DD140888A5 - Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxidderivaten - Google Patents

Description

Allgemein bekannte und vielseitig verwendete antibakterielle Mittel sind die sogenannten -Lactam-Antibiotika. Diese Verbindungen sind durch einen Kern gekennzeichnet, der aus einem 2-Azetidinon (ß-Lactarn)-Ring besteht, der entweder zu einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-l,3-thiazin- -Ring kondensiert ist₀ Wenn der Kern einen Thiazolindinring enthält, werden die Verbindungen als Penicilline bezeichnet, enthält der Kern dagegen einen Dihydrothiazinring, werden die Verbindungen als Cep/shalosporine bezeichnete Typische Beispiele für Penicilline, die normalerweise in der klinischen Praxis verwendet werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele üblicher Cephalosporine sind Cephalothin, Cephalexin und Cefazolin.

Doch trotz der verbreiteten Anwendung und weiten Annahme der ß-Lactam-Antibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben sie den großen Nachteil, daß einige Mitglieder gegen bestimmte Mikroorganismen nicht wirksam sind. Anscheinend tritt diese Resistenz eines bestimmten Mikroorganismus gegenüber einem bestimmten ß-Lactam-Antibiotikum deswegen auf, daß der Mikroorganismus eine ß-lactamase erzeugt, bei der es eich um ein Enzym handelt, das den ßlactamring von Penicillinen und

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Cephalosporinen spaltet und Produkte ergibt, die keine antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Bestimmte Substanzen besitzen jedoch die Fähigkeit, β-Lactämasen zu inhibieren, und wenn ein ß-Lactamase-Inhibitor in Verbindung mit einem Penicillin oder Cephalosp-orin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten MiIo?οOrganismen erhöhen oder verstärken. Man nimmt an, daß eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit dann erfolgt, wenn die bakterizide Aktivität einer Kombination einer β-Lactamase-Jnhibitionssubstanz und eines ß-Lactam-Antibiotikums wesentlich größer ist als ; die Summe der bakteriziden Aktivitäten der einzelnen Komponenten. Durch die Erfindung werden verschiedene neue Penicillinverbindungen zur Verfügung gestellt, die nützliche antibakterielle Mittel sind und außerdem starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen sind. Diese neuen Penicillinverbindungen sind Penicillansäure-1,1-dioxid und Ester.davon, die in vivo leicht hydrolysierbar sind.

Durch die Erfindung werden auch Derivate von Penicillansäure-•1,1-dioxid mit einer Carboxyschutzgruppe zur Verfügung gestellt, die als Zwischenverbindungen für die Darstellung von Penicillansäure-1,1-dioxideη nützlich sind; und außerdem werden durch die Erfindung Penicillansäure-1-oxide und bestimmte Ester davon zur Verfügung gestellt, die ebenfalls als Zwischenverbindungen für Penicillansäure-1,1-dioxid nützlich sind.

Ziel äei Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neuartiges Penicillansäure-1 ,1-dioxid-derivat der folgenden Formel:

(D

'•coos¹

und die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindun-

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gen, in denen E Wasserstoff ist zur Verfügung zu stellen, worin R Wasserstoff, ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest oder eine herkömmliche Penicillin-Carboxy-Schutzgruppe ist. Die hier verwendete Bezeichnung "esterbildende, in vivo leicht hydrolysierbare Reste" bezieht sich auf nicht-toxische Esterreste, die in Säugetierblut oder -gewebe schnell gespalten werden und die entsprechende freie

Säure freisetzen (d.h. die "Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist). Typische Beispiele für solche leicht hydrolysierbare ester-bildende Reste, die durch R dargestellt werden, sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthy1 mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und ^'-Butyrolacton-4-yl.

Da3?legung des Wesens der Erfindung

Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder ein

ester-bildender leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, sind als antibakterielle Mittel wertvoll und für die Verstärkung der bakteriziden Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika. s~\ Anschließend werden diese antibakteriellen Verbindungen durch

die Formel IA bezeichnet.

Die Verbindungen der Formel I, worin R eine Penicillin-Carboxy-Schutzgruppe ist, sind als chemische Zwischenverbindungen für die Verbindung der Formel IA von Nutzen. Typische Carboxy-Schutzgruppen sind Benzyl und substituiertes Benzyl, z.B. 4-Nitrobenzyl.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Darstellung eines Penicillansäure-1,1-dioxid-Derivats der Formel:

H,

-S

CH,

(IA)

COOR

und der pharmazeutisch-annehmbaren Salze davon, worin R Wasserstoff oder ein ester-bildender leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel:

(II)

fr

CH,

⁴COOR

(III)

oder

"Η

Civ)

v ^

COOR

worin R Wasserstoff, ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest oder eine herkömmliche Penicillin-Carboxy-Schutzgruppe ist, mit einem Oxydationsmittel, bis die Oxydation zu dem entsprechenden 1 ,"!-Dioxid der Formel:

^CH;

COOR

(D

worin R der obigen Definition entspricht, im wesentlichen

-5- 20 5 8 39

abgeschlossen ist, und wenn erforderlich, Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe, um das vorgesehene Produkt der Formel IA zu erzeugen, und wenn es gewünscht wird, Bildung eines pharmazeutisch annehmbares Salzes durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IA, worin E Wasserstoff ist, mit einer Base.

Die Zwischenverbindungen der obigen Formel (II) und (III) sind neuartige Verbindungen und daher betrifft die Erfindung auch eine Verbindung der Formel:

"'"""COOR¹

oder

'"COOS

(H)

(III)

und die Salze davon, worin E der obigen Definition entspricht, Die neuartigen Verbindungen der eben angeführten Formeln I, II und III werden hierin als Derivate der Penicillansäure bezeichnet, die durch folgende Formel dargestellt wird:

(IVA)

In der obigen Formel bedeutet die durch gestrichelte Liniengekennzeichnete Bindung eines Substituenten an den bicyclischen Kern, daß der Substituent unter der Ebene"des bicyclischen Kernes liegt. Ein derartiger Substituent soll sich in

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der <£-Konfiguration befinden. Umgekehrt bezeichnet die durch eine ausgezogene Linie dargestellte Bindung eines Substituenten an den bicyclischen Kern, daß der Substituent über der Ebene des Kernes· sitzt. Diese letztere Konfiguration wird als. die fb -Konfiguration bezeichnet. Es werden hierin auch bestimmte Derivate der Cephalosporinsäure erwähnt, die fo-lgende Formel hat: " '

(V)

COOH

In der Formel "V sitzt der Wasserstoff bei C-6 unter der Ebene des bicyclischen Kernes. Die abgeleiteten Bezeichnungen Desäcetonxycephalosporansäure und ^-Des^acetoxymethylcephalosporansäure werden in bezug auf die Formeln YI bzw» TII gebraucht:

COOH

COOH

VI

VII

In der hierin gebrauchten Bedeutung beziehen sich 4-Crotonolactonyl und ^Butyrolacton-^l—yl auf die Formeln VIH bzw. IX. Die Wellenlinien sollen jedes der beiden«Spimere und deren Gemische bezeichnen

IX

Wenn E ein ester-bildender, leicht in vivo hyörolysierbarer Rest in einer Verbindung der Formel IA ist, dann handelt es sich um eine Gruppierung, die theoretisch von einem Alkohol der Formel E-OH abgeleitet wurde, so daß die Gruppe -COQH

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in einer derartigen Verbindung der Formel IA eine Estergruppierung darstellt. Außerdem v/eist R eine solche Beschaffenheit auf, daß die Gruppe -COQR in vivo leicht gespalten wird, um eine freie Carboxylgruppe (COOH) freizusetzen. Das bedeutet, daß R eine Gruppe des Typs ist, daß, wenn eine Verbindung der Formel IA, in der R ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, Säugetierblut oder -gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel IA, worin R Wasserstoff ist, ohne weiteres erzeugt wird. Die durch R dargestellten Gruppen sind auf dem Gebiet des Penicillins allgemein bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der Penicillinverbindung. Darüber "hinaus sollte die Gruppe R so beschaffen sein, daß sie einer Verbindung der Formel IA pharmazeutisch-annehmbare Eigenschaften verleiht und pharmazeutisch-annehmbare Fragmente bei der Spaltung in vivo freisetzt.

Typische Gruppen für R sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, )f-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formel:

R⁵ 0 It³ O

— C-O-C-R⁵· und —C-O-C-O-R⁵

χ xi

worin R-⁷ und R je Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind und R . Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Gruppen für R sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyI mit 4-bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Pfcithalidyl, 4-Crotonolyctonyl und ^T rolacton-4—yi.

Der Verbindung der oben angeführten Formel I kann durch Oxydation entweder der Verbindungen der obigen Formel II oder III

hergestellt werden. Für diesen Prozeß kann eine Vielfalt von im Fachgebiet für die Oxydation von Sulfoxiden zu Sulfonen bekannten Oxydationsmitteln verwendet werden. Besonders zweckmäßige Reaktionsmittel sind jedoch Metallpermanganate, wie Alkalimetallpermanganate und die Erdalkalipermanganate sowie organische Peroxysäuren, wie organische Peroxycarbonsäuren, Geeignete individuelle ReaktSDnsmittel sind ITatriumpermanganat, Kaliumpermanganat, 3-Chlorperbenzoesäure und Peroxyessigsaure.

) Wenn eine Verbindung der Formel II oder III zu der entsprechenden Verbindung der Formel I unter Verwendung eines ?/fetallper manganate oxydiert wird, dann wird die Reaktion gewöhnlich durch Umsetzen der Verbindung der Formel II oder III mit 0,5 bis 3 Moläquivalenten des Permanganats, und vorzugsweise etwa 1 Moläquivalent des Permanganats, in einem passenden lösungsmitteisystem umgesetzt. Unter einem passenden Lösungsmittelsystem ist eines zu verstehen, das weder mit den Ausgangsstoffen noch mit dem Produkt eine nachteilige Wechselwirkung zeigt, und im allgemeinen wird Wasser verwendet. Auf Wunsch kann ein Mitlösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, aber nicht mit dem Permanagant in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Reaktion wird normalerweise bei einer im Bereich von etv/a -20 C bis f?0 C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei etwa 0 G ausgeführt. Bei etwa 0 C ist die Reaktion normalerweise.innerhalb einer kurzen Zeit, z.B. innerhalb einer Stunde, im wesentlichen abgeschlossen. Wenn die Reaktion auch unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen ausgeführt werden kann, so empfiehlt es sich doch, unter im wesentlichen neutralen Bedingungen zu arbeiten, um die Zersetzung des £>-Lactam-Ringsystems der Verbindung der Formel I zu verhindern. Tatsächlich hat es sich häufig als vorteilhaft erwiesen, wenn der pH-7/ert des Reaktionsmediums . in der Nähe der Neutralität gepuffert wurde. Das Produkt wird mit Hilfe herkömmlicher Techniken gekommen. Alles überschussige Permanganat wird gewöhnlich unter Verwendung von Natriumhydrogensulfit zersetzt, und dann, wenn das Produkt außer Lösung ist, wird es durch Filtration gewonnen. Es wird von dem

Mangandioxid durch Extraktion in ein organisches Lösungsmittel getrennt, und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt. Andererseits wird das Produkt, wenn es am Ende der Reaktion nicht außer Lösung ist, mit Hilfe des üblichen Verfahrens der Lösungsmittelextraktion isoliert.

Έβηη eine Verbindung der Formel II oder III unter Verwendung· einer organischen Peroxysäure, z.B. einer Peroxycarbonsäure, zu der entsprechenden Verbindung der Formel I oxydiert wird, dann wird die Reaktion im allgemeinen so ausgeführt, daß die Verbindung der Formel II oder III mit 1 bis 4 Moläquivalenten, und vorzugsweise etwa 1,2 Äquivalenten, des Oxydationsmittels in einem bei der Reaktion inaktiven Lösungsmittel behandelt wird, Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichloräthan; und Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird normalerweise bei einer im Sereich von -20 ⁰G bis 50 ⁰C, vorzugsweise bei etwa 23 C, liegenden Temperatur ausgeführt. Bei etwa 25 C werden im allgemeinen Reaktionszeiten von 2 bis 16 Stunden gebraucht. Das Produkt wird normalerweise durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum isoliert. Das Produkt kann mit Hilfe herkömmlicher Verfahren, die im Fachgebiet allgemein bekannt sind, gereinigt werden.

Bei der Oxydation einer Verbindung der Formel II oder III zu einer Verbindung der Formel I unter Verwendung einer organischen Peroxysäure, kann es manchmal vorteilhaft; sein, wenn, ein Katalysator in Form eines Mangansalzes, z.B. Manganacetylacetonat, zugesetzt wird.

Die Verbindung der Formel I, worin S Wasserstoff ist, kann

1 ebenfalls durch Entfernen der Schutzgruppe R von einer Verbindung der Formel I, worin R eine Penicillin-Carboxy-Schutz-

gruppe ist, hergestellt werden. In diesem Fall kann R eine beliebige Carboxy-Schutzgruppe sein, wie sie-üblicherweise auf dem Penicillin-Gebiet zum Schutz von Carboxygruppen in der

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3-Stellung verwendet wird. Die Identität der Carboxy-Schutzgruppe ist nicht kritisch. Die einzigen Anforderungen, die an die Carboxy-Schutzgruppe R gestelltwerden, sind: (i) sie muß während der Oxydation der Verbindung der Formel II oder III beständig sein; und (ii) sie muß von der Verbindung der Formel I entfernbar sein, und zwar unter Bedingungen, unter denen das ^-lactam im wesentlichen erhalten bleibt. Typische Beispiele sind die Tetrahydropyrane!gruppe, die Benzylgruppe, substituierte Benzylgruppen (z<B. 4—Nitrobenzyl) die Benzylhydrylgruppe, die 2,2,2-Tric^Taloräthylgruppe, die t-Butylgruppe und die Phenacylgruppe. Die Penicillin-Carboxy-Schutzgruppe wird in herkömmlicher Weise entfernt, wobei die Labilität des ß-Lactam-Ringsystems entsprechend zu berücksichtigen ist.

In gleicher Weise können Verbindungen der Formel I, worin R der zuvor gegebenen Definition entspricht, durch Oxydation einer Verbindung der Formel:

'COOR ' (IV)

worin R der obigen Definition entspricht, hergestellt werden. Diese Oxydation wird in genau der gleichen Weise ausgeführt, wie sie eben für die Oxydation einer Verbindung der Formel II oder III beschrieben wurde, mit dem Unterschied, daß die doppelte Menge Oxydationsmittel wie sonst üblich verwendet wird.

Verbindungen der Formel IA oder I, in denen R oder R ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, können direkt durch Veresterung aus der Verbindung der Formel

IA oder I, worin R oder B Wasserstoff'ist, hergestellt werden. Die gewählte spezifische Methode wird selbstverständlich von der genauen Struktur des ester-bildenden Restes abhängen,

aber eine angemessene' Methode kann vom Fachmann ohne Schwierigkeiten festgelegt werden. In dem Fall, in dem E oder R 3-Phthaüdyl, 4-Crotonolactonyl, ^-Butyrolacton-4~yl oder eine Gruppe der Formel X oder XI ist, worin R^, R und R^ der oben angeführten Definition entsprechen, können sie durch Alkylierung der Verbindung der Formel IA oder I, worin R oder R Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthalidy!halogenid, einem 4-Crotonolactony!halogenid, einem )f -Butyprolacton-4—yl-halogenid oder einer Verbindung der Formel '

r3 o r³ ο

I Il tr I Il c

Q-C-O-C-R-⁷ oder Q-C-O-C-O-R-³A* R^

XII XIII

worin Q Halogen ist und R , R und R der obigen Definition entsprechen, hergestellt werden. Durch die Namen "Halogenid" und "Halogen" sollen Derivate von Chlor, Brom und Jod bezeichnet werden. Die Reaktion wird am besten durch Auflösen eines Salzes der Verbindung der Formel IA oder I,.worin R Wasserstoff ist, in einem geeigneten polaren, organischen lösungsmittel wie H, N-Dimet hy !formamid und nachfolgende Zugabe von etwa einem Moläquivaient des Halogenids ausgeführt. Wenn die Reaktion im wesentlichen bis zum Abschluß abgelaufen ist, wird das Produkt mit Hilfe üblicher Verfahren isoliert, Am einfachsten ist es häufig, wenn das Reaktionsmedium mit reichlich Wasser verdünnt und das Produkt danach in ein mit Wasser nichtmischbares organisches Lösungsmittel extrahiert wird und dann durch Lösungsmittelverdampfung zurückgewonnen wird. Bei.den normalerweise verwendeten Salzen des Ausgangsmaterials handelt es sich um Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze und tertiäre Aminsalze, wie Triethylamin-, E-Äthylpijsridin-, N,N-Dimethylanilin- und IT-Methylmorpholinsalze. Die Reaktion wird bei einer im Bereich von etwa 0 bis 100 C liegenden Temperatur, gewöhnlich bei etwa 25 C, durchgeführt. Die bis zum Abschluß der Reaktion erforderliche Zeit ist von einer Reihe von Faktoren abhängig, wie der Konzentration der Reaktionsmittel und der Reaktionsfähigkeit der Reaktionsmittel. Bei den Halogenverbindungen ist es so, daß Jodid schneller als Bromid reagiert, das aber wieder schneller als Chlorid reagiert. Es

ist wirklich manchmal vorteilhaft, wenn eine Chlorverbindung verwendet wird, daß ein Moläquivalent eines Alkalimetalljo~ dids zugesetzt wird. Dadurch wird die Reaktion beschleunigt. Unter Berücksichtigung aller oben angeführten Faktoren werden normalerweise Reaktionszeiten von etwa 1 Stunde bis 24 Stunden angewendet.

Penicillansäure-i-cC-oxid, die Verbindung der Formel II, worin B Wasserstoff ist, kann durch Entbromen von 6,6-Dibrompeni-' cillansäure-isC-oxid hergestellt werden. Das Entbromen kann unter Anwendung üblicher Hydrogenolyseverfahren erfo.lgen» Dabei wird eine lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-ioC-oxid unter einer Atmosphäre von Wasserstoff oder von mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Stickstoff oder Argon vermischtem Wasserstoff in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysator gerührt oder geschüttelt. Geeignete Lösungsmittel für dieses Entbromen sind niedere- Alkanole wie Methanol; Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Ester mit niedrigem Molekulargewicht wie Athylacetat und Butylacetat; V/asser; und Gemische dieser !Lösungsmittel. Es ist aber üblich, Bedingungen zu wählen, unter denen die Dibromverbindung löslich ist. Die Hydrogenolyse wird im allgemeinen bei Raumtemperatur und bei einem zwischen atmosphärischem und etwa 50 psi liegenden Druck ausgeführt. Der Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 10 Gevr.fo in bezug auf die Dibroraverbindung bis zu einer der Dibromverbindung gleichen Menge vorhanden,, obwohl auch größere Mengen verwendet werden können. Die Keaktion dauert normalerweise eine Stunde, worauf die Yerbindung der Formel II, worin R Wasserstoff ist, einfach durch Filtration und anschließende Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum gewonnen wird.

6,6-Dibrorapenicillansäure-i oC-Oxid wird durch etwa einstündige Oxydation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydi'Ofuran bei 0 bis 25 C nach der Verfahrensvreise von Harrison u.a., Journal o-f the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976) hergestellt. 6,6-

Dibrompenicillansäure wird nach der Verfahrensweise von Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) 2123 (1969) gewonnen·

Penicillansäure-1 ß-oxid, die Verbindung der Formel III, worin

/1

R Wasserstoff ist, kann durch gesteuerte Oxydation von Penicillansäure hergestellt v/erden. Zum Beispiel kann es durch etwa einstündiges Umsetzen von Fenicillansäure mit einem Moläquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in einem inerten lösungsmittel bei etwa 0 C gewonnen werden. Typische lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan; Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran; und Ester mit geringem Molekulargewicht wie Ithylacetat und Butylacetat. Das Produkt wird durch herkömmliche Verfahren gewonnen.

_ 1

Eine Verbindung der Formel ll oder III, worin R ein esterbildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, kann direkt aus der Verbindung der Formel II oder III, worin R Wasserstoff ist, durch Veresterung unter Anwendung normaler Verfahren hergestellt werden. Wenn R 3-Phthalidyl, 4—Crotonolactonyl, Y" -Butyrolacton-4-yl oder eine Gruppe der Formel X oder

ι"Λ Xl ist, worin R , R und R^ der obigen Definition entsprechen,

dann kann die Verbindung durch Alkylierung der passenden Verbindung der Formel II oder III, worin R Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthaiidylhalogenid, 4-Chrotonolactony!halogenid, einem WButyrolacton-4-yi-halogenid oder einer Verbindung der Formel XII oder XIII hergestellt werden. Die Reaktion wird in genau der gleichen Weise ausgeführt, wie· sie oben für die Veresterung von Penicillansäure-ijjl-dioxid mit einem 3-Phthalidylhalogenid, einem 4-Crotonolactony!halogenid, einem V-Butyrol-. acton-4-y!-halogenid oder einer Verbindung der Formel XII oder XIII beschrieben wurde.

Andererseits kann die Verbindung der Formel II, worin R "ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer'Rest ist, durch Oxydation des entsprechenden Esters von 6,6-Dibrompeni-

cillansäure und anschließendes Entbromen hergestellt werden. Der Ester von 6,6-Dibrompenicillansäure wird mit Hilfe von üblichen Verfahren aus 6,6-Dibrompenicillansäure gewonnen. Die Oxydation läuft beispielsweise so ab, daß ein Moläquivalent 3-Ch*lorperbenzoesäure umgesetzt wird, wie es oben für die Oxydation von 6,6-Dibrompenicillansäure zu 6,6-Dibrompenicillansäure-1 cC-oxid beschrieben wurde, und das Sntbromen wird entsprechend der Beschreibung für das Entbromen von 6,6-Dibrompenicillansäure-1cC--oxid durchgeführt.

In gleicher Weise kann die Verbindung der Formel III, worin R ein ester-bildender, leicht in vivo hydroIysierbarer Rest ist, durch Oxydation des entsprechenden Esters von Fenicillansäure hergestellt werden. Die zuletzt genannte Verbindung läßt sich leicht durch Veresterung von Penicillansäure unter Anwendung üblicher Verfahren ge?d.nnen. Die Oxydation wird beispielsweise durch Umsetzen eines Moläquivalents 3-Chlorperbenzoesäure ausgeführt, wie oben für die Oxydation von Penicillansäure zu. Penicillansäure-1 β-oxid beschrieben wurde.

Die Verbindung der Formel II, worin 5 eine Carboxy-Schutzgruppe ist, kann nach einer von zwei Möglichkeiten dargestellt werden. Sie kann durch Anlagern einer Carboxy-Schutζgruppe an das Penicillansäure-1oC-oxid dargestellt werden. Alternativ kann sie dargestellt werden durch: (a) Anlagern einer Carboxy-Schutzgruppe an 6,6-Dibrompeniciliansäure; (b) Oxydieren der geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure zu einem geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-1cC~oxid unter Verwendung eines Moläquivalents 3-Chlorperbenzoesäure; und (c) Entbromen des geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-idC-oxids durch Hydrogenolyse .

Die Verbindung der Formel III, worin E eine Carboxy-Schutzgruppe ist, kann durch Anlagern einer Schutzgruppe an Penicillansäure-1 ß-oxid dargestellt werden. Alternativ kann sie dargestellt werden durch: (a) Anlagern einer Carboxyschutz-

'--is- 205 83t

gruppe an Penicillansäure, und (b) Oxydieren der geschützten Penicillansäure unter Verwendung eines Moläquivalents 3-Chlor· perbenzoesäure, wie oben beschrieben.

Die Verbindungen der Formeln I, II und ΙΙΓ, worin R Wasserstoff ist, sind sauer und v/erden mit basischen Mitteln Salze bilden. Derartige Salze liegen im Geltungsbereich der Erfindung. Diese Salze können'mit Hilfe üblicher Verfahren hergestellt werden, wie durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in einem Molverhältnis von Λ : 1, in einem wäßrigen, nicht-wäßrigeη oder teilweise wäßrigem Medium, wie es angemessen ist. Die Salze werden dann'jeweils durch Filtration, durch Ausfällen mit einem Nicht-lösungsmittel und anschließende Filtration, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder bei wäßrigen Lösungen durch lyophilisierung gewonnen. Die für die Salzbildung geeigneten Basen können organisch oder anorganisch sein, und geeignete Beispiele umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Srdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Vertreter derartiger Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie Diäthylarain, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, IMVlethylmorpholin und 1 ,5-Diazabicylo/4,3 ,07non-5-en; Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumbydroxid, Amworiiumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkoxide wie Natriumätho.xid und Kaliumäthoxid; Hydride wie Calciumhydrid, und Natriumhydridj Carbonate wie Kaleiurnearbonat und Natriumcarbonat; Hydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren wie Natrium-2-äthylhexanoat.

Bevorzugte Salze der Verbindungen der Forraeln I, II und Hi sind Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalze.

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Wie oben erwähnt wurde, sind die Verbindungen der Formel IA und die pharmazeutisch-annehmbaren Salze davon antibakt er ielle Mittel-mit mittelmäßiger Wirksamkeit. Die in vitro-Aktivität der Verbindung der Formel IA, worin R Wasserstoff ist, läßt sich durch Messen ihrer kleinsten Inhibitionskonzentrationen (MIC) in mcg/ml gegenüber einer Reihe von Mikroorganismen demonstrieren. Bei dem angewandten Verfahren han-r delt es sich um das von International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson und Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217» Sections A and B: I-9O /Ϊ9727) empfohlene, bei dem Gehirn-Herz-Infusion (Blil)-Agar und das Inokula-Beproduktionsgerät verwendet v/erden. Über Nacht gezüchtete Röhrchen werden 100-fach für die Verwendung als Standardinokulum verdünnt (20 000 bis 10 000 Zellen in annähernd 0,002 ml werden auf die Agarfläche aufgebracht; 20 ml BHI-Agar/Schaie)-. Es werden zwölf Zweifach-Verdünnungen der Testverbindung verwendet, wobei die Anfangskonzentration der Testsubstanz 200 mcg/ml beträgt. Einzelne Kolonien werden bei der Ablesung der Platten nach 18 Stunden bei 37 ⁰C unberücksichtigt gelassen. Die Suszeptibilität (MIC) der Testorganismen wird als die niedrigste Konzentration der Verbindung eingeschätzt, durch die eine vollständige Inhibition des Wachstums unter Beurteilung mit dem bloßen Auge erzielt wird. MIC-Werte für Penicillansäure-1,1-dioxid gegenüber verschiedenen Mikroorganismen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

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Tabelle I

Antibakterielle Aktivität von Penicillansäure-1,1-dioxid

in vitro .

Mikroorganismus MIC (mcg/ml)

Staphylococcus aureus 100

Streptococcus faecalis > 200

Streptococcus pyogenes - 100

Escherichia coli 5O

Pseudomonas aeruginosa 200

Klebsiella pneumoniae 50

Proteus mirabilis 100

Proteus morgani . . 100

Salmonella typhimurium ' 5O

Pasteurella multocida . 5O

Serratia marcescens 100

Enterobacter aerogenes .25

Enterobacter clocae .100

Citrobacter freundii 50

Providencia 100

Staphylococcus epidermis . 200

Pseudomonas putida >200

Hemophilus influenzae y5O

Neisseria gonorrhoeae _ 0,^12

Die Verbindung der Formel IA und die Salze davon sind als antibakterielle Mittel in vivo wirksam. Zur Bestimmung ihrer Aktivität werden bei Mäusen akute experimentelle Infektionen durch intraperitoneale Impfung der Mäuse mit einer standardisierten Kultur der Testorganismen, in 5 % Schweinemagen^ mucin suspendiert, hervorgerufen. Die Stärke der Infektion ist so standardisiert, daß die Mäuse ein- bis zehnmal die LD^QQ-Dosis der Organismen erhalten (."^^qq' Die Mindestmenge

Impfstoff der Organismen, die erforderlich ist, um ständig

100 % der infizierten, unbehandelten Kontrollmäuse zu töten). Die Testverbindung' wird den infizierten Mäusen unter-Anwendung eines I'.'Tultieinheits-Dosensystems verabreicht. Am Ende

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des Tests wird die Aktivität einer Verbindung durch Zählen der überlebenden Tiere unter den behandelten eingeschätzt, und die Wirksamkeit einer Verbindung wird als der Prozentanteil der überlebenden Tiere angegeben.

Durch die antibakterielle in vitro-Aktivität der Verbindung der Formel IA, worin R Wasser-stoff ist, ist sie ein wertvolles antimikrobielles Mittel in der Industrie, zum Beispiel für die -Wasseraufbereitung, die Schlammbekämpfung, den Farbschutz und die Holzkonservierung sowie für tropische Anwendungsfälle als Desinfektionsmittel. Wenn diese Verbindung für tropischen Einsatz vorgesehen ist, dann empfiehlt es sich oftmals, den Wirkstoff mit einem nichttoxischen Träger wie einem pflanzlichen oder Mineralöl oder einer Erweichungscreme zu vermischen. Sie kann gleichfalls in flüssigen Verdünnungsoder !Lösungsmitteln wie Wasser, Alkanolen, G-lycolen oder Gemischen davon aufgelöst oder dispergiert .werden. In den meisten Fällen ist es am besten, den Wirkstoff in Konzentrationen zwischen etwa 0,1 und etwa 10 Gew.% in bezug auf die gesamte Zusammensetzung zu verwenden.

Durch die in-vivo-Aktivität der Verbindungen der Formel IA und der Salze davon sind sie für die Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, durch orale und auch parenterale Verabreichungsformen geeignet. Die Verbindungen finden Verwendung zur Bekämpfung von Infektionen, die durch empfängliche Bakterien bei Menschen hervorgerufen werden, z.B. Infektionen, die durch Stämme von Neisseria gonorrhoeae verursacht werden»

Soll eine Verbindung der Formel IA oder ein Salz davon bei einem Säugetier, vor allem dem Menschen, für therapeutische Zwecke verwendet werden, dann kann die Verbindung alleine verabreicht werden oder sie kann mit pharmazeutisch-annehmbaren Träger- oder Verdünnungsmitteln vermischt werden. Sie kann oral oder parenteral verabreicht v/erden, d.h. intramus-

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kulär, subkutan oder intraperitoneal. Das Träger- oder Verdünnungsmittel wird auf der Basis der vorgesehenen Verabreichungsart gewählt, Soll die Verabreichung beispielsweise auf oralem Wege erfolgen, kann eine erfindungsgemäße bakterielle Penam-Verbindung in Form von Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wäßrigen Lösungen oder Suspensionen in Übereinstimmung mit der normalen pharmazeutischen Praxis verwendet werden. Das anteilmäßige Verhältnis von Wirkstoff und Trägerstoff wird selbstverständlich von der chemischen Beschaffenheit, der Löslichkeit und Stabilität des Wirkstoffes sowie von der vorgesehenen Dosierung abhängen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein antibakterielles Mittel der Formel IA enthalten, werden voraussichtlich 20 % bis 95 % Wirkstoff enthalten. Bei Tabletten für die orale Verwendung gehören zu den normalerweise verwendeten Trägern Lactose, latriumcitrat und Salze von Phosphorsäure. Für Tabletten werden gewöhnlich verschiedene Auflösungsmittel wie Stärke und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk verwendet. Für die orale Verabreichung in Form von Kapseln sind nützliche Verdünnungsmittel Lactose und Polyäthylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Werden für die orale Verabreichung wäßrige Suspensionen verlangt, dann wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Auf Wunsch können verschiedene Süßstoffe und/oder Geschmacksstoffe zugesetzt werden. Für'parenterale Verabreichung, die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Anwendung einschließt, werden gewöhnlich sterile Lösungen des Wirkstoffes hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird entsprechend eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Anwendung muß die Gesamtkonzentration der löslichen Stoffe geregelt werden, damit das Präparat isotonisch wird.

Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel bei Menschen von Nutzen gegen empfängliche Organismen. Der behandelnde Arzt wird letztlich die angemessene Dosis für einen bestimmten Patienten bestimmen,-die je nach dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patien-

ten sowie der Ar-t und der Schwere der beim Patienten auftretenden Symptome unterschiedlich sein kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral in Mengen verwendet, die zwischen 10 und 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag betragen und bei parenteraler Verabreichung 1.0 bis 400 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Diese Zahlen dienen nur zur Erläuterung, denn in einigen Fällen mag es notwendig sein, außerhalb dieser Grenzen liegende Dosen anzuwenden.

AuBerdem sind die Verbindungen der Formel IA und die Salze davon starke Inhibitoren gegenüber mikrobieller ß-Lactamasen, und sie erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber vielen Mikroorganismen, vor allem denjenigen, die eine ß-lactamase erzeugen. Die Art' und V/eise, in der die Verbindungen der Formel IA die Wirksamkeit von einem B-Lactam-Antibiotika erhöhen, kann mit Hilfe von Versuchen ermittelt werden, bei denen die MC eines bestimmten Antibiotikums alleine und einer Verbindung der Formel IA alleine gemessen werden. Diese MIC-Werte werden dann mit den MIC-Werten verglichen, die mit einer Kombination des betreffenden Antibiotikums und der Verbindung der Formel IA ermittelt wurden. V/enn die antibakterielle Wirksamkeit der Kombination beträchtlich größer ist, als aus den Wirkungsgraden der einzelnen Verbindungen vorausgesagt werden konnte, dann kann man das als eine Verstärkung der Wirksamkeit ansehen. Die MIC-Werte von Kombinationen werden mit Hilfe der von Barry und Sabäth in "Manual of Clinical Microbiology", herausgegeben von Lenette, Spaulding and Traunt, 2. Ausgabe, 1974, American Society of Micorbiology, beschriebenen Methode gemessen.

In Tabelle II sind Versuchserge"bnisse aufgeführt, die zeigen, daß Penicillansäure-1,1-dicxid die Wirksamkeit von Ampicillin erhöht. Es ist aus Tabelle II zu entnehmen, daß die mittlere MIC-Menge von Ampicillin und von Penicillansäure-1,1-dioxid gegenüber 19 ampicillin-resistenten Stämmen von StapTy/.lococ-

cus aureus 200 mcg/ml-beträgt. Die mittleren Werte der MIC von Ampicillin ιιηά Penicillansäure-1,1-dioxid in Kombination betragen 1,56 bzw. 3,12 mcg/ml. Wach einer anderen Betrachtungsweise bedeutet das, daß, obwohl Ampicillin alleine eine mittlere MG von 200 mcg/ml gegenüber 19 Stämmen von Staphylococcus aureus hat, seine mittlere MC auf 1,56 mcg/ml in Gegenwart von 3,12 mcg/ml Penicillansäure-Ί ,1-dioxid reduziert ist. Die anderen Angaben in Tabelle II zeigen Erhöhungen der. antibakteriellen Wirksamkeit von Ampicillin gegenüber 26 ampicillin-resistenten Stämmen von Haemophilus. influenza, 18 ampicillin-resistenten Stämmen Klebsiella pneutnoniae und 15 Stämmen der anaeroben Bacteridis fragilis. In Tabelle III, IV und V wird eine Erhöhung der antibakteriellen Wirksamkeit von Benzylpenicillin (Penicillin G), Carbenicillin (oC-Oajbo— xybenzylpenicillin) und Cefazolin gegenüber Stämmen von S. aureus H. influenza, K. pneumoniae und „Bacteroides fragiIis aufgeführt.

Tabelle II

Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle

Wirksamkeit von Ampicillin

Mikroorganismus

Anzahl der

Stämme

Mitti.MIC von Ampicillin alleine

Mitti.MIC von PA-1,1-dioxid alleine Mittl. MIC von Ampicillin und PA-I,1-dioxid in Kombination

Ampicillin PA-1,1-Dioxid

Sbaphylococcus auteus Haemophilus influenzae Klebsie11a pneumaniae Bacteroides fragilis

19 26 18 15

200

200

>400

50

200

50 50 1,56 0,78 6,25 1,56

5,12 3,12

6,25 0,78

Tabelle III

Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle Wirksamkeit von Penicillin G

Mi kr ο or gani s men

Anzahl

der

Stämme

Mittl.MIC von Penicillin G alleine

Mittl.MIC von PA-1,1-dioxid alleine

Mittl. MIC von Penicillin G und PA-I,1-dioxid in Kombination

Penicillin G PA-1,1-dioxid

Staphylococcus aureus 20

Haemophilus influenzae 25

Klebsiella pneumoniae 24-

Bacteriodes fragilis 15

200

50

M-OO

25

200

100

50

50

3,12 0,78

25 1,56

6,25 1,56 12,5 0,39

Tabelle TV

Einfluß von Penicillansäure-1,1- samkeit von Carbenicillin	Anzahl der Stämme	-dioxid (PA-1,1	-dioxid) auf	die antibakterielle ,Wirk-	6,25 0,78 6,25 0,78
Mikr ο or gani sme η	20 25 16	Mitti.MIC von Car benicillin alleine	Mittl^iilC von PA- 1,1-dioxid alleine	Mittl. MC von Carbenicillin und PA-1,1-dioxid in Kom bination Carbenicillin PA-1,1-dioxid
Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Klebsie11a pneumoniae Bacteroides fragilis	6,25 50	200 100 50 50	6,25 0,39 50 3,12

Tabelle V

Einfloß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle Wirksamkeit von Cefazolin

Mikrο organisme η

Anzahl

der

Stämme

Mittl.MIC von Cefazolin alloine

Mittl.MIC von PA-1,1-dioxid alleine

Mit ti. IvTIC von Cefazolin und PA-1,1-dioxid in Kombination

Cefazolin PA-1,1-dioxid

Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Klebsieila pneumoniae Bacteroides fragilis

0,78

25

100 200

200

200

50

0,2 3,12 6,25 6,25

25 0,20

25 6,25

-se- 20 5 8 39

Die "Verbindungen der Formel IA und die Salze davon erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika in vivo. Das bedeutet, sie verringern die Menge Antibiotika, die zum Schutz von Mäusen gegenüber einem sonst tödlich wirkenden Impfstoff von bestimmten, ß-Lactamase erzeugenden Bakterien gebraucht wird.

Durch die Fähigkeit der Verbindungen der Formel IA und der Salze davon, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums gegenüber ß-Lactamase erzeugenden Bakterien zu erhöhen, sind sie für die Mit-Verabreichung mit ß-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formel IA mit dem $-Lactam-Antibiotikum vermischt.werden, so daß die beiden Mittel dadurch gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits' kann die Verbindung der Formel IA aber auch als gesondertes Mittel im Laufe der Behandlung mit einem B-Lactam-Antibiotikum verabreicht werden. In einigen Fällen kann es sich empfehlen, den Patienten mit der Verbindung der Formel vorzudosieren, bevor mit der Behandlung mit einem β -Lactam-Antibiotikum begonnen wird.

Wenn Penici.llansäure-1,1-dioxid oder ein Ester davon, der leicht in vivo hydroIysierbar ist, zur Erhöhung der Wirksamkeit von β -Lactam-Antibiotika verwendet wird, dann wird es (er) vorzugsweise in einer Formulierung mit üblichem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Die bereits früher dargelegten Formulierungsmethoden für die Anwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines Esters davon, der leicht in vivo hydrolysierbar ist, als antibakterielles Einstoff-Mittel können angewendet werden, wenn die Mit-Verabreichung mit einem anderen {h -Lactam-Antibiotikum vorgesehen ist. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein pharmazeutisch-annehmbares Trägermittel, ein {b-Lactam-Antibiotikum und Penicillansäure-1,1-dioxid oder einen leicht hydrolysierbaren Ester davon oder ein Salz davon enthält, wird nor-

- 27 - 20 5 8 39

malerweise von etwa 5 bis. etwa 80 Gew.% des pharmazeutischannehmbaren Trägermittels enthalten.

Bei der Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines leicht in vivo hydrolysierbaren Esters davon in Kombination mit einem anderen ß-Lactam-Antibiotkum, kann das SuIfon oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Wenn auch der behandelnde Arzt schließlich die bei einem Menschen zu verwendende Menge festlegen wird, so wird das Verhältnis der täglichen Mengen Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines Ester oder eines Salzes davon und des β-Lactam-Antibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis J:1 liegen. Außerdem wird bei der Anwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines Esters oder eines Salzes in Kombination mit einem anderen ß-lactam-Antibiotikum die tägliche orale Dosis jeder Komponente gewöhnlich im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht liegen, und die tägliche parenterale Dosis jeder Komponente wird normalerweise etwa 10 bis etwa 400 mg/Kilogramm Körpergewicht betragen. Diese Zahlen sollen jedoch nur zur Erläuterung dienen, denn in einigen Fällen kann es sich erforderlich machen, außerhalb dieser Grenzen liegende Mengen

anzuwenden.

Typische ß -Lactam-Antibiotika, mit denen Penicillansäure-1,1-dioxid oder Ester oder Salze davon gleichzeitig verabreicht werden können, sind: 6~(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäur e, 6-(D-2-Amino-2-pheny!acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-/4-hydroxypheny_l7acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-/T,4-cyclohexadienyl7acetamido)penicillansäure, 6~(1-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6~(2-Carboxy-2-/5-thienyl7acetämiäo)penicillansäure _t 6-(D-2-/4-iithylpiperazin-2,5-äion-1-carboxamiöO7-2-phenyl-

- 28 - 20 5 8

acetamido)penicillansäure, .

6~(D-2-/4-Hydroxy-1 ^-naphthyridin-J-carTsoxamid.oT^ acetaraido)penicillansäure,

6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetaraido)penicillansäure₎ 6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansäure,

6-(B-2-/lmidazolidin-2-on-1~carboxamid£7-2-phenylacetamido)-

penicillansäure

6-(D-/3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamId_go7-2-phe-

nyl-acetamido)penicillansäure,

6-(/Hexahydro-1H-azepin-1-yl7methylenamino)penicillar!säure,

Acetoxymethyl 6-(2-pheny!acetamido)penicillanat,

Acetoxymethyl 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl 6-(D-2-amino-2-/5-hydroxypheny^acetamido)peni-

cillsnat,

Pivaloyloxymethyl 6-( 2-pheny lace tarnido)penicillanat,

Pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-phenylac_ets.mido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-//f-hydroxypheny_l7acetaraido)

penicillanat,

1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl 6-(2-pheny!acetamido)penicillanat, 1-(Ä'thoxycarbonyloxy)äthyl 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)

penicillanat,

1-(Jlthoxycarbonyloxy)äthyl 6-(D-2-amino-2-/i-hydroxyphenyl7

acetamido)-penicillanat,

3-Phthalidyl 5-(2-phenylacetamido)penicillanat,

3-Hithalidyl 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl 6-(D-2-amino-2-^4-hydroxyphenyl7acetamido)peni-

cillanat,

6-(2-Phenoxycar'bonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Tolylox3'carbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure,

5_(2-_J/5-Indanyloxycarbonyl7-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxycarbonyl-2-/5-thienyl7ac8tamido)penicillansäuxe, 5_(2-Tolyloxycarbonyl-2-/5-thieny_l7acetaffiido)penicillansäure, 6-(2-_J/5-lndanyloxyc3Ji?'bony 17-2-/5-thienyl7ace tamido)penici llansäure,' 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillan-

säare,

7-(2-/2-Thienyl7acetamido)cepnalosporansäure,

7_(2-/T-Tetrazolyl.7acetamido-3-(2-/5-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazolyl7 thiomethy l)-3-desacetO3cymethylcephalosporansäure,

20 5 8 39

7-(jD-2-Amino-2-p^:henylacetamido)desacetoxycephalosporansäure, 7-oC-Methoxy-7-(2-/2-thienyl7acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethy1-cephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure, 7-(2-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-/T-methyltetrazolyl7 thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2~/i-PyridyIthio7acetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-/T,4-cyclohexadienyl7acetamido)cephalosporansäure ,

7-(D-2-Amino-2-p1ienylacetamido)cep"halosporansäure und die pharmazeutisch—annehmbaren Salze davon.

Der Fachmann wird einschätzen können, daß einige der oben genannten ß>-laciam-Verbindungen bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam sind, während andere nur wirken, wenn sie auf parenteralem Weg© verabreicht werden. Wenn Penicillansäure-1,1-di oxid oder ein Ester oder ein Salz davon gleichzeitig (d.h. vermischt) mit einem P>-Lactam-Antibiotikum, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, verwendet werden sollen, dann ist eine für die parenterale Anwendung geeignete Formulierung erforderlich. Wenn das Penicillansäure-1 ,1-di oxid oder ein Ester oder ein Salz davon gleichzeitig (d.h. vermischt) mit einem ß-Lactam-Antibiotikum, das oral oder parenteral wirksam ist, verwendet werden soll, dann müssen Formulierungen, die entweder für orale oder für parenterale Verabreichung geeignet sind, hergestellt werden. Außerdem ist es möglich, Formulierungen von Penicillansäure-1,1-dioxid oder einem Ester oder Salz davon oral zu verabreichen, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum parenteral verabreicht wird; und es ist auch möglich, Formulierungen von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines Esters oder Salzes davon parenteral zu verabreichen, während gleichzeitig das weitere ß -lactam-Antibiotikum oral verabreicht wird.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele sollen lediglich zur Erläuterung dienen. Infrarot-(IH)spektren werden in Form von Kaliumbromid-Schei-ben (KBr-Seheiben) . oder von IJu₁-JuI-MuIIs gemessen, und

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diagnostische Absorptionsbanden werden in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Magnetische Kernresonanzspektren (MR). wurden bei 60 -MEz bei lösungen in Deuterochloroform (CDGIv), Perdeutrodimethylsulfoxid (DMSO-d,-) oder Deuteriumoxid (D₀O) gemessen und die Peakpositionen wurden in Teilen pro Million (ppm) unterhalb von Tetramethylsilan oder Natrium~2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat angegeben. Bs werden die folgenden Abkürzungen für Peakformen verwendet: s = Singulet; d = Doublet; t = Triplett? q = Quartett; m = Multiplett.

Beispiel 1:

Penicillansäure-1 ,1-dioxid

Zu einer Lösung aus 6,51 g (41 mMol) Kaliumpermanganat in I3O ml Wasser und 4,95 ml Eisessig, gekühlt auf ca. 5 ⁰C, wurde eine kalte (ca. 5 ⁰C) lösung von 4,58 g (21 mMol) Natriumsalz der Penicillansäure in ^O ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei ca. 5 0 gerührt, und danach wurde das Kühlbad entfernt. Festes Natriumhydrogensulfat wurde so lange zugesetzt, bis die Farbe des Kaliumpermanganats verschwunden war, und danach wurde das Gemisch filtriert. Zu dem wäßrigen Filtrat wurde in einer der Hälfte seines Volumens entsprechenden Menge gesättigte ilatriumchloridlösung zugesetzt, und anschließend wurde der .pH-Wert auf 1,7 eingestellt, Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert.. Die Extrakte wurden getrocknet und danach unter Vakuum eingedampft, so daß 3,47 g des Titelproduktes gewonnen wurden. Die wäßrige Mutterlauge wurde mit Natriumchlorid gesättigt und weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet und Unter Vakuum eingedampft, wodurch weitere 0,28 g des Produktes entstanden. Die Gesamtausbeute betrug daher 3,75 g (Ausbeute 78 %). Das IMR-Spektrum (DMSO-dg) des Produktes zeigte Absorptionen bei 1,40 ( s, 43H), 1,50 (s,'3H), 3,13 (d von mehreren d, 1H, Jy, = 16 Hz, Jp = 2 Hz), 3,63 (d von mehreren d, 1H, J^ = 16 Hz, J₂ = 4 Hz), 4,22 (s, 1H) und 5,°3 (d von mehreren d, 1H, J^ = 4 Hz, J₂ = 2 Hz) ppm,

-51-20 5 8 3f

Beispiel 2: Benz7/lpenicillannat-1 ,1-dioxid

Zu einer gerührten Lösung von 6,85 S (24 mMol) Benzylpenicillanat in 75 ml äthanol-freiem Chloroform unter Sickstoff in einem Eisbäd wurden im Abstand von einigen Minuten zwei Portionen von 4,78 g 85 %ig reiner 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Rühren in dem Eisbad wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, und dann wurde 45 Minuten lang ohne äußere Kühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem Alkali (pH-Wert 8,5) und anschließend mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, danach wurde es getrocknet und unter "Vakuum eingedampft, so daß 7,°5 S Rückstand gewonnen wurden. Die Untersuchung dieses Rückstandes ergab, daß es sich um ein 5:5:1 Gemisch von Benzylpenicillanat-1-oxid und Benzylpenicillanat-1, 1-dioxid handelte.

Zu einer gerührten Lösung aus 4,85 g des oben genannten 5:5*1 Sulfoxid-Sulfon-Gemischs in 5O ml äthanol-freiem Chloroform unter Stickstoff wurden 3,2 g 85 %ig reine 3-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2i5 Stunden lang gerührt, danach mit Ithylacetat verdünnt. Das entstandene Gemisch wurde Wasser mit einem pH-Wert von 8,0 zugesetzt, worauf sich die Schichten trennten. Die organische Phase wurde mit Wasser mit einem pH-Wert von 8,0, danach mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und anschließend unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab 3»59 g der Titelverbindung. Das KMR-Spektrum des Produktes zeigte (in CDCl,) Absorptionen bei 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,18 (q, 2H), J = 12 Hz) und 7,35 (s, 5H) ppm.

Beispiel 3: Penicillansäure-1,1-dioxid

Zu einer gerührten Lösung aus 8,27 g Benzylpenicillanat-1,1-dioxid in einem Gemisch von 40 ml Methanol und 10 ml Äthylacetat wurden langsam 10 inl Wasser und danach 12 g 5 %iges Palladium-auf-Calciumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde un-

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ter einer Wasserstoffatmosphäre bei 52 psi 40 Minuten lang geschüttelt und danach wurde es durch Supercel (eine Diatomeenerde) filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen sowie mit wäßrigem Methanol, und die Wäschwasser wurden dem Filtrat zugesetzt. Die kombinierte lösung wurde unter Vakuum eingedampft, um den Hauptteil der organischen lösungsmittel zu entfernen, und danach wurde der Rückstand auf Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 2,8 aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt,'und die wäßrige Phase wurde weiter mit Ithylacetat extrahiert· Die zusammengenommenen Äthylacetatlösungen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, unter Verwendung Von Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem 1:2-Gemisch von Äthylacetat-Äther aufgeschlämmt und e-rgab 2,37 g des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151 °C· Das Äthylacetat-Äth-er-Gemisch wurde eingedampft und ergab weitere 2,17 g Produkt*

Beispiel 4: Pivaloyloxymetirylpenicillanat-I ,1-dioxid

Zu 0,615 g (2,41 mMol) Penicillansäure-1,1-dioxid in 2 ml N,N,-Dimethylformamid wurden 0,215 g (2,50 mMol) Diisoproypläthylamin und anschließend 0,365 ml Chlormethylpivalat gegeben. Das Eeaktionsgemis'ch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dnach mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und dann dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, so daß 0,700 g des Titelproduktes in Form eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von IO3 bis 104 ⁰C gewonnen wurden. Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDOl₅) zeigte Absorptionen bei 1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H)., 3,52 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,73, (d, 1H, J = 6,0 Hz) und 5,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.

Beispiel 5i · ' .

Die Verfahrensweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, nur wurde das dabei verwendete Pivaloyloxymethylehlorid durch eine gleiche Molmenge .Acetoxymethylchlorid, Propiöny'loxymethylchlorid bzw· Hexanoyloxymethylchlorid ersetzt, um: Acetoxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Propionyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid bzw· Hexanoxyloxymethylpenieillanat-1-dioxid zu gewinnen·

Beispiel 6;

-I,1-dioxid

Zu 0,78^ g (3,36 mMol) Penicillansäure-1,1-dioxid in 5 ml H₉ ίΤ-Dimethy!formamid wurden 0,47 ml Triäthylamin und daiach Of715 g 3-Bromphthalid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Haumtemperatur gerührt und anschließend mit Ithylacetat und Wasser verdünnt. Der pH-Wert der wäßri- - gen Phase wurde auf 7»0 angehoben, und die Schichten wurden getrennt. Die Ithylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und-gesättigter liatriumchloridlösung wurde unter Vakuum eingedampft, wodurch das Titelprodukt in Form eines weißen Schaumes entstand· Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCl,) zeigte Absorptionen bei 1,47 (s, 6H), 3,43 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,40 und 7,4-7 (2 χ s, 1H) und 7,73 (m, 4H) ppm. ' " "- "- " '"

Wenn das obige Verfahren wiederholt wurde, jedoch unter Verwendung von 4-Bromcrotonolacton bzw, 4-Brom-y-butyrolacton anstelle von 3-Bromphthalid, dann wurden 4-Crotonolactonylpenicillanat-1,1-dioxid bzw. Jf-Butyrolacton^-yl-penicillanat

gewonnen.

- 20 5 839

Beispiel 7 t

^/l~(ÄthoxycärbonylO3C7)äthyl~'penicillanat~1 «i-dioxid Ein Gemisch aus 0,654 g Penicillansäure-1,1~dioxid, 0,42 ml {Priäthylamin, 0,412 g I-Chloräthyläthylcarbonat, 0,300 g Fatriumbromid und 3 ml Ν,Η-Dimethylformamid wurde 6 Tage lang bei Eaumtemperatur gerührt· Es wurde durch "Verdünnen mit Xthylacetat und·'Wasser weiter behandelt, und dann wurde der pH-Wert auf 8,5 eingestellt· Die Ithylacetatschicht wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann unter Verwendung von wasserfreien natriumsulfat getrocknet. Das üthylacetat wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, so daß 0,390 g des fitelproduktes in Form eines Öls gewonnen wurden.

Das obige Produkt wurde mit annähernd der gleichen Menge eines ähnlichen Materials aus einem ähnlichen Experiment kombiniert. Das kombinierte Produkt wurde in Chloroform aufgelöst, und 1 ml Pyridin wurde zugesetzt«, Das Gemisch wurde über Nacht bei Eaumtemperatur gerührt, und danach wurde das Chloroform durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Ithylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 8,0 aufgeteilt. Das abgetrennte und getrocknete Äthylacetat wurde anschließend unter Vakuum verdampft, so daß I5O mg des iEitelproduktes gewonnen wurden (Ausbeute ca. 7 %)· Das IR-Spektrum (Film) des Produktes zeigte Absorptionen bei I8O5 und 1763 cm"'¹· Das MK-Spektrum (ODGl₅) zeigte Absorptionen bei 1,43 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 3,9. (q, 2H), J = 7,5 Hz), 4,37 (m, 1H), 4,63 (m, IH) und 6,77 (m, 1H) ppm·

Beispiel 8: „ .

Die Verfahrensweise von Beispiel 7 wurde wiederholt, mit dem Unterschied,daß das I-Chloräthyläthylcarbonat durch eine gleiche Molmenge von dem entsprechenden 1-Chloralkylalkylcarbönat, 1-(Alkanoyloxy)äthylchlorid oder 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthy!chlorid zur Erzeugung der folgenden Verbindungen ersetzt wurde: '

-35- 20

MethoxycarbonylOxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Äthoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i ,1 -dioxid, 1-(MethoxycarbonylO2y)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, i-CButoxycarbonyloxy^äthyl-penicillanat-i,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(HexanoylOxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-"1-(acetoxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid bzw. 1-Methyl-1-(isobutyryloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid·

Beispiel

Die Verfahrensweise von Beispiel 4- wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß das Chlor methylpivalat- durch eine äquivalente Molmenge Benzylbromid bzw. 4—Uitrobenzylbromid ersetzt wurde, um Benzylpenicillanat-1,1-dioxid bzw. 4—Witrobenzylpenicillanat-1,1-dioxid zu erzeugen.

Beispiel 10: Penicillansäure-1oC-Zu 1,4 g vorhydrogeniertem 5 %igem Palladium-auf-Calciumcarbonat in 5^ ml V/asser wurde'eine lösung aus 1,39 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-1oC-oxid in 5^ ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde eine iJtunde lang unter einer Wasser st off atmosphäre von ca. 45 psi bei 25 ⁰O geschüttelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter "Vakuum eingedampft, um die Masse des Tetrahydrofurans zu entfernen, und danach wurde die wäßrige Phase mit Äth.-er extrahiert. Die Ätherextrakte wurden unter Vakuum eingedampft, so daß 0,5 g Material gewonnen wurden, von dem sich herausstellte, daß es vorwiegend Benzylpenicillanat-1 <£ -oxid war.

Das oben genannte Benzylpenicillanat-1& -oxid wurde mit weiteren 2,0 g Benzyl-ejG-dibrompenicillanat-i oC-oxid kombiniert und in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die lösung wurde zu

-36- 205

4,0 g 5 %igem Palladium-auf-Calciumcarbonat in 5O ml Wasser gegeben, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht in einer Wasserstoffatmosphäre mit ca. 45 psi bei 2.5 ⁰C geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Äther extrahiert/ Die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Hilfe von Chromatografie auf Si· licagel unter Eluierung mit Chloroform gereinigt. Dadurch wurden 0,50 g Material gewonnen.

Das letztere Material wurde bei ca. 45 psi 2 Stunden lang bei 25 ⁰C in Wasser-Methanol (1:1) mit 0,50 g 5 %igem Palladium-auf-Calciumcarbonat hydriert. In diesem Stadium wurden weitere 0,50 g 5 $>iges Palladium-auf-Calciumcarbonat zugesetzt und die Hydrierung wurde bei 45 psi und 25 ⁰C über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden getrocknet (^a₂SO^) und dann unter Vakuum eingedampft, so daß 0,14· g Penicillansäure-iqC-oxid entstanden. Das -UMR-Spektrum (CDCl^/DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) und 4,54 (m, 1H) ppm. Das IR-Spektrum des Produktes (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1745 cm .

Beispiel 11: Penicillansäure-1^-oxid

Zu 1,0 g vorhydriertem 5 %igem Palladium-auf-Calciumcarbonat in 3O ml Wasser wurde eine Lösung von 1,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-1^C-oxid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter einer Wasserstoffatmosphäre mit 45 psi bei 25 ⁰C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde mit einer gleichen Menge Wasser, das auf einen pH-Wert von 7 eingestellt war, verdünnt und danach mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis auf

einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extra hiert. Die Äthylacetatextrakte wurden getrocknet (Na₂SOi₁. und unter Vakuum eingedampft, so daß Penicillansäure-1oC oxid gewonnen wurde·

Beispiel 12:

Penicillansäure-1 ß-oxid

Zu einer gerührten lösung von 2,55 g (12,7 mMol) Penicillansäure in Chloroform wurden bei 0 ⁰C 2,58 g 85 $ig reine 3-Chlorperbenzoesäure gegeben· Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft· Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Chloroform aufgelöst. Die lösung wurde langsam eingeengt, bis sich ein Präzipitat zeigte. In diesem Stadium wurde das Eindampfen beendet und das Gemisch mit Äther verdünnt. Das Präzipitat wurde durch Filtration entfernt, mit Äther gewaschen und getrocknet und ergab 0,615 g Penicillansäure-1 A -oxid mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143 ⁰C. Das IR-Spektrum des Produktes (CHCl₅-Lösung) zeigte Absorptionen bei 1775 und 1720 cm""¹· Das NMR -Spektrum (CDCWDMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,35 (s, 3H),.1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) und 5»05 (m, 1H) ppm. Aus dem MR-Spektrum ergab sich, daß das Produkt zu ca. 9O % rein war·

Die Untersuchung der Chloroform-Äther-Mutterlauge zeigte, daß sie weiteres Penicillansäure-1 ß-oxid sowie etwas. Penicillansäure-1i£-oxid enthielt·

Beispiel 15:

Durch Veresterung von Penicillansäure-1 cC-oxid oder auch von Penicillansäure-1 ß-oxid mit dem entsprechenden Alkanoyloxychlorid nach Beispiel 5, ergeben sich die folgenden Verbindungen:

Acetoxymethyl-penicillanat-1 oC-oxid, Propionyloxymethyl-penicillanat-i oC-oxid, Pivaloyoxymethyl-penicillanat-1oC-oxid,

-38- 20 5 i

Acetoxymethyl-penicillanat-i Ρ»-oxid, Propionyloxymethyl-penicillanat-1 ß-oxid bzw, Pivaloyloxymethyl-penicillanat-i ß> -oxid.

Beispiel 14:

Durch die Reaktion von Penicillansäure-1 dC—oxid oder Penicillansäure-1 β-oxid mit entweder 3-Bromphthalid, 4—Bromcrotonolacton oder 4-3rom-T-butyrolacton werden die folgenden Terbindungen gewonnen: 3-Phthalidyl-penicillanat-i^-oxid, ^Crotonolactonyl-penicillanat-i oC-oxid, 3-Phthalidyl-penicillanat-i β-oxid, 4-Crotonolactonyl-penicillanat-i β-oxid bzw. y-Butyrolacton-4-yl-penicillanat-iβ-oxid·

Beispiel

Durch die Reaktion von entweder Penicillansäure-1 «£-oxid oder Penicillansäure-1 β-oxid mit dem entsprechenden 1-Chloralkylalkylcarbonat oder 1-(Alkanoyloxy)äthylchlorid, nach der Verfahrensweise von Beispiel 71 werden die folgenden Verbindungen gewonnen:

1-(lthoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1oC-oxid, Methoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i t^- Äthoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i dC-Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i ciC-oxid, 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 1-(Bütoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 ( 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1 <£-oxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1 cC-oxid, 1-(Pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1«L-oxid 1-(lthoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 P Hethoxycarbonylox^'methyl-penicillanat-i β -oxid» Ithoxycarbonyloxymethy l-penicillanat-1 A -oxidi Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i |i-oxidj 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 P» -oxid, 1-(Butoxycarbonyl0xy)äthyl-penicillant-1 A-oxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1 Hj-

1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1ß -oxid bzw· 1-(PivaloylO2y)ätüyl-penicillanat--1 ß-oxid.

Beis-piel 16:

Durch die Reaktion von Penicillansäure-1 X-oxid und Penicillansäure-1 p>-oxid mit Benzylbromid nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 werden Benzylpenicillanat-1 ot-oxid bzw. Benzylpenicillanat-1β -oxid erzeugt.

In gleicher Weise ergibt die Reaktion von Penicillansäure-1öC-oxid und Penicillansäure-1 $-oxid mit 4~$itrobenzylbroraid nach der Verfahrensweise von Beispiel A 4-ITitrobenzyl~ penicillanat-liC-oxid bzw. 4-Uitrobenzylpenicillanant-i p-

Beispiel 17: Penicillansäure-1^i-

2,17 g (10 mMol) Penicillansäure-ioL-oxid in 30 ml äthanol-freiem Chloroform wurden bei ca. 0 ⁰C 1,73 g (1° mMol) 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Gemisch wurde bei ca· 0 ⁰C 1 Stunde lang gerührt und danach v/eitere 2Pt Stunden lang bei 25 ⁰C* Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft und ergab Penicillansäure-1,1-dioxid.

Beispiel 18;

Die Verfahrensweise von Beispiel 17 wurde wiederholt, nur

wurde das darin verwendete Penicillansäure-1 c£--oxid ersetzt

durch:

Penicillansäure-1 ib -oxid, Acetoxyraethyl-penicillanat-i ot -oxid, Propionyloxymethyl-penicillanat-1 o(.-oxid, Pivaloyoxymethyl-penicillanat-1 cC-oxid, Acetoxymethyl-penicillanat-i P>-oxid, Propionyloxymethyl-penicillanat-1 β-oxid, Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1 ft-oxid,

S-Phthalidyl-penicillanat-ioC-oxid, 3-Phthalidyl-penicillanat-1 β-oxid, 1-CÄthoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1dL-oxid, Methoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i^ -oxid, Ithoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i <1 -oxid, Isobutoxycarbonyloxyöiethyl-penicillanat-i öC-oxid, 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1\C -oxid, 1-(Butoxycarbonyloxy)ätb.yl-penicillanat-1 <l-oxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1 ά.-oxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1 (L -oxid, 1-(Pivaloyloxy)äthyl~penicillanat-1 cC-oxid, 1-(ltboxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 jä-oxid, Methoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i ß»-oxid, Ithoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i |3-oxid, Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i β-oxid, 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 0-oxid, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 p> -oxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1β -oxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1 0-oxid bzw

1-(Pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1 $ -oxid

Dadurch entstehen: Penicillansäure-1,1-dioxid, Acetoxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Propionyloxymethyl-penicillana-t-i,1-dioxid, Pivaloyoxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, Acetoxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Propionyloxyinethyl-penicillanat-i ,1-dioxid, Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 3-Phthalidyl-penicillanat-i,1-dioxid, 3-Phthalidyl-penicillanat-i,1-dioxid,

1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, Ifethoxycarbonyloxymethy1-penicillanat-1,1-dioxid, Ithoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid^ 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid,

1-(lthoxycarbonyloxy)äthyl-p8nicillanat-1,1-dioxid, Methoxycarbonyloxymethyl-penic.illanat-i ,1-dioxid, Äthoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxidj 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid bzw· 1-(Pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid.

Beispiel 19:

Durch die Oxydation von Benzylpenicillanat-1 r£-oxid und Benzylpenicillanat-1 B-oxid mit 3-Ghlorperbenzoesäure -nach der Verfahrensweise von Beispiel 17 entsteht in jedem Pail Benzylpenicillanat-1 ,1-dioxid,

In gleicher Weise ergibt die Oxydation von 4 Uitrobenzylpe nicillanat-ioC-oxid und 4-Nitrobenzylpenicillanat-i β-oxid mit 3-Chlorperbenzoesäure nach der Verfahrensweise von Beispiel 17 ^-ITitrobenzylpenicillanat-i,1-dioxid·

Beispiel 20: ^:^~

Penicillansäure-1,1-dioxid

Die Hydrogenolyse von 4-Uitrobenzylpenicillanat-1,1-dioxid nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 ergibt Periicillansäure-1,1-dioxid.

Beispiel 21: IMatriunrpenicillanat-1,1-dioxid

Zu einer gerüh±en Lösung von 32,75 g (0,14- Mol) Penicillansäure-1,1-dioxid in 4^0 ml Äthylacetat ?/urde eine lösung von 25,7 g ^atrium-2-äthylhexanoat (0,155 MOl) in 200 ml Äthylacetat gegeben. Die entstandene lösung wurde 1 Sbunde lang

gerührt, und danach wurde ein Überschuß von weiteren 10 % TJatrium-aäthylhexanoat in einer geringen Menge Äthylacetat zugesetzt. Die Ausfällung von Produkt begann sofort. Das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, und dann wurde das Präzipitat durch Filtration entfernt. Es wurde nacheinander mit Äthylacetat, mit Äthylacetat:Äther im Verhältnis von 1i1 und mit Äther gewaschen. Der !Feststoff wurde danach über Phosphorpentoxid bei ca. 0,1 mm Hg 16 Stunden lang bei 25 ⁰C getrocknet, wodurch 36»8 g des Titelnatriumsalzes gewonnen wurden, das mit einer kleinen Menge Äthylacetat verunreinigt war. Der Äthylacetatgehalt wurde durch Erhitzen auf 100 ⁰C über eine Zeitspanne von 3 Stunden unter Vakuum entfernt. Das IR-Spektrum dieses Endproduktes (KBr-Scbeibe) zeigte Absorptionen bei 1786 und 1608 cm . Das MIR-Spektrum (D₂O) zeigte Absorptionen bei 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,35 (d von mehreren d, 1H, J^ = 16 Hz, J₂ = 2 Hz), 3,70 (d von mehreren d, 1H, J^ = 16 Hz, J₂ = 4 Hz), 4,25 -Cs, 1H) und 5,03 Cd von mehreren d, 1H, J_x, = 4 Hz, J₀ = 2 Hz)ppm.

Das Natriumsalz des Titels kann auch unter Verwendung von Aceton anstelle von Äthylacetat dargestellt werden.

Beispiel 22: Penicillansäure-1,1-dioxid

Zu einem Gemisch aus 7600 ml Wasser und 289 ml Eisessig wurden portionsweise 379»5 S Ealiumpermanganat gegeben. Dieses Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und dann auf 0 C abgekühlt. Daraufhin wurde ihm unter Rühren ein Gemisch zugesetzt, das aus 270 g Penicillansäure, 260 ml 4-H ITatriumhydroxid und 2400 ml Wasser (pH-Wert 7,2) hergestellt worden war und dann auf 8 ⁰C abgekühlt worden war. Während der zuletzt genannten Zugabe stieg die Temperatur auf 15 ⁰C an. Die Temperatur des entstandenen Gemischs wurde auf 5 C gesenkt, und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Dem Reaktionsgemisch wurden 142,1 g TTatriumhydrogensulfid portionsweise im Laufe von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 10 ⁰C gerührt, und danach wurden 100 g Supercel (eine Diatomeenerde) zugegeben. Nach weiterem

. 20 5 8 3^

5-minütigem. Rühren wurde das Gemisch filtriert. Dem Filtrat wurden 4,0 Liter Ithylacetat zugesetzt, und danach wurde der pH-7/ert der wäßrigen Phase unter Verwendung von 6N Chlor· wasserstoffsäure auf 1,55 gesenkt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt und mit verschiedenen weiteren Äthylacetatextrakten zusammengenommen. Die zusammengenommene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und unter Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Die auf diese Weise gewonnene Aufschlämmung wurde 20 Minuten lang bei 10 ⁰C mit 700 ml Äther gerührt, und der Feststoff wurde danach durch Filtration gesammelt. Dadurch wurden 82,6 g (Ausbeute 26 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt zwischen 154 und 155>5 ⁰C gewonnen (Zersetzung),

Beispiel 25:

Pivalo.iyloxymethyl-penicillanat-i ,i-dioxid Zu einer Lösung aus 1,25 g Pivaloyloxymethyl-penicillanat in 40 ml Chloroform, gekühlt auf ca. -15 ⁰C, wurden 0,8 g 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei ca. -15 0 gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Analyse der entstandenen Lösung mit Hilfe von MR ergab, daß sie das I₀C- und das 1 p> -Oxid enthielt.

Die Chloroformlösung wurde auf etwa 20 ml eingeengt, und es wurden weitere 0,8 g 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt·, und anschließend wurde das gesamte Lösungsmittel durch Ver~ dampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde erneut in ca. 4 ml Dichlormethan gelöst, und 0,4 g 3-Chlorperbenzoesäure wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, und danach wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 6,0 aufgeteilt, und es wurde Natriumhydrogensulfit zugesetzt, bis der Test in bezug auf das Vorhandensein von Peroxiden negativ war. Der

. 205 a

pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf 8,0 erhöht, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gev/aschen, unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst und erneut durch die Zugabe von Hexan ausgefällt. Der entstandene Feststoff wurde aus Äther rekristallisiert und ergab 0,357 g der Titelverbindung.

Das MIR-Spektrum des Produktes (CDCl,) zeigte ibsorptionen bei 1,23 (s, 9H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 U, 1H) und 5,78 (m, 2H) ppm.

Beispiel 24;

?-Phthalidelpenicillanat-i.i-dioxia

Zu einer lösung aus 713 mg 3-Phthalidylpenicillinat in 3 ml Chloroform wurden 0,430 g 3-Chlorperbenzoesäure bei ca. 10

C gegeben. Das Gemisch.wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurden weitere 0,513 g 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurde das lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Ithylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 6,0 aufgeteilt, und es wurde Eatriumhydrogensulfit zur Zersetzung von etwa zurückgebliebener Persäure zugegeben. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf 8,8 erhöht. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde unter Vakuum eingedampft. Dadurch wurde die Titelverbindung in Form eines Schaumes gewonnen. Das EMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte ibsorptionen bei 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (p, 1H), 5,23 (m, 1H) und 7,63 Cm, 5H).ppm.

Beispiel 25:

2,2,2-Trichloräthylpenicillanat-i,1-dioxid

Zu 100 mg 2,2,2-Trichloräthylpenicillanat in einer geringen Menge Chloroform wurden 5O mg 3-Chlörperbenzoesäure gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Untersu-

- 205 S

chung des Reaktionsproduktes in diesem Stadium ergab, daß es sich vorwiegend um SuIfoxid handelte. (Das M¹S-Spektrum (CDCIx) zeigte Absorptionen bei 1,6 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,85 (m, 2H) und 5,37 (m, 1H) ppm). Es wurden v/eitere 100 mg 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das lösungsmittel wurde danach durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 6,0 aufgeteilt. Es wurde so viel Na- ' triumhydrogensulfat zugesetzt, daß die überschüssige Persäure zersetzt wurde, und anschließend wurde der pH-Wert auf 8,5 erhöht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen unter Vakuum ergab 65 mg des Titelproduktes. Das NMR-Spektrum (CDCl*) zeigte Absorptionen bei 1,53 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,47 (τη, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,6 (m, 1H) und 4,8 (m, 2H) ppm.

Beispiel 26;

ft-Uitrobenzyl-penicillanat-i»1-dioxid

Eine lösung von 4-Nitrobenzylpenicillanat in Chloroform wurde auf etwa 15 C abgekühlt, und es wurde 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang gerührt. Die Untersuchung des Reaktionsgemischs in diesem Stadium mit Hilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie ergab, daß es 4-Nitrobenzylpenicillanat-1-oxid enthielt. Es wurde ein weiteres Äquivalent 3- ' Chlorperbenzoesäure zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang gerührt. In diesem Stadium wurde 1 weiteres Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Hacht gerührt. Das lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde auf Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 8,5 aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wodurch das rohe Produkt gewonnen wurde. Das rohe Produkt wurde durch Chromatografie auf Silicagel unter Eluierung mit einem 1:4-

-46« 205 539

Gemisch, von Äthylacetat und Chloroform gereinigt»

Das MiR-Spektrum des Produktes (CDCl,) zeigte Absorptionen bei 1,35 (β, 3H)', 1,58 (s, 3H), 3,45 U, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) und 7,83 (q, 4H) ppm.

Beispiel 27: Penicillansäure-1ti-

Zu 0,54 g 4-Nitrobenzyl-penicillanat-1,1-dioxid in 3O ml Methanol und 10 ml Äthylacetat wurden 0,54 g 10 $iges Pall_adium-auf-Kohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde anschließend unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 50 psi so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte· Das Reaktionsgemisch wurdejfiltriert und das lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde auf Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 8,5 aufgeteilt, Und die Wasserschicht wurde entfernt. Bs wurde frisches Ithylacetat zugesetzt und der pH-Wert wurde auf 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und danach unter Vakuum eingedampft. Dadurch entstanden 0,168 g der iitelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffes.

Beispiel 28: Penicillansäure-1,1-dioxid

Eine gerührte lösung aus 512 mg 4-l^>Titrobenzy 1-penicillanat-1,1-dioxid in einem Gemisch von 5 ml Acetonitril und 5 ml Wasser wurde auf 0 ⁰C abgekühlt, und dann wurde im Laufe mehrerer Minuten portionsweise eine lösung von 484 mg Uatriumdithionit in 1,4 ml 1,0H Natriumhydroxid zugesetzt. Das Keaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten lang gerührt und danach mit Ithylacetat Und Wasser mit einem pH-Wert von 8,5 verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt und unter Vakuum verdampft, so daß pOÖ mg des Ausgangsmaterials entstanden.' Zu der wäßrigen Phase wurde frisches Äthylacetat

-47- 20 5 8

gegeben, und der pH-Wert wurde auf 1,5 eingestellt. Das Ithylacetat wurde entfernt, getrocknet und unter Vakuum eingedampft, so daß 5° mg der Titelverbindung entstanden.

Beispiel 29:

1-Meth7l-1-Cacetox?)äthyl-penicillanat-1,1-aioxid Zu 2,33 g Penicillansäure-1,1-dioxid in 5 ml Ν,ϊΤ-Dimethylformamid wurden 1,9 ml Äthyldiisopropylamin und anschließend tropfenweise 1,37 g 1-Methyl-1-(acetoxy)äthylchlorid bei ca. 20 ⁰O gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, und anschließend wurde das Gemisch mit Ithylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser mit einem pH-Wert von 9 gewaschen. Die Ithylacetatlösung wurde dann getrocknet (Na₂SO^) und unter Vakuum eingedampft, so daß 1,65 g des rohen Produktes in Form von öl zurückblieben. Das öl wurde beim Stehen im Kühlschrank f©st und. wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Äther rekristallisiert, so daß ein Material mit einem Schmelzpunkt zwischen 90 und 92 ⁰C entstand·

Das NMR-Spektrum des rohen Produktes (CDCLz) zeigte Absorptionen bei 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,0? (s, 3H), 3,4-3 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) und 4,57 (m, 1H) ppm.

Beispiel 30: '

Die Verfahrensweise von Beispiel 29 wurde wiederholt, nur wurde anstelle von 1-Methyl-1-(acetO3qy)äthylchlorid das ent sprechende 1-Methyl-1-Calkanoyloxy)äthylchlorid zur Herstel lung der folgenden Verbindungen verwendet: 1-Methyl-1-(propionyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid 1-Methyl-1-(pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid bzw· 1-Methy1-1-(hexanoyloxy)äthy1-penicillanat-1,1-dioxid·

.48- 20 5 ®3V

Beispiel 31 j

Penicillansäure-1.1-aioxid

Zu einer gerührten Lösung aus 1,78 g Penicillansäure in Wasser mit einem pH-Wert von 7,5 wurden 1,46 ml 40 ^ige Peressigsäure gegeben, worauf 30 Minuten später weitere 2,94 ml 40 %±ge Peressigsäure folgten. Bas Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Festes Natriumhydrogensulfit wurde zur Zersetzung der überschüssigen Persäure zugesetzt, und danach wurde der pH-Wert auf 1,5 eingestellt. Die Ithylacetatschicht wurde entfernt, getrocknet (Na^SO^.) und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand war ein 3:2~Gemisch aus Penicillansäure-1,1-dioxid in Penicillansäure-1-oxid.

Beispiel 32; Pivaloyloxymetlxyl-penicillanat-i,1 -dioxid

Eine gerührte Lösung aus 595 ^g Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1-oxid in 5 ml Äthylacetat wurde auf ca. -15 ⁰C abgekühlt, und 5 mg Mangantriacetylacetonat wurden zugesetzt. Zu dem auf diese Weise gewonnenen dunkelbraunen Gemisch wurden im Laufe von mehreren Minuten 0,89 ml 40 %ige Peressigsäure in kleinen Mengen gegeben. Nach 40 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperaturen 3 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 8,5 verdünnt, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Dadurch entstanden 178 mg Material, von dem mit Hilfe der M!R-Spektroskopie nachgewiesen wurde, daß es sich um ein Gemisch aus Pivaloyloxymethyl-penicillat-i,1-dioxid und Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1-oxid handelte.

Das obige Material wurde in Äthylacetat wieder aufgelöst und unter Verwendung von 0,9 ml Peressigsäure und 5 mg Mangantriacetylacetonat wie oben beschrieben unter Anwendung einer Oxydationszeit von 16 Stunden reoxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde wie oben beschrieben behandelt. Dadurch entstan-

_ 49.

den 186 mg Pivaloyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid,

Präparat A 6 _f 6-Dibromp'enicillansäure-i rC-oxid

Die Titelverbindung wird durch einstündige Oxydation von 6,6-Dibrompenicjllansäure mit 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0 bis 25 ⁰C im, gemäß der Verfahrensweise von Harrison u.a.,'Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976) dargestellt.

Präparat B

Benzyl-6,6-rdibrom-penicilanat ·

Zu einer Lösung von 54- g (0,165 Mol) 6,6-Dibrompenicillansäure in 35° ml Ν,Η-Dimethylacetamid wurden 22,9 ml (0,165 Mol) Triethylamin gegeben, und die Lösung wurde 40 Minuten lang gerührt. Es wurde Benzylbromid (19,6 ml, 0,165 Mol) zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefällte Triäthylaminhydrobromid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in I5OO -ml Eiswasser mit einem auf 2 eingestellten pH-V/ert gegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden nacheinander mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSO^) Ätherlösung wurde unter Vakuum eingedampft, so daß ein gräulich-weißer Feststoff gewonnen wurde, der aus Isopropanol rekristallisiert wurde. Dadurch ergaben sich 70,0 g (Ausbeute 95 -%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 76 ⁰C. Das IR-Spektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1740 cm . Das NM?-Spektrum (CDCl₅) zeigte Absorptionen bei 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H)₁ 5,72 (s, 1H) und 7,37 (s, 5H) ppm.

Präparat C

Bens:;l-6,6-dibrom-t>enicillanat-1 cC-oxid

Zu einer gerührten Lösung aus 13,4 g (0,03 Mol) Benzy1-6,6-dibrom-penicillanat in 200 ml Dichlcrmethan wurde eine Lö-

-50-

sung aus 6,12 g (0,0J Mol) 3~Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan bei ca. 0 ⁰C gegeben. Das Rühren wurde etwa 1 1/2 Stunden lang bei ca. 0 ⁰C fortgesetzt, und danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 5 %igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet (HapSO.). Durch die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter Vakuum ergaben sich 12,5 g der Titelverbindung in Form eines Öles. Das Öl wurde durch Triturierung unter Äther zur Verfestigung gebracht·. Durch Filtration wurden dann 10,5 g Benzy1-6,6-dibrompenicillanat-i^-oxid in Form eines Feststoffes gewonnen. Das IR-Spektrum des Produktes (CDCIv) zeigte Absorptionen bei 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, 1H) und 7,3 (s, 5H) ppm.

Präparat D 4- ITitrobenzyl-penicillanat

Durch die Umsetzung des Triäthylaminsalzes von Penicillansäure mit 4-Nitrobenzylbromid nach der Verfahrensweise für das

Präparat B wurde 4-Hitrobenzyl~penicillanat gewonnen.

Präparat 35 2«2t2-Trichloräth?l-penicillanat

Zu 4O3 mg Penicillansäure in 10 ml Dichlormethan wurden 25 Diisopropylcarbodiimid und danach 0,19 ml 2,2,2-Trichloräthanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und danach wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie unter Verwendung von Silicagel als Adsorbens und Chloro-. form als Eluierungsmittel gereinigt.

Präparat F 3-Phthalidyl-penicillanat

Zu einer Lösung aus 506 mg Penicillansäure in 2 ml Έ,IT-Birne thyIformaraid wurden 0,4-76 ml Diisopropyläthylamin und anschließend 536 mg 3-Phthalidylbromid gegeben. Das Gemisch .

wurde über Macht gerührt, und danach mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Der pH-Wert wurde auf 3,0 eingestellt, und dann wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschließend mit ?/asser mit einem pH-Wert von 8,0, dann wurde sie unter Verwendung von wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Äthylacetatlösung wurde unter Vakuum eingedampft und ergab 713 mg des Titelesters in Form eines Öls· Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Absorptionen bei 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 5,23 (m, 1H) und 7,63 (m, 5H) ppm.

Präparat G

Pivaloyloxyinethyl-Toenicillanat

Zu 3,588 g 6,6~Dibrompenicillansäure in 10 ml ^jN formamid wurden 1,8 ml Diisopropyläthylamin und danach 1,40 ml Chlormethylpivalat gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und danach mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde entfernt und nacheinander mit Wasser mit einem pH-Wert von 3»0 und Wasser mit einem pH-Wert von 8,0 gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet (Na_?S0.) und danach unter Vakuum eingedampft, so daß Pi valoyloxymethyl-6,6-dibrom-penicillanat als bernsteinfarbenes öl (3»1 g)» das langsam kristallisierte, gewonnen wurde·

Der obige Ester wurde in 100 ml Methanol aufgelöst und anschließend wurden 3,1 S 1° %iges Palladium-auf-Kohlenstoff und 1j31 g Kaliumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Luftdruck so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte· Das-Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Methanol wurde unter Vakuum durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde auf Wasser und Äthylacetat mit einem pH-Wert von 8,0 aufgeteilt, und anschließend wurde die organische Schicht entfernt. Diese wurde getrocknet (NapSO.) und unter Vakuum eingedampft, so daß 1»25 g äer Titeiverbindung gewonnen wurden. Das NU©-Spektrum (CDCl_x).zeigte Absorptionen bei 1,23 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 1,67 fs, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) und

-52- 205 83

5,78 (m, 2H) ppm.

Pr at) ar at H ·.

4-flfitrobenz;yl-penici llanat

Zu einer gerührten Lösung aus 2,14- g Penicillansäure und 2,01 ml Ithyldiisopropylamin in 10 ml Ή,Ν,-Dimethylformamid wurden tropfenweise 2,36 S 4-£iitrobenzylbromid bei ca. 20 ⁰C gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, und dann mit Äthylacetat und Wasser ver dünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser mit einem pH-Wert von 2,5 und anschließend mit Wasser mit einem pH-Wert von 8,5 gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde anschließend getrocknet (lapSO^ und unter Vakuum eingedampft, so daß 3,36 g der Titelverbin dung entstanden. -

Das ME-Spektrum des Produktes (CDCl₅) zeigte Absorptionen bei 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,25 Cs, 2H) und 7,85 (q, 4H) ppm.

Claims (6)

1. Erfindungsanspruch; ·

   1. Verfahren für die Darstellung eines Penicillansäure-1,1· äioxidderivats der Formel:

   '''COQR

   IA

   und von pharmazeutisch-annehmbaren Salzen davon, worin Y/asserstoff oder ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Pormels

   (H)

   'COOR

   S /

   (•in)

   ''coor'

   (IT)

   '''COQR¹

   worin R Wasserstoff, ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest oder eine ibliche Penicillin-Carboxy-Schutzgruppe ist, mit einem Oxydationsmittel, bis die Oxydation des entsprechenden 1,1-Dioxids der Formel:

   Jl %* *J 4f

   'COOB

   (D

   worin E der oben gegebenen Definition entspricht, im wesentlichen abgeschlossen ist, und wenn erforderlich, Entfernung der Carboxy-Schutζgruppe, um das erwünschte Produkt der Formel IA zu bilden, und wenn beabsichtigt, Bildung eines pharmazeutisch-annehmbaren Salzes durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IA, worin E Wasserstoff ist, mit einer Base.

   2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der leicht hydrolysierbaren, ester-bildenden, durchs dargestellten Gruppe um 3-Phthalidyl, 4—Crotonolactonyl, Jf-Butyrolacton-4-yl oder eine Gruppe der Formel:

   ΕΙ

   -n-O-C-E⁵I f|

   oder

   I 1

   handelt, worin ^edes von E^p und E Wasserstoff, Methyl oder Ithyl ist und E⁵ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

   "Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem leicht hydrolysierbaren, esterbildenden, durch E dargestellten Eest um Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4· bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-lTethy-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit

   4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy) äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl oder #"-Butyrolacton-4~yl handelt.
2. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der durch K dargestellten Carboxy-Schutzgruppe um Tetrahydropyranyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Benzylhydryl, 2,2,2-Trichloräthyl, t-Bu· tyl oder Phenacyl handelt.
3. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Oxydationsmittel um ein Alkalipermanganat, ein Erdalkalimetallpermanganat oder eine organische Peroxysäure handelt.

   .6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der -Formel II oder III mit 0,5 bis 5 Moläquivalenten eines Alkalitnetallpermanganats oder Erdalkalimet allper mang anats in einem reaktionsträgen Lösungsmittel bei einer im Bereich von -20 ⁰C bis 50 ⁰C liegenden Temperatur so lange oxydiert wird, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist«
4. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II oder III mit 1 bis 4 Moläquivalenten einer organischen Peroxysäure in einem bei der Eeaktioniinaktiven organischen Lösungsmittel bei einer im Bereich von -20 C bis 50 C liegenden Temperatur so lange oxydiert wird, bis die Eeaktion im wesentlichen abgeschlossen ist.

   8«, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel IV mit 1 bis 10 Moläqui'valenten eines Alkalimetallpermanganats oder Erdalkalimetallperman-

   ganats in einem bei der Reaktion inaktiven Lösungsmittel bei einer im Bereich von -20 ⁰C bis 5° ⁰C liegenden Temperatur so lange oxydiert wird, bis die Oxydation zu dem 1,1-Dioxid im wesentlichen abgeschlossen ist.

   9· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel IV mit 2 bis 8 Moläquivalenten einer organischen Peroxysäure in einem bei der Reaktion inaktiven Lösungsmittel bei einer im Bereich von -20 ⁰C bis 50 ⁰C liegenden Temperatur so lange oxydiert wird, bis die Oxydation zu dem 1,1-Dioxid im wesentlichen abgeschlossen ist·
5. 10. Verfahren für die Darstellung von Natriumpenicillanat-1,1-dioxid, nach Punkt 1 gekennzeichnet dadurch, daß das nach einem Verfahren in Übereinstimmung mit Punkt 1 hergestellte Penicillansäure-ljl-dioxid mit Natrium-2-äthylhexanoat umgesetzt wird.

   Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch wirksamen Penicillansäure-ljl-dioxidderivats der Formel

   α ο

   '" (IB)

   worin R^B 3-Phtalidyl, 4-Crotonolactonyl, O^ -Butyrol-

   acton-4-yl oder eine Gruppe der Formel

   R³ O R³ O

   1 tu

   C-O-C-R⁵ oder -C-O-C-O-R⁵ 1 1

   R⁴ E⁴

   ζ il

   ist, worin R und R jeweils Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist und R⁵ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, nach Punkt 1 gekennzeichnet dadurch, daß ein Salz des Penicillansäure-i,1-dioxids, das einem der Verfahren gemäß Punkt 1, 2 oder 3 hergestellt wurde, mit 3-Phthalidyichlorid, 3-Phthalidylbromid, iJ-Crotonolacton-^-yl-chlorid, H-Crotonolacton-^-yl-bromid, *$*- Butyrolacton-^-yl-chlorid, ^-Butyrolacton-^-yl-bromid oder einer Gruppe der Formel

   R³ 0 R³ 0

   t 11 !Ii

   Q ^c-O-C-R⁵ oder Q-C-O-O-O-R⁵ ι t

   E⁴ R⁴

   worin Q für Chlor oder Brom ateht, in einem raktionGtragen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von ..Q?.; bis 100⁰C umgesetzt wird.

   12ο Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß R Alkaaoylozymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist,
6. 13. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß R Pivaloyloxymethjyl ist»