SE436206B - Penicillansyra-1,1-dioxider med antibakteriell verkan - Google Patents

Description

7806628-9 producerar ettß-laktamas. Substanser av detta sistnämnda slag är enzymer som spjälkar5ß-laktamringen i penicillinerna och cefalo- sporinerna, varigenom det bildas produkter som icke har antibak- teriell aktivitet. Vissa substanser har emellertid förmågan att inhibera ßï-laktamas och när en P-laktamasinhibitor .användes i kombination med ett penicillin eller cefalosporin kan det öka eller segra den antibakteriella effektiviteten hos penicillinet eller cefalosporinet gentemot vissa mikroorganismer. Det antages att det föreligger en stegring av den antibakteriella effektivi- teten när den antibakteriella aktiviteten hos en kombination av en.ß-laktamasinhiberande substans och ett.ß-laktamantibiotikum är väsentligt större än summan av de antibakteriella aktiviteterna hos de enskilda komponenterna. ' - Enligt förevarande uppfinning tillhandahàlles följaktligen vissa nya kemiska föreningar som är nya individer i en klass av antibiotika kända som penicilliner, vilka är användbara som anti* bakteriella medel. Närmare bestämt är dessa nya nenicillinföreningar penicillansyra-1,l-dioxider ochvissa in vivo lätthydrolyser- bara estrar därav. I .

Dessutom är penicillansyra l,l-dioxid och dess in vivo lätt- hydrolyserbara estrar kraftiga inhibitorer av mikrobiellt F-laktamas. l,l-Dioxider av bensylpenicillin, fenoxymetylpenicillin och vissa estrar därav har beskrivits i de amerikanska patentskrifterna 3 197 466 och 3 536 698.och i en artikel av Guddal och medarbejare i Tetrahedron Letters, No. 9, 381 (1962). Harrison och medarbetare har i Journal of the Chemical society (London)Ä Perkin I, 1772 (1976), beskrivet ett flertal penicillin-l,l-dioxider och l-dioxider bl.a. metylftalimidopenicillanat-l,l-dioxid, metyl-6,6-dibrom- penicillanat-l,l-dioxid, metylpenicillanat-I(-oxid, metylpenicillanat- lß-oxid, 6,6-dibrompenicillansyra-M-oxid och 6,6-dibrompenicillansyra- lß-oxid. 3 Sammanfattning av uppfinningen: Enligt upbfinningen tillhandahâlles nya föreningar med formeln 7806628 -9 3 CH Q- Û: 3 _ H, ”s f 'v -. CH och farmaceutiskt godtagbara bassalter därav, i vilken formel R1 är väte, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl,'Y#butyrolakton-4-yl, R* o Ra 0 I ll -c-o-c-R* eller -c-o-ÉÉ-o-RS I RU åk _ i vilka formler var och en av R3 och R4 är väte eller alkyl med l-2 kolatomer och R5 är alkyl med l-6 kolatomer.

Föreningarna I, i vilka Rl är väte eller den angivna in vivo lätthydrolyserbara esterbildande resten, är användbara antibak- teriella medel och medel för stegring av F-laktam-antibiotikas antibakteriella aktivitet. Nämnda föreningar med formeln I, i vilken R1 är en penicillinkarboxiskyddsgrupp, är användbara som kemiska mellanprodukter för föreningar med formeln I, där Rl är väte eller den in vivo lätthydrolyserbara esterbildande resten.

Typiska karboxiskyddade grupper är bensyl och substituerad bensyl, exempelvis 4-nitrobensyl.

Vid framställning av föreningarna I enligt uppfinningen utnyttjas nya föreningar med formeln .15 pvaoseza-9 4 Hfi v . . 'ß s mv .

N \ CH II) o; N ,,,° 3 1 ( _ COOR och - H,_ ,\_ I 'I oss (III) N I _ fi), - Ks och salter därav, i vilka formler RW-har ovan angiven betydel- se. Nämnda föreningar II och III är mellanprodukter för före- ningarna I.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen: Uppfinningen hänför sig till nya föreningar I, Obh i föreliggflflåe sammanhang hänvisas till derivat av penicillansyra, som faller under strukturformelns A I H , g s *ams _ I i | cua av) o_ u 4,, coon - När substituenfien i formeln IV angives vara bunden vid den bicykliska kärnan med hjälp av en streckad linje avses här- med, att substituenten ifråga ligger under den bicykliska kär~ nans plan. En sådan substituent säges vara i a-konfiguration.

En substituent bunden vid den bicykliska kärnan med en heldra~ gen linje är däremot i ß-konfiguration.

I förevarande sammanhang hänvisas också till vissa de- rivat av cefalosporansyra, som faller_under formeln lvaossza-se S fli cuz-0-c-ca: (v) O z tum E!! COOH I formeln V ligger väteatomen vid kolatomen i 6-ställning under den bicykliska kärnans plan. De härledda termerna decacetoxi- cefalosporansyra och 3-desacetoximetylcefalosporansyra användes för att beteckna de med formlerna VI resp. VII àskàdliggjorda strukturerna: _ E 5,\ , ' 3 5 0 “YLE pí, ~ C 3 0 _ coon _ coon 'VI . v11 Med 4-Krotonolaktonyl och'Y-butyrlakton-4-yl avses struk- turerna VIII resp. IX. De vágiga linjerna avser att antyda vardera av två epimerer och blandningar därav: 7ø o 0 ' . 0 7 0 v11: tÄ- ' IX H När R*”i en förening med formeln I är någon av de angivna in vivo lätthydrolyserbara esterbildande resterna, ärden en grupp som kan tänkas härröra från en alkohol med formeln R1-OH, så att gruppen COOR1 i en sådan förening med formeln I representerar en estergrupp. Dessutom är R1 sådan, att gruppen CO0Rl lätt avspjälkas in vivo, varigenom den fria karboxylgruppen COOH bildas. Detta innebär att Rl är en grupp av sådan typ, att när en förening med formeln I, i vilken R1 är den esterbildande, in vivo lätt hydro- lyserbara resten, exponeras för däggdjursblod eller -vävnad, veoesza-9 föreningen med formeln I, där Rl är väte, lätt bildas. Grupperna R1 är välkända inom penicillinområdet. I de flesta fall förbättrar de penicillinföreningens absorptionsegenskaper. Dessutom bör R1 vara sådan, att den förlänar farmaceutiskt godtagbara egenskaper åt en förening med formeln I och den frigör farmaceutiskt god- tagbara fragment, när den spjälkas in vivo.

Såsom ovan påpekats är grupperna Rl välkända och identi- fieras lätt av fackmannen på penicillinomràdet. Se exempelvis västtysk Offenlegungsschrift 2 517 316.

Föredragna grupper representerade av Rl är 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl och Y-butyrolakton-4fyl.

Föreningarna med formeln I, i vilken Rl har ovan angivna betydelse, kan framställas genom oxidation av någon av föreningarna II eller III, i vilka Rl har ovan angiven betydelse. För detta ända- mål kan man använda ett stort antal av de oxidationsmedel, som är kända för oxidation av sulfoxider till sulfoner. Speciellt-bekväma oxidationsmedel är emellertid metallpermanganat, såsom alkalimetall- permanganat och permanganat av_alkaliska jordartsmetaller liksom även organiska peroxisyror, såsom organiska peroxikarboxylsyror.

Bland lämpliga individuella oxidationsmedel kan nämnas natrium- permanganat, kaliumpermanganat, æklorperbensoesyra och perättiksyra.

När en förening med formeln II eller III, där Rl har ovan angiven betydelse, oxideras till den motsvarande föreningen med formeln I med användning av ett metallpermanganat, 7 g - 7806628-9 genomfördes reaktionen vanligtvis på det sättet, att man be- handlar föreningen med formeln I eller II med mellan ca 0,5 och ca 5, företrädesvis ca l molekvivalent av permanganatet i ett lämpligt lösningsmedelssystem. Ett lämpligt lösningsme- delssystem är ett som icke ogynnsamt reagerar med något av utgångsmaterialen eller med produkten och vanligtvis användes som lämpligt lösningsmedel vatten. Om så önskas kan man till- sätta ett extra lösningsmedel, som är blandbart med vatten men som icke reagerar med permanganatet, exempelvis tetra- hydrofuran. Reaktionen genomfördes normalt vid en temperatur mellan ca -30 och ca 50°C, företrädesvis vid ca O°C. Vid ca O°C är reaktionen normalt väsentligen slutförd inom en kort tid, exempelvis en timme. Ehuru reaktionen kan genomföras un- der neutrala, basiska eller sura betingelser föredrages att arbeta under väsentligen-neutrala betingelser i ändamål att undvika sönderdelning av B-laktamringsystemet-i föreningen I.

Det är t.o.m. ofta fördelaktigt att buffra reaktionsmediets pH till ett värde i närheten av neutralitet. Produkten utvin- nes på konventionellt sätt. Eventuellt permanganatöverskott sönderdelas vanligtvis med användning av natriumbisulfit, var- på produkten avfiltreras, om den icke föreligger i lösning.

Den separeras från mangandioxid genom extraktion in i ett or- ganiskt lösningsmedel och lösningsmedlet avlägsnas genom in- dunstning. Alternativt sker isoleringen genom vanlig lösnings- medelsextraktion, om produkten icke utfaller ur lösningen vid reaktionens slut. I När en förening med formeln II eller III, där R1 har ovan angiven betydelse, oxideras till_den motsvarande förening- en I med användning av en organisk peroxisyra, exempelvis en peroxikerboxylsyra, genomfördes reaktionen vanligtvis genom att man behandlar föreningen II eller III med mellan ca l och ca H molekvivalenter, företrädesvis med ca 1,2 ekvivalenter av cxidationsmedlet i ett gentemot reaktionen inert, organiskt lösningsmedel. Typiska lösningsmedel är klorerade kolväten, såsom diklormetan, klorofrom och 1,2-dikloretan; och etrar, sa- som dietyleter, tetrahydrofuran och 1,2-dimetoxietan. Reak- tionen genomfördes normalt vid en temperatur mellan ca -20 och ca 50°C, företrädesvis vid ca 2E°C. Vid ca 35°C användes van- ligtvis reaktionstider mellan ca 2 och ca 16 timmar. Produkten UT 7806528-9 I a isoleras normalt genom att man avlägsnar lösningsmedlet genom índunstning i vakuum. Produkten kan renas på konventionellt sätt välkänt inom här ifrågavarande industriområde; När man oxiderar en förening II eller III till en för- ening I med användning av en organisk peroxísyra är det ibland fördelaktigt att tillsätta en sådan katalysator som ett man- gansalt, exempelvis manganacetylacetonat. I _ Föreningen I, där Rq är väte, kan också erhållas genom att man avlägsnar skyddsgruppen_R4 från en förening med for- meln I, där Rq är en penicillinkarboxiskyddsgrupp. I detta sammanhang kan Rq vara vilken som helst karboxiskyddsgrupp som konventionellt användes inom penicillinområdet för skydd av karboxigrupper i 5-ställningen. Karboxiskyddsgruppens iden- titet är icke av avgörande betydelse. De enda kraven man stäl- ler på karboxiskyddsgruppen R1'är: (1) den måste vara stabil under oxidationen av föreningen II eller III; och (2) den mås- te kunna avlägsnas från föreningen I under sådana betingelser, att ß-laktamen förblir väsentligen intakt. Som typiska exempel på användbara grupper kan nämnas tetrahydropyranyl, bensyl, substituerad bensyl (exempelvis 4-nitrobensyl), bensylhydryl, 2,2,2-trikloretyl, t-butyl och fenacyl. Se vidare de amerikanska patentskrifterna 5 652 850 och 5 I97 466, den brittiska pa- tentskriften l 041 985; Woodward och medarbetare, Journal of the American Chemical Society, 88, 852_(l966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 56, 1259, (l9?l); Sheehan och medarbetare, Journal.of Organic Chemistry, 29, 2006 (l964); och "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", edited by H. E. Flynn, Academic Press, Inc, 1972. Penicillin- karboxiskyddsgruppen avlägsnas på konventionellt sätt med ve- dcrbörlig hänsyn tagen till 3-laktamringsystemets labilitet.

'På liknande sätt kan föreningar med formeln I, i vilka Rq har ovan definierad betydelse, framställas genom oxidation av en förening med formeln 9 1aoss2a-9 där Rq har ovan angiven betydelse. Denna oxidation genomför- des på exakt det sätt som ovan beskrives beträffande oxida- tion av föreningen II eller Ill med den enda skillnaden, att dubbelt så mycket oxidationsmedel vanligtvis användes; Föreningar med formeln I, där Rq är en in vivo lätt hydrolyserbar, esterbildande rest, kan framställas direkt ge- nom förestring av föreningen med formeln I, där X är väte.

Vilken förestringsmetod som skall tillämpas kan lätt faststälf las av fackmannen och beror givetvis på den esterbildande res- tens natur. Om R4 är 5-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, Xïbutyro- lakton-H-yl eller en grupp med formeln X eller XI, där R5, Du och H5 har ovan angivna betydelser, kan de framställas ge- nom alkylering av föreningen med formeln I, där Rq är väte, med en Z-ftalidyl-halogenid, en 4-krotonolaktonyl-halogenid, en X-butyrolakton-4-yl-halogenid, en förening med formeln: 3 _ Ra- R 0 . å 0 3 5 respektive en .arg 5 Q '_ _ -R g förening med Q'f'°'C'°'R R4 formeln Éê XII _ XIII 4 i vilka formler Q är halogen och R5, R och H5 har ovan an- . givna betydelser. Med "halogenid" avses klor-, brom- och jod- derivat. Reaktionen genomföres lämpligen på det sättet att man löser ett salt av föreningen med formeln I, där Rq är väte, i ett lämpligt, polärt, organiskt lösningsmedel, exempelvis N,N- dimetylformamid, varpå man tillsätter ungefär en molekvivalent av halogeniden. När reaktionen väsentligen slutförts isoleras produkten medelst standardteknik. Det är ofta tillräckligt att helt enkelt utspäda_reaktionsmediet med vatten i överskott och därefter extrahera produkten in i ett med vatten icke blandbart, organiskt lösningsmedel. Produkten utvinnes slut- ligen genom att man indunstar lösningen. Vanligen använda salter av utgàngsmaterialet är alkalimetallsalter, såsom natri;n~ och kaliumsalt, och tertiära aminsalter, såsom tri- etylamin-, K-etylpiperidin-, N,H-dimetylanilin- och N-mety1- morfolinsalter. Reaktionen genomfëres vid en temperatur mellan ' s-'J -5 50 \N än 'raosszs-s ca 0 och ca lOO“C, vanligtvis vid ca 25°C. Tiden för slutfö-I ring av reaktionen varierar beroende på ett flertal faktorer, såsom reaktionskomponenternas koncentrationer och reaktivitet.

Sålunda reagerar bland halogenföreningarna jodiderna snabbare än bromiderna som i sin tur reagerar snabbare än kloriderna.

Det är i själva verket ibland fördelaktigt att vid användning av en klorförening tillsätta upp till en molekvivalent av en alkalimetalljodid. Härigenom påskyndas reaktionen, Under hän- syn tagen till alla de ovanstående faktorerna-kan nämnas, att man vanligtvis tillämpar reaktionstider mellan ca en och ca 24 timmar.

Penicillansyra-la-oxid, dvs, föreningen med formeln II, där Rq är väte, kan framställas genom debromering av 6,6-di- brompenicillansyra~la-oxid._Debromeringen kan genomföras med användning av konventionell hydrogenolysteknik. Sålunda om- röres eller skakas en lösning av 6,6-dibrompenicillansyra-la- oxid i närvaro av en katalytisk mängd av en katalysator be- stående av palladium på kalciumkarbonat och under en atmosfär av väte eller väte blandat med ett inert utspädningsmedel, så- som kväve eller argon. Iämpliga lösningsmedel för denna de- bromering är lägre alkanoler,'såsom_metanol; etrar, såsom tetrahydrofuran och dioxan; làgmolekylära estrar, såsom etyl- acetat och butylacetat; vatten; och blandningar av dessa lös- ningsmedel. Det är emellertid vanligt att välja betingelser, under vilka dibromföreningen är löslig. Hydrogenolysen genom- fördes vanligtvis vid rumstemperaturen och under ett tryck som ligger mellan ett värde ungefär överensstämmande med atmosfärs- trycket och ca 0,55 MTa. Katalysatorn föreligger vanligtvis i en mängd mellan ca 10 viktprocent.räknat på dibromföreningen och upp till en mängd som överensstämmer med viktmängden i bromförening, ehuru större mängder kan användas. Reaktionen tar vanligtvis ca en timme, varpå föreningen med formeln II, där H4 är väte, helt enkelt avfiltreras och torkas i vakuum. 6,6-Dibrompenicillansyra-le-oxid framställes genom oxidation av 6,6-dibrompenicillansyra med en ckvivalent 5- klorperbensoesyra i tetrahydrófuran vid O-25°C i ungefär en timme i enlighet med det förfarande som beskrives av Harrison och medarbetare, Journal of the Chemical Society (london) Perkin I, 1772 (1976). 6,6-Dibrompenicillansyra framställes' 11 F - vaossza-9 enligt Clayton, Journal of the Chemical Society (london), (C) 2125 (3369). > Penieíllansyra-13-oxid, dvs. föreningen med formeln III, där H1 är väte, kan framställas genom reglerad oxidation av penioillansyra. Den kan sålunda framställas genom att man behandlar penicillansyra med en molekvivalent 5-klorperbensoe- syra i ett inert lösningsmedel vid ungefär O°C i ungefär en timme. Typiska, användbara lösningsmedel är klorerade kolväten, såsom kloroform ooh diklormetan; etrar, såsom dietyleter och tetrahydrofuran; och lágmolekylära estrar, såsom etylaoetat. och butylacetat. Produkten utvinnes på konventionellt sätt.

Penicillansyra framställes på sätt som angives i den brittiske petentetrirten 1 072 1oa. ' ^- ' Föreningar med formlerna II och III, där Rq är en_in vivo lätthydrolyserbar, esterbildande rest, kan framställas direkt genom konventionell förestring av en förening med for- meln 11 ener m, det rf* at väte. om rf] är a-fteziayn., fe- _krotonolaktony1, X-butyrolakton-4-yl eller en grupp med for- meln x eller 3:1, där iaf, al* een m5 har evençangivne betydelser, kan de framställas ur lämplig förening med formeln II eller III, där Rq är väte, genom alkylering med en 5-ftalidyl-halo- genid, 4-krotonolaktonïl-halogenid, en X-butyrolakton-4-y1- halogenid eller en förening med formeln XII eller XIII. Reak- tionen genomföras på exakt samma sätt som ovan angives be- *”25 träffande förestring av penicillansyra-l,l-dioxid med en 5- ftalidyl-halogenid, en M-krotonolaktonyl-halogenid, en Y~buty- rolakton-4-yl-halogenid eller en förening med formeln XII el- - ler XIII.

Alternativt kan föreningarna med formeln Il, där H4 50 är en in vivo lätthydrolyserbar esterbildande rest, framstäl- las genom oxidation av den lämpliga estern av 6,6-dibrom- penicillansyra åtföljd av debromering. Estrarna av 6,6-dibrom- penicillansyra framställes av 6,6-dibrompenioillansyra enligt stanáardmotoder. Oxidntionen genomfören exempelvis på det sät- dß tet, att man oxidorar med en molekvívalent 3-klorporbensoesyra pà sätt som ovan beskrivas för oxidation av 6,6-dibrompeni- cillansyra till 6,6-dibrompeniciIlansyra-lm-oxid; och debrome- ringen genomföras på sätt som ovan angíves beträffande debro- meringen av 6,6-dibrompenicillansyra-la-oxid. 'raosezs-s _ 1,, Få liknande sätt kan föreningarnajmed formeln lll, där Rq är en in vivo lätthydrolyserbar, esterbildande rest framställas genom oxidation av lämplig ester av penicillan- syra. De sistnämnda föreningarna framställes lätt genom oxi- dation av penicillansyra enligt standardmetoder. Oxidationen genomföras exempelvis genom att man oxiderar med en molekviva- lent 5-perklorbensoesyra på sätt som ovan angives för oxida- tion av penioillansyra till_penicillansyra~lß-oxid. _Föreningarna med formeln II, där Rq ar en karboxi- ' skyddsgrupp kan framställas på ett av tvà olika sätt. Sålunda kan de framställas genom att man helt enkelt tar penicillan- syra-la-oxid och binder en karboxiskyddande grupp vid denna.

Alternativt kan de framställas genom att man (a) binder en karboxiskyddande grupp vid 6,6-dibrompenicillansyra, (b) oxi- derar den skyddade 6,6-dibrompenicillansyran till en skyddad 6,6-dibrompenicillansyra-la-oxid med användning av en molar ekvivalent av 5-klorperbensoesyra, (c) debromerar den skydda- de 6,6-dibrompenicillansyra-la-oxiden genom_hydrogenolys.

Föreningarna med formeln III, där H4 är en karboxi- skyddande grupp kan framställas genom att man helt enkelt bin- der en skyddsgrupp vid penicillansyra-lß-oxid. Alternativt kan man (a) binda en karboxiskyddande grupp vid penicillan- syra, och (b) oxidera den skyddade penicillansyran med an- , vändning av en molar ekvivalent av 5-klorperbensoesyra på ovan angivet sätt.' Föreningarna med formlerna I, II och III, i vilka R är väte, är sura och bildar salter med basiska föreningar.

Sådana salter faller inom uppfinningens ram. Dessa salter kan framställas enligt standardmetoder. Sålunda kan man exempelvis bringa de sura och basiska komponenterna i kontakt med var- andra, vanligtvis i molförhållandet l:l, i ett vattenhaltigt, ickevattenhaltigt eller partiellt vattenhaltigt medium, allt efter lämplighet. Det utvinnes genom avfiltrering, utfällning med ett ickelösningsmedel och avfiltrering, indunstning av lösningsmedlet, eller (i fall av vattenlösningar)_genom lyo- filisering. Vilket utvinningsförfarande som tillämpas beror på vilket som i ett enskilt fall är ändamålsenligt. Basiska föreningar lämpliga för användning vid saltbildning är både 1 organiska och oorganiska och som exempel kan nämnas ammoniak, \,"1 \_)1 u: O vx Åxn 40 i 'reesszs-s organiska aminer, alkalímetallhydroxider, -karbonat, -bikarbo- nat, -hydrider och -alkoxider, liksom även hydroxider, karbo- nat, hydrider och alkoxidcr av alkaliska jordartsmetaller.

Representativa exempel på sådana baser är primära aminer, så- som n-propylamín, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, bensyl- amín och oktylamin; sekundära aminer, såsom díetylamin, morfo- lin, pyrrolidin och piperidin; tertiära aminer, såsom trietyl- amin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin och l,5-diazabicyklo- [Ä.5.Q]non-5-ene; hydroxider, såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid, ammoníumhydroxid och bariumhydroxid; alkoxider, så- som natriumetoxid och kaliumetoxid; hydrider, såsom kalcium- hydrid och natriumhydrid; karbonat, såsom kaliumkarbonat och natriumkarbonat; bikarbonat, såsom natriumbikarbonat och ka- liumbikarbonat; och alkalimetallsalter av långkedjiga fett- syror, såsom natrium-2-etylhexanoat. I _ I Föredragna salter av föreningarna I, II och III är natrium-, kalium- och trietylaminsalter.

Såsom ovan påpekats är föreningarna med formeln I, där Rq är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildan- de rest, medelstarka antibakteriella medel. Föreningarnas med formeln I, där Rq är väte, aktivitet in vitro kan påvisas ge- nom bestämning av dess minsta inhibitoriska koncentrationer (MIG) i mcg/ml gentemot ett flertal mikroorganismer. Det där- vid tillämpade förfarandet är det som rekommenderas av Inter- national Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson och Sherris, Acta. Pathologica et Hicrobiologia Scandinav, Supp. 217, Sektionerna A och B: l-GO (1979)), vid vilket man använder hjärna-hjärtainfusionsagar (BHI-agar) och anordningen för reproduktion av inokulationen. I odlíngsprov- rör för odling under natten genomfördes utspädning 100 gånger för användning som standardinokulat (20 OOO-10 OOO celler i _ungefär 0,002 ml anbringas på agarytan; 20 ml BHI-agar/platta).

Tolv dubbla utspädningar av testförcningen användes med första koncentration av testdrogen uppgående till 230 mcg/hl. Vid granskningen av plattorna efter 13 timmar vid š7°C bortser man från enstaka kclonier. Känsligheten (NIC) hos testorganismen accepteras som den lägsta koncentrationen av föreningen, som kan ge fullständig inhibition av ti“lvëxten vid bedömning med obeväpnat öga. NIC-värden för penicillansyra-l,l-dioxid gent- emot ett flertal mikroorganismer är sammanställda i tabell I. vaesszs-9 l Q TABEIL I Penicíllansyra-1,1-dioxid. Antíbakteriell áktivitet in vitro.

Mikroorganism _ NIC, meg/ml Staphylococcus aureus ' 100' Streptococcus faecalís 7200 Streptococcus pyogenes _ 100 Escherichia coli ' 50 Pseudomonas aeruginosa I ' 200 Klebsiella pneumoniae - 50 Proteus mirabilís ' , 100 Proteus morgani Å ' 100 salmonella fiyphimurium , so Pasfieurella mu1toclda_¶ 50 Serratia marcescens ~ 100 Enterobacter aerogenes 25 Enterobacter clocae 0 100 Citrobacter freündíí 50: Providencia . - , 100 Staphylodoccus epidermís 0 200 Pseudomonas putida 0 _ 7200 Ilemophilus influenzae V v 50 Neissería gonorrhoeae ' 0,512 \.71 -25 55 e 'äsossza-s Föreningarna med formeln I, där R? vivo lätt hydrolyserbar esterbildande rest är aktiva som anti- bakteriella medel in vivo. Vid bestämning av sådan aktivitet åstadkommas akut experimentell infektion hos möss genom intra- peritoneal inokulation av mössen med en standardkultur av test- organismen suspenderad i en 5 %-ig mucin från svinmage. Infek- tionens_svàrighetsgrad standardiseras så, att mössen erhåller är väte eller en in l-lO gånger organismens IDIOO dos (LDloø är det minsta inoku- lat av organismen som erfordras för konsekvent dödande av alla de infekterade, icke behandlade kontrolldjuren). Testförening- en administreras pà de infekterade mössen i enlighet med en multipeldoseringsregim. Vid provets slut bedömmes en förenings aktivitet genom räkning av antalet överlevande bland de be- handlade försöksdjuren och aktiviteten hos en förening uttryc- kes som procenttalet ur levande djur.

Föreningens med formeln I, där R1 är väte, antibakteri- ella aktivitet in vitro gör att föreningen är användbar som_ industriellt antimikrobiellt medel, exempelvis för vattenba- handling, slamreglering, konservering av målningsfärg och trä liksom även för topisk applikation som desinfektionsmedel. Vid topisk applikation av föreningen är det ofta bekvämt att blan- da den aktiva beståndsdelen med en ogiftig bärare, exempelvis en vegetabilisk olja eller en mineralolja eller en uppmjukan- de salva. Den kan också lösas eller dispergeras i vätskefor- miga utspädningsmedel el1er_lösningsmedel, såsom vatten, alka- noler, g ykoler eller blandningar därav. I de flesta fall är det lämpligt att använda koncentrationer av den aktiva be- ståndsdelen mellan ca 0,1 och ca lO viktprocent räknat på he- la blandningen.

Aktiviteten in vivo för föreningarna med formeln I, där Rq är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildan- de rest, gör föreningarna lämpliga för bekämpning av bakteri- infektioner hos däggdjur inklusive människor, varvid man genom- för administrationen oralt eller parenteralt. Föreningarna kan användas för bekämpning av infektioner hos människor or- sakade av känsliga bakterier, exempelvis av stammar av Neisse- ria gonorrhoeae.

Vid terapeutisk behandling av däggdjur, i sfnnerhet människor med en förening I eller ett salt därav, kan för- lO l -2 50 \~ \,"l iveossze-s p K. eningen administreras enbart eller blandad med farmaceutiskt godtagbara bärare eller utspädningsmedel. De kan administre- ras oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulärt, subkutant eller intraperitonealt. Bäraren eller utspädningsmedlet väl- jes med hänsyn till vilket administrationssätt som.avses. När man exempelvis avser att genomföra oral administration kan man använda en antibakteriell penamförening enligt förevaran- de uppfinning i form av tabletter, kapslar, karameller, pa- stiller, pulver, sirap, elixirer, vattenlösningar, -suspen- tioner etc., allt i enlighet med farmaceutisk standardpraxis. ïändförhållandet aktiv beståndsdelzbärare beror givetvis på den aktiva beståndsdelens kemiska natur, löslighet och stabi- litet liksom även på den avsedda dosen. Farmaceutiska bered- ningar innehållande en antibakteriell förening med formeln I innehåller emellertid vanligtvis_mellan ca 20 ooh ca.95% ak- tiv beståndsdel. I tabletter för oral användning ingår sådana bärare som vanligtvis användes för detta ändamål, exempelvis laktos, natríumcitrat och salter av fosforsyra. Olika sönder- delande beståndsdelar, såsom stärkelse, och smörjmedel, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat och talk, ingår vanligt- vis i tabletterna. För oral administration i form av kapslar användes som utspädningsmedel laktos och högmolekylära poly- etylenglykoler. När vattenhaltiga suspensioner erfordras för oral användning kombineras den aktiva beståndsdelen med emul- - gatorer och suspenderingsmedel. Om så önskas kan vissa söt- ningsmedel och/eller smakämnen tillsättas. För parenteral ad- ministration som innefattar intramuskulär, intraperitoneal, subkutan och intravenös administration framställes vanligtvis sterila lösningar av den aktiva beståndsdelen och lösningar- nas pH injusteras lämpligen och buffras. För intravenös an- vändning bör alla de lösta beståndsdelarnas totala koncentra- tion regleras, så att beredningen blir isotonisk.

Såsom ovan påpekats är de antibakteriella medlen enligt förevarande uppfinning användbara för behandling av människor gentemot känsliga organismer. ”karen bestämmer sist och slut- ligen den lämpliga dosen för en given patient och denna kan väntas variera med patientens ålder,.kroppsvikt och känslig- het liksom även med symptomens natur och svårighetsgrad. För- eningarna enligt uppfinningen administreras normalt oralt i ._35 k!! O 55 1." g a 'raosszs-s doser mellan ca 10 och ca 200 mg/kg kroppsvikt och dag och pa- renteralt i doser mellan ca 10 och ca 400 mg/kg kroppsvikt och dag. Dessa siffror lämnas endast som exempel och i vissa fall kan det vara nödvändigt att välja doser utanför nämnda gränser.

Såsom ovan påpekats är emellertid föreningarna med formeln I, där 31 är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildande rest kraftiga inhíbitorer av mikrobiella 3-lak- tamaser och de ökar den antibakteriella effektiviteten hos ß-laktanantibiotika (penicilliner och cefalosporiner) gentemot många mikroorganismer, i synnerhet sådana som producerar ett 3-laktamas. Hur nämnda föreningar I ökar effektiviteten hos ett B-laktamantibiotikum kan påvisas med försök, vid vilka NIC för ett givet antibiotikum enbart och en förening I enbart fastställes. Dessa värden för NIC jämföres därefter med MIC- värden erhållna med en kombination av ifrågavarande antibioti- kum och föreningen med formeln I. När den antibakteriella effektiviteten för kombinationen är väsentligt större än vad man hade kunnat vänta sig på grundval av effektiviteterna hos de enskilda komponenterna, anses detta innebära en förstärk- ning av aktiviteten. NIC-värdena för kombinationerna bestämmas enligt den metod som beskrivas av Barry och Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", Ienette, Spaulding och Truant, 2nd edition, 1974, American Society for Microbiology. l tabell II är sammanställda resultat av försök som visar att penicillansyra-l,l-dioxid ökar effektiviteten hos aïpicillin. Av de i tabell II sammanställda resultaten fram- går det, att ampicillinets och penicillansyra-l,1-dioxidens genomsnittliga NIC gentemot 19 ampicillinrc~estenta stammar av Staphylococcus aureus är 200 meg/ml. Kombinationen av am- picillin och penicillansyra-1,l-dioxid ger emellertid en ge- nomsnittlig MIC av 1,56 resp. 3,12 meg/ml. Hed andra ord inne- bär detta att ehuru ampicillinet har en genomsnittlig NIC av 200 meg/ml gentemot 19 stammar av Staphylococcus aureus, minskas dess genomsnittliga NIC till 1,56 meg/ml i närvaro av ,12 mcg/nl penicillansyra-l,l-dioxíd. De andra uppgifterna i tabell Il visar ökningen av den antibekteriella effektivite- ten hos anpicillin gentemot 26 ampicillinresestenta stammar av Haemophilus influenzae, 18 ampicillínresestenta stammar av 4A. vsossza-9 18.

Klebsiella pneumoniae, och 15 stammar av de anaeroba Bacte- roides fragilis. Av tabellerna III, IV och V framgår steg- ringen av den antibakteríella kraften hos bensylpenicíllín (penicillin G), carbenicíllin (a-karboxíbensylpenicillin) resp. cefazolin gentemot stammar av S. aüreus, H. influenzae, K¿ pneumoniae och Bacteroídee fragilís. o 9 omá omå om mm m; mfifiwfiä wwofiamoono må; mm _ om oo: å ofiooeowoo ofloäfifioo 2 om; oïo oofi om mm ofåmmšfifiøfl woñåoosofih ä mmé mñm oom oom om womšøo wøoooooünooopw nu o 8 ofinäoåååu o øflüfifinoo 7 , COA ~ .pmnfißfiox w ummßnw »Hanna .fläwofioåååm m8 o cïflo oflfiofloåáàm HE o nïfiofiooo HQ oafiëfiw , lÉå H2 oH: wflmnñnweonoo oH: wïpofiqwsonoo E: oflßšfiqweozoo Hwfië sodnënoooxfio _ _ -o qoñfiflofloom won. flwpwofiflowfipäm mflfiwflnwvvfiøßfivflmflflwfl mg flmvfiæwmøflfi Amfløvflomoflølflfmzdßv wflwvfionofiølfi,flßmnhmümfififioflømfw . HE uqmoš n.. 1 Pio omå om om mH mäflwmno moofionopomm mmó od om oooÄ 3 wfiqoflšono wfloflwooflm mïm wmfio oom A oom . mm mmwnosfiunfi wsfiflflmoswmwm mñm om; oom oom 2 msopä moooooofimnooom ofiuäoåáiom fiflfifioeß cofipmflflnßox fl unmßflm unøßno ofinofloffláàm så QSAÉÉ ofixofiïfiåèm på øïflfiono så å: ëesmä Lä Hou oH: wïofinwaocwo oH: ufioofløwaonow wflpfiqweoøoo dwfië swflwëfioofiohfioà .ßouflbwvkm mfifiwfihwvußøßfiafln mumflflfiflfioflmëm “WW Qmufinmkfüfl Amflmwfiomoflfinflfnlswv mfioøflomoflfilfi.flumhhmümfiflflofifloh H h HH mfimdfi 'IW '_\.' 78Gâ628-9 mm.w mm.w Om Oom mfl wflflflwmnw monfionouomm ¶mm mm.w om ooa m omflnoëøosm mfifieflmßoflx om.o mH.m OON mm mm wmnnwsfiwflw wdflflsmoëomm mm m.o .oom wß.o om nsonsm msoooocfimsnou wflxofiø;H.H: _, . Goflßöflflnäofi ïpfiænflm unæßflm _ fi_uHxo«ø|H.H| |@~@o www oHz wfiflppflqmsoøww OH: wfifippfinwsonww UH: wflfippflqweoflww Hm»q< smflnwwnoopsfiz .wø»fi>fiuxm mflfiwfimwuxmnfiunm wvmflflflommwwo mm\nøxnø>mfi ^wnøfifl%oflfi|fl.H| Ä Hfimnmë wß.o ~H,m om. om mfi wfiflflwwnw wwøflonmpomm m~,@ om oß oo:^ wfi. mßfiqoszwnm mflfioflwpwfim mß.ø @m.o oofi mm.w. mm wwfiqwfifiwnfi wflflflnnoswmm mm.w mm.w oom m.mH om mømnfim msoooøofihnmmvw Tfiflofi@»fi.fi| Gofipmflflßëoß fi pfiwnøø uhmßco _ @fi»0fl@|H.H1 |Hmx www OH: wflfippflnmeoawø .UHS wfiflppflqwsonwo UH: wfifißpfinweonwø Hmpnfl swflqmwhocpßflz .wcpflwfiwuø øflfluflnouxmflfipnm muwnfififlfiofiflonnøx nu fimxn@>nfl ^wsovfimofl@|H.fi| >H HHmm \."1 m ' 7806628-9 Föreningarna med formeln I, där 14 är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildande rest ökar den antibakteri- ella effektiviteten hos 2-laktamantibiotika in vivo. Detta be- tyder att de sänker den mängd antibiotikum som erfordras för att skydda mössen gentemot ett annars lethalt ínokulat av vis- sa 2-laktamasproducerande bakterier._ Föreningarnas med formeln I, där Rq är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbaresterbildanderest, förmåga att öka effektiviteten hos ett E-laktamantibiotikum gentemot fi-lakta- masproducerande bakterier gör dem'värdefulla för administra- tion tillsammans med E-laktamantibiotika vid behandling av bakterieinfektioner hos däggdjur, i synnerhet människor. Vid s behandling av en bakterieinfektion kan nämnda förening I blan- das med ett 3-laktamantibiotikum, varigenom de båda medlen kommer att administreras samtidigt._Alternativt kan nämnda förening I administreras som ett separat medel under behand- lingen med ett B~laktamantibiotikum. I vissa fall är det för- delaktigt att på patienten administrera föreningen I före den -första behandlingen med ett ß-laktamantibiotikum; När man använder penicillansyra-l,l-dioxid eller en in vivo lätt hydrolyserbar ester därav för att öka ß-laktam- antíbiotikums effektivitet administreras den företrädesvis i blandning med standardfarmaceutiska bärare eller utspädnings- medel. De ovan diskuterade beredningssätten för användning av 'penicillansyra-1,l-dioxid eller en in vivo lätt hydrolyserbar ester därav som ett enda antibakteriellt medel kan tillämpas när samadministration med annat 3-laktamantibiotikum avses. En farmaceutisk beredning innehållande en farmaceutiskt godtagbar bärare, ett 2~1aktamantibiotikum och penicillansyra-1,l-dioxid eller en lätthydrolyserbar ester därav innehåller normalt mel- lan ca 5 och ca SO viktprocent av den farmaceutiskt godtagba- ra bäraren. I Vid användning av penicillansyra-l,l-dioxid eller en in vivo lätt hydrclyserbar ester därav i kombination med ett annat ß-laktamantibiotikum kan sulfonen administreras oralt eller parentcralt, dvs. intramuskulärt, subkutant eller intra- peritonealt. Ehuru läkaren sist och slutligen bestämmer dosen för en patient ligger förhållandet mellan de dagliga doserna av penicillansyra-l,l-dioxid eller ester därav och §-lakta1- 50 7806628-9 M, antibiotikum normalt mellan ca 1:5 och ca Bél. Dessuton lig- ger den dagliga orala dosen för varje komponent, när man an- vïnder penicillansyra-l;1-dioxid eller en in vivo lätt hydro- lyserbar ester därav i kombination med annat ß-laktamantibio- tiknm, normalt mellan ca 10 och ca 200 mg/kg kroppsvikt och den dagliga parenterala dosen för var och en av komponenterna ligger normalt mellan ca 10 och ca 400 mg/kg kroppsvikt. Des- sa siffror angives endast som exempel och i vissa fall kan det vara nödvändigt att välja doser utanför dessa gränser.

-Typiska 3-laktamantibiotika, varmed penicillansyra-l,l- dioxid och in.vivo lätt hydrolyserbara estrar därav kan sam- administreras är: _ 6-(2-fenylacetamido)penicilIansyra, 6-(2-fenoxiacetamido)penicillansyra, 6-(2-fenylpropionamido)penicillansyra, 6-(D-2~amino-2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(D-2-amino-2~ZÃ-hydroxifenyl7-acetamído)penicillansyra, 6~(D-2-amino-2-Zl,4-cyklohexadienyl7acetamido)penícillansyra, 6-(1-aminocyklohexankarboxamido)penicíllansyra, G-(2-karboxi-2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(2-karboxi-2-[É-tienyL7acetamido)penicillansyra, 6-(D-2-[Ä-etvlpiperazin-2,5-dione-l-karboxamidg7-2-fenylacet- amido)penicillansyra, . 6-(D-2-[Ä-hydroxi-1,5-naftyridin-É-karboxamidq7-2-fenylacet- amido)-penicíllansyra, 6-(D-2-sulfo-2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(D-2-sulfoamino-2-fenylacetamido)penicillansyra, e-(n-æßmidazoliainsz-one-lïkarboxamidq/-a-fenylacetamiaw; penicillansyra, ' e-(n- z-aetyisufonylimiaazolidin-z-one-l-karboxamiag-z- fenylacetamido)-penicillansyra, G-([hexahydro-lH-azepin-1-ylfmetylenamino)penicillansyra, acetoximetyl-6-(2-fenylacetamido)penicillanat, acetoximetyl-6-CD-2-amino-2-fenylacetamido)penici1lanat, acetoximetyl-6-(D-2-amino-2-[Ä-hydroxifenyl7acetamido)penici1la- nat, ' pivaloyloximetyl-6-(2-ïenylacetamido)penici1lanat, piva1oyloximetyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicil1anat, pivaloyloximetyl-6-(D-2-amino-2-[Ä-hydroxifenylfacetamido)- »~25 BO f i 'roossza-s pcnicillanat, l-(etoxikarbonyloxi)ety]-6-(2-fenylacetamido)penícillanat, l-(otoxikarbonyloXi)etyl-G-(D-2-amino~2-fenylacetamido)- penicillanat, l-(etoxikarbonyloxi)etyl~6-(D-2-amino-3-1Ã-hydroxifeny1]- acetamido)-peníoillanat, d 3~f:fl1idy1-a~(2-renyiacetamido)pen1ci11anat, -ftalidyl-5-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat, -ftalidyi-6-(D~2-amino-2-11-hydroxifenyljacetamiao)pen1- cillanat, I _ 6-(2~fenoxikarbony1-2-fenylacetamido)penici1lansyra,' 6-(2-tolyloxikarbonyl-2-fenylacetamido)penicillansyra, 6-(2-¿É-indany1oxikarbonyl]-2-fenylacetamido)penicillansyra, dö-(2-fenoxikarbonyl-2-[É-tienyl7acetamido)penici1lansyra, 6-(2-tolyloxikarbonyl-2-[É-tienyl7acetamido)penicillansyra, 6-(2-[É-indanyloxikarbonyl7-2-¿É-tíenyl7acetamido)penicillan- syra, e 6-(2,?-dimetyl-5-oxo-4-fenyl-l-imidazolidinyl)penicillansyra, 7-(2-[É-tienylfacetamido)cefalosporansyra, 7-(2-11-tetrazo1y;7acetamido-5-(2-¿š~mety1-1,5,u-uiadiazo1yi7- tiometyl)-š-desacetoximetylcefalosporansyra, Ö-(D-2~amino-2-fenylacetamido)desacetoxicefalosporansyra, ?-a-metoxi-7-(2-[É-tieny1/acetamido)-5=karbamoyloximetyl-5- desacetoximetyl~cefalosporansyra,d 7-(2~cyanoacetamido)cefalosporansyra ?-(D-2-hyaroxi-2-fenyiacetamido)-3-(5-/ï-mety1tecrazo1yi7- tiometyl)-5-desacetoximetylcefalosporansyra, 7-(3-[Û-pyridyltiqfacetamido)cefalosporansyra, “-(D-2-amino-2-11,4-cyklohexadienylfacetamido)cefalosporansyra, T-(D-2-amino-2-fenylacetamido)cefalosporansyra, och farmaceutiskt godtagbara salter därav. I Det är för fackmannen uppenbart att några av de ovan uppräknade S-laktamföreningarna är effektiva vid oral eller parenteral administration, då däremot andra är effektiva en- dast vid parenteral administration. Här peníci1lansyra-l,l- dioxid eller en in vivo lätt hydrolyserbar ester därav skall användas samtidigt (dvs. sammanblandad) med ett 3-laktamanti~¶ biotikum som är effektivt endast vid parenteral administration, erfordras givetvis en kombinerad beredning som är lämplig för vaoseza-9 pe »(25 50 \ N \."\ parenteral administration. Nar penicillansyra-1,l-dioxiden eller estern därav skall användas samtidigt (sammanblandad) med ett ßelaktamantibiotikum, som är effektivt både oralt och parenteralt, kan man framställa kombinationer som är lämpliga antingen för oral eller parenteral administration. Dessutom är det möjligt att administrera preparaten av penicillansyra- 1,1-dioxiden eller estern därav oralt och samtidigt administre- ra ett annat 2-laktamantibiotikdm parenteralt; Det är också möjligt att administrera preparaten av penicil1ansyra~l,l- dioxiden eller estern därav parenteralt och samtidigt administ- rera ett annat ß-laktamantibiotikum oralt. _ I följande exempel belyses uppfinningen. IR-spektra har bestämts med hjälp av kaliumbromidtabletter (KBr-skivor) eller suspensioner i nujol, och diagnostiska absorptionsband angives i vágtal (cm_1). NM~spektra har bestämts vid 60_HHz för lösningar i deuterokloroform((CÉClz), perdeutero-dimetyl- sulfozid (DHSO-de) eller deuteriumoxid/(D20) och maximaposi- tionerna angíves i delar per million (ppm) nedanför signalen för tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl>2-silapentan-5- sulfonat. Följande förkortningar för signalernas form användes: s = singlett; d= dubblett; t = triplett; q = kvartett; m = multiplett. < Exempel 1: Penicillansyra-l,l-dioxid. En lösning av 6,51 g (41 mmol) kaliumpermanganat i 150 ml vatten och 4,95 ml is- ättika, vilken lösning hade kylts till ca 5°C, försattes med en kall (ca 5°C) lösning av 4,58 g (21 mmol) natriumsalt av penicillansyra i 50 ml vatten. Blandningen omrördes vid unge- fär 5°C i ?O minuter, varpå kylbadet avlägsnades. Fast natrium- bisulfít tillsattes till dess att kaliumpermanganatets färg försvann, varpå blandningen filtrerades. Till det vattenhal- tiga filtratet sattes en_mättad natriumkloridlösning i en mängd motsvarande filtratets halva volym, varpå pH injustera- des på 1,7. Den sura lösningen extraherades med etylacetat, extrakten torkades och indunstades i vakuum, varigenom man er- höll 5,47 5 av rnbrikprodukten (med rabrikprodukten eller rubrikföreningen avses här och i fortsättningen den i rubriken till ifråg varande exempel angivna produkten resp. föreningen).

Den vattenkaltiga moderluten mättades med natriumklorid och extraherades ytterligare med etylacetat. Etylacetatlösningen 1o* Ö :II-_ r, 2 pvaosszs-9 torkades och indunstades i vakuum och man erhöll ytterligare 0,28 Q produkt. Det totala utbytet uppgick följaktligen till 3,75 g (78%). fHR-spektrum (DNSO-dö) för produkten uppvisade absorptioner vid 1,40 (S, 5Hj, 1,50 (S, 5H), 5,15 (d av dubblettery lH, J4 = 16 Hz, J2 = 2 Hz), 5,85 (d av dubbletter, 1H, J4 = 16 Hz, J, = 4Hz), 4 22 (s, lH) och 5,05 (d av aubb1etter,1a, Jq_= 4 Hz, J? = 2 Hz) ppm.s Exempel 2: Bensylpenicillanat-1,l-díoxíd. En lösning av 6,85 g (24 mmol) bensylpenicillanat i 75 ml etanolfri kloroform om- rördes under kväve i ett isbad och försattes med en portion bestående av 4,78 g av en 85 % ren_5-klorperbensoesyra och flera minuter senare med en andra likadan portion. Omrörningen fortsattes i 50 minuter i isbadet och därefter i 45 minuter utan kylning utifrån. Reaktionsblandningen tvättades med en vattenlösning av alkali (pH 8,5) och därefter med en mättad lösning av natriumklorid, varpå den torkades och índunstades i vakuum. Nan erhöll 7,05 g av en återstod, som vid undersök- ning visade sig vara en blandning av bensylpenicillanat-l- oxid och bensylpenicillanat-1,l-dioxid i mängdförhàllandet ,51- ' i En lösning av 4,85 g av den ovannämnda blandningen av sulfoxid och sulfon i mängdförhållandet 5,521 i 50 ml eta- nolfri kloroform sattes under kväve 5,2 g av en 85% ren 5- klcrperbensoesyra vid rumstemperaturen. Reaktionsblandningen omrördes i 2,5 timmar, varpå den utspäddes med etylacetat.

Den så erhållna blandningen sattes till vatten vid pH 8,0, varpå faserna separerades. Den organiska fasen tvättades med vatten vid pï 5,0 och därefter med en mättad lösning av natriumklorid, varpå den torkades med natriumsulfat. Genom in- dunstning av lösningsmedlet i vakuum erhölls 5,59 g av rubrik- föreningen. HNR-spektrum för produkten (i CDCl ) uppvisade absorptioner vid 1,28 (s, 5H), 1,58 (s, ZH), 5,42 (m, 2H), 4,3? (S, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,15 (q, en, J = 12 Hz) och 7,55 (s, EE) ppm. ~ Uxemnel 5: Ycnicillansyra-1,1~dioxid. En lösning av 8,27 g bensylpenicillanat-l,l-dioxid i en blandning av 40 ml metanol och lO_m1 etylacetat försattes långsamt med 10 ml vatten och därefter med 12 g % palladium på kaleiumkarbonat. Blandning- en skakades under kväveatmosfär vid 558,5 KTa i #0 minuter, \J1 - lå 'reossze-s f, varpå den filtrerades genom SUPERCEIf(ett kiselgur). Filter- kakan tvättades med metanol och därefter med vattenhaltig metanol, varpå tvättvätskorna sattes till filtratet. Den kombinerade lösningen indunstades i vakuum för avlägsnande av huvudmëngden organiska lösningsmedel, varpå-återstoden fördelades mellan etylacetat_och vatten vid pH 2,8. Etylace- tatfasen avlägsnades och den vattenhaltiga fasen underkasta- des ytterligare extraktion med etylacetat. De kombinerade etylacetatlösningarna tvättades med en mättad natriumklorid- lösning, torkades med användning av natriumsulfat och in- dunstades därefter i vakuum. Ãterstoden uppslammades i en blandning av etylacetat och eter i, mängdförhållandet 1:2 och man erhöll 2,57 g av rubrikprodukten med en smältpunkt av l148-l5l°C.'Etylacetat-eterblazidningen indunstades och man er- höll ytterligare 2,17 g produkt. _ Exempel 4; Pivaioyloximetyi-penieillanat-1iaioxid. min 0,615 g (2,4l mmol) penicillansyra-l,l-dioxid i 2 ml N,N-di4 metylformamid sattes 0,215 g (2,5O mmol) diisopropyletylamin och därefter 0,565 ml klormetylpivalat. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperaturen i 24 timmar ooh utspäddes där~ efter med etylacetat ooh vatten. Etylacetatfasen avskildes och tvättades tre gånger med vatten och en gång med en mättad lösning av natriumklorid. Etylacetatlösningen torkades där- efter med användning av vattenfritt natriumsulfat och induns- tades í vakuum, varigenom man erhöll'O,700g av rubrikproduk- ten, en fast substans med smältpunkt'lOš-lOÅ°C. NHR-spektrum för produkten (i CDCIB) uppvisade absorptioner vid 1,27 (s, ?H), 1,4? (s, EH), 1,62 (S, BH), 5,52 (m, 23), 4,47 (s, IH), 4,70 (m, ln), 5,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz) och 5,93- (d, in, J = 6,0 Hz). i Exempel 5: Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att den i exempel 4 använda pivaloyloxi- metylkloriden utbyttes mot en ekvimolar mängd aoetoximetyl- klorid, propionyloximetylklorid resp. hexanoyloximetylkloríd och man erhöll: acetoximety]-penioillanat-l,l-dioxid, propionyloximetyl-penicillanat-l,l=dioxid ooh hexanoïloximetyl-penicillanat-1,lÄdioxid.

Exempel 62 E-Ftalidyl-penicillanat-l,l-díoxid. Till 0,785 g få vaoeezs-9 (3.56 mmol) penici11ansyra~l,1~diokid i 5 ml N,N-dimetyl- formamid sattes 0,47 ml trietylamin och därefter 0,715 5 5- bromftalid. Reaktionsblandningen omrördes i 2 timmar vid rumstemperaturen och utspäddes därefter med etylacetat och vatten. Vattenfasens pH höjdes till 7,0 och_faserna separera~ des. Etylacetatfasen tvättades först med vatten och därefter med en mättad natriumkloridlösning, varpå den torkades med _användning av natriumsulfat. Etylacetatlösningen indunstades i vakuum, varigenom man som indunstningsàterstod erhöll rubrik~ produkten i form av ett vitt skum. INR-spektrum för produkten (i CDCl¿) uppvisade absorptíoner vid 1,47 (s, GH), 5,45 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, IH), 7,40 och 7,47 (2 singletter, lH) och 7,75 (m, 4H) ppm. 0 Det ovan beskrivna förfarandet upprepades med den änd- ringen, att 5-bromftalid utbytes mot 4-bromkrotonolakton resp. 4-brom-X~butyro1akton och man erhöll: M-krotonolaktonyl-penicillanat-1,l-dioxid och X-butyrolakton-4-yl-penicillanat.

Exempel 71 1-(Etoxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-1,1-dioyid.

En blandning av 0,654 g penicillansyra-1,l-dioxid, 0,42 ml tri- etylamin, 0,412 g l-kloretyl~ety1karbonat, 0,500 g natriumbro- mid och 5 ml N,N-dimetylformamid omrördes vid rumstemperaturen i 6 dagar. Blandningen upparbetades därefter genom utspädning med etylacetat och vatten, varpå pH injusterades på 8,5. Etyl- acetatfasen avskildes, tvättades tre gånger med vatten och därefter en gång med en mättad natriumkloridlösning, varpå den torkades med användning av vattenfrítt natriumsulfat. Etyl- acetatet avlägsnades genom förångning i vakuum och man erhöll 0,590 g av rubrikprodukten i form av en olja.

Denna produkt kombinerades med en ungefär lika stor mängd av ett liknande material från ett liknande försök. Den konbinerade produkten löstes i kloroform och 1 ml pyridin till- sattes. Blandningen omrördes vid rumstemperaturen hela natten, varpå klornformen avläçsnades genom indunstning i vakuum. In- dunstningsåterstoden fördelades mellan etylacetat och vatten vid pä S. Det avskilda och torkade ctylacetatet índunstades därefter i vakuum och man erhöll 150 mg av rubrikprodukten (utbyte ca 7%). IR-spektrum (film) för produkten uppvisade absorptioner vid 1805 och 1765 cm"q. NHR-spektrum (CDC1¿) 50 'feoesza-e i uppvisade mbsmmpmimmem vid 1,45 (m, 1211), 5,47 (m, en), 5,9 (q, 211,1 -.~ m5 sz), 4,37 (m, m), 4,65 (m, m) och 6,77 (m, 13) ppm- i Exemgel 8: Det i exempel 7 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att lvkloretyletylkarbonatlutbyttes mot en ekvi- mmlam manga av lämplig: i-kiomalkyl-alkylkambonam, l-(aikamoçyl- oxi)etylklorid eller l-metyl-l-(alkanoyloxi)etylklorid för fram- ställning av följande föreningar: 7 metoxikarbonyloximetyl-penicillanat-l,l-dioxid, etoxikarbonyloximetyl-penicillanat~l,l-díoxid, isobutoxikarbonyloximetyl-penicillanat-1,l-dioxid, l-(metoxíkarbonyloxi)etyl~penicillanat-l,l-dioxid} l~(butoxikarbonyloxi)etyl~penicillanat-1,l-dioxid, l-(aoetoxi)etyl-penicillanat-l,l~dioxid, 1-(butyryloxi)etyl~penicillanat-l,l-dioxid, l-(pivaloyloxi)etyl-penicillanat-l,l-dioxid, l-(hexanoyloxí)etyl-penicillanat-1,l-dioxid, l-metyl-l-(acetoxi)etyl~penicillanat-1,l-dioxid och l-metylfl-(isobutyryloxi)etyl-penicillanat-l,l~dioxid. Üxemgel Q: Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upprepades men klormetylpivalatet utbyttes mot en ekvimolar mängd bensylbromid respektive 4-nitrobensylbromid och man erhöll bensylpenicilla- nat-l,l~dioxid och 4-nitrobensylpenicillanat-1,l-dioxid.

Exempel 10: Penicillansyra-la-oxid. Till 1,4 g 5% palladium på kalciumkarbonat (förhydrerat) i 5Q ml vatten sattes en lösning av 1,59 g bensyl~6,6-dibrompenicillanat-la-oxid i 50 ml tetra hydrofuran. Blandningen skakades i en timme i en väteatmosfär med ett tryck av ca 510 kPa och en temperatur av 25°C, varpå den filtrerades. Filtratet indunstades i vakuum för avlägsnande av huvudmängden tetrahydrofuran, varpå vattenfasen extraherades med eter. Eterextrakten indunstades i vakuum, varigenom man er- höll 0,5 g av ett material, som visade sig till stor del utgö- ras av bensylpenicíllanat-la-oxid. ,_ Ovannämnda bensylpenicillanat-la-oxid kombinerades med ytterligare 2,0 g bensyl-6,6-dibrompenicil1anat~la-oxid och _löstes i 50 nl tetrahydrofuran. lösningen sattes till 4,0 g 5% palladium på kalciumkarbonat i 50 ml vatten ooh den så erhållna blandningen skakades hela natten vid 25°C i väteatmosfär med ett tryck av ungefär 310 kPa. Blandningen filtrerades och BO y, p 7806628-9 filtratet extraherades med eter. Extrakten indunstades i vakuum och indurstningsàterstoden renades genom kromatografering på kiseldioxidgel. Elueringen genomfördes med kloroform. Man er- höll på detta satt 0,50 g material; Sistnämnda material hydrerades vid ungefär 510 kPa och °C i vatten-metano1,(l:l) med 0,50 g 5% palladium på kalcium- karbonat i två timmar. Därefter tillsattes ytterligare 0,50 g % palladíum på kalciumkarbonat och hydreringen fortsattes vid 510 kPa och 25°C hela natten. Reaktionsblandningen filtrerades, extraherades med eter och extrakten kasserades. Den resterande vattenhaltiga fasen injusterdes på pH 1,5, och extraherades därefter med ety1acetat¿ Etylacetatextrakten torkades (Na2SO4) och indunstades därefter i vakuum, varigenom man erhöll 0,14 g penicillansyra-la-oxíd. NHR-spektrum (CDCl3/DMSO-dß) uppvisade fibsorptioner vid 1,4 (s, EH), 1,64 (s, BH), 5,60 Cm, EH), 4,5 is, IH) och 4,54 (m, lH) ppm. IR-spektrum för produkten (KSR- skiva) uppvisade absorptioner vid 1795 och 1745 cm_fi. _ Exempel ll: Penicillansvra-la-oxid. Till 1,0 g 5% palladium pà kalciumkarbonat (förhydrerat) i 30 ml vatten sattes en lösning av 1,0 g 6,6-dibrompenicillansyra-la-oxid. Blandningen skakades under en atmosfär av väte med ett tryck av ungefär 510 kPa och en temperatur av 25°C i en timme. leaktionsblandningen filtre- rades därefter och filtratet indunstades i vakuum för avlägs- nande av metanolen. Den resterande vattenhaltiga fasen utspäd- des med en lika stor volym vatten, injusterades på pH 7 och tvättades med eter. Den vattenhaltiga fasen surgjordes därefter till pH 2 med utspädd saltsyra och extraherades med etylacetat.

Etylacetatextrakten torkades (Ka2S04) och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll penicillansyra-lm-oxid.

Exempel 12: Penicillansyra-lß-oxid. Till en under omrörning hål- len lösning av 2,65 g 12,7 mmol) penicillansyra i kloroform vid 0°C sattes 2,58 g 853 ren 5-klorperbensoesyra. Efter en timme filtrerades reaktionsblandningen och filtratet indunsta- des i vakuum. Ãterstoden löstes i en ringa mängd kloroform. lösningen koncentrerades långsamt till dess att en fällning bör- jade bildas. Vid denna tidpunkt avbröts indunstningen och bland- ningen utspäddes med eter. Fällningen avfiltrerades, tvättades med eter och torkades och man erhöll 0,615 g penioi1lansyra-l2- oxid med en smëltpunkt av 140-l45°C. IR-spektrum för produkten \N 55 vaossze-s i (CHCl,-lösning) uppvisade absorptioner vid 1775 och 1720 cm'1.

Hïfifspektrum (CDCl~/DMSO-dß) uppvisade absorptioner vid 1,55 (s, 3:a), 1,76 (s, 5H), 5,56 (m, an), uqsoeçs, 1H_) och 5,05 (m, lä) ppm. NHR~spektrum visade att produkten var ungefär 90% ren.

Vid underzükning av kloroforméetermoderluten visade det sig att den innehöll en ytterligare mängd penicillansyra-lå- oxid och även en liten mängd penicillansyra-la-oxid. §¿§m29l_lâ: Genom förestring av penícillansyra-la-oxid eller, i förekommande fall, penicillansyra~l3Éoxid med erforderlig alkanoyloxiklorid pà sätt som angives i exempel 5 erhölls föl- jande föreningar: i acetoximetylflpenicillanat-la-oxid propionyloximety1~penicíllanat~la¥oxid, pivaloyloximetyl-penicillanat-la-oxid, acetoximetyl-penicillanatelß-oxid, propionyloximetyl-penicillanat-13-oxid och pivaloyloximetyl-penioillanat- B-oxíd. gšemnel 14: Omsättning av penicillansyra-la-oxid eller peni- cillansyra-lß-oxid med 3-bromftalid eller, i förekommande fall, 4-bromkrotonolakton eller 4-bromfïïbutyrolakton gav följande föreningar: _ . -ftalidyl-penicillanat-la-oxid, ä-krotonolaktonyl-penicillanat-laeoxid, z-ftal iayl-peniciilanat- lß-bxia, ë-krotonolaktonyl-penicillanatelß-oxid och 1-butyrolaktone4-yl-penicíllanat-lß~oxid. åggmpel lä: Genom omsättning av penicillansyra-la~oxid eller i förekommande fall penicillansyra-lß-oxid med erforderligt l-klor- alkyl-alkylkarbonat eller l-(alkanoyloxi)etylkloríd på sätt som angives i exempel 7 erhölls följande f reningar: 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-penícillanat-li-oxid, metoxikarbonyloximetyl-penicillanatfla-oxid, etoxikarbonyloximetyl-penicillanat-la~oxid, isobutoxikarbonyloxímetyl-penicillanat-la-oxid, 1-(metoxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-lm-oxid, 1~(butoxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-la-oxíd, 1-(aoetoxi)etyl-penicil1anat-la-oxid, 1-(butyryloxi)etyl-penicillanat-la-oxid, 1-( piva10;.-: QX: ) asyl-penis: lianat-la-oxia, \»- (_) i 7806628-9 -: 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-13-oxid metoxikarbonyloximetyl-penicillanat-12-oxid; etoxikarbonyloximetylepenicillanat-13-oxid, isobutoxikarbonyloximetyl-penícillanat~13-oxid, 1-(metoxikarbonyloxi)etyl-penici1lanat~lB-oxid, 1-(butoxikarbonyloxi)etyl-penícillanat~1ß-oxid, l~(acetoxí)etyl-penicíllanatflß-oxid, J-(butyryloxi)ety1-penicillanat-lß-oxid och l-(pivaloyloxi)ety1~penicillanat-lß-oxid.

Exemnel 16: Genom omsättning av penicillansyra~1a-oxid och penicillansyra-13-oxid med bensylbromid på sätt som angíves i exempel 4 erhölls bensylpenicillanat-la-oxid respektive beneyl- penicillanat~l3-oxid.

Fä samma sätt erhölls genom omsättning av penicillansyra- lm-oxid och penícillansyra-lß-oxid med 4-nitrobensylbromid på sätt som angives i exempel 4 4~nitrobensyl-penicillanat-1a~ oxid respektive 4-nitrobensyl-penicillanat-13-oxid.

Exempel 17: Penícillansyra-1,1-dioxid. Till 2,1? g (10 mmol) penicillansyra-la-oxid i 30 ml etanolfri kloroform vid ungefär O°C sattes 1,73 g (10 mmol) 5-klorperbensoeeyra. Blandningen omrördee i en timme vid ungefär O°C och därefter i ytterligare Bu timmar vid 25°C. Den filtrerade reaktionsblandningen induns- tades i vakuum och man erhöll penicillansyra-1,l-dioxid.

Exemoel 13: Qet i exempel 17 beskrivna förfarandet upprepades men penicil ansyra~lG-oxiden utbyttes mot: penicillansyra-li-oxid, I aoetoximetyl-penicillanat-la-oxid, propionyloximetyl~penicillanat-la-oxid, pivaloyoximetyl-penicillanat-la~oxid, acetoxímetyl~penicil1anat-lfi-oxid, propionyloximety1-penicillanat-13-oxid, pivaloyloximetyl-penicillanat-lß-oxid, E-ftalidyl-penicillanat~la-oxid, Z-ftalidyl-penicillanat-12-oxid, 1-(etoxíkarbonyloxi)etyl-penicillanat-la-oxid, metoxikarbonyloximetyl-penicillanat-la-oxid, etoxikarbonyloximetyl-penicillanat-la-oxíd, isob toxikarbonyloxínetyl-penicillanat-la-oxid, l-(metoxikærbonyloxí)etyl-penicillanat-la-oxid, \.N \_;"I 'rsneszsí-s í ä; 1~(butoxikarbony]oxi)etyl-penícillanat-la-oxid, 1-(acetoxi)ety1-penícillanat-lä-oxid, 1-(butyryloxi)ety1-penicíllànat-la-oxid, 1-(pivaloyloxi)etyl-penícillanat-la-oxíd, 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-penicíllanat-13-oxid, metoxikarbonyloxímetyl-penici1lanat-134oxid, etoxikarbonyloxímetyl-penicíllanat-13-oiidg isobutoxikarbony1oximetyl~penicil1anat-15-oxid, 1-(metoxíkarbonyloxí)efy -peniciï1anat4l2-oxid; l-(butoxikarbonyloxi)ety1-penícil1anat-13-oxid, 1-(acetoxí)etyl-penicillanat-lß-oxid, 1-(butyryloxi)etyl-penícillanat-lß-oxid och 1~(pivaloyloxi)etyl-penicillanat-13-oxid, Härigencm erhölls: penicillansyra-1,1-dioxíd, acetoxímetyl-penícíllanat-lïl~dioxid, propíonyloxinetyl-penicillanat-l,l-díoxid, pívaloyoximetyl-penícillanat-1,1-dioxíd, acetoximetyl-penicillanat-1,1-dioxid, propionyloximetyl-penicillanat#l,1-diokíd, pivaloyloximetyl-penicillanat-1,1-dioxíd, -ftalídyl-penicíllanat-1,1-dioxid,' -ftalidyl-penicillanat-1,l-dioxid, 1- ( efioxikarbonyloxintyl-penicillanat-l , l-àioxia, metoxikarbonyloximetyl-penícíl1anat-1,1-dioxid, etoxikarbonyloximetyl-penicíllanat-1,1-dioxid, isobutoxikerbonyloximetyl-penicillanat~1,1-dioxid, 1-(metoxikarbonyloxi)ety1-penicillanàt~l,l~dioxid, l-fibutoxikarbonyloxintyl-penicillanat-l , l-aioxid, 1~(acetoxí)etyl-penicíllanat-l,1-díoxíd, 1-(butyryloxi)etyl-penicillanat-1,l-díoxid, 1-(piva1oyloxí)ety1-penicillanat-1,l-dioxid, 1-(etoxikarbonyloxi)ety1-peníci11anat-l,l-díoxíd, netoxikarbonyloximetyl-penicíllanat-1É1-dioxid, etoxikarbonyloximety1-penícíllanat-1,l-díoxid, isobutoxikarbonyloximetyl~penící1lanat~1,l-dioxid, 1-(metoxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-lmdioxia, 1-(butoxikarbonyloxi)ety1-penicíllanat-1,l~dioxid, 1-(acètoxi)etyl-penícíllanat-1,1-dioxid, 7806628-9 \_'\j \N l-(butyryloxi)etyl-penicillanat-1,l-dioxid och 1-(pivaloyloxi)ety1-penicillanat-1,l-dioxid.

Exempel 12: Genom oxidation av bensylpenicillanat-la-oxid och bensylpenicillanat-13-oxid med 5-klorperbensoesyra på sätt som angives i exempel 17 erhölls i vart enskilt fall bensylpeni- cillanat-1,1-dioxíd. .

Få liknande sätt erhölls genom oxidation av #-nitrobensyl- penicillanat-la-oxid och 4-nitrobensylpenicillanat-13-oxid med 3-klorpertensoesyra på sätt som angives i exempel 17 4-nitro- bensyl-penicillanat~l,l-dioxid.

Exempel 20: Penicillansyra~1,1-dioxid. Genom hydrogenolys av 4- nitrobensyl-penicillanat-1,l-dioxid pà sätt som angives i exem- pel 5 erhölls penicillansyra-l,l-dioxid.

Exempel 21: Hatriumpenicillanat-1,l-dioxid. Till en under omrör- ning hállen lösning av 52,75 g (O,l4 mol ) penicillansyra-l,1- dioxid i 450 ml etylacetat sattes en lösning av 25,7 g natrium- 2-etylhexanoat (O,l55 mol) i 200 ml etylacetat. Den så erhållna lösningen omrördes i en timme, varpå ett ytterligare 10% över- skott av natrium-2-etylhexanoat i en ringa volym etylacetat tillsattes. Produkten började omedelbart utfalla. Omrörningen fortsattes i 50 minuter, varpå fällningen avfiltrerades. Den tvättades först med etylacetat, därefter med en blandning av etylaoetat och eter 1:1 och till sist med eter. Den fasta sub- stansen torkades över fosforpentoxid i ungefär 16 timmar vid 2E°C och ungefär 0,] mmHg. Han erhöll 56,8 g av det i rubriken till förevarande exempel angivna natriumsaltet förorenat med en ringa mängd etylacetat. Etylacetathalten minskades genom att produkten upphettades i vakuum vid lOO°C i tre timmar. IR- spektrum för denna slutprodukt (K3r-skiva) uppvisade absorptio- nen vid 1736 och 1608 cm_4. NHR-spektrum (D20) uppvisade absorp- tioner vid 1,43 (s, EH), 1,62 (s, BH), 3,35 (d av dubbletter, lH, J1=1GHz, J2=2Hz), 5,70 (d av dubbletter, E, Jl=l6Hz, J2= kHz), 4,2E (s, lH) od: 5,05 (d av dubbletter, lfl, J1=4Hz, Jq= 2:a) ppm. _ _ I ïet i rubriken till förevarande exempel angivna natriuu- saltet kan också framställas med användning av aceton i stället för etylacetat.

Exempel 22: Penicillansyra-l,l-dioïid. Till en blanêling av ?.6OG ml vatten och 289 ml isättika sattes portionsvis š*?,5 g *-25 55 'rsoeaza-s i , kaliumpermanganat. Blandningen omrördes i 15 minuter, kyldes därefter till 0°C och försattes under omrörning med en bland- ning 'som framställts av evo g peniciiiansyra, zoo m1 ar-Naon ' och 2.#00 ml vatten (pä 7,2) och därefter kylts till 8°C. Tem- peraturen steg till l5°C under nämnda tillsats. Temperaturen hos den så erhållna blandningen sänktes till 5°C och omrörning- en fortsattes i 50 minuter. Till reaktionsblandningen sattes därefter 142,1 g natriumbisulfit i portioner under 10 minuter.

Blandningen omrördes i 10 minuter vid 10°C och försattes där- efter med 100 g SUPERCEI,(ett'kise1gur). Efter ytterligare 5 - minuters omrörning filtrerades blandningen. Till fíltratet sat- _ tes 4,0 liter etylacetat, varpå den vattenhaltiga fasens pH sänktes till 1,55 med användning av 6N-HCl. Etylacetatfasen av- lügsnades och kombinerades med flera ytterligare etylacetat- extrakt. Be kombinerade organiska faserna tvättades med vatten, torkades (HgSO4) och indunstades nästan till torrhet i vakuum.

Den så erhållna uppslamningen omrördes med 700 nl eter vid 10°C i 20 minuter, varpå de fasta beståndsdelarna avfiltrerades.

Han erhöll på detta sätt 52,6 g (26%.utbyte) av rubrikföreningen med en smältpunkt av 154-l55,5°C (sönderdelning).

Exempel 25: Pivaloyloximetyl-penicillanat-1,l-dioxid. Till en lösning av 1,25 g pivaloyloximetyl-penicillanat i 40 ml kloro- form som kylts till ca -l5°C sattes 0,8 5 5-klorperbensoesyra.

Blandningen omrördes vid ungefär -l5°C i 20 minuter, varpå dess temperatur fick stiga till ett värde överensstämnande med rums- temperaturen. Genom NHR-analys av den så erhållna lösningen visade det sig, att den innehöll både la- och 13-oxiden.

Kloroformlösningen koncentrerades till ungefär 20 ml och försattes därefter med ytterligare 0,5_8 šrklorperbensoesyra.

Den så erhållna blandningen omrördes hela natten vid rumstempe- raturen, varpå hela mängden lösningsmedel avlägsnades genom in- dunstning i vakuum. Återstoden löstes i ungefär 4 ml diklorme- tan och 0,4 g 5-klorperbensoesyra tillsattes. Blandningen om- rördes i 5 timmar, varpå lösningsmedlet"avlägsnades genom in- dunstning i vakuum.-Ãterstoden fördelades mellan etylacetat och vatten vid pH 6,0 och natriumbisulfit tillsattes, till dess att ett prov med avseende på närvaron av peroxider var negativt.

Ben vattenhaltiga fasens pH höjdes till 8,0 och faserna sepa- rerades. Den organiska fasen tvättades med saltvatten, torkades |\) \j1 k!! c> i 76066284 med användning av vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i eter och utfälldes på nytt genom tillsats av hexan. Den så erhållna fasta substansen omkristalli- serades i eter och man erhöll 0,357 S av rubrikföreningen.

NFÉ-spektrum för produkten (CDCl5) uppvisade absorptioner vid 1,25 (S, 95), 1,50 (S, 5H), 1,67 (S, šï), 5,23 (m, 2H) 4,45 (S, 13), 5,25 (m, 13) Och 5,78_(m, _H> PPU- Exempel 24: 1-Ftalidylfpenicillanat-1,l-dioxid. Till en lösning av Tlå mg 3-ftalidyl-penicillanat i 5 ml kloroforu sattes O,430g -klorperbensoesyra vid ungefär lO°C. Elandningen onrördes i 50 minuter varpå ytterligare 0,515 g 5-klorperbensoesyra tillÄ sattes. Blandningen omrördes i 4 timmar vid rumstemperaturen, varpå lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning i vakuum. Ãterstoden fördelades mellan etylacetat och vatten vid pH 6,0 och natriumbísulfit tillsattes för sönderdelning av resterande persyra. Den vattenhaltiga fasens pH höjdes till 8,8. Easerna separerades och den organiska fasen indunstades i vakuum; Man erhöll på detta sätt rubrilföreningen i form av ett skum. NER- spektrum (CDCl¿) uppvisade absorptioner vid 1,62 (m, GH), 3,5 (m, en), H52 (p, m), 5.23 (m, 12:) ochfinêö (m, SH) ppm- Exempel Ef: 2.2,2~Triklcretyl-penicillanat-l,l-dioxid. Till 100 mg 2,2,2~trikloretyl-penicillanat i en ringa volym kloro- form sattes SO mg 5-klorperbensoesyra och blandningen omrördes i 50 minuter. En undersökning av reaktionsprodukten vid detta tillfälle visade att den till största delen utgjordes av sulf- oxid (ïñš-spektrum (CDCl,) uppvisade absorptioner vid 1,6 (s, BH), 1,77 (S, 55). 3158 (m, BH), 4»C5 (S, 15), 4,85 (w, »HJ ash 5,3? (m, IE* ppm). ïtterliger« lCC mg 3-klorperbensoesyra tillsattes coh blazdningen cnrördes hala natten. Iösningsmedlet avlëgsnades därefter genom índunstning i vakuum och indunst- níngsåterstoâen fördelades mellan etylacetat och vatten vid på C,0. En tillräcklig mängd natriumbisilfit tillsattes för sän- derdrlninç av persyraäverskottet, varpå pä höjdes till 3,5. äen organiska fasen avskildes, tvättades med saltvatten och torka- des. Genom iniunstning i vakuum erhölls 55 mg av rubrikproduk- ten. Níš-spektrum (Cïülz) uppvisade abscr.tiøner vid 1,53 (s, fin), ny: (s, 3:a), 5,.'+7'(1,1, 2:1), rm» (e, .;;2:._ (m, 1:e)- sen 4,8 fm, EH) ppm.

Exemvel 25: L-ïitrobensyl-oenicillanat-l,1-dioxid. En lößflíflå lO BO \,N 'Jï 'zaosszs-s i 7G av 4-nitrobensyl-penicillanat i kloroform kyldes till ungefär l5°C och en ekvivalent 3-klorperbensoesyra tillsattes. Reak- tionsblandningen omrördes i 20 minuter. En undersökning av reak- tionsblandningen vid detta tillfälle medelst NMR-spektroskopie- ring visade att den innehöll 4-nitrobensyl-penicillanat-l-oxid. ïtterligare en ekvivalent 5-klorperbensoesyra tillsattes och reaktionsblandningen omrördes i H timmar. Vid detta tillfälle tillsattes ytterligare en ekvivalent 5-klornerbensoesyra och 'reaktionsblandníngen omrördes hela natten. Iösningsmedlet av- lägsnades genom indunstning och indunstningsàterstoden fördela- des mellan etylacetat och vatten vid pH 8,5. Etylacetatfasen avskildes, tvättades med vatten, torkades och indunstades, var- igenom man erhöll ràprodukten. Denna renades genom kromatogra- fering på kiseldioxidgel, varvid eluering genomfördes med en blandning av etylacetat och kloroform i mängdförhàllandet 1:4.

NHR-spektrum för produkten (ÖDCl,) uppvisade absorptioner sia 1,55 (s, an), 1,53 (s, 5:1), 5,45 (m, aa), 4,42 (s, m), f,5s (m, n), 5,50 (s, 2:e) och 7,85 (q, un) ppm.

Exemgel 2T: Penicillansyra~1,1-dioxid. Till 0,54 g_4-nitroben- syl-penicillanat-1,l-dioxid i 50 ml metanol och 10 ml etylace- tat sattes 0,54 g 10% palladium på kol. Blandningen skakades därefter under en atmosfär av väte vid ett tryck av ungefär 545 k?a till dess att väteupptagningen avklingade. Reaktions- blandningen filtrerades och lösningsmedlet avdrevs, varpå in- dunstningsåterstoden fördelades mellan etylacetat och vatten vid pš 8,5. Vattenfasen avlägsnades, nytt etylaoetat tillsat- tes och pH injusterades på 1,5. Etylacetatfasen avskildes, tvät- tades med vatten och torkades, varpå den indunstades i vakuum.

Han erhöll på detta sätt 0,168 5 av rubrikföreningen i form av en kristallinisk, fast substans.

Exempel 28: Fenicillansvra-l,l-dioxid._En under omrörning häl- len lösning av 512 mg 4-nitrobensyl-penicillanat-l,l-dioxid i en blandning av 5 ml acetonitril och.5 ml vatten kyldes till O°C, varpå en lösning av 484 mg natriumditionit i 1,4 ml 1,03- NaOH portionsvis tillsattes under flera minuter. Beaktions- blandningen omrördes i ytterligare 5 minuter och utspäddes där- efter med etylacetat och vatten vid pä 8,5. Etylacetatfasen av- lägsnades och indunstades i vakuum och man erhöll 500 mg ut- gångsmaterial. Nytt etylacetat sattes till den vattenhaltiga \.T! \N O J! i 7-806628-9 fasen och pä injusterades på 1,5. Etylacetatet avlägsnades, torkades och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 50 mg av rubrikföreningen.

Exempel 29: l-Metyl-1-(acetoxi)etvl-penicillanat-1,l-dioxid.

Till 2,55 3 penicillansyra-l,l-dioxid i 5 ml R,N-dimetylforma- mid sattes 1,9 ml etyldiisopropylamin åtföljd av droppvis till sats av 1,3? g l-netyl-1-(acetoxišetylklorid vid ungefär 20°C.

Blandningen omrördes vid rumstemperaturen hela natten och ut- spëddes därefter med etylacetat och vatten. Faserna separera- des och etylacetatfasen tvättades med vatten vid pH 9. Etyl- acetatlösningen torkades därefter (Na2SO4) och indunstades i l vakuum, varigenom man som indunsfningsåterstod erhöll 1,65 g råprodukt i form av en olja. Denna stelnade när den fick stå i kylskåpet, varpå omkristallisation genomfördes i en blandning av kloroform och eter. Han erhöll ett material med en smält- punkt av 90-92°C.

NHR-spektrum för råprodukten (CECl~) uppvisade absorptioner Vid 1,5 (S, 5H)» 1,62 (S, 33)» 1135 (S, 55)» 1,95 (S, BH), 2,07 (Sa (ms-gina A35 (S, 1.31) šCh LHS? (ma lfi) ppm' Exempel 59: Det i exempel 29 beskrivna förfarandet upprepades men l-metyl-l-(acetoxi)etylkloriden utbyttes mot lämplig l-metyl- l-(alkanoyloxi)-etylklorid för framställning av följande före- ningar: i l-me ïl-l-(propionyloxíDetyl-penicillanat-l,l-dioxid, I-metyl~l-(pivaloyloxi)etyl-penicillanat-l,l-dioxid och l-netyl-l-(hexanoyloxi)etyl-penicillansyra-l,l-dioxid.

Exempel 21: Penicillansvra-1,1-dioxid. Till en under omrörning bållen lösning av 1,78 y penicillansyra i vatten med pä 7,5 sattes l,4í ml av en 40,-ig perättiksyra och 50 minuter senare y terligare 3,94 ml 40fl-ig perättiksyra. Feaktionsblandningen omrördes i E dagar vid rumstemperaturen och utspäddes därefter med etylacetat och vatten. Fast natriunbisulfit tillsattes för sönderdelning av persyraöverskottet, varpå pï injusterades pà 1,5. Etylacetatfasen avskildes, torkades (Ha,SO¿) och indunsta- des i vakuum. Ãterstoden utgjordes av en blandning av peni- cillansyra-l,l-dioxid och penicillansyra-I-cxid i mängdförhâl- landet 5:2.

Exempel 32: Fivaloyloxinetyl-penicillanat-l.l-dioxid. En under omrörning hallen lösning av H95 mg pivaloyloximetyl-penicillanat- 'raoeszs-s I-oxid i 5 ml_etylacetat kyldes till ungefär -l5°C och försat- tes med 5 mg manganacetylacetonat. Till den så erhållna mörk- bruna blandningen sattes 0,89 ml av en 40% perättiksyra_i små mängder under loppet av flera minuter. Efter 40 minuter avlägs- nades kylbadet och blandningen omrördes vid rumstemperaturen i dagar. Blandningen utspöddes med etylacetat och vatten vid pH 8,5 och etylacetatfasen avskildes, torkades och indunstades i vakuum. Han erhöll på detta sätt 178 mg av ett material, som medelst NNE-spektroskopiering visade sig vara en blandning av ' pivaloyloximetyl-penicillenat-l,l-dioxid och pivaloyloximetyl- \_,-1 CJ \ N \J1 penicillanat-1-oxid. p Ovannämnda material löstes i etylacetat och oxiderades med användning av 0,9 ml perättiksyra och 5 mg manganacetyl- acetonat på ovan beskrivet sätt med användning av en reaktions- tid av 16 timmar. Reaktionsblandningen upparbetades därefter på sätt som ovan angives och man erhöll 186 mg pivaloyloxime- tyl-penicillanat-1,l-dioxid.' Framställninrförfarande A: 6.6-dibrompenicillansvra-11-oxid.

Denna förening framställes genom oxidation av 6,6-dibrompeni- cillansyra med 1 ekvivalent 5-klorperbensoesyra i tetrahydro- furan vid C-25°C i ungefär en timme i enlighet med det förfa- rande som.beskrives av Harrison och medarbetare i Journal of theeChemical Society (london) Perl-cin I, 1772 (1976).

Framställningsförfarande B: Bensyl-6.G-dibrompenicillanat.

Till en lösning av 54 Q (O,l65 mol) 6,6 dibrompenicillansyra i E50 ml N,N-dimetylacetamid sattes 22,9 ml (0,l65 mol) trietyl- amin och lösningen omrördes i 40 minuter. Bensylbromid (l9,6 ml; 0,165 mol) tillsattes och den så erhållna bladningen omrördes vid rumstemperaturen i 48 timmar. Den utfällda trietylaminhydro- bromiden avfiltrerades och filtratet sattes till 1500 ml isvat- ten injustcrat på pH 2. Blandningen extraherades med eter och extrakten tvättades först med en mättad natriumbikarbonatlös- ning, därefter med vatten och till sist med en saltlösning.

Den torkade (HQSOQ) eterlösningen indunstades i vekuum och man erhöll en svagt gràgul fast substans som omkristelliserades i I isopropanol. man rrhïll på detta sätt 73,C g \95p utbyte) av rubrikföreningcn med en smältpunkt av ?5-?í°C. IE-spektrum (ïšr-skiva) uppvisade absorptioner vid 17?5 och 1740 cm_'. ~r_-v-\ ïlš-spektrum (CïCl2) uppvisade absorptioner vid 1,53 (s, 5n,, \w IQ \fl \N \.J'| Ifiltrerades. ?8°6628'9 »__- “laf-'ÖÜ (59 Z )s 4:50 (51 :ina (S1 2109 (sa IH) och fiašï (S1 53) PPÜ- “ramställningsförfarande C: Bensvl-E,6-díbrompcnicillanat-ld- oxid. Till en under omrörning hållen lösning av 15,4 5 (0,05 mol) bensyl-6,G-dibrompenicillanat i 200 ml diklormetan sattes en lösning av 6,12 g (0,0š mol) 5-klorperbensoesyra i 100 ml diklormetan vid en temperatur av ungefär 0°C. Omrörningen fort- sattes i 3,5 timmar vid ungefär 0°C, varpå reaktionsblandníngen Filtratet tvättades först med en 5%-íg natriumbi- karbonatlösníng och därefter med vatten, varpå det torkades (Ha3S04).IEsningsmedlet avdrevs genom förångníng i vakuum och man erhöll 12,5 3 av rubrikprodukten i form av en olja. Oljan bringades att stelna genom triturering under eten varpå den av- filtrerades och man erhïll 10,5 g bensyl-6,6-dibrompenicil1a- form av en fast substans. IR-spektrum ( HCIÄ) ?§0 cm'1. F13-spektrum för nat-l-.x-cxid i uppvisade absorptioner vid 1800 och produkten (CDCl,) uppvisade absorptioner vid 1,3 (s, EH), 1.5 (S, 55), “»5 (S1 1H)1 5,15 (S1 33), 5,3 (S, 13) Och 7,5 (S, 5H) ppm.

Iramställningsförfarande L: 4-Nitrobensyl-penicillanat. Genom omsättning av tríetylaminsaltet av penicillansyra med 4-nitro- Bensylbromid på sätt som angives härovan under rubriken fram- utällningsförfarande B erhölls 4-nitrobensyl-penicillanat. iramstïllningsförfarande E: 2,2,2-Trikloretvl-penicillanat. till -03 mg penicíllansyra i 10 ml diklormetan sattes 2§ ng di- isopropylkarbodiimid och därefter 0,19 ml 2,2,2-trikloretanol.

Blandningen omröräes hela natten, varpå lösníngsmedlet avlägs- nades genom inêunstníng i vekuum. šåprodukten renades çencm ko onnkromatografering med användning av kiseldioxidgel som adsorptíonsmedel och kloroform som elueringsmedel.

Iranrtällninqsförfarande F: 5-Ftalidyl-penicillanat. Till en 'r lösning av 506 mg penicillansyra i 2_ml N,L-dimetylformamid sattes 0,fl76 ml diisopropyletylamin och därefter F55 mg 5- ïtaliiylbromid. Blandningen omrördes hela natten och utspäddes därefter med etylacetat och vatten. pH injusterades på š,0 och faserna separerades. Den organiska fasen tvättades med vatten och därefter med vatten vid pH 8.0, varpå den torkades med an- vändning av vattenfritt nntríumsulfat. Den torkade etylacetat- lösningen indunstades i vakuun och man erhöll 715 mg av rubrik- u: O \.N \I'| 7§Û6628'9 5 :L estern i form av en olja. NHR-spektrum (CDCl¿) uppvisade absorp- tioner vid 1,e2 (m, GH), 5,3 (m, za), 4,52 (E, 1:), 5,:: (m, ie, och 7,65 (m, 521). . ' i Frametällninnsförlarande G: Pivaloyloximetyl-Denicillanat. Till 3,589 g 6,6-dibrompenicillansyra i 10 ml N,N-dimetylformamíd sattes 1,3 ml diisopropyletylamin och därefter 1,40 ml klorme- tylpivalat. Blandningen omrördes hela natten och utspäddes där- efter med etylacetat och vatten. Den organiska fasen avskildes och tvättades först med vatten vid pH 5,0 och därefter med vat- ten vid pH 8,0. Etylacetatlösningen torkades (Na2S04) och in- dunstades därefter i vakuum, varigenom man erhöll pivaloyloxi- metyl-6,6-dibrompenicillanat i form av en ambrafärgad olja (Z,1,g) som långsamt kristalliserade. _ Sistnämnda ester löstes i 100 ml metanol, varpå 5,1 g % palladium på kol och 1,51 g káliumbikarbonat i 20 ml vat- ten tillsattes. Blandningen skakades under väte vid atmosfäre- trycket till dess att väteupptagningen avklingade. šeaktions- blandningen filtrerades och metanolen avdrevs genom förångning i vakuum. Återstoden fördelades mellan vatten och etylacetat vid pH 8, varpå den organiska fasen avskildes. Den sistnämnda torkades (Ka2S04) och indunstades i vakuum och man erhöll 1,25 5 av rubrikföreningen. NH-spektrum (CDCl ) uppvisade absorptio- ner vid 1,2; (S, 9H), 1,5 (s, 5H), 1,67 (S, 5H),5,5s (m, 1H), ,25 (m, IH) och 5,78 (m, 2H) ppm.

Framställninesförfarande H: 4-Nitrobensyl-penicíllanat. Till en under omrörning hallen lösning av 2,14 g penicillansyra och 2,01 ml etyldiisopropylamin i 10 ml N,H-dimetylformamid sattes droppvis 2,56 g 4-nitrobensylbromid vid ca 2C°C. Blandningen omrördes vid rumstemperaturen hela natten och utspäddes däref- ter med etylacetat och vatten. Faserna eeparerades och etylace- tatfasen tvÄt.ades med vatten vid pH 2,5 och därefter med vat- ten vid pä 5,5. Etylacetatlösningen torkades (Ea2SC¿) och in- dunstades i vakuum, varigenom man erhöll 5,56-5 av rubrikföre- ningen som indunstningsåterstod.

KAR-spektrum för produkten (i Ciß uppvisade absorp- aíe (m1 Ein» 14x56' (S, 1 ) tioner vid 1,45 (S, 55), 1,es (S, 5H), 5 (q, 43) ppm. lñ), 5,25 Cm, 1H:, 5,25 (s, EH) och ?,3 øflfi 50 55 40 7806628 -9 41 Exempel 55: Mefioxidkarbonyloxi -penicillanat-l,l-dioxid. En snabb klorgasström bubblades genom en under omrörning hållande lösning av 5,08 ml metylklorformiat i 50 ml koltetraklorid (som befriats från syre) under kväveatmosfär. Denna reaktions- blandning bestrålades därefter med ljus med en våglängd av 55OOÅ i 10 minuter. Koltetraklorídlösningen kyldes därefter till -lO°C och försattes med 1,62 ml metanol. Därefter till- sattes dróppvis 11,87 ml diisopropyletylamin i 10 ml koltetra- klorid. Reaktionsblandningens temperatur fick långsamt stiga till rumstemperaturen och omrörningen fortsattes i 45 minuter.

Iösningsmedlet avlägsnades genom förångning i vakuum, varpå en lösning av 6,24 g penicillansyra-l,l-dioxid och 4,62 ml di- isopropyletylamin i 60 ml N,N-dimetylformamid tillsattes. Omrör- ningen fortsattes i 24 timmen varpå vatten och diklormetan tillsattes. pH injusterades på 4,0 och faserna separerades.

Den vattenhaltiga fasen extraherades ytterligare med diklor- metan, varpå diklormetanfaserna kombinerades och tvättades med vatten med pH 5,0 och därefter med vatten vars pH icke injus- terats. Den torkade diklormetanlösningen indunstades i vakuum och man erhöll som indunstningsåterstod en olja. Denna stel- nade, när den behandlades med eter. Härigenom erhöll man 1,94 g av den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen, smältpunkt 124-l26°C. NHR-spektrum (CDCI5) uppvisade absorb- tioner via 1,45 (s, an), 1,61 (s, 5H), 5,44 (m, an), 3,85 (s, sH) 4,59 (s, lH), 4,59 (m, 1H) och 5,78 (q, 2H) ppm, i området nedan- för tetrametylsilan. i Exempel 54: Butoxikarbonyloximetyl-penicillanat-l,l-dioxid. En snabb klorgasström bubblades genom en under omrörning hållen lösning av 5,08 ml metylklorformiat i 50 ml koltetraklorid (som befriats från syre). Denna reaktionsblandning bestràlades därefter med ljus med en våglängd av 5500Å i 7 minuter. Reak- tionsblandningen renblåstes med kväve och bestrålades därefter i ytterligare 10 sekunder. Den så erhållna lösningen kyldes till ungefär -lO°C, varpå 5,48 ml n-butanol tillsattes. Därefter till- sattes droppvis 8,6 ml diisopropyletylamin i 10 ml diklormetan.

Kylbadet avlägsnades och omrörningen fortsattes i en timme.

Diklormetanen avlägsnades i vakuum varpå man tillsatte 5,07 g penicillansyra-l,l-dioxid och 2,27 ml diisopropyletylamin i ungefär 50 ml N,N-dimetylformamid. Omrörningen fortsattes i 18 timmar, varpå vatten och diklormetan tillsattes. Faserna jO 7%@6628-9 42 separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades ytterliyare med diklormetan. De kombinerade diklormetanlösningarna tvättades med_vatten, torkades och indunstades varigenom man erhöll rå~ produkten. _ Analys av råprodukten medelst NMR-spektroskopieríng avslö- jade att reaktionen var ofullständig. Följaktligen löstes ràe produkten i 5 ml N,N-dimetylformamid och 1,165 g penicillansyra- 1,1-dioxid och 0,86 ml diisopropyletylamin sattes till lösningen.

Blandningen omrördes över natten och produkten isolerades på ovan angivet sätt. Reaktionen var fortfarande ofullständig, varför produkten löstes på nytt i 5 ml N,N-dimetylformamid och l,l65 g penicillansyra-1,1-dioxid och 0,86 ml diisopropyletylamin sattes till lösningenl Bladningen omrördes över natten och produkten isolerades på ovan angivet sätt. Härigenom erhölls 4,6 g ràpro- dukt. _ 7 Ráprodukten renades genom kolonnkromatografering på kisel- dioxidgel och man erhöll 0,19 g av den i rubriken till föreva- rande exempel angivna föreningen. NMR-spektrum QCDCI ) uppvisade absorbtioner vid 0,98 (t, 5H), 1,45 (s, 5H), 1,65 (s, EH), 1,55 (m, 4H>, 5,5 (m, 2H>, 4,25 (Ü, BH, J = 6,8 Hz>?'4,45 (s, in), 4,65 (m, lH} och 5,85 (q, 2H) ppm, i området nedanför tetrametyl- Exempel 55:Acetoximetyl-penicillanat-l,l-dioxid.AcetoximetY1- Sila! psniciilanat-1,1-aioxia hade en smältpunkv sv 145-144°c, Dess IRšspektrum i en KBr-skiva,uppvisade absorbtioner vid 1750, 1500, 1150, ioao, 99o och 825 sm'1. NHR-spektrum 1 Dmso-as uppvisade absorbtionsr vid 1,oo (s, 5H), 1,15 (s, 5H), 1,75 (s, 5H), 2,95 (q, IH), 5,15 (q, IH), 4,05 (8, 1H), 4,80 (q, 1H) och 5,40 (q, 2H) ppm, i området nedanför tetrametylsilan. NM-spektrum i CDCl uppvisade absorbtioner vid 1,45 (s, EH), 1,65 (s, EH), 2,10 (s, 5H), 5,45 (d, 2H), 4,40 (s, 1H) 4,50 (t, 1H) och 5,75 (q, 2H) ppm, i omrâdet nedanför tetrametylsilan. 7806-628 -9 43 fignmnel 5": Pivaloyloximetylpenicillanatšl,l~Dioxid. Till 0,55? ~ (2,41 mmol) nenicillansyra-1,1~dioxid i 9 ml N,fl-äimetvlformnmid sattes 0,ï"5 e (2,90 mmol) diisonronvletvlamin och därefter 0,* 0 ml klormetvlpivalat. Reaktionsblandninçen omrñres vid rumetemne~ returen i 24 timmar varpå den utspädee med etvlacetat och vatten.

Etv1wcet~tfasen senarerades och tvättades'tre wånwer med vatten och en cínv med en mättad natriumïloridlösninm. Ety1acetat1ös~ nin~en torkades därefter med anvëndnina av vettenfritt natrium~ eulfat och indunstades i vakuum, varieenom man erhöll 0,700 9 av rubrikföreninmen i form av en fast substans med smältpunkt 103» lOü°C. UMR~epektrum för produkten (i CDCl¿) uppvisade absorp- rioner via 1,20 (S, 91), 1,4? (S, an), 1,t2 (S, any 5,52 (m, gu), 4,4? (S, ln), 4,70 (m, 1H); 5,fl5 (a, 1H, J = e,o Hz), och %,G8 (a, la, J = e,o Hz).

Exempel 57: Acetoximetylpenicillenat-1,l-dioxid. Det i exemoel 55 beskrivna förfarandet upprepades men , pivaloyloximetylklo- riden utbvttes mot en ekvimolar månad acetoximetylklorid. Häri» æenom erhölls i 56%~imt utbyte acetoximetylpenicillanat-1,l-di- oxid, smältnunkt 158-14300. IïR~vj*“trur för denna produkt (i 0DCl¿) unnvisade absorptioner vid 1,45 (S, SH), 1,65 (s, šU); 2,10 (S, än), 5,4e (d, QH, J = 5 Hz), 4,40 (5, 1fl); 4,50 (t, ln, J = 5 dz); och 5,75 (o, EH, J = 5 Hz) ppm i området nedanfär inre tetrnmetylsilan.

Acetoximetylpenicillanat-1,l~dioxid framställdes också i 99%-int utbyte ur natriumpenici1lanat~1,1-dioxid och acetoxi~ metylbromid, i dimetylsulfoxid på sätt som angives i exempel 3”. Efter kromatografering hade produkten en smältpunkt av 147~ l4M°C. Dess IR~spektrum i en KBr~skiva uppvisade absorptioner vid 1750, 1300, 1150, 1040, 990 och 825 cm_l. NMR-spektrum i DhSO~d¿ uoovisade absorptioner vid 1,00 (s, BH), 1,15 (s, 5H); 1,“e (Q, 5fl); 2,95 (~, 1n); 5,15 (q, 1a); n,o= (S, 1H); 4,80 (o, lfi) och 5,40 (n, 20) ppm i omrâdet nedanför inre tetrametyl- Silan.

Claims (7)

10 15 20 25 g 'resande -9 HH Patentkrav

1. Föreningar med den allmänna formeln :13° E ' .“':ï3 I 3 67e '”fcooR1 och farmaceutiskt godtagbara bassalter därav, i vilken formel R1 är väte, 3-ftaliayi, 4-kretenelektonyl, Y-butyrolakton-4-yl, u Ra o ' R3 o I II I II a-c-o-c-RS eller -c-o-c-o-RS I _ I R“ o R“ i vilka formler var och en av Ra och R“ är väte eller alkyl med 1-2 kolatomer och R5 är alkyl med l-6 kol- atomer. _ '

2. Förening enligt krav l, n ä m 1 i g e n penicillansyra-l,l-dioxid, dvs. Rl i den allmänna formeln I är väte.

3. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n natrium-penicillanatfll,l-dioxid, dvs. ett farmaceutiskt godtagbart bassalt av föreningen I, i vilken katjonen är natrium.

4. Föreningar enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d e av, att R1 har formeln Ra o I ll -c-o-c-RS I Rlæ vari Ra och R“ vardera är väte.

5. Förening enligt krav 4, n ä m l i g e n pivaloyloximetyl-penicillanat~l,l~dioxid, dvs. Rs är t-butyl.

6. Föreningar enligt krav 1, av, att R1 har formeln k ä n n e - t e c k n a d e 7 .. Hg 806628 9 Ra o I ll -c-o-c-o-Rfi I RI» vari Ra och R“ är metyl.

7. Förening enligt krav 6, n ä m 1 i g e n 1-(etøxikarbonyloxi)etyl-penicillanat-lf1-dioxid, dvs. R5 är etyl. veosszeës SAMMANDRAG Uppfinningen avser nya penicillansyra-l,l-dioxider med formeln a ° E ' 3 CH3 I E C213 _ cooal och farmacutiskt godtagbara bassalter därav, i vilken formel Rl är väte, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, 'T-butyrolakton-4-yl, Ra O Rfl O I II "ç"0“C-Rs eller -é-O~ë-0-RS R* ån i vilka formler var och en av R3 och R4 är väte eller alkyl med l-2 kolatomer och R5 är alkyl med l-6 kol- atomer. De nya föreningarna är användbara som antibakteri- ella medel och för stegring av mångafß-laktamantibiotikas effektivitet gentemot ett flertalß-Jaktamasproducerande bakterier.