KR810002025B1 - 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 - Google Patents

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Description

페니실란산 1,1-디옥사이드의 제조방법

본 발명은 β-락타메이즈 억제제인 다음 일반식(I)의 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 약학적으로 무독한 염기부가염에 관한 것이다.

상기 식에서,

R¹은 수소, 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기 및 통상적인 페니실린 카복시 보호 그룹중에서 선택된 것이다.

생체 내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기는 포유동물의 혈액이나 조직에서 쉽게 분해되어 상응하는 유리산(R¹이 수소인 일반식(I)의 화합물)을 방출하는 비독성 에스테르 잔기를 일컫는다.

R¹에 대해 사용될 수 있는 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성 잔기의 대표적인 예로는 탄소수 3 내지 8의 알카노일옥시 메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시) 에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐 옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시 카보닐옥시) 에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시 카보닐옥시) 에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 및

-부티로락톤-4-일 등이 있다.

R¹이 수소 또는 생체 내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성 잔기인 일반식(I)의 화합물은 항균제로서 및 β-락탐 항생물질의 항균 활성을 증진시키는데 유용하다.

R¹이 페니실린 카복시 보호그룹인 일반식(I)의 화합물은 R¹이 수소 또는 생체 내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성 잔기인 일반식(I)화합물의 화학적 중간체로 유용하다.

대표적 카복시 보호그룹은 벤질 및 치환된 벤질 예를들면 4-니트로 벤질 등이다.

페니실란산 1,1-디옥사이드 및 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 그의 에스테르는 항균제로서 또한 β-락타메이즈 생성균에 대해 β-락탐 항생물질의 효과를 증진시키는데 유용하다.

통상적인 페니실린 카복시 보호그룹으로 보호되는 카복시그룹을 가지는 페니실란산 1,1-디옥사이드의 유도체는 페니실란산 1,1-디옥사이드의 중간물질로서 유효하다.

페니실란 1-옥사이드와 그의 에스테르는 페니실란산 1,1-디옥사이드와 그의 에스테르에 유효한 화학적 중간물질이다.

가장 잘 알려진 광범위하게 사용되는 항균제의 하나는 소위 β-락탐항생물질이다. 본 화합물은 티아졸리딘 또는 디하이드로-1,3-티아진환에 융합된 2-아제티디논(β-락탐) 환으로 구성된 핵을 가지고 있는 것이 특징이다.

핵이 티아졸리딘 환을 함유할 때 화합물은 일반적으로 페니실린이며 반면에 핵이 디하이드로티아진환을 함유할 때 화합물은 세팔로스포린이다. 임상에서 보통 사용되는 대표적인 페니실린은 벤질 페니실린(페니실린 G), 페녹시메틸페니실린(페니실린 V), 암피실린 및 카베니실린이다. 세팔로스포린의 대표적 예로는 세팔로틴, 세팔렉신 및 세파졸린이 있다.

그러나 유용한 화학요법제로서 β-락탐 항생제를 광범위하게 사용하지만, 화합물에 따라 특정 미생물에 대해 불활성인 결점이 있다. 대부분의 경우에 있어서 β-락탐 항생제에 특별한 저항력이 있는 미생물은 β-락타메이즈를 생산하기 때문이다.

β-락타메이즈는 페니실린과 세팔로스포린의 β-락탐환을 분해시켜 항균작용이 없는 생성물로 만드는 효소이다. 그러나 물질에 따라서 β-락타메이즈를 억제하는 능력을 가지는데 β-락타메이즈 억제제를 페니실린 또는 세팔로스포린과 병용하여 사용할 때 특정 미생물에 대한 페니실린 또는 세팔로스포린의 항균효과를 증진시킨다.

β-락타메이즈 억제물질과 β-락탐항생제 복합제의 항균작용이 개개의 성분의 항균작용의 합보다 월등히 강할 때 항균효과의 증진이 있다고 생각된다.

벤질페니실린의 1,1-디옥사이드, 페녹시메틸페니실린 및 그의 에스테르는 미합중국 특허 제3,197,466호와 3,536,698호에 기술되어 있고 구달(Guddal) 등에 의해 다음 논술에 기술되어 있다[Tetrahedron Letters, No. 9 381(1962) 참조].

해리슨(Harrison) 등은 다음 참조문헌에서 여러가지 페니실린 1,1-디옥사이드와 1-옥사이드를 기술했는데 여기에는 메틸 프탈이미도 페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드, 메틸 페니실라네이트 1α-옥사이드, 메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드, 6,6-디브로모페니실란산 1α-옥사이드 및 6,6-디브로모-페니실란산 1β-옥사이드 등이 포함되어 있다[참조 : Journal of the chemical Society (London) Perkin I, 1772(1976)].

본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 화합물과 그의 약학적으로 무독한 염기부가염을 제공한다.

상기 식에서,

R¹은 수소, 생체 내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성 잔기 및 통상적인 페니실린 카복시 보호그룹중에서 선택된 것이다.

더욱 특히 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ), (Ⅱa) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 산화시킨뒤 필요하다면 카복시 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ia)의 약제학적 활성화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법과도 관련된다.

상기식에서,

R⁶는 수소 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기이며,

R¹은 수소, 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르형성 잔기 또는 통상적인 페니실린 카복시 보호기이다.

또한 본 발명은 다음 일반식(II) 및 (Ⅲ)의 신규 화합물과 그의 염에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹은 전술된 바와 같다.

상기 일반식(II) 및 (Ⅲ) 화합물은 일반식(I) 화합물의 중간물질이다.

본 발명은 일반식(I), (II) 및 (Ⅲ)의 신규 화합물에 관한 것이며 이들은 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 페니실란산의 유도체이다.

구조식(Ⅳ) 화합물에서, 이 환상핵에 대한 치환체의 연결부위가 절단선인 것은 치환체가 환상핵의 평면하부에 있는 것을 나타낸다. 이와 같은 배위를 α-배위라고 한다.

반대로, 이 환상 핵에 부착된 치환체의 직선표시는 치환체가 핵의 평면의 상부에 있는 것을 나타낸다.

이와같은 배위를 β-배위라고 한다.

또한 다음 구조식(Ⅴ)의 세팔로스포란산의 유도체가 참고로 주어진다.

구조식(Ⅴ)에서 C-6 위치의 수소는 이 환상액의 평면의 하부에 위치한다. 데스아세톡시 세팔로스포란산과 3-데스 아세톡시메틸 세팔로스포란산은 각각 구조식(Ⅵ)과 (Ⅶ)로 나타낸다.

4-크로토노 락토닐과 γ-부티로락톤-4-일은 각각 구조식(Ⅷ) 및 (Ⅸ)로 나타낸다.

파상선은 두가지 에피머의 각각을 나타내거나 그의 혼합체를 나타낸다.

일반식(I) 화합물에서 R¹이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기일 때 이것은 일반식 R¹-OH의 알콜에서 유도된 것이고 이런 화합물중 COOR¹은 에스테르 그룹을 나타내는 것이다.

더우기, R¹이 이와같을 때 COOR¹은 생체내에서 쉽게 분해되어 유리 카복시 그룹(COOH)을 방출한다.

즉 R¹이 생체내에서 쉽게 가수분해되는 에스테르-형성 잔기인 일반식(I)화합물이 포유동물의 혈액 또는 조직에 노출되면 R¹이 수소인 일반식(I) 화합물이 쉽게 생성된다.

R¹그룹은 페니실린 분야에 잘 알려져 있다.

대부분의 경우 이들은 페니실린 화합물의 흡수 성질을 증진시킨다.

또한 R¹은 일반식(I) 화합물에 약학적으로 무독한 성질을 부여하며 생체내에서 분해될 때 약학적으로 무독한 획분을 방출시키는 성질을 가지고 있어야 한다.

상기와 같이, R¹그룹은 잘 알려진 것이고 페니실린 전공자에 의해 쉽게 확인된다.

독일공개명세서 제2,517,316호를 참조한다. R¹의 전형적인 그룹은 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일 및 다음 일반식(X) 및 (XI) 이다.

상기식에서,

R³및 R⁴는 각각 수소 및 탄소수 1 내지 2인 알킬중에서 선택된 것이고,

R⁵는 탄소수 1 내지 6인 알킬이다.

그러나 R¹의 바람직한 그룹은 탄소수 3 내지 8인 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9인 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10인 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 3 내지 6인 알콕시카보닐옥시메틸 탄소수 4 내지 7인 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8인 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)메틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐 및 γ-부티로락톤-4-일이다.

R¹이 전술한 바와 같을 때 일반식(I)화합물은 일반식(II) 또는 (Ⅲ)화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.

설폭사이드를 설폰으로 산화시키는 여러가지 공지된 산화제가 사용되는데 특히 편리한 시약은 금속과 망간산염 즉 알카리금속 과망간산염 및 알카리토금속 과망간산염 및 유기 퍼옥시산(Peroxy acids) 즉 유기퍼옥시 카복실산이 있다. 구체적인 시약은 과망간산나트륨, 과망간산칼륨, 3-클로로과벤조산 및 과아세트산이 있다.

R¹이 전술한 바와 같은 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)화합물을 금속 과망간산염을 사용하여 상응하는 일반식(I) 화합물로 산화시킬 때 일반식(II) 또는 (Ⅲ)화합물을 과망간산염 약 0.5 내지 5몰당량 특히 1몰당량과 적합한 용매계에서 반응시킨다. 적합한 용매계는 출발물질 또는 생성물과 불리하게 상호반응하지 않는 것이며 물이 보통 사용된다.

필요하다면, 물과 혼화성이나 과망간산염과 반응하지 않는 보조용매 즉 테트라하이드로 푸란을 가할 수 있다.

반응은 -20°내지 50℃의 범주 바람직하게는 0℃에서 수행한다. 0℃에서 반응은 한시간 이내에 완결된다. 반응은 중성, 염기성 또는 산성 조건하에서 수행될 수 있으나 일반식(I) 화합물의 β-락탐환의 분해를 피하기 위해 거의 중성 조건하에서 수행하는 것이 바람직하다. 실제로, 반응용매의 pH를 거의 중성이 되게하는 것이 유리하다. 생성물은 통상적인 기술로서 얻는다. 과잉의 과망간산염은 보통 나트륨 비설파이트를 사용하여 분해시키고 생성물을 여과시켜 용매에서 분리시킨다.

이것은 유기용매로 추출하고 용매를 증발시켜 제거시켜 이산화망간에서 분리시킨다. 또한, 생성물이 반응종말에 용액으로부터 분리되지 않으며 용매 추출의 통상적인 과정으로 분리시킨다.

R¹이 전술한 바와 같은 일반식(II) 또는 (Ⅲ)화합물을 유기 퍼옥시산 즉 퍼옥시카복실산을 사용하여 상응하는 일반식(I) 화합물로 산화시킬 때 반응은 보통 일반식(II) 또는 (Ⅲ)화합물을 약 1내지 4몰 당량 바람직하게는 1.2 당량의 산화제와 불활성반응 유기 용매내에서 반응시켜 수행시킨다.

대표적인 용매는 염소화된 탄화수소류 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄, 에테르류 예를들면 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄 이다.

반응은 약 -20°내지 약 50℃ 바람직하게는 약 25℃에서 보통 수행된다.

약 25℃에서 약 2 내지 약 16시간의 반응시간이 통상 사용된다. 생성물은 진공에서 용매를 증발 제거시켜 분리한다. 생성물은 그 분야에서 공지된 통상적인 방법으로 정제시킨다.

일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)화합물을 유기 퍼옥시산을 사용하여 일반식(I)화합물로 산화시킬 때 망간산 아세틸 아세토네이트 같은 망간염 촉매를 가하는 것이 유리하다.

R¹이 수소인 일반식(I)화합물은 R¹이 페니실린 카복시 보호그룹인 일반식(I)화합물로 부터 보호그룹 R¹을 제거하여 수득할 수 있다. 여기서 R¹은 3 위치의 카복시그룹을 보호하기 위해 페니실린 분야에서 통상적으로 사용되는 카복시 보호그룹이다. 카복시 보호그룹은 임계적은 아니다. 카복시 보호그룹 R¹의 필요조건은 다음과 같다.

(i) 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)화합물을 산화시킬 때 안정해야 하고,

(ii) β-락탐이 손상되지 않는 조건에서 일반식(I) 화합물로부터 제거될 수 있어야 한다.

사용되는 대표적인 예로는 테트라하이드로피라닐그룹, 벤질그룹, 치환된 벤질그룹(예 : 4-니트로벤질), 벤질 히드릴그룹, 2,2,2-트리클로로에틸그룹, t-부틸그룹 및 펜아실 그룹이다[참조 : 미합중국 특허 제3,632,850호 및 3,197,466호 영국특허 제1,051,985호 Woodward et al, Journal of the Amercian Chemical Society, 88,852(1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36,1259(1971) Sheehan et al. Journal of Organic Chemistry 29, 2006(1964) and ＂Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology＂ H, E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972에 의해 출판됨]페니실린 카복시 보호그룹은 β-락탐환계의 불안정성을 고려하며 통상적으로 제거시킨다.

마찬가지로, R¹이 전술한 바와같은 일반식(I)화합물은 다음 일반식 화합물을 산화시켜 제조한다.

상기식에서 R¹은 전술한 바와 같다.

이때 일반식(II) 또는 (Ⅲ)화합물을 산화시킬 때와 동일한 방법으로 수행시키는데 산화제는 보통 2배를 사용한다.

R¹이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식(I) 화합물은 X가 수소인 일반식(I) 화합물을 에스테르화시켜 직접 제조할 수 있다.

선택된 특별한 방법은 에스테르형성 잔기의 구조에 따를 것이나 적절한 방법은 그 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. R¹이 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일 및 R³, R⁴및 R⁵가 전술한 바와 같은 일반식(X) 및 (XI)의 그룹중에서 선택될 경우에 이들은 R¹이 수소인 일반식(I) 화합물을 3-프탈리딜 할라이드, 4-크로토노락토닐 할라이드, γ-부티로락톤-4-일 할라이드 또는 일반식(XⅡ) 및 (XⅢ) 화합물로 알킬화시켜 제조할 수 있다.

상기식에서 Q는 할로이고 R³, R⁴및 R⁵는 전술한 바와 같다. ＂할라이드＂ 및 ＂할로＂는 염소, 브롬 및 요오드의 유도체를 뜻한다.

반응은 R¹이 수소인 일반식(I) 화합물의 염을 적당한 극성 유기용매 즉 N, N-디메틸포름 아미드중에 용해시킨 뒤 할라이드 약 1몰 당량을 가해서 수행시킨다.

반응이 완성될 때 생성물은 표준 방법으로 분리시킨다.

이때 반응 용매를 과잉의 물로서 희석시키고 생성물을 수불혼화성 유기용매로 추출해서 용액을 증발시켜 생성물을 회수한다. 보통 사용되는 출발물질의 염은 알카리 금속염 즉 나트륨 및 칼륨염과 3급 아민염 즉 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N-메틸모르폴린 염 등이다.

반응은 0°내지 100℃ 보통 약 25℃에서 수행시킨다. 반응완결시 소요되는 시간은 여러가지 요소 즉 반응물질의 농도 및 반응도에 따라서 다르다. 따라서 할로 화합물중에서 요오다이드는 클로라이드보다 신속히 반응하는 브로마이드보다 더 신속히 반응한다.

실제로, 클로로 화합물을 사용할 때 최대 1몰 당량의 알칼리 금속 요오다이드를 가하는 것이 때로 유리하다. 이것은 반응을 촉진시키는 효과를 가진다. 앞의 요인들을 전부 고려할 때 반응시간은 보통 약 1내지 24시간이다.

R¹이 수소인 일반식(II) 화합물인 페니실란산 1α-옥사이드는 6,6-디브로모페니실란산 1α-옥사이드를 탈브롬화시켜 제조한다. 탈브롬화 반응은 통상적인 가수소 분해로 수행시킨다. 따라서 6,6-디브로모페니실란산 1α-옥사이드의 용액은 수소기류하 또는 질소 또는 아르곤 같은 불활성 희석제와 혼합한 수소기류하에서 탄산칼슘상 팔라듐 촉매량 존재하에 진탕시킨다. 탈브롬화 반응에 적합한 용매는 저급알칸올류 예를들면 메탄올; 에테르 즉 테트라하이드로 푸란 및 디옥산; 저급 에스테르류 예를들면 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트; 물 및 이들의 혼합물 등이다. 그러나 디브로모 화합물이 용해될 수 있는 조건을 선택하는 것이 보통이다. 가수소 분해는 실온 및 대기압 내지는 약 50p. s. i 압하에서 보통 수행된다.

촉매는 다량이 사용될 수도 있으나 디브로모 화합물에 대해 중량 백분율 10%에서 디브로모 화합물과의 동량까지 존재한다. 반응은 보통 1시간 소요된 후 R¹이 수소인 일반식(II)화합물을 여과한뒤 진공에서 용매를 제거하여 간단히 얻는다.

6,6-디브로모페니실란산 1α-옥사이드는 6,6-디브로모 페니실란산을 0 내지 25℃에서 약 1시간 동안 테트라하이드로푸란 중에서 3-클로로과벤조산 1당량으로 산화시켜 제조한다[참조 : Harrison et al., Journal of the Chemical Society(London) Perkin I, 1772(1976)].

6,6-디브로모페니실란산은 다음 참조 문헌중 클레이톤(Clayton)의 방법에 의해 제조된다.

[ Journal of the Chemical Society (London), (c) 2123(1969) 참조]

R¹이 수소인 일반식(Ⅲ) 화합물인 페니실란산 1β-옥사이드는 페니실란산을 산화시켜 제조한다.

이와같이 페니실란산을 0℃에서 1시간동안 불황성 용매내에서 1몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 처리해서 제조한다. 이때 사용되는 용매는 클로로포름 및 디클로로메탄 같은 염소화된 탄화수소류; 에테르류 예를들면 디메틸 에테르 및 테트라하이드로푸란 및 저급에스테르류 예를들면 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트이다. 생성물은 통상적인 방법으로 얻는다.

페니실란산은 영국 특허 제1,072,108호에 기술된 방법으로 제조한다.

R¹이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식(II) 및 (Ⅲ)화합물은 R¹이 수소인 일반식(II) 또는 (Ⅲ)화합물로 부터 에스테르화 반응에 의해 직접 제조된다. R¹이 3-프탈리딜, 4-크로로노락토닐,

-부티로락톤-4-일 및 R³, R⁴및 R⁵가 전술한 바와 같은 일반식(X) 및 (XI) 그룹중에서 선택된 경우 이들은 R¹이 수소인 일반식(II) 또는 (Ⅲ) 화합물을 3-프탈리딜 할라이드, 4-크로로노락토닐 할라이드, γ-부티로락톤-4-일 할라이드 또는 일반식(XII) 또는 (XⅢ)화합물로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 반응은 페니실란산, 1,1-디옥사이드를 3-프탈리딜 할라이드, 4-크로로락토닐 할라이드, γ-부티로락톤-4-일 할라이드 또는 일반식(XII) 또는 (XIII)으로 에스테르화 시키는 전술한 바와 같은 동일한 방법으로 수행시킨다.

또한, R¹이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식(II)화합물은 6,6-디브로모 페니실란산의 적당한 에스테르를 산화시킨 뒤 탈브롬화시켜 제조한다. 6,6-디브로모 페니실란산의 에스테르는 표준방법에 의해 6,6-디브로모페니실란산으로부터 제조한다. 산화는 3-클로로과벤조산 1몰 당량을 사용하여 6,6-디브로모 페니실란산을 6,6-디브로모 페니실란산 1α-옥사이드로 산화시키는 전술한 방법으로 산화시켜 수행하며 탈브롬화 반응은 6,6-디브로모 페니실란산 1α-옥사이드의 탈브롬화 반응에 대해 전술한 방법으로 수행시킨다.

마찬가지로 R¹이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성 잔기인 일반식(Ⅲ) 화합물은 페니실란산의 적당한 에스테르를 산화시켜 제조한다. 후자의 화합물은 표준 방법을 사용하여 페니실란산을 에스테르화시켜 제조한다.

산화는 3-클로로과벤조산 1몰 당량으로서 산화시키는데 페니실란산을 페니실란산 1β-옥사이드로 산화시키는 전술한 방법으로 수행시킨다.

R¹이 카복시 보호그룹인 일반식(II)화합물은 2가지 방법중 하나로 얻을 수 있다. 이들은 페니실란산 1α-옥사이드에 카복시 보호그룹을 붙임으로써 간단히 수득한다.

또한 다음과 같이 수득된다 : (a) 카복시 보호그룹을 6,6-디브로모페니실란산에 붙이고 (b) 보호된 6,6-디브로모페니실란산을 1몰당량의 3-클로로과벤조산을 사용하여 보호된 6,6-디브로모페니실란산 1a-옥사이드로 산화시키며 (c) 보호된 6,6-디브로모페니실란산 1α-옥사이드를 가수소 분해시켜 탈브롬화시킨다.

R¹이 카복시 보호그룹인 일반식(Ⅲ)화합물은 페니실란산 1β-옥사이드에 보호그룹을 붙임으로써 간단히 수득한다. 또한 이들은 다음과 같이 수득한다.

(a) 페니실란산에 카복시 보호그룹을 붙이고,

(b) 1몰 당량의 3-클로로 과벤조산을 사용하여 보호된 페니실란산을 전술한 바와 같이 산화시킨다.

R¹이 수소인 일반식(I), (II) 및 (Ⅲ)화합물은 산성 및 염기성 시약과 함께 염을 형성한다. 이와 같은 염은 본 발명의 범주에 속한다. 이와같은 염은 필요하다면 수성, 비수성 또는 부분 수성 매체 중에서 보통 1 : 1몰 비율로 산성 및 염기성 성분과 접촉시키는 통상의 기법으로 제조할 수 있다.

이들은 여과, 비용매로 침전시킨뒤 여과하여 용매를 증발시키거나 수용액인 경우 필요하다면 동결 건조시켜 회수한다. 염형성에 사용되는 염기성 시약에는 유기 및 무기가 다 속하며 암모니아, 유기아민, 알카리 금속 하이드록사이드, 카보네이트 비카보네이트, 하이드라이드 및 알콕사이드 또한 알카리토금속 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드라이드 및 알콕사이드가 있다. 이와 같은 염기의 대표적인 예로는 1급 아민 예를들면 n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 사이클로 헥실아민 벤질아민 및 옥틸아민; 2급아민 예를들면 디에틸 아민, 모르플린 피롤리딘 및 피페리딘; 3급 아민 예를 들면 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N-메틸모르플린 및 1,5-디아자비사이클로[4. 3. 0]논 -5-엔, 하이드록사이드 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모니움 및 수산화바륨 ; 알콕사이드 예를들면 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 에톡사이드; 하이드라이드류 예를들면 칼슘 에스테라이드 및 나트륨 에스테라이드; 카보네이트류 예를들면 탄산칼륨 및 탄산나트륨; 비카보네이트류 예를들면 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨, 고급 지방산의 알카리금속염 예를들면 나트륨 2-에틸 헥사노에이트가 있다.

일반식(I), (II) 및 (Ⅲ)화합물의 바람직한 염은 나트륨, 칼륨 및 트리에틸아민염이다.

전술한 바와같이 R¹이 수소 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르형성 잔기인 일반식(I)화합물은 보통의 항균체이다. R¹이 수소인 일반식(I)화합물의 생체내 활성은 여러가지 미생물에 대한 최소 억제농도(MIC'S)(mcg/ml)을 측정해서 알 수 있다.

계속되는 공정은 뇌심장 주입용 한천(BHI)과 접종 복제장치를 사용하여 다음을 참조해서 수행한다. 참조 International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing(Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Sections A and B : 1-90[1970]),

철야 성장시킨 튜브를 표준 접종물로 사용하기 위해 100배 희석시킨다(0.002ml 중 20,000 내지 10,000세포를 한천 표면상에 배치한다 : 20ml의 BHI 한천/디쉬).

시험화합물의 12×2 희석액이 사용되며 시험 약물의 초기 농도는 200mcg/ml이다. 37℃에서 18시간 후에 플레이트를 읽을 때 단일 집락은 버린다. 시험 미생물의 민감성(MIC)은 육안 관찰시 성장을 완전히 억제시킬 수 있는 화합물의 최저농도로 인정된다. 여러가지 미생물에 대한 페니실란산 1,1-디옥사이드의 MIC치는 다음표 1과 같다.

[표 1]

R¹이 수소 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르 형성 잔기인 일반식(I) 화합물은 생체내에서 항균제로서 작용한다. 이와 같은 작용을 측정할 때, 급성 실험적 감염은 마우스를 5%의 돼지 위점소(gastricmucin)중에 현탁시켜 표준 배양액으로 마우스를 복강내 접종함으로써 생성된다. 감염의 정도는 마우스가 미생물의 LD100 용량을 1내지 10배 얻도록 표준화시킨다. (LD100 : 감염되고 처리되지 않은 대조마우스를 100퍼센트 죽이는데 요하는 미생물의 최소 접종)시험 화합물을 수회 용량을 사용해서 감염시킨 마우스에 투여한다. 미시험의 말기에 화합물의 활성은 처리된 동물중 생존자의 수를세어 화합물의 활성을 생존하는 동물의 퍼센트로서 표시함으로써 평가된다.

R¹이 수소인 일반식(I) 화합물의 생체내의 항균작용은 물처리, 점액조절, 색체보존 및 목재 보존이나 방부제로서 국부적용으로 공업적인 항미생물제 유효하다. 국소작용으로 이 화합물을 사용할 때, 활성 성분을 식물유 또는 광유 또는 에몰리언트 크림 같은 무독한 담체와 혼합하여 편리하게 사용한다.

유사하게, 이것은 물, 알칸올, 글리콜 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제에 용해시키거나 분산시킨다. 대부분의 경우 0.1 내지 10퍼센트(중량)의 활성 성분의 농도를 사용하는 것이 적절하다.

R¹이 수소 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르 형성 잔기인 구조식(I) 화합물의 생체내의 작용은 경구 또는 비경구 투여시 포유동물의 박테리아 감염을 조절하는데 적합하다. 화합물은 인체에 감수성인 박테리아에 의해 야기되는 감염 예를들면 나이세리아 고노리아에(Neisseria gonorrhoneae)에 의한 감염의 조절에 사용된다.

일반식(I) 화합물 또는 그의 염을 포유동물 특히 인체에 치료용으로 사용할 때 화합물을 단독으로 투여하거나 약학적으로 무독한 담체 또는 희석제와 혼합할 수 있다. 이들은 경구 또는 비경구 즉 피하, 근육 또는 복강내 주사로서 투여한다. 담체 또는 희석제 의도하는 투여 형태에 따라 선택된다. 예를들면 경구투여할때 본 발명의 항균적인 페남 화합물은 정제, 캅셀제, 과자정제(lozenges), 트로키제, 산제, 시럽제, 엘릭사제, 수용액 및 현탁액으로 사용된다. 활성 성분의 담체에 대한 비율은 활성성분의 화학적 성질, 용해도 및 안정도 및 용량에 따라 다르다. 그러나 일반식(I)의 항균제를 함유하는 약학적 조성물은 20내지 95%의 활성성분을 함유한다. 경구용 정제에서 일반적으로 사용되는 담체는 유당, 나트륨 시트레이트 및 인산의 염이 있다. 전분같은 붕해제 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크 같은 활탁제는 보통 정제에 사용된다. 경구 투여용 캅셀에서 유용한 희석제는 유당 및 고분자의 폴리에틸렌 글리콜이다. 수용성 현탁액을 경구 투여할때 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 필요하면 감미제 및/또는 방향제를 가한다. 근육주사, 복강내주사, 피하주사 및 정맥주사용인 비경구 투여용일때 활성 성분의 멸균용 액을일반적으로 제조하고 용액의 pH를 적절하게 조절하여 완충액으로 한다. 정맥용으로 사용할때, 용질의 전체농도는 등장으로 제조한다.

전술한 바와같이, 본 발명의 항균제는 감수성 유기체에 대해 인체에 유효하다. 처방 의사는 어떤 특정인에게 적절한 용량을 결정하며 이것은 개개 환자의 연령, 체중에 따라 달라지고 환자의 증세의 성질 및 심각도에 따라 다르다. 본 발명 화합물은 1일 체중 1kg당 약 10내지 200mg을 경구투여하고 비경구 투여로는 1일 체중 kg당 약 10 내지 400mg을 사용한다. 이 수치는 단지 설명적일 뿐이며 어떤 경우에는 이 한계를 넘어서 사용할 수 있다.

그러나, 전술한 바와같이 R¹이 수소 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르 형성 잔기인 일반식(I) 화합물은 β-락타메이즈의 강력한 억제제이며 여러 미생물 특히 β-락타메이즈를 생성하는 미생물에 대해 β-락탐항생제(페니실린 및 세팔로스포린)의 항균 효과를 증진시킨다. 일반식(I) 화합물이 β-락탐항생제의 효과를 증진시키는 방법은 항생제 단독 및 일반식(I)화합물을 단독의 MIC를 측정하는 실험을 참고하면 알 수 있다. 이들 MIC'S은 항생제 및 일반식(I) 화합물을 혼합했을때 수득되는 MIC치와 비교한다. 복합제의 항균효능이 개개 화합물의 효능을 합한 것보다 유의적으로 클때 이는 작용의 증진으로 생각된다. 복합제 MIC치는 다음 참조 문헌의 방법으로 측정된다[Barry and Sabath in ＂Manual of Clinical Microbiology＂, edited by Lenette, Spaulding and Truant, 2nd edition, 1974, American Society for Microbiology].

페니실란산 1,1-디옥사이드가 암피실린의 효과를 증진시키는 것을 실험한 결과가 표 2에 기록되어 있다. 표 2에서 스타필로코커스 아우레우스의 19암피실린-내성 균주에 대한 것을 알수 있는데 암피실린과 페니실란산 1,1-디옥사이드의 MIC는 각각 200mcg/ml이다.

그러나 암피실린과 페니실란산 1,1-디옥사이드를 혼합한 것의 MIC'S는 각각 1.56 및 3.12mcg/ml이다. 다른 각도로 고찰할때 암피실린 단독으로는 스타필로코커스 아우레우스의 19균주에 대해 200mcg/ml의 MIC를 가지는 반면 3.212mcg/ml의 페니실란산 1,1-디옥사이드가 존재할때 MIC는 1.56mcg/ml로 감소됨을 의미한다.

표 2의 다른 내용은 헤모필루스 인플루엔자에 의 26 암피실린 내성 균주 클래브시엘라 뉴모니아에의 18 암피실린 내성균주 및 혐기성의 박테로이데스 프라질리스의 15균주에 대한 암피실린의 항균 효과 증진을 나타낸다. 표 3, 4 및 5는 벤질-페니실린(페니실린 G) 카베니실린(α-카복시벤질 페니실린) 및 세파졸린의 에스 아우레우스, 에이치. 인플루엔자 케이 뉴모니아에 및 박테로이데스 프라질리스 균주에 대한 항균효능의 증진을 나타낸다.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

R¹이 수소 또는 생체내에서 쉽게 분해될 수 있는 에스테르 형성 잔기인 일반식(I)화합물은 생체내에서 β-락탐항생물질의 항균작용을 증진시킨다. 즉 β-락타메이즈 생성균의 치사 접종에 대해 마우스를 보호하는데 필요한 항생제의 용량을 감소시킨다.

R¹이 수소 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르 형성 잔기인 일반식 (I)화합물의 β-락타메이즈-생성균에 대한 β-락탐 항생물질의 효과 증진 능력은 포유동물 특히 사람에 대한 치료에서 β-락탐 항생물질과 공동 투여했을때 가치있게 해준다. 박테리아 감염의 치료에서 일반식(I)화합물은 β-락탐 항생물질과 혼합하여 두가지 약제가 동시에 투여된다. 또한, 일반식(I)화합물은 β-락탐항생제로 치료하는 동안 독립된 약제로 투여할 수 있다. 어떤 경우에는, β-락탐 항생물질로 치료를 시작하기전 일반식(I)화합물을 미리 투여하는 것이 유리한 경우도 있다.

페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 에스테르를 사용하여 β-락탐항생제의 효과를 증진시킬때는 표준약학적 담체 또는 희석제와 함께 제형으로 투여된다. 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 에스테르의항균제로서의 용도에 대해 앞서 언급된 방법은 기타의 β-락탐항생제와 함께 공동 투여하고자 할때 사용될 수 있다.

약학적으로 무독한 담체, β-락탐 항생물질과 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 에스테르로 구성된 약학적 조성물을 약학적으로 무독한 담체를 5내지 80%(중량)함유할 것이다.

페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 에스테르를 기타의 β-락탐 항생물질과 혼합하여 사용할때 설폰은 경구 또는 비경구 즉 근육주사, 피하주사 또는 복강내주사로 투여한다. 처방 의사가 사람에 대해 사용해야할 용량을 결정하기는 하나 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 에스테르와 β-락탐 항생물질의 1일용량의 비율은 보통 1 : 3 내지 3 : 1이다. 또한, 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 에스테르를 기타의 β-락탐 항생물질과 혼합해서 사용할때 각성분의 1일 경구 용량은 체중 kg당 약 10내지 200mg이고 1일 비경구 용량은 체중 kg당 약 10 내지 400mg이다. 이 숫자는 단지 설명하는 것이고 필요할때는 이 범위를 벗어날 수 있다.

페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르와 함께 공동 투여 가능한 대표적인 β-락탐항생물질은 다음과 같다 :

6-(2-페닐아세트아미도)페니실란산,

6-(2-페녹시아세트아미도)페니실란산,

6-(2-페닐프로피온아미도)페니실란산,

6-(D-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실란산,

6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)페니실란산,

6-(D-2-아미노-2-[1,4-사이클로헥사디에닐]아세트아미도)페니실란산,

6-(1-아미노사이클로헥산 카복스아미도)페니실란산,

6-(2-카복시-2-페닐아세트아미도)페니실란산,

6-(2-카복시-2-[3-티에닐]아세트아미도)페니실란산,

6-(D-2-[4-에틸피페라진-2,3-디온 1-카복스아미도]-2-페닐 아세트아미도)페니실란산.

6-(D-2-[4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카복스아미도]-2-페닐아세튼아미도)페니실란산,

6-(D-2-설포-2-페닐아세트아미도)페니실란산,

6-(D-2-설포아미노-2-페닐아세트아미도)페니실란산,

6-(D-2-[이미다졸리딘-2-온-1-카복시아미도]-2-페닐아세트아미도)페니실란산,

6-(D-[3-메틸설포닐아미다졸리딘-2-온-1-카복스아미도]-2-페닐 아세트아미도)-페니실란산,

6-([헥사하이드로-1H-아제핀-1-일]메틸렌아미도)페니실란산, 아세톡시메틸 6-(2-페닐아세트아미도)페니실라메이트, 아세톡시메틸 6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실라네이트,

아세톡시메틸 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)페니실라네이트,

피발로일옥시메틸페닐 6-(2-아세트아미도)페니실레네이트,

피발로일옥시메틸 6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-페니실라네이트,

피발로일옥시메틸 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)페니실라네이트,

1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-(2-페닐아세트아미도)페니실라네이트,

1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-페니실라네이트,

1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)-페니심라네이트,

3-프탈리딜 6-(2-페닐아세트아미도)페니실라네이트,

3-프탈리딜 6-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)페니실라네이트,

3-프탈리딜 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트아미도)페니실라네이트,

6-(2-페녹시카보닐-2-페닐아세트아미도)페니실란산,

6-(2-톨일옥시카보닐-2-페닐아세트아미도)페니실란산,

6-(2-[5-인다닐옥시카보닐]-2-페닐아세트아미도)페니실란산,

6-(2-페녹시카보닐-2-[3-티에닐]아세트 아미도)페니실란산,

6-(2-톨일옥시-2-[3-티에닐]아세트아미도)페니실란산,

6-(2-[5-인다닐옥시카보닐]-2-[3-티에닐]아세트아미도)페니실란산,

6-(2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)페니실란산,

7-(2-[2-티에닐 아세트아미도]세팔로스포란산,

7-(2-[1-테트라졸릴]아세트아미도-3-(2-[5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴]티오메틸)-3-데스아세톡시메틸 세팔로스포란산,

7-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)데스아세톡시 세팔로스포란산,

7-α-메톡시-7-(2-[2-티에닐]아세트아미도)-3-카바모일옥시메틸-3-데스아세톡시메틸 세팔로스포란산,

7-(2-시아노아세트아미도)세팔로스포란산,

7-(D-2-하이드록시-2-페닐아세트아미도)-3-(5-[1-메틸테트라졸릴]티오메틸)-3-데스아세톡시메틸세팔로스포란산,

7-(2-[4-피리딜티오]아세트아미도)세팔로스포란산,

7-(D-2-아미노-2-[1,4-사이클로헥사디닐]아세트아미도)-세팔로스포란산,

7-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)세팔로스포란산 및 그의 약학적으로 무독한 염.

전술한 β-락탐화합물은 경구 또는 비경구로 투여했을때 유효한 반면 기타의 것은 비경구로 투여할때만 유효하다. 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 생체내에서 가수분해 가능한 그의 에스테르는 비경구 투여시만 유효한 β-락탐 항생물질과 동시에 사용되어야 할때 비경구에 적합한 복합 제형이 요구된 것이다.

페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 에스테르는 경구 또는 비경구용으로 유효한 β-락탐 항생물질과 함께 혼합하여 동시에 사용되어야 할때는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 복합제제가 제조될 수 있다.

그 외에도 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 에스테르의 제제를 경구투여하고 동시에 기타의 β-락탐 항생물질은 비경구 투여하는 것이 가능하며 페니실란산 1,1-디옥사이드 또는 그의 에스테르의 제제를 비경구 투여하고 동시에 기타의 β-락탐 항생물질은 경구로 투여할 수 있다.

다음 실시예는 설명의 목적으로만 제공된다. 적외선(IR) 스펙트라는 칼륨 브로마이드(KBr) 디스크 또는 뉴졸 멀(Nujol mulls)로서 측정하고 흡수 밴드는 파장수(cm^-1)로 기록한다. 핵자기 공명 스펙트라(NMR)는 듀트로 클로로포름(CDCl₃), 피듀트로디메틸 설폭사이드(DMSO-d₆) 또는 튜테리움 옥사이드(D₂O)의 용액 내에서 60MHz에서 측정하고 피이크 위치는 테트라메틸실란 또는 나트륨 2,2-디메틸-2-실라펜탄-5-설포네이트로부터 나타나는 ppm으로 표시한다. 피이크 형태에 대해서 다음의 약자를 사용한다.

S, 단일선; d, 이중선; t, 3중선; f, 4중선; m, 다중선,

[실시예 1]

페니실란산, 1,1디옥사이드

130ml의 물과 4.95ml의 빙초산 중 과망간산 칼륨의 6.51g(41 밀리몰)의 용액을 약 5℃로 냉각하여 50ml의 물 중 4.58g(21 밀리몰)의 페니실란산의 나트륨의 용액(약 5℃)을 가한다. 혼합물을 약 5℃에서 20분간 교반한 뒤 냉각조를 치운다. 고형의 나트륨 비설파이트를 과망간산칼륨의 색이 없어질 때까지 가하고 혼합물을 이과한다. 수용성 여액에 포화된 염화나트륨 용액 1/2 용량을 가하고 pH를 1.7로 조절한다. 산성용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 진공에서 증발건조시켜서 표제 화합물을 3.47g얻는다. 수용성 모액을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 더 추출한다. 에틸 아세테이트용액을 진공에서 증발 건조시켜 0.28g의 표제 화합물을 얻는다. 따라서 전체 수율은 3.75g(78%의 수율)이다. 생성물의 NMR 스펙트럼(DMSO-D₆)결과 다음 수치에서 흡수를 나타냈다.

1.40(S, 3H), 1.50(S, 3H), 3.13(d of d's, 1H, J₁=16Hz, J₂=2Hz), 3.63(d of d's, 1H, J₁=16Hz, J₂=4Hz), 4.22(S, 1H) 및 (5.03(d of d's, 1H, J₁=4Hz, J₂=2Hz)ppm.

[실시예 2]

벤질 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

6.85

(24밀리몰)의 벤질 페니실라네이트를 75ml의 에탄올이 없는 클로로포름에 용해시켜 여기에 빙욕에서 질소기류하 4.78

의 85%의 순수한 3-클로로-과벤조산을 수분 간격으로 두번에 가한다. 빙욕에서 30분간 진탕을 계속하고 빙욕을 치우고 45분간 진탕한다. 반응 혼합물을 수용성 알칼리(pH8.5)로 세척하고 이어서 포화 염화나트륨으로 세척하고 진공에서 증발 건조시켜 7.05g의 잔류물을 얻는다. 이 잔류물은 벤질 페니실라네이트 1-디옥사이드와 벤질 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 5.5 : 1의 혼합물이다.

4.85g의 5.5 : 1의 상기 설폭사이드-설폰 혼합물을 50ml의 에탄올이 없는 클로로포름에 교반 용해시킨 용액에 3.2g의 85%의 순수한 3-클로로과벤조산을 질소기류하 실온에서 가한다. 반응혼합물을 2.5시간동안 진탕하고 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성되는 반응물을 pH 8.0일 때 물에 가하고 층을 분리시킨다. 유기상을 pH 8.0에서 물로 세척하고 이어서 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 용매물 진공에서 증발시켜 3.59g의 표제화합물을 얻는다. 생성물의 NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다.

1.28(S, 3H), 1.58(S, 3H), 3.42(m,2H), 4.37(S, 1H), 4.55(m, 1H), 5.18(F, 2H, J=12Hz) 및 7.35(S, 5H)ppm.

[실시예 3]

페니실란산 1,1-디옥사이드

40ml의 메탄올과 10ml의 에틸아세테이트의 혼합물 중 8.27g의 벤질 페니실라네이트 1,1-디옥사이드의 교반용액에 10ml의 물을 가한 뒤 12g의 5% 탄산칼슘상의 팔라듐을 서서히 가한다. 이 혼합물을 수소 대기하 52p.s.i.하에서 40분간 진탕한 뒤 수퍼샐(규조토)을 통해 여과한다. 여과 케이크를 메탄올, 메탄올수용액으로 세척하고 세액을 여액에 가한다. 용액을 모아서 진공에서 증발시켜 유기용액을 대부분 제거하고 잔류물을 pH2.8에서 에틸아세테이트와 물사이에서 분배시킨다. 에틸 아세테이트층을 제거하고 수용상을 에틸 아세테이트로 더 추출한다. 에틸 아세테이트용액을 모아서 포화 염화나트륨용액으로 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 진공중 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에테르의 1 : 2혼합물 중에서 슬러리화에서 2.37g의 표제 생성물을 얻는다. (융점 148 내지 151℃)에틸 아세데이트-에테르 혼합물을 증발시켜 다시 2.17g의 생성물을 얻는다.

[실시예 4]

피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

2ml의 N, N-디메틸포름아미드 중 0.615g(2.41밀리몰)의 페니실란산 1,1-디옥사이드에 0.215g(2.50밀리몰)의 디이소프로필에틸아민을 가하고 이어서 0.365ml의 클로로메틸 피발레이트를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고 에틸 아세테이트와 물로 희석한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 물로 세번 그리고 염화나트륨의 포화용액으로 한번 세척한다. 에틸 아세테이트용액을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 진공에서 증발시켜 표제생성물을 고형으로 0.700g을 얻는다. 융점 103 내지 104℃

생성물의 NMR 스펙트럼(CDCl₃내)은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다. 1.27(S, 9H), 1.47(S, 3H), 1.62(S, 3H), 3.52(m, 2H), 4.47(S, 1H), 4.70(m, 1H), 5.73(d, 1H, J=6.0Hz) 및 5.98(d, 1H, J=6.0Hz)

[실시예 5]

1-(에톡시카보닐옥시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

0.654g의 페니실란산 1,1-디옥사이드, 0.42ml의 트리에틸아민, 0.412g의 1-클로로에틸 에틸카보네이트, 0.300g의 나트륨 브로마이드와 3ml의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 6일동안 교반한다. 그후 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 pH를 8.5로 조절한다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 물로 세번, 포화염화나트륨으로 한번 세척하고 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 진공에서 증발 제거하여 0.390g의 표제 생성물을 오일로서 얻는다.

상기 생성물을 거의 동량의 유사한 물질과 혼합한다. 합한 생성물을 클로로포름중에 용해시키고, 1ml의 피리딘을 가한다. 혼합물을 실온에서 철야 교반한뒤 클로로포름을 진공에서 증발 제거한다. 잔류물을 pH8에서 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 분리건조시킨 에틸아세테이트를 진공에서 증발시켜 150mg의 표제 생성물(수율 약 7%)을 얻는다. 생성물의 IR 스펙트럼(film)은 1805 및 1763cm^-1에서 흡수를 나타낸다. 스펙트럼(CDCl₃)은 다음 수치에서 흡수를 나타낸다. 1.43(m, 12H), 3.47(m, 2H), 3.9(f, 2H, J=7.5Hz), 4.37(m, 1H), 4.63(m, 1H) 및 8.77(m, 1H)ppm.

[실시예 6]

클로로메틸 피발레이트대신에 동몰량의 벤질브로마이드 및 4-니트로벤질 브로마이드를 사용하여 각각 벤질 페니실라네이트. 1,1-디옥사이드와 4-니트로-벤질페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 얻는다.

[실시예 7]

페니실란산 1α-옥사이드

50ml의 물 중 1.4g의 미리 수침시킨 5%의 탄산칼슘상의 팔라듐에 50ml의 테트라하이드로푸란중 1.39g의 벤질 6,6-디브로모페니실라네이트 1α-옥사이드 용액을 가한다. 혼합물은 수소기압 약 45p. s. i 및 25℃ 1시간동안 진탕하고 이것을 여과한다. 여액을 진공에서 증발시켜서 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하고 수용상을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 진공에서 증발시켜 0.5g의 물질을 얻는데 이것은 주로 벤질 페니실라네이트 1α-옥사이드이다.

상기의 벤질 페니실라네이트 1R-옥사이드를 다시 2.0g의 벤질 6,6-디브로모페니실라네이트 1α-옥사이드와 혼합하여 50ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 용액을 50ml의 물 중 4.0g의 5% 탄산칼슘상의 팔라듐에 가하고 생성된 혼합물을 수소기압 약 45p. s. i 및 25℃에서 철야 진탕한다. 혼합물을 여과하고 여액을 에테르로 추출한다. 추출물을 진공에서 증발하고 잔류물을 실리카겔상에서 클로로포름을 용출제조하여 정제한다. 0.5g의 물질을 얻는다.

후자의 물질을 28℃ 약 45p. s. i.에서 물-메탄올(1 : 1)내에서 0.50g의 5% 탄산칼슘상의 팔라듐으로 2시간동안 수침시킨다. 이 경우에 0.50g의 5%의 탄산칼슘상의 팔라듐을 더 가하고 45p. s. i, 25℃에서 수침반응을 계속한다. 반응 혼합물을 여과하고 에테르로 추출하여 추출물을 버린다. 잔류 수상을 pH1.5로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발하여 페니실란산 1α-옥사이드 0.14g을 얻는다. NMR스펙트럼(CDCl₃), DMSO-d₆은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다. 1.4(S, 3H), 1.64(S, 3H), 3.60(m, 2H), 4.3(S, 1H), 및 4.54(m, 1H)ppm 생성물의 IR스펙트럼(KBr디스크)에서 흡수대는 1795 및 1745cm^-1에서 나타났다.

[실시예 8]

페니실란산 1α-옥사이드

30ml의 물중 1.0g의 미리 수침시킨 5% 의탄산칼륨상의 팔라듐에 1.0g의 6,6-디브로모페니실란산 1α-옥사이드의 용액을 가한다.

혼합물을 수소대기하 약 45p. s. i.에서, 25℃로 1시간동안 진탕한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 메탄올을 제거한다. 수용상의 잔류물을 동량의 물로 희석하고 pH7로 조절하고 에테르로 세척한다. 수용상을 희염산으로 pH2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 페니실란산 1α-옥사이드를 얻는다.

[실시예 9]

페니실란산 1β-옥사이드

클로로포름중 2.65g(12.7밀리몰)의 페니실란산의 교반용액에 2.58g의 85%의 순수한 3-클로로과벤조산을 가한다. 1시간 후에 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 침전이 생기기 시작할때까지 서서히 농축시킨다. 이때 증발을 중지하고 혼합물을 에테르로 희석시킨다. 침전을 여과시켜 제거하고 에테르로 세척하고 건조시켜 0.615g의 페니실란산 1β-옥사이드(융점 140내지 143℃)을 얻는다. 생성물의 IR스펙트럼(CDCl₃용액)의 흡수대는 1775및 1720cm^-1이다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃/DM SO-d₆)은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다. 1.35(s, 3H), 1.76(s, 3H), 3.36(m,2H), 4.50(s, 1H) 및 5.05(m, 1H)ppm.

NMR 스펙트럼으로부터 생성물은 약 90% 순수한 것으로 나타났다.

클로로포름-에테르 모액을 시험해서 페니실란산 1β-옥사이드 및 약간의 페니실라닌산 1α-옥사이드를 함유하는 것을 알 수 있다.

[실시예 10]

페니실란산 1α-옥사이드 또는 페니실라닌산 1β-옥사이드를 알카노일옥시 클로라이드로 실시예 4에 따라 에스테르화시켜 다음 화합물을 각각 얻는다.

아세톡시메틸 페닐실라네이트 1α-사이옥드,

프로피오닐옥시메틸 페닐실라네이트 1α-옥사이드,

피발로일옥시메틸 페닐실라네이트 1α-옥사이드,

아세톡시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

프로피오닐옥시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

[실시예 11]

페니실린산 1α-옥사이드 또는 페니실란산 1β-옥사이드를 3-브로모프탈리드, 4-브로모크로토노락톤 또는 4-브로모-γ-부티로락톤과 반응시켜 다음 화합물을 각각 얻는다.

3-프탈리딜 페니실라네이트 1α-옥사이드,

4-크로토노락토닐 페니실라네이트 1α-옥사이드,

3-프탈리딜 페니실라네이트 1β-옥사이드,

4-크로토노락토닐 페니실라네이트 1β-옥사이드, 및

γ-부티로락톤-4-일 페니실라네이트 1β-옥사이드.

[실시예 12]

페니실란산 1α-옥사이드 또는 페니실란산 1β-옥사이드를 1-클로로알킬 카보네이트 또는 1-(알카노일옥시) 에틸 클로라이드와 실시예 5에 따라 반응시켜 다음 화합물을 각각 얻는다.

1-(에톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

메톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

에톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

이소부톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

1-(메톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

1-(부톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

1-(아세톡시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

1-(부티릴옥시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

1-(피발로일옥시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

1-(에톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

메톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

에톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

이소부톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

1-(메톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

1-(부톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

1-(아세톡시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

1-(부티릴옥시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드, 및

1-(피발로일옥시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드.

[실시예 13]

페니실란산 1α-옥사이드와 페니실란산 1β-옥사이드를 벤질 브로마이드와 실시예 4에 따라 반응시켜 벤질 페니실라네이트 1α-옥사이드와 벤질 페니실라네이트 1β-옥사이드를 각각 얻는다.

유사하게, 페니실란산 1α-옥사이드와 페니실란산 1β-옥사이드를 4-니트로벤질 브로마이드와 실시예 4에 따라서 반응시켜서 4-니트로벤질 페니실라네이트 1α-옥사이드와 4-니트로벤질 페니실라네이트 1β-옥사이드를 각각 얻는다.

[실시예 14]

페니실란산 1,1-디옥사이드

30ml의 에탄올이 없는 클로로포름중 2.17g(10밀리몰)의 페니실란산 1α-옥사이드에 약 0℃에서 1.73g(10밀리몰)의 3-클로로과벤조산을 가한다. 혼합물을 약 0℃에서 1시간 동안 교반하고 25℃에서 다시 24시간동안 교반한다. 여과된 반응 혼합물을 진공에서 증발하여 페니실란산 1,1-디옥사이드를 얻는다.

[실시예 15]

페니실란산 1α-옥사이드 대신에 다음을 사용하여 14의 방법을 되풀이한다.

페니실란산 1β-옥사이드,

아세톡시메틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

프로피오닐옥시메틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

피바로이옥시메틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

아세톡시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

프로피오닐옥시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

피바로일옥시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

3-프탈리딜 페니실라네이트 1α-옥사이드,

3-프탈리딜 페니실라네이트 1β-옥사이드,

1-(에톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

메톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

에톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

이소부톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

1-(메톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

1-(부톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

1-(아세톡시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드,

1-(부티릴옥시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드, 및

1-(피발로일옥시) 에틸 페니실라네이트 1α-옥사이드.

1-(에톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

메톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

에톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

이소부톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

1-(메톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

1-(부톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

1-(아세톡시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드,

1-(부티릴옥시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드

1-(피바로일옥시) 에틸 페니실라네이트 1β-옥사이드.

이와 같이 하면 다음 화합물이 각각 제공된다.

페니실란산 1,1-디옥사이드,

아세톡시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

프로피오닐옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

피바로이옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

아세톡시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

프로피오닐옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

피바로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

3-프탈리딜 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

3-프탈리딜 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(에톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

메톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

에톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

이소부톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(메톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(부톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(아세톡시)에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(부티릴옥시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(피바로일옥시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드.

1-(에톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

메톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1,2-디옥사이드,

에톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

이소부톡시카보닐옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(메톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(부톡시카보닐옥시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(아세톡시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(부티릴옥시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

1-(피바로일옥시) 에틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드,

[실시예 16]

벤질 페니실라네이트-1α-옥사이드와 벤질 페니실라네이트 1β-옥사이드를 3-클로로과벤조산으로 실시예 14에 따라 산화시켜서 각 경우 벤질 페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 얻는다.

유사하게, 4-니트로벤질 페니실라네이트 1α-옥사이드와 4-니트로벤질 페니실라네이트 1β-옥사이드를 3-클로로과벤조산과 실시예 14에 따라 산화시켜 4-니트로벤질 페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 얻는다.

[실시예 17]

페니실란산 1,1-디옥사이드

4-니트로벤질 페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 실시예 3에 따라 가수소분해 시켜서 페니실란산 1,1-디옥사이드를 얻는다.

[실시예 18]

나트륨 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

450ml의 에틸 아세테이트중 32.75g(0.14몰)의 페니실란산 1,1-의디옥사이드의 교반 용액에 200ml의 에틸 아세테이트중 25.7g의 나트륨 2-에틸헥사노에이트(0.155몰) 용액을 가한다.

생성된 용액을 1시간동안 교반하고 소량의 에틸 아세테이트중 10% 과잉의 나트륨 2-에틸 헥사노에이트를 더 가한다. 생성물은 즉시 침전된다. 30분간 교반을 계속하고 침전을 여과하여 제거한다. 이것을 에틸 아세테이트, 1 : 1의 에틸 아세테이트-에테르 및 에테르로 연속해서 세척한다.

고형물을 오산화인상 약 0.1mmHg에서 25℃, 16시간동안 건조시켜서 소량의 에틸 아세테이트로 오염된 36.8g의 표제나트륨염을 얻는다. 에틸 아세테이트 함량은 진공에서 3시간동안 100℃까지 가열하면 감소된다. 최종 생성물의 IR 스펙트럼(KBr 디스크)의 흡수대는 1786 및 1608cm^-1이다.

NMR 스펙트럼(D₂O)은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다.

1.48(s, 3H), 1.62(s, 3H), 3.35(d of d's, 1H, J₁=16Hz, J₂=2Hz), 3.70(d of d's, 1H, J₁=16Hz, J₂=4Hz), 4.25(s, 1H) 및 5.03(d of d's, 1H, J₁=4Hz, J₂=2Hz)ppm.

표제 나트륨염은 에틸아세테이트대신에 아세톤을 사용하여 제조된다.

[실시예 19]

페니실란산 1,1-디옥사이드

7600ml의 물과 289ml의 빙초산의 혼합물에 379.5g의 과망간산칼륨을 소량씩 가한다. 이 혼합물을 15분간 교반한뒤 0℃로 냉각시킨다. 여기에 270g의 페니실란산, 260ml의 4N 수산화나트륨과 2400ml의 물(pH7.2)로 부터 제조한 8℃까지 냉각시킨 혼합물을 교반하면서 가한다. 혼합물을 가할때 온도는 15℃까지 상승한다. 생성 혼합물의 온도를 5℃로 낮추고 30분간 계속 교반시킨다. 반응 혼합물에 142.1g의 나트륨비설파이트를 10분간 소량씩 가한다. 혼합물을 10℃에서 10분간 교반하고 100g의 수퍼셀(규조토)을 가한다. 다시 5분간 교반후에 혼합물을 여과한다. 여액에 4.0ℓ의 에틸 아세테이트를 가하고 수용상의 pH를 6N 염산을 사용하여 1.55로 낮춘다. 에틸 아세테이트층을 회수하고 에틸 아세테이트 추출물과 합한다. 모아진 유기층을 물로 세척하고 MgSo₄로 건조시켜 진공에서 증발시킨다. 이렇게 얻은 슬러리를 700ml의 에테르와 함께 10℃에서 20분간 교반한뒤 고형물을 여과시켜 모은다.

이와 같이 하여 82.6g(26% 수율)의 표제 화합물을 얻는다. 융점 154 내지 155.5℃(분해)

[실시예 20]

피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

40ml의 클로로포름중 1.25g의 피발로일옥시메틸 페니실라네이트의 용액을 -15℃로 냉각하여 여기에 0.8g의 3-클로로과벤조산을 가한다. 혼합물을 약 -15℃에서 20분간 교반하고 온도를 실온까지 올린다. 생성용액은 NMR 분석에 의하면 1α- 및 1β-옥사이드를 둘다 함유한다.

클로로포름 용액을 약 20ml로 농축하고 0.8g의 3-클로로과벤조산을 더 가한다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하고 용매를 진공에서 증발 제거시킨다. 잔류물을 약 4ml의 디클로로메탄에 재용해시키고 0.4g의 3-클로로과벤조산을 가한다. 혼합물을 3시간동안 교반하고 용매를 진공에서 증발 제거한다. 잔류물을 pH6.0에서 에틸 아세테이트와 물사이에 분배하고 나트륨비설파이트를 과산화물이 없어질 때까지 가한다. 수상의 pH를 8.0으로 올리고 층을 분리한다. 유기층을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 잔유물을 에테르에 용해시키고 헥산을 가하여 재침시킨다.

생성되는 고형물을 에테르로부터 재결정하여 0.357g의 표제 화합물을 얻는다.

생성물의 NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다.

1.23(s, 9H), 1.50(s, 3H), 1.67(s, 3H), 3.28(m, 2H), 4.45(s, 1H), 5.25(m, 1H), 및 5.78(m, 2H) ppm.

[실시예 21]

3-프탈리딜 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

3ml의 클로로포름중 713mg의 3-프탈리딜 페니실라네이트의 용액에 0.430g의 3-클로로과벤조산을 약 10℃에서 가한다.

혼합물을 30분간 교반하고 다시 0.513g의 3-클로로과벤조산을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 용매를 진공에서 증발제거한다. 잔류물을 pH 6.0에서 에틸 아세테이트와 물사이에서 분해하고 잔류하는 과산을 분해시키기 위해 나트륨 비설파이트를 가한다. 수용상의 pH를 8.8로 조절한다. 층을 분리하고 유기상을 진공에서 증발시킨다. 이때 표제 화합물을 기포상으로 얻는다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다.

1.62(m, 6H), 3.3(m, 2H), 4.52(p, 1H), 5.23(m, 1H) 및 7.63(m, 5H)ppm.

[실시예 22]

2,2,2-트리클로로에틸 메니실라네이트 1,1-디옥사이드

소량의 클로로포름중 100mg의 2,2,2-트리클로로에틸 페니실라네이트에 50mg의 3-클로로과벤조산을 가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 이때 반응 생성물의 시험으로 대부분이 설폭사이드인 것으로 나타났다. (NMR 스펙트럼(CDCl₃)의 흡수대는 다음과 같다.

1.6(S, 3H), 1.77(S, 3H), 3.38(m, 2H), 4.65(S, 1H), 4.85(m, 2H) 및 5.37(m, 1H)ppm.

100mg의 3-클로로과벤조산을 더 가하고 혼합물을 철야 교반한다. 용매를 진공에서 증발 제거하고 잔류물을 pH6.0에서 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배한다. 충분량의 나트륨 비설 파이트를 가해서 과잉의 과산을 분해하고 pH를 8.5로 올린다. 유기상을 분리하여 식염수로 세척하고 건조한다. 진공에서 증발시켜 65mg의 표제 생성물을 얻는다. MR 스펙트럼(CDCl₃)의 흡수대는 다음과 같다.

1.53(S, 3H), 1.72(S, 3H), 3.47(m, 2H), 4.5(S, 1H), 4.6(m, 1H) 및 4.8(m, 2H)ppm.

[실시예 23]

4-니트로벤질 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

클로로포름중 4-니트로벤질 페니실라네이트의 용액을 약 15℃로 냉각시키고 1당량의 3-클로로과벤조산을 가한다.

반응 혼합물을 20분간 교반한다. 이때 반응 혼합물을 헥자기공명스펙트로스포키로 시험하면 4-니트로벤질 페니실라네이트 1-옥사이드를 함유하는 것으로 나타난다. 또한 1당량의 3-클로로퍼벤조인산을 가해서 반응 혼합물을 4시간 교반한다.

이때 다시 1당량의 3-클로로과벤조산을 가하고 반응 혼합물을 철야 교반한다. 용매를 증발 제거하고 잔류물을 pH8.5에서 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시킨다. 에틸 아세테이트층을 분리하여 물로 세척하고 증발 건조시켜 조(粗) 생성물을 얻는다. 조생성물을 에틸아세테이트/클로로포름의 1 : 4 혼합물로 용출하여 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제한다.

생성물의 NMR 스펙트럼(CDCl₃)의 흡수대는 다음과 같다.

1.35(S, 3H), 1.58(S, 3H), 3.35(m, 2H), 4.42(S, 1H), 4.58(m, 1H), 5.30(S, 2H) 및 7.83(q, 4H)ppm.

[실시예 24]

페니실란산 1,1-디옥사이드

30ml의 메탄올과 10ml의 에틸 아세테이트중 0.54g의 4-니트로벤질 페니실라네이트 1,1-디옥사이드에 0.54g의 10%의 탄소상 팔라듐을 가한다. 혼합물을 50p. s. i. 압력의 수소기류하에서 수소도입이 끝날 때까지 진탕한다. 잔류물을 pH8.5에서 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고 물층을 제거한다. 새 에틸 아세테이트를 가하고 pH를 1.5로 조절한다. 에틸 아세테이트층을 회수하여 물로 세척 건조하고 진공에서 증발시킨다. 표제 화합물을 결정고형물로서 0.168g 얻는다.

[실시예 25]

페니실란산 1,1-디옥사이드

5ml의 아세토니트릴과 5ml의 물혼액중 512mg의 4-니트로벤질 페니실라네이트 1,1-디옥사이드가 교반 함유된 용액을 0℃로 냉각하고 1.4ml의 1.0-N수산화나트륨 중 484mg의 나트륨 디티오나이트의 용액을 수분간에 걸쳐 소량씩 가한다. 반응 혼합물을 5분간 더 교반하고 pH 8.5에서 에틸 아세테이트와 물로 희석한다. 에틸 아세테이트층을 회수하여 진공에서 증발시켜 300mg의 출발물질을 얻는다. 새 에틸 아세테이트를 수상에 가하고 pH를 1.5로 조절한다. 에틸 아세테이트를 회수하고 건조시켜 진공에서 증발시켜 50mg의 표제화합물을 얻는다.

[실시예 26]

페니실란산 1,1-디옥사이드

물중 1.78g의 페니실란산의 교반용액(pH 7.5)에 1.46ml의 40%과 아세트산을 가한뒤 30분 후에 2.94ml의 40%과아세트산을 가한다. 반응 혼합물을 3일간 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트와 물로 희석한다.

과잉의 과산을 분해하기 위해 고형의 나트륨 비설파이트를 가하고 pH를 1.5로 조절한다. 에틸 아세테이트층을 회수하여 Na₂SO₄로 건조시키고 진공중 증발시킨다. 잔류물은 페니실란산 1,1-디옥사이드와 페니실란산 1-옥사이드의 3 : 2의 혼합물이다.

[실시예 27]

피바로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드

5ml의 에틸 아세테이트 중 595mg의 피발로일옥시메틸 페니실라네이트의 교반용액을 약 -15℃로 냉각하고 5mg의 망간 아세틸 아세토네이트를 가한다. 이렇게 얻은 암갈색 혼합물에 0.89ml의 40%과 아세트산을 소량씩 수분에 걸쳐 가한다. 40분 후에 냉각조를 제거하고 혼합물을 3일동안 주위 온도에서 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 pH 8.5에서 희석하고 에틸 아세테이트층을 회수하여 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 이때 178mg의 물질을 얻는데 이는 NMR 스펙트로스코피에 의하면 피바로일옥시 메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드와 피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1-옥사이드의 혼합물이다.

상기 물질을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 0.9ml의 과아세트산과 5mg의 망간 아세틸아세토네이트를 사용해서 16시간 동안 재산화시킨다. 반응 혼합물을 상기와 같이 처리해서 186mg의 피바로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 얻는다.

[제조예 A]

6,6-디브로모페니실란산 1α-옥사이드

표제 화합물은 6,6-디브로모페니실란산을 1 당량의 3-클로로과벤조산으로 0℃ 내지 25℃에서 약 1시간동안 테트라하이드로 푸란중에서 다음 참조문헌의 해리슨 방법에 따라 산화시켜 제조한다[Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1772(1976)].

[제조예 B]

벤질 6,6-디브로모페니실라네이트

350ml의 N, N-디메틸아세트 아미드중 54g 0.165몰의 6,6-디브로모페니실란산의 용액에 22.9ml(0.165몰)의 트리에틸아민을 가하고 용액을 40분동안 교반한다. 벤질 브로마이드(19.6ml, 0.165몰)를 가하고 생성 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 침전된 트리에틸아민 하이드로 브로마이드를 여과하고 여액을 1500ml의 빙수에 가하고 pH를 2로 조절한다. 혼합물을 에테르로 추출하고 추출물을 포화 중산나트륨, 물 및 식염수로 연속해서 세척한다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 에테르용액을 진공에서 증발시켜 희백색의 고형물을 얻으며 이를 이소프로판올로부터 재결정하여 70.0g(95% 수율)의 표제화합물을 얻는다.(융점 75 내지 76℃).

IR 스펙트럼(KBr 디스크)의 흡수대는 1795 및 1740cm^-1이다. NMR 스펙트럼(CDCl₃)의 흡수대는 다음과 같다.

1.53(s, 3H), 1.58(s, 3H), 4.50(s, 1H), 5.13(s, 2H), 5.72(s, 1H) 및 7.37(s, 5H)ppm.

[제조예 C]

벤질 6,6-디브로모페니실라네이트 1α-옥사이드

200ml의 디클로로메탄 중 13.4g(0.03몰)의 벤질 6,6-디브로모-페니실라네이트의 교반용액에 약 0℃에서 100ml의 디클로로메탄 중 6.12g(0.03몰)의 3-클로로과벤조산의 용액을 가한다. 교반을 약 0℃에서 1.5시간 동안 계속한뒤 반응혼합물을 여과한다. 여액을 5%의 중탄산나트륨과 물로 연속 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공에서 증발제거시켜 12.5g의 표제 생성물을 오일로서 얻는다. 오일상을 에테르로서 처리하여 고형화한다. 여과해서 10.5g의 벤질 6,6-디브로모페니실라네이트 1α-옥사이드를 고형물로서 얻는다.

IR 스펙트럼(CHCl₃)은 1800 및 1750cm^-1에서 흡수를 나타냈다. 생성물의 NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다. 1.3(s, 3H), 1.5(s, 3H), 4.5(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.2(s, 1H) 및 7.3(s, 5H)ppm.

[제조예 D]

4-니트로벤질 페니실라네이트

페니실라닌산의 트리에틸아민염을 4-니트로-벤질브로마이드와 제조예 B의 공정에 따라 반응시켜서 4-니트로벤질 페니실라네이트를 얻는다.

[제조예 E]

2,2,2-트리클로로에틸 페니실라네이트

10ml의 디클로로메탄 중 403mg의 페니실란산에 25mg의 디이소프로필 카보디이미드를 가하고 이어서 0.19ml의 2,2,2-트리클로로에탄올을 가한다. 혼합물을 철야 교반하고 용매를 진공에서 증발 제거시킨다.

조생성물을 실리카겔을 흡착제로 하고 클로로포름을 용출제로 사용하여 컬럼크로마토그라피하여 정제한다.

[제조예 F]

3-프탈리딜 페니실라네이트

2ml의 N,N-디메틸포름아미드 중 506mg의 페니실란산의 용액에 0.476ml의 디이소프로필에틸아민을 가하고 이어서 536mg의 3-프탈리딜 브로마이드를 가한다. 혼합물을 철야교반하고 에틸 아세테이트와 물로 희석한다. pH를 3.0으로 조절하고 층을 분리한다. 유기층을 물 및 pH 8.0인 물로 세척하고 무수황산 나트륨을 사용하여 건조시킨다. 건조된 에틸 아세테이트 용액을 진공에서 증발시켜 713mg의 표제 에스테르를 오일로서 얻는다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다.

1.62(m, 6H), 3.3(m, 2H), 4.52(s, 1H), 5.23(m, 1H) 및 7.63(m, 5H) 이다.

[제조예 G]

피발로일옥시메틸 페니실라네이트

10ml의 N,N-디메틸포름아미드중 3.588g의 6,6-디브로모페니실란산에 1.8ml의 디이소프로필에틸아민을 가하고 이어서 1.40ml의 클로로메틸 피발레이트를 가한다. 혼합물을 철야 교반하고 에틸 아세테이트와 물로 희석한다. 유기층을 회수하여 pH 3.0인 물 및 pH 8.0인 물로 연속해서 세척한다. 에틸 아세테이트용액을 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 증발시켜 피발로일옥시-메틸 6,6-디브로모 페니실라네이트를 호박유(Camber oil)(3.1g)로서 얻는데 이것은 서서히 결정화된다.

상기 에스테르를 100ml의 메탄올에 용해하고 3.1g의 10%의 탄소상 팔라듐과 20ml의 물중 1.31g의 중탄산칼슘을 가한다. 혼합물을 수소 도입이 끝날 때까지 대기압에서 수소기류하에 진탕한다. 반응혼합물을 여과하고 메탄올을 진공에서 증발제거한다. 잔류물을 pH 8인 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고 유기층을 회수한다.

유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 1.25g의 표제화합물을 얻는다.

NMR 스펙트럼(CDCl3)은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다.

1.23(s, 9H), 1.5(s, 3H), 1.67(s, 3H), 3.28(m, 2H), 4.45(s, 1H), 5.25(m, 1H) 및 5.78(m, 2H)ppm.

[제조예 H]

4-니트로벤질 페니실라네이트

10ml의 N,N-디메틸포름아미드 중 2.14g의 페니실란산과 2.01ml의 에틸이소프로필아민의 교반용액에 약 20℃에서 2.36g의 4-니트로벤질 브로마이드를 적가한다. 혼합물은 철야 주위온도에서 교반하고 에틸 아세테이트와 물로 희석한다. 층을 분리하고 에틸 아세테이트층을 pH 2.5에서 물로 세척하고 이어서 pH 8.5에서 물로 세척한다. 에틸아세테이트 용액을 황산나트륨상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 3.36g의 표제 화합물을 얻는다.

생성물의 NMR 스펙트럼(CDCl₃)은 다음 수치에서 흡수를 나타냈다.

1.45(s, 3H), 1.68(s, 3H), 3.32(m, 2H), 4.50(s, 1H), 5.23(m, 1H), 5.25(s, 2H) 및 7.85(g, 4H)ppm.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ), (Ⅱa) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 산화시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ia)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서,

   R⁶는 수소 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기이며,

   R¹은 수소, 생체내에서 쉽게 가수분해 될 수 있는 에스테르 형성잔기 또는 통상적인 페니실린카복시 보호그룹이다.