DD140888A5 - PROCESS FOR PREPARING PENICILLANE ACID 1,1-DIOXIDE DERIVATIVES - Google Patents

Description

Allgemein bekannte und vielseitig verwendete antibakterielle Mittel sind die sogenannten -Lactam-Antibiotika. Diese Verbindungen sind durch einen Kern gekennzeichnet, der aus einem 2-Azetidinon (ß-Lactarn)-Ring besteht, der entweder zu einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-l,3-thiazin- -Ring kondensiert ist₀ Wenn der Kern einen Thiazolindinring enthält, werden die Verbindungen als Penicilline bezeichnet, enthält der Kern dagegen einen Dihydrothiazinring, werden die Verbindungen als Cep/shalosporine bezeichnete Typische Beispiele für Penicilline, die normalerweise in der klinischen Praxis verwendet werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele üblicher Cephalosporine sind Cephalothin, Cephalexin und Cefazolin.Commonly known and widely used antibacterial agents are the so-called lactam antibiotics. These compounds are characterized by a nucleus consisting of a 2-azetidinone (β-lactone) ring fused to either a thiazolidine or a dihydro-1,3-thiazine ring. ₀ When the nucleus contains a thiazolinedione ring If the compounds are termed penicillins but the nucleus contains a dihydrothiazine ring, the compounds are termed cep / shalosporins. Typical examples of penicillins normally used in clinical practice are benzylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V) ampicillin and carbenicillin; Typical examples of common cephalosporins are cephalothin, cephalexin and cefazolin.

Doch trotz der verbreiteten Anwendung und weiten Annahme der ß-Lactam-Antibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben sie den großen Nachteil, daß einige Mitglieder gegen bestimmte Mikroorganismen nicht wirksam sind. Anscheinend tritt diese Resistenz eines bestimmten Mikroorganismus gegenüber einem bestimmten ß-Lactam-Antibiotikum deswegen auf, daß der Mikroorganismus eine ß-lactamase erzeugt, bei der es eich um ein Enzym handelt, das den ßlactamring von Penicillinen undHowever, despite the widespread use and wide acceptance of β-lactam antibiotics as valuable chemotherapeutic agents, they have the great disadvantage that some members are not effective against certain microorganisms. Apparently, this resistance of a particular microorganism to a particular β-lactam antibiotic occurs because the microorganism produces a β-lactamase which is an enzyme encoding the β-lactam ring of penicillins and

- 2 - 20 5 8 3- 2 - 20 5 8 3

Cephalosporinen spaltet und Produkte ergibt, die keine antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Bestimmte Substanzen besitzen jedoch die Fähigkeit, β-Lactämasen zu inhibieren, und wenn ein ß-Lactamase-Inhibitor in Verbindung mit einem Penicillin oder Cephalosp-orin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten MiIo?οOrganismen erhöhen oder verstärken. Man nimmt an, daß eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit dann erfolgt, wenn die bakterizide Aktivität einer Kombination einer β-Lactamase-Jnhibitionssubstanz und eines ß-Lactam-Antibiotikums wesentlich größer ist als ; die Summe der bakteriziden Aktivitäten der einzelnen Komponenten. Durch die Erfindung werden verschiedene neue Penicillinverbindungen zur Verfügung gestellt, die nützliche antibakterielle Mittel sind und außerdem starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen sind. Diese neuen Penicillinverbindungen sind Penicillansäure-1,1-dioxid und Ester.davon, die in vivo leicht hydrolysierbar sind.Cephalosporins and gives products which have no antibacterial activity. However, certain substances have the ability to inhibit β-lactamases, and if a β-lactamase inhibitor is used in conjunction with a penicillin or cephalosporin, it may enhance or enhance the antibacterial efficacy of penicillin or cephalosporin against certain microorganisms , It is believed that enhancement of antibacterial activity occurs when the bactericidal activity of a combination of a β-lactamase inhibitory substance and a β-lactam antibiotic is substantially greater than; the sum of the bactericidal activities of the individual components. The invention provides various novel penicillin compounds which are useful antibacterial agents and which are also potent inhibitors of microbial β-lactamases. These new penicillin compounds are penicillanic acid 1,1-dioxide and esters thereof, which are readily hydrolyzable in vivo.

Durch die Erfindung werden auch Derivate von Penicillansäure-•1,1-dioxid mit einer Carboxyschutzgruppe zur Verfügung gestellt, die als Zwischenverbindungen für die Darstellung von Penicillansäure-1,1-dioxideη nützlich sind; und außerdem werden durch die Erfindung Penicillansäure-1-oxide und bestimmte Ester davon zur Verfügung gestellt, die ebenfalls als Zwischenverbindungen für Penicillansäure-1,1-dioxid nützlich sind.The invention also provides derivatives of penicillanic acid having a carboxy-protecting group useful as intermediates for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide; and, moreover, the invention provides penicillanic acid 1-oxides and certain esters thereof, which are also useful as intermediates for penicillanic acid 1,1-dioxide.

Ziel aim äei AEEI Erfindunginvention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neuartiges Penicillansäure-1 ,1-dioxid-derivat der folgenden Formel:The invention is based on the object, a novel penicillanic 1, 1-dioxide derivative of the following formula:

(D(D

'•coos¹ '• coos ¹

und die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindun-and the pharmaceutically acceptable salts of such compounds

-j- 20 5 8 39-j- 20 5 8 39

gen, in denen E Wasserstoff ist zur Verfügung zu stellen, worin R Wasserstoff, ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest oder eine herkömmliche Penicillin-Carboxy-Schutzgruppe ist. Die hier verwendete Bezeichnung "esterbildende, in vivo leicht hydrolysierbare Reste" bezieht sich auf nicht-toxische Esterreste, die in Säugetierblut oder -gewebe schnell gespalten werden und die entsprechende freiein which E is hydrogen, wherein R is hydrogen, an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical or a conventional penicillin carboxy-protecting group. As used herein, the term "ester-forming in vivo readily hydrolyzable residues" refers to non-toxic ester residues which are rapidly cleaved in mammalian blood or tissue and the corresponding free

Säure freisetzen (d.h. die "Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist). Typische Beispiele für solche leicht hydrolysierbare ester-bildende Reste, die durch R dargestellt werden, sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthy1 mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und ^'-Butyrolacton-4-yl.Acid releasing (ie the "compound of formula I wherein R is hydrogen) Typical examples of such easily hydrolyzable ester-forming radicals represented by R are alkanoyloxymethyl of 3 to 8 carbon atoms, 1- (alkanoyloxy) ethyl of 4 to 9 carbon atoms 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl having 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl having 3 to 6 carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl having 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethenyl with 5 to 8 carbon atoms, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl and ^ '- butyrolactone-4-yl.

Da3?legung des Wesens der ErfindungLaying the essence of the invention

Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder einThe compounds of formula I, wherein R is hydrogen or a

ester-bildender leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, sind als antibakterielle Mittel wertvoll und für die Verstärkung der bakteriziden Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika. s~\ Anschließend werden diese antibakteriellen Verbindungen durchester-forming, readily in vivo hydrolyzable radical, are valuable as antibacterial agents and for enhancing the bactericidal activity of β-lactam antibiotics. s ~ \ Then these antibacterial compounds are

die Formel IA bezeichnet.denotes the formula IA.

Die Verbindungen der Formel I, worin R eine Penicillin-Carboxy-Schutzgruppe ist, sind als chemische Zwischenverbindungen für die Verbindung der Formel IA von Nutzen. Typische Carboxy-Schutzgruppen sind Benzyl und substituiertes Benzyl, z.B. 4-Nitrobenzyl.The compounds of formula I wherein R is a penicillin carboxy-protecting group are useful as chemical intermediates for the compound of formula IA. Typical carboxy-protecting groups are benzyl and substituted benzyl, e.g. 4-nitrobenzyl.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Darstellung eines Penicillansäure-1,1-dioxid-Derivats der Formel:The invention also relates to a process for the preparation of a penicillanic acid 1,1-dioxide derivative of the formula:

H,H,

-S-S

CH,CH,

(IA)(IA)

COORCOOR

und der pharmazeutisch-annehmbaren Salze davon, worin R Wasserstoff oder ein ester-bildender leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel: and the pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein R is hydrogen or an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical, characterized by the reaction of a compound of the formula:

(II)(II)

frFri.

CH,CH,

⁴COOR ⁴ COOR

(III)(III)

oderor

"Η"Η

Civ)Civ)

v ^v ^

COORCOOR

worin R Wasserstoff, ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest oder eine herkömmliche Penicillin-Carboxy-Schutzgruppe ist, mit einem Oxydationsmittel, bis die Oxydation zu dem entsprechenden 1 ,"!-Dioxid der Formel:wherein R is hydrogen, an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical, or a conventional penicillin carboxy-protecting group, with an oxidizing agent until oxidation to the corresponding 1, 1-dioxide of the formula:

^CH;^ CH;

COORCOOR

(D(D

worin R der obigen Definition entspricht, im wesentlichenwhere R is as defined above, substantially

-5- 20 5 8 39-5- 20 5 8 39

abgeschlossen ist, und wenn erforderlich, Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe, um das vorgesehene Produkt der Formel IA zu erzeugen, und wenn es gewünscht wird, Bildung eines pharmazeutisch annehmbares Salzes durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IA, worin E Wasserstoff ist, mit einer Base.and, if necessary, removing the carboxy-protecting group to produce the intended product of Formula IA, and if desired, forming a pharmaceutically-acceptable salt by reacting a compound of Formula IA wherein E is hydrogen with a base ,

Die Zwischenverbindungen der obigen Formel (II) und (III) sind neuartige Verbindungen und daher betrifft die Erfindung auch eine Verbindung der Formel:The intermediates of the above formulas (II) and (III) are novel compounds and therefore the invention also relates to a compound of the formula:

"'"""COOR¹ "'""" COOR ¹

oderor

'"COOS'' COOS

(H)(H)

(III)(III)

und die Salze davon, worin E der obigen Definition entspricht, Die neuartigen Verbindungen der eben angeführten Formeln I, II und III werden hierin als Derivate der Penicillansäure bezeichnet, die durch folgende Formel dargestellt wird:and the salts thereof, wherein E is as defined above. The novel compounds of formulas I, II and III just mentioned are referred to herein as derivatives of penicillanic acid represented by the formula:

(IVA)(IVA)

In der obigen Formel bedeutet die durch gestrichelte Liniengekennzeichnete Bindung eines Substituenten an den bicyclischen Kern, daß der Substituent unter der Ebene"des bicyclischen Kernes liegt. Ein derartiger Substituent soll sich inIn the above formula, the bond of a substituent to the bicyclic nucleus indicated by broken lines means that the substituent is below the level of the bicyclic nucleus

5 8395,839

der <£-Konfiguration befinden. Umgekehrt bezeichnet die durch eine ausgezogene Linie dargestellte Bindung eines Substituenten an den bicyclischen Kern, daß der Substituent über der Ebene des Kernes· sitzt. Diese letztere Konfiguration wird als. die fb -Konfiguration bezeichnet. Es werden hierin auch bestimmte Derivate der Cephalosporinsäure erwähnt, die fo-lgende Formel hat: " 'of the <£ configuration. Conversely, the bond of a substituent to the bicyclic nucleus shown by a solid line indicates that the substituent is seated above the plane of the core. This latter configuration is called. denotes the fb configuration. Also mentioned herein are certain derivatives of cephalosporic acid, which has the following formula:

(V)(V)

COOHCOOH

In der Formel "V sitzt der Wasserstoff bei C-6 unter der Ebene des bicyclischen Kernes. Die abgeleiteten Bezeichnungen Desäcetonxycephalosporansäure und ^-Des^acetoxymethylcephalosporansäure werden in bezug auf die Formeln YI bzw» TII gebraucht:In the formula "V, the hydrogen at C-6 is below the level of the bicyclic nucleus, and the derived names of deacetone-cephalosporanic acid and -de-acetoxymethylcephalosporanic acid are used with respect to the formulas YI and TII, respectively:

COOHCOOH

COOHCOOH

VIVI

VIIVII

In der hierin gebrauchten Bedeutung beziehen sich 4-Crotonolactonyl und ^Butyrolacton-^l—yl auf die Formeln VIH bzw. IX. Die Wellenlinien sollen jedes der beiden«Spimere und deren Gemische bezeichnenAs used herein, 4-crotonolactonyl and 1-butyrolactone-1-yl refer to formulas VIH and IX, respectively. The wavy lines are to designate each of the two spiders and their mixtures

IXIX

Wenn E ein ester-bildender, leicht in vivo hyörolysierbarer Rest in einer Verbindung der Formel IA ist, dann handelt es sich um eine Gruppierung, die theoretisch von einem Alkohol der Formel E-OH abgeleitet wurde, so daß die Gruppe -COQHWhen E is an ester-forming, readily in vivo hyerolysable radical in a compound of formula IA, then it is a moiety theoretically derived from an alcohol of formula E-OH such that the group -COQH

-7-20 5 8-7-20 5 8

in einer derartigen Verbindung der Formel IA eine Estergruppierung darstellt. Außerdem v/eist R eine solche Beschaffenheit auf, daß die Gruppe -COQR in vivo leicht gespalten wird, um eine freie Carboxylgruppe (COOH) freizusetzen. Das bedeutet, daß R eine Gruppe des Typs ist, daß, wenn eine Verbindung der Formel IA, in der R ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, Säugetierblut oder -gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel IA, worin R Wasserstoff ist, ohne weiteres erzeugt wird. Die durch R dargestellten Gruppen sind auf dem Gebiet des Penicillins allgemein bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der Penicillinverbindung. Darüber "hinaus sollte die Gruppe R so beschaffen sein, daß sie einer Verbindung der Formel IA pharmazeutisch-annehmbare Eigenschaften verleiht und pharmazeutisch-annehmbare Fragmente bei der Spaltung in vivo freisetzt.in such a compound of the formula IA represents an ester grouping. In addition, R is such that the group -COQR is readily cleaved in vivo to release a free carboxyl group (COOH). That is, R is a group of the type that when a compound of Formula IA in which R is an ester-forming, readily in vivo hydrolysable residue is exposed to mammalian blood or tissue, the compound of Formula IA, wherein R Hydrogen is generated without further ado. The groups represented by R are well known in the field of penicillin. In most cases they improve the absorption properties of the penicillin compound. In addition, the group R should be such as to confer pharmaceutically-acceptable properties to a compound of formula IA and release pharmaceutically-acceptable fragments upon cleavage in vivo.

Typische Gruppen für R sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, )f-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formel:Typical groups for R are 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl,) -f-butyrolactone-4-yl and groups of the formula:

R⁵ 0 It³ OR ⁵ 0 It ³ O

— C-O-C-R⁵· und —C-O-C-O-R⁵ - COCR ⁵ · and -COCOR ⁵

χ xiχ xi

worin R-⁷ und R je Wasserstoff, Methyl oder Äthyl sind und R . Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Gruppen für R sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyI mit 4-bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Pfcithalidyl, 4-Crotonolyctonyl und ^T rolacton-4—yi.wherein R- ⁷ and R are each hydrogen, methyl or ethyl and R. Is alkyl of 1 to 6 carbon atoms. However, preferred groups for R are alkanoyloxymethyl of 3 to 8 carbon atoms, 1- (alkanoyloxy) ethyl of 4 to 9 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl of 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl of 3 to 6 carbon atoms, 1 - (Alkoxycarbonyloxy) ethyl having 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl having 5 to 8 carbon atoms, 3-Pfcithalidyl, 4-Crotonolyctonyl and ^ T rolacton-4-yi.

Der Verbindung der oben angeführten Formel I kann durch Oxydation entweder der Verbindungen der obigen Formel II oder IIIThe compound of the above-mentioned formula I can be obtained by oxidation of either the compounds of the above formula II or III

hergestellt werden. Für diesen Prozeß kann eine Vielfalt von im Fachgebiet für die Oxydation von Sulfoxiden zu Sulfonen bekannten Oxydationsmitteln verwendet werden. Besonders zweckmäßige Reaktionsmittel sind jedoch Metallpermanganate, wie Alkalimetallpermanganate und die Erdalkalipermanganate sowie organische Peroxysäuren, wie organische Peroxycarbonsäuren, Geeignete individuelle ReaktSDnsmittel sind ITatriumpermanganat, Kaliumpermanganat, 3-Chlorperbenzoesäure und Peroxyessigsaure.getting produced. A variety of oxidants known in the art for the oxidation of sulfoxides to sulfones can be used for this process. However, particularly useful reactants are metal permanganates such as alkali metal permanganates and the alkaline earth permanganates and organic peroxy acids such as organic peroxycarboxylic acids. Suitable individual reactants are IT sodium permanganate, potassium permanganate, 3-chloroperbenzoic acid and peroxyacetic acid.

) Wenn eine Verbindung der Formel II oder III zu der entsprechenden Verbindung der Formel I unter Verwendung eines ?/fetallper manganate oxydiert wird, dann wird die Reaktion gewöhnlich durch Umsetzen der Verbindung der Formel II oder III mit 0,5 bis 3 Moläquivalenten des Permanganats, und vorzugsweise etwa 1 Moläquivalent des Permanganats, in einem passenden lösungsmitteisystem umgesetzt. Unter einem passenden Lösungsmittelsystem ist eines zu verstehen, das weder mit den Ausgangsstoffen noch mit dem Produkt eine nachteilige Wechselwirkung zeigt, und im allgemeinen wird Wasser verwendet. Auf Wunsch kann ein Mitlösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, aber nicht mit dem Permanagant in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Reaktion wird normalerweise bei einer im Bereich von etv/a -20 C bis f?0 C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei etwa 0 G ausgeführt. Bei etwa 0 C ist die Reaktion normalerweise.innerhalb einer kurzen Zeit, z.B. innerhalb einer Stunde, im wesentlichen abgeschlossen. Wenn die Reaktion auch unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen ausgeführt werden kann, so empfiehlt es sich doch, unter im wesentlichen neutralen Bedingungen zu arbeiten, um die Zersetzung des £>-Lactam-Ringsystems der Verbindung der Formel I zu verhindern. Tatsächlich hat es sich häufig als vorteilhaft erwiesen, wenn der pH-7/ert des Reaktionsmediums . in der Nähe der Neutralität gepuffert wurde. Das Produkt wird mit Hilfe herkömmlicher Techniken gekommen. Alles überschussige Permanganat wird gewöhnlich unter Verwendung von Natriumhydrogensulfit zersetzt, und dann, wenn das Produkt außer Lösung ist, wird es durch Filtration gewonnen. Es wird von dem ) When a compound of formula II or III is oxidized to the corresponding compound of formula I using a / / fetallper manganate, the reaction is usually carried out by reacting the compound of formula II or III with 0.5 to 3 molar equivalents of the permanganate, and preferably about 1 molar equivalent of the permanganate, reacted in a suitable solvent system. By a suitable solvent system is meant one which shows no adverse interaction with either the starting materials or the product, and generally water is used. If desired, a co-solvent which is miscible with water but which does not interact with the permanent agent, such as tetrahydrofuran, may be added. The reaction is normally carried out at a temperature in the range of etv / a -20 C to f ° C, preferably about 0 G. At about 0 C, the reaction is usually complete within a short time, eg within one hour. If the reaction can be carried out under neutral, basic or acidic conditions, it is advisable to work under substantially neutral conditions in order to prevent the decomposition of the> -lactam ring system of the compound of the formula I. In fact, it has often proven advantageous when the pH of the reaction medium. was buffered near neutrality. The product comes with the help of conventional techniques. Any excess permanganate is usually decomposed using sodium bisulfite, and then, when the product is out of solution, it is recovered by filtration. It is from the

Mangandioxid durch Extraktion in ein organisches Lösungsmittel getrennt, und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt. Andererseits wird das Produkt, wenn es am Ende der Reaktion nicht außer Lösung ist, mit Hilfe des üblichen Verfahrens der Lösungsmittelextraktion isoliert.Manganese dioxide is separated by extraction into an organic solvent, and the solvent is removed by evaporation. On the other hand, if the product is not out of solution at the end of the reaction, it is isolated by the usual method of solvent extraction.

Έβηη eine Verbindung der Formel II oder III unter Verwendung· einer organischen Peroxysäure, z.B. einer Peroxycarbonsäure, zu der entsprechenden Verbindung der Formel I oxydiert wird, dann wird die Reaktion im allgemeinen so ausgeführt, daß die Verbindung der Formel II oder III mit 1 bis 4 Moläquivalenten, und vorzugsweise etwa 1,2 Äquivalenten, des Oxydationsmittels in einem bei der Reaktion inaktiven Lösungsmittel behandelt wird, Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichloräthan; und Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird normalerweise bei einer im Sereich von -20 ⁰G bis 50 ⁰C, vorzugsweise bei etwa 23 C, liegenden Temperatur ausgeführt. Bei etwa 25 C werden im allgemeinen Reaktionszeiten von 2 bis 16 Stunden gebraucht. Das Produkt wird normalerweise durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen im Vakuum isoliert. Das Produkt kann mit Hilfe herkömmlicher Verfahren, die im Fachgebiet allgemein bekannt sind, gereinigt werden. If a compound of the formula II or III is oxidized to the corresponding compound of the formula I using an organic peroxy acid, for example a peroxycarboxylic acid, the reaction is generally carried out in such a way that the compound of the formula II or III is reacted with 1 to 4 Molar equivalents, and preferably about 1.2 equivalents, of the oxidizing agent in a reaction-inactive solvent. Typical solvents are chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane. The reaction is usually carried out at a Sereich at from -20 to 50 ⁰ G ⁰ C, preferably at about 23 C, lying temperature. At about 25 C reaction times of 2 to 16 hours are generally needed. The product is usually isolated by removal of the solvent by evaporation in vacuo. The product may be purified by conventional methods well known in the art.

Bei der Oxydation einer Verbindung der Formel II oder III zu einer Verbindung der Formel I unter Verwendung einer organischen Peroxysäure, kann es manchmal vorteilhaft; sein, wenn, ein Katalysator in Form eines Mangansalzes, z.B. Manganacetylacetonat, zugesetzt wird.In the oxidation of a compound of formula II or III to a compound of formula I using an organic peroxyacid, it may sometimes be advantageous; when a catalyst in the form of a manganese salt, e.g. Manganacetylacetonat, is added.

Die Verbindung der Formel I, worin S Wasserstoff ist, kannThe compound of formula I wherein S is hydrogen may

1 ebenfalls durch Entfernen der Schutzgruppe R von einer Verbindung der Formel I, worin R eine Penicillin-Carboxy-Schutz-1 also by removing the protective group R from a compound of formula I wherein R is a penicillin carboxy-protecting

gruppe ist, hergestellt werden. In diesem Fall kann R eine beliebige Carboxy-Schutzgruppe sein, wie sie-üblicherweise auf dem Penicillin-Gebiet zum Schutz von Carboxygruppen in dergroup is to be produced. In this case, R may be any carboxy-protecting group as commonly used in the penicillin field to protect carboxy groups in the

- 20 5- 20 5

3-Stellung verwendet wird. Die Identität der Carboxy-Schutzgruppe ist nicht kritisch. Die einzigen Anforderungen, die an die Carboxy-Schutzgruppe R gestelltwerden, sind: (i) sie muß während der Oxydation der Verbindung der Formel II oder III beständig sein; und (ii) sie muß von der Verbindung der Formel I entfernbar sein, und zwar unter Bedingungen, unter denen das ^-lactam im wesentlichen erhalten bleibt. Typische Beispiele sind die Tetrahydropyrane!gruppe, die Benzylgruppe, substituierte Benzylgruppen (z<B. 4—Nitrobenzyl) die Benzylhydrylgruppe, die 2,2,2-Tric^Taloräthylgruppe, die t-Butylgruppe und die Phenacylgruppe. Die Penicillin-Carboxy-Schutzgruppe wird in herkömmlicher Weise entfernt, wobei die Labilität des ß-Lactam-Ringsystems entsprechend zu berücksichtigen ist.3 position is used. The identity of the carboxy-protecting group is not critical. The only requirements imposed on the carboxy-protecting group R are: (i) it must be stable during the oxidation of the compound of formula II or III; and (ii) it must be removable from the compound of formula I, under conditions in which the α-lactam is substantially retained. Typical examples are the tetrahydropyrans! Group, the benzyl group, substituted benzyl groups (e.g. <B. 4-Nitrobenzyl) the Benzylhydrylgruppe that aloräthylgruppe Tric ^2,2,2-T, the t-butyl group and the phenacyl group. The penicillin carboxy-protecting group is removed in a conventional manner, taking into account the lability of the β-lactam ring system accordingly.

In gleicher Weise können Verbindungen der Formel I, worin R der zuvor gegebenen Definition entspricht, durch Oxydation einer Verbindung der Formel:In the same way, compounds of the formula I in which R corresponds to the definition given above may be obtained by oxidation of a compound of the formula:

'COOR ' (IV)'COOR' (IV)

worin R der obigen Definition entspricht, hergestellt werden. Diese Oxydation wird in genau der gleichen Weise ausgeführt, wie sie eben für die Oxydation einer Verbindung der Formel II oder III beschrieben wurde, mit dem Unterschied, daß die doppelte Menge Oxydationsmittel wie sonst üblich verwendet wird.wherein R is as defined above. This oxidation is carried out in exactly the same way as just described for the oxidation of a compound of the formula II or III, with the difference that twice the amount of oxidizing agent is used as usual.

Verbindungen der Formel IA oder I, in denen R oder R ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, können direkt durch Veresterung aus der Verbindung der FormelCompounds of the formula IA or I in which R or R is an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical can be obtained directly by esterification from the compound of the formula

IA oder I, worin R oder B Wasserstoff'ist, hergestellt werden. Die gewählte spezifische Methode wird selbstverständlich von der genauen Struktur des ester-bildenden Restes abhängen,IA or I, wherein R or B is hydrogen. The specific method chosen will of course depend on the exact structure of the ester-forming group,

aber eine angemessene' Methode kann vom Fachmann ohne Schwierigkeiten festgelegt werden. In dem Fall, in dem E oder R 3-Phthaüdyl, 4-Crotonolactonyl, ^-Butyrolacton-4~yl oder eine Gruppe der Formel X oder XI ist, worin R^, R und R^ der oben angeführten Definition entsprechen, können sie durch Alkylierung der Verbindung der Formel IA oder I, worin R oder R Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthalidy!halogenid, einem 4-Crotonolactony!halogenid, einem )f -Butyprolacton-4—yl-halogenid oder einer Verbindung der Formel 'but a proper method can be established by the skilled person without difficulty. In the case where E or R 3 is phthaedyl, 4-crotonolactonyl, ^ -butyrolactone-4-yl or a group of the formula X or XI wherein R 1, R 2 and R 2 'are as defined above, they may be by alkylating the compound of the formula IA or I in which R or R is hydrogen, with a 3-phthalidyl halide, a 4-crotonolactonyl halide, a) f -butyrolactone-4-yl-halide or a compound of the formula

r3 o r³ οr3 or ³ o

I Il tr I Il cI Il tr I Il c

Q-C-O-C-R-⁷ oder Q-C-O-C-O-R-³A* R^QCOCR- ⁷ or QCOCOR- ³ A * R ^

XII XIIIXII XIII

worin Q Halogen ist und R , R und R der obigen Definition entsprechen, hergestellt werden. Durch die Namen "Halogenid" und "Halogen" sollen Derivate von Chlor, Brom und Jod bezeichnet werden. Die Reaktion wird am besten durch Auflösen eines Salzes der Verbindung der Formel IA oder I,.worin R Wasserstoff ist, in einem geeigneten polaren, organischen lösungsmittel wie H, N-Dimet hy !formamid und nachfolgende Zugabe von etwa einem Moläquivaient des Halogenids ausgeführt. Wenn die Reaktion im wesentlichen bis zum Abschluß abgelaufen ist, wird das Produkt mit Hilfe üblicher Verfahren isoliert, Am einfachsten ist es häufig, wenn das Reaktionsmedium mit reichlich Wasser verdünnt und das Produkt danach in ein mit Wasser nichtmischbares organisches Lösungsmittel extrahiert wird und dann durch Lösungsmittelverdampfung zurückgewonnen wird. Bei.den normalerweise verwendeten Salzen des Ausgangsmaterials handelt es sich um Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze und tertiäre Aminsalze, wie Triethylamin-, E-Äthylpijsridin-, N,N-Dimethylanilin- und IT-Methylmorpholinsalze. Die Reaktion wird bei einer im Bereich von etwa 0 bis 100 C liegenden Temperatur, gewöhnlich bei etwa 25 C, durchgeführt. Die bis zum Abschluß der Reaktion erforderliche Zeit ist von einer Reihe von Faktoren abhängig, wie der Konzentration der Reaktionsmittel und der Reaktionsfähigkeit der Reaktionsmittel. Bei den Halogenverbindungen ist es so, daß Jodid schneller als Bromid reagiert, das aber wieder schneller als Chlorid reagiert. Eswherein Q is halogen and R, R and R are as defined above. By the names "halide" and "halogen" are meant derivatives of chlorine, bromine and iodine. The reaction is best carried out by dissolving a salt of the compound of the formula IA or I, where R is hydrogen, in a suitable polar organic solvent such as H, N-dimethylformamide and then adding about one molar equivalent of the halide. When the reaction has essentially proceeded to completion, the product is isolated by conventional procedures. Most often, it is common to dilute the reaction medium with copious amounts of water and then extract the product into a water-immiscible organic solvent and then by solvent evaporation is recovered. The normally used salts of the starting material are alkali metal salts, such as sodium and potassium salts, and tertiary amine salts, such as triethylamine, E-ethylpijsidine, N, N-dimethylaniline and IT-methylmorpholine salts. The reaction is carried out at a temperature in the range of about 0 to 100 C, usually at about 25 C. The time required to complete the reaction will depend on a number of factors, such as the concentration of reactants and the reactivity of the reactants. In the case of halogen compounds, iodide reacts faster than bromide, but reacts faster than chloride. It

ist wirklich manchmal vorteilhaft, wenn eine Chlorverbindung verwendet wird, daß ein Moläquivalent eines Alkalimetalljo~ dids zugesetzt wird. Dadurch wird die Reaktion beschleunigt. Unter Berücksichtigung aller oben angeführten Faktoren werden normalerweise Reaktionszeiten von etwa 1 Stunde bis 24 Stunden angewendet.In fact, it is sometimes advantageous, when using a chloro compound, to add one molar equivalent of an alkali metal compound. This speeds up the reaction. Taking into account all the above factors, reaction times of about 1 hour to 24 hours are normally used.

Penicillansäure-i-cC-oxid, die Verbindung der Formel II, worin B Wasserstoff ist, kann durch Entbromen von 6,6-Dibrompeni-' cillansäure-isC-oxid hergestellt werden. Das Entbromen kann unter Anwendung üblicher Hydrogenolyseverfahren erfo.lgen» Dabei wird eine lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-ioC-oxid unter einer Atmosphäre von Wasserstoff oder von mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Stickstoff oder Argon vermischtem Wasserstoff in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysator gerührt oder geschüttelt. Geeignete Lösungsmittel für dieses Entbromen sind niedere- Alkanole wie Methanol; Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Ester mit niedrigem Molekulargewicht wie Athylacetat und Butylacetat; V/asser; und Gemische dieser !Lösungsmittel. Es ist aber üblich, Bedingungen zu wählen, unter denen die Dibromverbindung löslich ist. Die Hydrogenolyse wird im allgemeinen bei Raumtemperatur und bei einem zwischen atmosphärischem und etwa 50 psi liegenden Druck ausgeführt. Der Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 10 Gevr.fo in bezug auf die Dibroraverbindung bis zu einer der Dibromverbindung gleichen Menge vorhanden,, obwohl auch größere Mengen verwendet werden können. Die Keaktion dauert normalerweise eine Stunde, worauf die Yerbindung der Formel II, worin R Wasserstoff ist, einfach durch Filtration und anschließende Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum gewonnen wird.Penicillanic acid-i-cC-oxide, the compound of formula II wherein B is hydrogen, can be prepared by debroming 6,6-dibromopenicillic acid isc-oxide. Entbrombation may be carried out using conventional hydrogenolysis techniques. A solution of 6,6-dibromophenicillanic acid, 10C-oxide under an atmosphere of hydrogen or of hydrogen mixed with an inert diluent such as nitrogen or argon in the presence of a catalytic amount of palladium. stirred or shaken on calcium carbonate catalyst. Suitable solvents for this Entbromen are lower alkanols such as methanol; Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Low molecular weight esters such as ethyl acetate and butyl acetate; V / ater; and mixtures of these solvents. However, it is common to choose conditions under which the dibromo compound is soluble. The hydrogenolysis is generally carried out at room temperature and at a pressure between atmospheric and about 50 psi. The catalyst is usually present in an amount of about 10 % by weight relative to the dibromo compound to an amount equal to the dibromo compound, although larger amounts can be used. The reaction usually lasts one hour, after which the compound of formula II, wherein R is hydrogen, is recovered simply by filtration and subsequent removal of the solvent under vacuum.

6,6-Dibrorapenicillansäure-i oC-Oxid wird durch etwa einstündige Oxydation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydi'Ofuran bei 0 bis 25 C nach der Verfahrensvreise von Harrison u.a., Journal o-f the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976) hergestellt. 6,6-6,6-dibrorapenicillanic acid i oC-oxide is prepared by oxidizing 6,6-dibromopic acid with 1 equivalent of 3-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran at 0 to 25 ° C for about one hour according to the method of Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London ) Perkin I, 1772 (1976). 6,6-

Dibrompenicillansäure wird nach der Verfahrensweise von Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) 2123 (1969) gewonnen·Dibromicenicillanic acid is recovered according to the procedure of Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) 2123 (1969).

Penicillansäure-1 ß-oxid, die Verbindung der Formel III, worinPenicillanic acid-1β-oxide, the compound of formula III wherein

/1/1

R Wasserstoff ist, kann durch gesteuerte Oxydation von Penicillansäure hergestellt v/erden. Zum Beispiel kann es durch etwa einstündiges Umsetzen von Fenicillansäure mit einem Moläquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in einem inerten lösungsmittel bei etwa 0 C gewonnen werden. Typische lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan; Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran; und Ester mit geringem Molekulargewicht wie Ithylacetat und Butylacetat. Das Produkt wird durch herkömmliche Verfahren gewonnen.R is hydrogen can be prepared by controlled oxidation of penicillanic acid. For example, it may be recovered by reacting fenicillanic acid with one molar equivalent of 3-chloroperbenzoic acid in an inert solvent at about 0 C for about one hour. Typical solvents are chlorinated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; and low molecular weight esters such as ethyl acetate and butyl acetate. The product is obtained by conventional methods.

_ 1_ 1

Eine Verbindung der Formel ll oder III, worin R ein esterbildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, kann direkt aus der Verbindung der Formel II oder III, worin R Wasserstoff ist, durch Veresterung unter Anwendung normaler Verfahren hergestellt werden. Wenn R 3-Phthalidyl, 4—Crotonolactonyl, Y" -Butyrolacton-4-yl oder eine Gruppe der Formel X oderA compound of formula II or III wherein R is an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical can be prepared directly from the compound of formula II or III wherein R is hydrogen by esterification using normal methods. When R is 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, Y " -butyrolacton-4-yl or a group of the formula X or

ι"Λ Xl ist, worin R , R und R^ der obigen Definition entsprechen,ι "Λ Xl, wherein R, R and R ^ are as defined above,

dann kann die Verbindung durch Alkylierung der passenden Verbindung der Formel II oder III, worin R Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthaiidylhalogenid, 4-Chrotonolactony!halogenid, einem WButyrolacton-4-yi-halogenid oder einer Verbindung der Formel XII oder XIII hergestellt werden. Die Reaktion wird in genau der gleichen Weise ausgeführt, wie· sie oben für die Veresterung von Penicillansäure-ijjl-dioxid mit einem 3-Phthalidylhalogenid, einem 4-Crotonolactony!halogenid, einem V-Butyrol-. acton-4-y!-halogenid oder einer Verbindung der Formel XII oder XIII beschrieben wurde.then the compound can be prepared by alkylating the appropriate compound of formula II or III wherein R is hydrogen with a 3-phthalamidyl halide, 4-chrotonolactonyloid, a W-butyrolactone-4-yl halide or a compound of formula XII or XIII , The reaction is carried out in exactly the same manner as above for the esterification of penicillanic acid-ijjl-dioxide with a 3-phthalidyl halide, a 4-crotonolactonyl halide, a V-butyrolone. acton-4-y! halide or a compound of formula XII or XIII.

Andererseits kann die Verbindung der Formel II, worin R "ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer'Rest ist, durch Oxydation des entsprechenden Esters von 6,6-Dibrompeni-Alternatively, the compound of formula II wherein R "is an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical can be prepared by oxidation of the corresponding ester of 6,6-dibromophene.

cillansäure und anschließendes Entbromen hergestellt werden. Der Ester von 6,6-Dibrompenicillansäure wird mit Hilfe von üblichen Verfahren aus 6,6-Dibrompenicillansäure gewonnen. Die Oxydation läuft beispielsweise so ab, daß ein Moläquivalent 3-Ch*lorperbenzoesäure umgesetzt wird, wie es oben für die Oxydation von 6,6-Dibrompenicillansäure zu 6,6-Dibrompenicillansäure-1 cC-oxid beschrieben wurde, und das Sntbromen wird entsprechend der Beschreibung für das Entbromen von 6,6-Dibrompenicillansäure-1cC--oxid durchgeführt.cillanoic acid and subsequent Entbromen be prepared. The ester of 6,6-dibromopenicillanic acid is recovered by conventional methods from 6,6-dibromopenicillanic acid. The oxidation proceeds, for example, so that one molar equivalent of 3-chloroperbenzoic acid is reacted, as described above for the oxidation of 6,6-dibromophenicillanic acid to 6,6-dibromophenicillanic acid-1 cC-oxide, and the Sntbromen is according to the Described for the Entbromen of 6,6-dibromicenoic acid 1cC - oxide performed.

In gleicher Weise kann die Verbindung der Formel III, worin R ein ester-bildender, leicht in vivo hydroIysierbarer Rest ist, durch Oxydation des entsprechenden Esters von Fenicillansäure hergestellt werden. Die zuletzt genannte Verbindung läßt sich leicht durch Veresterung von Penicillansäure unter Anwendung üblicher Verfahren ge?d.nnen. Die Oxydation wird beispielsweise durch Umsetzen eines Moläquivalents 3-Chlorperbenzoesäure ausgeführt, wie oben für die Oxydation von Penicillansäure zu. Penicillansäure-1 β-oxid beschrieben wurde.Similarly, the compound of formula III wherein R is an ester-forming, readily in vivo hydrolyzable radical can be prepared by oxidation of the corresponding ester of fenicillanic acid. The latter compound can be easily prepared by esterification of penicillanic acid using conventional methods. The oxidation is carried out, for example, by reacting one molar equivalent of 3-chloroperbenzoic acid as above for the oxidation of penicillanic acid. Penicillanic acid-1β-oxide has been described.

Die Verbindung der Formel II, worin 5 eine Carboxy-Schutzgruppe ist, kann nach einer von zwei Möglichkeiten dargestellt werden. Sie kann durch Anlagern einer Carboxy-Schutζgruppe an das Penicillansäure-1oC-oxid dargestellt werden. Alternativ kann sie dargestellt werden durch: (a) Anlagern einer Carboxy-Schutzgruppe an 6,6-Dibrompeniciliansäure; (b) Oxydieren der geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure zu einem geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-1cC~oxid unter Verwendung eines Moläquivalents 3-Chlorperbenzoesäure; und (c) Entbromen des geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-idC-oxids durch Hydrogenolyse .The compound of formula II wherein 5 is a carboxy-protecting group can be represented in one of two ways. It can be prepared by attaching a carboxy-Schutζgruppe to the penicillanic 1oC-oxide. Alternatively, it can be represented by: (a) attaching a carboxy-protecting group to 6,6-dibromopicnicic acid; (b) oxidizing the protected 6,6-dibromicenicillanic acid to a protected 6,6-dibromophenicillanic acid 1cC oxide using one molar equivalent of 3-chloroperbenzoic acid; and (c) debrombing the protected 6,6-dibromophenicillanic acid idC oxide by hydrogenolysis.

Die Verbindung der Formel III, worin E eine Carboxy-Schutzgruppe ist, kann durch Anlagern einer Schutzgruppe an Penicillansäure-1 ß-oxid dargestellt werden. Alternativ kann sie dargestellt werden durch: (a) Anlagern einer Carboxyschutz-The compound of formula III wherein E is a carboxy-protecting group can be prepared by attaching a protective group of penicillanic acid β-oxide. Alternatively, it can be represented by: (a) attaching a carboxy protective

'--is- 205 83t'--- 205 83t

gruppe an Penicillansäure, und (b) Oxydieren der geschützten Penicillansäure unter Verwendung eines Moläquivalents 3-Chlor· perbenzoesäure, wie oben beschrieben.group of penicillanic acid; and (b) oxidizing the protected penicillanic acid using one molar equivalent of 3-chloroperbenzoic acid as described above.

Die Verbindungen der Formeln I, II und ΙΙΓ, worin R Wasserstoff ist, sind sauer und v/erden mit basischen Mitteln Salze bilden. Derartige Salze liegen im Geltungsbereich der Erfindung. Diese Salze können'mit Hilfe üblicher Verfahren hergestellt werden, wie durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in einem Molverhältnis von Λ : 1, in einem wäßrigen, nicht-wäßrigeη oder teilweise wäßrigem Medium, wie es angemessen ist. Die Salze werden dann'jeweils durch Filtration, durch Ausfällen mit einem Nicht-lösungsmittel und anschließende Filtration, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder bei wäßrigen Lösungen durch lyophilisierung gewonnen. Die für die Salzbildung geeigneten Basen können organisch oder anorganisch sein, und geeignete Beispiele umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Srdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Vertreter derartiger Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie Diäthylarain, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, IMVlethylmorpholin und 1 ,5-Diazabicylo/4,3 ,07non-5-en; Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumbydroxid, Amworiiumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkoxide wie Natriumätho.xid und Kaliumäthoxid; Hydride wie Calciumhydrid, und Natriumhydridj Carbonate wie Kaleiurnearbonat und Natriumcarbonat; Hydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren wie Natrium-2-äthylhexanoat.The compounds of formulas I, II and ΙΙΓ, wherein R is hydrogen, are acidic and may form salts with basic agents. Such salts are within the scope of the invention. These salts can be prepared by conventional methods, such as by contacting the acidic and basic components, usually in a molar ratio of Λ : 1, in an aqueous, nonaqueous or partially aqueous medium, as appropriate. The salts are then recovered by filtration, by precipitation with a non-solvent and subsequent filtration, by evaporation of the solvent or in aqueous solutions by lyophilization. The bases suitable for salt formation may be organic or inorganic, and suitable examples include ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, hydrides and alkoxides, and alkali earth hydroxides, carbonates, hydrides and alkoxides. Representative representatives of such bases are primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine; secondary amines such as diethylarain, morpholine, pyrrolidine and piperidine; tertiary amines such as triethylamine, N-ethylpiperidine, IMVlethylmorpholine and 1, 5-diazabicyclo / 4,3, 07non-5-ene; Hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide; Alkoxides, such as sodium ethoxide and potassium ethoxide; Hydrides such as calcium hydride, and sodium hydride carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; Hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; and alkali metal salts of long chain fatty acids such as sodium 2-ethylhexanoate.

Bevorzugte Salze der Verbindungen der Forraeln I, II und Hi sind Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalze.Preferred salts of the compounds of Fora I, II and Hi are sodium, potassium and triethylamine salts.

5 8 395 8 39

Wie oben erwähnt wurde, sind die Verbindungen der Formel IA und die pharmazeutisch-annehmbaren Salze davon antibakt er ielle Mittel-mit mittelmäßiger Wirksamkeit. Die in vitro-Aktivität der Verbindung der Formel IA, worin R Wasserstoff ist, läßt sich durch Messen ihrer kleinsten Inhibitionskonzentrationen (MIC) in mcg/ml gegenüber einer Reihe von Mikroorganismen demonstrieren. Bei dem angewandten Verfahren han-r delt es sich um das von International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson und Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217» Sections A and B: I-9O /Ϊ9727) empfohlene, bei dem Gehirn-Herz-Infusion (Blil)-Agar und das Inokula-Beproduktionsgerät verwendet v/erden. Über Nacht gezüchtete Röhrchen werden 100-fach für die Verwendung als Standardinokulum verdünnt (20 000 bis 10 000 Zellen in annähernd 0,002 ml werden auf die Agarfläche aufgebracht; 20 ml BHI-Agar/Schaie)-. Es werden zwölf Zweifach-Verdünnungen der Testverbindung verwendet, wobei die Anfangskonzentration der Testsubstanz 200 mcg/ml beträgt. Einzelne Kolonien werden bei der Ablesung der Platten nach 18 Stunden bei 37 ⁰C unberücksichtigt gelassen. Die Suszeptibilität (MIC) der Testorganismen wird als die niedrigste Konzentration der Verbindung eingeschätzt, durch die eine vollständige Inhibition des Wachstums unter Beurteilung mit dem bloßen Auge erzielt wird. MIC-Werte für Penicillansäure-1,1-dioxid gegenüber verschiedenen Mikroorganismen sind in Tabelle 1 aufgeführt.As mentioned above, the compounds of formula IA and the pharmaceutically-acceptable salts thereof are antibacterial agents of mediocre efficacy. The in vitro activity of the compound of formula IA, wherein R is hydrogen, can be demonstrated by measuring its minimum inhibitory concentrations (MIC) in mcg / ml against a variety of microorganisms. The method used is that recommended by the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217: Sections A and B: I-9O / 97,727) The brain-heart infusion (Blil) agar and the inocula grower are used. Overnight cultured tubes are diluted 100-fold for use as a standard inoculum (20,000 to 10,000 cells in approximately 0.002 ml are applied to the agar surface; 20 ml BHI agar / shark) -. Twelve double dilutions of the test compound are used, the initial concentration of the test substance being 200 mcg / ml. Single colonies are disregarded on reading the plates after 18 hours at 37 ^° C. The susceptibility (MIC) of the test organisms is considered to be the lowest concentration of the compound that achieves complete inhibition of growth as assessed by the naked eye. MIC values for penicillanic acid 1,1-dioxide against various microorganisms are listed in Table 1.

-17- 20 5 8 39-17- 20 5 8 39

Tabelle I Table I

Antibakterielle Aktivität von Penicillansäure-1,1-dioxidAntibacterial activity of penicillanic acid 1,1-dioxide

in vitro . in vitro .

Mikroorganismus MIC (mcg/ml)Microorganism MIC (mcg / ml)

Staphylococcus aureus 100Staphylococcus aureus 100

Streptococcus faecalis > 200Streptococcus faecalis> 200

Streptococcus pyogenes - 100Streptococcus pyogenes - 100

Escherichia coli 5OEscherichia coli 5O

Pseudomonas aeruginosa 200Pseudomonas aeruginosa 200

Klebsiella pneumoniae 50Klebsiella pneumoniae 50

Proteus mirabilis 100Proteus mirabilis 100

Proteus morgani . . 100Proteus morgani. , 100

Salmonella typhimurium ' 5OSalmonella typhimurium '5O

Pasteurella multocida . 5OPasteurella multocida. 5O

Serratia marcescens 100Serratia marcescens 100

Enterobacter aerogenes .25Enterobacter aerogenes .25

Enterobacter clocae .100Enterobacter clocae .100

Citrobacter freundii 50Citrobacter freundii 50

Providencia 100Providencia 100

Staphylococcus epidermis . 200Staphylococcus epidermis. 200

Pseudomonas putida >200Pseudomonas putida> 200

Hemophilus influenzae y5O Hemophilus influenzae y5O

Neisseria gonorrhoeae _ 0,^12Neisseria gonorrhoeae _ 0, ^ 12

Die Verbindung der Formel IA und die Salze davon sind als antibakterielle Mittel in vivo wirksam. Zur Bestimmung ihrer Aktivität werden bei Mäusen akute experimentelle Infektionen durch intraperitoneale Impfung der Mäuse mit einer standardisierten Kultur der Testorganismen, in 5 % Schweinemagen^ mucin suspendiert, hervorgerufen. Die Stärke der Infektion ist so standardisiert, daß die Mäuse ein- bis zehnmal die LD^QQ-Dosis der Organismen erhalten (."^^qq' Die MindestmengeThe compound of formula IA and the salts thereof are effective as antibacterial agents in vivo. To determine their activity, acute experimental infections in mice are induced by intraperitoneal inoculation of the mice with a standardized culture of the test organisms suspended in 5 % porcine mucin. The severity of the infection is so standardized that the mice receive one to ten times the LD ^ QQ dose of the organisms ("^^ qq ' The minimum quantity

Impfstoff der Organismen, die erforderlich ist, um ständigVaccine of the organisms that is required to constantly

100 % der infizierten, unbehandelten Kontrollmäuse zu töten). Die Testverbindung' wird den infizierten Mäusen unter-Anwendung eines I'.'Tultieinheits-Dosensystems verabreicht. Am Ende100 % of infected, untreated control mice to kill). The test compound is administered to the infected mice using an I '.' Unit dose system. At the end

205 83t205 83t

des Tests wird die Aktivität einer Verbindung durch Zählen der überlebenden Tiere unter den behandelten eingeschätzt, und die Wirksamkeit einer Verbindung wird als der Prozentanteil der überlebenden Tiere angegeben.In the test, the activity of a compound is estimated by counting the surviving animals among the treated and the efficacy of a compound is expressed as the percentage of surviving animals.

Durch die antibakterielle in vitro-Aktivität der Verbindung der Formel IA, worin R Wasser-stoff ist, ist sie ein wertvolles antimikrobielles Mittel in der Industrie, zum Beispiel für die -Wasseraufbereitung, die Schlammbekämpfung, den Farbschutz und die Holzkonservierung sowie für tropische Anwendungsfälle als Desinfektionsmittel. Wenn diese Verbindung für tropischen Einsatz vorgesehen ist, dann empfiehlt es sich oftmals, den Wirkstoff mit einem nichttoxischen Träger wie einem pflanzlichen oder Mineralöl oder einer Erweichungscreme zu vermischen. Sie kann gleichfalls in flüssigen Verdünnungsoder !Lösungsmitteln wie Wasser, Alkanolen, G-lycolen oder Gemischen davon aufgelöst oder dispergiert .werden. In den meisten Fällen ist es am besten, den Wirkstoff in Konzentrationen zwischen etwa 0,1 und etwa 10 Gew.% in bezug auf die gesamte Zusammensetzung zu verwenden.Due to the in vitro antibacterial activity of the compound of formula IA, wherein R is hydrogen, it is a valuable antimicrobial agent in industry, for example for water treatment, sludge control, color protection and wood preservation, as well as for tropical applications disinfectant. If this compound is intended for tropical use, then it is often advisable to mix the active ingredient with a non-toxic carrier such as a vegetable or mineral oil or a softening cream. It may also be dissolved or dispersed in liquid diluents or solvents such as water, alkanols, G-lycols or mixtures thereof. In most cases it is best to use the active compound in concentrations between about 0.1 and about 10% by weight of the total composition.

Durch die in-vivo-Aktivität der Verbindungen der Formel IA und der Salze davon sind sie für die Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, durch orale und auch parenterale Verabreichungsformen geeignet. Die Verbindungen finden Verwendung zur Bekämpfung von Infektionen, die durch empfängliche Bakterien bei Menschen hervorgerufen werden, z.B. Infektionen, die durch Stämme von Neisseria gonorrhoeae verursacht werden»By virtue of the in vivo activity of the compounds of formula IA and the salts thereof, they are useful for controlling bacterial infections in mammals, including humans, by oral and parenteral administration. The compounds are used to combat infections caused by susceptible bacteria in humans, eg infections caused by strains of Neisseria gonorrhoeae »

Soll eine Verbindung der Formel IA oder ein Salz davon bei einem Säugetier, vor allem dem Menschen, für therapeutische Zwecke verwendet werden, dann kann die Verbindung alleine verabreicht werden oder sie kann mit pharmazeutisch-annehmbaren Träger- oder Verdünnungsmitteln vermischt werden. Sie kann oral oder parenteral verabreicht v/erden, d.h. intramus-If a compound of formula IA or a salt thereof is to be used in a mammal, especially man, for therapeutic purposes, then the compound may be administered alone or it may be mixed with pharmaceutically-acceptable carriers or diluents. It can be administered orally or parenterally, i. intramus-

-19.- 20 5-19.- 20 5

kulär, subkutan oder intraperitoneal. Das Träger- oder Verdünnungsmittel wird auf der Basis der vorgesehenen Verabreichungsart gewählt, Soll die Verabreichung beispielsweise auf oralem Wege erfolgen, kann eine erfindungsgemäße bakterielle Penam-Verbindung in Form von Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wäßrigen Lösungen oder Suspensionen in Übereinstimmung mit der normalen pharmazeutischen Praxis verwendet werden. Das anteilmäßige Verhältnis von Wirkstoff und Trägerstoff wird selbstverständlich von der chemischen Beschaffenheit, der Löslichkeit und Stabilität des Wirkstoffes sowie von der vorgesehenen Dosierung abhängen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein antibakterielles Mittel der Formel IA enthalten, werden voraussichtlich 20 % bis 95 % Wirkstoff enthalten. Bei Tabletten für die orale Verwendung gehören zu den normalerweise verwendeten Trägern Lactose, latriumcitrat und Salze von Phosphorsäure. Für Tabletten werden gewöhnlich verschiedene Auflösungsmittel wie Stärke und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk verwendet. Für die orale Verabreichung in Form von Kapseln sind nützliche Verdünnungsmittel Lactose und Polyäthylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Werden für die orale Verabreichung wäßrige Suspensionen verlangt, dann wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Auf Wunsch können verschiedene Süßstoffe und/oder Geschmacksstoffe zugesetzt werden. Für'parenterale Verabreichung, die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Anwendung einschließt, werden gewöhnlich sterile Lösungen des Wirkstoffes hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird entsprechend eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Anwendung muß die Gesamtkonzentration der löslichen Stoffe geregelt werden, damit das Präparat isotonisch wird.gular, subcutaneous or intraperitoneal. The carrier or diluent is chosen on the basis of the intended mode of administration. For example, if administered by oral route, a bacterial penam compound of the invention may be in the form of tablets, capsules, candy, lozenges, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions or Suspensions can be used in accordance with normal pharmaceutical practice. The proportional ratio of drug and carrier will of course depend on the chemical nature, solubility and stability of the drug, as well as the intended dosage. Pharmaceutical compositions containing an antibacterial agent of formula IA are expected to contain 20 % to 95 % active ingredient. In the case of tablets for oral use, the carriers normally used include lactose, sodium citrate and salts of phosphoric acid. For tablets, various dissolving agents such as starch and lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are commonly used. For oral administration in the form of capsules, useful diluents are lactose and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions are required for oral administration, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, various sweeteners and / or flavorings may be added. For parenteral administration, including intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous administration, sterile solutions of the active ingredient are usually prepared and the pH of the solutions is adjusted and buffered accordingly. For intravenous administration, the total concentration of the solutes must be controlled so that the preparation becomes isotonic.

Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel bei Menschen von Nutzen gegen empfängliche Organismen. Der behandelnde Arzt wird letztlich die angemessene Dosis für einen bestimmten Patienten bestimmen,-die je nach dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patien-As already mentioned, the antibacterial agents of the invention are useful in humans for susceptible organisms. The attending physician will ultimately determine the appropriate dose for a particular patient, which, depending on the age, weight and response of the individual patient.

ten sowie der Ar-t und der Schwere der beim Patienten auftretenden Symptome unterschiedlich sein kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral in Mengen verwendet, die zwischen 10 und 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag betragen und bei parenteraler Verabreichung 1.0 bis 400 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Diese Zahlen dienen nur zur Erläuterung, denn in einigen Fällen mag es notwendig sein, außerhalb dieser Grenzen liegende Dosen anzuwenden.and the severity and severity of the symptoms that occur in the patient. The compounds of the invention are normally used orally at levels of between 10 and 200 mg per kilogram of body weight per day and at parenteral administration at 1.0 to 400 mg per kilogram of body weight per day. These numbers are illustrative only, because in some cases it may be necessary to use doses outside these limits.

AuBerdem sind die Verbindungen der Formel IA und die Salze davon starke Inhibitoren gegenüber mikrobieller ß-Lactamasen, und sie erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber vielen Mikroorganismen, vor allem denjenigen, die eine ß-lactamase erzeugen. Die Art' und V/eise, in der die Verbindungen der Formel IA die Wirksamkeit von einem B-Lactam-Antibiotika erhöhen, kann mit Hilfe von Versuchen ermittelt werden, bei denen die MC eines bestimmten Antibiotikums alleine und einer Verbindung der Formel IA alleine gemessen werden. Diese MIC-Werte werden dann mit den MIC-Werten verglichen, die mit einer Kombination des betreffenden Antibiotikums und der Verbindung der Formel IA ermittelt wurden. V/enn die antibakterielle Wirksamkeit der Kombination beträchtlich größer ist, als aus den Wirkungsgraden der einzelnen Verbindungen vorausgesagt werden konnte, dann kann man das als eine Verstärkung der Wirksamkeit ansehen. Die MIC-Werte von Kombinationen werden mit Hilfe der von Barry und Sabäth in "Manual of Clinical Microbiology", herausgegeben von Lenette, Spaulding and Traunt, 2. Ausgabe, 1974, American Society of Micorbiology, beschriebenen Methode gemessen.In addition, the compounds of formula IA and the salts thereof are potent inhibitors of microbial β-lactamases, and they increase the antibacterial activity of β-lactam antibiotics (penicillins and cephalosporins) against many microorganisms, especially those that produce a β-lactamase , The nature and manner in which the compounds of formula IA enhance the efficacy of a B-lactam antibiotic can be determined by experiments in which the MC of a particular antibiotic alone and a compound of formula IA were measured alone become. These MIC values are then compared to the MIC values obtained with a combination of the subject antibiotic and the compound of Formula IA. If the antibacterial efficacy of the combination is considerably greater than could be predicted from the efficiencies of the individual compounds, then one can regard this as an enhancement of efficacy. The MIC values of combinations are measured using the method described by Barry and Sabath in Manual of Clinical Microbiology, edited by Lenette, Spaulding and Traunt, 2nd edition, 1974, American Society of Micorbiology.

In Tabelle II sind Versuchserge"bnisse aufgeführt, die zeigen, daß Penicillansäure-1,1-dicxid die Wirksamkeit von Ampicillin erhöht. Es ist aus Tabelle II zu entnehmen, daß die mittlere MIC-Menge von Ampicillin und von Penicillansäure-1,1-dioxid gegenüber 19 ampicillin-resistenten Stämmen von StapTy/.lococ- Table II shows experimental results showing that penicillanic acid 1,1-dicxide increases the efficacy of ampicillin It can be seen from Table II that the mean amount of MIC of ampicillin and penicillanic acid-1,1- against 19 ampicillin-resistant strains of StapTy / .lococ-

cus aureus 200 mcg/ml-beträgt. Die mittleren Werte der MIC von Ampicillin ιιηά Penicillansäure-1,1-dioxid in Kombination betragen 1,56 bzw. 3,12 mcg/ml. Wach einer anderen Betrachtungsweise bedeutet das, daß, obwohl Ampicillin alleine eine mittlere MG von 200 mcg/ml gegenüber 19 Stämmen von Staphylococcus aureus hat, seine mittlere MC auf 1,56 mcg/ml in Gegenwart von 3,12 mcg/ml Penicillansäure-Ί ,1-dioxid reduziert ist. Die anderen Angaben in Tabelle II zeigen Erhöhungen der. antibakteriellen Wirksamkeit von Ampicillin gegenüber 26 ampicillin-resistenten Stämmen von Haemophilus. influenza, 18 ampicillin-resistenten Stämmen Klebsiella pneutnoniae und 15 Stämmen der anaeroben Bacteridis fragilis. In Tabelle III, IV und V wird eine Erhöhung der antibakteriellen Wirksamkeit von Benzylpenicillin (Penicillin G), Carbenicillin (oC-Oajbo— xybenzylpenicillin) und Cefazolin gegenüber Stämmen von S. aureus H. influenza, K. pneumoniae und „Bacteroides fragiIis aufgeführt. cus aureus 200 mcg / ml. The mean values of the MIC of ampicillin ιιηά penicillanic acid 1,1-dioxide in combination are 1.56 and 3.12 mcg / ml. From another point of view, even though ampicillin alone has an average MW of 200 mcg / ml versus 19 strains of Staphylococcus aureus , its mean MC is 1.56 mcg / ml in the presence of 3.12 mcg / ml penicillanic acid. Ί, 1-dioxide is reduced. The other information in Table II shows increases in the. antibacterial efficacy of ampicillin against 26 ampicillin-resistant strains of Haemophilus. influenza , 18 ampicillin-resistant strains Klebsiella pneutnoniae and 15 strains of anaerobic Bacteridis fragilis . In Tables III, IV and V an increase in the antibacterial efficacy of benzylpenicillin (penicillin G), carbenicillin (oC-ovicbenzylpenicillin) and cefazolin against strains of S. aureus H. influenza , K. pneumoniae and "Bacteroides fragiisis is listed.

Tabelle IITable II

Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielleInfluence of Penicillanic Acid 1,1-dioxide (PA-1,1-dioxide) on the Antibacterial

Wirksamkeit von AmpicillinEffectiveness of ampicillin

Mikroorganismusmicroorganism

Anzahl dernumber of

Stämmestrains

Mitti.MIC von Ampicillin alleineMitti.MIC of ampicillin alone

Mitti.MIC von PA-1,1-dioxid alleine Mittl. MIC von Ampicillin und PA-I,1-dioxid in KombinationMitti.MIC of PA-1,1-dioxide alone. MIC of ampicillin and PA-I, 1-dioxide in combination

Ampicillin PA-1,1-DioxidAmpicillin PA-1,1-dioxide

Sbaphylococcus auteus Haemophilus influenzae Klebsie11a pneumaniae Bacteroides fragilisSbaphylococcus auteus Haemophilus influenzae Klebsie11a pneumaniae Bacteroides fragilis

19 26 18 1519 26 18 15

200200

200200

>400> 400

5050

200200

50 50 1,56 0,78 6,25 1,5650 50 1.56 0.78 6.25 1.56

5,12 3,125,12 3,12

6,25 0,786.25 0.78

Tabelle IIITable III

Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle Wirksamkeit von Penicillin GInfluence of penicillanic acid 1,1-dioxide (PA-1,1-dioxide) on the antibacterial efficacy of penicillin G.

Mi kr ο or gani s menMircogani s men

Anzahlnumber

derthe

Stämmestrains

Mittl.MIC von Penicillin G alleineMean MIC of penicillin G alone

Mittl.MIC von PA-1,1-dioxid alleineMedium MIC of PA-1,1-dioxide alone

Mittl. MIC von Penicillin G und PA-I,1-dioxid in KombinationAvg. MIC of penicillin G and PA-I, 1-dioxide in combination

Penicillin G PA-1,1-dioxidPenicillin G PA-1,1-dioxide

Staphylococcus aureus 20Staphylococcus aureus 20

Haemophilus influenzae 25Haemophilus influenzae 25

Klebsiella pneumoniae 24-Klebsiella pneumoniae 24-

Bacteriodes fragilis 15Bacteriodes fragilis 15

200200

5050

M-OOM-OO

2525

200200

100100

5050

5050

3,12 0,783.12 0.78

25 1,5625 1.56

6,25 1,56 12,5 0,396.25 1.56 12.5 0.39

Tabelle table TVTV

Einfluß von Penicillansäure-1,1- samkeit von CarbenicillinInfluence of penicillanic acidity of carbenicillin Anzahl der StämmeNumber of trunks -dioxid (PA-1,1dioxide (PA-1,1 -dioxid) aufdioxide) die antibakterielle ,Wirk-the antibacterial, active 6,25 0,78 6,25 0,786.25 0.78 6.25 0.78 Mikr ο or gani sme ηMicr ο or gani sme η 20 25 1620 25 16 Mitti.MIC von Car benicillin alleineMitti.MIC of Car benicillin alone Mittl^iilC von PA- 1,1-dioxid alleineMean of PA 1,1-dioxide alone Mittl. MC von Carbenicillin und PA-1,1-dioxid in Kom bination Carbenicillin PA-1,1-dioxidAvg. MC of carbenicillin and PA-1,1-dioxide in combination with carbenicillin PA-1,1-dioxide Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Klebsie11a pneumoniae Bacteroides fragilisStaphylococcus aureus Haemophilus influenzae Klebsie11a pneumoniae Bacteroides fragilis 6,25 506.25 50 200 100 50 50200 100 50 50 6,25 0,39 50 3,126.25 0.39 50 3.12

Tabelle VTable V

Einfloß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle Wirksamkeit von CefazolinPenicillanic acid 1,1-dioxide (PA-1,1-dioxide) infused into the antibacterial efficacy of cefazolin

Mikrο organisme ηMicrο organisme η

Anzahlnumber

derthe

Stämmestrains

Mittl.MIC von Cefazolin alloineMittl.MIC of Cefazolin alloine

Mittl.MIC von PA-1,1-dioxid alleineMedium MIC of PA-1,1-dioxide alone

Mit ti. IvTIC von Cefazolin und PA-1,1-dioxid in KombinationWith ti. IvTIC of cefazolin and PA-1,1-dioxide in combination

Cefazolin PA-1,1-dioxidCefazolin PA-1,1-dioxide

Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Klebsieila pneumoniae Bacteroides fragilisStaphylococcus aureus Haemophilus influenzae Klebsieila pneumoniae Bacteroides fragilis

0,780.78

2525

100 200100 200

200200

200200

5050

0,2 3,12 6,25 6,250.2 3.12 6.25 6.25

25 0,2025 0.20

25 6,2525 6.25

-se- 20 5 8 39-se- 20 5 8 39

Die "Verbindungen der Formel IA und die Salze davon erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika in vivo. Das bedeutet, sie verringern die Menge Antibiotika, die zum Schutz von Mäusen gegenüber einem sonst tödlich wirkenden Impfstoff von bestimmten, ß-Lactamase erzeugenden Bakterien gebraucht wird.The compounds of formula IA and the salts thereof increase the antibacterial activity of β-lactam antibiotics in vivo, that is, they reduce the amount of antibiotics used to protect mice from an otherwise lethal vaccine of certain β-lactamase producing vaccines Bacteria is needed.

Durch die Fähigkeit der Verbindungen der Formel IA und der Salze davon, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums gegenüber ß-Lactamase erzeugenden Bakterien zu erhöhen, sind sie für die Mit-Verabreichung mit ß-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formel IA mit dem $-Lactam-Antibiotikum vermischt.werden, so daß die beiden Mittel dadurch gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits' kann die Verbindung der Formel IA aber auch als gesondertes Mittel im Laufe der Behandlung mit einem B-Lactam-Antibiotikum verabreicht werden. In einigen Fällen kann es sich empfehlen, den Patienten mit der Verbindung der Formel vorzudosieren, bevor mit der Behandlung mit einem β -Lactam-Antibiotikum begonnen wird.By the ability of the compounds of formula IA and the salts thereof to increase the efficacy of a β-lactam antibiotic against β-lactamase producing bacteria, they are concomitant for co-administration with β-lactam antibiotics in the treatment of bacterial infections Mammals, especially valuable in humans. In the treatment of a bacterial infection, the compound of formula IA may be mixed with the $ -lactam antibiotic so that the two agents are thereby administered concomitantly. On the other hand, however, the compound of formula IA may also be administered as a separate agent in the course of treatment with a B-lactam antibiotic. In some cases it may be advisable to pre-dose the patient with the formula compound before starting treatment with a β-lactam antibiotic.

Wenn Penici.llansäure-1,1-dioxid oder ein Ester davon, der leicht in vivo hydroIysierbar ist, zur Erhöhung der Wirksamkeit von β -Lactam-Antibiotika verwendet wird, dann wird es (er) vorzugsweise in einer Formulierung mit üblichem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Die bereits früher dargelegten Formulierungsmethoden für die Anwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines Esters davon, der leicht in vivo hydrolysierbar ist, als antibakterielles Einstoff-Mittel können angewendet werden, wenn die Mit-Verabreichung mit einem anderen {h -Lactam-Antibiotikum vorgesehen ist. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein pharmazeutisch-annehmbares Trägermittel, ein {b-Lactam-Antibiotikum und Penicillansäure-1,1-dioxid oder einen leicht hydrolysierbaren Ester davon oder ein Salz davon enthält, wird nor-If penicillin 1,1-dioxide or an ester thereof, which is readily hydrolyzable in vivo, is used to increase the efficacy of β-lactam antibiotics, then it is preferably used in a formulation with conventional pharmaceutical carrier. or diluents. The formulation methods previously set forth for the use of penicillanic acid 1,1-dioxide or an ester thereof, which is readily hydrolyzable in vivo, as a single agent antibacterial agent may be used when co-administered with another {h- lactam Antibiotic is provided. A pharmaceutical composition containing a pharmaceutically-acceptable carrier, a {b -lactam antibiotic and penicillanic acid 1,1-dioxide or a readily hydrolyzable ester thereof or a salt thereof is normally

- 27 - 20 5 8 39- 27 - 20 5 8 39

malerweise von etwa 5 bis. etwa 80 Gew.% des pharmazeutischannehmbaren Trägermittels enthalten.usually from about 5 to. about 80% by weight of the pharmaceutically acceptable carrier.

Bei der Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines leicht in vivo hydrolysierbaren Esters davon in Kombination mit einem anderen ß-Lactam-Antibiotkum, kann das SuIfon oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Wenn auch der behandelnde Arzt schließlich die bei einem Menschen zu verwendende Menge festlegen wird, so wird das Verhältnis der täglichen Mengen Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines Ester oder eines Salzes davon und des β-Lactam-Antibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis J:1 liegen. Außerdem wird bei der Anwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines Esters oder eines Salzes in Kombination mit einem anderen ß-lactam-Antibiotikum die tägliche orale Dosis jeder Komponente gewöhnlich im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht liegen, und die tägliche parenterale Dosis jeder Komponente wird normalerweise etwa 10 bis etwa 400 mg/Kilogramm Körpergewicht betragen. Diese Zahlen sollen jedoch nur zur Erläuterung dienen, denn in einigen Fällen kann es sich erforderlich machen, außerhalb dieser Grenzen liegende MengenWhen using penicillanic acid 1,1-dioxide or a readily in vivo hydrolysable ester thereof in combination with another β-lactam antibiotic, the sulfonone may be administered orally or parenterally, i. be administered intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally. Finally, although the attending physician will determine the amount to be used in a human, the ratio of the daily amounts of penicillanic acid 1,1-dioxide or an ester or salt thereof and the β-lactam antibiotic will normally be in the range of about 1 : 3 to J: 1 lie. In addition, when penicillanic acid 1,1-dioxide or an ester or a salt is used in combination with another β-lactam antibiotic, the daily oral dose of each component will usually range from about 10 to about 200 mg per kilogram of body weight, and the daily parenteral dose of each component will normally be from about 10 to about 400 mg / kilogram of body weight. These numbers, however, are meant to be illustrative only, because in some cases it may be necessary to have quantities outside these limits

anzuwenden.apply.

Typische ß -Lactam-Antibiotika, mit denen Penicillansäure-1,1-dioxid oder Ester oder Salze davon gleichzeitig verabreicht werden können, sind: 6~(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäur e, 6-(D-2-Amino-2-pheny!acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-/4-hydroxypheny_l7acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-/T,4-cyclohexadienyl7acetamido)penicillansäure, 6~(1-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6~(2-Carboxy-2-/5-thienyl7acetämiäo)penicillansäure _t 6-(D-2-/4-iithylpiperazin-2,5-äion-1-carboxamiöO7-2-phenyl-Typical β-lactam antibiotics with which penicillanic acid 1,1-dioxide or esters or salts thereof can be administered concomitantly are: 6α (2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-phenoxyacetamido) penicillanic acid, 6- (2 Phenylpropionamido) penicillanic acid, 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (D-2-amino-2- / 4-hydroxyphenyl-7-acetamido) penicillanic acid, 6- (D-2-amino- 2- (T, 4-cyclohexadienyl-7-acetamido) penicillanic acid, 6- (1-aminocyclohexanecarboxamido) penicillanic acid, 6- (2-carboxy-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6 ~ (2-carboxy-2- / 5-thienyl-7-amino) penicillanic acid, _t 6 - (D-2- / 4-iithylpiperazin-2,5-äion-1-phenyl- carboxamiöO7-2

- 28 - 20 5 8- 28 - 20 5 8

acetamido)penicillansäure, . acetamido) penicillanic acid,.

6~(D-2-/4-Hydroxy-1 ^-naphthyridin-J-carTsoxamid.oT^ acetaraido)penicillansäure,6 ~ (D-2- / 4-hydroxy-1-naphthyridine-J-car-t-oxamide.oT ^ acetaraido) penicillanic acid,

6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetaraido)penicillansäure₎ 6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansäure,6- (D-2-sulfo-2-phenylacetaraido) penicillanic acid ₎ 6- (D-2-sulfoamino-2-phenylacetamido) penicillanic acid,

6-(B-2-/lmidazolidin-2-on-1~carboxamid£7-2-phenylacetamido)-6- (B-2 / imidazolidin-2-on-1 ~ £ carboxamide 7-2-phenylacetamido) -

penicillansäurepenicillanic

6-(D-/3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamId_go7-2-phe-6- (D- / 3-methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-carboxamide) _g o7-2-phe-

nyl-acetamido)penicillansäure,nyl-acetamido) penicillanic acid,

6-(/Hexahydro-1H-azepin-1-yl7methylenamino)penicillar!säure,6 - (/ hexahydro-1H-azepin-1-yl7methylenamino) acid penicillar,

Acetoxymethyl 6-(2-pheny!acetamido)penicillanat,Acetoxymethyl 6- (2-phenylacetamido) penicillanate,

Acetoxymethyl 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl 6-(D-2-amino-2-/5-hydroxypheny^acetamido)peni-Acetoxymethyl 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanate, acetoxymethyl 6- (D-2-amino-2- / 5-hydroxypheny ^ acetamido) penicillin

cillsnat,cillsnat,

Pivaloyloxymethyl 6-( 2-pheny lace tarnido)penicillanat,Pivaloyloxymethyl 6- (2-pheny-lace tarnido) penicillanate,

Pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-phenylac_ets.mido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-//f-hydroxypheny_l7acetaraido)Pivaloyloxymethyl 6- (D-2-amino-phenylac-set.mido) penicillanate, pivaloyloxymethyl 6- (D-2-amino-2 - // f -hydroxypheny_l7acetaraido)

penicillanat,penicillanate,

1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl 6-(2-pheny!acetamido)penicillanat, 1-(Ä'thoxycarbonyloxy)äthyl 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl 6- (2-phenylacetamido) penicillanate, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido)

penicillanat,penicillanate,

1-(Jlthoxycarbonyloxy)äthyl 6-(D-2-amino-2-/i-hydroxyphenyl71- (Jthoxycarbonyloxy) ethyl 6- (D-2-amino-2- / i-hydroxyphenyl7

acetamido)-penicillanat,acetamido) -penicillanat,

3-Phthalidyl 5-(2-phenylacetamido)penicillanat,3-phthalidyl 5- (2-phenylacetamido) penicillanate,

3-Hithalidyl 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl 6-(D-2-amino-2-^4-hydroxyphenyl7acetamido)peni-3-Hithalidyl 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanate, 3-phthalidyl 6- (D-2-amino-2- ^ 4-hydroxyphenyl-7-acetamido) penicillin

cillanat,cillanat,

6-(2-Phenoxycar'bonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Tolylox3'carbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure,6- (2-phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-tolylox3'carbonyl-2-phenylacetamido) penicillanic acid,

5_(2-_J/5-Indanyloxycarbonyl7-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxycarbonyl-2-/5-thienyl7ac8tamido)penicillansäuxe, 5_(2-Tolyloxycarbonyl-2-/5-thieny_l7acetaffiido)penicillansäure, 6-(2-_J/5-lndanyloxyc3Ji?'bony 17-2-/5-thienyl7ace tamido)penici llansäure,' 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillan-5_ (2- _J / 5-indanyloxycarbonyl-7-2-phenylacetamido) penicillanic acid, 6- (2-phenoxycarbonyl-2- / 5-thienyl-7ac8-tamido) penicillanic acid, 5 (2-tolyloxycarbonyl-2- / 5-thienyl-7-acetafluido) penicillanic acid, 6- ( 2- _J / 5-indanoyloxyc3J1-bony 17-2- / 5-thienyl7ace tamido) penicillanic acid, '6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl) penicillan

säare,säare,

7-(2-/2-Thienyl7acetamido)cepnalosporansäure,7- (2- / 2-Thienyl7acetamido) cepnalosporansäure,

7_(2-/T-Tetrazolyl.7acetamido-3-(2-/5-methyl-1 ,3 ,4-thiadiazolyl7 thiomethy l)-3-desacetO3cymethylcephalosporansäure,7_ (2- / T -tetrazolyl.7-acetamido-3- (2- / 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-7-thiomethyl) -3-deacetyl-3-methylcephalosporanic acid,

20 5 8 3920 5 8 39

7-(jD-2-Amino-2-p^:henylacetamido)desacetoxycephalosporansäure, 7-oC-Methoxy-7-(2-/2-thienyl7acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethy1-cephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure, 7-(2-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-/T-methyltetrazolyl7 thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2~/i-PyridyIthio7acetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-/T,4-cyclohexadienyl7acetamido)cephalosporansäure ,7- (jD-2-Amino-2-p ^: -enylacetamido) desacetoxycephalosporanic acid, 7-oC-Methoxy-7- (2- / 2-thienyl-7-acetamido) -3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethyl-cephalosporanic acid, 7- (2-cyanoacetamido ) cephalosporanic acid, 7- (2-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (5- (T-methyltetrazolyl-7-thiomethyl) -3-desacetoxymethylcephalosporanic acid, 7- (2α / i-pyridylthio-7-acetamido) cephalosporanic acid, 7- (D-) 2-amino-2- / T, 4-cyclohexadienyl-7-acetamido) cephalosporanic acid,

7-(D-2-Amino-2-p1ienylacetamido)cep"halosporansäure und die pharmazeutisch—annehmbaren Salze davon.7- (D-2-Amino-2-pienylacetamido) cep "halosporanic acid and the pharmaceutically-acceptable salts thereof.

Der Fachmann wird einschätzen können, daß einige der oben genannten ß>-laciam-Verbindungen bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam sind, während andere nur wirken, wenn sie auf parenteralem Weg© verabreicht werden. Wenn Penicillansäure-1,1-di oxid oder ein Ester oder ein Salz davon gleichzeitig (d.h. vermischt) mit einem P>-Lactam-Antibiotikum, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, verwendet werden sollen, dann ist eine für die parenterale Anwendung geeignete Formulierung erforderlich. Wenn das Penicillansäure-1 ,1-di oxid oder ein Ester oder ein Salz davon gleichzeitig (d.h. vermischt) mit einem ß-Lactam-Antibiotikum, das oral oder parenteral wirksam ist, verwendet werden soll, dann müssen Formulierungen, die entweder für orale oder für parenterale Verabreichung geeignet sind, hergestellt werden. Außerdem ist es möglich, Formulierungen von Penicillansäure-1,1-dioxid oder einem Ester oder Salz davon oral zu verabreichen, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum parenteral verabreicht wird; und es ist auch möglich, Formulierungen von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines Esters oder Salzes davon parenteral zu verabreichen, während gleichzeitig das weitere ß -lactam-Antibiotikum oral verabreicht wird.It will be appreciated by those skilled in the art that some of the above-mentioned β -aclami compounds will be effective by oral or parenteral administration, while others will only be effective when administered parenterally. If penicillanic acid 1,1-di oxide or an ester or salt thereof is to be used simultaneously (ie mixed) with a P-lactam antibiotic effective only for parenteral administration, then one suitable for parenteral use is Formulation required. If the penicillan-1-yl-oxide or an ester or salt thereof is to be used simultaneously (ie mixed) with a β-lactam antibiotic which is orally or parenterally active, then formulations which are either oral or oral must be used for parenteral administration. In addition, it is possible to orally administer formulations of penicillanic acid 1,1-dioxide or an ester or salt thereof while simultaneously administering another β-lactam antibiotic parenterally; and it is also possible to parenterally administer formulations of penicillanic acid 1,1-dioxide or an ester or salt thereof while simultaneously orally administering the additional β-lactam antibiotic.

Ausführungsbeispieleembodiments

Die folgenden Beispiele sollen lediglich zur Erläuterung dienen. Infrarot-(IH)spektren werden in Form von Kaliumbromid-Schei-ben (KBr-Seheiben) . oder von IJu₁-JuI-MuIIs gemessen, undThe following examples are intended to be illustrative only. Infrared (IH) spectra are in the form of potassium bromide disks (KBr disks). or measured by IJu ₁ -JuI-MuIIs, and

-30 - 20 5 8 39-30 - 20 5 8 39

diagnostische Absorptionsbanden werden in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Magnetische Kernresonanzspektren (MR). wurden bei 60 -MEz bei lösungen in Deuterochloroform (CDGIv), Perdeutrodimethylsulfoxid (DMSO-d,-) oder Deuteriumoxid (D₀O) gemessen und die Peakpositionen wurden in Teilen pro Million (ppm) unterhalb von Tetramethylsilan oder Natrium~2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat angegeben. Bs werden die folgenden Abkürzungen für Peakformen verwendet: s = Singulet; d = Doublet; t = Triplett? q = Quartett; m = Multiplett.diagnostic absorption bands are given in wavenumbers (cm). Magnetic nuclear magnetic resonance (MR) spectra. were measured at 60 μC in solutions in deuterochloroform (CDGIv), per-dextrimethylsulfoxide (DMSO-d, -) or deuterium oxide (D ₀ O) and peak positions were reported in parts per million (ppm) below tetramethylsilane or sodium ~ 2.2- dimethyl 2-silapentane-5-sulfonate indicated. Bs, the following abbreviations are used for peak shapes: s = singlet; d = doublet; t = triplet? q = quartet; m = multiplet.

Beispiel 1:Example 1:

Penicillansäure-1 ,1-dioxid P enicylic acid 1, 1-dioxide

Zu einer Lösung aus 6,51 g (41 mMol) Kaliumpermanganat in I3O ml Wasser und 4,95 ml Eisessig, gekühlt auf ca. 5 ⁰C, wurde eine kalte (ca. 5 ⁰C) lösung von 4,58 g (21 mMol) Natriumsalz der Penicillansäure in ^O ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei ca. 5 0 gerührt, und danach wurde das Kühlbad entfernt. Festes Natriumhydrogensulfat wurde so lange zugesetzt, bis die Farbe des Kaliumpermanganats verschwunden war, und danach wurde das Gemisch filtriert. Zu dem wäßrigen Filtrat wurde in einer der Hälfte seines Volumens entsprechenden Menge gesättigte ilatriumchloridlösung zugesetzt, und anschließend wurde der .pH-Wert auf 1,7 eingestellt, Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert.. Die Extrakte wurden getrocknet und danach unter Vakuum eingedampft, so daß 3,47 g des Titelproduktes gewonnen wurden. Die wäßrige Mutterlauge wurde mit Natriumchlorid gesättigt und weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet und Unter Vakuum eingedampft, wodurch weitere 0,28 g des Produktes entstanden. Die Gesamtausbeute betrug daher 3,75 g (Ausbeute 78 %). Das IMR-Spektrum (DMSO-dg) des Produktes zeigte Absorptionen bei 1,40 ( s, 43H), 1,50 (s,'3H), 3,13 (d von mehreren d, 1H, Jy, = 16 Hz, Jp = 2 Hz), 3,63 (d von mehreren d, 1H, J^ = 16 Hz, J₂ = 4 Hz), 4,22 (s, 1H) und 5,°3 (d von mehreren d, 1H, J^ = 4 Hz, J₂ = 2 Hz) ppm,To a solution of 6.51 g (41 mmol) of potassium permanganate in 10 ml of water and 4.95 ml of glacial acetic acid, cooled to about 5 ⁰ C, was a cold (about 5 ⁰ C) solution of 4.58 g (21 mmol) of the penicillanic acid in ^ O ml of water. The mixture was stirred at about 50 for 20 minutes and then the cooling bath was removed. Solid sodium bisulfate was added until the color of the potassium permanganate disappeared, after which the mixture was filtered. To the aqueous filtrate was added, in one half of its volume, the appropriate amount of saturated sodium chloride solution, and then the pH was adjusted to 1.7. The acidic solution was extracted with ethyl acetate. The extracts were dried and then evaporated under vacuum. so that 3.47 g of the title product were obtained. The aqueous mother liquor was saturated with sodium chloride and further extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was dried and evaporated under vacuum to give an additional 0.28 g of the product. The total yield was therefore 3.75 g (yield 78%). The IMR spectrum (DMSO-dg) of the product showed absorptions at 1.40 (s, 43H), 1.50 (s, '3H), 3.13 (d of several d, 1H, Jy, = 16 Hz, Jp = 2 Hz), 3.63 (d of several d, 1H, J ^ = 16 Hz, J ₂ = 4 Hz), 4.22 (s, 1H) and 5, ° 3 (d of several d, 1H , J ^ = 4 Hz, J ₂ = 2 Hz) ppm,

-51-20 5 8 3f-51-20 5 8 3f

Beispiel 2:Example 2: Benz7/lpenicillannat-1 ,1-dioxidBenz7 / lpenicillan-1-one, 1-dioxide

Zu einer gerührten Lösung von 6,85 S (24 mMol) Benzylpenicillanat in 75 ml äthanol-freiem Chloroform unter Sickstoff in einem Eisbäd wurden im Abstand von einigen Minuten zwei Portionen von 4,78 g 85 %ig reiner 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Rühren in dem Eisbad wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, und dann wurde 45 Minuten lang ohne äußere Kühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem Alkali (pH-Wert 8,5) und anschließend mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, danach wurde es getrocknet und unter "Vakuum eingedampft, so daß 7,°5 S Rückstand gewonnen wurden. Die Untersuchung dieses Rückstandes ergab, daß es sich um ein 5:5:1 Gemisch von Benzylpenicillanat-1-oxid und Benzylpenicillanat-1, 1-dioxid handelte.To a stirred solution of 6.85 S (24 mmol) of benzylpenicillanate in 75 mL of ethanol-free chloroform under nitrogen in ice bath, two portions of 4.78 g of 85% pure 3-chloroperbenzoic acid were added every few minutes. Stirring in the ice bath was continued for 30 minutes and then stirred for 45 minutes without external cooling. The reaction mixture was washed with aqueous alkali (pH 8.5) and then with saturated sodium chloride, after which it was dried and evaporated under vacuum to give 7.5 S of residue It was a 5: 5: 1 mixture of benzylpenicillanate 1-oxide and benzylpenicillanate 1, 1-dioxide.

Zu einer gerührten Lösung aus 4,85 g des oben genannten 5:5*1 Sulfoxid-Sulfon-Gemischs in 5O ml äthanol-freiem Chloroform unter Stickstoff wurden 3,2 g 85 %ig reine 3-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2i5 Stunden lang gerührt, danach mit Ithylacetat verdünnt. Das entstandene Gemisch wurde Wasser mit einem pH-Wert von 8,0 zugesetzt, worauf sich die Schichten trennten. Die organische Phase wurde mit Wasser mit einem pH-Wert von 8,0, danach mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und anschließend unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab 3»59 g der Titelverbindung. Das KMR-Spektrum des Produktes zeigte (in CDCl,) Absorptionen bei 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,18 (q, 2H), J = 12 Hz) und 7,35 (s, 5H) ppm.To a stirred solution of 4.85 g of the above 5: 5 * 1 sulfoxide-sulfone mixture in 50 ml of ethanol-free chloroform under nitrogen was added 3.2 g of 85% pure 3-chloroperbenzoic acid at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2½ hours, then diluted with ethyl acetate. The resulting mixture was added to water of pH 8.0, whereupon the layers separated. The organic phase was washed with water having a pH of 8.0, then with saturated sodium chloride and then dried using sodium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo gave 3.59 g of the title compound. The KMR spectrum of the product showed (in CDCl,) absorbances at 1.28 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.18 (q, 2H), J = 12 Hz) and 7.35 (s, 5H) ppm.

Beispiel 3:Example 3: Penicillansäure-1,1-dioxidPenicillanic acid 1,1-dioxide

Zu einer gerührten Lösung aus 8,27 g Benzylpenicillanat-1,1-dioxid in einem Gemisch von 40 ml Methanol und 10 ml Äthylacetat wurden langsam 10 inl Wasser und danach 12 g 5 %iges Palladium-auf-Calciumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde un-To a stirred solution of 8.27 g of benzylpenicillanate-1,1-dioxide in a mixture of 40 ml of methanol and 10 ml of ethyl acetate were added slowly 10 ml of water and then 12 g of 5% palladium on calcium carbonate. The mixture was

205 839205 839

ter einer Wasserstoffatmosphäre bei 52 psi 40 Minuten lang geschüttelt und danach wurde es durch Supercel (eine Diatomeenerde) filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen sowie mit wäßrigem Methanol, und die Wäschwasser wurden dem Filtrat zugesetzt. Die kombinierte lösung wurde unter Vakuum eingedampft, um den Hauptteil der organischen lösungsmittel zu entfernen, und danach wurde der Rückstand auf Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 2,8 aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt,'und die wäßrige Phase wurde weiter mit Ithylacetat extrahiert· Die zusammengenommenen Äthylacetatlösungen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, unter Verwendung Von Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem 1:2-Gemisch von Äthylacetat-Äther aufgeschlämmt und e-rgab 2,37 g des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151 °C· Das Äthylacetat-Äth-er-Gemisch wurde eingedampft und ergab weitere 2,17 g Produkt*shaken in a hydrogen atmosphere at 52 psi for 40 minutes and then filtered through Supercel (a diatomaceous earth). The filter cake was washed with methanol and with aqueous methanol, and the washings were added to the filtrate. The combined solution was evaporated under vacuum to remove most of the organic solvents and then the residue was partitioned between ethyl acetate and 2.8 pH water. The ethyl acetate layer was removed and the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions were washed with saturated sodium chloride solution, dried using sodium sulfate and then evaporated in vacuo. The residue was slurried in a 1: 2 mixture of ethyl acetate-ether and yielded 2.37 g of the title product with a melting point of 148-151 ° C. The ethyl acetate-ether mixture was evaporated to give another 2, 17 g product *

Beispiel 4:Example 4: Pivaloyloxymetirylpenicillanat-I ,1-dioxidPivaloyloxymetirylpenicillanate-I, 1-dioxide

Zu 0,615 g (2,41 mMol) Penicillansäure-1,1-dioxid in 2 ml N,N,-Dimethylformamid wurden 0,215 g (2,50 mMol) Diisoproypläthylamin und anschließend 0,365 ml Chlormethylpivalat gegeben. Das Eeaktionsgemis'ch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dnach mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und dann dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, so daß 0,700 g des Titelproduktes in Form eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von IO3 bis 104 ⁰C gewonnen wurden. Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDOl₅) zeigte Absorptionen bei 1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H)., 3,52 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,73, (d, 1H, J = 6,0 Hz) und 5,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz) ppm.To 0.615 g (2.41 mmol) of penicillanic acid 1,1-dioxide in 2 ml of N, N, -dimethylformamide was added 0.215 g (2.50 mmol) of diisopropyl azopropylamine followed by 0.365 ml of chloromethyl pivalate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then diluted with ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated and then washed three times with water and once with saturated sodium chloride solution. The ethyl acetate solution was then dried using anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum to give 0.700 g of the title product in form of a solid were obtained with a melting point of 104 ⁰ C to IO3. The NMR spectrum of the product (in CDOl ₅ ) showed absorbances at 1.27 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)., 3.52 (m, 2H) , 4.47 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.73, (d, 1H, J = 6.0 Hz) and 5.98 (d, 1H, J = 6.0 Hz ) ppm.

Beispiel 5i · ' . Example 5i .

Die Verfahrensweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, nur wurde das dabei verwendete Pivaloyloxymethylehlorid durch eine gleiche Molmenge .Acetoxymethylchlorid, Propiöny'loxymethylchlorid bzw· Hexanoyloxymethylchlorid ersetzt, um: Acetoxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Propionyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid bzw· Hexanoxyloxymethylpenieillanat-1-dioxid zu gewinnen·The procedure of Example 4 was repeated except that the pivaloyloxymethylchloride used was replaced by an equal molar amount of acetoxy-methylchloride, propionyl-oxymethylchloride and hexanoyloxymethylchloride to give acetoxymethylpenicillanate 1,1-dioxide, propionyloxymethylpenicillanate 1,1-dioxide and hexanoxyloxymethylpenieillanate, respectively. To recover 1-dioxide ·

Beispiel 6;Example 6;

-I,1-dioxid-I, 1-dioxide

Zu 0,78^ g (3,36 mMol) Penicillansäure-1,1-dioxid in 5 ml H₉ ίΤ-Dimethy!formamid wurden 0,47 ml Triäthylamin und daiach Of715 g 3-Bromphthalid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Haumtemperatur gerührt und anschließend mit Ithylacetat und Wasser verdünnt. Der pH-Wert der wäßri- - gen Phase wurde auf 7»0 angehoben, und die Schichten wurden getrennt. Die Ithylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und-gesättigter liatriumchloridlösung wurde unter Vakuum eingedampft, wodurch das Titelprodukt in Form eines weißen Schaumes entstand· Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCl,) zeigte Absorptionen bei 1,47 (s, 6H), 3,43 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,40 und 7,4-7 (2 χ s, 1H) und 7,73 (m, 4H) ppm. ' " "- "- " '"To 0.78 g (3.36 mmol) of penicillanic acid 1,1-dioxide in 5 ml of H ₉ ίΤ-dimethylformamide was added 0.47 ml of triethylamine and then of 715 g of 3-bromophthalide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then diluted with ethyl acetate and water. The pH of the aqueous phase was raised to 70, and the layers were separated. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated sodium chloride solution and evaporated under vacuum to give the title product as a white foam. The NMR spectrum of the product (in CDCl 3) showed absorbances at 1.47 (s, 6H), 3, 43 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.40 and 7.4-7 (2 χ s, 1H) and 7.73 (m, 4H) ppm. '"" - "-"'"

Wenn das obige Verfahren wiederholt wurde, jedoch unter Verwendung von 4-Bromcrotonolacton bzw, 4-Brom-y-butyrolacton anstelle von 3-Bromphthalid, dann wurden 4-Crotonolactonylpenicillanat-1,1-dioxid bzw. Jf-Butyrolacton^-yl-penicillanatWhen the above procedure was repeated but using 4-bromo-crotonolactone or 4-bromo-γ-butyrolactone in place of 3-bromophthalide, 4-crotonolactonylpenicillanate-1,1-dioxide and Jf-butyrolactone-1-yl-penicillanate were, respectively

gewonnen.won.

- 20 5 839- 20 5 839

Beispiel 7 tExample 7 t

^/l~(ÄthoxycärbonylO3C7)äthyl~'penicillanat~1 «i-dioxid Ein Gemisch aus 0,654 g Penicillansäure-1,1~dioxid, 0,42 ml {Priäthylamin, 0,412 g I-Chloräthyläthylcarbonat, 0,300 g Fatriumbromid und 3 ml Ν,Η-Dimethylformamid wurde 6 Tage lang bei Eaumtemperatur gerührt· Es wurde durch "Verdünnen mit Xthylacetat und·'Wasser weiter behandelt, und dann wurde der pH-Wert auf 8,5 eingestellt· Die Ithylacetatschicht wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann unter Verwendung von wasserfreien natriumsulfat getrocknet. Das üthylacetat wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, so daß 0,390 g des fitelproduktes in Form eines Öls gewonnen wurden. ^/ L ~ (ÄthoxycärbonylO3C7) ethyl ~ '~ penicillanate 1' i-dioxide A mixture of 0.654 g of penicillanic acid 1,1-dioxide ~, 0.42 ml {Priäthylamin, 0.412 g I-Chloräthyläthylcarbonat, 0.300 g Fatriumbromid and 3 ml Ν, Η-Dimethylformamide was stirred at room temperature for 6 days. It was further treated by diluting with ethyl acetate and water, then the pH was adjusted to 8.5. The ethyl acetate layer was separated, washed three times with water and once with saturated water The ethyl acetate was removed by evaporation under vacuum to yield 0.390 g of the title product as an oil.

Das obige Produkt wurde mit annähernd der gleichen Menge eines ähnlichen Materials aus einem ähnlichen Experiment kombiniert. Das kombinierte Produkt wurde in Chloroform aufgelöst, und 1 ml Pyridin wurde zugesetzt«, Das Gemisch wurde über Nacht bei Eaumtemperatur gerührt, und danach wurde das Chloroform durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Ithylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 8,0 aufgeteilt. Das abgetrennte und getrocknete Äthylacetat wurde anschließend unter Vakuum verdampft, so daß I5O mg des iEitelproduktes gewonnen wurden (Ausbeute ca. 7 %)· Das IR-Spektrum (Film) des Produktes zeigte Absorptionen bei I8O5 und 1763 cm"'¹· Das MK-Spektrum (ODGl₅) zeigte Absorptionen bei 1,43 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 3,9. (q, 2H), J = 7,5 Hz), 4,37 (m, 1H), 4,63 (m, IH) und 6,77 (m, 1H) ppm·The above product was combined with approximately the same amount of a similar material from a similar experiment. The combined product was dissolved in chloroform and 1 ml of pyridine was added. The mixture was stirred overnight at room temperature and then the chloroform was removed by evaporation under vacuum. The residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 8.0. The separated and dried ethyl acetate was then evaporated under vacuum, so that the iEitelproduktes I5O mg (yield ca. 7%) were recovered · The IR spectrum (film) of the product showed absorptions at 1763 cm I8O5 and "^'1 · The MK- Spectrum (ODGl ₅ ) showed absorptions at 1.43 (m, 12H), 3.47 (m, 2H), 3.9 (q, 2H), J = 7.5 Hz), 4.37 (m, 1H), 4.63 (m, IH) and 6.77 (m, 1H) ppm.

Beispiel 8: „ . Example 8: ".

Die Verfahrensweise von Beispiel 7 wurde wiederholt, mit dem Unterschied,daß das I-Chloräthyläthylcarbonat durch eine gleiche Molmenge von dem entsprechenden 1-Chloralkylalkylcarbönat, 1-(Alkanoyloxy)äthylchlorid oder 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthy!chlorid zur Erzeugung der folgenden Verbindungen ersetzt wurde: 'The procedure of Example 7 was repeated, with the difference that the I-Chloräthyläthylcarbonat by an equal molar amount of the corresponding 1-Chloralkylalkylcarbonat, 1- (alkanoyloxy) ethyl chloride or 1-methyl-1- (alkanoyloxy) ethyl chloride to produce the following connections has been replaced:

-35- 20-35- 20

MethoxycarbonylOxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Äthoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i ,1 -dioxid, 1-(MethoxycarbonylO2y)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, i-CButoxycarbonyloxy^äthyl-penicillanat-i,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(HexanoylOxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-"1-(acetoxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid bzw. 1-Methyl-1-(isobutyryloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid·Methoxycarbonyl-oxymethyl-penicillanate-i, 1-dioxide, ethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i, 1-dioxide, isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i, 1-dioxide, 1- (methoxycarbonyl-2-yl) -ethyl-penicillanate-1,1-dioxide, i-CButoxycarbonyloxy-ethyl -penicillanate-i, 1-dioxide, 1- (acetoxy) ethyl-penicillanate-1,1-dioxide, 1- (butyryloxy) -ethyl-penicillanate-1,1-dioxide, 1- (pivaloyloxy) ethyl-penicillanate-1, 1-dioxide, 1- (hexanoyl-oxy) ethyl-penicillanate-1,1-dioxide, 1-methyl- "1- (acetoxy) -ethyl-penicillanate-1,1-dioxide or 1-methyl-1- (isobutyryloxy) ethyl -penicillanat 1,1-dioxide ·

Beispiel Ex iel

Die Verfahrensweise von Beispiel 4- wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß das Chlor methylpivalat- durch eine äquivalente Molmenge Benzylbromid bzw. 4—Uitrobenzylbromid ersetzt wurde, um Benzylpenicillanat-1,1-dioxid bzw. 4—Witrobenzylpenicillanat-1,1-dioxid zu erzeugen.The procedure of Example 4- was repeated except that the methylpivalate-chlorine was replaced with an equivalent molar amount of benzylbromide and 4-urerobenzylbromide, respectively, to give benzylpenicillanate-1,1-dioxide and 4-bis-benzylpenicillanate-1,1-dioxide, respectively to create.

Beispiel 10: Penicillansäure-1oC-Zu 1,4 g vorhydrogeniertem 5 %igem Palladium-auf-Calciumcarbonat in 5^ ml V/asser wurde'eine lösung aus 1,39 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-1oC-oxid in 5^ ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde eine iJtunde lang unter einer Wasser st off atmosphäre von ca. 45 psi bei 25 ⁰O geschüttelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde unter "Vakuum eingedampft, um die Masse des Tetrahydrofurans zu entfernen, und danach wurde die wäßrige Phase mit Äth.-er extrahiert. Die Ätherextrakte wurden unter Vakuum eingedampft, so daß 0,5 g Material gewonnen wurden, von dem sich herausstellte, daß es vorwiegend Benzylpenicillanat-1 <£ -oxid war. Example 10 Penicillanic Acid 1oC- To 1.4 g of pre-hydrogenated 5 % palladium on calcium carbonate in 5 ml of water was added a solution of 1.39 g of benzyl 6,6-dibromophenicillanate 1oC-oxide in 5 ^ ml of tetrahydrofuran. The mixture was shaken under a iJtunde a water st off atmosphere of about 45 psi at 25 ⁰ O and then filtered. The filtrate was evaporated under vacuum to remove the bulk of the tetrahydrofuran, and then the aqueous phase was extracted with ether, and the ether extracts were evaporated in vacuo to yield 0.5 g of material, which was found to be in that it was predominantly benzylpenicillanate-1 <£ -oxide.

Das oben genannte Benzylpenicillanat-1& -oxid wurde mit weiteren 2,0 g Benzyl-ejG-dibrompenicillanat-i oC-oxid kombiniert und in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die lösung wurde zuThe above-mentioned Benzylpenicillanat-1 oxide was combined with another 2.0 g of benzyl EJG-dibrompenicillanat-i oC-oxide and dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. The solution became too

-36- 205-20- 205

4,0 g 5 %igem Palladium-auf-Calciumcarbonat in 5O ml Wasser gegeben, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht in einer Wasserstoffatmosphäre mit ca. 45 psi bei 2.5 ⁰C geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Äther extrahiert/ Die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Hilfe von Chromatografie auf Si· licagel unter Eluierung mit Chloroform gereinigt. Dadurch wurden 0,50 g Material gewonnen.4.0 g of 5% palladium on calcium carbonate optionally in 5O ml of water, and the resulting mixture was shaken overnight in a hydrogen atmosphere of about 45 psi at 2.5 C ^0. The mixture was filtered and the filtrate extracted with ether. The extracts were evaporated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with chloroform. This yielded 0.50 g of material.

Das letztere Material wurde bei ca. 45 psi 2 Stunden lang bei 25 ⁰C in Wasser-Methanol (1:1) mit 0,50 g 5 %igem Palladium-auf-Calciumcarbonat hydriert. In diesem Stadium wurden weitere 0,50 g 5 $>iges Palladium-auf-Calciumcarbonat zugesetzt und die Hydrierung wurde bei 45 psi und 25 ⁰C über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden getrocknet (^a₂SO^) und dann unter Vakuum eingedampft, so daß 0,14· g Penicillansäure-iqC-oxid entstanden. Das -UMR-Spektrum (CDCl^/DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) und 4,54 (m, 1H) ppm. Das IR-Spektrum des Produktes (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1745 cm .The latter material was hydrogenated at about 45 psi for 2 hours at 25 ^° C. in water-methanol (1: 1) with 0.50 g of 5% palladium-on-calcium carbonate. At this stage an additional 0.50 g of 5% palladium on calcium carbonate was added and hydrogenation was continued at 45 psi and 25 ^° C. overnight. The reaction mixture was filtered, extracted with ether, and the extracts were discarded. The residual aqueous phase was adjusted to pH 1.5 and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were dried (^ a ₂ SO ₄ ) and then evaporated under vacuum to give 0.14 g of penicillanic acid iqC-oxide. The -UMR spectrum (CDCl 3 / DMSO-dg) showed absorbances at 1.4 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.3 (s, 1H ) and 4.54 (m, 1H) ppm. The IR spectrum of the product (KBr disc) showed absorptions at 1795 and 1745 cm.

Beispiel 11:Example 11: Penicillansäure-1^-oxidPenicillanic 1 ^ oxide

Zu 1,0 g vorhydriertem 5 %igem Palladium-auf-Calciumcarbonat in 3O ml Wasser wurde eine Lösung von 1,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-1^C-oxid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter einer Wasserstoffatmosphäre mit 45 psi bei 25 ⁰C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde mit einer gleichen Menge Wasser, das auf einen pH-Wert von 7 eingestellt war, verdünnt und danach mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis aufTo 1.0 g of pre-hydrogenated 5% palladium on calcium carbonate in 30 ml of water was added a solution of 1.0 g of 6,6-dibromophenicillanic acid 1-C-oxide. The mixture was shaken for 1 hour under hydrogen atmosphere at 45 psi at 25 ^° C. The reaction mixture was then filtered and the filtrate concentrated in vacuo to remove the methanol. The remaining aqueous phase was diluted with an equal amount of water adjusted to a pH of 7 and then washed with ether. The aqueous phase was diluted with dilute hydrochloric acid

einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extra hiert. Die Äthylacetatextrakte wurden getrocknet (Na₂SOi₁. und unter Vakuum eingedampft, so daß Penicillansäure-1oC oxid gewonnen wurde·acidified to a pH of 2 and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were dried (Na ₂ SO 4 ₎ and evaporated under vacuum to give penicillanoic acid 1oC oxide.

Beispiel 12:Example 12:

Penicillansäure-1 ß-oxidPenicillanic acid-1β-oxide

Zu einer gerührten lösung von 2,55 g (12,7 mMol) Penicillansäure in Chloroform wurden bei 0 ⁰C 2,58 g 85 $ig reine 3-Chlorperbenzoesäure gegeben· Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft· Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Chloroform aufgelöst. Die lösung wurde langsam eingeengt, bis sich ein Präzipitat zeigte. In diesem Stadium wurde das Eindampfen beendet und das Gemisch mit Äther verdünnt. Das Präzipitat wurde durch Filtration entfernt, mit Äther gewaschen und getrocknet und ergab 0,615 g Penicillansäure-1 A -oxid mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143 ⁰C. Das IR-Spektrum des Produktes (CHCl₅-Lösung) zeigte Absorptionen bei 1775 und 1720 cm""¹· Das NMR -Spektrum (CDCWDMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,35 (s, 3H),.1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) und 5»05 (m, 1H) ppm. Aus dem MR-Spektrum ergab sich, daß das Produkt zu ca. 9O % rein war·To a stirred solution of 2.55 g (12.7 mmol) of penicillanic acid in chloroform were added $ ig pure 3-chloroperbenzoic acid at 0 ⁰ C 2.58 g 85 · After 1 hour, the reaction mixture was filtered and the filtrate evaporated under vacuum · The residue was dissolved in a small amount of chloroform. The solution was slowly concentrated until a precipitate appeared. At this stage the evaporation was stopped and the mixture was diluted with ether. The precipitate was removed by filtration, washed with ether and dried, yielding 0.615 g of penicillanic acid-1 A oxide having a melting point 140-143 ⁰ C. The IR spectrum of the product (CHCl ₅ solution) showed absorptions at 1775 and 1720 cm "" ¹ · The NMR spectrum (CDCWDMSO-d) showed absorptions at 1.35 (s, 3H) ,. 1.76 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 4.50 (s , 1H) and 5 »05 (m, 1H) ppm. The MR spectrum showed that the product was about 9O % pure.

Die Untersuchung der Chloroform-Äther-Mutterlauge zeigte, daß sie weiteres Penicillansäure-1 ß-oxid sowie etwas. Penicillansäure-1i£-oxid enthielt·Examination of the chloroform-ether mother liquor showed that it contains further penicillanic acid 1β-oxide as well as some. Penicillanic acid 1i-Oxide contained ·

Beispiel 15:Example 15:

Durch Veresterung von Penicillansäure-1 cC-oxid oder auch von Penicillansäure-1 ß-oxid mit dem entsprechenden Alkanoyloxychlorid nach Beispiel 5, ergeben sich die folgenden Verbindungen:By esterification of penicillanic acid-1 cC-oxide or of penicillanic acid-1 ß-oxide with the corresponding alkanoyloxy chloride according to Example 5, the following compounds are obtained:

Acetoxymethyl-penicillanat-1 oC-oxid, Propionyloxymethyl-penicillanat-i oC-oxid, Pivaloyoxymethyl-penicillanat-1oC-oxid,Acetoxymethyl penicillanate 1 oC-oxide, propionyloxymethyl penicillanate i oC-oxide, pivaloyoxymethyl penicillanate 1oC oxide,

-38- 20 5 i-38- 20 5 i

Acetoxymethyl-penicillanat-i Ρ»-oxid, Propionyloxymethyl-penicillanat-1 ß-oxid bzw, Pivaloyloxymethyl-penicillanat-i ß> -oxid.Acetoxymethyl-penicillanate-i-oxide, propionyloxymethyl-penicillanate-1-β-oxide or pivaloyloxymethyl-penicillanate-iβ-oxide.

Beispiel 14:Example 14:

Durch die Reaktion von Penicillansäure-1 dC—oxid oder Penicillansäure-1 β-oxid mit entweder 3-Bromphthalid, 4—Bromcrotonolacton oder 4-3rom-T-butyrolacton werden die folgenden Terbindungen gewonnen: 3-Phthalidyl-penicillanat-i^-oxid, ^Crotonolactonyl-penicillanat-i oC-oxid, 3-Phthalidyl-penicillanat-i β-oxid, 4-Crotonolactonyl-penicillanat-i β-oxid bzw. y-Butyrolacton-4-yl-penicillanat-iβ-oxid·By the reaction of penicillanic acid-1 dC-oxide or penicillanic acid-1β-oxide with either 3-bromophthalide, 4-bromocrotonolactone or 4-3rom-T-butyrolactone, the following compounds are obtained: 3-phthalidyl-penicillanate-i ^ -oxide , Crotonolactonyl-penicillanate-i oC-oxide, 3-phthalidyl-penicillanate-i-β-oxide, 4-crotonolactonyl-penicillanate-i-β-oxide and γ-butyrolactone-4-yl-penicillanate-iβ-oxide, respectively.

Beispielexample

Durch die Reaktion von entweder Penicillansäure-1 «£-oxid oder Penicillansäure-1 β-oxid mit dem entsprechenden 1-Chloralkylalkylcarbonat oder 1-(Alkanoyloxy)äthylchlorid, nach der Verfahrensweise von Beispiel 71 werden die folgenden Verbindungen gewonnen:Reaction of either penicillanic acid-1'-oxide or penicillanic acid-1β-oxide with the corresponding 1-chloroalkylalkylcarbonate or 1- (alkanoyloxy) ethylchloride, following the procedure of Example 71, yields the following compounds:

1-(lthoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1oC-oxid, Methoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i t^- Äthoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i dC-Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i ciC-oxid, 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 1-(Bütoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 ( 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1 <£-oxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1 cC-oxid, 1-(Pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1«L-oxid 1-(lthoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 P Hethoxycarbonylox^'methyl-penicillanat-i β -oxid» Ithoxycarbonyloxymethy l-penicillanat-1 A -oxidi Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i |i-oxidj 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 P» -oxid, 1-(Butoxycarbonyl0xy)äthyl-penicillant-1 A-oxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1 Hj-1- (1-thoxycarbonyloxy) ethyl-penicillanate-1oC-oxide, methoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i-t-ethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i dC-isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i-ciC-oxide, 1- (methoxycarbonyloxy) -ethyl-penicillanate-1 1- ( Bütoxycarbonyloxy) ethyl-penicillanate-1 (1- (acetoxy) ethyl-penicillanate-1 <--oxide, 1- (butyryloxy) -ethyl-penicillanate-1-cC-oxide, 1- (pivaloyloxy) -ethyl-penicillanate-1 oxide 1- (1-thoxycarbonyloxy) -ethyl-penicillanate-1P hethoxycarbonylox-1-methyl-penicillanate-i- β- oxide 1-thoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1-A-isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i-i-oxide-1- (methoxycarbonyloxy) -ethyl-penicillanate 1-P »-oxide, 1- (butoxycarbonyl-oxy) -ethyl-penicillant-1 A-oxide, 1- (acetoxy) -ethyl-penicillanate-1 Hj-

1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1ß -oxid bzw· 1-(PivaloylO2y)ätüyl-penicillanat--1 ß-oxid.1- (Butyryloxy) ethyl-penicillanate-1ß-oxide or · 1- (PivaloylO2y) ethyl-penicillanate - 1 ß-oxide.

Beis-piel 16:Example 16:

Durch die Reaktion von Penicillansäure-1 X-oxid und Penicillansäure-1 p>-oxid mit Benzylbromid nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 werden Benzylpenicillanat-1 ot-oxid bzw. Benzylpenicillanat-1β -oxid erzeugt.The reaction of penicillanic acid-1 X-oxide and penicillanic acid-1 p> -oxide with benzyl bromide according to the procedure of Example 4 produces benzylpenicillanate-1-oxide and benzylpenicillanate-1β-oxide, respectively.

In gleicher Weise ergibt die Reaktion von Penicillansäure-1öC-oxid und Penicillansäure-1 $-oxid mit 4~$itrobenzylbroraid nach der Verfahrensweise von Beispiel A 4-ITitrobenzyl~ penicillanat-liC-oxid bzw. 4-Uitrobenzylpenicillanant-i p-Similarly, the reaction of penicillanic acid 1öC-oxide and penicillanic acid 1-oxide $ 4 ~ $ itrobenzylbroraid obtained according to the procedure of Example A-4 ITitrobenzyl ~ penicillanate-LIC-oxide or 4-i-p- Uitrobenzylpenicillanant

Beispiel 17: Penicillansäure-1^i-Example 17 Penicillanic Acid

2,17 g (10 mMol) Penicillansäure-ioL-oxid in 30 ml äthanol-freiem Chloroform wurden bei ca. 0 ⁰C 1,73 g (1° mMol) 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Gemisch wurde bei ca· 0 ⁰C 1 Stunde lang gerührt und danach v/eitere 2Pt Stunden lang bei 25 ⁰C* Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft und ergab Penicillansäure-1,1-dioxid.2.17 g (10 mmol) penicillanic IOL-oxide in 30 ml ethanol-free chloroform were placed (1 ° mmol) of 3-chloroperbenzoic acid at about 0 ⁰ C 1.73 g. The mixture was stirred for 1 hour at ca C · 0 ^0, then v / urther 2Pt hours at 25 ⁰ C * The filtered reaction mixture was evaporated under vacuum to give penicillanic acid 1,1-dioxide.

Beispiel 18;Example 18;

Die Verfahrensweise von Beispiel 17 wurde wiederholt, nurThe procedure of Example 17 was repeated, only

wurde das darin verwendete Penicillansäure-1 c£--oxid ersetztthe penicillanic acid 1-c-oxide used therein was replaced

durch:by:

Penicillansäure-1 ib -oxid, Acetoxyraethyl-penicillanat-i ot -oxid, Propionyloxymethyl-penicillanat-1 o(.-oxid, Pivaloyoxymethyl-penicillanat-1 cC-oxid, Acetoxymethyl-penicillanat-i P>-oxid, Propionyloxymethyl-penicillanat-1 β-oxid, Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1 ft-oxid,Penicillanic acid-1- ib- oxide, acetoxy-ethyl-penicillanate-i-oxide, propionyloxymethyl-penicillanate-1 o (.- oxide, pivaloyoxymethyl-penicillanate-1-c-oxide, acetoxymethyl-penicillanate-i-P-oxide, propionyloxymethyl-penicillanate 1 β-oxide, pivaloyloxymethyl penicillanate 1 ft oxide,

S-Phthalidyl-penicillanat-ioC-oxid, 3-Phthalidyl-penicillanat-1 β-oxid, 1-CÄthoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1dL-oxid, Methoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i^ -oxid, Ithoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i <1 -oxid, Isobutoxycarbonyloxyöiethyl-penicillanat-i öC-oxid, 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1\C -oxid, 1-(Butoxycarbonyloxy)ätb.yl-penicillanat-1 <l-oxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1 ά.-oxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1 (L -oxid, 1-(Pivaloyloxy)äthyl~penicillanat-1 cC-oxid, 1-(ltboxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 jä-oxid, Methoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i ß»-oxid, Ithoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i |3-oxid, Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i β-oxid, 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 0-oxid, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1 p> -oxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1β -oxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1 0-oxid bzwS-phthalidyl-penicillanate-ioC-oxide, 3-phthalidyl-penicillanate-1 β-oxide, 1-Cethoxycarbonyloxy) -ethyl-penicillanate-1dL-oxide, methoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i ^ -oxide, thethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i <1 - oxide, isobutoxycarbonyloxyethyl-penicillanate-i-c-oxide, 1- (methoxycarbonyloxy) -ethyl-penicillanate-1-coxide, 1- (butoxycarbonyloxy) -ätb.yl-penicillanate-1-l-oxide, 1- (acetoxy) ethyl- penicillanate-1 ά.-oxide, 1- (butyryloxy) ethyl-penicillanate-1 (L- oxide, 1- (pivaloyloxy) ethyl-penicillanate-1-cC-oxide, 1- (ltboxycarbonyloxy) -ethyl-penicillanate-1-ot-oxide , Methoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i ß »-oxide, ithoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i | 3-oxide, isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i-β-oxide, 1- (methoxycarbonyloxy) -ethyl-penicillanate-1-oxide, 1- (butoxycarbonyloxy) -ethyl -penicillanat-1 p> oxide, 1- (acetoxy) ethyl-penicillanat-1β-oxide, 1- (butyryloxy) ethyl-penicillanat-1 0-oxide resp

1-(Pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1 $ -oxid1- (pivaloyloxy) ethyl penicillanate-1-oxide $

Dadurch entstehen: Penicillansäure-1,1-dioxid, Acetoxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Propionyloxymethyl-penicillana-t-i,1-dioxid, Pivaloyoxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, Acetoxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Propionyloxyinethyl-penicillanat-i ,1-dioxid, Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 3-Phthalidyl-penicillanat-i,1-dioxid, 3-Phthalidyl-penicillanat-i,1-dioxid, This gives: penicillanic acid 1,1-dioxide, acetoxymethyl penicillanate-i, 1-dioxide, propionyloxymethyl penicillana-ti, 1-dioxide, pivaloyoxymethyl penicillanate 1,1-dioxide, acetoxymethyl penicillanate-i, 1-dioxide , Propionyloxyethyl-penicillanate-i, 1-dioxide, pivaloyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide, 3-phthalidyl-penicillanate-i, 1-dioxide, 3-phthalidyl-penicillanate-i, 1-dioxide,

1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, Ifethoxycarbonyloxymethy1-penicillanat-1,1-dioxid, Ithoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid^ 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl-penicillanate 1,1-dioxide, ifethoxycarbonyloxymethyl-1-penicillanate 1,1-dioxide, thethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i, 1-dioxide, isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i, 1-dioxide, 1- (methoxycarbonyloxy) Ethyl penicillanate 1,1-dioxide ^ 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (acetoxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (butyryloxy) ethyl penicillanate-1 , 1-dioxide, 1- (pivaloyloxy) ethyl-penicillanate 1,1-dioxide,

1-(lthoxycarbonyloxy)äthyl-p8nicillanat-1,1-dioxid, Methoxycarbonyloxymethyl-penic.illanat-i ,1-dioxid, Äthoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid, Isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxidj 1-(Methoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butyryloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid bzw· 1-(Pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid.1- (1-oxycarbonyloxy) -ethyl-p-nicillanate-1,1-dioxide, methoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i, 1-dioxide, ethoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i, 1-dioxide, isobutoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-i, 1-dioxide, 1- (methoxycarbonyloxy) ) Ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (Butoxycarbonyloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (Acetoxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide, 1- (Butyryloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide or 1- (pivaloyloxy) ethyl penicillanate 1,1-dioxide.

Beispiel 19:Example 19:

Durch die Oxydation von Benzylpenicillanat-1 r£-oxid und Benzylpenicillanat-1 B-oxid mit 3-Ghlorperbenzoesäure -nach der Verfahrensweise von Beispiel 17 entsteht in jedem Pail Benzylpenicillanat-1 ,1-dioxid,By the oxidation of benzylpenicillanate-1-r'-oxide and benzylpenicillanate-1 B-oxide with 3-chloroperbenzoic acid-following the procedure of Example 17, benzylpenicillanate-1, 1-dioxide, is formed in each pail,

In gleicher Weise ergibt die Oxydation von 4 Uitrobenzylpe nicillanat-ioC-oxid und 4-Nitrobenzylpenicillanat-i β-oxid mit 3-Chlorperbenzoesäure nach der Verfahrensweise von Beispiel 17 ^-ITitrobenzylpenicillanat-i,1-dioxid·Similarly, the oxidation of 4% of Uitrobenzylpe nicillanat-IoC-oxide and 4-Nitrobenzylpenicillanat-i β-oxide with 3-chloroperbenzoic acid according to the procedure of Example 17 ^ -ititrobenzylpenicillanat-i, 1-dioxide

Beispiel 20: ^:^~ Example ^20: ^ ~

Penicillansäure-1,1-dioxidPenicillanic acid 1,1-dioxide

Die Hydrogenolyse von 4-Uitrobenzylpenicillanat-1,1-dioxid nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 ergibt Periicillansäure-1,1-dioxid.The hydrogenolysis of 4-Uitrobenzylpenicillanat-1,1-dioxide according to the procedure of Example 3 gives Periicillansäure-1,1-dioxide.

Beispiel 21:Example 21: IMatriunrpenicillanat-1,1-dioxidIMatriunrpenicillanat 1,1-dioxide

Zu einer gerüh±en Lösung von 32,75 g (0,14- Mol) Penicillansäure-1,1-dioxid in 4^0 ml Äthylacetat ?/urde eine lösung von 25,7 g ^atrium-2-äthylhexanoat (0,155 MOl) in 200 ml Äthylacetat gegeben. Die entstandene lösung wurde 1 Sbunde langTo a stirred solution of 32.75 g (0.14 mol) of penicillanic acid 1,1-dioxide in 4 ^ 0 ml of ethyl acetate, a solution of 25.7 g of atrium 2-ethylhexanoate (0.155 mol ) in 200 ml of ethyl acetate. The resulting solution became 1 string long

gerührt, und danach wurde ein Überschuß von weiteren 10 % TJatrium-aäthylhexanoat in einer geringen Menge Äthylacetat zugesetzt. Die Ausfällung von Produkt begann sofort. Das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, und dann wurde das Präzipitat durch Filtration entfernt. Es wurde nacheinander mit Äthylacetat, mit Äthylacetat:Äther im Verhältnis von 1i1 und mit Äther gewaschen. Der !Feststoff wurde danach über Phosphorpentoxid bei ca. 0,1 mm Hg 16 Stunden lang bei 25 ⁰C getrocknet, wodurch 36»8 g des Titelnatriumsalzes gewonnen wurden, das mit einer kleinen Menge Äthylacetat verunreinigt war. Der Äthylacetatgehalt wurde durch Erhitzen auf 100 ⁰C über eine Zeitspanne von 3 Stunden unter Vakuum entfernt. Das IR-Spektrum dieses Endproduktes (KBr-Scbeibe) zeigte Absorptionen bei 1786 und 1608 cm . Das MIR-Spektrum (D₂O) zeigte Absorptionen bei 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,35 (d von mehreren d, 1H, J^ = 16 Hz, J₂ = 2 Hz), 3,70 (d von mehreren d, 1H, J^ = 16 Hz, J₂ = 4 Hz), 4,25 -Cs, 1H) und 5,03 Cd von mehreren d, 1H, J_x, = 4 Hz, J₀ = 2 Hz)ppm.stirred and then an excess of another 10 % T-sodium aethylhexanoate was added in a small amount of ethyl acetate. The precipitation of product started immediately. Stirring was continued for 30 minutes and then the precipitate was removed by filtration. It was washed successively with ethyl acetate, with ethyl acetate: ether in the ratio of 1i1 and with ether. The! Solid was then dried over phosphorus pentoxide at about 0.1 mm Hg for 16 hours at 25 ⁰ C, which 36 "8 g of the title sodium salt were obtained, which was contaminated with a small amount of ethyl acetate. The Äthylacetatgehalt was removed by heating at 100 ⁰ C over a period of 3 hours under vacuum. The IR spectrum of this final product (KBr scbeibe) showed absorptions at 1786 and 1608 cm. The MIR spectrum (D ₂ O) showed absorptions at 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.35 (d of several d, 1H, J ^ = 16 Hz, J ₂ = 2 Hz), 3.70 (d of several d, 1H, J ^ = 16 Hz, J ₂ = 4 Hz), 4.25 -Cs, 1H) and 5.03 Cd of several d, 1H, J _x , = 4 Hz, J ₀ = 2 Hz) ppm.

Das Natriumsalz des Titels kann auch unter Verwendung von Aceton anstelle von Äthylacetat dargestellt werden.The sodium salt of the title can also be represented using acetone instead of ethyl acetate.

Beispiel 22:Example 22: Penicillansäure-1,1-dioxidPenicillanic acid 1,1-dioxide

Zu einem Gemisch aus 7600 ml Wasser und 289 ml Eisessig wurden portionsweise 379»5 S Ealiumpermanganat gegeben. Dieses Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und dann auf 0 C abgekühlt. Daraufhin wurde ihm unter Rühren ein Gemisch zugesetzt, das aus 270 g Penicillansäure, 260 ml 4-H ITatriumhydroxid und 2400 ml Wasser (pH-Wert 7,2) hergestellt worden war und dann auf 8 ⁰C abgekühlt worden war. Während der zuletzt genannten Zugabe stieg die Temperatur auf 15 ⁰C an. Die Temperatur des entstandenen Gemischs wurde auf 5 C gesenkt, und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Dem Reaktionsgemisch wurden 142,1 g TTatriumhydrogensulfid portionsweise im Laufe von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 10 ⁰C gerührt, und danach wurden 100 g Supercel (eine Diatomeenerde) zugegeben. Nach weiteremTo a mixture of 7600 ml of water and 289 ml of glacial acetic acid were added in portions 379 »5 S Ealiumpermanganat. This mixture was stirred for 15 minutes and then cooled to 0 ° C. Then it was stirred and a mixture was added consisting of 270 g of penicillanic acid, 260 ml of 4-H ITatriumhydroxid and 2400 ml of water (pH 7.2) was prepared and was then cooled to 8 ⁰ C. During the last-mentioned addition, the temperature rose to 15 ⁰ C. The temperature of the resulting mixture was lowered to 5 C, and stirring was continued for 30 minutes. To the reaction mixture was added 142.1 g of t-sodium hydrogensulfide in portions over 10 minutes. The mixture was stirred at 10 ^° C. for 10 minutes, after which 100 g of Supercel (a diatomaceous earth) was added. After another

. 20 5 8 3^, 20 5 8 3 ^

5-minütigem. Rühren wurde das Gemisch filtriert. Dem Filtrat wurden 4,0 Liter Ithylacetat zugesetzt, und danach wurde der pH-7/ert der wäßrigen Phase unter Verwendung von 6N Chlor· wasserstoffsäure auf 1,55 gesenkt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt und mit verschiedenen weiteren Äthylacetatextrakten zusammengenommen. Die zusammengenommene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und unter Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Die auf diese Weise gewonnene Aufschlämmung wurde 20 Minuten lang bei 10 ⁰C mit 700 ml Äther gerührt, und der Feststoff wurde danach durch Filtration gesammelt. Dadurch wurden 82,6 g (Ausbeute 26 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt zwischen 154 und 155>5 ⁰C gewonnen (Zersetzung),5 minutes. Stirring, the mixture was filtered. To the filtrate was added 4.0 liters of ethyl acetate, and then the pH of the aqueous phase was lowered to 1.55 using 6N hydrochloric acid. The ethyl acetate layer was removed and combined with various other ethyl acetate extracts. The combined organic layer was washed with water, dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo to near dryness. The slurry thus obtained was stirred for 20 minutes at 10 ^° C. with 700 ml of ether and the solid was then collected by filtration. Thereby 82.6 g (yield 26%) of the title compound with a melting point between 154 and 155> 5 ⁰ C won (decomposition),

Beispiel 25:Example 25:

Pivalo.iyloxymethyl-penicillanat-i ,i-dioxid Zu einer Lösung aus 1,25 g Pivaloyloxymethyl-penicillanat in 40 ml Chloroform, gekühlt auf ca. -15 ⁰C, wurden 0,8 g 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei ca. -15 0 gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Analyse der entstandenen Lösung mit Hilfe von MR ergab, daß sie das I₀C- und das 1 p> -Oxid enthielt. Pivalo.iyloxymethyl-penicillanate-i, i-dioxide To a solution of 1.25 g of pivaloyloxymethyl penicillanate in 40 ml of chloroform, cooled to about -15 ⁰ C, 0.8 g of 3-chloroperbenzoic acid were added. The mixture was stirred at about -15 ° C for 20 minutes, after which it was allowed to warm to room temperature. Analysis of the resulting solution by MR revealed that it contained the I ₀ C and 1 p> Oxide.

Die Chloroformlösung wurde auf etwa 20 ml eingeengt, und es wurden weitere 0,8 g 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt·, und anschließend wurde das gesamte Lösungsmittel durch Ver~ dampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde erneut in ca. 4 ml Dichlormethan gelöst, und 0,4 g 3-Chlorperbenzoesäure wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, und danach wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 6,0 aufgeteilt, und es wurde Natriumhydrogensulfit zugesetzt, bis der Test in bezug auf das Vorhandensein von Peroxiden negativ war. DerThe chloroform solution was concentrated to about 20 ml and an additional 0.8 g of 3-chloroperbenzoic acid was added. This mixture was stirred overnight at room temperature and then all the solvent was removed by evaporation under vacuum. The residue was redissolved in about 4 ml of dichloromethane, and 0.4 g of 3-chloroperbenzoic acid was added. The mixture was stirred for 3 hours, after which the solvent was removed by evaporation under vacuum. The residue was partitioned between ethyl acetate and pH 6.0 water and sodium hydrogen sulfite added until the test for the presence of peroxides was negative. The

. 205 a, 205 a

pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf 8,0 erhöht, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gev/aschen, unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst und erneut durch die Zugabe von Hexan ausgefällt. Der entstandene Feststoff wurde aus Äther rekristallisiert und ergab 0,357 g der Titelverbindung.pH of the aqueous phase was increased to 8.0 and the layers were separated. The organic layer was washed with brine, dried using anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in ether and precipitated again by the addition of hexane. The resulting solid was recrystallized from ether to give 0.357 g of the title compound.

Das MIR-Spektrum des Produktes (CDCl,) zeigte ibsorptionen bei 1,23 (s, 9H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 U, 1H) und 5,78 (m, 2H) ppm.The MIR spectrum of the product (CDCl3) showed ibsorptions at 1.23 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 5 , 25 U, 1H) and 5.78 (m, 2H) ppm.

Beispiel 24;Example 24;

?-Phthalidelpenicillanat-i.i-dioxia? -Phthalidelpenicillanat-I.I-dioxia

Zu einer lösung aus 713 mg 3-Phthalidylpenicillinat in 3 ml Chloroform wurden 0,430 g 3-Chlorperbenzoesäure bei ca. 10To a solution of 713 mg of 3-phthalidylpenicillinate in 3 ml of chloroform was added 0.430 g of 3-chloroperbenzoic acid at about 10

C gegeben. Das Gemisch.wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurden weitere 0,513 g 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurde das lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Ithylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 6,0 aufgeteilt, und es wurde Eatriumhydrogensulfit zur Zersetzung von etwa zurückgebliebener Persäure zugegeben. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf 8,8 erhöht. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde unter Vakuum eingedampft. Dadurch wurde die Titelverbindung in Form eines Schaumes gewonnen. Das EMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte ibsorptionen bei 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (p, 1H), 5,23 (m, 1H) und 7,63 Cm, 5H).ppm.C given. The mixture was stirred for 30 minutes and then an additional 0.513 g of 3-chloroperbenzoic acid was added. The mixture was stirred for 4 hours at room temperature and then the solvent was removed by evaporation under vacuum. The residue was partitioned between ethyl acetate and pH 6.0 water and sodium bisulfite was added to decompose any residual peracid. The pH of the aqueous phase was increased to 8.8. The layers were separated and the organic phase was evaporated in vacuo. Thereby, the title compound was obtained in the form of a foam. The EMR spectrum (CDCl ₅ ) showed ibsorptions at 1.62 (m, 6H), 3.3 (m, 2H), 4.52 (p, 1H), 5.23 (m, 1H), and 7.63 Cm, 5H) .ppm.

Beispiel 25:Example 25:

2,2,2-Trichloräthylpenicillanat-i,1-dioxid2,2,2-Trichloräthylpenicillanat-i, 1-dioxide

Zu 100 mg 2,2,2-Trichloräthylpenicillanat in einer geringen Menge Chloroform wurden 5O mg 3-Chlörperbenzoesäure gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Untersu-To 100 mg of 2,2,2-trichloroethylpenticillanate in a small amount of chloroform was added 50 mg of 3-chlorobenzoic acid, and the mixture was stirred for 30 minutes. The study

- 205 S- 205 p

chung des Reaktionsproduktes in diesem Stadium ergab, daß es sich vorwiegend um SuIfoxid handelte. (Das M¹S-Spektrum (CDCIx) zeigte Absorptionen bei 1,6 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,85 (m, 2H) und 5,37 (m, 1H) ppm). Es wurden v/eitere 100 mg 3-Chlorperbenzoesäure zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das lösungsmittel wurde danach durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 6,0 aufgeteilt. Es wurde so viel Na- ' triumhydrogensulfat zugesetzt, daß die überschüssige Persäure zersetzt wurde, und anschließend wurde der pH-Wert auf 8,5 erhöht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Eindampfen unter Vakuum ergab 65 mg des Titelproduktes. Das NMR-Spektrum (CDCl*) zeigte Absorptionen bei 1,53 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,47 (τη, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,6 (m, 1H) und 4,8 (m, 2H) ppm.The reaction product at this stage showed that it was predominantly sulfoxide. (The M ¹ S spectrum (CDClx) showed absorptions at 1.6 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4 , 85 (m, 2H) and 5.37 (m, 1H) ppm). A further 100 mg of 3-chloroperbenzoic acid were added and the mixture was stirred overnight. The solvent was then removed by evaporation under vacuum and the residue was partitioned between ethyl acetate and pH 6.0 water. N-triumhydrogen sulfate was added so much that the excess peracid was decomposed, and then the pH was raised to 8.5. The organic phase was separated, washed with brine and dried. Evaporation under vacuum gave 65 mg of the title product. The NMR spectrum (CDCl *) showed absorptions at 1.53 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.47 (τη, 2H), 4.5 (s, 1H), 4.6 (m, 1H) and 4.8 (m, 2H) ppm.

Beispiel 26;Example 26;

ft-Uitrobenzyl-penicillanat-i»1-dioxidft-Uitrobenzyl-penicillanate-i »1-dioxide

Eine lösung von 4-Nitrobenzylpenicillanat in Chloroform wurde auf etwa 15 C abgekühlt, und es wurde 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang gerührt. Die Untersuchung des Reaktionsgemischs in diesem Stadium mit Hilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie ergab, daß es 4-Nitrobenzylpenicillanat-1-oxid enthielt. Es wurde ein weiteres Äquivalent 3- ' Chlorperbenzoesäure zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang gerührt. In diesem Stadium wurde 1 weiteres Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Hacht gerührt. Das lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde auf Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 8,5 aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wodurch das rohe Produkt gewonnen wurde. Das rohe Produkt wurde durch Chromatografie auf Silicagel unter Eluierung mit einem 1:4-A solution of 4-nitrobenzylpenicillanate in chloroform was cooled to about 15 ° C and 1 equivalent of 3-chloroperbenzoic acid added. The reaction mixture was stirred for 20 minutes. Examination of the reaction mixture at this stage by means of nuclear magnetic resonance spectroscopy revealed that it contained 4-nitrobenzylpenicillanate-1-oxide. Another equivalent of 3'-chloroperbenzoic acid was added and the reaction mixture was stirred for 4 hours. At this stage, 1 more equivalent of 3-chloroperbenzoic acid was added and the reaction mixture was stirred over Hacht. The solvent was removed by evaporation and the residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 8.5. The ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried and evaporated to yield the crude product. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with a 1: 4

-46« 205 539-46 «205 539

Gemisch, von Äthylacetat und Chloroform gereinigt»Mixture, purified from ethyl acetate and chloroform »

Das MiR-Spektrum des Produktes (CDCl,) zeigte Absorptionen bei 1,35 (β, 3H)', 1,58 (s, 3H), 3,45 U, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) und 7,83 (q, 4H) ppm.The miR spectrum of the product (CDCl3) showed absorptions at 1.35 (β, 3H) ', 1.58 (s, 3H), 3.45 U, 2H), 4.42 (s, 1H), 4 , 58 (m, 1H), 5.30 (s, 2H) and 7.83 (q, 4H) ppm.

Beispiel 27: Penicillansäure-1ti-Example 27: penicillanic acid-1ti-

Zu 0,54 g 4-Nitrobenzyl-penicillanat-1,1-dioxid in 3O ml Methanol und 10 ml Äthylacetat wurden 0,54 g 10 $iges Pall_adium-auf-Kohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde anschließend unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 50 psi so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte· Das Reaktionsgemisch wurdejfiltriert und das lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde auf Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 8,5 aufgeteilt, Und die Wasserschicht wurde entfernt. Bs wurde frisches Ithylacetat zugesetzt und der pH-Wert wurde auf 1,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und danach unter Vakuum eingedampft. Dadurch entstanden 0,168 g der iitelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffes.To 0.54 g of 4-nitrobenzyl penicillanate 1,1-dioxide in 3O ml of methanol and 10 ml of ethyl acetate, 0.54 g dium-on-carbon was added 10 $ sodium Pall _a. The mixture was then shaken under a hydrogen atmosphere at a pressure of about 50 psi until the hydrogen uptake ceased. The reaction mixture was filtered and the solvent removed by evaporation. The residue was partitioned between ethyl acetate and 8.5 pH water, and the water layer was removed. Bs was added to fresh ethyl acetate and the pH was adjusted to 1.5. The ethyl acetate layer was removed, washed with water and dried, then evaporated in vacuo. This gave rise to 0.168 g of the iitel compound in the form of a crystalline solid.

Beispiel 28:Example 28: Penicillansäure-1,1-dioxidPenicillanic acid 1,1-dioxide

Eine gerührte lösung aus 512 mg 4-l^>Titrobenzy 1-penicillanat-1,1-dioxid in einem Gemisch von 5 ml Acetonitril und 5 ml Wasser wurde auf 0 ⁰C abgekühlt, und dann wurde im Laufe mehrerer Minuten portionsweise eine lösung von 484 mg Uatriumdithionit in 1,4 ml 1,0H Natriumhydroxid zugesetzt. Das Keaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten lang gerührt und danach mit Ithylacetat Und Wasser mit einem pH-Wert von 8,5 verdünnt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt und unter Vakuum verdampft, so daß pOÖ mg des Ausgangsmaterials entstanden.' Zu der wäßrigen Phase wurde frisches ÄthylacetatA stirred solution of 512 mg of ^4-l> Titrobenzy 1-penicillanate 1,1-dioxide in a mixture of 5 ml acetonitrile and 5 ml of water was cooled to 0 ⁰ C, and then over several minutes, portions of a solution of 484 mg of sodium dithionite in 1.4 ml of 1.0H sodium hydroxide. The reaction mixture was stirred for a further 5 minutes and then diluted with ethyl acetate and water at pH 8.5. The ethyl acetate layer was removed and evaporated under vacuum to give pOÖ mg of the starting material. To the aqueous phase was added fresh ethyl acetate

-47- 20 5 8-47- 20 5 8

gegeben, und der pH-Wert wurde auf 1,5 eingestellt. Das Ithylacetat wurde entfernt, getrocknet und unter Vakuum eingedampft, so daß 5° mg der Titelverbindung entstanden.and the pH was adjusted to 1.5. The ethyl acetate was removed, dried and evaporated under vacuum to give 5 ° of the title compound.

Beispiel 29:Example 29:

1-Meth7l-1-Cacetox?)äthyl-penicillanat-1,1-aioxid Zu 2,33 g Penicillansäure-1,1-dioxid in 5 ml Ν,ϊΤ-Dimethylformamid wurden 1,9 ml Äthyldiisopropylamin und anschließend tropfenweise 1,37 g 1-Methyl-1-(acetoxy)äthylchlorid bei ca. 20 ⁰O gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, und anschließend wurde das Gemisch mit Ithylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser mit einem pH-Wert von 9 gewaschen. Die Ithylacetatlösung wurde dann getrocknet (Na₂SO^) und unter Vakuum eingedampft, so daß 1,65 g des rohen Produktes in Form von öl zurückblieben. Das öl wurde beim Stehen im Kühlschrank f©st und. wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Äther rekristallisiert, so daß ein Material mit einem Schmelzpunkt zwischen 90 und 92 ⁰C entstand· Ethyl-penicillanate-1,1-dioxide To 2.33 g of penicillanic acid 1,1-dioxide in 5 ml of Ν, ϊΤ-dimethylformamide were added 1.9 ml of ethyldiisopropylamine followed by dropwise 1.37 g of 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl chloride at about 20 ⁰ O given. The mixture was stirred at ambient temperature overnight and then the mixture was diluted with ethyl acetate and water. The layers were separated and the ethyl acetate layer was washed with water having a pH of 9. The ethyl acetate solution was then dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated in vacuo to leave 1.65 g of the crude product as an oil. The oil was left in the fridge when standing and. was recrystallized from a mixture of chloroform and ether to give a material having a melting point of between 90 and 92 ^° C.

Das NMR-Spektrum des rohen Produktes (CDCLz) zeigte Absorptionen bei 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,0? (s, 3H), 3,4-3 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) und 4,57 (m, 1H) ppm.The NMR spectrum of the crude product (CDCLz) showed absorptions at 1.5 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2 , 0? (s, 3H), 3,4-3 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) and 4,57 (m, 1H) ppm.

Beispiel 30: ' Example 30: '

Die Verfahrensweise von Beispiel 29 wurde wiederholt, nur wurde anstelle von 1-Methyl-1-(acetO3qy)äthylchlorid das ent sprechende 1-Methyl-1-Calkanoyloxy)äthylchlorid zur Herstel lung der folgenden Verbindungen verwendet: 1-Methyl-1-(propionyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid 1-Methyl-1-(pivaloyloxy)äthyl-penicillanat-1,1-dioxid bzw· 1-Methy1-1-(hexanoyloxy)äthy1-penicillanat-1,1-dioxid·The procedure of Example 29 was repeated except that instead of 1-methyl-1- (acetO3qy) ethyl chloride ent speaking 1-methyl-1-calkanoyloxy) ethyl chloride for the preparation of the following compounds used: 1-methyl-1- (propionyloxy ) ethyl-penicillanate-1,1-dioxide 1-methyl-1- (pivaloyloxy) ethyl-penicillanate-1,1-dioxide or · 1-methyl-1- (hexanoyloxy) ethyl-1-penicillanate 1,1-dioxide

.48- 20 5 ®3V .48- 20 5 ®3V

Beispiel 31 jExample 31 j

Penicillansäure-1.1-aioxidPenicillanic 1.1 aioxid

Zu einer gerührten Lösung aus 1,78 g Penicillansäure in Wasser mit einem pH-Wert von 7,5 wurden 1,46 ml 40 ^ige Peressigsäure gegeben, worauf 30 Minuten später weitere 2,94 ml 40 %±ge Peressigsäure folgten. Bas Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Festes Natriumhydrogensulfit wurde zur Zersetzung der überschüssigen Persäure zugesetzt, und danach wurde der pH-Wert auf 1,5 eingestellt. Die Ithylacetatschicht wurde entfernt, getrocknet (Na^SO^.) und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand war ein 3:2~Gemisch aus Penicillansäure-1,1-dioxid in Penicillansäure-1-oxid.To a stirred solution of 1.78 g of penicillanic acid in pH 7.5 water was added 1.46 ml of 40% peracetic acid, followed 30 minutes later by another 2.94 ml of 40 % ± peracetic acid. The reaction mixture was stirred for 3 days at room temperature and then diluted with ethyl acetate and water. Solid sodium hydrogen sulfite was added to decompose the excess peracid, and then the pH was adjusted to 1.5. The ethyl acetate layer was removed, dried (Na 2 SO 4) and evaporated in vacuo. The residue was a 3: 2 mixture of penicillanic acid 1,1-dioxide in penicillanic acid 1-oxide.

Beispiel 32;Example 32; Pivaloyloxymetlxyl-penicillanat-i,1 -dioxidPivaloyloxymetlxyl-penicillanate-i, 1-dioxide

Eine gerührte Lösung aus 595 ^g Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1-oxid in 5 ml Äthylacetat wurde auf ca. -15 ⁰C abgekühlt, und 5 mg Mangantriacetylacetonat wurden zugesetzt. Zu dem auf diese Weise gewonnenen dunkelbraunen Gemisch wurden im Laufe von mehreren Minuten 0,89 ml 40 %ige Peressigsäure in kleinen Mengen gegeben. Nach 40 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperaturen 3 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat und Wasser mit einem pH-Wert von 8,5 verdünnt, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Dadurch entstanden 178 mg Material, von dem mit Hilfe der M!R-Spektroskopie nachgewiesen wurde, daß es sich um ein Gemisch aus Pivaloyloxymethyl-penicillat-i,1-dioxid und Pivaloyloxymethyl-penicillanat-1-oxid handelte.A stirred solution of 595 ^ g of pivaloyloxymethyl penicillanate 1-oxide in 5 ml of ethyl acetate was cooled to about -15 ⁰ C, and 5 mg Mangantriacetylacetonat were added. To the thus obtained dark brown mixture was added over several minutes 0.89 ml of 40% peracetic acid in small amounts. After 40 minutes, the cooling bath was removed and the mixture was stirred at ambient temperatures for 3 days. The mixture was diluted with ethyl acetate and water at pH 8.5, and the ethyl acetate layer was separated, dried and evaporated in vacuo. This produced 178 mg of material which was shown by M! R spectroscopy to be a mixture of pivaloyloxymethyl penicillate-i, 1-dioxide and pivaloyloxymethyl penicillanate 1-oxide.

Das obige Material wurde in Äthylacetat wieder aufgelöst und unter Verwendung von 0,9 ml Peressigsäure und 5 mg Mangantriacetylacetonat wie oben beschrieben unter Anwendung einer Oxydationszeit von 16 Stunden reoxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde wie oben beschrieben behandelt. Dadurch entstan-The above material was redissolved in ethyl acetate and reoxidized using 0.9 ml of peracetic acid and 5 mg of manganese triacetylacetonate as described above using an oxidation time of 16 hours. The reaction mixture was treated as described above. As a result,

_ 49._ 49.

den 186 mg Pivaloyloxymethyl-penicillanat-i,1-dioxid,the 186 mg pivaloyloxymethyl penicillanate-i, 1-dioxide,

Präparat APreparation A 6 _f 6-Dibromp'enicillansäure-i rC-oxid6 _f 6-dibromophenicillanic acid rC-oxide

Die Titelverbindung wird durch einstündige Oxydation von 6,6-Dibrompenicjllansäure mit 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0 bis 25 ⁰C im, gemäß der Verfahrensweise von Harrison u.a.,'Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976) dargestellt.The title compound is prepared by the one-hour oxidation of 6,6-dibromovineic acid with 1 equivalent of 3-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran at 0 to 25 ^° C in accordance with the procedure of Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976 ).

Präparat BPreparation B

Benzyl-6,6-rdibrom-penicilanat · Benzyl-6,6-dibromo-penicilanate ·

Zu einer Lösung von 54- g (0,165 Mol) 6,6-Dibrompenicillansäure in 35° ml Ν,Η-Dimethylacetamid wurden 22,9 ml (0,165 Mol) Triethylamin gegeben, und die Lösung wurde 40 Minuten lang gerührt. Es wurde Benzylbromid (19,6 ml, 0,165 Mol) zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefällte Triäthylaminhydrobromid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in I5OO -ml Eiswasser mit einem auf 2 eingestellten pH-V/ert gegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden nacheinander mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete (MgSO^) Ätherlösung wurde unter Vakuum eingedampft, so daß ein gräulich-weißer Feststoff gewonnen wurde, der aus Isopropanol rekristallisiert wurde. Dadurch ergaben sich 70,0 g (Ausbeute 95 -%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 76 ⁰C. Das IR-Spektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1740 cm . Das NM?-Spektrum (CDCl₅) zeigte Absorptionen bei 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H)₁ 5,72 (s, 1H) und 7,37 (s, 5H) ppm.To a solution of 54 g (0.165 mol) of 6,6-dibromopenicillanic acid in 35 ° ml of Ν, Η-dimethylacetamide was added 22.9 ml (0.165 mol) of triethylamine, and the solution was stirred for 40 minutes. Benzyl bromide (19.6 ml, 0.165 mol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The precipitated triethylamine hydrobromide was filtered off and the filtrate was added to 1000 ml of ice-water with a pH adjusted to 2. The mixture was extracted with ether, and the extracts were washed successively with saturated sodium bicarbonate, water and brine. The dried (MgSO 4) ether solution was evaporated under vacuum to yield a greyish white solid which was recrystallized from isopropanol. This gave 70.0 g (yield 95%) of the title compound having a melting point of 75 to 76 ^° C. The IR spectrum (KBr disc) showed absorptions at 1795 and 1740 cm. The NM? Spectrum (CDCl ₅ ) showed absorptions at 1.53 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.50 (s, 1H), 5.13 (s, 2H) ₁ 5, 72 (s, 1H) and 7.37 (s, 5H) ppm.

Präparat CPreparation C

Bens:;l-6,6-dibrom-t>enicillanat-1 cC-oxidBens:; l-6,6-dibromo-t-enicillanate-1 cC-oxide

Zu einer gerührten Lösung aus 13,4 g (0,03 Mol) Benzy1-6,6-dibrom-penicillanat in 200 ml Dichlcrmethan wurde eine Lö-To a stirred solution of 13.4 g (0.03 mol) of benzyl 1,6-dibromo-penicillanate in 200 ml of dichloromethane was added a solution.

-50- -50-

sung aus 6,12 g (0,0J Mol) 3~Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan bei ca. 0 ⁰C gegeben. Das Rühren wurde etwa 1 1/2 Stunden lang bei ca. 0 ⁰C fortgesetzt, und danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 5 %igem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet (HapSO.). Durch die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter Vakuum ergaben sich 12,5 g der Titelverbindung in Form eines Öles. Das Öl wurde durch Triturierung unter Äther zur Verfestigung gebracht·. Durch Filtration wurden dann 10,5 g Benzy1-6,6-dibrompenicillanat-i^-oxid in Form eines Feststoffes gewonnen. Das IR-Spektrum des Produktes (CDCIv) zeigte Absorptionen bei 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, 1H) und 7,3 (s, 5H) ppm.solution of 6.12 g (0,0J mol) of 3 ~ chloroperbenzoic acid in 100 ml of dichloromethane at about 0 ⁰ C. Stirring was continued for about 11/2 hours at about 0 ^° C, after which the reaction mixture was filtered. The filtrate was washed successively with 5% sodium bicarbonate and water and then dried (HapSO.). Removal of the solvent by evaporation in vacuo gave 12.5 g of the title compound as an oil. The oil was solidified by trituration under ether. By filtration, 10.5 g of benzyl-1,6,6-dibromophenicillanate-i-oxide were then recovered in the form of a solid. The IR spectrum of the product (CDCIv) showed absorptions at 1.3 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 4.5 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5, 2 (s, 1H) and 7.3 (s, 5H) ppm.

Präparat DPreparation D 4- ITitrobenzyl-penicillanat4-IT-nitrobenzyl-penicillanate

Durch die Umsetzung des Triäthylaminsalzes von Penicillansäure mit 4-Nitrobenzylbromid nach der Verfahrensweise für dasBy reacting the Triäthylaminsalzes of penicillanic acid with 4-nitrobenzyl bromide according to the procedure for the

Präparat B wurde 4-Hitrobenzyl~penicillanat gewonnen.Preparation B was 4-hitrobenzyl penicillanat won.

Präparat 35Preparation 35 2«2t2-Trichloräth?l-penicillanat2 "2t2-Trichloräth? L-penicillanate

Zu 4O3 mg Penicillansäure in 10 ml Dichlormethan wurden 25 Diisopropylcarbodiimid und danach 0,19 ml 2,2,2-Trichloräthanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und danach wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie unter Verwendung von Silicagel als Adsorbens und Chloro-. form als Eluierungsmittel gereinigt.To 4O3 mg of penicillanic acid in 10 ml of dichloromethane was added 25% diisopropylcarbodiimide followed by 0.19 ml of 2,2,2-trichloroethanol. The mixture was stirred overnight, after which the solvent was removed by evaporation under vacuum. The crude product was purified by column chromatography using silica gel as the adsorbent and chloroform. form purified as eluent.

Präparat FPreparation F 3-Phthalidyl-penicillanat3-phthalidyl penicillanate

Zu einer Lösung aus 506 mg Penicillansäure in 2 ml Έ,IT-Birne thyIformaraid wurden 0,4-76 ml Diisopropyläthylamin und anschließend 536 mg 3-Phthalidylbromid gegeben. Das Gemisch .To a solution of 506 mg of penicillanic acid in 2 ml Έ, IT bulb thyIformaraid was added 0.4 to 76 ml of diisopropylethylamine and then 536 mg of 3-Phthalidylbromid. The mixture.

wurde über Macht gerührt, und danach mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Der pH-Wert wurde auf 3,0 eingestellt, und dann wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschließend mit ?/asser mit einem pH-Wert von 8,0, dann wurde sie unter Verwendung von wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Äthylacetatlösung wurde unter Vakuum eingedampft und ergab 713 mg des Titelesters in Form eines Öls· Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Absorptionen bei 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 5,23 (m, 1H) und 7,63 (m, 5H) ppm.was stirred over power, and then diluted with ethyl acetate and water. The pH was adjusted to 3.0, and then the layers were separated. The organic layer was washed with water and then with pH 8.0, then dried using anhydrous sodium sulfate. The dried ethyl acetate solution was evaporated in vacuo to give 713 mg of the title ester as an oil. The NMR spectrum (CDCl 3) showed absorbances at 1.62 (m, 6H), 3.3 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 5.23 (m, 1H) and 7.63 (m, 5H) ppm.

Präparat GPreparation G

Pivaloyloxyinethyl-Toenicillanat Piv aloyloxyethyl toenicillanate

Zu 3,588 g 6,6~Dibrompenicillansäure in 10 ml ^jN formamid wurden 1,8 ml Diisopropyläthylamin und danach 1,40 ml Chlormethylpivalat gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und danach mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde entfernt und nacheinander mit Wasser mit einem pH-Wert von 3»0 und Wasser mit einem pH-Wert von 8,0 gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet (Na_?S0.) und danach unter Vakuum eingedampft, so daß Pi valoyloxymethyl-6,6-dibrom-penicillanat als bernsteinfarbenes öl (3»1 g)» das langsam kristallisierte, gewonnen wurde·1.8 ml of diisopropylethylamine and then 1.40 ml of chloromethyl pivalate were added to 3.588 g of 6,6-dibromopicillanic acid in 10 ml of 1 N formamide. The mixture was stirred overnight and then diluted with ethyl acetate and water. The organic layer was removed and washed sequentially with water of pH 3 0 and water of pH 8.0. The ethyl acetate solution was dried _(Na? S0.) And then evaporated under vacuum, so that Pi valoyloxymethyl-6,6-dibromo-penicillanate as an amber oil (3 »1 g)" slowly crystallized, was collected ·

Der obige Ester wurde in 100 ml Methanol aufgelöst und anschließend wurden 3,1 S 1° %iges Palladium-auf-Kohlenstoff und 1j31 g Kaliumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Luftdruck so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte· Das-Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Methanol wurde unter Vakuum durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde auf Wasser und Äthylacetat mit einem pH-Wert von 8,0 aufgeteilt, und anschließend wurde die organische Schicht entfernt. Diese wurde getrocknet (NapSO.) und unter Vakuum eingedampft, so daß 1»25 g äer Titeiverbindung gewonnen wurden. Das NU©-Spektrum (CDCl_x).zeigte Absorptionen bei 1,23 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 1,67 fs, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) undThe above ester was dissolved in 100 ml of methanol and then 3.1 parts of 1% palladium on carbon and 1 μl of potassium bicarbonate in 20 ml of water were added. The mixture was shaken under hydrogen at atmospheric pressure until the hydrogen uptake ceased. The reaction mixture was filtered and the methanol was removed by evaporation under vacuum. The residue was partitioned to water and ethyl acetate of pH 8.0, and then the organic layer was removed. This was dried (NapSO) and evaporated in vacuo to yield 1 -25 g of the titer compound. The NU © spectrum (CDCl _x ) showed absorptions at 1.23 (s, 9H), 1.5 (s, 3H), 1.67 fs, 3H), 3.28 (m, 2H), 4, 45 (s, 1H), 5.25 (m, 1H) and

-52- 205 83-52- 205 83

5,78 (m, 2H) ppm.5.78 (m, 2H) ppm.

Pr at) ar at H ·. Pr at) ar at H ·.

4-flfitrobenz;yl-penici llanat4-flitrobenz; yl-penici llanat

Zu einer gerührten Lösung aus 2,14- g Penicillansäure und 2,01 ml Ithyldiisopropylamin in 10 ml Ή,Ν,-Dimethylformamid wurden tropfenweise 2,36 S 4-£iitrobenzylbromid bei ca. 20 ⁰C gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, und dann mit Äthylacetat und Wasser ver dünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser mit einem pH-Wert von 2,5 und anschließend mit Wasser mit einem pH-Wert von 8,5 gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde anschließend getrocknet (lapSO^ und unter Vakuum eingedampft, so daß 3,36 g der Titelverbin dung entstanden. -To a stirred solution of 2.14 g of penicillanic acid and 2.01 ml in 10 ml Ithyldiisopropylamin Ή, Ν-dimethylformamide were added at about 20 ⁰ C was added dropwise 2.36 S 4- £ iitrobenzylbromid. The mixture was stirred overnight at ambient temperature and then diluted with ethyl acetate and water. The layers were separated and the ethyl acetate layer was washed with water having a pH of 2.5 and then with water having a pH of 8.5. The ethyl acetate solution was then dried (LapSO 4) and evaporated in vacuo to give 3.36 g of the title compound.

Das ME-Spektrum des Produktes (CDCl₅) zeigte Absorptionen bei 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,25 Cs, 2H) und 7,85 (q, 4H) ppm.The ME spectrum of the product (CDCl ₅ ) showed absorptions at 1.45 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 5 , 23 (m, 1H), 5.25 Cs, 2H) and 7.85 (q, 4H) ppm.

Claims (6)

Erfindungsanspruch; · Invention entitled; · 1. Verfahren für die Darstellung eines Penicillansäure-1,1· äioxidderivats der Formel:A process for the preparation of a penicillanic acid 1,1-dioxide derivative of the formula: '''COQR'' 'COQR IAIA und von pharmazeutisch-annehmbaren Salzen davon, worin Y/asserstoff oder ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest ist, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Pormelsand pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein Y is acid or an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical, characterized by the reaction of a compound of the formula (H)(H) 'COOR'COOR S /S / (•in)(•in) ''coor''' Coor ' (IT)(IT) '''COQR¹ '''COQR ¹ worin R Wasserstoff, ein ester-bildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest oder eine ibliche Penicillin-Carboxy-Schutzgruppe ist, mit einem Oxydationsmittel, bis die Oxydation des entsprechenden 1,1-Dioxids der Formel:wherein R is hydrogen, an ester-forming, readily in vivo hydrolysable radical or a penicillin-carboxy-protecting group, with an oxidizing agent until the oxidation of the corresponding 1,1-dioxide of the formula: Jl %* *J 4fJl% * * J 4f 'COOB'COOB (D(D worin E der oben gegebenen Definition entspricht, im wesentlichen abgeschlossen ist, und wenn erforderlich, Entfernung der Carboxy-Schutζgruppe, um das erwünschte Produkt der Formel IA zu bilden, und wenn beabsichtigt, Bildung eines pharmazeutisch-annehmbaren Salzes durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IA, worin E Wasserstoff ist, mit einer Base.wherein E is as defined above, substantially complete, and if necessary, removal of the carboxy-Schutζgruppe to form the desired product of the formula IA, and if intended formation of a pharmaceutically-acceptable salt by reacting a compound of formula IA wherein E is hydrogen with a base. 2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der leicht hydrolysierbaren, ester-bildenden, durchs dargestellten Gruppe um 3-Phthalidyl, 4—Crotonolactonyl, Jf-Butyrolacton-4-yl oder eine Gruppe der Formel: Method according to item 1, characterized in that the readily hydrolyzable ester-forming group represented by 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, Jf-butyrolactone-4-yl or a group of the formula: ΕΙΕΙ -n-O-C-E⁵I f|-nOCE ⁵ I f | oderor I 1I 1 handelt, worin ^edes von E^p und E Wasserstoff, Methyl oder Ithyl ist und E⁵ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.wherein each of E ^p and E is hydrogen, methyl or ethyl and E ^{5 is} alkyl of 1 to 6 carbon atoms. "Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem leicht hydrolysierbaren, esterbildenden, durch E dargestellten Eest um Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4· bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-lTethy-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit"Process according to item 1, characterized in that the readily hydrolyzable ester-forming ester represented by E is alkanoyloxymethyl having 3 to 8 carbon atoms, 1- (alkanoyloxy) ethyl having 4 to 9 carbon atoms, 1-1-thyl-1 (alkanoyloxy) ethyl having 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl having 3 to 6 carbon atoms, 1 (alkoxycarbonyloxy) ethyl with 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy) äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl oder #"-Butyrolacton-4~yl handelt.4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl of 5 to 8 carbon atoms, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl or # "- butyrolactone-4-yl. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der durch K dargestellten Carboxy-Schutzgruppe um Tetrahydropyranyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Benzylhydryl, 2,2,2-Trichloräthyl, t-Bu· tyl oder Phenacyl handelt.4. The method according to any one of items 1 to 3, characterized in that it is in the carboxy-protecting group represented by K to tetrahydropyranyl, benzyl, substituted benzyl, benzyl, 2,2,2-trichloroethyl, t-Bu tyl or phenacyl is. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Oxydationsmittel um ein Alkalipermanganat, ein Erdalkalimetallpermanganat oder eine organische Peroxysäure handelt.5. The method according to any one of items 1 to 4, characterized in that it is the oxidizing agent is an alkali permanganate, an alkaline earth metal permanganate or an organic peroxyacid. .6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der -Formel II oder III mit 0,5 bis 5 Moläquivalenten eines Alkalitnetallpermanganats oder Erdalkalimet allper mang anats in einem reaktionsträgen Lösungsmittel bei einer im Bereich von -20 ⁰C bis 50 ⁰C liegenden Temperatur so lange oxydiert wird, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist«.6. A method according to item 1, characterized in that a compound of formula II or III with 0.5 to 5 molar equivalents of Alkalitnetallpermanganats or Erdalkalimet allper mang anats in an inert solvent at a lying in the range of -20 ⁰ C to 50 ⁰ C temperature is oxidized until the reaction is essentially complete. " 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II oder III mit 1 bis 4 Moläquivalenten einer organischen Peroxysäure in einem bei der Eeaktioniinaktiven organischen Lösungsmittel bei einer im Bereich von -20 C bis 50 C liegenden Temperatur so lange oxydiert wird, bis die Eeaktion im wesentlichen abgeschlossen ist.7. The method according to item 1, characterized in that a compound of formula II or III is oxidized with 1 to 4 molar equivalents of an organic peroxyacid in a at the Eeaktioniinaktiven organic solvent at a lying in the range of -20 C to 50 C temperature for so long until the reaction is substantially complete. 8«, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel IV mit 1 bis 10 Moläqui'valenten eines Alkalimetallpermanganats oder Erdalkalimetallperman-8, process according to item 1, characterized in that a compound of the formula IV having from 1 to 10 molar equivalents of an alkali metal permanganate or alkaline earth metal permeant ganats in einem bei der Reaktion inaktiven Lösungsmittel bei einer im Bereich von -20 ⁰C bis 5° ⁰C liegenden Temperatur so lange oxydiert wird, bis die Oxydation zu dem 1,1-Dioxid im wesentlichen abgeschlossen ist.ganate is oxidized in a reaction-inactive solvent at a temperature lying in the range of -20 ⁰ C to 5 ° ⁰ C until the oxidation to the 1,1-dioxide is substantially complete. 9· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel IV mit 2 bis 8 Moläquivalenten einer organischen Peroxysäure in einem bei der Reaktion inaktiven Lösungsmittel bei einer im Bereich von -20 ⁰C bis 50 ⁰C liegenden Temperatur so lange oxydiert wird, bis die Oxydation zu dem 1,1-Dioxid im wesentlichen abgeschlossen ist·9 · Method according to item 1, characterized in that a compound of formula IV with 2 to 8 molar equivalents of an organic peroxyacid in a reaction-inactive solvent at a temperature lying in the range of -20 ⁰ C to 50 ⁰ C temperature is oxidized so long until the oxidation to the 1,1-dioxide is essentially complete. 10. Verfahren für die Darstellung von Natriumpenicillanat-1,1-dioxid, nach Punkt 1 gekennzeichnet dadurch, daß das nach einem Verfahren in Übereinstimmung mit Punkt 1 hergestellte Penicillansäure-ljl-dioxid mit Natrium-2-äthylhexanoat umgesetzt wird.10. A process for the preparation of sodium penicillanate-1,1-dioxide, according to item 1, characterized in that the penicillanic acid-ljl-dioxide prepared by a process in accordance with item 1 is reacted with sodium 2-ethylhexanoate. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch wirksamen Penicillansäure-ljl-dioxidderivats der FormelA process for the preparation of a pharmaceutically active penicillanic acid-1-iodo-dioxide derivative of the formula α ο  α o '" (IB)  '"(IB) worin R^B 3-Phtalidyl, 4-Crotonolactonyl, O^ -Butyrol-wherein R ^{B is} 3-phtalidyl, 4-crotonolactonyl, O 1 -butyrol acton-4-yl oder eine Gruppe der Formelacton-4-yl or a group of the formula R³ O R³ OR ³ OR ³ O 1 tu1 tu C-O-C-R⁵ oder -C-O-C-O-R⁵ 1 1COCR ⁵ or -COCOR ⁵ 1 1 R⁴ E⁴ R ⁴ E ⁴ ζ il ζ il ist, worin R und R jeweils Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist und R⁵ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, nach Punkt 1 gekennzeichnet dadurch, daß ein Salz des Penicillansäure-i,1-dioxids, das einem der Verfahren gemäß Punkt 1, 2 oder 3 hergestellt wurde, mit 3-Phthalidyichlorid, 3-Phthalidylbromid, iJ-Crotonolacton-^-yl-chlorid, H-Crotonolacton-^-yl-bromid, *$*- Butyrolacton-^-yl-chlorid, ^-Butyrolacton-^-yl-bromid oder einer Gruppe der Formelin which R and R are each hydrogen, methyl or ethyl and R ^{5 is} alkyl of 1 to 6 carbon atoms, according to item 1, characterized in that a salt of penicillanic acid-i, 1-dioxide, which corresponds to one of the processes according to item 1, 2 or 3, with 3-phthalidyl dichloride, 3-phthalidyl bromide, iJ-crotonolactone-1-yl chloride, H- crotonolactone-1-yl bromide, * 2-butyl-3-butyrolactone-1-yl chloride, 3-butyrolactone - ^ - yl bromide or a group of the formula R³ 0 R³ 0R ³ 0 R ³ 0 t 11 !Iit 11! ii Q ^c-O-C-R⁵ oder Q-C-O-O-O-R⁵ ι tQ ^ cOCR ⁵ or QCOOOR ⁵ ι t E⁴ R⁴ E ⁴ R ⁴ worin Q für Chlor oder Brom ateht, in einem raktionGtragen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von ..Q?.; bis 100⁰C umgesetzt wird.wherein Q is chlorine or bromine, in a reaction solvent at a temperature in the range of ..Q? ..; is reacted to 100 ⁰ C. 12ο Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß R Alkaaoylozymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist,Method according to item 11, characterized in that R is alka-aloxy-methyl with 3 to 8 carbon atoms, 13. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß R Pivaloyloxymethjyl ist»13. The method according to item 11, characterized in that R is pivaloyloxymethjyl »