CS208472B2 - Therapeutic agents - Google Patents

Abstract

1,1-Dioxides of penicillanic acid and esters are described which are useful as beta -lactamase inhibitors. These compounds are 1,1-dioxides of penicillanic acid and of corresponding esters which are easily hydrolysable in vivo, derivatives of penicillanic acid 1,1-dioxide, the carboxyl radical of which is protected by a standard protective group of the carboxyl radical of penicillins, which are useful intermediates for the synthesis of penicillanic acid 1,1-dioxide, and 1-oxides of penicillanic acid and of certain of its esters which are useful as chemical intermediates for the synthesis of penicillanic acid 1,1-dioxide and of its esters. These 1,1-dioxides of penicillanic acid and esters are antibacterial agents, also capable of increasing the effectiveness of various antibiotics of the beta -lactam type with respect to bacteria which produce beta -lactamase.

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyseliny penicilanové, zejména derivátů 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové a jejích esterů, snadno hydrolyzovatelných in vivo, kteréžto látky jsou užitečné jako antibakteriální činidla a mimoto zvyšují účinnost některých antibiotik beta-laktamového typu proti četným bakteriím produkujícím beta-laktamasu. Vynález rovněž popisuje deriváty 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, jejíž karboxylové skupina je chráněna chránící skupinou karboxylové funkce, běžnou v chemii penicilinů. Posledně zmíněné sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty pró přípravu shora uvedených derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.The invention relates to a process for the preparation of penicillanic acid derivatives, in particular penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives and esters thereof, readily hydrolyzable in vivo, which are useful as antibacterial agents and further enhance the effectiveness of certain beta-lactam type antibiotics against numerous beta- producing bacteria. lactamase. The invention also relates to penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives, the carboxyl group of which is protected by a carboxyl function protecting group common in penicillin chemistry. The latter compounds are useful as intermediates in the preparation of the above penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives.

Mezi dobře známá a široce používaná antibakteriální činidla náležejí tzv. beta-laktamová antibiotika. Tyto sloučeniny se vyznačují přítomností jádra obsahujícího. 2-azetidinonový (beta-laktamový) kruh, nekondenzovaný na thiazolidinbvý nebo 1,3-thiazinový kruh. Obsahuje-11 toto jádro thiazclidinový kruh, označují se takovéto sloučeniny jako peniciliny, zatímco v případě přítomnosti dihydrothiazinového kruhu jde o óefalosporiny. Jako typické příklady penicilinů běžně používaných v klinické praxi lze uvést benzylpenicilin (penicilín G), fenoxymethylpěnicilin (penicilín V), ampicilin a karbenicilin^ Jako typické příklady běžných cefalosporinů se uvádějí cefalothin, cefalexin a cefazolin.Well-known and widely used antibacterial agents include so-called beta-lactam antibiotics. These compounds are characterized by the presence of a core containing. 2-azetidinone (beta-lactam) ring, not fused to a thiazolidine or 1,3-thiazine ring. These nuclei contain a thiazclidine ring, such compounds are referred to as penicillins, whereas in the presence of a dihydrothiazine ring, they are efephalosporins. Typical examples of penicillins commonly used in clinical practice include benzylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V), ampicillin, and carbenicillin.

\\

I když jsou beta-laktomová antibiotika široce používaná b upotřebitelná jako cenná chemoterapeutika, mají nicméně tu hlavní nevýhodu, že určité látky z této skupiny nejsou účinné proti některým mikroorganismům. К rezistenci určitého milcroorganismu na dané beta-laktamové antibiotikum dochází.zřejmě proto, že tento mikroorganismus produkuje beta-laktamasu, což je enzym štěpící beta-laktamový kruh penicilinů a cefalóšporinů za vzniku produktů nemajících antibakteriální účinnost. Některé látky však mají schopnost inhibovat beta-laktámasu a jestliže se inhibitor beta-laktamasy použije v kombinaci.s příslušným penicilinemAlthough beta-lactoma antibiotics are widely used as valuable chemotherapeutic agents, they nevertheless have the major disadvantage that certain substances in this class are not effective against some microorganisms. The resistance of a particular microorganism to a given beta-lactam antibiotic occurs probably because the microorganism produces beta-lactamase, an enzyme that breaks down the beta-lactam ring of penicillins and cephalosporins to produce products having no antibacterial activity. However, some substances have the ability to inhibit beta-lactamase and when the beta-lactamase inhibitor is used in combination with the appropriate penicillin

2Q8472 nebo cefalosporinem, může zvýšit nebo podpořit aitibakteriální účinnost penicilinu nebo cefalosporinu proti určiým mikroorganismům. - Má se za to, že ke'zvýšení aitibacteriální účinnosti docházť tehdy, je-li antibdcteriální účinnost tomSinace látky inhitojící beta-likctmasu a beta-atktmiového aitiMotika podstatně vyšší než součet antibakteriálních účinnootí individuálních komponent.2Q8472 or cephalosporin, may enhance or enhance the aitibacterial efficacy of penicillin or cephalosporin against certain microorganisms. Aitibacterial potency is believed to occur when the antibacterial potency of the beta-lactamma-inhibiting agent and the beta-atactic agent is significantly greater than the sum of the antibacterial potency of the individual components.

VynUez popisuje určité nové sloučeniny penicilinové iady, které jsou užitečné jako tntiitkteriáleí činidla a jsou rovněž silrými inhibitory milt·oSiáleích beta-lektemas. Těmito novými sloučeninami jsou 1,1-dioxid penicilaesvé kyseliny a jeho estery snadno hydrelyzovatelné - in vivo.The present invention discloses certain novel penicillin ice compounds that are useful as these agents and are also potent inhibitors of beta-lectemase salts. These new compounds are penicillanic acid 1,1-dioxide and its esters readily hydrolysable - in vivo.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 1,1-dioxidu penicilínové kyseliny obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of the novel penicillinic acid 1,1-dioxide derivatives of formula (I)

(I) ve kterém(I) in which

R znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolyzsvаteleý in vivo, vybraný ze skupiny zahrnnujcí tlkteoyloxymethylsvou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 1-(tltаeoylsxy^thylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarbseylsxymethylovsu skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(alkoxykario]erl<sχy)ethylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, l-ftalidylovou skupinu, 4-krotsnsltktoeylovou skupinu, gamaabbttroSakton-4-ylovsu skupinu nebo zbytek vzorceR represents a hydrogen atom or an ester residue readily hydrolysed in vivo, selected from the group consisting of C 3 -C 8 -cyclooyloxymethyl, 1- (C 4 -C 9) -alkyloxymethyl, C 3 -C 6 -alkoxycarbseylsxymethyl, 1- (C 4 -C 7) -alkoxycarbonyl] ethyl (1 to 7), 1-phthalidyl, 4-crotin-4-yl, gamma-benzylamino-4-yl or a radical of formula

neboor

R^{3 1 0} R ^{3 1 0}

Λ 5 -C-0-C-0-R5 kde-C 5 -C-O-C-O-R 5 where

R³ a ^r4 nezávisle na sobě znamenna! v^ždy mmthylovou neto e^thylovou stopnu a představuje ^kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, vyznačuje! se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,R ³ and ^{R 4} independently alkyleneoxy means! in ^each case a ^methyl group is a 1 to 6 carbon atom, and the pharmaceutically acceptable salts of those compounds in which R is a hydrogen atom are represented by the formula (I). wherein the compound of formula (II):

(II) o o ve kterém = ^J (II) oo in which = ^J

X znamená skupinu -S-, -S- nebo -S- aX is -S-, -S- or -S- and

R' má stejný význam ' jako R nebo znamená chránnc skupinu karbo:xylové funkce, oxiduje působením oxidačního činidla za vzniku siponiditícíhs dioxidu obecného vzorce I',R 'has the same meaning as R or is a protecting group of the carboxyl function, oxidized by the action of an oxidizing agent to form a siponiditioxide of the formula I',

'COOR*'COOR *

ď) v© kterémï) in which

R* má shora uvedený význam, z něhož se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R*, a získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.R * is as defined above, optionally from which the carboxyl function protecting group R @ 1 is cleaved, and the product of formula (I) in which R is hydrogen is optionally converted by treatment with a base into a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Shora zmíněné esterové zbytky snadno hydrolyzovatelné in vivo představují netoxické esterové zbytky, které se v krvi nebo tkáni živočicha rychle odštěpují za regenerace odpovídající volné kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.The above-mentioned ester residues readily hydrolyzable in vivo are non-toxic ester residues that rapidly cleave in the blood or tissue of an animal to regenerate the corresponding free acid, i.e. a compound of formula I wherein R is hydrogen.

Jako chránící skur-гду karboxylové funkce ve významu symbolu R' je možno použít libovolné chránící skupiny karboxylové funkce, běžně používané v chemii penicilinů к chránění karboxylové skupiny v poloze 3· Charakter chránící skupiny karboxylové funkce nehraje rozhodující úlohu, protože jediné požadavky kladené na chránící skupiny karboxylové funkce ve významu symbolu R* jsou, že takováto skupina musí být stálá při shora popsané oxidaci a musí být odštěpitelná z meziproduktu obecného vzorce I* za podmínek, při nichž nedochází к podstatnějšímu napadení beta-laktamového seskupení. Jako typické příklady takovýchto chránících skupin lze uvést skupinu tetrahydropyranylovou, henzylovou, substituovanou benzylovou (například 4-nitrobenzylovou), benzhydrylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, terc.butylovou a fenacylovou. Chránící skupina karboxylové funkce se z intermediárního pecinilinového derivátu odštěpuje obvyklým způsobem, se zřetelem na nestálost beta-laktamového cyklického systému.Any carboxyl function protecting group commonly used in penicillin chemistry to protect the carboxyl group at the 3-position can be used as a protecting carboxyl function in the meaning of the symbol R '. The nature of the carboxyl function protecting group does not play a decisive role, the carboxyl functions of R * are that such a group must be stable to the oxidation described above and be cleavable from the intermediate of formula I * under conditions which do not substantially attack the beta-lactam moiety. Typical examples of such protecting groups include tetrahydropyranyl, henzyl, substituted benzyl (e.g., 4-nitrobenzyl), benzhydryl, 2,2,2-trichloroethyl, tert-butyl and phenacyl. The carboxyl function protecting group is cleaved from the intermediate peciniline derivative in a conventional manner, taking into account the instability of the beta-lactam cyclic system.

Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, v němž X znamená skupinuThe starting materials of formula (II) above wherein X is a group

0 : !0:!

-S- nebo -Sjsou nové sloučeniny a jejich způsob výroby je popsán a chráněn v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 206 473·-S- or -S are new compounds and their method of manufacture is described and protected in our related Czechoslovak Patent Specification No. 206,473 ·

Ve shora uvedených vzorcích se přerušovanou čarou označují substituenty bicyklického jádra, které jsou pod rovinou tohoto jádra. Obvykle se konfigurace takovéhoto substituentu označuje jako alfa-konfigurace. Naproti tomu se zesílenou vazbou označují substituenty, které jsou nad rovinou bicyklického jádra, přičemž tato konfigurace se označuje jako beta-konfigurece.In the above formulas, the dotted line denotes bicyclic core substituents that are below the plane of the core. Typically, the configuration of such a substituent is referred to as the alpha configuration. On the other hand, crosslinking refers to substituents that are above the plane of the bicyclic nucleus, this configuration being referred to as the beta-configuration.

V tomto textu se rovněž hovoří o derivátech cefalosporanové kyseliny, která odpovídá vzorci III,Cephalosporanic acid derivatives corresponding to formula III are also referred to herein,

H ? (III)H? (III)

CH₂rO-C-CH₃ CH ₂ rO-C-CH ₃

COOHCOOH

V obecném vzorci III je vodík na uhlíku v poloze 6 pod rovinou bicyklického jádra. Odvozené názvy “deacetoxycefalosporanová kyselina” a 3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina“ se používají к označení sloučenin vzorců IV, resp. V.In formula (III), hydrogen is on the carbon at the 6-position below the plane of the bicyclic core. The derived names' deacetoxycephalosporanic acid 'and 3-deacetoxymethylcephalosporanic acid' are used to denote compounds of formulas IV and IV, respectively. IN.

COOHCOOH

COOH (IV) (V)COOH (IV) (A)

Používané výrazy *4-krotonolaktoryrlová* a gama-butyrolakton-4-ylová skupina se týkají zbytků následnících vzorců VI a VII.The terms * 4-crotonolactyryl * and gamma-butyrolacton-4-yl refer to residues of formulas VI and VII.

(VI) (VII)(VI) (VII)

Zmamen--! R.ve sloučenině obecného vzorce I esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný ih vivo, pak jde pochooitelně o skupinu odvozenou od alkoholu vzorce R-OH, takže seskupení -COOR ·ve ·sloučenině obecného vzorce I představuje esterové seskupení. Zbytek R je takového charakteru, že seskupení -COOR se in vivo snadno Štěpí za uvolnění karboxylové skupiny. Symbol R tedy představuje skupinu takového typu, že ·se sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená esterový zbytek snadno lydrroyzovatelný in vivo, působení krve nebo tkáně savce, vzniká snadno ldpiladrjící sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. Takovéto skupiny ve významu symbolu R jsou v chemii penicilinů-obecně známy· Zbytek ve významu symbolu R má mimoto být takové povahy, že propůjčuje Sloučenině ' ' obecného vzorce I farmaceuticky upotřebitelné vlastnosti a že při štěpení in vivo umoonuje uvolhění farmaceuticky vhodnýchZmamen--! In the compound of formula (I), the ester moiety readily hydrolyzable in vivo is, of course, an alcohol-derived group of formula R-OH, so that the -COOR · group in the compound of formula (I) is an ester moiety. The radical R is such that the -COOR moiety readily cleaves in vivo to release the carboxyl group. Thus, R represents a group of the type such that a compound of formula I in which R is an ester residue readily lyophilizable in vivo, by the action of blood or tissue of a mammal, results in a readily dispersing compound of formula I wherein R is hydrogen. Such R groups are generally known in penicillin chemistry. The R residue is moreover of such a nature that it imparts pharmaceutically acceptable properties to the compound of formula (I) and that it releases the pharmaceutically acceptable

V souhlase s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce II podrobí oxidaci. K danému účelu je možno požít širokou paletu známých oxidačních činidel.In accordance with the invention, the compounds of formula II are subjected to oxidation. A wide variety of known oxidizing agents can be used for this purpose.

V případě, že ve výchozí sloučenině obecného vzorce II znamená X zbytek -S- nebo -S-,When X is -S- or -S- in the starting compound of formula II,

0 je možno k oxidaci pouS^třadu oxidačních činidel, která se v daném oboru běžně používají k oxidaci sulfoxidů na sul^ny. Zvvášl vhodnými činidly jsou mannanistand kovů, jako manganistany alkalických kovů a marnannsennd kovů alkalických zemin, a organické parox^l^j^í^ť^e.iny, jako organické peroxdkarUoχdlové kyseliny- Jako výhodná činidla je možno jmenovat manggnistan sodný, manntmnstan draselný, 3-chlorperbenzoovlu kyselinu a perlctlvlu kyselinu.It is possible to oxidize a series of oxidizing agents commonly used in the art to oxidize sulfoxides to sulfides. Examples of suitable agents are metal permanganate, such as alkali metal permanganates and alkaline earth metal manganese, and organic paroxys, such as organic percarboxylic acid, sodium permanganate, potassium permanganate, and the like. 3-chloroperbenzoic acid and peracetic acid.

OXidujel! se výchozí sulfoxid obecného vzorce II na ldpioadraící sloučeninu obecného vzorce I za marngmnstanu kovu, provádí se tato reakce obvykle tak, že se sulfoxid obecného vzorce II nechá reagovat s 0,5 až 5 mooekvivalenty mamnganstanu, s výhodou s cca 1 mdekvivalentem manngnnstanu, ve vhodném rozpouštědlovém systému. Vhodným rlzpluštёdlavým systémem je takový systém který nereaguje nežádoucím způsobem ani s výchozími . látkami ani s výslechým produktem. K těmto reakcím se obvykle používá voda, k níž je popřípadě možno přidat pomocné rozpouštědlo mísitelné s vodou, ale nerea^u^í ^s mannamnstaniem, jako t etra^drrlfurnn.OXidujel! If the starting sulfoxide of the formula (II) is converted to the indole-deprotecting compound of the formula (I) under a metal ions, this reaction is usually carried out by reacting the sulfoxide of the formula (II) with 0.5 to 5 molar equivalents of mamnganstane. solvent system. A suitable system is one that does not react undesirably or with the default system. substances or with the questioned product. Usually water is used for these reactions, to which optionally a water miscible co-solvent may be added, but it does not react ^with mannanstannate, such as tetrahydrofuran.

Oxidace se normáln^ě ^ovádí při te^otě v r^mezí o^{d -20} °C ^do ⁵⁰ °C ^s pH teplotě okolo 0 °C. Při teplotě okolo 0 °C je reakce obvykle prakticky úplně ukončena v krátké době, například během 1 hodiny. I když je reakci možno provádět za neutrálních, zásaditých i kyselých · podmínek, pracuje se s výhodou za prakticky neutrálních podmínek, aby se předešlo rozkladu Ueea-akknénového cyklického systému sloučeniny obecného. vzorce I.The oxidation is normally horsefly ^e ^ te ^ OTE when vr ^ between about ^-20 ° C ^{d d} of ⁵⁰ ° C ^with a pH of about 0 ° C. At a temperature of about 0 ° C, the reaction is usually practically complete in a short time, for example within 1 hour. While the reaction can be carried out under neutral, basic, and acidic conditions, it is preferably operated under virtually neutral conditions to avoid decomposition of the Ue-ackene ring system of the compound of general formula. Formula I.

často je výhodné pufrovat pH reakčního prostředí tak, aby se pohybovalo v okolí neutrality* Produkt se Izoluje obvyklým způsobem. · Nadbytek m^r^n^aa^ní^tanu se rozloží přídavkem kyselého sičičitanu sodného a maatriál vyloučený z reakční směsi se ldriltržje. Žádaný produkt se od kysličníku manggnnčitéhl·oddělí extrakcí organickým rozpouštědlem a odpařením rozpouštědla z extraktu. Jestliže se žádaný produkt po ukončení reakce z reakční nevyloučí, · izoluje se obvyklou extrakcí rozpouštědlem.it is often preferred to buffer the pH of the reaction medium so that it is in the vicinity of neutrality. The product is isolated in the usual manner. The excess of methanesulfate is quenched by the addition of sodium bisulfite and the material precipitated from the reaction mixture is filtered. The desired product is separated from manganese dioxide by extraction with an organic solvent and evaporation of the solvent from the extract. If the desired product does not precipitate out of the reaction after completion of the reaction, it is isolated by conventional solvent extraction.

Jestliže . se sloučenina obecného vzorce II oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I působením organické oeroxykyssliny, například perkaboxylové kyseliny, postupuje se obvykle tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí 1 až 4 mooeekívalents, s výhodou cca 1,2 mooekkivalentu výše zmíněného oxidačního činidla v inertním organickém rozpouštědle. Jako typická rozpouštědla pro tuto reakci je možno uvést chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, a 1,2-dichlorethan, a ethery jako diethylether, tetrahsdrofuran a l^-dimeto^eWan. Reakce se normálně ^ovádí pH tepl^ě v rozmezí od ^-20 °C ^do 50 °C, s výhodou při teplotě okolo 25 . °C. Při této posledně.zmíněné teplotě se reakční doby obvykle pohybují od 2 do 16 hodin. Produkt se obvykle izoluje odpařením rozpouštědla ve vakuu. Získaný produkt je možno vySiisit běžnými metodami, známými v daném oboru.If. The compound of formula (II) is oxidized to the corresponding compound of formula (I) by treatment with an organic oeroxyacid, e.g. an inert organic solvent. Typical solvents for this reaction include chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane, and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dimethanol. The reaction is normally carried out at a pH of from ^-20 ° C ^to 50 ° C, preferably at about 25 ° C. Deň: 32 ° C. At this latter temperature, reaction times are usually from 2 to 16 hours. The product is usually isolated by evaporating the solvent under vacuum. The product can be purified by conventional methods known in the art.

Při oxidaci sulfoxidů obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I působením organických peroxStysslin je někdy výhodný přídavek katalyzátoru, jako marn^an&lté soli, například acetylacetonátu manganu.In the oxidation of the sulfoxides of the formula II to the compounds of the formula I by the action of organic peroxysynthins, it is sometimes advantageous to add a catalyst, such as an unsaturated salt, for example manganese acetylacetonate.

Připravuj-li se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu oxidací odpo^ídaících sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu -S-, postupuje se úplně stejně. jako při shora popsané oxidaci odpovídacích sulfoxidů, pouze s tím rozdílem, že se obvykle používá dvojnásobného*množtví oxidačního činidla. .If the compounds of the formula I according to the invention are prepared by oxidation of the corresponding compounds of the formula II in which X represents a group -S-, the same procedure is followed. as in the above-described oxidation of the corresponding sulfoxides, except that usually twice the amount of oxidizing agent is used. .

Vyyhháí-li se ze sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R* znamená chránící skupinu karboxylové funkce je možno ze získané sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce i' odštěpit tuto chránicí skupinu obvyklým způsobem a získat tak sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.If it is omitted from a compound of formula (II) in which R * is a carboxyl-protecting group, the compound of formula (I ') can be cleaved off in a conventional manner to give a compound of formula (I) in which R is a hydrogen atom .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, maj kyselý charakter a mohou tvořit soli se zásaditými činidly. Tyto soli je možno připravovat o sobě známými postupy, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu, a to například smísením kyselé a zásadité komppnnnty, obvykle v molárním poměru 1:1, ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí. Vzznklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následujcí filtrací, odpařením rozpouštědla nebo, v případě * vodných roztoků, ^оГНим!. Báze, účelně používané k přípravě solí, mohou být organické nebo anorganické a jako příklady vhodných bází je možno uvést amomnak, organické aminy, hydroxidy, uhličitany, hydrogeenuhlčitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů a hydroxidy, uhLičitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady takovýchto bází lze uvést primární ' aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, aiilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy jako diethylamin, moorooin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triehlyaamin, N-ethyypiperidin, N-meehhSmonfonin a 1,5-dirrrbihsklo[4,3,0]non-5-en, hydroxidy, jako sodný, draselný, amonný a barnatý hydroxid, alkoxidy, jako ethoxid sodný a draselný, hydridy, jako hydrid vápenatý a nati*iimh^<^i^:id, uhličitany, jako uhličitan draselný a sodný, hydrogennhhičítany, jako hsdrogeeuhhlčitrn sodný a hydrogeeuhhiiitan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkaicckýfai kovy, jako natriLm^-ethylhexanoát.Compounds of formula I wherein R is hydrogen are acidic in nature and can form salts with basic agents. These salts may be prepared by methods known per se, which are also within the scope of the invention, for example by mixing an acidic and a basic component, usually in a 1: 1 molar ratio, in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium. The resulting salts are then isolated by filtration, precipitation with a non-solvent followed by filtration, evaporation of the solvent, or, in the case of aqueous solutions, water. Bases useful in the preparation of salts may be organic or inorganic, and examples of suitable bases include ammonium, organic amines, hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, alkali metal hydrides and alkoxides and alkaline earth metal hydroxides, carbonates, hydrides and alkoxides. Representative examples of such bases include primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, ailine, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine; mono-monosinphonine and 1,5-dirrrbihsklo [4,3,0] non-5-ene, hydroxides such as sodium, potassium, ammonium and barium hydroxide, alkoxides such as sodium and potassium ethoxide, hydrides such as calcium hydride and sodium hydroxide carbonates such as potassium and sodium carbonate, hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and long chain fatty acid salts of alkali metals such as sodium-ethylhexanoate.

Výhodnými solemi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, jsou sodná, draselná a trSehhllmπюniniá sůl.Preferred salts of the compound of formula (I) wherein R is hydrogen are sodium, potassium, and the trisodium salt.

Jak již bylo uvedeno výSe, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli . jsou antibakteriálními činidly střední účirnoosi. Účinnost sloučeniny obecného vzorce I, v níž R znamená vodík, in vitro je možno prokázat měřením jejich .minimálních inhibičních konccenrací (MIC) v <g/ml proti různým mikroorganismům. · Používá se postup, který ^арстНИ Ericcson a Shhris ÍActa Pathologica et Miirobiologica scan^na^ Supp. 217, sekce A a B, 1-90 (1970) - International Co01aboratiis Study on An^ibooic Seetitiiits Testing]. Při tomto testu se používá agarové živné půdy s nálevem z mozku a srdce a vhodného očkovacího zařízení. Obsah zkumavek s kulturami pěstovanými přes noc se stonásobně zředí a používá se jako standardní Ι^^Ι^ (20 000 - 10 000 buněk v přibližně 0,002 ml se umíítí na povrchové ploše agaru a na jedné mističce se umíítí 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce). Použije se 12 dvojnásobných ředění testovaná látky, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 <u/m.* Na jednotlivé kolonie se nebere zřetel při vyhodnocovaní ^d^j^ti^^{ček za} 1^{8 h}°din při. З⁷ °C. Citlivost (MIC) testovaného organismu se uvádí jako nejnižší koncentrace sloučeniny, při níž je zcela inhibován růst při vyhodnocování pouhým okem. Hodnoty minimUní inhibiční koncentrace pro 1,1-dioxid penicilanové kyseliny proti růziýfa mikroorgcrnimmům jsou patrné z tabulky I.As mentioned above, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts. are antibacterial agents of moderate efficacy. The in vitro activity of a compound of formula I in which R is hydrogen can be demonstrated by measuring their minimum inhibitory concen- trations (MIC) in <g / ml against various microorganisms. · The procedure used is that of Ericcson and Shhris Icta Pathologica et Miirobiologica scan ^ to ^ Supp. 217, Sections A and B, 1-90 (1970) - International Coaboratiis Study on Anatomy Seetitiiits Testing]. The test uses agar broth with brain and heart infusion and a suitable inoculation device. The contents of the overnight culture tubes are 100-fold diluted and used as standard (^^ Ι ^ (20,000-10,000 cells in approximately 0.002 ml are plated on the surface of the agar and 20 ml of cerebral infusion agar are placed in one plate. and heart). Use the 12 fold dilutions of the compound being tested, and the initial test substance concentration is 200 <u / m. * Individual colonies are disregarded when evaluating ^d ^ j ^ I ^ ^{nto for} 1 ^{hr 8} ° at DIN. З ⁷ ° C. The sensitivity (MIC) of the test organism is reported as the lowest concentration of compound at which growth is completely inhibited by the naked eye. The minimum inhibitory concentration values for penicillanic acid 1,1-dioxide against various microorganisms are shown in Table I.

Tabulka I .Table I.

Attbaattriální účinnost (in vitro) 1,1-dioxidu penicilanové kyselinyAttbaattrial activity (in vitro) of penicillanic acid 1,1-dioxide

Mikroorgani smus Mikroorgani smus MIC BALL Qg/ml) Qg / ml) St^hy^^^us au^eus St ^ hy ^^^ us au ^ eus 100 100 ALIGN! Streptococcus faeci^lis Streptococcus faeci nad over 200 200 Streptococcus pyogenes Streptococcus pyogenes 100 100 ALIGN! Escherichia coli Escherichia coli 50 50 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa 200 200 Kleesielle pnrcmoniar Kleesielle pnrcmoniar 50 50 Próteus еirajSlii Próteus еirajSlii 100 100 ALIGN! Próteus morgani Próteus morgani 100 100 ALIGN! Sallottela typhimurlim Sallottela typhimurlim 50 50 Pasteurella luCttcida Pasteurella luCttcida 50 50 Serretia игоо^г^ Serretia игоо ^ г ^ 100 100 ALIGN! Enterobacter aer^ogenes Enterobacter aerophenes 25 25 Enterobacter cloacae Enterobacter cloacae 100 100 ALIGN! Citrobacter freundii Citrobacter freundii 50 50 Providencia Providencia 100 100 ALIGN! Staph/lococcus epidemis Staph / lococcus epidemis 200 200 Pseudomonas putida Pseudomonas putida nad over 200 200 HeemtPhlci influenzae HeemtPhlci influenzae nad over 50 50 Ме^зег^ go^^to^e Ме ^ зег ^ go ^^ to ^ e 0,312 0.312

Sloučeniny obecného vzorce I a odppoíddjící soli jsou účinnými antibakteriálními činidly in vivo. Při . stanovování takové účinnooti se vyvolá u mrši intraperionneálním očkováním ^ре^итёЮ infekce za pouuití standardisované kultury testovaného organismu, suspendované v 5% mmčinu ze žaludku vepře. Vážnost infekce se iťjtdardiiujr tak, že mrší se podá jednonásobek až desetinásobek dávky LD^θθ organismu (přioom LD^qq je minimminí inokulum, jehož je třeba k tip^zeééu usmrcování 100 % infikovaných, neošetřených kontrolních myšek podáváním testovaného mikroorganismu). Testovaná sloučenina se podává infikované myši za pocítí násobného režimu dávkovváií. Na konci testu se vyhodnc^í účinnost testované sloučeniny propočtem přeživších nzi léčerými zvířaty, e účinnost sloučeniny se vyjádří jako procento přeživších zvířat.The compounds of formula (I) and the corresponding salts are potent antibacterial agents in vivo. When. determination of such an efficacy is induced in the carrot by intraperioneal inoculation of the infection using a standardized culture of the test organism suspended in 5% of the swine stomach. The severity of the infection is determined by fleshing one to ten times the dose of LD50 (the LD50 is the minimum inoculum required to kill 100% of the infected, untreated control mice by administration of the test microorganism). The test compound is administered to infected mice in a multiple dose regimen. At the end of the assay, the potency of the test compound is evaluated by calculating the survival rates of the treated animals, expressed as the percentage of survivors.

Se zřetelem na antibakkeriální účinnost .in vivo jsou sloučeniny vzorce I, kde R znamená vodík, vhodnými látkami jako průmyslová jntibakteriáltd .činidla, například při úpravě vody, konzole kalů, konzervování barviv i dřeva, jakož i při lokálním používání k deiitfrtci. V případě pouští této sloučeniny k lokálnímu podávání je často vhodné přimíchávat účinnou složku do netoxického nosiče, jako je rostinnrý nebo ^пог^Ш olej, nebo krém ne vtírání. Podobně se může účinná složka rozpuusit nebo dispergovat v kapalných ředidlech nebo rozpouštědlech, jako je voda, jltatoly, glykoly nebo jejich směs.. V největším počtu případů je vhodné pouužt. účinnou složku v koncemraci od asi . 0,1 % do asi 10 % hmotncotně, přepočteno na celkové složení.In view of the in vivo antibacterial activity, the compounds of formula I wherein R is hydrogen are useful as industrial antibacterial agents, for example, in the treatment of water, sludge brackets, preservation of dyes and wood, as well as topical use for distribution. In the case of deserts of this compound for topical administration, it is often desirable to admix the active ingredient to a nontoxic carrier such as a vegetable or oil, or a non-rubbing cream. Similarly, the active ingredient may be dissolved or dispersed in liquid diluents or solvents, such as water, iodatols, glycols, or a mixture thereof. active ingredient in the conc. 0.1% to about 10% by weight, based on the total composition.

. A. AND

Účinnost sloučenin obecného vzorce I in vivo, jakož i odppoídajícdch solí je vhodná pro zvládnutí bakteriáltdch infekcí u savců, poočtaje v to lidi, a to jak při orálním, tak i při parenterálnís způsobu podávání. Sloučeniny jsou použitelné při zvládání infekcí způsobených citlivými bakteriemi u lidí, například infekcí způsobených kmeny Neisseria gonorrhoae.The in vivo efficacy of the compounds of formula (I) as well as the corresponding salts is suitable for controlling bacterial infections in mammals, including humans, both by oral and parenteral routes of administration. The compounds are useful in the management of infections caused by susceptible bacteria in humans, for example infections caused by strains of Neisseria gonorrhoae.

Z hlediska terapeutického využití sloučenin yzorce I nebo odpooiddjících solí pro savce, zvláStě lidi, je třeba uvést, ie se podávaná sloučenina může pouuit jako - taková, nebo se může mísit s faroaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Účinné sloiky se mohou podávat orálně nebo parenterálně, například inrasuskulárně, subkutáoně nebo intripiritoniálně. Nosič nebo ředidlo se volí v závVslosti na zamýšleném způsobu podávání. Neaříklad podáváni se látka orálně, může se antibakteriálně účinná penamová sloučenina podle tohoto vynálezu pouuit ve formě tablet, kappsí, pilulek, nálevů, prášků, sirupů, alkoholických roztoků, vodných roztoků nebo suspenzí, a to vidy ve shodě s běinou farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné složiy k nosiči je pochaoptelně závislý na chemické poveze, rozpustnosti a stabilitě účinné sloiky, jakoi i v závvslosti - ha uvažovaném dávkování. Avšak farmaceutický přípravek obsáhnulo! antibakteriální činidlo vzorce I bude vidy obsahovat od 20 % - do 95 % účinné sloiky. V případě tablet k orálnímu podávání patří mezi obvykle používané nosiče laktosa, sodná sůl kyseliny citrónové a soli kyseliny fosforečné. Mohou se potmít četné sloiky způsobující rozpad tablety, jako je škrob, jakoi i kluzná činidla, jako - je hořečnatá sůl stearové kyseliny, sodná- sůl laurylsírové kyseliny a talek, coi jsou látky obvykle používané v tabletách. Při orálním podávání ve formě kapplí jsou vhodnými ředidly laktosa a polyethylenglykoly o vysoké mooekulové hmoonoosi. Je-li pro orální podávání iádoucí vodná suspense, pak- - se - -aktivní sloika kombinuje s emžgátory a suspensoí^mi činidly. Je-li to iádouuí, mohou se přidat sladidla a/nebo příchutě.In view of the therapeutic use of the compounds of formula I or of the corresponding salts for mammals, especially humans, it should be noted that the compound administered can be used as such or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The effective sloikas may be administered orally or parenterally, for example, inrasuscularly, subcutaneously or intripiritonially. The carrier or diluent is selected depending on the intended mode of administration. For example, when administered orally, the antibacterially active penam compound of the invention can be used in the form of tablets, capsules, pills, infusions, powders, syrups, alcoholic solutions, aqueous solutions or suspensions, in accordance with conventional pharmaceutical practice. The ratio of the active ingredient to the carrier is, of course, dependent on the chemical carrier, the solubility and stability of the active sloika, as well as the dependence on the intended dosage. However, the pharmaceutical preparation included! the antibacterial agent of formula I will contain from 20% to 95% of the active sloic. In the case of tablets for oral administration, carriers commonly used include lactose, sodium citric acid and phosphoric acid salts. Numerous tablet disintegrating agents, such as starch, as well as glidants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfuric acid and talc may be obscured, which are substances commonly used in tablets. For oral administration in the form of capsules, suitable diluents are lactose and polyethylene glycols of high monocular humus. When an aqueous suspension is desired for oral administration, the active sloi is combined with emulsifiers and suspending agents. If desired, sweeteners and / or flavors may be added.

Pro parenterální podávání, coi zahrnuje iot.гaolžsSttlžámí, iotrařtriltneálnío subkutáoní nebo ionraieoosoí požití se obvykle připravují sterilní roztoky účinné sloiky a pH roztoku se vhodně upraví nebo pufruje. Pro intravenosní pobiti se musí celková koncentrace rozpuštěných sloiek kontrolovat -tak, aby přípravek byl isotonický.For parenteral administration, including, but not limited to, sterile solutions of the active sloka, the pH of the solution is suitably adjusted or buffered, including, but not limited to, sterile, subcutaneous, or ionic ingestion. For intravenous killing, the total concentration of dissolved vials must be controlled to ensure that the formulation is isotonic.

Jak to zde jii bylo uvedeno, jsou antibakteriálně účinné látky podle tohoto vynálezu poži-telté u lidí proti četným citl^ým organismům. Ošštřuuící lékař určí s konečnou platností vhodnou dávku pro toho nebo onoho člověka, coi bude zřejmě kolísat podle věku, hmotnosti a odezvy individuálního pacienta, jakoi i v závvslosti na povaze a vážnoH'! symptomů pacienta. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle podáv^í orálně v dávkách v rozmezí od 10 do 200 mg na 1 kg hmottosi těla za den a parenterálně v dávkách od 10 ai do 400 mg na 1 kg hmootnosi těla na den. Tyto údaje jsou pouze příkladové a v některých případech bude třeba poobooptelně vyboH-t z těchto limitních hodnot.As mentioned hereinbefore, the antibacterially active compounds of the present invention are useful in humans against a number of susceptible organisms. The attending physician will ultimately determine the appropriate dose for this or that person, which will likely vary according to the age, weight and response of the individual patient, as well as the nature and severity of the patient. patient symptoms. The compounds of this invention are generally administered orally at doses ranging from 10 to 200 mg per kg body weight per day and parenterally at doses from 10 to 400 mg per kg body weight per day. These data are exemplary only and in some cases it will be necessary to selectively out of these limit values.

Wle pak jsou sloučeniny obecného vzorce I a ldpřlidajjcí soli mohutnými inhibitory beta-laktimas, a zvyšuuí antibakkeriální účinnost beta-aktasmových antibiotik (p^r^t^(^ili^t^ů a cefalosporitů) proti četným mikroorganismům, zvláště těm, které produkují beta-laktamasu. Způsob, jimi sloučeniny obecného vzorce I zvyšují účinnost beta-laktamových antibiotik, se může vyhodrioott s odkazem na pokusy, kde se sOří sinimOlní iohibičoí koncentrace antibotika jako takového a sloučeniny obecného vzorce - I rovněi jako takové. Tyto hodnoty sinisSlní inhibiční koncentrace se po^os porovnnjí s hodnotami sinisSlní inhibiční koncentrace, které byly vyhodnoceny při pobití komObnace antibiotika - a sloučeniny obecného vzorce I. Jestliie jτtibiltictá účinnost komSbnace obou sloiek je podstatně větší, nei by bylo možno očekávat nebo říci předem na základě antibakteriálních účinností obou jednotlivých- sloiek, má se za to, ie jde o zvýšení účionoosi. Hodnoty sinimOlní iohibiční koncentrace se sOří za pobití způsobu, který popsali Bary a Sabath v Manua! of Clinical Microbiology, vyd. Lenete, Spaulding a Traunt, II. vyd·, 1974, Аточею Society for Microbiology.In addition, the compounds of formula (I) and the salts thereof are potent inhibitors of beta-lactimases, and will enhance the antibacterial activity of beta-actamic antibiotics (β-β-β-β-α) against numerous microorganisms, particularly those that produce The method by which the compounds of formula I increase the efficacy of the beta-lactam antibiotics may be advantageous with reference to experiments in which the sinusoidal and antibiotic concentrations of the antibiotic as such and the compounds of the formula I are equally effective. are compared to the sinusoidal inhibitory concentration values that were evaluated when the antibiotic - and compounds of formula I were combined. If the sensitizing efficacy of the combination of both components is significantly greater than would be expected or predicted based on the antibacterial efficacy of the two individual compounds. sloiek, it is considered that it goes The values of the sinusoidal iohibition concentration are measured by killing the method described by Bars and Sabath in Manua! of Clinical Microbiology, eds. Lenete, Spaulding and Traunt, II. ed., 1974, Аточею Society for Microbiology.

Výýledky poklusů, dožádá aících, ie 1,1-dioxid řenicilanoié kyseliny zvyšuje účinnost a^OpiciLiou, jsou uvedeny v tabulce II. Z tabulky II je zřejsé, ie střední hodnota minimální inhibičtí koncentrace asp^^Hou a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny proti 19 kmenůmThe results of the races requesting 1,1-dioxin-guanilinoic acid increase the efficacy and monkey activity are shown in Table II. From Table II, it is evident that the mean value of the minimum inhibitory concentration of asp? 1 Hou and penicillanic acid 1,1-dioxide against 19 strains

Sta^y^c^c^ aureus, resistentnío na aso^ci^o, činí 200 /ug/sl. Minimáání inhibičníThe stature resistance of the aureus was 200 µg / sec. Minimáání inhibitory

I koncentrace ampicilinu a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny v kombinaci Činí 1,56 a 3,12/c//ml v tom kterém případě. Jiými slovy řečeno: zatím co empiiClin jako takový je charakterizován minimplní inhiiiČní koncentrací 200/jg/ml proti 19 kmenům Staphylococcus aureus, sníží se minimální ícíCíCčcí koncentrace na 1,56 (ug/nl za přítomnosti 3,12^//01The concentration of ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide in combination is 1.56 and 3.12 / c / ml, respectively. In other words, while empirical as such is characterized by a minimum inhaled concentration of 200 µg / ml against 19 strains of Staphylococcus aureus, the minimum scaling concentration is reduced to 1.56 (µg / ml in the presence of 3.12 µg / ml).

1,1-ddoxidu penicilinové kyseliny. Z dalších údajů v tabulce II je patrné zvýšení cntiiakteeiální- úSinnooti proti 26 rnsCsneniníP kmenům Haemoohillus influenzae, re^sten-dío kmenům Kebiiella pneumoonae, a 15 kmenům anaerobu Baccerides fra/ilis. V tabulkách III, 17 a V je uvedeno vvýšení апгсЬакгег1РШ úδSшlcsSi' ienzyyp€encilCnu (penicilinu G), tarienCci1inu (alfa-karisxyiencyУpieicilinu) a cefazolCnu proti . S. aureus, H. influenzae, K. pneumooiae a Bacteroides fra/ilCs.Penicillinic acid 1,1-dodoxide. Additional data in Table II shows an increase in cytokialial efficacy versus 26 strains of Haemoohillus influenzae strains, restores of Kebiiella pneumoonae strains, and 15 strains of anaerobic Baccerides fra / ilis. Tables III, 17 and V show the elevations of alpha-carboxylic acid (penicillin G), tarienicin (alpha-carisxyidency) pipericillin and cefazole against. S. aureus, H. influenzae, K. pneumooiae, and Bacteroides fra / ilCs.

V tabulkách II až V jsou všechny hodnoty minimPáních C^dičních koncentrací udávány v M//ml·In Tables II to V, all values of the minimum C ^ concentration concentrations are given in M // ml ·

Ta 1b ulka IITa 1b Street II

VAv 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny na antibakteriální účinnost .oppidCnuIn penicillanic acid 1,1-dioxide for antibacterial activity

Mikroorgani smusMikroorgani smus

Počet Minimplní CnhibCčkmenů ní koncentrace cmpiiilinu jako takovéhoThe number of minimum concentrations of cmpiiillin per se

Minimplní Cnhibiční koncentrace 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny jako takovéIt minimizes the inhibitory concentration of penicillanic acid 1,1-dioxide per se

Minimplní Cc^ííCčcí koncentrace kompinace αηρί^Η^ s 1,1-dioxi dem penicilanové kyseliny одШИс 1, 1 -dioxidThe minimum concentration of the compaction of αηρί ^ Η ^ with penicillanic acid 1,1-dioxin одШИс 1,1-dioxide

Stapiylsiociui aureus Stapiylsiociui aureus 19 19 Dec 200 200 200 200 1,56 1.56 3,12 3.12 topo^ius influenzae topo ^ ius influenzae 26 26 200 200 had 200 snake 200 0,78 0.78 3,12 3.12 Keessellc pneumooiae Keessellc pneumooiae 18 18 nad 400 over 400 50 50 6,25 6.25 6,25 6.25 BacteroCdes fra/ilCs Bacterocdes fra / ilCs 15 15 Dec 50 50 50 50 1,56 1.56 0,78 0.78

T a.P ulka IIIT a.P street III

VAv 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny na cntiickteriá1cí účinnost pení-cilCnu G ,VAv of penicillanic acid 1,1-dioxide on the antioxidant efficacy of penicillin G,

Mikroorganismus Microorganism PoSet kmenů Number of strains Minimplní Ccííííční koncentrace pθnCci1Cnu G jako takového As such, it will minimize the target concentration of pcC1Cnu G MinimPání CcíííCČní koncentrace 1,1-dioxidu penicilanové - kyseliny Minimizing the concentration of penicillanic acid 1,1-dioxide McúP^Í CcíííCčcí koncentrace kompinace penicilinu G s 1,1-dioxddeo pendcilanové kyseliny Concentration of Penicillin G Compliance with 1,1-Dioxide Dendoic Acid pennedlin G pennedlin G 1,1-dCoxid 1,1-dCoxide Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus 20 20 May 200 200 200  200 3,12 3.12 6,25 6.25 Ηβου^^Ι^ influenzae 25 Influβου ^^ Ι ^ influenzae 25 50 50 100 100 ALIGN! 0,78 0.78 1,56 1.56 Keesseeic pneumoniae Keesseeic pneumoniae 24 24 400 400 50 50 25 25 12,5 12.5 Bacteroides frc/HCs Bacteroides frc / HCs 15 15 Dec 25 25 50 50 1,56 1.56 0,39 0.39

T .aP ulka IVT .aP Street IV

Vliv 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny na cntCickteriá1cí účinnost kariencilCnuInfluence of penicillanic acid 1,1-dioxide on the ciential activity of carieniline

MikroorganismusMicroorganism

Počet MinimPání CnhiMČkmenů ní koncentrace tarPenicilCcu jako takovéhoThe minimum concentration of the TarPenicilCcu concentration itself

Minimplní inhibiční koncentrace 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny jako takovéThe minimum inhibitory concentration of penicillanic acid 1,1-dioxide per se

Mc^C.iP1i^Í CcíCSCČcí koncentrace komOdice tэrienici1Ccu s 1,1-dioxideo penicilanové kyseliny karieni- 1,1-dioxid cilinConcentration of thionic acid with 1,1-dioxideo penicillanic acid carienium-1,1-dioxide ciline

Staphylococcus aureus 20'2,5Staphylococcus aureus 20'2.5

Haemoohilus Сс^шсй^ 256,25Haemoohilus Сс ^ шсй ^ 256.25

KePssella pneumooiae 16 nad 400KePssella pneumooiae 16 over 400

Bacteroides frc/dlCs 1550Bacteroides frc / dlCs 1550

200 200 6,25 6.25 6,25 6.25 100 100 ALIGN! 0,39 0.39 0,78 0.78 50 50 50 50 6,25 6.25 50 50 3,12 3.12 0,78 0.78

VLiv 1,1-dioxidu penicilirnové ky^seliny na ' antibatteriální účinnost cefazolinuEffect 1,1-dioxide penicilirnové ^Selin ky y in 'antibatteriální efficiency cefazolin

Tabulka VTable V

Mikroorgani smusMikroorgani smus

Počet Minimální inhibičkmenů ní koncentrace cefazolinu jako takovéhoNumber Minimum inhibitory concentration of cefazoline per se

Minimmání inhibiční koncentrace 1,1-dioxidu pěnicilanové kyseliny jako takovéMinimizing the inhibitory concentration of 1,1-dioxide of pnicillanic acid per se

Minirnminí inhibiční koncentrace komminace cefazolinu s 1,1-di.oxl dem penicilanové kyseliny cefazolín 1,1-dioxidMinminin inhibitory concentration of cefazoline-1,1-dioxoxin-penicillanic acid cefinin cefazoline 1,1-dioxide

Staphslocvccus aureus Staphslocvccus aureus 20 20 May 0,78 0.78 200 200 0,2 0.2 25 25 HaemooPilus influenzae HaemooPilus influenzae 25 25 25 25 200 200 3,12 3.12 0,20 0.20 Kleesiella poeuoonile Kleesiella poeuoonile 3 3 100 100 ALIGN! 50 50 6,25 6.25 25 25 B^ť^t.e^oides fragilis B ^ ^ t.e ^ oides fragilis 15 15 Dec 200 200 50 50 6,25 6.25 6,25 6.25

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli zvyšují antibácteriální účinnost beta-laktamových antibiotik in vivo, a to znamená, že snižují moossví antibiotika,jehož je třeba k ochraně mrší proti jinak smrtícímu inokulu některých bakkerií produkujících beta-laktmasu.The compounds of formula (I) and their salts increase the antibacterial activity of beta-lactam antibiotics in vivo, i.e., they reduce the moiety antibiotics required to protect against the otherwise lethal inoculum of some beta-lactase producing bakerias.

A právě pro tuto schopnost sloučenin obecného vzorce I a odppvíddjících solí zvyšovat účinnost beta-akkamových antibiotik proti bakteriím produkujícím beta-liktamasu jsou tyto sloučeniny cenné při současném^ podávání s beta-lkktarnovým antibiotkeem při léčbě bakteriálních onemocnění savců, zvláště lidí. Při léčbě bakkeriálních onemocnění je možno uvedené sloučeniny obecného vzorce I mííít s beta-ltktavovýfa antibiotkkem a potom tedy podávat tato 2 činidla současně. Jinak se může uvedená sloučenina obecného vzorce I podávai odděleně během léčby beta-ak^amovým antibiotíkem. V některých případech je výhodné předdávkovat postiženému sloučeninu obecného vzorce I dříve, než se začne s léčbou pomoc.! beta-lakaamového antibiotika.It is precisely because of the ability of the compounds of formula I and the corresponding salts to increase the efficacy of beta-acam antibiotics against beta-lactamase-producing bacteria that they are valuable when co-administered with a beta-lactam antibiotic in the treatment of bacterial diseases in mammals, especially humans. In the treatment of bakerial diseases, the compounds of formula (I) may be mixed with a beta-lactavic antibiotic and then administered simultaneously. Alternatively, said compound of formula I may be administered separately during treatment with a beta-amine antibiotic. In some cases, it is preferable to overdose the affected compound of Formula I before treatment is commenced. beta-lakaam antibiotic.

Povjsrj-lr se 1,1-dioxid penicilanové kyseliny nebo vdppoíddjící ester, u^ící se snadno za podmínek in vivo, a to ke zvýšení účinnosti beta-aktaмюvéio antibiotika, pak se podává s výhodou ve formě přípravku s běžnými farmaceutickými nosiči nebo plnivy. Způsoby výroby různých přípravků, o nichž zde již byla řeč při pouužtí 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a odpovídacích esterů, snadno se hydroly zdících za podmínek in vivo, se mohou pouužt při výrobě jednotného jntibjkteriálníhv činidla, obsah^ícího obě složky, je-li zde úmsl podávat sloučeninu podle tohoto vynálezu společně s jirým beta-lkktavovým antibiotikem. Faroojcutický přípravek obsahuuící farmaceuticky vhodný nosič, beta-aktaM^ové antibiotkum a 1,1-dtvxid penictlanvvé kyseliny či odpovíddjící ester, snadno se hydroVyzzjící za podmínek in vivo, obsahuje obvykle hmoonostně od asi 5 do asi 80 % farmaceuticky vhodného nosiče.The penicillanic acid 1,1-dioxide or the corresponding ester, readily under in vivo conditions, to enhance the efficacy of the beta-active antibiotic, is then preferably administered in the form of a formulation with conventional pharmaceutical carriers or fillers. Processes for preparing the various formulations mentioned hereinbefore using penicillanic acid 1,1-dioxide and corresponding esters readily hydrolyzed under in vivo conditions can be used in the manufacture of a uniform interfering agent containing both components, which is The compound of the invention may be administered together with a clear beta-lactam antibiotic. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier, a beta-acetic antibiotic, and penetilic acid 1,1-difluoride or a corresponding ester readily hydrolyzing under in vivo conditions generally contains from about 5 to about 80% by weight of the pharmaceutically acceptable carrier.

Při pouužtí 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny nebo oappovádUícího esteru, snadno se hydrelyzujícího za podmínek in.vivo, v kombinaci s dalším beta-lkktooovýo aottbiotieem, se m^řže sulfon podávat orálně nebo parenterálně, to jest intramuskulárně, subkutánně nebo intrjperttvoeáloě. AAkooiv lékař, předeeisuuící takovou léčbu, určí s konečnou platností dávku nutnou pro podání lidkkému subjektu, bude se pohybovat vzájemný poměr ^-di-oxidu penicilanové kyseliny, nebo esteru nebo soli k ieta-liktomovému antibiotiku obvykle v rozmezí asi od 1:3 až do 3:1. Dále pak za iovιjSi.í 1,1-dtvxidu penicilanové kyseliny nebo odpovídajícího esteru nebo soli v kombinaci s dalším beta-lkktoIVOvýo jnttiivtieem se denní orálně' podávaná dávka každé složky pohybuje obvykle v rozmezí asi od 10 asi do 200 mg na 1 kg hmotnosti těla za den a denní parenterálně podávaná dávka každé složky se obvykle bud.e pohybovat asi od 10 asi do 400 mg na 1 kg hmo0tovti těla za den. Tyto číselné údaje jsou uvedeny pouze jako příklady, protože v některých případech bude třeba pouužt dávkování vně.těchto limitních hodnot.By using penicillanic acid 1,1-dioxide or an oapting ester, which readily hydrelsyses under invivo conditions, in combination with another beta-cyclo-aottbiotia, the sulfone may be administered orally or parenterally, i.e., intramuscularly, subcutaneously, or intramuscularly. However, the physician prior to such treatment will ultimately determine the dosage necessary for administration to a human subject, the ratio of the .beta.-di-oxide of the penicillanic acid or ester or salt to the acetaltomic antibiotic will generally be in the range of about 1: 3 to about 3 - 1. Further, with the penicillanic acid 1,1-dichloride or the corresponding ester or salt in combination with the other beta-lactose, the daily oral dose of each component is usually in the range of about 10 to about 200 mg per kg body weight. per day, and the daily parenterally administered dose of each component will generally range from about 10 to about 400 mg per kg body weight per day. These figures are given as examples only, because in some cases dosages outside these limit values will have to be used.

Jako typická beta-iaktamová antibiotika, se kterými je možno společně podávat 1,1-dioxid penicilanové kyseliny, nebo odppvídajcí estery nebo soli, lze jmenovat:Typical beta-lactam antibiotics with which penicillanic acid 1,1-dioxide or the corresponding esters or salts may be co-administered include:

kyselinu 6- (2-fenylacetemido)pěniaitanovou, kyselinu 6-(2-fenoxyacetEmido)penicilanovou, kyselinu 6- (2-f^e^^yl^p^i^c^F^i^(^^E^ido)pě]^icd.:^i^r^ovou, kyselinu 6-(D-2-tiinov2-fenllacettiido)penicilanovvu, kyselinu 6-(D-2-aminnv-2[4..hydro]ιχfernrl]tcetamido)pěnicilanvvvu, kyselinu 6- (D-^-amino^- [ 1, ^cyklohexadienyll acetamido) penicilanovou, kyselinu 6-(1-eminvcyalohlexanaarboxtmiao) penicilaiovou, kyselinu 6-(2-atrboxy-2-fenyltcetθiido)peniciaanovou, kyselinu 6-(2-karboxχy22[з-thienyl]acetaiidv)penicilanovou,6- (2-phenylacetemido) pentenoic acid, 6- (2-phenoxyacetemido) penicillanic acid, 6- (2-phenoxy) -4- (2-phenoxyacetemido) penicillanic acid 6- (D-2-thiine-2-phenollacettiido) penicillanic acid, 6- (D-2-amino-2-en [2- (4-hydroxy) -phenyl] acetamido) -pentilic acid, 6- (D-4-amino-4- [1,4-cyclohexadienyl-acetamido) penicillanic acid, 6- (1-amino-cyano-hexanecarboxamino) penicilioic acid, 6- (2-atrboxy-2-phenyl-acetyl) -penic acid, 6- (2- carboxyl22 [з-thienyl] acetylidyl) penicillin,

6- (D-2-[ 4-etlhrlpipertzin-2,3-dion-1 -^г^хит^ o-2-fenylacet aaido)penicilnnovou, kyselinu 6-(D-2- [4-hydrvχy-1,5-naftyridin--aarbVxxιaiaoJ-2-fenyltcetaiidv)penicilanovou, kyselinu 6-(D-2-sulfv-2-fenyltcetεmido)penlcitшvovou, kyselinu 6-(D-2-sulfotmino-2-feцyltcetemiao)penicilanvvou, kyselinu 6-(D-2-[iiidtzolialn-2-on-1-kθrboχtiido]’-2-fenylacetaiidv)penicitωvovvu, kyselinu 6-(D-[ 3-Inet^h'^гlsulfo)nl.iiidaeoVL.din-2-vn-1 -atrboxytmiav ]-2-f enyl acetamido) pěni cilanovou, kyselinu 6-([hexahydro-1H-a2epin-1-yl]methylenaiinv)penicilanovou, acetvxynithhllster kyseliny 6-(2-fenylacetιmiav)penicilímvvé, acetvxymithhlιster kyseliny 6-(D-2-aminnv-2fenylacetamida)pβticilanové, ac etoxyinatthlis ter kyseliny 6-(^2^10^022 [4-hydro3xry ernljacetaaido) penicilanové, pivtloylvxyaitthlιster kyseliny 6-(2-fenyltcettmido)peniciltnvvé, pivtloylvxymieth^гlιtttr kyseliny 6-(D-2-aminnv-2fenylacetamida)pβticilenové, pivtlvyloxyaie^hlltter kyseliny 6-(D-2-aiinnv2-[4-tydraJχl^,eInl]acettmida)penicilínlové, 1 -(ethoxlkarbonylvxy)tthllesttr kyseliny 6-(2·-fenylaceteaidv)βθлiciltnové, 1-(ethoxyatrbornrlovχ))e^hlιtter kyseliny 6-(D-2-aminno-2-ernl.ecettmida)pβticilanové, 1 -tthvxlkθrbarn'^гl^ovχ))e^hll eter kyseliny 6-^-2-^^022 [4-1^^7x16^118061^10© ^penc ilanové,6- (D-2- [4-ethylpipertzine-2,3-dione-1-methyl-2-phenylacetamide) penicillinic acid, 6- (D-2- [4-hydroxy-1,5] -naphthyridine-carbonyl-2-phenylcetylidene) penicillanic acid, 6- (D-2-sulfv-2-phenylcetamido) penitluric acid, 6- (D-2-sulfothmino-2-phenethyltetetho) penicillinic acid, 6- (D-2-sulfonyl-2-phenyltetetido) 2- [iiidtzolialn-2-one-1-kθrboχtiido] '- 2-fenylacetaiidv) penicitωvovvu acid, 6- (D- [3-Inet ^ h' ^г lsulfo) nl.iiidaeoVL.din-2-yn-1 -atrboxytmiav 2-Phenyl acetamido) cilanoic acid, 6 - ([hexahydro-1H-α2epin-1-yl] methylenilinyl) penicillanic acid, 6- (2-phenylacetamyl) penicillinic acetic acid, 6- (D-2- (2-phenylacetamycin) acetic acid) aminnv 2phenylacetamido) pβticilanové ac ter etoxyinatthlis acid 6 - (^ 2 ^ 10 ^ 022 [4-hydro3xry ernljacetaaido) penicillanate, pivtloylvxyaitthlιster 6- (2-fenyltcettmido) peniciltnvvé, pivtloylvxymieth ^г lιtttr 6- (D-2-aminnv 6- (D-2-amino-2- [4-tyrol] -2-phenylacetamide) -butyric acid, pivoxyvinyl ester ^, INTRO] acettmida) penicilínlové, 1 - (ethoxlkarbonylvxy) tthllesttr 6- (2 · -fenylaceteaidv) βθлiciltnové 1- (ethoxyatrbornrlovχ)) e ^ hlιtter 6- (D-2-amine N-2-ernl.ecettmida) pβticilanové 1 -tthvxlkθrbarn ^'г l ^of vχ)) e ^ hIL acid esters 6 - ^ - 2 - ^^ 022 [4-1 ^^ 7x16 ^ 118061 ^ 10 ^ © Penc Iľanovo,

3-Γ1θ11©ι^21^ kyseliny 6-(2-fenlltcetaiidv)peniciltnové, kyseliny 6-(D-2-aIninno-2fernflacetamida)pβnicilanové,6- (2-Phenylacetyl) penicillanic acid, 3- (1-methyl-6- (2-phenyl) acetic acid), 6- (D-2-amino-2-phosphinyl acetamide) pnicilic acid,

3-fttlialltsttr kyseliny 6-(D-2-ainoo-2[4_-hla·rvχlftylLatettшida )pβtiiiltnové, kyselinu 6-(2-fenoxykarbannl-2-fnylacetEaido)βenicilanovou, kyselinu 6-(2-tvlylaJykarbvnyl-2-ftnylacttθiiao)penicilanovvu, kyselinu 6-(2-[5-indaryloxyktrbanyl]-2-fenllecetaiiav)ptnicilanvvou, kyselinu 6-(2-fenvxlaarbvnl1-2-[3-thitnll]acetaiiav)ρtnicitшlovou, kyselinu 6-(2-tolylaXyatrbvInl.-2-[3-thienyl]atttiΠlidv)βtnicianvavvu, kyselinu 6-(22[5-indtnyloxlкarbarnrl]-2-[3-thitnyl]tcttθiidv)βenicilanovou, kyselinu 6-(2,2-aiietlhlL·5-oχχo44fe_ϊnFl.^1-iiidtzaliainll)βenicitavavou, kyselinu 7-(2-C2--hienll]acetaiido)cefa:Vxspxranovou, kyselinu 7-(2’-[L-tertavxly]]ctetaiiav)-3-(2-[5-iiehyl-1,3,4-thitzvlll]hhVaitthll)-3-aesacttoxymiehylctftlosporanovou, kyselinu 7-(D-2-aminnv22feln₍rlacetaiido)destcttoxyceftlosporanvvvu, kyselinu 7-tlfa-itthoxy-7-(2-[[2tthtnlyl]ecttaaiV)o3-a-katЪivlyVxlyiethll-3“desaceVxэlrmethylctftlosporňnovou, kyselinu 7-(2-кlanacetaiido)ceftlosporanvvou, kyselinu 7-(D-2-hlaroχг-2-ftnll·tcetaiiao)-3-(5-[1-iethhlLθertzvlll]thiaiethyl)-3-atstceto-. xyniehhlcefalosporímovou, kyselinu. 7-(2-[4-pyridylhiVa]atttimado)tetlOsβooaanavou, kyselinu 7-(D-2-tminno22-1,4-clкlohθxadit]nyl]tcetaiido)cefalosporanovou, kyselinu 7-(D-2-aIπino-2-fenlltcetamidv)cefalosporanovou, a jejich farmaceuticky vhodné6- (D-2-Amino-2- [4-hlyl-phthyl] -tetyl) -pentilic acid 3-phthalic acid, 6- (2-phenoxycarbannin-2-phenylacetamide) -benicillanic acid, 6- (2-phenylacetynyl) pentylbutylic acid 6- (2- [5-indaryloxycyclobanyl] -2-phenolecetic acid) pentanilic acid, 6- (2-phenylcarbonyl-2- [3-thienyl] acetonitrile) nitric acid, 6- (2-tolyloxycarbonyl) -1- [ 3-thienyl] atttiΠlidv) βtnicianvavvu, 6- (22 [5-indtnyloxlкarbarnrl] -2- [3-thitnyl] tcttθiidv) βenicilanovou acid, 6- (2,2-aiietlhlL · 5 oχχo44fe _ϊ NFL. ^ 1-iiidtzaliainll βenitic acid, 7- (2-C2-hienll] acidoid) cepha: Vspspranic acid, 7- (2 '- [L-tertavinyl]] acetic acid) -3- (2- [5-methyl-1,3, 4-thiazolyl] -3-acetoxytoxymethylthiosporic acid, 7- (D-2-amine) 22-fluoro ₍ rlacetaidido) destetoxycephthylosporinic acid, 7-trifluoro-thioxy-7- (2 - [[2-thienylthilyl) thiophenlyl] octane) “DesaceVxýlmethylmethylphthlosporonic acid, 7- (2-klanacetaiido) ceftlosporanic acid, 7- (D-2-Hydroxy-2-phenylethyl) -3- (5- [1-methylhexyl] thiaethyl) -3-amino-3-. xyniehhlphalosporimic acid. 7- (2- [4-pyridylthiazol-2-yl] -ethoxy) -butanoic acid, 7- (D-2-amino-1,2,4-cyclooctadyl) yl] -cetalido) cephalosporanoic acid, 7- (D-2-amino-2-phenyl-acetamide) cephalosporane, and pharmaceutically acceptable salts thereof

Odbarndkúm bude jistě jasné, že některá z výée uvedených bett-aaкtimových antibiotik jsou účinná při podávání orálním nebo βaгtnttrálníi, zatímco jiná jsou účinná pouze při podávání parenterální cestou. Má-li se 1,1-dloxid penicilanové kyseliny, nebo odpovídající ester nebo sůl podávat současně (tedy ze přimíšení) s beta-lkktQmvvým antibiotikem, které se vyznačuje účinností pouze při parenterálním podávání, je třeba vyrobit farmaceutický přípravek vhodný pro podávání. Jestliže se má Ijl-dloxia penicilanové kyseliny nebo ester nebo sdposídalící sůl podávat současně (tedy za přimíšení) s beta-akktavovým antibiotikem, které je účinné jak při orálním, tak při parenter-lním podáváni, mohou se pořídit farmaceutické přípravky pro oba způsoby podávání. Dále je možno podáva*t přípravky s 1,1-dioxidem penicilanové kyseliny, nebo s odpovidajícím esterem nebo·solí orálně, zatímco ve stejně době se další brta-liklamové antibiotíUm podává p0¹^^,^^,^^terálnš, a je pschooOtelně rovněž možné podávat Ijl-dioxid penicilanové kyseliny, nebo sdposídalící ester nebo sůl parenterálně, zatímco v téže době se podává další beta-aakaamsvé lntibiotiUm orálně.It will be appreciated by those skilled in the art that some of the aforementioned bettacacim antibiotics are effective when administered orally or β-agonist, while others are effective only when administered parenterally. If penicillanic acid 1,1-dloxide, or the corresponding ester or salt, is to be administered concomitantly (i.e. from admixture) with a beta-lactylic antibiotic which is only effective for parenteral administration, a pharmaceutical formulation suitable for administration should be prepared. When the penicillanic acid β-dloxia or ester or adjacent salt is to be administered concurrently (i.e. with admixture) with a beta-acctavic antibiotic that is effective for both oral and parenteral administration, pharmaceutical compositions for both routes of administration can be obtained. It is also possible to administer preparations of T * 1,1-dioxide penicillanic acid or the corresponding ester or salt thereof · orally, while at the same time another brta-liklamové antibiotíUm serves P0 ^ ^{1, ^,} ^^ terálnš and is also pschooOtelně it is possible to administer penicillanic acid β-dioxide, or the adjoining ester or salt parenterally, while at the same time additional beta-aaacamsin antibiotic is administered orally.

DdIší příklady jsou připojeny · pouze pro objasnění postupu. Infračervená spektra byla měřena v lioovaných tabletkách s bromidem draselrým nebo v nujolu, a absorpční pásy jsou uv^áděny ve vlno^čtech ⁽cm^-'). byla měřena při. ⁶⁰ MHz v ^deuterov.aném chloroformu (CDDlj, perdeuteoovaném dimetthy-sulfoxidu (DMSO-dg) a v deuteruumoxidu (DgO) a poloha píku je vyjadřována v částech na milión . (ppm) proti tet^J^?^í^'th;^].si]^E^nu nebo sodné soli 2,2-dii met}h^rl“2-silaoentlnl-5-зulVonové kyseliny.Other examples are included for clarification purposes only. Infrared spectra were measured in lioovaných tablets bromide draselrým or in Nujol, and UV absorption bands are in a floating ^DENY in ^No Tech ^{(cm -} '). was measured at. ⁶⁰ MHz ^d euterov.aném chloroform (CDDlj, perdeuteoovaném dimetthy sulfoxide (DMSO-d₆) and deuteruumoxidu (DGO), and peak positions are expressed in parts per million. (Ppm) versus tet ^ J ^? ^ I ^ 'th ; ^]. si] ^ E ^ nu or sodium 2,2-diisopropyl methyl} ^r l H "2 silaoentlnl-5-зulVonové acid.

Pí ,k la d 1 .Pi, k la d 1.

1,1iDioxid penicilanové kyselinyPenicillanic acid dioxide

K roztoku 6,51 g (41 rand) mannaanstanu draselného v 130 ml vody se po přidání 4,95 ml le^dov^é kyselic octov^é a ochlazení na ^i.bHžně 5 °^C p^řidáv^á rozt^ ^4,58 g ⁽²¹ sodné soli penicilanové kyseliny v 50 ml vody, ochlazený na 5 °C. Reakční směs se míchá za chlazení přibližně na 5 °l po 20 minut., potom se chLadicí· lázeň odstraní, a přidává se v pevném stavu hydaosgnsiřřδitan sodný, až zbarvení způsobené manganistanem draseliým zmizí. Potom se reakční směs filtruje k vodnému filtrátu se přidá polovina objemu nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, hodnota pH se upraví na 1,7·a kyselý roztok se extrahuje ethylesterem ^seliny octové. Extrakty se spc^o^^í, vysuší, načež se oddestioováním rozpouštědla ve vakuu získá 3,47 g produktu, jehož složení je uvedeno v nadpise. Matečný louh se nasytí chloridem sodným a provede se nová extrakce ethylesterem octové kyseliny, roztok v tomto rozpoautědle se vysuší, a zahuštěním ve vakuu se získá další podíl 0,28 g. produktu. Celkový výtěžek je 3,75 g (78 %). V NM-sppekru (DMSO-dg) . jsou absorpce při 1,40 (singlet, 3H), 1,50 (singlet, 3H), 3,13 (dublet dubletů, 1H, J, = 16 Hz, Jg = 2 Hz), 3,63 (dublet dubletů, 1H, J = 16 Hz, Jg = 4 Hz, 4,22 (singlet, 1H), a 5,03 dubletů, 1H, J, = 4 Hz,To a solution of 6.51 g (41 rand) mannaanstanu potassium in 130 ml of water, after addition of 4.95 ml le ^d b ^s kyselica vinegars and ^s ^ i.bHžně cooling to 5 DEG ^{C and} molten in ^Rida ^ ^4.58 g ⁽²¹ penicillanic acid sodium salt in 50 ml of water, cooled to 5 ° C. The reaction mixture is stirred with cooling to approximately 5 ° C for 20 minutes, then the cooling bath is removed, and sodium bisulfite sulfite is added as a solid until The reaction mixture was then filtered to the aqueous filtrate, half-saturated aqueous sodium chloride solution was added, the pH was adjusted to 1.7, and the acidic solution was extracted with ethyl acetate / ethyl acetate. The mother liquor is saturated with sodium chloride and reextracted with ethyl acetate, the solution in this solvent is dried and dried in vacuo to give 3.47 g of the title compound. Concentration in vacuo afforded an additional crop of 0.28 g (3.75 g, 78%). In NM-spectrum (DMSO-dg). absorption at 1.40 (singlet, 3H), 1.50 (singlet, 3H), 3.13 (doublet of doublets, 1H, J = 16 Hz, Jg = 2 Hz), 3.63 (doublet of doublets, 1H) J = 16 Hz, J g = 4 Hz, 4.22 (singlet, 1H), and 5.03 doublets, 1H, J = 4 Hz,

Jg = 2 Hz) ppm.Jg = 2 Hz) ppm.

Příklad 2Example 2

1,1-Dioxid benzylesteru kyseliny penicilanovéPenicillanic acid benzyl ester 1,1-dioxide

K míchanému roztoku 6,85 g (24 mml) benzyyesteru kyseliny penicilanové v 75 ml chloroformu, prostého ethano^, se pod dusíkem a za chlazení v ledové lázni přidá ve dvou podílech po několika minutách 4,78 g 85% kyseliny 3-chlorperbenzoové a mkční směs se míchá 30 minut v ledové lázni, dále pak 45 minut bez vnějšího chlazení. Potom se mkční směs promyje vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu (pH 8,5), dále nasycerým roztokem chloridu sodného, roztok se vysuší a zahuštěním ve vekuu se izoluje 7,05 g zbytku. Podle vyhodnocení obsahuje tento zbytek 1-oxid benzyyesteru kyseliny penicilanové a 1,1-dioxid bemzylesteru kyseliny penicilanové v poměru 5,5:1.To a stirred solution of 6.85 g (24 mml) of penicillanic acid benzyl ester in 75 ml of ethanol-free chloroform is added, under nitrogen and cooling in an ice bath, 4.78 g of 85% 3-chloroperbenzoic acid. The reaction mixture was stirred in an ice bath for 30 minutes, followed by 45 minutes without external cooling. The reaction mixture was washed with an aqueous alkali metal hydroxide solution (pH 8.5), saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo to isolate 7.05 g of residue. According to the evaluation, this residue contains penicillanic acid 1-oxide and benzyl penicillanic acid 1,1-dioxide in a ratio of 5.5: 1.

K míchanému roztoku 4,85 g výše uvedené směsi sulfoxidu a sulfonu v poměru 5,5:1 se v prostředí 50 ml chloroformu, prostého ethanolu, přidá pod dusíkem za teploty místnostiTo a stirred solution of 4.85 g of the above 5.5: 1 sulfoxide / sulfone mixture in ethanol-free 50 mL of chloroform was added under nitrogen at room temperature.

3,2 g 85% kyseliny ^ichlor^t^enzooviá, mkční směs se míchá 2,5 hodin, potom se zředí ethylesterem octové kyseliny, vlije se do vody, slabě lУklУizovlné na pH 8,0, a obě vrstvy se oddělí. Organická vrstvi se promrje vodou za hodnoty pH 8,0 s tím, že se potom roztok v organickém rozpouštědle promrje nasyceném roztokem chloridu sodného, načež se roztok vysuSí bezvodým síranem sodným. Po odddstilování rozpouštědla·ve vakuu se izoluje 3,59 g sloučeniny, uvedené v nadpise. NM-aspektrum produktu (v CDC^) má tyto absorpce: 1,28 (singlet, RH), 1,58 · (singlet, 3H), 3,42 (multiplet, 2H), 4,37 (singlet, 1H), 4,55 (мШplet 1H), 5,18 (kvadruplet, J = 12 Hz) a 7,35 (singlet, 5H) ppm.The mixture was stirred for 2.5 hours, then diluted with ethyl acetate, poured into water, slightly alkaline to pH 8.0, and the two layers were separated. The organic layer was washed with water to pH 8.0, then the organic solvent solution was washed with saturated sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent in vacuo, 3.59 g of the title compound was isolated. The NM-product spectrum (in CDCl3) has the following absorption: 1.28 (singlet, RH), 1.58 (singlet, 3H), 3.42 (multiplet, 2H), 4.37 (singlet, 1H), 4.55 (m-1H), 5.18 (quadruplet, J = 12 Hz) and 7.35 (singlet, 5H) ppm.

Příklad 3Example 3

1.1- Ddoxid penicílanové kyseliny1.1- Penic acid acid dodoxide

K míchanému roztoku 8,27 g 1,1-iioxiíu bennylesteru peniciannové kyseliny ve směsi 40 ml methanolu a 10 tíi ethylesteru octové kyseliny se pomalu přidává 10 ml vody, potom 12 g 5% paládia na uhli-čilanu · vápenatém, načež se reakční směs třepe v atmosféře vodíku za tlaku 0,34 MPa po 40 minut.· Filtruje se dále vrstvou supercelu (infusoriová hlinka), poodl na fiiru se promuje methanolem, vodným methanolem, i podíly z promýviáií se přidej k filrádiu. Spojený roztok se odddstiluje ve vakuu, tím se odstraní větší poddl. organických rozpouštědel, a zbytek se rozděluje meei ethylester octové kyseliny a vodu za pH 2,8. Vrstva ettylesteru octové kyseliny se oddíěí i vodný po!il se dále extrahuje sthylstteeeo octové kyseeiny, spojené roztoky v tomto rozpouštědle se promocí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným i zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, který se rozmíchá do smOsi ethylesteru octové kyseliny a etheru (1:2), ^čím^ž se v^yloučí ^2,37 ^g jejíž složení je uve^deno v na^dρits^, t,. t. ΗΘ iž 151 °^C.To a stirred solution of 8.27 g of penicillin bennylester 1,1-dioxide in a mixture of 40 ml of methanol and 10 ml of ethyl acetate was slowly added 10 ml of water, then 12 g of 5% palladium on calcium carbonate, followed by reaction. Shake in a hydrogen atmosphere at 40 psi for 40 minutes · Filter further with a layer of supercello (diatomaceous earth), rinse the filter with methanol, aqueous methanol, and add the washings to the filter. The combined solution was distilled off under vacuum to remove the larger portion. organic solvents, and the residue is partitioned between ethyl acetate and water at pH 2.8. The ethyl acetate layer was separated and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate, the combined solutions in this solvent were saturated with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a residue which was stirred into a mixture of ethyl acetate. ester and ether (1: 2), ^{n z} is the FIRST ^y torches ^2, 37 ^g of which composition is in the eno Uve ^{d d} ρits to ^t ,. mp = 151 ° ^C.

OOddesilováním smíH ethylesteru octové kyseliny a etheru se získá další poddl 2,17 g produktu.Distillation of the ethyl acetate / ether mixture yielded an additional 2.17 g of product.

PPíklad 4EXAMPLE 4

1.1- Dioxid kyseliny penicHanové1.1- PenicHanic acid dioxide

K 2,17 g (10 mmol) 1 ilfi-oxiíu kyseliny penicHanové v 30 m. chloroformu, prostého ethanolu, se za chlazení na 0 °C přidá 1,73 g (10 mnoD kyseliny 3-chlorpsrbsnzoové. Reakční · směs se míchá todinu zi chlazení asi na 0 °C i ^potoo folš^h ²⁴ hodin při ²⁵ °^C· FiHoovaná reakční směs se zahnusí ve vakuu, čímž se získá 1,1-íioxií kyseliny penicilanové.To 2.17 g (10 mmol) of 1 µl of penicanoic acid in 30 ml of ethanol-free chloroform was added 1.73 g (10 parts of 3-chloro-benzenesulfonic acid) while cooling to 0 DEG C. The reaction mixture was stirred for one hour. zi cooling to about 0 ° C and ^p otoo Folks ^ h ²⁴ h at ²⁵ ° ^C · FiHoovaná zahnusí reaction mixture in vacuo to give 1,1-íioxií penicillanic acid.

Příklad 5Example 5

Sodná sůl 1,1-ííoxííu kyseliny peniciannovéPenicillinic acid sodium salt of 1,1-oxoic acid

K míchanému roztoku 32,75 g (0,14 mol) 1,1-íioxiíu kyseeiny penicilanooé ve 450 ol ethylesteru octové kyseliny se přidá roztok 25,7 g (0,155 ooo) sodné scoi kyseliny 2-ethylhexinové v 200 O. ethylesteru octové kyseliny, a směs roztoků se míchá hodinu. Potom se přidá další podíl, · 10% nadbytku sodné sooi kyseliny · 2·-sthyhhexanooá v malém objemu ethylesteru octové kyseliny. ReakCní produkt se začne ihned vylučovat z roztoku. Reakční směs se míchá 30 minut, vyloučená sraženina se cddfltrljs, promyje se postupně ethylesterem octové kyseeiny, dále směsí ethylesteru octové kyseeiny a etheru (1:1) a potom etherem, a pevný pooil se 16 hodin suší nai kysliČníeeo fotfoeeinýo ve vakuu cca 13 Pí, při teplotě ²⁵ °^C. Zís^ká se 36,8 ^g siného soU ^Mioxttu tysel.^ peni-cHanová, znečišt^ěn^é malý⁰ zbytky ethylesteru octové kyseeiny. Obsah tohoto rozpouštědla se sníží na minimum tříhodinovým zahříváním ni 100 °l ve vakuu. V ínflčSeosnáéo speetru konečného produktu (ísoovaná ^tlbls^tl z brom^u ^ase^ého) je ibso^ce při ^{1 786} i ^{1 60}8 cm^-'. . N^-apektrum v D^g0 o^bsihuje píky při 1,48 (single!, 3), 1,62 (single!, 3), 3,35 (dublet · dubletů, 1H, J₁ = 16 Hz, Jg = 2 Hz), 3,70 (dublet dubletů, 1H, J₁ = 16 Hz, J^g = 4 Hz), 4,25 (singLet, 1Й), i 5,03 (dublet iubletů, 1H, J1 =4 Hz, J^g = 2 Hz) ppm.To a stirred solution of 32.75 g (0.14 mole) of 1,1-dioxide penicillanic acid in 450 L of ethyl acetate was added a solution of 25.7 g (0.155,000) of sodium 2-ethylhexinic acid in 200% ethyl acetate. , and the mixture was stirred for an hour. Then an additional portion of 10% excess of sodium sodium salt of 2-ethylhexanoic acid in a small volume of ethyl acetate is added. The reaction product began to precipitate out of solution immediately. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, the precipitate was collected by filtration, washed successively with ethyl acetate, 1: 1 ethyl acetate and ether, and then ether, and the solid was dried under vacuum over about 16 hours under vacuum. , at ²⁵ ° ^C. ZIS Å ^to 36.8 ^g siného SOU Mioxttu tysel ^. ^ Peni-Chan, antipollution Step ^{E 0} remains little ethyl acetate kyseeiny. The content of this solvent is reduced to a minimum by heating to 100 ° L under vacuum for three hours. In ínflčSeosnáéo speetru final product (ísoovaná lbls ^{t t} LZ bromo ^ u ^ ^ ase EHO), is ibso ^ ce at ¹⁷⁸⁶ and ^{1 60} 8 cm ^- '. . The N? -Pectrum in D ^g 0b ^b peaks at 1.48 (single !, 3), 1.62 (single!, 3), 3.35 (doublet · doublets, 1H, J ₁ = 16 Hz, Jg) = 2 Hz), 3.70 (d of d, 1H, J ₁ = 16Hz, J ^g = 4 Hz), 4.25 (s, 1Й), and 5.03 (doublet iubletů, 1H, J1 = 4 Hz , J ^g = 2 Hz) ppm.

Jmenovanou sodnou sůl je možno rovněž připravit v acetonu namísto v ethylesteru octové kyseliny.Said sodium salt may also be prepared in acetone instead of ethyl acetate.

Příklad 6Example 6

1,1-Dioxid penicilanové kyselinyPenicillanic acid 1,1-dioxide

Do směsi 7 600 ml vody a 289 ml ledové kyseliny octové эе po částech vnese 379,5 g manganistanu draselného, reakční směs se míchá 15 minut, ochladí se na 0 °C, a za míchání se к ní přidá směs připravená z 270 g penicilanové kyseliny, 260 ml 4N roztoku hydroxidu sodného a 2 400 ml vody (hodnota pH 7,2), předem ochlazené na 8 °C. Během přidávání ochlazeného roztoku se zvýší teplota reakční směsi samovolně na 15 °C· Výsledná směs se znovu ochladí na 5 Ca míchá se 30 minut, načež se к ní během 10 minut přidá po částech 142,1 g hydrogensiřičitanu sodného. Směs se míchá při teplotě 10 °C 10 minut, pak se к ní přidá 100 g supercelu (infusoriová hlinka) a po dalším pětiminutovém míchání se reakční směs zfiltruje. К filtrátu se přidá 4 000 ml ethylesteru octové kyseliny, hodnota pH vodné fáze se za použití 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny upraví na 1,55, vrstva ethylesteru octové kyseliny se oddělí a spojí s několika dalšími extrakty ve stejmém rozpouštědle. Spojený organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu takřka do sucha. Získaná suspenze se 20 minut míchá se 700 ml etheru při teplotě 10 °C, načež se pevné podíly potom odfiltrují. Získá se 82,6 g (26 %) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, o t. t. 154 až 155,5 °C (rozklad).To a mixture of 7,600 ml of water and 289 ml of glacial acetic acid was added portionwise 379.5 g of potassium permanganate, the reaction mixture was stirred for 15 minutes, cooled to 0 ° C, and a mixture prepared from 270 g of penicillanic acid was added thereto. acid, 260 ml of 4N sodium hydroxide solution and 2400 ml of water (pH 7.2), pre-cooled to 8 ° C. During the addition of the cooled solution, the temperature of the reaction mixture rose to 15 ° C spontaneously. The resulting mixture was recooled to 5 C and stirred for 30 minutes, then 142.1 g of sodium bisulfite were added portionwise over 10 minutes. The mixture was stirred at 10 ° C for 10 minutes, then 100 g of supercello (diatomaceous earth) was added thereto, and after further stirring for 5 minutes, the reaction mixture was filtered. 4000 ml of ethyl acetate are added to the filtrate, the pH of the aqueous phase is adjusted to 1.55 using 6N hydrochloric acid, the ethyl acetate layer is separated and combined with several other extracts in the same solvent. The combined organic solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and, after filtration, the filtrate was concentrated to dryness in vacuo. The suspension obtained is stirred with 700 ml of ether at 10 DEG C. for 20 minutes and the solids are then filtered off. 82.6 g (26%) of the title compound of m.p. 154 DEG-155.5 DEG C. (decomposition) are obtained.

P ř í к la d 7Example 7

1,1-Dioxid piveloyloxymethylesteru kyseliny penicilanovéPenicillanic acid piveloyloxymethyl ester 1,1-dioxide

К roztoku 1,25 g pivaloyloxymethylesteru kyseliny penicilanové v 40 ml chloroformu se po ochlazení na přibližně -15 °C přidá 0,8 g kyseliny 3-chlorperbenzoové, reakční směs se míchá za chlazení na -15 °C po 20 minut, načež se teplota reakční směsi nechá vystoupit na 20 °C. Analýzou vzniklého roztoku pomocí NMR-spekter lze dospět к názoru, že roztok obsahuje jak 1alfa-oxid, tak i 1beta-oxid.To a solution of 1.25 g of pivaloyloxymethyl penicillanate in 40 ml of chloroform, after cooling to about -15 ° C, 0.8 g of 3-chloroperbenzoic acid is added, the reaction mixture is stirred under cooling to -15 ° C for 20 minutes, after which the temperature of the reaction mixture was allowed to rise to 20 ° C. Analysis of the resulting solution by NMR spectra shows that the solution contains both 1alpha-oxide and 1beta-oxide.

Chloroformový roztok se zahustí na objem asi 20 ml a přidá se další podíl 0,8 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se znovu rozpustí v asi 4 ml dichlormethanu a přidá se 0,4 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se míchá 3 hodiny, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylester octové kyseliny a vodu při pH 6,0, načež se přidává hydrogensiričitan sodný tak dlouho, až test na přítomnost peroxidů je negativní. Hodnota pH vodné fáze se zvýší na 8,0 a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje roežokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a pevný podíl se vysráží přidáním hexanu. Krystalováním odfiltrovaného pevného podílu z etheru se získá 0,347 g sloučeniny uvedené v nadpisu.The chloroform solution is concentrated to a volume of about 20 ml and an additional portion of 0.8 g of 3-chloroperbenzoic acid is added. The mixture is stirred at room temperature overnight, then the solvent is distilled off in vacuo, the residue is redissolved in about 4 ml of dichloromethane and 0.4 g of 3-chloroperbenzoic acid is added. The reaction mixture was stirred for 3 hours, the solvent was distilled off in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 6.0, followed by the addition of sodium bisulfite until the peroxide test was negative. The pH of the aqueous phase is raised to 8.0 and the layers are separated. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ether and the solid was precipitated by the addition of hexane. Crystallization of the filtered solid from ether gave 0.347 g of the title compound.

NMR-spektrum produktu v CDCl^ má píky při 1,23 (singlet, 9H), 1,50 (singlet, 3H), 1,67 (singlet, 3H), 3,28 (multiplet, 2H), 4 45 (singlet, 1H), 5,25 :multiplet, 1H) a 5,78 (multiplet, 2H) ppm.The NMR spectrum of the product in CDCl 3 had peaks at 1.23 (singlet, 9H), 1.50 (singlet, 3H), 1.67 (singlet, 3H), 3.28 (multiplet, 2H), 455 (singlet) (1H), 5.25: multiplet, 1H) and 5.78 (multiplet, 2H) ppm.

Příklad 8Example 8

1,1-Dioxid 3-ftalidylesteru kyseliny penicilanovéPenicillanic acid 3-phthalidyl ester 1,1-dioxide

К roztoku 713 mg 3-ftalidylesteru kyseliny penicilanové ve 3 ml chloroformu se při teplotě cca 10 °C přidá 0,430 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se míchá 30 minut, načež se к ní přidá další podíl 0,513 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se roztřepá mezi . ethylester octové kyseliny a vodu při pH 6,0. Přidáním tydrogensiMčitírnu sodného' se rozloží nadbytek perkyseZisy, potom se hodnota pH vodné fáze zvýší na 8,8,vrstvy· se oddděí a organický podíl se zahussí ve vakuu. Ve formě pěnovitého produktu se získá sloučenina uvedená v nadpisu. MM-spektrum v CDl^ má píky při 1,62 (multiplet, 6H), 3,3 (multiplet, 2H), 4,52 (single^ 1H), 5,23 (muutiplet, 1H) a 7,63 (muutiplet, 5H) ppm.0.430 g of 3-chloroperbenzoic acid is added to a solution of 713 mg of penicillanic acid 3-phthalidyl ester in 3 ml of chloroform at a temperature of about 10 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and an additional portion of 0.513 g of 3-chloroperbenzoic acid was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then the solvent was distilled off in vacuo and the residue was partitioned between. ethyl acetate and water at pH 6.0. Addition of sodium bisulfate decomposes excess peroxygen, then increases the pH of the aqueous phase to 8.8, separates the layers and concentrates the organic portion in vacuo. The title compound is obtained as a foamy product. The MM-spectrum in CD11 has peaks at 1.62 (multiplet, 6H), 3.3 (multiplet, 2H), 4.52 (single ^ 1H), 5.23 (muutiplet, 1H) and 7.63 (muutiplet). (5H) ppm.

Příklad 9Example 9

1,1-Dioxid 2,2,2-trichdoethylnsterl kyseliny penicilanovéPenicillanic acid 1,1-dioxide 2,2,2-trichdoethyl ester

K roztoku 100 me Ζ^,Ζ-^γΙοΗΙογ^^Ιζβ^ιί kyseliny penicilsnové v malém objemu chloroformu se přidá 50 me kyseliny 3-chlorperbenzodvé a reakční směs se míchá 30 minut. Testováním rea^ního produktu v této fázi reakce se zjistí, že jde převážně o sulfoxid. NM-spektrum v lIDl^ obsahuje píky při 1,6 (sin^^Let, 3H), 1,77 (single!, ,3), 3,38 (muutiplet, 2H), 4,65 (singlet, 1H), 4,87 (mutiplet, 2H) a 5,37 (mutiplet, 1H) ppm. Po přidání daUího poddlu 100 mg kyseliny 3-chlorpebbenzoové se reakční směs míchá přes noc, rozpouštědlo se oddeesiluje za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe meeji ethylester octové kyseliny a vodu (pH 61. Přidáním dostatečného minosst^zí hyddogenslřičitasl sodného se rozloží případný nadbytek perkyseliny a hodnota pH se pak zvýší na 8,5. Orguiická fáze .se d(e<ielí_J promuje se roztokem chloridu sodného a po vysušení se rozpouštědlo dddeeSillje ve vakuu. Získá se 65 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. NM-spektrum v llDl^ obsahuje absorpce plři 1,53 (singLet, 3), 1,72 (singlet, 3), 3,47 (mutt-p^et, 2H), 4,5 (singlet, 1H)', 4,6 (mutiplet, 1H) a 4,8 (mutiplet, 2H) ppm.To a solution of 100 mL of penicillinic acid in a small volume of chloroform was added 50 mL of 3-chloroperbenzoic acid, and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. Testing of the reaction product at this stage of the reaction reveals that it is predominantly a sulfoxide. The NMR spectrum in 1D1 contains peaks at 1.6 (sin @ -1, 3H), 1.77 (singly, 3), 3.38 (muutiplet, 2H), 4.65 (singlet, 1H), 4.87 (mutiplet, 2H) and 5.37 (mutiplet, 1H) ppm. After addition of an additional 100 mg of 3-chlorobebenzoic acid, the reaction mixture was stirred overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was shaken between ethyl acetate and water (pH 61) by addition of sufficient sodium hydrogen sulfide. the pH was then raised to 8.5. Orguiická phase .se d (e _<J ielí graduate with brine and after drying the solvent dddeeSillje in vacuo. 65 mg of the titled compound. NM spectrum in llDl ^ contains pI1 absorption 1.53 (singlet, 3), 1.72 (singlet, 3), 3.47 (mutt-pet, 2H), 4.5 (singlet, 1H) ', 4.6 (mutiplet, 1H) ) and 4.8 (mutiplet, 2H) ppm.

PíkLad oPíkLad o

1.1- Didxie-4-sitdobeszylnsterl kyseliny peniciannové1.1- Didxie-4-sitdobeszylnsterl peniciannic acid

K roztoku 4-sitrobeszylesterl tyseliny penicHanové v chloro^omu se po ochlazení asi na 15 °C při^ 1 ekvivalent tyseH-ny 3-chlorpnrbnszoov^é, načež se reakcí směs mích^á 20 minut. Pomocí №ffi-sppnker se zjistí, že v této fázi obsahuje reakční směs 1-oxid 4-nntrobeMzlesteru kyseliny penScilяsdvé. Přidá se další ekvivalent kyseliny 3-chlorperbenzoové a reakcí směs se míchá 4 hodiny, načež se přidá další ekvivalent kyseliny 3-chlorpnrbnszoové a reakční směs se míchá přes noc. -ozpPdlUšědld se ddeenPillje a zbytek se roztřepe mezi ethylester octové kyseliny a vodu při pH 8,5. Vrstva ethylesteru octové kyseliny se o^c^d^ězí, promyje se vodou, vysuší se a zahuštěním se z ní získá surový produkt, který se čistí chromalooeτaií na silkkaeelu, který se vymývá směsí ethylesteru kyseliny octové a chloroformu (1:4).To a solution of 4-sitrobeszylesterl tyseliny penicHanové in -chloro ^ Omu after cooling to about 15 ° C with one equivalent of ^ ny tyseH-3-chlorpnrbnszoov ^{é whereupon} the reaction mixture was stirred for ²⁰ minutes. The reaction mixture was found to contain at this stage the reaction mixture containing 1-oxide of 4-nitrobenzyl penelic acid. An additional equivalent of 3-chloroperbenzoic acid was added and the reaction stirred for 4 hours, then an additional equivalent of 3-chloroperbenzoic acid was added and the reaction stirred overnight. The residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 8.5. The ethyl acetate layer was discarded, washed with water, dried and concentrated to give the crude product which was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate / chloroform (1: 4).

NM-sspktrum produktu v IDCl^ obsahuje chalRlktnistické píky při 1,35 (singLet, 3Я), 1,58 (single^ 3H, . 3,45 (mutiplet, 2H), 4,42 (singLet, 1H), 4,58 (muHipiet, 1H), 5,30 (single!, 2H) a 7,83 (kvadruupet, 4H) ppm.The NM-product spectrum in IDC1 contains the peaks at 1.35 (singLet, 3Я), 1.58 (singlet 3H, 3.45 (mutiplet, 2H), 4.42 (singLet, 1H), 4.58 (muHipiet, 1H), 5.30 (single, 2H) and 7.83 (quadruupet, 4H) ppm.

P řík la diSay la di

1.1- Dioxid kyseliny peniciannové1.1- Penicinic acid dioxide

K roztoku 0,54 g 1,1-eidxiel 4-sitoobeszylestnrl kyseliny peniciaendvé ve smé^ě^iL 30 ml mmehanolu a 10 ml nthylesteτl kyseliny octové se přidá 0,54 g 10% paládia na uhlí a směs se třepe v atm^í^sféře vodíku za tlaku 0,34 MPa, až spotřeba vodíku ustane. -eakční směs se zfiltruje 9 z se ddeeepllljn rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi e!hylester octové kyseliny a vodu při pH 8,5, vodný poddl se w^c^íIÍ, přidá se čerstvý, ethylesIzt octové kyseliny a pH vodného poddlu se upraví na 1,5. Potom se roztok v ethylesteru octové kysť^^-i^ny o^c^íIí, pro^je se vodou a vysuší, načež se zahustí ve vakuu. Tím . se získá 0,168 g sloučeniny uvedené v nadpisu, a to ve formě krystalické pevné Látky.0.54 g of 10% palladium on carbon was added to a solution of 0.54 g of penicenoic acid 1,1-eidyl ester in a mixture of 30 ml of methanol and 10 ml of ethyl acetate, and the mixture was shaken under atmospheric conditions. under a pressure of 50 psi until the consumption of hydrogen ceased. The reaction mixture was filtered with 9% solvent in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 8.5, the aqueous portion was added, fresh ethyl acetate was added and the pH of the aqueous portion was adjusted to 1.5. The solution in ethyl acetate was washed with water and dried, then concentrated in vacuo. The team. 0.168 g of the title compound is obtained as a crystalline solid.

Příklad 12Example 12

1,1-Dioxid kyseliny penicilanovéPenicillanic acid 1,1-dioxide

К míchanému roztoku 512 mg 1,1-dioxidu 4~nitrobenzylesteru kyseliny penicilanové ve směsi 5 ml acetonitrilu a 5 ml vody se po ochlazení na 0 C přidá roztok 484 g dithioničitanu sodného v 1,4 ml 1,0N roztoku hydroxidu soydného. Roztok se přidává po částech během několika minul. Reakční směs se míchá dalších 5 minut,>načež se zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové a vody, jejíž pH je upraveno na 8,5. Vrstva ethylesteru octové kyseliny se oddělí a zahuštěním ve vakuu se získá 300 mg výchozí sloučeniny. К vodnému podílu se přidá čerstvý ethylester octové kyseliny a hodnota pH vodného podílu se upraví na 1,5. Vrstva ethylesteru octor/. kyseliny se oddělí, vysuší a zahuštěním ve vakuu se z ní získá 50 miligramů sloučeniny uvedené v nadpisu.A solution of 484 g of sodium dithionite in 1.4 ml of 1.0 N sodium hydroxide solution is added to a stirred solution of 512-penicillanic acid 4-nitrobenzyl ester 1,1-dioxide in a mixture of 5 ml of acetonitrile and 5 ml of water. The solution is added in portions over a few misses. The reaction mixture was stirred for an additional 5 minutes, then diluted with ethyl acetate and water adjusted to pH 8.5. The ethyl acetate layer was separated and concentrated in vacuo to give 300 mg of the starting compound. Fresh ethyl acetate was added to the aqueous portion and the pH of the aqueous portion was adjusted to 1.5. Ethyl acetate layer. The acid was collected, dried and concentrated in vacuo to give 50 mg of the title compound.

P ř í к la d 13Example 13

1,1-Dioxid 1-methy1-1-(acetoxy)ethylesteru kyseliny penicilanovéPenicillanic acid 1-methyl-1- (acetoxy) ethyl ester 1,1-dioxide

К roztoku 2,33 g 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se t přidá 1,9 ml ethyldiisopropylaminu, načež se při teplotě cca 20 °C přikape 1,37 g 1-methyl-1-(acetoxy)ethylchloridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové a vody, vrstvy se oddělí a vrstva ethylesteru octové kyseliny se promyje vodou o hodnotě pH 9. Dále se roztok v ethylesteru octové kyseliny vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se z ní izoluje 1,65 g surového olejovitého produktu, který tuhne stáním v ledničce. Krystalizací ze směsi chloroformu a etheru se získá látka o t. t. 90 až 92 °C.To a solution of 2.33 g of penicillanic acid 1,1-dioxide in 5 ml of Ν, Ν-dimethylformamide, 1.9 ml of ethyldiisopropylamine are added, and 1.37 g of 1-methyl-1- ( acetoxy) ethyl chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with ethyl acetate and water, the layers were separated and the ethyl acetate layer was washed with water at pH 9. The solution in ethyl acetate was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. 1.65 g of a crude oily product is isolated from the vacuum which solidifies on standing in a refrigerator. Crystallization from chloroform-ether gave a melting point of 90-92 ° C.

NMR-spektrum surového produktu v CDCR obsahuje píky při 1,5 (singlet, 3H), 1,62 (singlet, 3H), 1,85 (singlet, 3H), 1,93 (singlet, 3H), 2,07 (singlet, 3H), 3,43 (multiplet 2H), 4,3 (singlet, 1H) a 4,57 (multiplet, 1H) ppm.The NMR spectrum of the crude product in the CDCR contains peaks at 1.5 (singlet, 3H), 1.62 (singlet, 3H), 1.85 (singlet, 3H), 1.93 (singlet, 3H), 2.07 ( singlet, 3H), 3.43 (multiplet 2H), 4.3 (singlet, 1H) and 4.57 (multiplet, 1H) ppm.

Claims (9)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného vzorce I, ve kterémA process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives of the general formula I, in which R znamená atom vodíku, alkanoyloxymethýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 1-(alkanoyloxy)ethylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, gama-butyrolakton-4-ylovou skupinu, nebo zbytek vzorce neboR is hydrogen, C 3 -C 8 alkanoyloxymethyl, C 4 -C 9 alkanoyloxy, C 3 -C 6 alkoxycarbonyloxymethyl, C 4 -C 7 alkoxycarbonyloxymethyl , 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, or a radical of formula or R³ R ³ I ^{0 1} U ς -C-O-C-O-R?I ^{0 1} U ς -COCOR? kdewhere R³ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, (II) ve kterém | jR ³ and R ³ are each independently methyl or ethyl, and R 4 is C 1 -C 6 alkyl, and the pharmaceutically acceptable salts of the above compounds wherein R is hydrogen, wherein the compound is: of formula (II), in which: j X znamená skupinu -S~, -Š- nebo -S- aX is -S-, -S- or -S- and R* má stejný význam jako R nebo znamená chrániči skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylovou, benzylovou, substituovanou benzylovou, benzhydrylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, terc.butylovou a fenacylovou skupinu, oxiduje působením oxidačního činidla, za vzniku odpovídajícího 1,1-dioxidu obecného vzorce I,*R * has the same meaning as R or is a carboxyl function protecting group selected from the group consisting of tetrahydropyranyl, benzyl, substituted benzyl, benzhydryl, 2,2,2-trichloroethyl, tert-butyl and phenacyl groups, oxidized with an oxidizing agent to give the corresponding 1 1-dioxide of formula I * ď) ve kterém(d) in which: R* má shora uvedený význam, z něhož se popřípadě odětěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R*, a výsledný produkt obecného vzorce I,. v němž R znamená atom vodíku, se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.R * is as defined above, from which optionally the carboxyl-protecting group R @ 1 is removed and the resulting product of formula (I). wherein R is hydrogen is optionally converted by treatment with a base into its pharmaceutically acceptable salt. 2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce IA,2. The process of item 1 for producing compounds of formula IA, O O (IA) ve kterémO O (IA) in which ДД R znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIA, ve kterém (HA)R represents a hydrogen atom, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that the compound of formula (IIA) wherein (HA) X má význam jako v bodě 1 aX is as in 1 a R¹ představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové funkce definovanou v bodu 1, oxiduje působením oxidačního činidla, za vzniku odpovídajícího dioxidu obecného vzorce i о_у о сн₃ сн₃ *COOR¹ (I) ve kterém r! má shora uvedený význam, z něhož se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R¹, a výsledný produkt obecného vzorce IA se popřípadě převede působním báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou *.ůl.R ¹ is hydrogen or a carboxy protecting group as defined in claim 1, is oxidized with an oxidizing agent to form the corresponding dioxide of the general formula I _о у о сн сн _{3 3} * ¹ COOR (I) where R! is as defined above, optionally from which the carboxyl-protecting group R ¹ is cleaved, and the resulting product of formula IA is optionally converted by treatment with a base into its pharmaceutically acceptable salt. 3. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce IB,3. The process of item 1 for producing compounds of formula IB, COOR^B (IB) ve kterém rB znamená alkanoyloxymethylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, I-(alkanoyloxy)ethylvou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(alkoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, 3-ftalídylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu nebo gama-butyrolakton-4-ylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I1B, (IIB)COOR ^B (IB) wherein rB is C 3 -C 8 alkanoyloxymethyl, C 4 -C 9 alkanoyloxymethyl, C 3 -C 6 alkoxycarbonyloxymethyl, C 4 -C 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl up to 7 carbon atoms, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl or gamma-butyrolacton-4-yl, characterized in that the compound of formula I1B, (IIB) В ve kterémВ in which X má význam jako v bodě 1 aX is as in 1 a В 1В 1 R má v tomto bodě uvedený význam, oxiduje působením oxidačního činidla.R is as defined herein, oxidized by the action of an oxidizing agent. 4. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce IC,4. The method of item 1 for producing compounds of formula IC, 0 0 H,_ \<CH₃ ДД·“¹ _c ⁰ COOřT0 0 H, _ \ <CH ₃ ДД · “ ¹ _c ⁰ COOT (IC) (IC) ve kterém in which R? představuje zbytek vzorce R? represents the remainder of the formula R³ R ³ R³ R ³ I ⁰ I ⁰ 1 o 1 o II ц _C-O-C-FT II ц C-O-C-FT nebo -C-O-C-OR^ or -C-O-C-OR 2 kdewhere R³ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIC, ve kterémR ³ and R independently represents a methyl or ethyl group, and R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, characterized in that a compound of formula IIC wherein X má význam jako v bodě 1 a c »X is as in point 1 and c » R má v tomto bodě uvedený význam, oxiduje působením oxidačního činidla.R is as defined herein, oxidized by the action of an oxidizing agent. 5. Způsob podle bodu některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jeko oxidační činidlo použije manganistan alkalického kovu, manganistan kovu alkalické zeminy nebo organická peroxykyselina.5. A process according to claim 1, wherein the oxidizing agent is an alkali metal permanganate, an alkaline earth metal permanganate or an organic peroxyacid. 6. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, Že se použijí výchozí látky obecných vzorců II, IIA, IIB nebo IIC, v nichž X představuje skupinuProcess according to one of Claims 1 to 4, characterized in that starting materials of the formulas II, IIA, IIB or IIC are used in which X represents a group 0 O0 O -Š- nebo -Ž- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a oxidace se provádí působením-S- or -Z- and the other symbols have the meaning given above and the oxidation is carried out by treatment 0,5 až 5 molekvivalentů manganistanu alkalického kovu nebo manganistanu kovu alkalické zeminy, v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.0.5 to 5 mol equivalents of alkali metal permanganate or alkaline earth metal permanganate, in an inert solvent at a temperature of from -20 ° C to 50 ° C. 7. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, IIA, IIB nebo IIC, v nichž X představuje skupinu ? ?7. A process according to any one of claims 1 to 4, wherein the starting materials of the formulas II, IIA, IIB or IIC are used in which X represents a group? ? —S— nebo —S— a ostatní symboly mají výše uvedený význam, a oxidace se provádí působením—S— or —S— and the other symbols have the meaning given above, and the oxidation is carried out by treatment 1 až 4 molekvivalentů organické peroxykyseliny v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -20 do 50 °C.1 to 4 mol equivalents of organic peroxyacid in an inert organic solvent at a temperature of -20 to 50 ° C. 8. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecných vzorců II, IIA, IIB nebo IIC, v nichž X znamená skupinu -S- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a oxidace se provádí působením 1 až 10 molektivalentů manganistanu alkalického kovu nebo manganistanu kovu alkalické zeminy, v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.Process according to one of Claims 1 to 4, characterized in that starting materials of the formulas II, IIA, IIB or IIC are used, in which X represents a group -S- and the other symbols have the meaning given above and the oxidation is carried out by treatment with 1 to 10 molectivalents of alkali metal permanganate or alkaline earth metal permanganate, in an inert solvent at a temperature of from -20 ° C to 50 ° C. 9. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, IIA_; IIB nebo IIC, v nichž X znamená skupinu -S- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a oxidace se provádí působením 2 až 8 molekvivalentů organické peroxy kyseliny v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.Process according to one of Claims 1 to 4, characterized in that starting materials of the formulas II, IIA are used _; IIB or IIC, wherein X is -S- and the other symbols are as defined above, and the oxidation is carried out by treatment with 2-8 mol equivalents of organic peroxy acid in an inert organic solvent at a temperature of from -20 ° C to 50 ° C.