindesin, befindet sich zur Zeit in der klinischen Prüfung bei Menschen und hat sich bei bestimmten Leukämien
als wirksam erwiesen. Vindesin ist offenbar für Menschen weniger neurotoxisch als Vincristin.
Eines der Hauptprobleme der Medizin ist die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen des Menschen. Es gibt eine Vielfalt
dieser Erkrankungen, und chemische Verbindungen mit Wirksamkeiten gegen die einzelnen Erkrankungen sind in beträchtlichem
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Ausmaß spezifisch. Eine geringfügige Modifikation der Struktur einer Verbindung kann sowohl die Spezifizität als auch
die Wirksamkeit beeinträchtigen. Diese neuen Vincaderivate sind willkommene neue Waffen im Arsenal des Chemotherapeuten,
der nach neuen Behandlungsmethoden für neoplastische Erkrankungen sucht.
Verbindungen der oben angegebenen Formel I können ganz allge-
1 2 3
mein als Derivate von VLB (R = Acetoxy, R = Methyl, R =
4 5 1
Hydroxyl, R = Ethyl und R = H), von Vincristin (R = Acetoxy,
2 3 4 5
R = Formyl, R = Hydroxyl, R = Ethyl und R = H), von Des-
methyl-VLB (oder auch Desformylvincristin) (R = Acetoxy,
R2 = Wasserstoff, R3 und R4 = Hydroxyl bzw. Ethyl, R5 = H),
1 O ^l Λ
von Leurosidin (R = Acetoxy, R = Methyl, R = Ethyl, R =
Hydroxyl und R5 = H), von Deoxy-VLB "A" (R1 = Acetoxy, R2 =
Methyl, R3 und R5 = H und R4 = Ethyl), von Deoxy-VLB 11B"
(R1, R2 und R5 wie in Deoxy-VLB "A", R3 = Ethyl und R4 = H),
12 3 4
von Leurosin (R = Acetoxy, R = Methyl, R = Ethyl und R und R zusammen = alpha-Epoxidring) oder von Leuroformin der
2 entsprechenden Verbindung, für die R =CHO, bezeichnet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als 3-Spiro-5"-oxazolidindion-derivate
der oben aufgezählten Alkaloide bezeichnet. Beispielsweise wird ein von VLB abgeleitetes Oxazolidindion
als 3-Descarbomethoxy-3-deshydroxy-VLB-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
bezeichnet. Nach dieser Bezeichnung wird eine Spiroverbindung gebildet, deren Spirokohlenstoffatom das Kohlenstoffatom
3 des Vincaalkaloidringsystem und das Kohlenstoffatom 5" des Oxazolidindionringsystems ist. Bei der systematischen
Bezeichnung der erfindungsgemäSen Verbindungen wird "3-Descarbomethoxy-3-deshydroxy" verwendet, um anzuzeigen,
daß die Carbomethoxygruppe und die Hydroxygruppe in 3-Stellung durch den Oxazolidinring ersetzt oder in diesen eingebaut
worden sind. Zur Vereinfachung der Benennung der erfindungsgemäßen
Verbindungen wird jedoch "3-Descarbomethoxy-3-deshydroxy" weggelassen, da aufgrund des Vorhandenseins des
Oxazolidinrings in den einzelnen Verbindungen ohne weiteres
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275379T
klar ist, daß dieser die Hydroxy- und Carbomethoxygruppe an
Kohlenstoffatom 3 des Vincaalkaloids ersetzt hat. Es sei deshalb noch einmal darauf hingewiesen, daß jede Bezeichnung
eines Oxazolidindions, die hierin verwendet wird, "3-Descarbomethoxy-3-deshydroxy"
einschließt.
Zu nicht-toxischen Säuren, die sich zur Herstellung von
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen, gehören anorganische Säuren,
wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure,
phosphorige Säure, sowie organische Säuren, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkansäuren,
Hydroxyalkansäuren und -disäuren, aromatische Säuren und aliphatische und aromatische Sulfonsäuren. Zu solchen
pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören somit- die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate,
Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate,
Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propionate, Oxalate, MaIonate,
Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate,
Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate,
Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate,
Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate,
Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate,
Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, 2-Hydroxybutyrate, Glycolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate,
Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate.
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Durch Extraktion der Blätter von Vinca rosea oder halbsynthetisch durch chemische Veränderung oder durch Verknüpfung von
zwei monomeren Indolen oder Dihydroindolen gewonnenes dimeres
Indoldihydroindolalkaloid mit einer Acetoxygruppe an C-4 wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit einem Isocyanat RNCO
zu einem 3-Carbamatzwischenprodukt der Formel III umgesetzt, worin R ein Wasserstoffatom und R die Gruppe -0-CH3 bedeutet.
Diese Carbamate sind bei gewöhnlichen Reaktionstemperaturen,
wie 30 bis 11O 0C, verhältnismäßig unbeständig und
lagern sich in die Spirooxazolidindiöne der Formel III um, worin R und R eine einfache Bindung zwischen C und N
bedeuten. Die Stabilität der 3-Carbamatgruppe hängt in starkem Maße von der Art des Substituenten R am Carbamatstickstoff
ab. Wenn beispielsweise R eine ß-Chlorethylgruppe bedeutet,
kann das 3-CarbamatZwischenprodukt aus der Umsetzung
von überschüssigem Isocyanat und dimerem Alkaloid II durch
Chromatographie isoliert und durch Erwärmen in ein Spirooxazolidindion
umgelagert werden. Mit Hethylisocyanat gebildete 3-Carbamate lagern sich unter den üblichen Reaktionsbedingungen in die Spirooxazolidindiöne um. Wenn man die
Reaktion bei verhältnismäßig niedriger Temperatur durchführt, können die drei Carbamate in den meisten Fällen kurz nach
Zugabe des Isocyanats isoliert werden. Längeres Erwärmen ist
unnötig. Das isolierte 3-Carbamatzwischenprodukt wird durch Erwärmen auf 3O bis 11O 0C während einiger Stunden in ein
Spirooxazolidindion umgelagert.
Die 3-Carbamate der Formel III sind nicht nur als Zwischenprodukte
in der Synthese von Spirooxazolidindionen brauchbar,
sondern haben auch selbst Antitumorwirksamkeit, die durch ihre Fähigkeit, das Wachstum von transplantierten Tumoren bei Mäusen
zu inhibieren, nachgewiesen ist.
Häufig wird bei der Umsetzung eines Isocyanats und eines dimeren Indoldihydroindolalkaloxds der Formel II eine zweite
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Art von Zwischenprodukten isoliert, insbesondere dann, wenn ein Überschuß an Isocyanat und Benzol als Lösungsmittel verwendet
werden. Dieses Zwischenprodukt ist ein wasserlöslicher Niederschlag, der eine Komplexverbindung des Vincaalkaloids
darstellt und vermutlich mehr als ein Molekül Isocyanat je Molekül Alkaloid enthält. So wird beispielsweise bei der
Umsetzung eines Überschusses an ß-Chlorethylisocyanat mit
VLB ein wasserlöslicher Komplex als Niederschlag gebildet, der durch Filtrieren isoliert wird. 16-stündiges Stehenlassen
einer Lösung der isolierten Komplexverbindung in Wasser bei Zimmertemperatur führt zu dem 3''-(ß-Chlorethyl)-spirooxazolidindion.
Andere Isocyanate zeigen ein vergleichbares Verhalten mit VLB und anderen dimeren Vincaalkaloiden,
aber nur manche der Komplexverbindungen lassen sich bei üblichen Reaktionstemperaturen isolieren, was offensichtlich
von der Art der Gruppe R des Isocyanats RNCO abhängt.
Bei der Durchführung der oben beschriebenen Reaktionsfolge ohne Isolierung des Carbamatzwischenprodukts III wird das
Vincaalkaloid II als freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, gelöst und mit dem gewünschten
Isocyanat RNCO gewöhnlich im Überschuß versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, bis
die Oxazolidindionbildung praktisch vollständig abgelaufen ist, und wird dann abgekühlt. Durch Entfernen des Lösungsmittels
und überschüssigen Isocyanats durch Verdampfen erhält man das Oxazolidindion als Rückstand, der weiter gereinigt
werden kann, zum Beispiel durch Chromatographieren. Zu weiteren inerten Lösungsmitteln, die bei der vorstehend beschriebenen
Umsetzung verwendet werden können, gehören Methylendichlorid, Chloroform und Toluol.
Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, werden vorzugsweise nach den im folgenden beschriebenen Alternativverfahren
hergestellt. Vindesin wird in Gegenwart von Natriumhydrid mit Dimethylcarbonat umgesetzt. Das Produkt dieser
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Reaktion hat einen unsubstituierten Spxrooxazolidindionring aber auch eine Hydroxylgruppe anstelle der Acetoxygruppe am
C-4 (R1=OH).
Die Umsetzung dieser Verbindung mit 1 Mol Essigsäureanhydrid unter milden Reaktionsbedingungen führt zu einer Verbindung
der Formel I, worin R Wasserstoff und R eine Acetoxygruppe bedeuten.
Wird als Ausgangsmaterial ein 4-Desacetylalkaloid, zum Beispiel
4-Desacetyl-VLB oder 4-Desacetyl-Vincrinstin verwendet,
dann wird als Produkt der Isocyanatreaktion ein 3-Spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-4-carbamat
(O-CO-NHR) gebildet. Auch diese 4-Carbamatoxazolidindionderivate sind sowohl wirksame
Antitumormittel als auch Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, in deren Formel R eine Hydroxylgruppe oder
letztlich eine Acetoxygruppe bedeutet.
Verbindungen der Formel I, worin R eine Hydroxylgruppe bedeutet,
werden durch saure Hydrolyse von Verbindungen der gleichen Formel, worin R eine Acetoxygruppe bedeutet, hergestellt,
wofür beispielsweise Salzsäure verwendet werden kann. Die Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe als Rest R
können mit einem Isocyanat der Formel RNCO zu Verbindungen umgesetzt werden, in deren Formel R die Gruppe
0-C-NH-R
bedeutet, wobei lediglich ein inertes Lösungsmittel und vorzugsweise
gelindes Erwärmen erforderlich ist. Die 4-Carbamate können auch unter Verwendung einer Verbindung, die als Rest
R eine Hydroxylgruppe enthält, als Ausgangsmaterial bei der obigen Reaktionsfolge hergestellt werden.
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Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der 3-Spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-derivate
von Vincaalkaloiden der Formel I werden durch Vermischen einer Lösung der freien Alkaloidbase
mit 1 Mol der gewünschten nicht-toxischen Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Wenn das Salz löslich ist, wird
es durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen. Ist das Salz im Reaktionsmedium unlöslich, dann fällt es aus und
kann abfiltriert werden. Einige der anorganischen Salze werden durch eine etwas andere Arbeitsweise hergestellt. Beispielsweise
wird das Sulfat durch Lönen einer freien Base der Formel I in einer möglichst geringen Menge eines polaren
organischen Lösungsmittels, wie Ethanol, und anschließendes Einstellen des pH-Werts dieser Lösung durch tropfenweise
Zugabe von 2-prozentiger wäßriger Schwefelsäure in Ethanol auf etwa 4 hergestellt. Es wird durch Verdampfen der Lösungsmittel
bis zur Trockne gewonnen. Das Hydrochlorid kann in entsprechender Weise durch Zugabe einer alkoholischen Lösung
von HCl zu einer alkoholischen Lösung der freien Base hergestellt werden. Die wie vorstehend beschrieben hergestellten
Säureadditionssalze können durch allgemein bekannte Arbeitsweisen, wie Chromatographieren oder Umkristallisieren, gereinigt
werden.
Wie bereits erwähnt, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Vincaalkaloide mit Antitumorwirkung. Die Behandlung
eines Oxazolidindions I mit einer Base führt zu einem C-3-Carboxamidderivat,
dem gewöhnlich die Acetylgruppe an C-4 fehlt. So führt beispielsweise die Umsetzung von VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
mit wäßrigem Alkali zu 4-Desacetyl-VLB-C-S-N-methylcarboxamid.
Die C-3-Carboxyamide von Vincaalkaloiden, wie VLB, Vincristin, Leurosidin und Deoxy-VLB
"A" und "B" sind gut wirksame Antitumormittel bei Tieren, wie dies in der Anmeldung P 27 39 443.0 der gleichen Anmelderin
(internes Aktenzeichen X-3754S) ausgeführt ist. Die C-3-Carboxamide
von Leurosin und Leuroformin, die unter die dort angegebene Formel II fallen, sind gleichfalls gut wirksame Mittel gegen
transplantierte Tumore von Versuchstieren.
809823/0 835
Die Ausgangsmaterialien der Formel II werden entweder aus
den Blättern der Pflanze Vinca rosea isoliert, zum Beispiel VLB, Vincristin, Leurosidin, Leurosin, Leuroformin, Deoxy-VLB
"A" und "B", oder, wenn R in Formel II eine Hydroxylgruppe
bedeutet, durch saure Hydrolyse der entsprechenden Verbindung hergestellt, die als R die Gruppe
0-C-CH,
enthält. Die 4-Desacety1verbindung kann, falls erwünscht,
nach dem Verfahren von Hargrove, Lloydia, Bd. 27, S. 340 (1964) oder durch Acetylierung unter milden Bedingungen unter
Verwendung von 1 Mol Essigsäureanhydrid wieder am C-4 acetyliert werden. Ausgangsmaterialien der Formel II, worin
2
R Wasserstoff oder eine Forraylgruppe bedeutet, werden mit Ausnahme von Vincristin, N-Desformyl-leurocristin, N-Desformylleuroformin und Leuroformin, die alle aus den Blättern von Vinca rosea erhalten werden, folgendermaßen hergestellt. Die 1-Methylgruppe von Deoxy-VLB "A" oder "B", etc. kann mit Chromoxid in Eisessig bei -60 0C zu einer Mischung von
R Wasserstoff oder eine Forraylgruppe bedeutet, werden mit Ausnahme von Vincristin, N-Desformyl-leurocristin, N-Desformylleuroformin und Leuroformin, die alle aus den Blättern von Vinca rosea erhalten werden, folgendermaßen hergestellt. Die 1-Methylgruppe von Deoxy-VLB "A" oder "B", etc. kann mit Chromoxid in Eisessig bei -60 0C zu einer Mischung von
Verbindungen, die als R Wasserstoff oder eine Formylgruppe
enthalten, nach dem in US-PS 3 899 493 angegebenen Verfah-
ren oxidiert werden. Die Verbindungen, die als R Wasserstoff enthalten, können formyliert bzw. Verbindungen, die
2
als R eine Formylgruppe enthalten, können entformyliert
als R eine Formylgruppe enthalten, können entformyliert
werden.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
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Beispiel 1 Herstellung von VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
Zu einer Lösung von 2,84 g VLB, freie Base, in 40 ml wasserfreiem
Benzol werden 15 ml Methylisocyanat gegeben, und die erhaltene
Mischung wird etwa 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemische werden die flüchtigen Bestandteile
abgedampft. Der das bei dieser Umsetzung gebildete
VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion enthaltende
Rückstand wird durch Chromatographie an 2CX) g Siliciumdioxid
(Aktivität I) gereinigt. Das Chromatogramm wird mit 1 1 4 %
Methanol enthaltendem Benzol und dann mit 2,5 1 6 % Methanol enthaltendem Benzol entwickelt, das zur Elution von VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
führt; Gewicht = 0,9764 g; Molekulariongewicht bei 835; nmr delta 0,17, 0,88, 2,0, 2,60,
2,74, 2,78, 2,81, 3,08 (neues NCH3) 3,58, 3,60, 3,79, 4,52,
5,18, 5,41, 5,88, 6,O9, 6,64; Massenspektrumionenpeaks bei 849 (trans-Methylierung), 835, 817, 804, 776, 650, 543, 494,
355, 167, 154, 149, 135.
Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise werden 270 mg VLB als freie Base mit n-Butylisocyanat zu VLB-3"-n-butyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
umgesetzt. Es werden 41 mg gereinigten Materials erhalten, Massenspektrumionenpeaks bei
891, 877, 859, 837, 836, 819, 818, 792, 747, 650, 543, 536,
(512), 381, 380, 355, 341, 325, 295, (188), 154, 149, 135 und 6, 122, 121, 107, nmr in Deuterochloroform, delta O,66,
0,92, 1,3-1,7, 1,99, 2,07, 2,81, 3,61, 3,79, 5,17, 5,43, 5,87,
6,09, €,€1.
98,9 mg VLB, freie Base, werden mit Allylisocyanat zu VLB-3"-allyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
umgesetzt. Es werden 31,3 mg gereinigtes Material erhalten. Massenspektrumionenpeaks
bei 875, 861, 843 und 4, 830 und 1, 802 und 3, (784), 650, 543, 520, 380 und 1, 355, 295, 273, 242, 154, 149, 143, 136,
135, 122, 121, 107. Infrarotspektrum in Chloroform, Spitzen
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bei 3440, 1810, 1740, 161O cm"1, nmr, delta O,66, O,88, 1,98,
2,41, 2,80, 3,57, 3,60, 3,79, 4,14, 5,1-5,3, 5,43, 5,7-5,95, 6,08, 6,63.
Herstellung von Vincristin-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4w-dion
Aus 158,3 mg Vincristinsulfat in üblicher Weise erhaltene
freie Base von Vincristin wird in etwa 15 ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit etwa 2,5 ml Methylisocyanat versetzt.
Die so erhaltene Mischung wird etwa 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Anschließend wird noch einmal 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernen der flüchtigen
Bestandteile hinterbleiben 159,6 mg eines Rückstands, der in Methanol löslich, aber in Methylendichlorid unlöslich ist.
Bei der präparativen Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Ethylacetat/Ethanol
(3:1) werden 4 Banden erhalten, von denen die in der Reihenfolge der Polarität dritte Vincristin-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
(26,3 mg gereinigtes Material) ist, das die folgenden physikalischen Kennzahlen aufweist: Massenspektrumionenpeaks
bei 863, 849, 831, 818, 806, 790, 751, 708, 647, 650, 635, 480, 393, 369, 355, 283, 27O, 268, 183,
171, 168, 154, 141, 136, 122, 121. Infrarot-Spektrum in Chloroform,
Spitzen bei 3440, 1805, 1730 (und 17459, 1660 cm" . nmr in Deuterochloroform; delta 0,59, 0,88, 1,35, 1,68, 2,74, 2,78,
3,01, 3,65, 3,87, 4,41, 4,68, 5,20, 5,90, 6,81, 6,91, 8,12, 8,78.
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Herstellung von 1-Desmethyl~4-desacetyl-4-(N-methylcarbamoyloxy)-VLB-3"-methyl-3-spiro-5 "-oxazolidine", 4 "-dion
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 21,7 mg i-Desmethyl-4-desacetyl-VLB mit 3 ml Methylisocyanat in etwa 12 ml
wasserfreiem Methylendichlorid bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Das bei dieser Reaktion gebildete 1-Desmethyl-4-desacetyl-4-(N-methylcarbamoyloxy)-VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise isoliert und durch präparative Dünnschichtchromatographie unter
Verwendung von Methanol als Lösungsmittel gereinigt. Es werden 5,5 mg gereinigtes Produkt erhalten. Die Verbindung hat die
folgenden physikalischen Kennzahlen, nmr (in Deuterochloroform) ; delta 2,75, 2,79, 3,08, 3,59, 3,76, 3,84, 4,76, 5,35, 5,19,
5,86, 6,26, 6,68. Das Infrarotspektrum in Chloroform zeigt eine neue Spitze bei 1818 cm" , und erhöhte Absorption bei
1740 cm und 1130 cm gegenüber dem Ausgangsmaterial.
Massenspektrumionenpeaks bei 836, 834, 779, 777, 368, 256, 241, 213, 155 und 149.
Herstellung von VLB-3"-(ß-chlorethyl)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 1,62 g VLB mit 15 ml ß-Chlorethylisocyanat in 100 ml wasserfreiem Benzol
umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß
erwärmt. Ein Niederschlag aus einer wasserlöslichen Komplexverbindung von VLB und ß-Chlorethylisocyanat scheidet sich
aus und wird durch Filtrieren aus der abgekühlten Lösung gewonnen. Der Niederschlag (1,692 g) wird in etwa 30 ml Wasser
gelöst, und die wäßrige Lösung wird etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird mit verdünnter Natronlauge
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alkalisch gemacht, und das gebildete, in der alkalischen Lösung unlösliche VLB-3"-(ß-chlorethyl)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
scheidet sich ab und wird mit Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Methylendichloridextrakte werden durch Eindampfen
vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an 15Og Siliciumdioxid (Aktivität I) gereinigt und
liefert 1,127 g gereinigtes Material. Das Chromatogramm wird mit 6 % Methanol enthaltendem Benzol entwickelt. Die Verbindung
hat folgende physikalische Kennzahlen: Massenspektrumionenpeaks bei 883, 847, 816, 789, 650, 592, 591, 543, 506, 485,
451, 355, 295, 154, 136, 135, 122, 121, 107. Infrarotspektrum (in Chloroform) Spitzen bei 3650, 3570, 3440, 1805, 1745,
1610 cm . nmr in Deuterochloroform, delta 0,67, 0,88, 2,01, 2,81, 2,85, 3,61, 3,79, 3,87, 5,19, 5,44, 5,89, 6,11 und 6,65.
Be i s ρ i e 1 5
Alternatiwerfahren zur Herstellung von VLB-3"-(ß-chlorethyl)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion und von VLB-3-N-(ß-chlorethyl)-
carbamat
Zu einer Lösung von 481,2 mg VLB, freie Base, in 14 ml wasserfreiem
Benzol werden 7,0 ml ß-Chlorethylisocyanat gegeben.
Es tritt sofort eine Fällung ein. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Benzol
wird im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid unter
Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 3 Teilen Ethylacetat und 1 Teil Methanol unterworfen. Zwei untrennbare mobile
Banden werden gemeinsam isoliert (Gesamtausbeute 379,4 mg) und erneut chromatographiert. Die zweite Chromatographie unter
Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems aus 3 Teilen Ethylacetat und 1 Teil Methanol, wobei nur 47 mg der Mischung
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der 2 Komponenten je Platte verwendet werden, führt zu einer Trennung von VLB-3"-(ß-chlorethyl)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
(147 mg) und VLB-3-N-(ß-chlorethyl)-carbamat (69 mg). Die letztgenannte Verbindung hat folgende physikalische Kennzahlen:
Massenspektrumionenpeaks bei (881), 835, 821, 790, 763, 692, 591, 543, 480, 409, 353, 295, 293, 283, 281, 278, 243, 188,
154, 149, 135. Infrarotspektrum in Chloroform, Maxima bei 3645, 3575, 3450, 3405 (neu), 1730, 1675 (neu), 1610cm"1.
nmr in Deuterochloroform, delta 0,88, 0,80, 1,35, 2,05, 2,76, 2,80, 3,60, 3,77, 5,32, 5,53, 5,84, 6,09, 6,60, 10,0 (breit).
Herstellung von 4-Desacetyl-VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
99,7 mg VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion werden in
wäßriger 0,5 η Salzsäure etwa 1,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die wäßrige Lösung wird alkalisch gemacht und
das in der alkalischen Lösung unlösliche 4-Desacetyl-VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
fällt aus und wird mit Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Methylendichloridextrakte
werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter
Verwendung eines Lösungsmittelgemischs aus Ethylacetat und Methanol im Verhältnis 3:1 zur Entwicklung des Chromatogramms
unterworfen. Die Hauptbande enthält 4-Desacetyl-VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
(32,3 mg gereinigtes Material). In drei anderen Chromatographiesystemen ergibt die Verbindung
einen einzigen Flecken. Sie hat folgende physikalische Kennzahlen: Massenspektrumionenpeaks bei 807, 793, 763, 762, 749,
734, 690, 493, 452, 408, 355, 295, 268, 167, 171, 154, 149,
143, 135, 122, 121, 107. Infrarotspektrum in Chloroform,
Maxima bei 3580, 3440, 1815, 1735, 1615 cm"1, nmr in Deuterochloroform,
delta 0,80, 0,88, 2,70, 2,81, 2,90, 3,04, 3,59,
3,76, 3,92, 4,20, 5,60, 5,88.
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JS
Beispiel 7
Herstellung von 4-Desacetyl-VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4w-dion-4-(N-methyl)-carbamat
Zu einer Lösung von 304 mg 4-Desacetyl-VLB in 10 ml wasserfreiem
Benzol werden 5 ml Methylisocyanat gegeben, und die Lösung wird etwa 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Durch
Eindampfen im Vakuum werden 444,4 mg eines Rückstands erhalten, dessen Dünnschichtchromatographie zeigt, daß er aus 2 Stoffen
besteht. Diese werden durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 3 Teilen
Ethylacetat und 1 Teil Methanol getrennt. Auf diese Weise wird gereinigtes 4-Desacetyl-VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-4-(N-methyl)-carbamat
mit folgenden physikalischen Kennzahlen erhalten: Massenspektrumionenpeaks bei 850, 807,
793, 775, 762, 734, 452, 355, 154 und 135. Ultraviolettspektrum
in Ethanol, Spitzen bei 215 und 268 mit Schultern bei 290 und 298 Mikron. Infrarotspektrum (in Chloroform), Maxima bei 3700,
— 1
3460, 1816, 1743, 1600 cm . nmr in Deuterochloroform, delta 0,67, 0,88, 2,78, 2,81, 3,07, 3,60, 3,70, 5,0, 5,25, 5,30, 5,84, 6,08 und 6,03. Diese Verbindung zeigt bei einem üblichen Mitoseinhibierungstest bei so niedrigen Konzentrationen wie 10 mg/ml Metaphasenhemmung.
3460, 1816, 1743, 1600 cm . nmr in Deuterochloroform, delta 0,67, 0,88, 2,78, 2,81, 3,07, 3,60, 3,70, 5,0, 5,25, 5,30, 5,84, 6,08 und 6,03. Diese Verbindung zeigt bei einem üblichen Mitoseinhibierungstest bei so niedrigen Konzentrationen wie 10 mg/ml Metaphasenhemmung.
Herstellung von 4~Desacetyl-VLB-3ll-ß-chlorethyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
25 ml trockenes Methanol, das bei 0 0C mit Chlorwasserstoff
gesättigt ist, wird zu 96,9 mg VLB-3"-ß-chlorethyl-3-spiro-5"· oxazolidin-2",4"-dion gegeben. Die Mischung wird sich auf
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hydroxid alkalisch gemacht und viermal mit Methylendichlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylendichloridextrakte werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (88,6 mg) wird einer
präparativen Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemischs aus 3 Teilen Ethylacetat
und 1 Teil Methanol zur Entwicklung des Chromatogramms unterworfen.
Die Bande mit einem rf = 0,4 wird eüuiert, wodurch 24,3 mg Substanz erhalten werden. Physikalische Kennzeichen: Massenspektrumpeaks
bei 841 (Stammion), 816, 782, 651, 543, 355, 295, 175, 167, 154, 149, 135, 125.
Alternativverfahren zur Herstellung von 4-Desacetyl-VLB-3"-ßchlorethyl-O-spiro-S"-oxazolidine"
, 4 "-dion
25 ml ß-Chlorethylisocyanat werden zu 9,86 g VLB, freie Base,
in 200 ml trockenem Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann 2,5 Stunden
zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Der Niederschlag wird abfiltriert, wodurch 3,15 g Filtrat erhalten werden, die in
300 ml 0,1 η wäßriger Salzsäure gelöst und über Nacht zum Sieden unter Rückfluß erwärmt werden. Nach Abkühlen wird
die Reaktionslösung mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand von 2,80 g Substanz hinterbleibt. Der das 4-Desacetyl-VLB-3"-ß-chlorethyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
enthaltende Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei das Chromatogramm
mit Benzol mit steigenden Methanolgehalten entwickelt wird. Die Ausbeute beträgt 192,0 mg. Physikalische Kennzahlen:
Die Massenspektrumionenpeaks stimmen mit den in Beispiel 8 angegebenen überein, nmr in Deuterochloroform, delta 0,81, 0,88,
2,25, 2,71, 2,99, 3,60, 3,76, 3,79, 3,93, 5,61, 5,88, 6,00 und 6,63.
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Beispiel 10 Herstellung von VLB-3-spiro-5"-oxa2olidin-2">4"-dion
Eine Suspension von 208,0 mg Natriumhydrid (als 50-prozentige
öldispersion) in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 200,9 mg Vindesin
(VLB-C-3-carboxamid) versetzt. Nach 25-minütigem Rühren der Lösung bei Zimmertemperatur werden 4,O ml Dimethylcarbonat zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 4,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf die flüchtigen Bestandteile abgedampft
werden. Nach Zugabe von Wasser wird die wäßrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Methylendichlorid
extrahiert. Die Extrakte werden verworfen, und die wäßrige Schicht wird mit 10-prozentiger wäßriger Natronlauge alkalisch
gemacht. Das in der alkalischen Lösung unlösliche VLB-3-spiro-5"-oxazolidin-2H,4"-dion
fällt aus und wird viermal mit Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Methylendichloridextrakte
werden eingedampft und der 98,4 mg ausmachende Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie an
Siliciumdioxid unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus gleichen Teilen Ethylacetat und Methanol unterworfen. Es treten
4 Banden auf, deren vierte das 4-Desacetyl-VLB-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
enthält. Die Bande wird mechanisch abgetrennt und eluiert. Durch Verdampfen des zur Elution verwendeten
Lösungsmittels wird ein 10,9 mg ausmachender Rückstand mit folgenden physikalischen Kennzahlen erhalten, nmr in Deuterochloroform,
delta 0,90, 2,87, 3,57, 3,65, 3,84, 3,95, 5,5-6,0, 6,O8, 8,5. Infrarotspektrum, Maxima bei 3680, 3470, 1810, 1735,
1620, 1505, 1460, 1435, 1335, 1O1O, 910 cm"1. Molekularspektrum,
Ionen bei 807, 793, 763, 749, 718, 706, 692, 690, 634, 434, 422, 408, 355, 351, 325, 323, 297, 295, 269, 268, 187, 167,
154, 149 und 135. Felddesorptionsmolekularionen, 779, 753, 735.
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3%
Oxazolidindione, die am Ringstickstoffatom unsubstituiert sind,
können in tautomeren Formen vorkommen, deren Wasserstoffatorn
am Ringstickstoff mit jeder der beiden Carbonylgruppen des Rings zu einem Hydroxyoxazolinon enolisieren kann. Genauer
ausgedrückt ,ein Oxazolidin-2,4-dion kann als 2-Hydroxy-2-oxazolin-4-on
oder als 4-Hydroxy-3-oxazolin-2-on vorliegen. Es wird angenommen, daß das bei der oben beschriebenen Reaktion
erhaltene Produkt wenigstens zwei dieser tautomeren Formen, wenn nicht alle drei enthält.
Beispiel 11 Herstellung von Salzen
Salze der Oxazolidindione der Formel I und der 3-Carbamate der Formel III werden folgendermaßen hergestellt:
Die freie Base wird in der kleinstmöglichen Menge Ethanol gelöst. Der pH-Wert wird durch tropfenweise Zugabe von 2-prozentiger
Schwefelsäure in Ethanol auf 4,0 - 0,2 gesenkt. Der pH-Wert wird bestimmt, indem 2 Tropfen entnommen und mit 1 ml
Wasser verdünnt werden, worauf der pH-Wert unter Verwendung eines pH-Meßgeräts gemessen wird. Die saure ethanolische Lösung
wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand der das Sulfat enthält, kann aus Methanol oder Ethanol umkristallisiert
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als gegen
transplantierte Tumore bei Mäusen in vivo wirksam erwiesen, und es hat sich gezeigt, daß sie in Gewebskultüren von Eizellen
von Chinesischen Hamstern eine Metaphasenhemmung induzieren. Beim Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Arzneistoffe gegen transplantierte Tumore in Mäusen wurde ein Protokoll geführt, der Arzneistoff wurde gewöhnlich intraperitoneal
in der vorgegebenen Dosis 7 bis 10 Tage lang nach der Tumortransplantation verabreicht.
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27S3791
In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse mehrerer Versuche aufgeführt, bei denen Mäuse mit transplantierten Tumoren
mit Erfolg mit einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wurden. In Spalte 1 ist die Bezeichnung der Verbindung angegeben,
in Spalte 2 der transplantierte Tumor, in Spalte 3 die Höhe der Dosis oder der Bereich der Dosis und die Anzahl der
Verabreichungstage, in Spalte 4 die Art der Verabreichung und in Spalte 5 die prozentuale Inhibierung des Tumorwachstums
oder die prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit, zum Beispiel B16 und P388 (ROS ist eine Abkürzung für Ridgeway
Osteogensarcom, GLS für Gardner-Lymphosarcom, P1534(J) und
P388 sind Leukämien, CA755 ist ein Adenokarzinom und B16 ist
ein Melanom).
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VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion,
freie Base
O CO OO N>
U> ■^ O
OO
Sulfat
Dosis | 3 | |
Tumor | 10 | |
GLS | mg/kg χ Tage | |
3-5 χ 10 | IO | |
0,6 χ 7 | 10 | |
L1210 | 1,25 χ 9 | |
B16 | 1,0-1,5 χ | |
0,5-0,6 χ | ||
CA755 | 4,5 χ 10 | |
P1534CJ) | 0,5-1,0 χ | |
0,5-0,6 χ | ||
GLS | 3-4 χ 8 | |
ROS | 3-4 χ 10 | |
5-7 χ 10 | ||
4-(N-Methylcarbaraoyloxy)-4-desacetyl-VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
GLS
Art der Verabreichung
p.o. i.p. i.p. i.p.
i.p.
i.p. i.p. i.p. p.o. p.o. p.o.
Inhibierung oder Verlängerung der Überlebenszeit in %
37-56%
IOO %
100 %
96-102 % (4 Undefinierte Überlebende)*
156-8 %
49-91 % 43-100 1OO 100 100 38-59 9
(3 Undefinierte überlebende)*
0,1-2,5 χ 7-9
i.p.
40-100 %
(J-co
Tabelle :
(Fortsetzung)
VLB-3"-(ß-chlorethyl)-3-spiro-5"-oxazolidih-2",4"-dion,
Tumor
Dosis mg/kg χ Tage
freie Base | GLfi |
0,5-0,6 X 9-10
3-4 χ 9 |
Sulfat |
GLS
CA755 B16 |
0,5-0,65 χ 10
0,75-1,0 x 10 3-5 χ 9-10 0,4-0,6 χ 10 |
F>1534(J)
Li 2 iO |
3,5 χ θ
0,4-0,6 X 10 1,0-2,0 x 3 |
|
VLÖO^spiro-S" -oxazoli
dine", 4n-dion |
B16 | 0,2-Ο,θ χ 10 |
Art der Verabreichung
i.p. p.o.
i.p.
i.p.
p.o. i.p.
p.o. i.p. i.p.
i.p.
der Uberlebenszeit
in %
50-74 %
92-100 %
47-55 %
53 %
59-92 %
25-178 % (5 Undefinierte Überlebende)*
100 %
61- 86 %
53-101 %
(2-7 Undefinierte Überlebende)*
62-92 % (0-3 Undefinierte überlebende)*
cn co
co
Tabelle I (Fortsetzung)
Tumor
Dosis mg/kg χ Tage
Art der Verabreichung
Inhibierung oder Verlängerung
der Überlebenszeit
in %
OQt O (O OO
fS» U> ^*
O 00 Ul
4-Desacetyl-VL8-3"» methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4H-dion GLS
5"-oxazolidin-2",4"-
dion GLS
Vincristin-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion GLS
4-Desacetyl-VLB-3"-(ß-chlorethyl)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion GLS
2,5 χ 7
2,5 χ 7
1,0 χ 7
0,5-1,0 χ 10
i.p.
i.p.
i.p.
27 %
35 %
61 %
i.p.
27-51 %
♦überleben die 60 Tage bis Versuchsende
/7b3791
Der vorstehenden Tabelle ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen
Oxazolidindione bei oraler Verabreichung wirksam sind. Diese orale Wirksamkeit ist sehr überraschend, da die im Handel
befindlichen Arzneistoffe VLB und Vincristin gegen die gleichen Tumore von Versuchstieren dieses Maß der oralen
Wirksamkeit nicht zeigen. Beispielsweise ergibt VLB-3"-methyl-3~spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion
und sein 3"-(ß-Chlorethyl)-analogon bei oraler Verabreichung gegen GLS, ROS und CA7 55
in Dosen von 6 bis 7 bzw. 3 bis 6 mg/kg eine 100-prozentige
Inhibierungswirkung, wohingegen VLB und Vincristin bei Dosen von 2 bzw. 2-4,5 mg/kg nur ganz schwach, wenn überhaupt, wirksam
und gewöhnlich bei höheren Dosen toxisch sind. Bei parenteraler Verabreichung (intraperitoneal) ergibt sich jedoch eine
vergleichbare Tumorinhibierung oder Verlängerung des Lebens bei einer Dosis von 0,5-0,75 mg/kg für die Oxazolidindione
und bei einer Dosis von 0,4-0,45 mg/kg für VLB und von 0,2-0,25 mg/kg für Vincristin.
Beim Einsatz der neuen Oxazolidindione gemäß der Erfindung als Antitumormittel für Säugerlebewesen werden sie parenteral
oder oral verabreicht. Für orale Dosierungsformen wird eine bestimmte Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer
Base der Formel I mit einer nichttoxischen Säure mit Stärke oder einem anderen Träger vermischt, und die Mischung wird
in Gelatinekapseln eingebracht, die jeweils 7,5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten. Ein pharmazeutisch annehmbares Salz kann
aber auch mit Stärke, einem Bindemittel und einem Gleitmittel vermischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt werden, die
7,5 bis 50 mg Salz je Tablette enthalten. Die Tabletten können eingekerbt sein, damit niedrigere oder Teildosen angewandt werden
können. Von den parenteralen Verabreichungen ist die intravenöse bevorzugt, wenn auch bei kleineren Säugetieren, wie Mäusen,
die intraperitoneale Verabreichung angewandt wird. Für die parenterale
Verabreichung werden isotonische Lösungen eingesetzt, die 1 bis 10 mg/ml eines Salzes eines Oxazolidindions der Formel I
enthalten. Die Verbindungen werden in einem Verhältnis von
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0,01 bis 1 mg/kg und vorzugsweise von 0,1 bis 1 mg je kg Körpergewicht
ein oder zweimal je Woche oder jede zweite Woche verabreicht, was von der Wirksamkeit und der Toxizität des Arzneistoffs
abhängt. Die therapeutische Dosis kann aber auch auf die Körperoberfläche bezogen sein, so daß sich dann Dosen im Bereich
2
von 0,1 bis 10 mg/m Körperoberfläche pro 7 oder 14 Tage ergeben.
von 0,1 bis 10 mg/m Körperoberfläche pro 7 oder 14 Tage ergeben.
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Claims (29)
- ■:<iQP atentansprücheDimere Indoldihydroindoldione der Formel11'Formel I,1Of,4 I / I]7111 Im UeCH2-CH3I IH 0worin bedeuten:Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die GruppeCH2-CHX-CH3 oderworin X für Brom oder Chlor steht,die Gruppe OH, 0-C-CH, oder O-C-NH-R,0ORIGINAL INSPECTEDR Wasserstoff oder die; Gruppe CH., oder CHO,einer derR und R Wasserstoff oder OH undder andere dieser Reste die Gruppe C3H1. undR Wasserstoff, oder4 5R und R zusammen einen Epoxidring und R die GruppeR Wasserstoff undR die Gruppe -0-CH-, oder8 9 4 ' 'R und R zusammen eine einfache Bindung zwischen Cund N3 ',und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.809823/0835
- 2. Als Verbindung nach Anspruch 1 VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion.
- 3. Als Verbindung nach Anspruch 1 VLB-3"-n--butyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion,
- 4. Als Verbindung nach Anspruch 1 VLB-3"-allyl~3-spiro-5"-oxazolidin-2",4H-dion.
- 5. Als Verbindung nach Anspruch 1 Vincristin-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion.
- 6. Als Verbindung nach Anspruch 1 i-Desmethyl-4-desacetyl-4-(N-methylcarbamoyloxy)-VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion.
- 7. Als Verbindung nach Anspruch 1 VLB-3"-(ß-chlorethyl)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion.
- 8. Als Verbindung nach Anspruch 1 VLB-3-N-(ß-chlorethyl) carbamat.
- 9. Als Verbindung nach Anspruch 1 4-Desacetyl-VLB-3nmethyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion.
- 10. Als Verbindung nach Anspruch 1 4-Desacetyl-VLB-3"-methyl-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-4-(N-methyl)-carbamat,809823/0835
- 11. Als Verbindung nach Anspruch 1 4-Desacetyl-VLB-3"-ß-chlorethyl-O-spiro-S"-oxazolidin-2",4"-dion.
- 12. Als Verbindung nach Anspruch 1 VLB-3-spirc—5"-oxazolidin-2",4"-dion.
- 13. Als Verbindungen nach Anspruch 1 d.ie Sulfate der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
- 14. Verfahren zur Herstellung von dimeren Indoldihydroindoldionen der Formel5' R312 13'FT.!,I
H■f C-O-CH3Il 0CHa-HFormel III,— - - CH2-CH3C4-REIl809823/083worin bedeuten:R Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die GruppeCH2-CHX-CH3 oder CH3-CH2X, worin X für Brom oder Chlor steht,2
R Wasserstoff oder die Gruppe CH3 oder CHO,einer der 3Reste . R und R Wasserstoff oder OH undder andere dieser Reste C2H5R Wasserstoff, oder4 5R und R zusammen einen Epoxidring und R die GruppeR die Gruppe 0-C-N-R oder 0-C-CH-, undR Wasserstoff und809323/0835die Gruppe -0-CH, oderQQ /I IR und R zusammen eine Einfachbindung zwischen C und Ndadurch gekennzeichnet, daß ein dimeres Indoldihydroxndol der Formelβ'/12'<
13'.C-O-CH3CH3-0--iieFormel II,CHa-CH3,2 IC-OCH3809023/08352 3 4 5worin R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R die GruppeOH oder O-C-CH, Obedeutet, mit einem Isocyanat der Formel RNCO, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird. - 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß das dimere Indoldihydroindol und das Isocyanat vermischt und unter Bildung eines Spirooxa-8 9 zolidindions der Formel III, worin R und R zusammen eine4" 3"Bindung zwischen C und N bilden, auf eine Temperaturvon 30 bis 110 0C erwärmt werden.
- 16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung von VLB-3II-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4It-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus VLB, freie Base, und Methylisocyanat in Gegenwart eines flüssigen wasserfreien Reaktionsmediums erwärmt wird.
- 17. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung #von VLB-3"-n-butyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus VLB, freie Base, und n-Butylisocyanat in Gegenwart eines flüssigen wasserfreien Reaktionsmediums erwärmt wird.
- 18. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung von VLB-3"-allyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus VLB, freie Base, und Allylisocyanat in Gegenwart eines flüssigen wasserfreien Reaktionsmediums erwärmt wird.809823/0835
- 19. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung von Vincristin-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus Vincristin, freie Base, und Methylisocyanat in Gegenwart eines flüssigen wasserfreien Reaktionsmediums erwärmt wird.
- 20. Verfahren nach Anspruch 14 oder 11> zur Herstellung von 4-Desacetyl-VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion-4-(N-methyl)-carbamat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus 4-Desacetyl-VLB und Methylisocyanat in Gegenwart eines flüssigen wasserfreien Reaktionsmediums erwärmt wird.
- 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20, d a durch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium wasserfreies Benzol verwendet wird.
- 22. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung von 1-Desmethyl-4-desacetyl~4-(N-methylcarbamoyloxy)-VLB-3"-methyl-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion, dadurch gekennzeichnet , daß eine Mischung aus 1-Desmethyl-4-desacetyl-VLB und Methylisocyanat in Gegenwart eines flüssigen wasserfreien Reaktionsmediums erwärmt wird.
- 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet , daß als Reaktionsmedium wasserfreies Methylendichlorid verwendet wird.809823/0835
- 24. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von VLB-3"-(ß-chlorethyl)-3-spiro-5"-oxazolidine",4"-dion, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus VLB, freie Base, und ß-Chlorethylisocyanat in wasserfreiem Benzol bei Zimmertemperatur gerührt, unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, die so gebildete Komplexverbindung aus VLB und ß-Chlorethylisocyanat abgetrennt und in Wasser gelöst wird.
- 25. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von VLB-3"-(ß-chlorethyl)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion und VLB-3-N-(ß-chlorethy1)-carbamat, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus VLB, freie Base, und ß-Chlorethylisocyanat zum Sieden unter Rückfluß erwärmt wird.
- 26. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß ein dimeres Indoldihydroindoldion der Formel I, worin R die Gruppe-O-C-CH 0bedeutet, unter Bildung der entsprechenden 4-Desacetylverbindung hydrolysiert wird.
- 27. Verfahren zur Herstellung von Spirooxazolidindionen der Formel809823/083512 135' R'."5μ R4'■{ PT I.14 'CHs-'C-O-CHaFormel V,. 10f N »7■ 14 I Γ Π , 111 119 MeCHs-CH3C=O4—N3 Il I
0 Hworin bedeuten:R- Wasserstoff oder die Gruppe CH3 oder CHO,einer der 3Reste . R und R Wasserstoff oder OH undder andere dieser Reste C2H5 undWasserstoff, oder809823/0835-/11 -4 5 3R und R zusammen einen Epoxidring und R die Gruppe C-H5 unddie Gruppe OH oder O-C-CH-,H Jdadurch gekennzeichnet, daß ein dimeres Indoldihydroindol der Formel5*π9' ι.R4-R514'f—C-O-CH=Formel IV,1410 11;ΛCHa-O- iCH2-CH3O-NH2 Il .0worin R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,mit Dimethylcarbonat in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt wird.809823/0835 - 28. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von VLB-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion, dadurch gekennzeichnet , daß Vindesin mit Dimethylcarbonat in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt wird.
- 29. Arzneimittel zur Inhibierung von Tumoren und Verlängerung des Lebens des Tumorwirts, enthaltend einen Träger und ein Spirooxazolidindion der Formel I in Anspruch 1 als Wirkstoff.809823/0835
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