HU180042B - Process for producing 2,2-dimethyl-pename-3-carboxylic acid-1,1-dioxide derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására. Részletesebben, a találmány baktériumellenes vegyületként és több más β-laktám-antibiotikum β-laktamázt termelő baktérium elleni hatását fokozó vegyületként használható 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid és ezen vegyület in vivő könnyen hidrolizálható észter-származékainak előállítására vonatkozik.

A β-laktám-típusú antibiotikumok jól ismert és széleskörűen használt baktériumellenes vegyületek. A vegyületeket egy 2-azetidinon (β-laktám) gyűrű jellemzi, amely tiazolidin vagy dihidro-l,3-tiazin gyűrűvel fuzionált. Ha az alapváz tiazolidin gyűrűt tartalmaz, úgy a vegyület penicillin-származék, ha az alapváz egy di hidrotiazin gyűrűt tartalmaz, úgy a vegyületet cefalo- 15 sporinnak nevezzük. A klinikai gyakorlatban használt penicillinek például a benzil-penicillin (penicillin G), fenoxi-metil-penicillin (penicillin V), ampicillin és a karbenicillin; általánosan használt cefalosporin-származék például a cefalotin, cefalexin és a cefazolin.

Annak ellenére, hogy a β-laktám-típusú antibiotikumokat széleskörűen használják, és általánosan elismert értékes kemoterápiás szerek, hátrányuk, hogy bizonyos képviselőik bizonyos mikroorganizmusokkal szemben hatástalanok.

Bizonyos mikroorganizmusok rezisztenciája egy adott β-laktám típusú antibiotikummal szemben nyilvánvalóan azért következik be, mert a mikroorganizmus a penicillinek és a cefalosporinok β-laktám gyűrűjét egy általuk termelt β-laktamáz enzimmel hasítja, és a hasí180042 tott termék nem rendelkezik baktériumellenes hatással. Bizonyos vegyületek gátolni képesek a β-laktamáz enzimeket, és ha egy ilyen β-laktamázt gátló vegyületet használunk penicillinnel vagy cefalosporinnal együtt, 5 úgy az növeli a penicillin vagy cefalosporin baktériumellenes hatását bizonyos mikroorganizmusokkal szemben. A baktériumellenes hatás fokozódásáról abban az esetben beszélünk, ha egy β-laktamázt gátló vegyületet és egy β-laktamáz típusú antibiotikumot együttesen tar10 talmazó készítmény baktériumellenes hatása jelentősen nagyobb, mint az egyes komponensek külön-külön mért baktériumellenes aktivitásának összege.

Az eddigiek során számos kísérlet történt β-laktamázzal szemben rezisztens penicillin-származékok előállítására. Ezen kutatások eredménye például a metacillin, oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és floxacillin. E vegyületek klinikai alkalmazása azonban csak Grampozitív baktériumok ellen történik, és hatásuk jóval alacsonyabb, mint például a benzilpenicilliné vagy fe20 noximetilpenicílliné, melyeket általánosan használnak Gram-pozitív fertőzések esetén. Ezenkívül a metacillin, oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és floxacillin — szemben sok más penicillinnel és cefalosporinnal — Gramnegatív baktériumokkal szemben hatástalan. A talál25 mány szerinti eljárással előállított új vegyületek a penicillinek és cefalosporinok általános baktériumellenes hatásával rendelkeznek, mind Gram-pozitív, mipd Gram-negatív baktériumokkal szemben.

Csajkovszkaja és munkatársai [Antibíotiki 13, 155 30 (1968)] számos β-laktamáz-inhibitort vizsgáltak, a meti-1180042 cillinen kívül azonban nem találtak más, megfelelő hatással rendelkező vegyületet. Ugyanakkor a benzilpenicillin-l,l-dioxid teljesen hatástalan volt.

Legutóbbi vizsgálatok szerint a klavulánsav, Sireptomyces clavuligerus által termelt β-laktám típusú vegyület jó β-laktamáz-inhibitornak bizonyult. E vegyület azonban kémiailag instabil. A találmány szerint előállított vegyületek a klavulánsavnál lényegesen stabilabbak.

A találmány tárgya eljárás olyan új penicillin-származékok előállítására, amelyek baktériumellenes szerként és ezenkívül a mikróbiális eredetű β-laktamáz enzimeket gátló vegyületként használhatók fel. Ezek az új penicillin-származékok a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-szárntazékok és ezek in vivő könnyen hidrolizálódó észterei.

A 3 197 466 és a 3 536 698 számú amerikai szabadalmi leírások, valamint Guddal és munkatársai [Tetrahedron Letters 9, 381 (1962)] benzilpenicillin, és fenoximetil-penicillin 1,1-dioxidjait és ezek észtereit ismertetik. Harrison és munkatársai [J. of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976)] számos penicillin-1,1-dioxidot és 1-oxidot ismertetnek, többek között metíl-ftálimidopcnicillinát-l,l-dioxidot, metil-6,6-dibrómpenicillinát-l,l-dioxidot, metil-penicillinát-la-oxidot, metil-penicillinát-I β-oxidot, 6,6-dibróm-penicillánsav-la-oxidot és 6,6-dibróm-penicillánsav-l β-oxidot.

A találmány tárgya eljárás az I általános képletben bemutatott 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-2,2-dimetil-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol R^l hidrogénatom, 2—7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 3-ftalidilcsoport.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek baktériumellenes hatásúak és felhasználhatók a β-laktám típusú antibiotikumok baktériumellenes hatásának fokozására.

A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy

a) egy ΠΑ általános képletű vegyületet, ahol X jelentése >-S, =»S Ilii 0 vagy > S— 0 képletű csoport, és R¹ jelentése a fent megadott, vagy tetrahidropiranil-, benzil-, szubsztituált benzilcsoport, előnyösen p-nitrobenzilcsoport, benzhidril-, 2,2,2-triklóretilcsoport, terc-butilvagy fenacilcsoport, oxidálószerrel, előnyösen káliumpermanganáttal vagy klór-perbenzoesavval reagáltatunk, majd szükség esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatom, a kapott általános képletű 1,1-dioxid-származékból, ahol R¹ tetrahidropiranil-, benzil-, szubsztituált benzil-, benzhidril-, 2,2,2-triklóretil-, terc-butil- vagy fenacilcsoport, lehasítjuk a karboxilcsoportot védő csoportot, vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ 3-ftalidilcsoport, egy I általános képletű vegyület sóját, ahol R¹ hidrogénatom, inért oldószerben, 0— 100 °C hőmérsékleten 3-ftalidilkloriddal vagy 3-ftalidilbromiddal reagáltatunk, vagy

c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ 2—7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxí-(1—4 szénatomos)-alkilcsoport, egy olyan I általános képletű vegyület sóját, ahol R¹ hidrogénatom, valamely R¹ fenti jelentésének megfelelő alkilhalogeniddel, inért oldószerben, 0—100 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyüleiet, ahol R* hidrogénatom, gyógyszerészeti szempontból elfogadható só előállítására egy bázissal reagáltatunk.

Az előzőekben az I, a II és a III általános képletekkel megadott szerkezetű új vegyületeket a szabadalmi leírás során a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav — IVA képlet — származékainak nevezzük el.

A IVA képleten a biciklikus alapvázhoz szaggatott vegyértékvonallal kapcsolt szubsztituensek a biciklusos váz síkja alatt elhelyezkedő szubsztituenseket jelölik. Ezek a szubsztituensek α-konfigurációjúak. Ezzel szemben a kihúzott vegyérték vonal lal a biciklusos alapvázhoz kötött szubsztituensek az alapváz síkja felett helyezkednek el. Ez utóbbiak β-konfigurációjúak.

Abban az esetben, ha az I általános képletben R¹ egy in vivő könnyen hidrolízálódó észterképző csoport, úgy az elméletileg egy R¹—OH általános képletű alkoholból származik, így a —COOR¹ általános képletű csoport az I általános képletben egy észtercsoport. Ezenfelül R¹ olyan természetű, hogy a —COOR¹ csoport in vivő könnyen hasad, amikor szabad karboxilcsoport jön létre. Más szóval R¹ olyan csoport, hogy ha az I általános képletű vegyületet (ahol R¹ in vivő könnyen hidrolizálódó észterképzőcsoport) emlős vérhez vagy szövetbe adjuk, úgy olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol &' hidrogénatom.

A fentiekben jellemzett R¹ csoportok jól ismertek a penicillin-kémiában. Ezek a legtöbb esetben növelik a penic'llin-származék abszorpciós tulajdonságait. Ezenfelül az R¹ csoportnak olyannak kell lennie, hogy az adott vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható legyen, továbbá, ha in vivő hasad, gyógyszerészeti szempontból elfogadható termék szabaduljon fel.

A találmány szerinti eljárás során olyan vegyületeket állítunk elő, ahol R¹ előnyösen 3-ftalidil- vagy a X és a XI általános képleten megadott csoportok, ahol R³ és R⁴ hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, továbbá, ahol R⁵ 1—4 szénatomos alkilcsoport.

Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint úgy állítjuk elő, hogy a II vagy a III általános képletű vegyületeket oxidáljuk. Az oxidációra a szulfoxidokat szulfonátokká való oxidáláskor használt ismert oxidálószereket használunk. Az oxidációt előnyösen fémpermanganátokkal, például alkálifém-permanganátokkal, alkáliföldfém-permanganátokkal, szerves peroxisavakkal, például szerves peroxi-karbonsavakkal végezzük. Előnyösen végezhetjük a reakciót például nátrium-permanganáttal, kálium-permanganáttal, 3-klórperbenzoesawal vagy perecetsavval.

Ha egy II vagy III általános képletű vegyületet fémpermanganátot használva oxidálunk egy I általános képletű vegyületté, úgy a reakciót előnyösen megfelelő oldószerekkel készült reakcióeiegyben, a permanganátra számítva 0,5 és 5 mólekvivalens közötti mennyiségű II vagy III általános képletű vegyület és előnyösen 1 mólekvivalens mennyiségű permanganát jelenlétében végezzük.

Oldószerként olyan vegyületet használunk, amely sem a kiindulási anyagokkal, sem a termékkel nem reagál; ilyen oldószer a víz. Adott esetben vízzel elegyedő, de a permanganáttal nem reagáló oldószerrel egészítjük ki a reakcióelegyet, előnyösen tetrahidrofuránnal.

-2180042

A reakciót általában —20 °C és 50 °C közötti, előnyösen 0 °C hőmérsékleten végezzük. 0 °C hőmérsékleten a reakció általában rövid idő alatt, pl. egy órán belül lezajlik. Bár a reakciót végezhetjük semleges, lúgos vagy savas körülmények között, előnyösen az I általános képletű vegyületek β-laktám gyűrűjének hasadása elkerülésére a reakciót gyakorlatilag semleges reakciókörülmények között végezzük. Gyakran előnyös, ha a reakcióelegy pH-ját pufferral semleges értékre állítjuk be.

A reakció termékét ismert módszerekkel különítjük el. A fölös mennyiségben jelenlevő permanganátot nátriumbiszulfittal bontjuk, majd a terméket kicsapjuk és szűréssel elkülönítjük. A magnéziumoxidtól úgy különítjük el a terméket, hogy szerves oldószerbe rázzuk át, majd desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Abban az esetben, ha a reakció végén a termék oldatban marad, úgy ismert oldószeres extrakcióval különítjük el.

A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a II és a III általános képletű vegyületeket szerves peroxisavval, pl. peroxi-karbonsavval oxidáljuk az I általános képletű vegyületekké. Ilyenkor a reakciót nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, és 4 mólekvivalens közötti mennyiségű II vagy III általános képletű vegyület és előnyösen 1,2 ekvivalens mennyiségű oxidálószer jelenlétében. Oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket, mint például diklórmetánt, kloroformot vagy 1,2-diklóretánt; étereket, mint például dietilétert, tetrahidrofuránt vagy 1,2-dimetoxietánt használunk.

A reakciót általában —20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük. 25 °C hőmérsékleten a reakcióidő 2—16 óra.

A terméket általában úgy különítjük el, hogy az oldószert csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A terméket jól ismert módszerekkel tisztíthatjuk.

Ha a II vagy a III képletű vegyület oxidálását egy I általános képletű vegyületté szerves peroxisavval végezzük, a reakcióelegyet előnyösen katalizátorral, például mangánsóval, mint például mangán-acetil-acetonáttal egészítjük ki.

Előállíthatjuk azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R¹ hidrogénatom, oly módon is, hogy egy olyan I általános képletű vegyület R¹ védőcsoportját, adott esetben egy penicillin-karbonsav-védőcsoportot hasítunk.

A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R¹ az előzőekben megadott jelentésű, előállítására úgy járunk el, hogy egy IV általános képleten bemutatott szerkezetű vegyületet, ahol R¹ az előzőekben megadott jelentésű, oxidálunk.

Az oxidációs reakciót hasonló reakciókörülmények között végezzük, mint amit a II vagy a ΠΙ általános képletű vegyületek oxidálása kapcsán ismertettünk, azzal a különbséggel, hogy kétszeres mennyiségű oxidálószert használunk.

A találmány szerinti eljárás értelmében az I általános képletű vegyületek előállítására az I általános képletű vegyületeket, ahol R vagy R¹ hidrogénatom, észterezzük. A kiválasztott módszer természetesen az észterképző csoport természetétől függ, a megfelelő módszer kiválasztása a szakember számára nem okoz nehézséget. Abban az esetben, ha R¹ 3-ftálidil-csoport, vagy egy X vagy egy XI általános képletű csoport, ahol R³, R⁴ és R⁵ az előzőekben megadott jelentésű, a vegyületeket az I általános képletű vegyületek, ahol R vagy R¹ hidrogénatom, alkilezésével állítjuk elő; az alkilezést például 5 3-ftálidil-halogeniddel egy XII vagy egy XIII általános képletű vegyülettel végezzük, ahol Q halogénatom, továbbá ahol R³, R⁴ és R⁵ az előzőekben megadott jelentésűek.

A halogenid kifejezés alatt klórozott, brómozott vagy 10 jódozott származékokat értünk.

A fentiekben ismerteteti reakciót oly módon végezzük, hogy az I képletű vegyület, ahol R¹ hidrogénatom, sóját előnyös, poláris, szerves oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk, majd az oldathoz 15 mólekvivalens mennyiségű halogenidet adunk. Amikor a reakció teljessé válik, a terméket ismert módszerekkel izoláljuk. Gyakran előnyös, ha a reakcióelegyet fölös mennyiségű vízzel hígítjuk, majd a terméket vízben nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, amiután desz20 tillációval eltávolítjuk az oldószert. Kiindulási sókként előnyösen alkálifémsókat, például nátrium- vagy káliumsókat, tercier-aminsókat, mint például trietilamint, N-ctil-piperidint, Ν,Ν-dimetil-anilint vagy N-metil-morfolinsókat használunk.

A reakciót 0 °C és 100 °C közötti, általában 25 °C hőmérsékleten végezzük.

A reakció teljessé válásához szükséges idő több tényezőtől függ, például a reagensek koncentrációjától, vagy a reagensek reakcióképességétől. így például a halogeni30 det vizsgálva, a jodid gyorsabban reagál, mint a bromid, amely viszont gyorsabban reagál, mint a klorid. Gyakran előnyös a klorid használatakor, ha a reakcióelegyet legfeljebb egy mólekvivalens mennyiségű alkálifém-jodiddal egészítjük ki. Ez elősegíti a reakció gyors le35 zajlását. A reakcióidő az összes fenti tényező figyelembevételével 1 óra és 24 óra között változik.

Azt a II általános képletű vegyületet, ahol R¹ hidrogénatom, azaz a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-la-oxidot a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivi40 felezési változata szerint a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxid brómatomjainak hasításával állítjuk elő. A brómatomok hasítását ismert hidrogenolízises reakcióval végezzük. Például úgy járunk el, hogy a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la45 -oxid oldatát atmoszferikus nyomású hidrogéngáz vagy egy nem reakcióképes gázzal, például nitrogénnel vagy argonnal kevert hidrogéngáz alatt, katalitikus mennyiségű kalciumkarbonátos palládium katalizátor jelenlétében keverjük vagy rázzuk. A reakcióelegyet előnyösen 50 rövidszénláncú alkanolokkal, például metanollal; éterekkel, például tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal; kis molekulasúlyú észterekkel, például etilacetáttal vagy butilacetáttal; vízzel vagy a fentiek elegyeivel készítjük el. Előnyösen olyan oldószert választunk, amelyben a 55 dibróm-származék oldódik. A hidrogenolízist általában szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomás és 4,5 atmoszféra közötti nyomáson végezzük. A katalizátort általában a dibróm-származék mennyiségére számítva 10% és 100% közötti mennyiségben adagoljuk a reak60 cióelegyhez, bár nagyobb mennyiségek is használhatók.

A reakció általában egy óra alatt lezajlik. A reakció lezajlása után a II általános képletű vegyületet, ahol R¹ hidrogénatom, szűrést követő csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval különítjük el.

A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxid

-3180042 előállítására a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavat ekvivalens mennyiségű 3-kIórperbenzoesavvai oxidáljuk, tetrahidrofuránnal készült reakcióelegyben, 0 _OC és 25 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül egy órán át. A reakciót Harrison és munkatársai szerint végezzük [J. Chemical Society (London), Perkin I, 1772, 1976). A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav előállítására Clayton módszere szerint járunk el [J. Chemical Society (London); C, 2123,1969].

A III általános képletű vegyületet, ahol R* hidrogénatom, azaz a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l β-oxid előállítására a 2,2-dimetiI-penam-3-karbonsavat szabályozott oxidációnak vetjük alá. Úgy járunk el, hogy a

2,2-dimetii-penam-3-karbonsavat nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, 0 ’C hőmérsékleten, egy órán át mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesawal reagáltatjuk. Oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket, például kloroformot vagy diklórmetánt; éterekét, például dietilétert vagy tetrahidrofuránt; vagy kis molekulasúlyú észtereket, például etilacetátot vagy butiiacetátot használunk.

Az előállított terméket ismert módszerekkel különítjük el.

Az olyan II és III általános képletű vegyületek előállítására,'ahol R^l in vivő könnyen hic|rolizálódó észterképző-csoport, úgy járunk el, hogy azokat a II vagy ΙΠ általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R¹ hidrogénatom, ismert eljárásokkal észterezzük. Abban az esetben, ha R* 3-ftálidil- vagy egy olyan X vagy XI általános képletű csoport, ahol R³, R⁴ és R⁵ az előzőekben megadott jelentésű, úgy a terméket a megfelelő II vagy III általános képletű vegyület, ahol R^l hidrogénatom, alkilezésével kapjuk meg. Az alkilezést 3-ftálidíl-halogeniddel, vagy egy XII vagy ΧΙΠ általános képletű vegyülettel végezzük.

A reakciót pontosan úgy végezzük, ahogy azt az előzőekben a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidnak a 3-ftálidil-halogeniddel vagy a XII vagy XIII általános képletű vegyületek egyikével kivitelezett észterezése kapcsán megadtuk.

A II/A általános képletű kiindulási anyagok szűkebb körét képező olyan II általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ in vivő könnyen hidrolizálódó észterképző csoport, a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav egy megfelelő észterét oxidáljuk, majd az így kapott vegyületről lehasítjuk a brómatomokat. A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav észterét ismert módszerekkel állítjuk elő a 2,2-dimetiI-6,6-dibróm-penam-3-kafbonsavból. Az oxidációt például mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesawal végezzük, ahogy azt az előzőekben a 2,2-dimetil-6,6-díbróm-penam-3-karbonsavnak 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxiddá való oxidálása kapcsán ismertettük. A brómhasítást a 2,2-dimetil-6,6-díbróm-penam-3-karbonsav-la-oxid brómhasitásakor ismertetettek szerint végezzük.

Azoknak a III általános képletű kiindulási anyagoknak az előállítására, ahol az általános képletben R* in vivő könnyen hidrolizálható észtercsoport, úgy járunk el, hogy a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav egy megfelelő észterét oxidáljuk. Az utóbbi vegyületet ismert módszerekkel állítjuk elő a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav észterezésével. Az oxidációt például mólekvivalens mennyiségű 3-kÍórpefbenzoesavval végezzük, az előzőekben a 2,2-dÍmetfl-penafn-3-karbonsavnak 2,2-di metii-penam-3-karbonsav-l β-oxiddá való oxidálása kapcsán megadottak szerint.

Azoknak a II általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol R¹ karboxil-védőcsoport, kétféleképpen járhatunk el. Előállíthatjuk a vegyületet oly módon, hogy a védőcsoportot hozzákapcsoljuk a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-la-oxidhoz. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy (a) hozzákapcsoljuk a karboxilcsoportot védő csoportot a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavhoz; majd (b) a védett 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavat mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavval védett 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxiddá oxidáljuk; végül (c) a védett 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-kart)onsav-Ια-oxidot hidrogenolízissel brómmentesítjük.

Azoknak a III általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol R¹ karboxilcsoportot védő csoport, úgy járunk el, hogy hozzákötjük a védőcsoportot a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l β-oxidhoz. Eljárhatunk azonban egy másik előnyös kivitelezési változat szerint oly módon is, hogy (a) hozzákötjük a karboxilcsoportot védő csoportot a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavhoz; majd (b) a védett 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavval az elő zőekben megadottak szerint eljárva oxidáljuk.

Az előállított I, II és III általános képletű vegyületek, ahol az általános képletekben R¹ hidrogénatom, savak és ezért bázisokkal sókat képeznek. Ezek a sók a találmány oltalmi köréhez tartoznak. A sókat ismert eljárásokkal állítjuk elő, például oly módon, hogy reagáltatjuk a savas és bázikus vegyületeket. A reakciót általában I : 1 mólarányban, vizes, nem vizes vagy részben vizes reakcióelegyben végezzük. A sókat a reakció lezajlását követően szűréssel, a terméket nem oldó oldószerrel végzett kicsapást követően szűréssel, az oldószer eltávolításával, vizes oldószerek vagy vizes oldatok használatakor például fagyasztva szárítással különítjük el.

A sóképzést végezhetjük szerves vagy szervetlen bázisokkal, például ammóniával, szerves aminokkal, alkálifém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidrogénkarbonátokkal, -hidridekkel vagy -alkoxidokkal; továbbá alkáli-földfém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidridekkel vagy -alkoxidokkal. A fenti bázisok közül előnyösen használhatjuk a primer aminokat, például az n-propilamint, n-butilammt, anilint, ciklohexilamint, benzilamint és az oktilamint; a szekunder aminokat, például a dietilamint, morfolint, pirrolidont és a piperidint, N-metíl-morfofint és az l,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-ént; hidroxidokat, mint például a nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, ammóniumhidroxidot és a báriumhidroxidot; az alkoxidokat, mint például a nátrium-etoxidot és a kálium-etoxidot; a hidrideket, mint példgul a kalciumhidridet és a nátriumhidridet; a karbonátokat, mint például a káliumkarbonátot és a nátriumkarbonátot; a bikarbónátokat, például a nátriumblkarbonátot és a káliumbikarbonátot; előnyösen használhatjuk a hosszúszénláncú zsírsavak alkálifémsóit, például a nátrium-2-etilhexanoátot.

Az I, II és III általános képletű vegyületek előnyös tulajdonságú sói a nátrium-, kálium- és trietilaminsók.

Ahogy azt az előzőekben már megadtuk, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói közepes erősség® baktériumellenes hatással rendelkező vegyületek. Annak az I általános képletű vegyületnek, ahol R.¹ hidrogén-4-

atom, in vitro baktériumellenes hatását a vegyület különböző mikroorganizmusokkal szemben mért legkisebb növekedésgátló koncentrációjával jellemezhetjük. A méréshez az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing által javasolt [Ericcson és Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, A) és B) fejezetek, 1—90. oldal, 1970] módszert használtuk. A mérést infúziós agarral és automatikus oltással végeztük. Az egy éjszakán át növekvő tenyészeteket százszorosára hígítottuk, majd 10 000— 20 000 sejtet tartalmazó 0,002 ml inokulummal oltottuk a 20 ml térfogatú Petri-csészébe helyezett agar felületét. Húsz, egyenként kétszeres hígítással vizsgáltuk a mérendő vegyületet, az eredeti koncentráció 200 μg/ml. 18 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk a tenyészeteket, majd meghatároztuk az egyes telepek számát. A legkisebb növekedésgátló koncentrációnak azt a legalacsonyabb koncentrációt fogadtuk el, amely mellett puszta szemmel vizsgálva a táptalajt, nem figyelhettünk meg növekedést.

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid több mikroorganizmussal szemben vizsgált legkisebb növekedésgátló koncentrációit az 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid in vitro baktériumellenes hatása

Mikroorganizmus	Legkisebb növekedésgátló koncentráció (Hg/ml;
Staphylococcus aureus	100
Streptococcus pyogenes	100
Streptococcus faecalis	>200
Escherichia coli	50
Pseudomonas aeruginosa	200
Klebsiella pneumoniae	50
Proteus mirabilis	100
Proteus morgani	100
Salmonella typhimurium	50
Pasteurella multocida	50
Serratia marcescens	100
Enterobacter aerogenes	25
Enterobacter clocae	100
Citrobacter freundii	50
Providencia	100
Staphylococcus epidermis	200
Pseudomonas putida	>200
Hemophilus influenzáé	>50
Neisseria gonorrhoeae	0,312

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és ezek sói in vivő szintén baktériumellenes hatásúak. Ennek a hatásnak a vizsgálatára intraperitoneális oltással akut kísérleti fertőzést váltottunk ki egerekben. A fertőzést a vizsgált mikroorganizmus sztenderdizált tenyészetével végeztük, amit sertés gyomormucinban szuszpendáltunk. A fertőzést oly módon sztenderdizáltuk, hogy az egereknek 10—10-szeres LD₎₀₀-dózist adtunk az egyes mikroorganizmusokból. Az LD₁₀₀ jelenti azt a legkisebb inokulum mennyiséget, amely szükséges a nem kezelt kontroll egerek 100%-ának elpusztításához. A vizsgálandó vegyületet többszörös adagban kapták a kísérleti állatok. A vizsgálat végén a vizsgált vegyület aktivitását a túlélő állatok számával jellemeztük; egy adott vegyület aktivitását a túlélő állatok %-ában adjuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R¹ hid5 rogénatom, in vitro baktériumellenes hatással rendelkeznek, és ez lehetővé teszi a vegyületek ipari antimikrobiális készítményként való felhasználását, például a yíz kezelésére, az iszap baktériumtartalmának szabályozására, a festék és a faanyagok kezelésére, továbbá topiká10 fis használatú fertőtlenítőszerek készítésére. Ha a találmány szerinti vegyületet topikálisan alkalmazzuk, gyakran előnyös, ha az aktív anyagot nem toxikus vivőanyaggal, például növényi vagy ásványi olajokkal, vagy egy krémmel keverjük, A hatóanyagot oldhatjuk vagy disz15 pergálhatjuk egy folyékony halmazállapotú hígítóanyagban vagy oldószerben, mint például vízben, alkanolokban, glikolokban vagy ezek elegyeiben. A legtöbb esetben az aktív hatóanyagot a teljes készítmény súlyára számítva 0,1% és 10% közötti mennyiségben használ20 juk.

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek és ezek sóinak in vivő biológiai hatása lehetővé teszi, hogy a vegyületeket orális vagy paren: érái is adagolással felhasználhassuk az emlősök, köztük 25 az ember bakteriális fertőzéseinek kezelésére. Különösen előnyösen használhatjuk a találmány szerinti vegyületeket az ember ezen vegyületekre érzékeny baktériumok okozta fertőzéseinek, például a Neisseria gonorrhoeae törzsei által okozott fertőzések kezelésére.

Ha a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit emlősök, elsősorban ember terápiás kezelésére használjuk, úgy azokat egymagukban, vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítóanyagokkal együtt adagoljuk. Adagol35 hatjuk a készítményt orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan. A vivőanyagct vagy a hígítószert az adagolás módja határozza meg. így például, ha orálisan akarjuk adagolni a készítményt, úgy a találmány szerinti baktériumellenes 40 hatású penam-származékot tablettákban, kapszulákban, cukorkákban, por alakú készítményekben, szirupokban, elixírekben, vizes oldatokban vagy szuszpenziókban adagoljuk, a sztenderd gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. Az aktív összetevő mennyiségi aránya a 45 vivőanyaghoz természetesen az aktív összetevő kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától függ, továbbá függ a készítmény hatóanyag-tartalmától. A találmány szerinti eljárással előállított IA általános képletű baktériumellenes hatású vegyületeket tartalmazó gyógy50 szerészeti készítmények a hatóanyagot általában 2Ö% és 95% közötti mennyiségben tartalmazzák. Orálisan adagolható tabletták esetén a vivőanysg például laktóz, rátriumpitrát és a foszforsav sói lehetnek. Használhatunk különböző, a hatóanyag eloszlását elősegítő anya55 gokat is, például keményítőt, kenőanyagokat, például magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot. Az orális adagolásra használható kapszulák készítésekor hígítószerként liktózt és nagymolekulasályú polietilén-glikolokat használunk. Ha az orális 60 adagoláskor vizes szuszpenziót kívánunk használni, úgy az aktív összetevőt emulgeáló- és szuszpendálószerckkpl kombináljuk. Adott esetben kiegészíthetjük a készítményt édesítőszerrel és/vagy illatosítószerekkel is.

Parentcrális, azaz intramuszkuláris, intraperitoneális, _65 szubkután vagy intravénás adagoláshoz általában az

-511 aktív vegyület steril oldatait állítjuk elő, az oldatok pHját előnyös értékre állítjuk be, vagy pufferezzük. Intravénás adagoláshoz olyan készítményt állítunk elő, amely izotóniás.

Ahogy azt a fentiekben közöltük, a találmány szerinti eljárással előállított baktériumellenes vegyületeket felhasználhatjuk az ember a vegyületekre érzékeny mikroorganizmusok okozta fertőzéseinek kezelésére. A készítményt előíró orvos meghatározza az egy adott beteg számára szükséges dózist, ami a beteg korától, súlyától, az egyes betegek egyéni reagálásától, továbbá a beteg tüneteinek természetétől és súlyosságától függ. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket általában orálisan használjuk, naponta és testsúlykilogrammonként 10 mg és 200 mg közötti mennyiségben. Parenterális adagoláshoz naponta és testsúlykilogrammonként 10 mg és 400 mg közötti mennyiségű hatóanyagot használunk. Ezek az adatok csupán szemléltető jellegűek, egyes esetekben ezen határokon kívül eshetnek a szükséges dózisok. 20

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek és ezek sói jelentős mértékben gátolják a mikrobiális β-laktamáz enzimek aktivitását, továbbá fokozzák a β-laktám típusú antibiotikumok (penicillinek és cefalosporinok) baktériumellenes hatását 25 számtalan mikroorganizmussal, különösen a β-laktamáz enzimet termelőkkel szemben. Azt, hogy a találmány szerinti IA általános képletű vegyületek fokozzák a β-laktám típusú antibiotikumok hatását, bizonyíthatjuk olyan kísérletekkel, amelyben meghatározzuk a vizsgált antibiotikum legkisebb növekedésgátló koncentrációit önmagában, továbbá meghatározzuk egy IA általános képletű vegyület legkisebb növekedésgátló koncentrációját szintén önmagában. Ezeket az értékeket azután összehasonlítjuk azokkal a legkisebb növekedésgátló koncentrációkkal, amelyet az adott antibiotikum és az I általános képletű vegyület kombinációjával kaptunk. Abban az esetben, ha a két vegyületet tartalmazó 5 készítmény baktériumellenes hatása jelentősen nagyobb, mint amit az egyes összetevők külön-külön mért hatásából jósolhatnánk, akkor hatásfokozódásról beszélünk. A több vegyületet tartalmazó kombinációk legkisebb növekedésgátló koncentrációit a Barry és 10 Sabath módszerrel határozzuk meg [Manual of Clinical Microbiology, kiadó: Lenette, Spaulding és Traunt, 2. kiadás, 1974, American Society fór Microbiology].

A 2. táblázatban adjuk meg azoknak a kísérleteknek az eredményeit, amelyek szemléltetik, hogy a 2,2-di15 metil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid növeli az ampicillin biológiai hatását. A 2. táblázat adataiból kiderül, hogy az ampicillin és a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-1,1-dioxid legkisebb növekedésgátló koncentrációja 19 ampicillin-rezisztens Staphylococcus aureus törzszsel szemben 200 μg/ml. Ugyanakkor az ampicillin és a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid keverékeinek legkisebb növekedésgátló koncentrációja 1,56 μg/ml és 3,12 μg/ml. Ez más szóval azt is jelenti, hogy míg az ampicillin legkisebb növekedésgátló koncentrációja 19 Staphylococcus aureus törzzsel szemben 200 μg'ml, addig 3,12 μg/ml 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid jelenlétében ez a legkisebb növekedésgátló koncentráció 1,56 μg/ml-re csökken. A 2. táblázat más adatai szerint az ampicillin baktériumellenes hatása 30 26 ampicillin-rezisztens Haemophilus influenzáé törzszsel, 18 ampicillin-rezisztens Klebsiella pneumoniae törzzsel és 15 anaerob Bacterides fragilis törzzsel szemben fokozódik a találmány szerinti egyik vegyület jelenlétében.

2. táblázat

A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása az amplicillin baktériumellenes aktivitására

Mikroorganizmus	Törzsek száma	Az ampicillin legkisebb növekedésgátló koncentrációja	A penam-3-karbonsav -1,1-dioxid legkisebb növekedésgátló koncentrációja (fzg/ml)	Az ampicillin és a penam-3-karbonsav-l,l-dioxid együttes legkisebb növekedésgátló koncentrációja (pg/ml)
ampicillin	penam-3-karbonsav-l,l-dioxid
Staphylococcus aureus	19	200	200	1,56	3,12
Haemophilus influenzáé	26	200	>200	0,78	3,12
Klebsiella pneumoniae	18	>400	50	6,25	6,25
Bacteroides fragilis	15	50	50	1 1,56	0,78

3.táblázat

A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása a penicillin G baktériumellenes aktivitására

Mikroorganizmus	Törzsek száma	A penicillin G1 egkisébb növekedésgátló koncentrációja (Rg/ml)	A penam-3-karbonsav-í,l-díoxíd legkisebb növekedésgátló koncentrációja (μβ/ιηΐ)	A penicillin G és a penam-3-karbonsav-1,1-dioxid együttes legkisebb növekedésgátló koncentrációja (gg/ml)
penicillin G	penam-3-karbonsav-l,l-dioxid
Staphylococcus aureus	20	200	200	3,12	6,25
Haemophilus influenzáé	25	50	100	0,78	1,56
Klebsiella pneumoniae	24	400	50	25	12,5
Bacteroides fragilis	15	25	50	1,56	0,39

-613

4. táblázat

A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása a karbenicillin baktériumellenes aktivitására

Mikroorganizmus	Törzsek száma	A karbenicillin legkisebb növekedésgátló koncentrációja (μδ/ηιΐ)	A penam-3-karbonsav-l,l-dioxid legkisebb növekedésgátló koncentrációja ^g/ml)	A karbenicillin és a penam-3-karbonsav-l,l-dioxid együttes legkisebb növekedésgátló koncentrációja ^g/ml)
karbenicillin	penam-3-karbonsav-1,1-dioxid
Staphylococcus aureus	20	12,5	200	6,25	6,25
Haemophilus influenzáé	25	6,25	100	0,39	0,78
Klebsiella pneumoniae	16	>400	50	50	6,25
Bacteroides fragilis	15	50	50	3,12	0,78

5. táblázat

A penám-3-karbonsav-l,l-dioxid hatása a cefazolin baktériumellenes aktivitására

Mikroorganizmus	Törzsek száma	A cefazolin legkisebb növekedésgjtló koncentrációja	A pengm-3-karbonsav-l,í-dioxid legkisebb növekedésgátló koncentrációja (μΒ,/ΓηΙ)	A cefazolin és a penam-3-karboDsav-l,l-dioxid együttes legkisebb növekedésgátló koncentrációja ^g/ml)
cefazolin	penam-3-karbonsav-l,l-dioxid
Staphylococcus aureus	20	0,78	200	0,2	25
Haemophilus influenzáé	25	25	200	3,12	0,20
Klebsiella pneumoniae	3	100	50	6,25	25
Bacteroides fragilis	15	200	50	6,25	6,25

A 3., 4. és 5. táblázatban bemutatjuk a benzil-penicillin (penicillin G), a karbenicillin (a-karboxi-benzil-penicillin) és a cefazolin ant bakteriális hatásának fokozódását Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzáé, Klebsiella pneumoniae és Bacteroides fragilis törzsekkel szemben.

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek és ezek sói in vivő fokozzák a β-laktám-típusú antibiotikumok baktériumellenes hatásosságát. Ez azt jelenti, hogy csökkentik az egyébként letális mennyiségű β-laktamáz enzimet termelő baktériumokkal fertőzött egerek gyógyításához szükséges antibiotikum mennyiségét.

Az a tény, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyületek s ezek sói növelik a β-laktám-típusú antibiotikumok hatásosságát a β-laktamáz enzimet termelő baktériumokkal szemben, azt jelenti, hogy rendkívül előnyösen használhatók fel az emlősök, különösen az ember baktériumok okozta fertőzéseinek kezelésekor a β-laktám-típusú antibiotikumokkal kombinálva. Bakteriális fertőzések kezelésekor a találmány szerinti IA általános képletű vegyületet keverhetjük a β-laktám-típusú antibiotikummal, majd a két hatóanyagot együttesen adagolhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a találmány szerinti IA általános képletű vegyületet a kezelés során a β-laktám-típusú antibiotikummal egy időben, de külön-külön adagoljuk. Egyes esetekben előnyös, ha a betegnek először a találmány szerinti IA általános képletű vegyületet adagoljuk, majd ezt követően juttatjuk szervezetébe a β-laktám-típusú antibiotikumot.

Ha a β-laktám-típusú antibiotikum hatásának fokozására a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot vagy ennek in vivő könnyen hidrolizálódó észtercsoportot tartalmazó származékát hasz náljuk, úgy azt a sztenderd gyógyszerészeti hígítóanyagokkal vagy vivőanyagokkal keverve adagoljuk. Az előzőekben ismertetett módon állítjuk elő a másik β-lak35 tám-típusú antibiotikummal együtt adagolt és 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot, vagy ennek in vivő könnyen hidrolizálódó észtercsoporttal észterezett származékát tartalmazó egykomponensű baktériumellenes készítményt. Azok a készítmények, amelyek gyógy40 szerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot, egy β-laktám-típusú antibiotikumot és a találmány szerinti

2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot, vagy ennek könnyen hidrolizálódó észterszármazékát vagy sóját tartalmazzák, általában 5% és 80% közötti mennyi45 ségben tartalmaznak gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot.

Ha a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot, vagy ennek in vivő könnyen hidrolizálódó észter-származékát egy másik β-laktám-típusú an50 tibiotikummal együtt használjuk, úgy a készítményt orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan adagolhatjuk. Bár a betegnek adagolandó dózist a kezelőorvos maga dönti el, a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l55 -dioxid vagy ennek észter-származékának vagy sójának mennyisége úgy aránylik a β-laktám-típusú antibiotikum mennyiségéhez, mint 1: 3—-3:1. Továbbá, ha a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot vagy ennek egy észter-származékát vagy sóját 60 egy másik β-laktám-típusú antibiotikummal együtt adagoljuk, úgy a naponta orálisan adott készítmény mindkét összetevőből testsúlykilogrammra számítva 10 mg és 200 mg közötti mennyiségben van jelen. Ha a két antibiotikumot tartalmazó készítményt naponta parenteráli65 san adagoljuk, úgy a két antibiotikum testsúlykilo7

-715 grammra számítva 10 mg és 400 mg közötti mennyiségben van jelen. Ezek az adatok szemléltető jellegűek, egyes esetekben ezen intervallumon kívül eső hatóanyagmennyiségek adagolása is szükséges lehet. A továbbiakban ismertetünk néhány olyan β-laktám-típusú antibiotikumot, amelyeket a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxiddal vagy ennek észtereivel vagy sóival együtt adagolunk: 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-fenoxi-acetamido)-2,2-dímetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-fenil-propion-amido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-amino-2-[l,4-ciklohexadienil]-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(l-amino-ciklohexán-karboxamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(2-karboxi-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(2-karboxi-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-[4-etil-piperazin-2,3-dion-l-karboxamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(D-2-[4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(D-2-szulfo-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-szulfoamino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-2-[imidazo1idin-2-on-l-karboxamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(D-[3-metil-szulfonil-imidazolidin-2-on-l-karbo-; xamido]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-([hexahidro-lH-azepin-l-il]-metilén-amino)-2,2-dimetil-3-karbonsav,

6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter,

6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter,

6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil-pcnam-3-karbonsav-acetoxi-mctilészter,

6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter,

6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter,

6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter,

6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)-etilészter,

6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)*etilészter, ö-(D-2 -amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)-etilészter, 6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav. -3-ftálidilészter, 6-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-3-ftálidiIészter,

6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-3-ftálidilészter,

6-(2-fenoxi-karbonil-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil• -penam-3-karbonsav,

6-(2-toliloxi-karbonil-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(2-[5-indanil-oxi-karbonil]-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav,

6-(2-fenoxi-karbonil-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2-dlmetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-toliloxi-karbonil-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(2-[5-indanil-oxi-karbonil]-2-[3-tienil]-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav, 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav és c fentiekben ismertetett vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.

Ahogy az a szakemberek előtt ismeretes, a fenti β- _f

-laktám-típusú vegyületek egy része akkor hatásos, ha orálisan vagy parenterálisan adagoljuk őket, míg más vegyületek csak parenterális adagolással fejtik ki hatásukat. Abban az esetben, ha a találmány szerinti 2,2-di- » metil-penam-3-karbonsav-l, 1-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját csak parenterálisan adagolható β-laktári-típusú antibiotikummal együtt adagoljuk, úgy parenterális adagolásra alkalmas készítményt kell előállítanunk. Ha a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3karbonsav-1,1-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját orálisan vagy parenterálisan adagolható β-laktám-típusú antibiotikummal adjuk együtt, úgy mind orálisan, mind parenterálisan adagolható készítményt előállíthatunk.

Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l, 1-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját orálisan adagoljuk, ugyanakkor a másik β-laktám-típusú antibiotikumot parenterálisan juttatjuk a szervezetbe; eljárhatunk oly módon is, hogy a találmány szerinti 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-1,1-dioxidot vagy ennek észterét vagy sóját parenterálisan adagoljuk, ugyanakkor a másik β-laktám-típusú antibiotikumot orálisan juttatjuk a szervezetbe.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük.

Az infravörös abszorpciós spektrumokat káliumbromid tablettákban vagy Nujolban határoztuk meg, az elnyelési maximumokat hullámhosszakban (cm^-1) adjuk meg, A mágneses magrezonancia spektrumot 60 MHz-en mértük deutéro-kloroformban (CDC1₃), perdeutero-dimetilszulfoxidban (DMSO—d₆) vagy deutérium-oxidban (D₂O); a maximumokat rész per millió részként (ppm) adjuk meg tetrametil-szilánhoz vagy nátrium-2,2-dimetil-sziIapentán-5-szulfonáthoz viszonyítsa.

1. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l ,1-dioxidelőállítása

130 ml víz és 4,95 ml jégecet elegyében 6,51 g (41 mM) káliumpermanganátot oldunk, az oldatot 5 °C hőmérrékletre hűtjük, majd 4,58 g (21 mM), 50 ml vízben oldott és 5 °C hőmérsékletre hűtött 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-nátriumsót adunk hozzá. 20 percen át 5 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd eltávolítjuk a hűtőfürdőt. Addig adunk szilárd nátriumbiszulfitot a reakcióelegyhez, míg a káliumpermanganát színe

-817

eltűnik, amiután szűrjük a reakcióelegyet. Az eredeti térfogat felének megfelelő telített nátriumklorid oldatot adunk a vizes szűrlethez, majd pH-ját 1,7-re állítjuk be. Etilacetáttal extraháljuk az így kapott savas oldatot. Vizmentesítjük az extraktumot, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként 3,47 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot kapunk. Nátriumkloriddal telítjük a vizes anyalúgot, majd etilacetáttal még egyszer extraháljuk. Vízmentesítjük az etilacetátos oldatot, és csökkentett nyomáson desztiláljuk, amiután desztillációs maradékként 0,28 g terméket kapunk. A termék szintén 2,2-dimetií-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid. így összesen 3,75 g termékhez jutunk (78%-os kitermelés).

Az előállított vegyület mágneses magrezonanciaspektruma (DMSO—d₆): 1,40 (szingulett, 3H); 1,50 (szingulett, 3H); 3,13 (dublett, 1H, Jj: 16 Hz, J₂: 2 Hz); 3,63 (dublett, 1H, Jj: 16 Hz, J₂: 4 Hz); 4,22 (szingul út, 1H) és 5,03 (dublett, 1H, Jp 4 Hz, J₂: 2 Hz) ppm.

2. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter-l,l-dioxid előállítása ml etanol-mentes kloroformban nitrogén atmoszféra alatt és jégfürdőben 6,85 g (24 mM) 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benziIésztert oldunk, majd keverés közben két adagban (a két adagolás között több perc teljen el) 4,78 g 85%-os tisztaságú 3-klórperbenzoesavat adunk az oldathoz. 30 percen át jégfürdőben folytatjuk a keverést, majd további 45 percen át külső hűtés nélkül. Vizes, 8,5 pH-jú lúgoldattal mossuk a reakcióelegyet, a mosást telített nátriumkloriddal megismételjük, majd vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet. Desztillációs maradékként 7,05 g terméket kapunk. Az előállított termék a vizsgálatok szerint 5,5 : 1 arányban tartalmaz 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter-l-oxidotés2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter-1,1 -dioxidot.

A fenti 5,5 : 1 arányú szulfoxid-szulfon-keverék 4,85 gját 50 ml etanol-mentes kloroformban oldjuk, majd nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben, szobahőmérsékleten 3,2 g 85%-os tisztaságú 3-klórperbenzosavat adunk az oldathoz. 2,5 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal hígítjuk. A kapott elegyet 8,0 pH-jú vízhez adjuk, majd elkülönítjük a két réteget. 8,0 pH-jú vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk a szerves oldószeres fázist, amiután nátriumszulfáttal vízmentesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 3,59 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter-1,1 -dioxidot kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (CDC1₃): 1,28 (szingulett, 3H); 1,58 (szingulett, 3H); 3,42 (multiplett, 2H); 4,37 (szingulett, 1H); 4,55 (multiplett, 1H); 5,18 (kvartett, 2H, J: 12 Hz) és 7,35 (szingulett, 5H) ppm.

3. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid előállítása ml metanol és 10 ml etilacetát elegyében 8,27 g

2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-benzilészter-l,l-dioxi- dot oldunk, az oldathoz lassú ütemben 10 ml vizet, majd 12 g 5% palládiumot tartalmazó kalciumkarbonátos katalizátort adunk. Körülbelül 4 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt 40 percen át rázzuk a reakcióelegyet, majd 5 Supercial (diatomaföld) szűrési segédanyag jelenlétében szűrjük. Metanollal mossuk a szűrési maradékot, a mosást vizes metanollal megismételjük, majd hozzáadjuk a szűrlethez a mosófolyadékokat. A szerves oldószer nagy részének eltávolítására csökkentett nyomáson desz10 tilláljuk az elegyet. A desztillációs maradékot etilacetát és víz 2,8 pH-jú elegyében oldjuk. Elkülönítjük az etilacetátos réteget, a vizes fázist etilacetáttal még egyszer extraháljuk. Egyesítjük az etilacetátos extraktumokat, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk, és nátrium15 szulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékként kapott terméket etilacetát és éter 1: 2 arányú elegyében szuszpendáljuk, amiután 2,37 g, 148—151 °C hőmérsékleten olvadó 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxi20 dót kapunk. Az etilacetát-éter elegyet desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként további 2,17 g terméket kapunk.

4. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter-1,1 -dioxid-előállítása

2 ml N,N-dimetilformamidban 0,615 g (2,41 mM)

2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, az oldathoz 0,215 g (2,50 mM) diizopropil-etilamint, majd 0,365 ml klórmetil-pivalátot adunk. Szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetát35 tál cs vízzel hígítjuk. Elkülönítjük az etilacetátos fázist, amit háromszor vízzel és egyszer telített nátriumklorid oldattal mosunk. Ezután nátriumszulfáttal vízmentesítjük az etilacetátos oldatot, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként szilárd halmaz40 állapotú, 103—104 °C olvadáspontú terméket kapunk, ami a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter-1,1-dioxiddal azonos.

Az előállított vegyület CDCl₃-ban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma: 1,27 (szingulett, 9H); 1,47 45 (szingulett, 3H); 1,62 (szingulett, 3H); 3,52 (mujjiplett, 2H); 4,47 (szingulett, 1H); 4,70 (multiplett, 1H); 5,73 (dublett, 1H, J: 6,0 Hz) és 5,98 (dublett, 1H, J: 6,0 Hz).

5. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-3-ftálidilészter-l,l-dioxid előállítása

5 ml N,N-dimetilformamidban 0,783 g (3,36 mM) 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, az oldathoz 0,47 ml trietilamint, majd 0,715 g 3-brómftálidot adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. 7,0-re 60 állítjuk be a vizes fázis pH-ját, majd elkülönítjük a két réteget. Először vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk az etilacetátos oldatot, amiután nátriumszulfáttal vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk az etilacetátot, amiután desztilláló ciós maradékként fehér színű habot kapunk. Az elŐ-919

állított tennék a' 2,2-dittietil-pehafh-3-kárbónsáé-3-ftálidilészter-ÍJ-díöxiddal azonos.

Az előállított vegyület CDCl₃-ban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma: 1,47 (szingulett, 6H); 3,43 (multiplett, IH); 4,45 (szingulett, IH) 4,62 (multiplett, 5 IH); 7,40 és 7,47 (IH) és 7,73 (multiplett, 4H) ppm.

A fenti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a 3-bróm-ftálid helyett 4-brómkorotono-laktörit, illetve 4-bróm-Y-butiro-laktönt használunk, amiután sorrendben a következő vegyületeket kapjuk: ÍÖ

2.2- dimetil-penarn-3-karbonsaV-4-krotono-laktonirészter-l,l-dioxid és

2.2- dimetiI-penam-3-karbonsav-Y-bUtirolakton-4-ilészter-l,l-dioxid.

^: 15

6. példa - · -

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etoxi-karbonil-oxr)-etilészter*l,l-dioxid előállítása’ '·- - ... 20 ml N,N-dirnetilformamidban 0,654 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, az oldathoz 0,42 ml trietilamint, 0,412 g 1-klór-etil-etil-karbonátot és 0,300 g nátriumbromidot adunk, majd 6 napon át szó- 25 bíhőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután etilacetátot és vizet adunk hozzá, majd pH-ját 8,5-re állítjuk be. Elkülönítjük az etilacetátos fázist, vízzel háromszor, majd telített nátriumklorid oldattal egyszer mossuk. Nátriumszulfáttal vízmentesíljük az elegyet. Csökkentett 30 nyomáson kivitelezett desztillációval eTtávolítjúk az’etilacetátot, amiután desztillációs maradékként 0,390 g olajos termékként 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-(etöxi-karbonil-oxi)-etilészter-l,l-dioxidot kapunk.

Az így előállított terméket közelítőleg azonos mennyi- 35 ségű, egy másik kísérlet során előállított azonos termékkel keverjük. Az összekevert anyagot kloroformban oldjuk, majd 1 ml piridint adunk az oldathoz. Egy éjszakán át szoba hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk a kloroformot. 40 A desztillációs maradékhoz etilacetátot és 8,0 pH-jú vizet adunk. Elkülönítjük az etilacetátos oldatot, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 150 mg (7% kitermelés) 2,2-dimetiI-penam-3-karbqpsav-l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észter-l,l-dióxi- 45 dót kapunk. ”

Az előállított Vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az 1805 és 1763 cm^-1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum.

Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizs- 50 gált mágneses magrezonancia-spektruma: 1,43 (multiplétt, 12H); 3,47 (multiplett, 2H): 3,9 (kvartett, 211, J: 7,5 Hz); 4,37 (multiplett, IH); 4,63 (multiplett, IH) és 6,77 (multiplett, IH) ppm.

7. példa ........

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-Ia-oxid előállítása :/ ./ J . ... . //- / /; .///.. 60

- 50 ml vízben 1,4 g előzőleg hidrogénezett és 5% palládiumot tartalmazó katéiumkarbonátos palládium-katalizátort szuszpendálunk, a szuszperizióhóz 1,39' g, 50'rhl tetrahidrofuránban oldott 2,2-dimetil-6,6-dihróm-3-karbOnsav-benziiészter-la-oxidot adunk.’Körülbelül· négy 65 átniösZféra nyomású hídrögengaz alatt '2'5' ^dC.ÜpmersékIéfénég^ órán út'rázzuk 'á'reckelWegyer, má'jö szúrjuk'. A tétráfildrófurán eltávolítására ookkcntcü nyomáson desztilláljuk á szurletét,'á hátramaradó vizes fázist éterrel éxtraháljuk. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztilíációval eltávőíítjükáz étért az éteres extrakturnokból, amiután'desztillációs maradékként ‘03 g ‘termékét kapiihk.' Éz elsősorban., 2,2-dimétíí-périám-3-iarbonsáv-benzilcszter-la-oxidoVtartalmaz.' ^J

Áz'fgy cióállífótt 2,2-dímetil-pénam-3-k'a'rbóűsáv-bénzilészrer-la-oxidot .2,0 g'2,2-dimeti1-6,6-díbrprh-péiiam-3-karbonsav-benzilészter-la-oxiddal , keverjük, a keveréket 50 ml tet'rahidrofúráhban oldjuk. 4,0 g 5%, palládiumot tartalmazó kalciumkarbonát-'pálládiurnot adunk az oldathoz .50 ml.vízzel együtt, majd az így'kapott reakcióélégyet körülbelül 4 atmoszféra/nyomású HidfogcPátriídszféra .alatt. 25 °C li/mérscklctc-'i ‘ égy éjszakán át rázzuk. Ézútáji szűrjük á reakcióelegyef, a szűrletet éterrel extraháljuk. Csökkentett 'nyomáson desztillálva az extraktumot, majd a desztillációs maradékot szilikagélen kivitelezett kromatográfiával tisztítva, az eluálást kloroformmal végezve 0,50 g terméket kapunk.

Ezt a terméket körülbelül 4 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt víz és metanol 1: 1 arányú elegyével készült reakcióelegyben 25 °C hőmérsékleten 5% palládiumot la rtalmazö palládiuriios kalciürnkarbönáttal '2 órán át hidrogénezzük. Á reakcióidő letelte után további 0,50 g '5% palládiumot tartalmazó palládiumos kalciumkarbonát katalizátort adunk a reakcióelegyhez, majd szinték' 4 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt 25 °C hőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk á hidrögénezést. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, majd éterrel éktraháljuk, 'az extraktufnokat k.löhtjük. A vizes oldat pH-ját 1,5-re állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Egyesítjük az etilacetátos extraktumokat,híájd riátriúmszulfátfal vízmentesitjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 0,14 g 2,2-dimetil-penam-3-karbóhsav-la-oxidöt kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonanciaspektruma (CDC1₃) (DMSO—d_g): 1,4 (szingulett. 3T1); 1,64 (szingulett, 3H); 3,60 (multiplett, 2H); 4,3 (szi ágúlett, 1H) és 4,54 (muItipIett/ÍH) ppm, '

Az előállított vegyület káliumbrornid tablettában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1795 és 1745 cm¹ hullámhosszakon látszik elnyelési maximum;

8. példa ' • / : 1 J ’JÍ. :/ i iUArOUi') .’«/·. . Λ t i ; t·v.

Á 2,2-dimctll-pen'ahS-3-karbónsav-1 β-öxid előállítása

Kloroformban 2,65 g (12,7 m'M) 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat oldunk, majd Ö °C hőmérsékleten kévérés közben 2,58 g 85%-ö$ tisztaságú'3-kíórpéfbenzóé^; Sáüáf adunk az oldathoz. Egy öfa múlva szűrjük a'réale· cióelegyet, a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot kevés kloroformban oldjuk, az oldatot lassan addig töményítjük, míg csapadék kezd kiválni az oldatból., Ekkor befejezzük a desztillációs és 'át elegyet'etérreThigítjuk . Szűréssel eltávolítjuk a csapadékot, éterrel mossuk és szárítjuk, amiután 0,615 g 140—143 °C olvadáspontú 2,2-dimetil-penam-3-karhonsáv-1 β-oxidof kapunk.

Az előállított vegyület kíoröforíhós oldatban vizsgált

-1021 infravörös abszorpciós spektrumában az 1775 és 1720 cm^-1 hullámhosszakon figyelhetünk meg elnyelési maximumokat.

Az előállított termék mágneses magrezonancia spektruma (CDClj/DMSO—d₆): 1,35 (szingulett, 3H); 1,76 (szingulett, 3H); 3,36 (multiplett, 2H); 4,50 (szingulett, 1H) és 5,05 (multiplett, 1H) ppm. A mágneses magrezonancia spektrumból kitűnik, hogy az előállított termék körülbelül 90%-os tisztaságú.

A kloroform-éteres anyalúg vizsgálata szerint ez további mennyiségű 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l(5-oxidot tartalmaz, 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-la-oxid mellett.

9. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-nátriumsó előállítása

450 ml etiiacetátban 32,75 g (0,14 M) 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, majd keverés közben 25,7 g (0,155 M), 200 ml etiiacetátban oldott nátrium-2-etil-hexanoátot adunk az oldathoz. Egy órán át keverjük a reakcióelegyet, majd kis mennyiségű etiiacetátban oldva 10% fölös mennyiségű nátrium-2-etil-hexanoátot adunk hozzá. Ekkor a termék kicsapódása az oldatból azonnal megkezdődik. További 30 percen át folytatjuk a keverést, majd szűréssel eltávolítjuk a csapadékot. Etilacetáttal, etilacetát és éter 1 : 1 arányú elegyével, végül éterrel mossuk a csapadékot. Ezután foszforpentoxid felett szárítjuk a terméket, 16 órán át 25 °C hőmérsékleten és 0,1 Hgmm nyomáson. Ily módon 36,8 g, kevés etilacetáttal szennyezett 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-nátriumsót kapunk. Az etilacetát eltávolítására 3 órán át csökkentett nyomású térben 100 °C hőmérsékleten tartjuk a terméket.

Az előállított termék káliumbromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1786 és 1608 cm^-1 hullámhosszakon figyelhető elnyelési maximum.

A vegyület deutérium-oxidban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a következő: 1,48 (szingulett, 3H); 1,62 (szingulett, 3H); 3,35 (1H, Jj: 16 Hz, J₂: 2 Hz); 3,70 (1H, Jp 16 Hz, J₂; 4 Hz); 4,25 (szingulett, 1H) és 5,03 (1H, Jj: 4Hz, J₂: 2 Hz) ppm.

A nátriumsót előállíthatjuk oly módon is, hogy a fenti eljárás során etilacetát helyett acetont használunk.

10. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid előállítása

7600 ml vizet és 289 ml jégecetet elegyítünk, majd részletekben 379,5 g káliumpermanganátot adunk az elegyhez. 15 percen át keverjük az elegyet, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Keverés közben 270 g, 260 ml 4 n nátriumhidroxid és 2400 ml víz (pH 7,2) 8 °C hőmérsékletű elegyében oldott 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat adunk hozzá. Az adagolás közben a reakcióelegy hőmérséklete 15 °C-ra melegszik fel. A kapott reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C-ra hűtjük, majd 30 percen át tovább folytatjuk a keverést. Ezután részletekben, 10 perc alatt 142,1 g nátriumbiszulfitot adunk a reakcióelegyhez.

percen át 10 ^CC hőmérsékleten keverjük, majd 100 g Supercel (diatomaföld) szűrési segédanyagot adunk hozzá. További 5 percen át keverjük a szuszpneziót, majd szűrjük. 4,0 liter etilacetátot adunk a szűrlethez, a vizes 5 fázis pH-ját 6 n hidrogénkloriddal 1,55-re állítjuk be.

Ezután eltávolítjuk az etilacetátos fázist, és további etilacetátos extrakciók után egyesítjük az etilacetátos oldatokat. Ezt a szerves oldószeres oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett 10 nyomáson majdnem szárazra pároljuk. Az így kapott sűrű szuszpenziót 700 ml éterhez adjuk, majd 10 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük. A kivált szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük. Ily módon 82,6 g (kitermelés 26%), 154—155,5 °C hőmérsékleten 15 bomlás közben olvadó 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-1,1-dioxidot kapunk.

11. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloiI-oxi-metilészter-1,1 -dioxid előállítása ml kloroformhoz 1,25 g 2,2-dimetil-penam-3-kar25 bonsav-pivaloil-oxid-metilésztert adunk, az oldatot — 15 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,8 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. —15 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az így kapott oldat a mágneses mag30 rezonancia spektroszkópia szerint tartalmazza mind az 1 z-, mind az 1 β-oxidot.

Körülbelül 20 ml térfogatra töményítjük a fenti kloroformos oldatot és további 0,8 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten ke35 verjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert. A desztillációs maradékot 4 ml diklórmetánban oldjuk, és 0,4 g 3-klórperbenzoesavat adunk az oldathoz. 3 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláció40 val eltávolítjuk az oldószert. A kapott desztillációs maradékot etilacetát és 6,0 pH-jú víz elegyében szuszpendáljuk, majd addig adunk hozzá nátriumbiszulfitot, míg a vizsgálatok szerint a reakcióelegy peroxidot nem tartalmaz. 8,0-ra állítjuk be a vizes fázis pH-ját, majd elkü45 lönítjük a két fázist. A szerves oldószeres oldatot sóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott terméket éterben oldjuk, majd hexán adagolásával kicsapjuk a terméket. Az elkülönített szi50 Járd halmazállapotú anyagot éterből kikristályosítva 0,357 g 2,2-dimetil-l-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter-1,1-dioxidot kapunk.

Az előállított vegyület deutérium-kloroformos oldatban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma: 1,23 55 (szingulett, 9H); 1,50 (szingulett, 3H); 1,67 (szingulett, 3H); 3,28 (multiplett, 2H); 4,45 (szingulett, 1H); 5,25 (multiplett, 1H) és 5,78 (multiplett, 2H) ppm.

12. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-3-ftálidiíészter-l,l -dioxid előállítása ml kloroformban 713 mg 2,2-dimetil-penam-3-kar65 bonsav-3-ftálidilésztert oldunk, az oldatot 10 °C hőmér11

-1123 sékletre hűtjük, és 0,430 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. 30 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 0,513 g 3-klórperbenzoesavat adunk hozzá. A keverést 4 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk a reakcióelegyet. A desztillációs maradékhoz etilacetát és 6,0 pH-jú víz elegyét adjuk, majd addig adunk az oldathoz nátriumbiszulfitot, míg a nem reagált persav teljes mennyisége elbomlik. Ekkor 8,8-re állítjuk be a vizes fázis pH-ját. Elkülönítjük a szerves és vizes fázisokat, a szerves oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként habos terméket kapunk, ami a 2,2-dimetil-l-penam-3-karbonsav-3-ftálidilészter-l,l-dioxiddal azonos.

Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,62 (multiplett, 6H); 3,3 (muítiplett, 2H); 4,52 (1H); 5,23 (multiplett, 1H) és 7,63 (multiplett, 5H) ppm.

13. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklóretiIészter-l,l-dioxid előállítása

Kevés kloroformban 100 mg 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav 2,2,2-triklórmetilésztert oldunk, az oldathoz 50 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk. 30 percen át keverjük a reakcióelegyet. Az analitikai vizsgálatok szerint a reakcióelegy ekkor majdnem teljes mennyiségben szulfoxidot tartalmaz. [Mágneses magrezonancia-spektrum (CDCIj): 1,6 (szingulett, 3H); 1,77 (szingulett, 3H); 3,38 (multiplett, 2H); 4,65 (szingulett, 1H); 4,85 (multiplett, 2H) és 5,37 (multiplett, 1H) ppm.] 100 mg 3-klórperbenzoesavat adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékhoz etilacetát és 6,0 pH-jú víz elegyét adjuk. A nem reagált persav bontására elegendő mennyiségű nátriumbiszulfitot adunk azelegyhez, majd pH-ját 8,5-re állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres oldatot, sóoldattal mossuk, majd vízmentesitjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, amiután desztillációs maradékként 65 mg 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-l,l-dioxidot kapunk.

Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,53 (szingulett, 3H); 1,72 (szingulett, 3H); 3,47 .(multiplett, 2H); 4,5 (szingulett, 1H); 4,6 (multiplett, 1H) és 4,8 (multiplett, 2H) ppm.

14. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilészter-1,1-dioxid előállítása

Kloroformban 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilésztert oldunk, az oldatot 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és ekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavat adunk az oldathoz. 20 percen át keverjük a reakcióelegyet. A reakcióelegy ezután a mágneses magrezonanciaspektroszkópia szerint 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilészter-l-oxidot tartalmaz. További 1 ekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavat adunk a reakcióelegyhez, majd 4 órán át folytatjuk a keverést.

Ezután további ekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavat adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át folytatjuk a keverést. Eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékhoz etilacetát és 8,5 pH-jú víz elegyét ad5 juk. Elkülönítjük az etilacetátos oldatot, vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk a nyersterméket. Ezt szilikagél kromatografáló oszlopon tisztítjuk, az eluálást etilacetát és kloroform 1 : 4 arányú elcgyével végezzük.

Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,35 (szingulett, 3H); 1,58 (szingulett, 3H); 3,45 (multiplett, 2H); 4,42 (szingulett, 1H); 4,58 (multiplett, 1H); 5,30 (szingulett, 2H) és 7,83 (kvartett, 4H) ppm.

15. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l -metil -1 -(ace20 toxi)-etilészter-l,l-dioxid előállítása ml N,N-dimetilformamidban 2,33 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidot oldunk, az oldathoz 20 °C hőmérsékleten 1,9 ml etil-diizopropilamint, majd 25 cseppenként 1,37 g 1 -metil-1-(acetoxi)-etilkloridot adunk. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Elkülönítjük a két fázist, az etilacetátos oldatot 9 pH-jú vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáttal vízmentesítjük 30 az etilacetátos oldatot, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Olajos desztillációvsl maradékként 1,65 g nyersterméket kapunk. Az olajos terméket hűtőszekrényben tárolva szilárdítjuk, majd kloroform és éter elegyéből kikristályosítjuk, amiután 90—92 °C olvadás35 pontú anyagként megkapjuk a 2,2-dimetil-penam-3-ka rbonsa v-1 -metil -1 -(acetoxi)-etilészter-1,1 -dioxidot.

A nyerstermék deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,5 (szingulett, 3H); 1,62 (szingulett, 3H); 1,85 (szingulett, 40 3H); 1,93 (szingulett, 3H), 2,07 (szingulett, 3H); 3,43 (multiplett, 2H); 4,3 (szingulett, 1H) és 4,57 (multiplett, 1H) ppm.

16. példa

A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benzilészter előállítása

350 ml N,N-dimetil-acetamidban 54 g (0,165 M) 2,250 -dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavat oldunk, az oldathoz 22,9 ml (0,165 M) trietilamint adunk, majd 40 percen át keverjük a reakcióelegyet. Ezután 19,6 ml (0,165 M) benzilbromidot adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Szűrés55 sel eltávolítjuk a kivált trietilamin-hidrogénbromidot, a szűrletet 1500 ml 2 pH-jú jeges vízhez öntjük. Éterrel extraháljuk az elegyet, az extraktumot telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, végül sóoldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáttal vízmentesítjük az 60 éteres oldatot, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként fehéres színű terméket kapunk, amit izopropanolból kristályosítunk. Ily módon 70,0 g (kitermelés 95%), 75—76 °C olvadáspontú terméket kapunk, ami a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-365 -karbonsav-benzilészterrel azonos.

-1225

A káliumbromidban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumban az 1795 és 1740 cm^-1 hullámhosszakon figyelhető meg elnyelési maximum.

Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a következő: 1,53 (szingulett, 3H); 1,58 (szingulett, 3H); 4,50 (szingulett, 1H); 5,13 (szingulett, 2H); 5,72 (szingulett, 1H) és 7,37 (szingulett, 5H) ppm.

17. példa

A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benzilészter-la-oxid előállítása

200 ml diklórmetánban 13,4 g (0,03 M) 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benzilésztert oldunk, az oldathoz keverés közben 6,12 g (0,03 M) 100 ml diklórmetánban oldott 3-klórperbenzoesavat adunk 0 °C hőmérsékleten. 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk a keverést, majd szűrjük a reakcióelegyet. 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ezt követően vízzel mossuk a szűrletet, végül nátriumszulfáttal vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, amiután olajos desztillációs maradékként 12,5 g 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benzilészter-la-oxidot kapunk.

Az olajos terméket éterben kristályosítjuk. A kristályosodási folyamat befejeződése után szűrjük a szuszpenziót, amiután 10,5 g szilárd halmazállapotú termékként 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-benziIészter-la-oxidot kapunk.

Az előállított vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a következő hullámhosszakon figyelhető meg elnyelési maximum: '1800 és 1750 cm^-'.

A termék deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a következő: 1,3 (szingulett, 3H); 1,5 szingulett, 3H); 4,5 (szingulett, 1H); 5,18 (szingulett, 2H); 5,2 (szingulett, 1H) és 7,3 (szingulett, 5H) ppm.

18. példa

A 2,2-dimetíl-penam-3-karbonsav-3-ftálidilészter előállítása ml N,N-dimetilformamidban 506 mg 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat oldunk, az oldathoz 0,476 ml diizopropil-etilamint, majd 536 mg 3-ftálidfl-bromidot adunk. Egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. 3,0-ra állítjuk be az elegy ρΗ-ját, majd elkülönítjük a két fázist. A szerves oldatot vizzel, majd 8,0 pH-jú vízzel mossuk, amiután nátriumszulfáttal vízmentesítjük. A vízmentes etilacetátos oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután 713 mg súlyú olajos desztillációs maradékként megkapjuk az előállítani kívánt észtert.

Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 1,62 (multiplett, 6H); 3,3 (multiplett, 2H); 4,52 (szingulett, 1H); 5,23 (multiplett, 1H) és 7,63 (multiplett, 5Tf) ppm.

19. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi5 -metilészter előállítása ml N,N-dimetilformamidban 3,588 g 2,2-dimetil-6,6-d bróm-penam-3-karbonsavat oldunk, az oldathoz 1,8 ml diizopropil-etilamint, majd 1,40 ml klórmetil-pi10 valátot adunk. Egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, 3,0 pH-jú vízzel, majd ezt követően 8,0 pH-jú vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáttal vízmentesítjük az etilacetátos oldatot, majd csökken15 tett nyomáson desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként 3,1 g súlyú borostyánkősárga színű olajos termékként lassan kristályosodó 2,2-dimetiI-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilésztert kapunk.

100 ml metanolban oldjuk az így előállított észtert, 20 majd 3,1 g 10% palládiumot tartalmazó szénporos palládium-katalizátort és 1,31 g 20 ml vízben oldott kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Atmoszferikus nyomású hidrogéngáz alatt addig rázzuk a reakcióelegyet, míg a hidrogén felvétele megszűnik. Ezután szűr25 jiik a reakcióelegyet, és a metanolt csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékhoz 8,0 pH-jú víz és etilacetát elegyét adjuk, majd elkülönítjük a szerves oldószeres fázist. Ezt nátriumszulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomá30 són desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként

1.25 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilésztert kapunk.

Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia spektruma a következő: 35 1,23 (szingulett, 9H); 1,5 (szingulett, 3H); 1,67 (szingulett, 3H); 3,28 (multiplett, 2H); 4,45 (szingulett, 1H);

5.25 (multiplett, 1H) és 5,78 (multiplett, 2H) ppm.

20. példa

A 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilészter előállítása ml N,N-dimetilformamidhoz 2,14 g 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat és 2,01 ml etil-diizopropil-amint adunk, majd keverés közben, cseppenként és 20 °C hő50 mérsékleten 2,36 g 4-nitrobenzil-bromidot adunk az oldathoz. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a a reakcióelegyet, majd etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Elkülönítjük a két fázist, az etilacetátos oldatot 2,5 pH-jú, majd ezt követően 8,5 pH-jú vízzel mossuk. Nárium55 szulfáttal vízmentesítjük az etilacetátos oldatot, majd csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Desztillációs maradékként 3,36 g

2,2-dlmetil-penam-3-karbonsav-4-nitrobenzilésztert kapunk.

Az előállított vegyület deutérium-kloroformban vizsgált mágneses magrezonancia-spektruma a következő: 1,45 (szingulett, 3H); 1,68 (szingulett, 3H); 3,32 (multiplett, 2H); 4,50 szingulett, 1H); 5,23 (multiplett, 1H);

5,25 (szingulett, 2H) és 7,85 (kvartett, 4H) ppm.

Claims (13)

1. Eljárás az I általános képletű 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol az I általános képletben R¹ hidrogénatom, 2—7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 3-ftalidiícsoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy IIA általános képletű vegyületet, ahol X jelentése >S, >S™*vO vagy =-S-^O képletű csoport és Rjelentése a fent megadott, R¹ jelentésével azonos, vagy tetrahidropiranil-, benzil-, szubsztituált benzilcsoport, előnyösen p-nitrobenzilcsoport, benzhidril-, 2,2,2-triklóretilcsoport, terc-butil- vagy fenacilcsoport, oxidálószerrel, előnyösen káliumpermanganáttal vagy klór-perbenzoesavval reagáltatunk, majd szükség esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^l hidrogénatom, a kapott I általános képletű 1,1-dioxid-származékból, ahol R¹ tetrahidropiranil-, benzil-, szubsztituált benzil-, benzhidril-, 2,2,2-triklóretil-, terc-butil- vagy fenacilcsoport, lehasítjuk a karboxilcsoportot védő csoportot, vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^! 3-ftalidilcsoport, egy I általános képletű vegyület sóját, ahol R¹ hidrogénatom, inért oldószerben, 0— 100 °C hőmérsékleten 3-ftalidilkloriddal vagy 3-ftalidilbromiddal reagáltatunk, vagy

c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R¹ 2—7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l—4 szénatomosj-alkilcsoport, egy olyan I általános képletű vegyület sóját, ahol R¹ hidrogénatom, valamely R¹ fenti jelentésének megfelelő alkilhalogeniddel, inért oldószerben, 0—100 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol R’ hidrogénatom, gyógyszerészeti szempontból elfogadható só előállítására egy bázissal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978. június 6.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására, ahol az általános képletben R¹ hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy IIA általános képletű vegyületet, ahol X jelentése >S, o vagy >S-4 O képletű csoport és

R¹ hidrogénatom, tetrahidropiranil-, benzil-, szubsztituált benzilcsoport, előnyösen p-nitrobenzilcsoport, benzhidril-, 2,2,2-triklóretilcsoport, terc-butil- vagy fenacilcsoport, oxidálószerrel reagáltatunk, majd a kapott I általános képletű — ahol R¹ az előzőekben megadott jelentésű — 1,1-dioxid-származékból, ha R¹ hidrogénatomtól eltérő, lehasítjuk a karboxilcsoportot védő csoportot, és kívánt esetben az I általános képletű vegyületeket, ahol R¹ hidrogénatom, gyógyszerészeti szempontból elfogadható só előállítására egy bázissal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. június 7.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-származékok előállítására, ahol az általános képletben R¹ 2—7 szénatomos alkanoiloxi-metil-, 2—7 szénatomos l-(alkanoíloxi)-etil-, 1—4 szénatomos alkoxikarboniloxi-metil-, 1—4 szénatomos 1-

-(alkoxi-karboniloxi)-etil- vagy 3-ftalidilcsoport, azzal jellemezve, hegy

a) így IIA általános képletű vegyületet, ahol X=»S, >Swvw o vagy >S-^O képletű csoport, és R¹ a fent megadott oxídálószerrel reagáltatunk, vagy

b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ 3-ftalidilcsoport, egy I általános képletű vegyület sóját, ahol R¹ hidrogénatom, inért oldószerben, 0—100 °C hőmérsékleten 3-ftalidilkloriddal vagy 3-ftalidilbromiddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. február 21.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-származékok előállítására, ahol az általános képletben R¹ 2—7 szénatomos alkanoiloxi-(1—4 szénatomos)-alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy IIA általános képletű vegyületet, ahol X —S—, 3=-Swvw O vagy >8·4 O képletű csoport, és R¹ a fenti, oxidálószerrel reagáltatunk, vagy

b) egy olyan I általános képletű vegyület sóját, ahol R¹ hidrogénatom, valamely R¹ fenti jelentésének megfelelő alkilhalogeniddel, inért oldószertben, 0—100 °C hőmérsékleten reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. június 6.)

5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként alkálifém-permanganátot, alkáíí-főldfém-permanganátot vagy egy szerves peroxisavat használunk. (Elsőbbsége: 1978. június 6.)

6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy egy IIA általános képletű vegyületet, ahol X> Swv^ O vagy O képletű csoport és R¹ az 1. igénypontban megadott jelentésű, egy nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben —20 °C cs 50 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 5 mólekvivalens közötti mennyiségű alkálifém-permanganáttal vagy alkáli-földfém-permanganáttal oxidálunk. (Elsőbbsége: 1978. június 6.)

7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy egy IIA általános képletű vegyületet, ahol X=S'-X'O vagy >S-<O képletű csoport, és R¹ az 1. igénypontban megadott jelentésű, egy nem reakcióképes, szerves oldószerrel készült reakcióelegy ben —20 ’C és 50 °C közötti hőmérsékleten 1 és 4 mólekvivalens közötti mennyiségű szerves peroxisavval oxidálunk. (Elsőbbsége: 1978. június 6.)

8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy egy IIA általános képletű vegyületet, ahol X —S— képletű csoport és R az 1. igénypontban megadott jelentésű, nem reakcióképes oldószerben —20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 1 és lOmólekvjvalens mennyiségű alkálifém-permanganáttal, vagy alkáli-földfém-permanganáttal oxidálunk. (Elsőbbsége: 1978. június 6.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy egy IVA általános képletű vegyületet, ahol X —S— képletű csoport és R az 1. igénypontban megadott jelentésű, nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben —20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 2 és 8 mólekvivalens mennyiségű szerves peroxisavval oxidálunk. (Elsőbbsége: 1978. június 6.)

10. A 4. igénypont szerinti b) eljárás foganatositási módja olyan I általános képletű vegyület előállítására.

ahol R 2—7 szénatomos alkanoiloximetilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületet, ahol R¹ hidrogénatom, 2—7 szénatomos alkanoiloximetil-halogeniddel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978. június 6.)

11. A 4. igénypont szerinti b) eljárás foganatositási módja, olyan 1 általános képletű vegyület előállítására, ahol R pivaloiloximetilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületet, ahol R¹ hidrogénatom, pivaloiloximetil-halogeniddel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. június 6.)

12. Eljárás β-laktám-antibiotikumot és gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítmény hatásosságának növelésére azzal jellemezve, hogy a készítmény egy olyan I általános 15 képletű 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-származékot, vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját adjuk, ahol az általános képletben R¹ az 1. igénypontban megadott jelentésű. (Elsőbbsége: 5 1978. június 6.)

13. Eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot hatásos baktérium-ellenes 10 szerként egy, az 1—10. igénypontok bármelyike szerint kapott I általános képletű 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxid-származékkal — ahol R az 1—3. igénypontban megadott — vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójával keverünk. (Elsőbbsége: 1978. június 6.)