NO152448B - Nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av penicillansyre-l, l-dioksyd - Google Patents
Nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av penicillansyre-l, l-dioksyd Download PDFInfo
- Publication number
- NO152448B NO152448B NO823126A NO823126A NO152448B NO 152448 B NO152448 B NO 152448B NO 823126 A NO823126 A NO 823126A NO 823126 A NO823126 A NO 823126A NO 152448 B NO152448 B NO 152448B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- penicillanic acid
- acid
- oxide
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 12
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- -1 β-lactam compound Chemical class 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 4
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 4
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005847 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108010073233 gamma-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- ZYTYOUNYLKOKAR-UHFFFAOYSA-N morpholine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1COCCN1 ZYTYOUNYLKOKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd.
En av de mest velkjente og en meget anvendt gruppe av antibakterielle midler er de såkalte g-laktam-antibiotika.
Disse forbindelser er karakterisert ved at de har en kjerne bestående av en 2-azetidinon (/3-laktam) -ring knyttet til enten en tiazolidin- eller en dihydro-1,3-tiazin-ring. Når kjernen inneholder en tiazolidin-ring, omtales vanligvis forbindelsene med fellesnavnet penicilliner, mens når kjernen inneholder en di-hydrctiazin-ring, omtales forbindelsene som cefalosporiner. Typiske eksempler på penicilliner som er vanlig anvendt ved klinisk praksis, er benzylpenicillin (penicillin G), fenoksy-metylpenicillin (penicillin V), ampicillin og carbenicillin, og typiske eksempler på vanlige cefalosporiner er cefalotin, cefalexin og cefazolin.
På tross av den omfattende anvendelse og omfattende god-tagelse av 3-laktam-antibiotika som verdifulle kjemoterapeutiske midler, så lider de likevel av den hovedmangel at et visst antall av dem ikke er aktive mot visse mikroorganismer. Man har tenkt at denne motstand til en spesiell mikroorganisme mot et gitt (3-laktam-antibiotikum i mange tilfeller oppstår på grunn av at mikroorganismen produserer en g-laktamase. Den sistnevnte substans er et enzym som spalter $-laktam-ringen i penicilliner
og cef alosporiner slik at det dannes produkter som er fri for antibakteriell aktivitet. Visse substanser har imidlertid evne til å inhi-bere 8-laktamase, og når en B-laktamase-inhibitor anvendes sammen med et penicillin eller cefalosporin kan den øke eller forhøye den antibakterielle effektivitet til penicillinet eller cefalosporinet mot visse mikroorganismer. Det anses for å være en forhøyelse av
antibakteriell effektivitet når den antibakterielle aktivitet til en kombinasjon av en Ø-laktamase-inhiberende substans og et Ø-laktam-antibiotikum er betydelig større enn summen av de antibakterielle aktiviteter til de enkelte komponenter.
Forsøk er i den senere tid gjort på å finne frem til penicillinforbindelser som er resistente overfor Ø-laktamaser. Dette har ført til utvikling av slike antibiotika som methacillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin og floxacillin. Disse forbindelser er imidlertid klinisk nyttige bare mot gram-positive bakterier, og de har bare lav aktivitet sammenlignet med penicilliner så som benzyl-penicillin og fenoksymetyl-penicillin, midler som vanligvis anvendes mot gram-positive infeksjoner. Dessuten vil ikke methacillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin og floxacillin forsterke den antibakterielle virkning av andre penicilliner eller cefalosporiner mot gram-negative organismer. Forbindelsene som fremstilles ved hjelp av de nye utgangsmaterialer ifølge foreliggende oppfinnelse, forsterker den antibakterielle aktivitet av penicilliner og cefalosporiner mot både gram-positive og gram-negative bakterier.
Chaikovskaya et al, Antibiotiki, 13, 155 (1968) har undersøkt en rekke /3-laktamase-inhibitorer, men fant ingen andre forbindelser enn methicillin med nyttig aktivitet. Spesielt var benzyl-penicillin-1,1-dioksyd fullstendig in-aktiv.
Senere er clavulansyre, en /3-laktam-forbindelse oppnådd fra Streptomyces clavuligerus, funnet å være en god Ø-laktamase-inhibitor. Sistnevnte forbindelse er imidlertid kjemisk ustabil. Forbindelsene som fremstilles ved help av utgangsmaterialene ifølge foreliggende oppfinnelse, er betydelig mer stabile enn clavulansyre.
I henhold til oppfinnelsen ifølge norsk patent-søknad 78.1970 er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av visse nye kjemiske forbindelser som er nye medlemmer av den gruppe av antibiotika som er kjent som penicilliner, og som er nyttige som antibakterielle midler. Disse nye penicillin-forbindelser er penicillansyre-1,1-dioksyd, farmasøytisk godtagbare salter derav og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo.
Dessuten er penicillansyre-1,1-dioksyd og dets estere som er lett hydrolyserbare in vivo, kraftige inhibitorer for mikrobielle Ø-laktamaser»
1,1-dioksyder av benzylpenicillin, fenoksymetyl-penicillin og visse estere derav er omtalt i U.S. patentskrifter nr. 3.197.466 og nr. 3.536.698, og i en artikkel av Guddal et al. i Tetrahedron Letters, No. 9, 381 (1962). Harrison et al. i Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) har omtalt forskjellige penicillin-1,1-dioksyder og -1-oksyder, innbefattet metyl-ftalimidopenicillanat-1,1-dioksyd, metyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd, metyl-penicillanat-la-oksyd, metyl-penicillanat-lø-oksyd, 6,6-dibrompenicillansyre-loc-oksyd og 6,6-dibrompenicillansyre-lØ-oksyd.
I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebragt nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd med formelen
og de farmasøytisk godtagbare basesalter derav, hvor R er hydrogen, en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, eller benzyl eller 4-nitrobenzyl.
Oksydasjon av forbindelsene med formlene II og III for fremstilling av forbindelsen med formel I og egenskapene for forbindelsen med formel I er beskrevet i norsk patentsøknad 78.1970.
Uttrykket "esterdannende rester som er lett hydrolyserbare in vivo" er her ment å bety ikke-toksiske ester-rester som lett spaltes i blod og vev hos pattedyr, for å frigjøre den til-svarende frie syre.
Typiske karboksybesfcyttende grupper er benzyl og 4-nitrobenzyl.
Forbindelsene med formlene I, II og III er derivater av penicillansyre, som kan angis med struktur-formelen
I formelen IV angir brutt linje for tilknytning av en substituent til den bicykliske kjerne at substituenten er under planet for den bicykliske kjerne. Slik en substituent sies å være i a-konfigurasjon. Omvendt angir heltrukken linje for tilknytning av en substituent til den bicykliske kjerne at substituenten er tilknyttet over kjerne-planet. Denne sistnevnte konfigurasjon omtales som Ø-konfigurasjon.
Når R"*" er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, er den en gruppe som begrepsmessig stammer fra en alkohol med formelen R^-OH slik at andelen COOR^" er av en slik natur at gruppen COOR"<*>" lett spaltes in vivo for å frigi en fri karboksy-gruppe (COOH) . Gruppene R"<*>" er velkjente i penicillin-industrien. I de fleste tilfeller forbedrer de absorpsjons-egenskapene til penicillin-forbindelsen. Dessuten bør R være av en slik natur at den gir farmasøytisk godtagbare egenskaper og at den frigir farmasøytisk godtagbare fragmenter når den spaltes in vivo.
Som angitt ovenfor er gruppene R^" velkjente og er lette å identifisere for fagfolk i penicillin-industrien. Se for eksemple BRD off. skrift nr. 2.517.316. Typiske R -grupper er 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, y-butyrolakton-4-yl og gruppene med formlene
hvor R"* og R^ hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med fra 1 til 2 karbonatomer, og R<5> er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer. Foretrukne grupper for R<1> er imidlertid alkanoyloksymetyl med fra 3 til 8 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)-etyl med fra 4 til 9 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl med fra 5 til 10 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl med fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-alkoksykarbonyloksy)etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og y-butyrolakton-4-yl.
4-krotonolaktonyl og y-butyrolakton-4-yl refererer til henholdsvis strukturene VIII og IX. De bølgete linjer er ment å betegne hver av de to' epimerer og blandinger derav.
Penicillansyre-la-oksyd, forbindelsen med formel II hvor R<1> er hydrogen, kan fremstilles ved debromering av 6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd. Debromeringen kan utføres ved anvendelse av konvensjonell hydrogenolyseteknikk. Således blir en løsning av 6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd rørt eller ristet under en hydrogen-atmosfære, eller en atmosfære av hydrogen blandet med et inert fortynningsmiddel så som nitrogen eller argon, i nærvær av en katalytisk mengde av palladium-på-kalsiumkarbonat-katalysator. Konvensjonelle løsningsmidler for denne debromering er lavere alkanoler, så som metanol; etere, så som tetrahydrofuran og dioksan; lavmolekylære estere, så som etylacetat og butylacetat; vann; og blandinger av disse løsningsmidler. Det er imidlertid vanlig å velge forhold hvorunder dibromforbindelsen er løselig. Hydrogeno-lysen blir vanligvis utført ved romtemperatur og ved et trykk fra ca. atmosfæretrykk til ca. 3,4 kg/cm 2. Katalysatoren er vanligvis til stede i en mengde på fra ca. 10 vekt%, basert på dibromforbindelsen, opptil en mengde som er lik i vekt med dibromforbindelsen, selv om det kan anvendes større mengder. Omset-ningen varer vanligvis i ca. én time, hvoretter forbindelsen med formel II hvor R"*" er hydrogen, utvinnes ved enkel filtrering fulgt av fjerning av løsningsmidlet i vakuum.
6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd fremstilles ved oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med 1 ekvivalent av 3-klorperbenzosyre i tetrahydrofuran ved 0-25°C i ca. 1 time,
i samsvar med fremgangsmåten til Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1972 (1976). .6,6-dibrompenicillansyre fremstilles ved metoden til Clayton, Journal.of the Chemical Society (London), (C) 2123 (1969).
Penicillansyre-13-oksyd, forbindelsen med formelen
III hvor R"^ er hydrogen, kan fremstilles ved regulert oksydasjon av penicillansyre. Det kan således fremstilles ved behandling av penicillansyre med én molar-ekvivalent av 3-klorbenzosyre i et inert løsningsmiddel ved ca. 0°C i ca. én time. Typiske løsningsmidler som kan anvendes innbefatter klorerte hydrokarboner, så som kloroform og diklormetan; etere, så som dietyleter og tetrahydrofuran; og lavmolekylære estere, så som etylacetat og butylacetat. Produktet utvinnes ved konvensjonelle teknikker.
Penicillansyre fremstilles som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.072.108.
Forbindelser med formlene II og III hvor R^" er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, kan fremstilles direkte fra forbindelser med formler II og III hvor R"<*>"
er hydrogen, ved forestring ved anvendelse av standard-prosesser.
I det tilfelle hvor R"'" er valgt fra gruppen bestående av 3- ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, y-butyrolakton-4-yl og grupper
3 4 5
med formlene X og XI hvor R , R og R er som tidligere angitt, kan de fremstilles ved alkylering av den passende forbindelse med formel II eller III hvor R<1> er hydrogen, med et 3-ftalidyl-halogenid, et 4-krotonolaktonyl-halogenid, et y-butyrolakton-4- yl-halogenid eller en forbindelse med formel XII eller XIII.
hvor Q er halogen, idet halogen og halogenid betegner klor, brom og jod.
Alternativt kan forbindelser med formel II hvor R er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, fremstilles ved oksydasjon av den passende ester av 6,6-dibrompenicillansyre , fulgt av debromering. Estrene av 6,6-dibrompenicillansyre fremstilles fra 6,6-dibrompenicillansyre ved standard-metoder. Oksydasjonen utføres f.eks. ved oksydasjon med én molar-ekvivalent av 3-klorperbenzosyre, så som tidligere beskrevet for oksydasjonen av 6,6-dibrompenicillansyre til 6,6-dibrompenicillansyre-lot-oksyd, og debromeringen utføres som tidligere beskrevet for debromeringen av 6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd.
På lignende måte kan forbindelsene med formel III
hvor R"<*>" er en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, fremstilles ved oksydasjon av den passende ester av penicillansyre. De sistnevnte forbindelser fremstilles lett ved forestring av penicillansyre ved anvendelse av standard-metoder. Oksydasjonen utføres f.eks. ved oksydasjon med én molar-ekvivalent av 3-klorperbenzosyre, så som tidligere beskrevet for oksydasjonen av penicillansyre til penicillansyre-lø-oksyd.
Forbindelsene med formel II hvor R^" er benzyl eller 4-nitrobenzyl som karboksy-beskyttende gruppe, kan oppnås på to måter. De kan oppnås ved ganske enkelt å ta penicillansyre-la-oksyd og knytte den karboksy-beskyttende gruppe dertil. Alternativt kan de oppnås ved: (a) å binde den karboksy-beskyttende gruppe til 6,6-dibrompenicillansyre, (b) å oksydere den beskyttede 6,6-dibrompenicillansyre til et beskyttet 6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd ved anvendelse av 1 molar-ekvivalent av 3-klorperbenzosyre, og (c) å debromere det beskyttede 6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd ved hydrogenolyse.
Forbindelsene med formel III hvor K<*>~ er en slik karboksy-beskyttende gruppe, kan oppnås ved ganske enkelt å tilknytte den beskyttende gruppe til penicillansyre-10-oksyd. Alternativt kan de oppnås ved: (a) å binde den karboksy-beskyttende gruppe til penicillansyre, og (b) å oksydere den beskyttende penicillansyre ved anvendelse av 1 molar-ekvivalent av 3-klorperbenzosyre, som tidligere beskrevet.
Forbindelsene II og III hvor R er hydrogen er sure
og vil danne salter med basiske midler. Slike farmasøytisk godtagbare salter ansees å ligge innen omfanget av oppfinnelsen. Disse salter kan fremstilles ved standard-teknikker, så som ved
å bringe de sure og basiske komponenter i kontakt, vanligvis i et molforhold på 1:1, i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium, etter som det passer. De utvinnes så ved filtrering, ved inndamping av løsningsmidler eller, når det dreier seg om vandige løsninger, ved lyofilisering, etter som det passer. Basiske midler som det er passende å anvende ved saltdannelsen, hører både til den organiske og den uorganiske type, og de innbefatter ammoniakk, organiske aminer, alkalimetalllhydroksyder,
-karbonater, -bikarbonater, -hydrider og -alkoksyder, og også jordalkalimetallhydroksyder, -karbonater, -hydrider og -alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer, så som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksylamin, benzylamin og oktylamin; sekundære aminer, så som dietylamin, morfolin pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer, så som trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin og 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en; hydroksyder, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd og bariumhydroksyd; alkoksyder, så som natriumetoksyd og kaliumetoksyd; hydrider, så som kalsium-
hydrid og natriumhydrid; karbonater, så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; bikarbonater, så som natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; og alkalimetallsalter av langkjedete fettsyrer, så som natrium-2-etylheksanoat.
Foretrukne salter av forbindelsene med formlene II
og III er natrium-, kalium- og trietylamin-saltene.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen ytterligere. Infrarøde (IR) spektra ble målt, og karakteristiske absorpsjons-bånd er angitt i bølge-tall (cm ^). Kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble målt ved 60 MHz og toppunkt-stillinger er ut-trykt i deler pr. million (ppm) nedover fra tetrametylsilan. De følgende forkortelser for toppunkt-former anvendes: s, singlett, q, kvartett; m, multiplett.
EKSEMPEL 1
Penicillansyre- lct- oksyd
Til 1,4 g av prehydrogenert 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat i 50 ml vann ble det satt en løsning av 1,39 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oksyd i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble ristet under en hydrogenatmosfære ved ca. 3,15 kg/cm<2> og ved 25°C i 1 time, og den ble så filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å fjerne hovedmengden av tetrahydro-furanet, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. Eter-ekstraktene ble inndampet i vakuum for å gi 0,5 g av et materiale som i stor grad viste seg å være benzyl-penicillanat-la-oksyd.
Benzyl-penicillanat-la-oksydet ble kombinert med ytterligere 2,0 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oksyd og oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble satt til 4,0 g 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat, i 50 ml vann, og den resulterende blanding ble ristet under en hydrogen-atmosfære, ved ca. 3,15 kg/cm<2> og 25°C, natten over. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografering på silikagel, og eluert med kloroform. Dette gav 0,50 g med materiale.
Det sistnevnte materiale ble hydrogenert ved ca.
3,15 kg/cm<2> ved 25°C i vann-metanol (1:1) med 0,50 g av 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat i 2 timer. Ved dette punkt ble
det tilsatt ytterligere 0,50 g med 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat, og hydrogeneringen ble fortsatt ved 3,15 kg/cm 2 og 25°C natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, ekstrahert med eter, og ekstraktene ble kastet. Den gjenværende vandige fase ble justert til pH 1,5 og så ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble tørket (Na2S04) og så inndampet i vakuum for å gi 0,14 g penicillansyre-la-oksyd. NMR-spektret (CDCl3/DMSO-d6) viste absorpsjoner ved 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) og 4,54 (m, 1H) ppm. IR-spektret til produktet (KBr-plater) viste absorpsjoner ved 1795 og 1745 cm .
EKSEMPEL 2
Penicillansyre- lg- oksyd
Til 1,0 g prehydrogenert 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat i 30 ml vann ble det satt en løsning av 1,0 g 6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd. Blandingen ble ristet under en hydrogen-atmosfære, ved ca. 3,15 kg/cm 2 i én time. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og filtratet konsentrert i vakuum for å fjerne metanolen. Den gjenværende vandige fase ble fortynnet med et likt volum vann, justert til pH 7 og vasket med eter.
Den vandige fase ble så surgjort til pH 2 med fortynnet salt-syre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble tørket (Na2S0^) og inndampet i vakuum for å gi penicillansyre-la-oksyd.
EKSEMPEL 3
Penicillansyre- lg- oksyd
Til en rørt løsning av 2,65 g (12,7 mmol) penicillansyre i kloroform ved 0°C ble det satt 2,58 g med 85%ig ren 3-klorperbenzosyre. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i en liten mengde kloroform. Løsningen ble sakte konsentrert inntil det begynte å komme en utfeining til syne. Ved dette punkt ble inndampingen stoppet og blandingen ble fortynnet med eter. Ut-felningen ble fjernet ved filtrering, vasket med eter og tørket, for å gi 0,615 g penicillansyre-lg-oksyd, sm.p. 140-3°C. IR-spektret til produktet (CHCl^-løsning) viste absorpsjoner ved 1775 og 1720 cm"<1>. NMR-spektret (CDCl3/DMSO-d6) viste absorpsjoner ved 1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H),
4,50 (s, 1H) og 5,05 (m, 1H) ppm. Fra NMR-spektret viste produktet seg å være ca. 90% rent.
Undersøkelse av kloroform-eter-moderluten viste at
den inneholdt ytterligere penicillansyre-lft-oksyd, og også noe penicillansyre-la-oksyd.
Fremstilling av utgangsmaterialer.
Benzyl- 6, 6- dibrompenicillanat
Til en løsning av 54 g (0,165 mol) 6,6-dibrompenicillansyre i 350 ml N,N-dimetylacetamid ble det satt 22,9 ml (0,165 mol) trietylamin og løsningen ble rørt i 4 0 minutter. Benzylbromid (19,6 ml, 0,165 mol) ble tilsatt, og den resulterende blanding
ble rørt ved romtemperatur i 4 8 timer. Det ut f el te trietylamin-hydrobromid ble frafiltrert, og filtratet ble satt til 1500 ml isvann, justert til pH 2. Blandingen ble ekstrahert med eter, og ekstraktene ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat, vann og saltløsning. Den tørkede (MgSO^) eter-løsning ble inndampet i vakuum for å gi et hvitt, fast stoff, som ble omkrystalli-sert fra isopropanol. Dette gav 70,0 g (95% utbytte) av tittel-forbindelsen, sm.p. 75-76°C. IR-spektret (KBr-plate) viste absorpsjoner ved 1795 og 1740 cm<-1>. NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13
(s, 2H), 5,72 (s, 1H) og 7,37 (s. 5H) ppm.
Benzyl- 6, 6- dibrompenicillanat- la- oksyd
Til en rørt løsning av 13,4 g (0,03 mol) benzyl-6,6-dibrompenicillanat i 200 ml diklormetan ble det satt en løsning av 6,12 g (0,03 mol) 3-klorperbenzosyre i 100 ml diklormetan,
ved ca. 0°C. Det ble fortsatt med røring i 1 1/2 time ved ca. 0°C, og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble vasket suksessivt med 5%ig natriumbikarbonat og vann, og det ble så tørket (Na2S04). Fjerning av løsningsmidlet ved inndamping i vakuum gav 12,5 g av tittel-produktet som en olje. Oljen ble
brakt til fast tilstand ved finfordeling under eter. Filtrering gav så 10,5 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oksyd som et fast stoff. IR-spektret (CDC1,) viste absorpsjoner ved 1800 og 1750
-1 J
cm . NMR-spektret av produktet (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,3 (s, 3H) , 1,5 (s, 3H) , 4,5 (s, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 5,2 (s, 1H.) og 7,3 (s, 5H) ppm.
Claims (1)
- Nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd med formelenkarakterisert ved formelen og de farmasøytisk godtagbare basesalter derav, hvor R<1> er hydrogen, en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, eller benzyl eller 4-nitrobenzyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80432077A | 1977-06-07 | 1977-06-07 | |
| US87938178A | 1978-02-21 | 1978-02-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823126L NO823126L (no) | 1978-12-08 |
| NO152448B true NO152448B (no) | 1985-06-24 |
| NO152448C NO152448C (no) | 1985-10-02 |
Family
ID=27122691
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781970A NO151746C (no) | 1977-06-07 | 1978-06-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd |
| NO823126A NO152448C (no) | 1977-06-07 | 1982-09-15 | Nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av penicillansyre-l, l-dioksyd |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781970A NO151746C (no) | 1977-06-07 | 1978-06-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR224111A1 (no) |
| AT (2) | AT360649B (no) |
| AU (1) | AU513636B2 (no) |
| BE (1) | BE867859A (no) |
| BG (2) | BG34614A3 (no) |
| CH (1) | CH634073A5 (no) |
| CS (1) | CS208472B2 (no) |
| DD (2) | DD140888A5 (no) |
| DE (2) | DE2824535C3 (no) |
| DK (1) | DK155740C (no) |
| EG (1) | EG13869A (no) |
| FI (1) | FI66003C (no) |
| FR (2) | FR2393804A1 (no) |
| GB (1) | GB2000138B (no) |
| GR (1) | GR72255B (no) |
| HK (1) | HK13184A (no) |
| HU (1) | HU180042B (no) |
| IE (1) | IE47079B1 (no) |
| IL (2) | IL54867A (no) |
| IN (1) | IN149747B (no) |
| IT (1) | IT1096381B (no) |
| KE (1) | KE3355A (no) |
| LU (1) | LU79774A1 (no) |
| MY (1) | MY8500092A (no) |
| NL (2) | NL180009C (no) |
| NO (2) | NO151746C (no) |
| NZ (1) | NZ187476A (no) |
| OA (1) | OA05964A (no) |
| PH (3) | PH26810A (no) |
| PL (1) | PL114501B1 (no) |
| PT (1) | PT68146A (no) |
| SE (2) | SE436206B (no) |
| SG (1) | SG65383G (no) |
| SU (1) | SU860706A1 (no) |
| YU (1) | YU41829B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (no) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| DE2912511C2 (de) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure |
| DK155942C (da) * | 1977-12-23 | 1989-10-23 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf. |
| JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
| US4241050A (en) * | 1978-09-01 | 1980-12-23 | Pfizer Inc. | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
| IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
| GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
| US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IE49768B1 (en) * | 1979-05-21 | 1985-12-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 6beta-halopenicillanic acid derivatives |
| DE3051044C2 (no) * | 1979-06-19 | 1989-03-30 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk | |
| US4256733A (en) * | 1979-09-26 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
| US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4432903A (en) * | 1980-09-08 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| EP0069962B1 (en) * | 1981-07-15 | 1985-01-02 | Kanebo, Ltd. | Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor |
| PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| US4502988A (en) * | 1983-08-08 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | Oxidation process |
| EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4647457A (en) * | 1983-12-16 | 1987-03-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penicillanic acid derivatives |
| WO1987006230A1 (en) * | 1986-04-10 | 1987-10-22 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S | Method for preparing penicillanic acid derivatives |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| CN102977120B (zh) * | 2012-12-14 | 2015-05-27 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3197466A (en) * | 1961-10-30 | 1965-07-27 | Smith Kline French Lab | Penicillin sulfoxides and process |
| LU77306A1 (no) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| EP0000636A1 (en) * | 1977-07-13 | 1979-02-07 | Glaxo Group Limited | Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation |
-
1978
- 1978-05-04 IN IN327/DEL/78A patent/IN149747B/en unknown
- 1978-05-09 PH PH21116A patent/PH26810A/en unknown
- 1978-05-16 YU YU1170/78A patent/YU41829B/xx unknown
- 1978-05-18 OA OA56500A patent/OA05964A/xx unknown
- 1978-05-20 EG EG322/78A patent/EG13869A/xx active
- 1978-05-30 BG BG7839910A patent/BG34614A3/xx unknown
- 1978-05-30 BG BG7942176A patent/BG34615A3/xx unknown
- 1978-06-01 CS CS783579A patent/CS208472B2/cs unknown
- 1978-06-02 AU AU36838/78A patent/AU513636B2/en not_active Ceased
- 1978-06-02 GB GB7826308A patent/GB2000138B/en not_active Expired
- 1978-06-05 DE DE2824535A patent/DE2824535C3/de not_active Expired
- 1978-06-05 GR GR56439A patent/GR72255B/el unknown
- 1978-06-05 DE DE2857263A patent/DE2857263C3/de not_active Expired
- 1978-06-06 IE IE1140/78A patent/IE47079B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 IL IL54867A patent/IL54867A/xx unknown
- 1978-06-06 NO NO781970A patent/NO151746C/no unknown
- 1978-06-06 FR FR787816893A patent/FR2393804A1/fr active Granted
- 1978-06-06 SU SU782624408A patent/SU860706A1/ru active
- 1978-06-06 SE SE7806628A patent/SE436206B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 BE BE188352A patent/BE867859A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 NZ NZ187476A patent/NZ187476A/xx unknown
- 1978-06-06 PT PT68146A patent/PT68146A/pt unknown
- 1978-06-06 AT AT411278A patent/AT360649B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-06 NL NLAANVRAGE7806126,A patent/NL180009C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 FI FI781800A patent/FI66003C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 LU LU79774A patent/LU79774A1/fr unknown
- 1978-06-06 IT IT24270/78A patent/IT1096381B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-06 DK DK251478A patent/DK155740C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-06-06 HU HU78PI630A patent/HU180042B/hu unknown
- 1978-06-06 PL PL1978207396A patent/PL114501B1/pl unknown
- 1978-06-06 CH CH618078A patent/CH634073A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-06-07 DD DD78205839A patent/DD140888A5/de unknown
- 1978-06-07 DD DD78218400A patent/DD148585A5/de unknown
- 1978-08-18 AR AR272228A patent/AR224111A1/es active
- 1978-09-08 PH PH21587A patent/PH16465A/en unknown
- 1978-09-08 PH PH21586A patent/PH21116A/en unknown
- 1978-09-19 FR FR787826789A patent/FR2393805A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-03-07 AT AT0128580A patent/AT364084B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-19 IL IL62168A patent/IL62168A0/xx unknown
-
1982
- 1982-09-15 NO NO823126A patent/NO152448C/no unknown
-
1983
- 1983-10-27 SE SE8305916A patent/SE447995B/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-02 SG SG653/83A patent/SG65383G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3355A patent/KE3355A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK131/84A patent/HK13184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY92/85A patent/MY8500092A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930064C patent/NL930064I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO152448B (no) | Nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av penicillansyre-l, l-dioksyd | |
| US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
| CA1144159A (en) | DERIVATIVES OF 6.beta.-HYDROXYALKYLPENICILLANIC ACIDS AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
| US4276285A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
| CA1150242A (en) | ACETOXYMETHYL PENAM COMPOUNDS AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
| EP0094227B1 (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
| US4241050A (en) | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
| US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
| EP0074783B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| KR850001339B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO159658B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika. | |
| US4393003A (en) | β-Lactamase inhibitors | |
| US4714761A (en) | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process | |
| FI71740C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt aktiv penicillansyra-1,1-dioxid saosom mellanprodukter anvaendbara i penicillansyra-1-oxider. | |
| DK156480B (da) | Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater | |
| DK157195B (da) | Penicillansyre-1,1-dioxidderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxider | |
| NO159659B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat-antibiotika. | |
| PL119844B1 (en) | Process for preparing novel derivative of penicillanic acidisloty | |
| NZ199601A (en) | Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin | |
| NZ199608A (en) | Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics |