DE2209665A1

DE2209665A1 - Neue Penicillin-Derivate

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Publication number: DE2209665A1
Application number: DE19722209665
Authority: DE
Inventors: Kenneth Old Lyme; Carroll Ronnie D. East Lyme; Hamanaka Ernest Seiichi Groton; Conn. Butler (V.St.A.). M
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-03-03
Filing date: 1972-03-01
Publication date: 1972-10-26
Also published as: FR2128602A1; BE780080A; FR2128602B1; US3728334A; GB1300702A

Description

IfCHTSANWALTE

DR. JUR. DrL-CHEM. WALTER SEfL ALFRTu) I!'-Vi'-FMER

DR. JüA ι/ ^!. !L^:M. K-J. WOLFP

DR. jL-ii. ..-. j . via. b::l 93 ,- ,

^Z9> rsb. 1972

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Unsere Nummer 17 710

Pfizer Inc., Hew York, N.Y., V.St.A.

Neue Penicillin-Derivate

Die Erfindung "bezieht sich auf eine neue Heine chemotherapeutischer Mittel, und zwar insbesondere auf Verbindungen, die der 6-(1-Carboxycycloalkylcarboxamido)penieillansäure und deren Estern und Salzen verwandt sind und eine hohe aitibakterielle Wirkung bei oraler Verabreichung aufweisen

Die Verbindungen, die zur Familie der Penicilline gehören, unterscheiden sich untereinander durch die Art des veränderlichen R-Substituenten; sie entsprechen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel, in welcher sich die Acylgruppe an der 6-Amino-penicillansäure von einer Carbonsäure oder einem funktionellen Derivat einer solchen, z.B. einem Acylehlorid oder -anhydrid ableitet»

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" H R-C-N. . 5>^³\/^CH3

CH.

N L

CO₂H

Die pharmacodynamisehen und antibiotischen Eigenschaften eines gegebenen Penicilline richten sich weitgehend nach der Natur der R-Gruppe. Die am häufigsten verwendeten Penicilline sind die, in denen die R-Gruppe aus Benzyl, Phenoxymethyl oder a-Phenoxyäthyl besteht. Diese bekannten Analoga eind hochwirksame Antagonisten der Gram-positiven Mikro-Organismen; sie sind jedoch verhältnismäßig unwirksam gegen sogenannte Antibiotika-realstente Stämme von Bakterien und weisen nur eine begrenzte Gram-negative Wirkung auf. Sie sind infolgedessen häufig die Ursache für schwere Infektionen und Todesfälle in Krankenhäusern und Kliniken; sie werden durch Penicillinaee leicht zerstört. Ein Medikament, welches der Zunahme der Staphylokokken-Infektionen, der Sterblichkeit und der Infektionen durch Gram-negativ· Bakterien, z.B. Pseudomonas, entgegenwirken könnte, wäre τοη unschätzbarem Wert für die Medizin.

Neuere Arbeiten zur Verbesserung der Wirkungebreite der Penicilline haben zur Synthese dee α-Carboxybenzylpenicilline (USA-Patentschrift 3 H2 673) geführt, welches ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsepektrum und insbesondere größerer Wirkung gegen ftram-negative Infektionen ist, wenn es parenteral verabreicht wird. In neuerer Zeit ist in der Niederländischen Patentschrift 6 9U 718 vom I.April 1970 eine Reihe von a-Sulfoaoylpenicillinen und deren kationischen Salzen beschrieben worden,

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die sich ebenfalls durch ein breites Wirkungsspectrum auszeichnen sollen.

Die erfindungsgemäßen neuen 6-(1-Carboxycycloalkylcarboxamido)penicillansäuren können durch die Formel

V^C02^Rl SoNH

dargestellt werden. In dieser Formel bedeuten R-j und Rp Wasserstoff, Alkyl gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen·, Indanyl, Naphthyl, a-Acyloxyalkyl -wobei die Acylgruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält-, Phenyl oder substituiertes Phenyl -wobei der Substituent im letztgenannten Fall aus .Alkyl, Alkoxy, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl besteht-, Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl -wobei die Alkylgruppe 1 bie 3 Kohlenstoffatome enthält und der Substituent aus Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl besteht - und η eine Zahl von 2 bis 6. Von der Formel werden auch die pharmazeutisch akzeptablen basischen Salze der Verbindungen umfaßt, in denen wenigstens einer der Substituenten R₁ und R₂ Wasserstoff ist.

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Wegen ihrer antibakteriellen Wirkungen sind die Disäuren der Formel I, d.h. die Verbindungen, in denen R.. und R.. Wasserstoff bedeuten und η eine Zahl von 2 bis 6 ist, und die Monoester, in welchen R₁ Wasserstoff, R₂ a-Acyloxyalkyl (Aoylgruppe mit 2 bis 5 und Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) und η eine Zahl von 2 bis 6 bedeuten, von besonderem Interesse.

Die neuen Produkte gemäß der Erfindung zeichnen sich nicht nur durch ihre unerwartete und hohe Wirkung gegen Antibiotikaresistente Staphylokokken und gegen Pseudomonas und Escherichia coli aus, sondern sind darüberhinaus auch gegen eine Zerstörung durch Peniciilinase, das ist ein von vielen Mikro-Organismen erzeugtes^Penicillin zerstörendes Enzym, beständig; außerdem sind die erfindungsgemäßen neuen Produkte Antagonisten der Gram—positiven Mikro-Organismen.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen lassen sich aus 6-Aminopenicillansäure durch Einführung eines Aoylsubstituenten in ein primäres Amin in bekannter Weise herstellen. Man kann sie beispielsweise durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure in einem inerten Lösungsmittel mit einem funktioneilen Derivat einer der Carboxylgruppen der gewünschten Cycloalkan-1,1-dicarbonsäure,

z.B. dem entsprechenden Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid, insbesondere dem gemischten Anhydrid mit anderen Carbonsäuren wie Äthoxy- und Isobutoxycarbonsäure, bei einem pH-Wert von etwa 6 bis etwa 9 und einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50 C herstellen. Die Acylierung kann unter beliebigen Bedingungen durchgeführt werden. Man kann beispielsweise in einem wässrigen Reaktionsmedium arbeiten, welches aus einer instabilen Emulsion aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungemittel wie Methylisobutylketon oder niederen Alkylacetaten besteht; der pH-Wert kann zwischen 2 und 4- liegen und der

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Temperaturbereich kann etwa O bis .50 C betragen. Man kann auch bei einem pH-Wert zwischen etwa 6 und 9 in einer wässrigen Lösung (V/asser oder Y/asser-Aceton) bei einer Temperatur von 0 bis 5O⁰C arbeiten.

Die Verbindungen können auch durch 'Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit einem geeigneten sauren Reagenz in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. einem Carbodiimid wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, oder einem Alkoxyacetylen wie Äthoxyacetylen hergestellt werden. Weiterhin kann man.ein geeignetes Monosäure-Azid oder einen aktiven Ester oder Thioester der Carboxylgruppe des sauren Reagenzes mit einem Phenol oder Thiophenol als Acylierungsmittel verv/enden. Es ist auch möglich, die 6-Aminopenicillansäure zunächst durch Umsetzung mit einem Trialkylsilylhalogenid oder einem Trialkylsilylamin in ein Mono- oder Disilylderivat umzuwandeln, welches dann mit einem geeigneten organischen sauren Acylierungsmittel (einer Carbonsäure, einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid) acyliert und anschließend hydrolysiert wird, um die schützende Gruppe wieder zu entfernen.(vgl. die sog₀ Silyl-Methode gemäß USA-Patentschrift 3 249 633)

Die Cycloalkan-1,1-dicarbonsäure oder ein funktionelles Derivat derselben kann für die Umsetzung je nach dem pH-Wert des Reaktionagemisches entweder als freie Säure oder als Alkalimetall- oder Aminsalz der freien Carboxylgruppe verwendet werden. Die niederen Trialkylaminsalze, insbesondere das Triäthylaminsalz und das N-ithylpiperidiniumsalz sind besonders geeignete Formen, in denen die Cycloalkan-1,1-dicarbonsäure verwendet werden kann, insbesondere dann, wenn ein gemischtes Monoanhydrid der Disäure als Acylierungsmittel verwendet wird. Diese Salze haben besondere "Vorteile, wenn die Acylierung in einem nicht-wässrigen System durchgeführt wird. In einem solchen Fall ißt ein Aminsalz, z.B. das Triethylamin- oder N-äthylpiperidinsalz der 6-Aminopenicillansäure besonders fcig. Die Acylierung beginnt bei Durchführung in einem

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nicht-wässrigen System in allgemeinen bei einer Anfangstemperatur von -4O⁰C; während der Vereinigung der Reaktionsteilnehmer steigt die Temperatur dann allmählich auf Raumtemperatur oder höher, z.B. bis auf etwa 50⁰C₁,falls erforderlich.

Neben den vorstehend beschriebenen, rein chemischen Methoden der Acylierung läßt sich auch eine sonochemische Methode anwenden. Bei dieser letztgenannten Methode führt man die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure, insbesondere mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid nach dem in der USA-Patentschrift 3 079 314 beschriebenen Verfahren unter Anwendung von Ultraschall mit einer.Frequenz von 35 000 bis 90 000 Hertz durch. Die Acylierung läuft unter diesen Bedingungen sehr schnell ab und erlaubt die Verwendung vieler Reaktionsmedien, d.h. wässriger und nicht-wässriger Halogenide, homogener und nicht-homogener einschließlich emulgierter Systeme.

Von den verschiedenen bekannten Methoden zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, die vorstehend genannt sind, werden bei den günstigsten ein Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid der entsprechenden Cycloalkan-1,1-dicarbonsäure und ein nicht- wässriges, unter den Reaktionsbedingungen inertes Medium verwendet. Die Temperatur sol:
der pH-Wert zwischen 6 und 9 liegen.

Medium verwendet. Die Temperatur soll zwischen 0 und 50⁰C und

Die Monoester gemäß der Erfindung, d.h. die Verbindungen der Formel I, in welchen R₁ Alkyl, Cycloalkyl, Indanyl, Naphthyl, a-Acyloxyalkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl und Rp Wasserstoff bedeuten, werden hergestellt, indem man 6-Aminopenicillansäure mit einem geeigneten Cycloalkan-1,1-dicarbonsäure-monoester acyliert. Die Aktivierung oder Funktionalisierung der freien Carboxylgruppe kann in einer der vorstehend beschriebenen Weisen erreicht werden, z.B. über das Säurechlorid oder gemischte Anhydrid. Auch hier besteht die bevorzugte Methode für die Acylierung der 6-Aminopenicfl.lansäure in der Anwendung des Säurechlorids oder gemischten Anhydrids

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des Monoesters in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, nicht-wässrigen Lösungsmittels und "bei einer Temperatur von etwa 0 bis 5O⁰C und einem pH-Wert von etwa 6 bis 9.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen R- und S₂ Y/asserstoff bedeuten, können bei Raumtemperatur hergesti-lt werden, und zwar durch Hydrolyse der vorstehend genannten Monoester unter Verwendung eines wässrigen Borat-Puffers mit pH 9. Die Isolierung des gewünschten Produktes erreicht man durch Ansäuerung des Reaktionsgemisehes und anschließende Extraktion der Disäure in ein mit Y/asser nicht mischbares Lösungsmittel wie Äthylacetat.

Die Monoester gemäß der Erfindung, d.h. die Verbindungen der Formel I, in welchen R-. Wass erst off und R₂ Alkyl, Cycloalkyl, Indanyl, Naphthyl, a-Acyloxyalkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bedeuten, lassen sich durch Acylierung eines 6-Aminopenicillansäureesters mit der geeigneten Cycloalkan-1,1-dicarbonsäure (per se oder funktionalisiert mit einem der vorstehend genannten Acylierungs-Derivate, z.B. Säurechlorid oder gemischtem Anhydrid) gewinnen· Die günstigsten Bedingungen für die Durchführung der Acylierung sind auch hier wieder die gleichen, die vorstehend schon für den Monoester erwähnt worden sind, bei welchem Rp Wasserstoff ist und R. die angegebene Bedeutung hat.

Wie bei den Monoestern mit Rp = Y/asserstoff und R- wie angegeben werden auch die Verbindungen der Formel I, in welchen R-Wasserstoff bedeutet und die 3-Carboxygruppe verestert ist, in die Disäure umgewandelt, in welcher R- und Rp Wasserstoff bedeuten, wenn sie einer basischen Hydrolyse unterworfen werden.

Die Diester gemäß der Erfindung, d.h. die Verbindungen der .Formel I, in welchen sowohl R- als auch R₂ aus Gruppen wie Alkyl, Cycloalkyl, Indanyl, naphthyl, a-Acyloxyalkyl, Phenyl, Phenylalkyl und substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl bestehen, lassen sich durch Acylierung eines geeigneten 6-Amino-

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penicillansaureesters mit einem Monoester der Cycloalken-1,1-dicarbonsäure (wobei die Carboxylgruppe wiederum frei oder funktionalisiert sein kann, d.h. daß Säurechlorid oder gemischtes Anhydrid vorliegen kann) gewinnen. Die Umsetzung wird normalerweise in einem unter den Keaktionsbedingungen inerten, nicht-wässrigen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen O und 5O°G, vorzugsweise 20 und 30⁰C durchgeführt. Die Reaktionsdauer, die von der Konzentration, der Temperatur und der Reaktivität der Ausgangsmaterialien abhängt, beträgt ein bis 12 Stunden.

Nach Beendigung der beschriebenen Umsetzung wird das Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, unter vermindertem Druck entfernt; der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und V/asser verteilt und das zweiphasige System wird auf einen pH-Yfert von 1 bis 2 angesäuert. Die organische Phase, die das gewünschte Produkt enthält, wird dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liegt das Rohprodukt vor.

Die Oycloalkan-1,1-dicarbonsäuren, die bei der Umsetzung zur Gewinnung der erfindungsgemäßen Produkte benötigt werden, sind entweder handelsübliche Produkte, wie zum Beispiel die Cyclobutan-1,1-dicarbonsäure, oder sie lassen sich leicht durch Hydrolyse handelsüblicher Diester nach der Methode von Vogel, J.Chem. Soc, 1487 (1929) zur Herstellung von Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-1,1-dicarbonsäuren gewinnen. Cycloheptyl-1,1-dicarbonsäure läßt sich nach der Methode von Saharia, et al., J. Sei. Ind. Res., 21B, 480 (1962), CA. 58, 8921e (1963) gewinnen.

Die Monoester der Cycloalkan-1,1-dicarbonsäuren lassen sich leicht durch Funktionalisierung einer der Carboxylgruppen, d.h. durch Überführung in das gemischte Anhydrid oder Säurehalogenid und anschließende Kupplung mit einem geeigneten Alkohol oder Phenol herstellen; die erforderlichen Methoden sind bekannt und beispielsweise bei Fieser und Fieser, "Keagents for Organic

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Synthesis", Bd. I, John VIlIej & Sons, Inc. New York, 1967, S. 1158 und Wagner und Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1956, S. 481.

Monoester der Cycloalkan-iji-cliearbonsäuren, in welchen sich der Ester von einer a-Acyloxyalkylgruppe gemäß vorstehender Definition ableitet, v/erden durch Acylierung eines Monosalzes der Disäure mit einem a-Acyloxyalkylhalogenicl nach der allgemeinen Methode von Wagner und Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley und Sons, Inc., Hew York, 1956, 3_O 484 hergestellt. Lie erforderlichen α-Acyloxyalkylhalogenide wiederum werden aus den entsprechenden Säurechloriden und Aldehyden nach den Methoden von Ulich, et al., J₀ Am. Chem. Soc, 43, 660 (1921) und Euranto, et al., Acta. Chem. Scand. 20, 1273, (1966) hergestellt.

Ester der 6-Aminopenicillansäure lassen sich durch Deacylierung der entsprechenden Benzylpenicillinester nach den Methoden von Fechtig et al., HeIv. Chim. Acta., 51, 11o8 (1968) und Weissenburger, USA-Patentschrift 3 499 909 herstellen. Die erforderlichen Benzylpenicillinester gewinnt man aus handelsüblichem Benzylpenicillin nach den Methoden von Jansen et al., J. Chem. Soc, 3733 (1953) und 2127 (1965).

Es wurde bereits darauf hingewiesen, daß die sauren Verbindungen gemäß der Erfindung, d.h. die Verbindungen, in welchen R₁ oder Rp Wasserstoff ist, in Form basischer Salze vorliegen können. Die sauren Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich in basische Salze umwandeln, indem man die Säure mit einer geeigneten Base in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium umsetzt,. Er können unterschiedliche basische Reagenzien verwendet v/erden; geeignet sind beispielsweise organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -alkoxide, -carbonate. Typische Beispiele für geeignete Basen sind Ammoniak, primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexyl-

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— ίο -

amin, Benzylamin, p-Toluidin, Athylainin, Octylamin und tertiäre Amine wie Diäthylanilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazobicyclo-[4,3,0]-5-nonen, außerdem Natrium-, Kalium- und Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydrid und Bariumhydroxid.

Im Hinblick auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für chemotherapeutische Zwecke müssen natürlich pharmazeutisch akzeptable Salze hergestellt werden. V/asserunlösliche, hoch-toxische oder nicht-kristalline Salze sind zwar für die pharmazeutische Anwendung weniger geeignet, diese Salse können aber durch Versetzung mit geeigneten Säuren in pharmazeutisch akzeptable basische Salze umgewandelt werden. Zu den pharmazeutisch akzeptablen Salzen gehören die Natrium-, Aluminium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, z.B. die Salze mit Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N,N-Bis(dehydroabietyl)-äthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Athylpiperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Triäthylamin sowie die Salze mit anderen Aminen, die schon zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.

Die hier beschriebenen neuen Penicilline zeichnen sich durch eine in vitro-Aktivität gegen eine Vielzahl von Mikro-Organismen einschließlich Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien aus. Ihre gute Wirkung kann leicht mit Hilfe von in vitro*-Versuchen gegen verschiedene Mikro-Organismen in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium mit Hilfe der üblichen zweifachen seriellen Verdünnungstechnik gezeigt v/erden. Die in vitro-Aktivität der hier beschriebenen Verbindungen läßt diese für die örtliche Anwen dung in Form von Salben, Cremes u.a. oder deren Verwendung bei der Sterilisation, z.B. von Krankenzimmergegenständen, geeignet erscheinen.

Die erfindungsgemäßen neuen Penicilline haben auch in vivo eine gute antibakterielle Wirkung bei Tieren und Menschen, und zwar nicht nur bei parenteraler, sondern auch bei oraler Verabreichung

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Bei oraler und parenteraler "Verabreichung verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mengen bis zu 200 mg bzw. 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Viele der erfindungsgemäßen Penicillinesterderivate weisen, vergleichen mit den entsprechenden freien Säuren oder Alkalimetallsalzen, eine bessere Absorption bei oraler Verabreichung auf. Sie stellen infolgedessen bei dieser Art der Verabreichung die geeigneteren und wirksameren Dosierungsformen der 6-(1-Carboxycycloalkylearboxamido)-penicillansäuren der 3?ormel I dar.

Viele der hier beschriebenen Ester werden bei oraler Verabreichung an Mensehen und Tiere in die Stammsäure umgelagert und weisen dann, obwohl sie per se nur eine verhältnismäßig geringe Wirkung gegen Gram-negative Organismen besitzen, ein breites WirkungsSpektrum sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Bakterien auf. Sie können infolgedessen als "Vormedikamente" der Stammverbindungen angesehen werden, weil sie biologisch in vivo in die letzteren umgewandelt werden. Die Umwandlung der Ester im Organismus zu der Stammsäure erfolgt mit einer solchen Geschwindigkeit, daß sich eine ausreichende Konzentration der letzteren über einen längeren Zeitraum hinweg im Körper erreichen läßt. Die Ester wirken also als Depotsubstanzen für die Stammsäure.

Besonders wirksam in der vorstehend genannten Richtung sind die Verbindungen, in denen R- Phenyl oder Indanyl, R₂ 'wasserstoff und η eine Zahl von 2 bis 6 bedeuten, sowie die analogen Verbindungen, in welchen R- Wasserstoff, R Pivaloyloxymethyl und η eine Zahl von 2 bis 6 bedeuten«,

Das antimikrobielle Wirkungsspektrum von 6-(1-Carboxycyclobutylcarboxamido)-penicillansäure und deren 1-Phenoxycarbonylester gegen verschiedene Bakterien ist im Folgenden angegeben. Die Versuche wurden unter Standardbedingungen durchgefülirt,

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bei welchen jeweils eine Nährbrühe, die verschiedene Konzentrationen des zu prüfenden Materiales enthielt, mit dem bestimmten angegebenen Organismus geimpft und die Mindestkonzentration (MIC), bei welcher ein Wachstum des Organismus unterdrückt wurde, festgestellt und aufgezeichnet wurde. Die zu untersuchenden Materialien wurden in Form ihrer Natrium- oder Kaliumsalze geprüft.

Tabelle I

In vitro-Daten von 6-(1-Carboxycyclobutylcarboxamido)· penicillansäure und dessen 1-Phenoxycarbonylester

(MIC; mcg/ml)

Organismus	Dinatriumsalz MIC	Ester-Natriumsalz MIO
Staphylococcus aureus (resistent)	50,00	50,00
Staphylococcus aureus	1,56	0,195
Streptococcus pyogenes	0,049	0,012
Pasteurella multocida	100,00	0,024
Hemophilus influenzae	100,00	1,56
Klebsiella pneumoniae	100,00	100,00
Pseudomonas aeruginosa	6,25	6,25
Escherichia coli	25,00	25,00
ProiHis mirabilis	50,00	25,00

In den folgenden Tabellen II und HA finden sich die in vivo-Daten für 6-(1-Carboxycyclobutylcarboxamido)penicillansäure und deren 1-Phenoxycarbonylester gegen verschiedene, experimentell hervorgerufene Infektionen bei Mäusen. Die Werte (überlebende Mäuse/Gesamtzahl der infizierten Mäuse) wurden in üblicher Weise unter Standardbedingungen ermittelt. Die zu prüfende Verbindung, in Form ihres Natriumsalzes, wurden den infizierten Mäusen in mehrfacher Dosis verabreicht; die erste Dosis wurde

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0,5 Stunden nach der Infektion verabreicht; weitere Dosen wurden nach 4 und nach 24 Stunden gegeben.

Tabelle Il

In vivo-Daten für 6-(1-0arboxyeyclobutylcarboxamido)-penicillansäure bei verschiedenen bakteriellen Infektionen bei Mäusen*

Dosis	E.	PO	coli	Staph.	PO	aureus	Sä
(mg/kg)	5/10	SQ
200		8/10	3/10	3/10
100	2/10
50		5/10	1/10	0/10
25

Tabelle HA

In vivo-Daten für 6-[i-(Phenoxycarbonyl)cyclobutylcarboxaraidoj-penicillansäure bei bakteriellen Infektionen bei Mäusen*

Staph.aureus PO

Dosis	E.	PO	coli	SQ
(mg/kg)	8/10	9/10
200
100	5/10	8/10
50
25

7/10 7/10 1/10 3/10

*P0 = orale Verabreichung; SQ = subkutane Verabreichung; Verhältnis überlebende Mäuse/Gesamtzahl der Mäuse.

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-H-

Die .erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Mittel und eignen sich infolgedessen hervorragend zur Behandlung einer Vielzahl von Infektionen, die durch beeinflußbare Gram-negative und Gram-positive Bakterien bei Menschen und Tieren einschließlich Geflügel hervorgerufen werden. Viele der Verbindungen sind auch gegen Penicillinase beständig und eignen sich zur Behandlung von Infektionen, die durch resistente Staphylokokken hervorgerufen worden sind,, Pur diese Zwecke können die reinen Materialien oder Mischungen derselben mit anderen Antibiotika verwendet werden. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutischen Trägermaterialien, die nach der Art der gewählten Verabreichung ausgewählt werden, verabreicht werden. Oral kann man die Verbindungen beispielsweise in Form von Tabletten verabreichen, die als Streckmittel Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten etc. enthalten, oder in Form von Kapseln allein oder in Mischung mit den gleichen oder äquivalenten Streckmitteln. Sie können oral auch in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromastoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht oder parenteral, d.h. intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung eignen sich am besten sterile wässrige Lösungen, z.B. Lösungen in Wasser, isotonischer Salzlösung, isotonischer Dextrose oder Ringer-Lösung, oder nicht-wässrige Lösungen, z.B. Lösungen in fetten Ölen pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) oder anderen nicht-wässrigen Trägermaterialien, die die therapeutische Wirkung der Präparate nicht beeinträchtigen und die in den angewandten Mengen nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol). Schließlich ist es auch möglich, Präparate herzustellen, die erst kurz vor der Anwendung zubereitet werden. Zu solchen Präparaten gehören beispielsweise flüssige Verdünnungsmittel wie Propylenglykol, Liäthylcarbonat, Glycerin, Sorbitol etc., Puffermittel sowie lokale Anä^hetika und anorganische Salze zur Erzielung bestimmter pharmakologischer Eigenschaften.

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Als antibokterielle Mittel eignen sich auch solche Abkömmlinge der Formel I, in welchen der Cycloalkanrest wenigstens einen Substituenten wie niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl enthält, wobei der Substituent im letztgenannten Fall aus Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder niederem Dialkylamino bestehen kann_o Die genannte Gycloalkangruppe kann auch mit einem Benzolringsystem verbunden bzw. verschmolzen sein, welches in seinem aromatischen Teil wiederum durch Substituenten wie Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxyl oder niederes Dialkylamino substituiert sein kann, ohne dass ein Verlust der antibakteriellen Wirkung eintritt.

Die nun folgenden Beispiele dienen der v/eiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

6-[i-CarboxycyclobutylcarboxamidoJpenicillansäure (I; R₁, R₂ = H, η = 3)

In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus 0,576 g (4,0 mMol) 1,1-Cyclobutandicarbonsäure und 0,305 ml (4,2 mMol) Thionylchlorid in 6 ml Diäthyläther, welcher einen Tropfen Dimethylformamid enthielt, mehrere Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionelösung wurde danach mit Athylendichlorid behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Der danach vorliegende Rückstand wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur abgestellt, worauf sich das gewonnene Öl als teilweise kristallin erwies.

Das Monosäurechlorid in Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1,27 g (4,01 mMol) des Triäthylaminsalzes von 6-AminooeniciUansäure und 0,56 ml (4,0 mMol) Triäthylamin in 5 ml desselben Lösungsmittels, welche auf -7O⁰C abgekühlt war, gegeben. Nach 30minütigem Rühren v/urden weitere 0,56 ml Triäthylamin zugesetzt; anschließend ließ man das lieaktionsgeraisch unter Rühren über Nacht bei Raumtempev-v^iir stehen. Das Lösungsmittel

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wurde dann im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt, wobei der pH-Wert mit 1,On HCl auf 3 eingestellt wurde: Das Produkt wurde aus der Äthylacetatschicht in wässrige Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die dann auf pH 3 angesäuert und mit frischem Äthylaoetat extrahiert wurde. Dieser zuletzt erhaltene Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt; man erhielt so das gewünschte Produkt als eine klare glasartige Masse in einer Menge von 1,1 g.

Das Produkt wird in das N-Äthylpiperidinsalz umgewandelt, indem man die Säure (3,1 mMol) in 5 ml Methylenohlorid mit 0,702 g (6,2 mMol) N-Äthylpiperidin behandelt und die Lösung einengt. Man gewinnt auf diese Weise einen gelben Schaum in einer Menge von 1,42 g.

Beispiel 2

Mit geeigneten 1,1-Cycloalkandicarboneäuren und dem Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure lassen sich in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise auch o-ii-Carboxy-A-carboxamidoJ-penicillansäuren herstellen, in welchen A Cyolopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeutet.

Beispiel 3

e-ti-iPhenoxyoarbonylJcyolobutylcarboxamidojpenicillaneäure

(I; R₁ *=/*, R₂ = H, η = 3)

Zu einer Suspension aus 4,9 g (22,7 mMol) 6-Aminopenicillansäure in 85 ml trockenem Methylenohlorid wurden 4,6 g (45 mMol) Triäthylamin gegeben; die entstandene Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die danach vorliegende, naheisu klare LöBung wurde filtriert und in einem Eisbad auf 0 C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde tropfenweise mit 5,4 g

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(22,7 HiMoI) Phenyl-1-phenoxycarbonylcyelobutancarbonylchlorid in 75 ml trockenem Methylenchlorid versetzt, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 10⁰G nicht überstieg. Anschließend v/urde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch v/urde bei Raumtemperatur eine Ütunde gerührt» Nach Zugabe von 150 ml Wasser v/urde der pH-\7ert der Lösung mit 1,On HCl auf 2 eingestellt, worauf die Methylenchloridschicht abgetrennt wurde_o Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser gev/asehen und das Produkt wurde in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung extrahiert und mehrmals mit Athylacetat rückgewaschen. Die wässrige Schicht wurde schließlich mit Äthylacetat tiberlagert und mit 1,On HGl auf pH 2 angesäuert. Die organische Schicht, die das gewünschte Produkt enthielt, wurde abgetrennt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt so das gewünschte Material in Form eines festen Schaumes in einer Menge von 7,7 ge

Das Natriumsalz wurde hergestellt, indem man das vorstehend gewonnene Penicillin mit 1,43 g Natriumbicarbonat in Wasser behandelte und anschließend die gewonnene wässrige Lösung mit Äthylacetat extrahierte; die so gewonnene gelbe wässrige Lösung wurde der Gefriertrocknung unterworfen; Ausbeute 6,02 g.

Beispiel 4

In der in Beispiel 3 beschriebenen Weise wurden unter Verwendung der geeigneten Säurehalogenide und 6-Aminopenicillansäure folgengende Abkömmlinge der Penicillin-Familie hergestellt:

209844/1218

-1R-

H-

C₆H₅-

I₊-indanyl 5-indanyl 5-indanyl 5-indanyl

P -C₁₀H₇-

C₆H₅CH₂-

C₆H₅(CH₂)₂-

a k 2

6 6 6 6 2 3 5

O₆H₅CH₂CH(CH₃)-

5 6

5 2

CH₂-

2-C₂H₅OC₆H₁^-

I₊-BrC₆H₁^CH₂-

-Ja-I₊-CP₃C₆H₁^CH₂-

2098U/1218

C₆H^CH₂CH(CH₃)-C₆H₅CH(CH₃)CH₂-C₆H₅CH(CH₃)CH₂-

CH (CH₃)-

2-ClC₆H^CH₂CH(CH₃)-

)CH₂-

C₆H₅C(CH₃)₂-C₆H₅C(CH₃)₂-C₆H₅C(CH₃)₂-

3-CH₃OC₆H^C(CH₃)₂-

-η

5 6 2

5 3 6

5 5 5 5 K 3 k S 6

1V-CF₃C₆H_J+(CH₂)₂-

3-CF₃C₆H₄-

η . k

." 6 3 I*

2 6 2

IV-CH₃C₆Hi₊CH₂-

2-CH₃C₆H^

2-E-C₃H₇C₆H₁₊C(CH₃ )₂-2-E-C₃H₇C₆Hj₄C (CH₃) ₂-2-E-C₃H₇C₆H₁₊C(CH₃ )₂-2-E-C₃H₇OC₆H₁₊- 2-E-C₃H₇OC₆H₁₊-

2 3 5 6

5 6

209 8 4 4/1218

Beispiel 5

6-[i-Carboxycyclobutylcarboxamido]-penicillansäure durch Hydrolyse des Phenylesters

1,51 g einee Borat-Puffers mit pH 9 wurden*mit 3,0 g (7 mMol) 6-[i-(Phenoxycarbonyl)cyclobutylcarboxamido]-penicillansätire versetzt und die entstandene Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Auf das Reaktionsgemisch wurde eine Äthylacetatschicht aufgebracht und der pH-Wert wurde mit 12n HCl auf 2 eingestellt. Die das gewünschte Produkt enthaltende Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, das Produkt wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung extrahiert und die basische Lösung wurde mehrmals mit /thylacetat rückgewaschen· Abschliessend wurde über die Bicarbonatlösung nochmals eine Äthylaceiatschicht gegeben, der pH-Wert wurde auf 2 eingestellt und das gewünschte Material wurde in die organische Phase extrahiert, die anschließend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt wurde. Der Rückstand, 1,1 g, bestand aus einem gelben Schaum und erwies sich, wie durch Infrarot- und kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie festgestellt werden konnte, als identisch mit dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 6

In der in Beispiel 3 beschriebenen Weise konnten aus 6-Aminopenicillansäure und dem jeweils entsprechenden 1,1-Cycloalkan— dicarbonsäure-monoester-monosäurechlorji folgende Produkte gewonnen werden:

209844/1216

CH₃-

C₂H₅-

η—C-j Hy

cyclo-CgH_l5-

cyclo-CgH₁₅ 2,6-(CH₃J₂-

EL 3 k 5 6

k 5 6

6 2

5 6

3 ll· 3

CyCIo-C₃H₅-CyCIo-C₃H₅-CyCIo-C₃H₅*
cyclo-C. H₇-

CyCIo-C₅H₉-CyCIo-C₅H₉-CyCIo-C₅H₉-

CyClO-C₇H---CyCIo-C₇H₁₃-

2-1-C₃H₇-CyCIo-C₅H₈-2-1-C₃H₇-cyclo-C₅Hg-2-1-C₃H₇-cyclo-C₅Hg-
>-eyeIo-C^H₉ ·

209844/1218

	^R1	22 -	2209665	^R1	n
-	2,6-(CH₃J₂-CyOlO-C₆H₉-	η		l\|.,lj,-(CH₃ J₂-CyClO-C₆H₉-	3
2,6-(CH₃J₂-OyOlO-C₆H₉-	5	^U-(CH₃J₂-CyClO-C₆H₉-	k
2-C₂H₅-CyClO-C₆H₁₀-	6	CH₃CO₂CH(H-C₃H₇)-	3
2-C₂H₅-CyClO-C₆H₁₀-	5	CH₃CO₂CH(UC₃H₇)-	k
CH₃CO₂CH₂-	6	C₂H₅CO₂CH (JL-C₃H₇ )-	5
CH₃CO₂CH₂-	3	C₂H₅CO₂CH(I-C₃H₇)-	6
CH₃COgCH₂-	k	C₂H₅CO₂CH(H-C₁₊H₉)-	5
CH₃CO₂CH₂-	5	C₂H₅CO₂CH(H-C₁₊H₉)-	6
CH₃CO₂CH(CH₃)-	6	C₃H₇CO₂CH(^-C₁₊H₉)-	U
CH₃CO₂CH(CH₃)-	2	C₃H₇CO₂CH(^-C₁₊H₉)-	5
CH₃CO₂CH(CH₃)-	3	C₃H₇CO₂CH(^-C₁₊H₉)-	6
CH₃CO₂CH(CH₃)-	k	C₁₊H₉CO₂CH(H-C₅H₁₁)-	5
CH₃CO₂CH(C₂H₅)-	5	C₁₊H₉CO₂CH(H-C₅H₁₁)-	6
CH₃CO₂CH(C₂H₅)-	k	(CH₃J₃CCO₂CH(CH₃)-	2
C₂H₅CO₂CH₂-	6	(CH₃J₃CCO₂CH(CH₃)-	3
C₂H₅CO₂CH₂-	3	(CH₃J₃CCO₂CH(CH₃)-	5
C₂H₅CO₂CH(CH₃)-	5	(CH₃J₃CCO₂CH(CH₃)-	6
C₃H₇CO₂CH₂-	5	(CH₃ J 2CHCO₂CH (1-C₁₊H₉) -	2
(CH₃J₂CHCO₂CH₂-	5	( CH3 J ₂CHC0₂CH (1-C₁₊H₉) -	3
C₂H₅CO₂CH(C₂H₅)-	5	Cj₊H₉CO₂CH₂-	5
(CH₃J₃CCO₂CH₂-	5	(CH₃J₃CCO₂CH₂-	3
(CH₃J₃CCO₂CH₂-	2	(CH₃J₃CCO₂CH₂-	5
(CH₃J₃CCO₂CH₂-
	6

209844/1218

Beispiel 7

6-[1-Carboxyeyclopropylcarboxamido]-penicillansäure-monopivaloyloxymethylester-natriumsalz

(Ij R₁ = H, R₂ = GH₂O₂CC(CH₃)₅, η = 2)

1-Carboxycyclopropancarbonylchlorid, hergestellt aus 787 mg (6 mMol) der Disäure und 0,88 ml Thionylchlorid, wurde in 2 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer auf -70°C abgekühlten Lösung von 1,75 g (4,8 mMol) 6-Aminopenieillansäure-pivaloyloxymethylester-hydroehlorid und 1,67 ml (12 mMol) Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur angewärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur belassen. Danach wurde die Mischung eingeengt, mit je 50 ml Athylacetat und Y/asser behandelt und mit 1n HCl auf einen pH-Wert von 1,5 gebracht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und von etwa 2/3 des Lösungsmittels unter vermindertem Druck befreit» Das konzentrierte Lösungsmittel wurde mit 50 ml Y/asser unterschichtet und der pH-Wert wurde durch Zugabe von gesättigter Hatriumbiearbonatlösung auf 7 eingestellt«, Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit frischem Athylacetat und bis zum Sättigungspunkt mit festem Natriumchlorid versetzt, so daß das Natriumsalz des gewünschten Produktes in die organische Phase ausgesalzen wurde, welche anschließend abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Schaum (1,01 g) verdampft wurde.

Wendet man die weiter vorn beschriebene Methode zur Bestimmung der in vivo-Aktivität bei Mäusen an, so ergeben sich folgende Werte für die Überlebensrate bei Anwendung gegen die genannten Organismen:

2098 4 4/1218

fet

coll

ftaph_p aureua o 5q

200	3/10	1/10	6/10	8/10
50 .	3/10	1/10	2/10	L/10

Beispiel β

Geht man von dem entsprechenden Monosäurechlorid aus und arbeitet wie in Beispiel 7 angegeben, eo ergeben eich folgende in vivo-Daten für die gebildeten Verbindungen:

CH,

α 3

Dose jag, /kg.

200

50
.

50

E. coil

8/10 10/10

1^/10 6/10

6/10 7/10

3/10 0/0

Staph. aureus

PO SQ

10/10 10/10

3/10 9/10

10/10 8/10

2/10 6/10

Beispiel 9

Die Arbeiteweiee von Beispiel 7 wurde nochmals wiederholt, wobei aus dem entsprechenden 6-Aminopenioillansäureester und Cycloalkanol,i-dicarbonsaure-monosäurechlorid folgende Analoga in mäßigen Ausbeuten erhalten wurden:

209844/ 1 2 1 i

(CH₂)

a h a

3 CH₃- 2

5 JL-C^H₉-

5 ' CH₃- 6 t-CjjHg-

6 CH₃- 3 CyClO-C₃H₅-Il C₂H₅- 5 CyClO-C₃H₅-

5 C₂H₅- 6 CyClO-C₃H₅-

6 C₂H₅- 5 k UrC₃E₇- 6

6 ar^c3H₇- 2 CyCIo-C₅H₉-

2 I-C3H7- 3 CyCIo-C₅H₉-Il 1-C₃H₇- ti cyclo-C^Hg-

5 1-C₃H₇- Il CyClO-C₆H₁₁-

6 1-C₃H₇- 5

5 A-C₁^H₉- 6

6 A-⁰IiHg" 3 OyCIo-C₇H^-

5 JL-C₁^H₉- Il OyCIo-C₇H₁₃-

6 4.-C^H₉- 5 CyCIo-C₇H₁₃-

3 CyOlO-C₈H₁₅- 2 li,ii-(^CH3)2-cy^clo"^c6^H9·

209844/1218

	CyOlO-CgH₁₅-	3	1(.,U-(CH₃ )₂-cyolo-C₆H₉
5	OyClO-CgH₁₅-		U,U-(^CH3J₂-CyCIo-C₆H₉
k	2,6-(CH₃)₂-cyclo-C₆H₉-	3	CH₃CO₂CH(Ji-C₃H₇)-
5	2,6-(CH₃ J₂-CyClO-C₆H₉-	h	CH₃CO₂CH(Ji-C₃H₇)-
6		5	C₂H₅CO₂CH(I-C₃H₇)-
5	2-C₂H₅-CyClO-C₆H₁₀-	6	C₂H₅CO₂CH(I-C₃H₇)-
6	2-CgHj-eyeIo-C₆H₁ _Q -	5	C₂H₅CO₂CH(H-C₁^H₉)-
3	CH₃CO₂CH₂-	6	C₂H₅CO₂CH(Ji-C₁₊H₉)-
k	CH₃CO₂CH₂-	k	C₃H₇CO₂CH(^-C₁₊H₉)-
5	CH₃CO₂CH₂-	5	C₃H₇C O₂C H (3.-C₁₊H₉) -
6	CH₃CO₂CH₂-	6	C₃H₇CO₂CH(^-C₁₊H₉)-
2	CH₃CO₂CH(CH₃)-	5	C₁₊H₉CO₂CH(H-C₅H_n)-
3	CH₃CO₂CH(CH₃)-	S	C₁₊H₉CO₂CH(H-C₅H₁₁)-
	CH₃CO₂CH(CH₃)-	2	(CH₃)₃CCO₂CH(CH₃)-
5	CH₃CO₂CH(CH₃)-	3	CCH₃J₃CCO₂CH(CH₃)-
k	CH₃CO₂CH(C₂H₅)-	5	(CH₃J₃CCO₂CH(CH₃)-
6	CH₃CO₂CH(C₂H₅)-	6	(CH₃J₃CCO₂CH(CH₃)-
3	C₂H₅CO₂CH₂-	2	(CH₃J₂CHCO₂CH(^-C₁₊H₉)
5	C₂H₅CO₂CH₂-	3	(CH₃ )₂CHC0₂CH (Jt-C, H₉)
5	C₂H₅CO₂CH(CH₃)-	5	C₃H₇CO₂CH₂-
5	ι ^U* ■ a^/Jd^/^y ^\\/Xl ^*	5	C₂H₅C0₂CH(C₂H₅)-
5	C₁₊H₉CO₂CH₂-	5	(CH₃)₃CC0₂CH₂-
6	(CH₃J₃CCO₂CH₂-	3	2-1-C₃H₇-CyClO-C₅Hg-
5	2-1-C₃H₇-CyClO-C₅Hg-	6	2-1-C₃H₇-CyClO-C₅Hg-

2098A4/1218

- 21 -

Beispiel

Aus den entsprechenden 6-Aminopenicillansäure-arylestern und Cycloal'kan-1,i-dicarbonsäure-monosäurechloriden lassen sich in der in Beispiel 7 angegebenen V/eise folgende Derivate gewinnen:

(CH₂)_n

CH-

k 5 6 6 6

6 2 3 5 k 5 k 5 6 3 5 2

C₆H₅-C₆H₅-C₆H₅-

5-indanyl 5-indanyl 5-indanyl Oi-C₁₀H₇-

C₆H₅CH₂-

C₆H₅ICH₂)₂-

C₆H₅(CH₂)₂-

C₆H₅CH₂CH(CH₃)

C₆H₅CH(CH₃)CH₂ C₆H₅CH(CH₃)CH₂

3-CH₃OC₆H^-

3-A-C₃H₇SC₆H₄-

U-CP₃C₆H₄CH₂-

2-C₂H₅OC₆H₄-

U-I-C₃H₇C₆H₄-

C₆H₅CH₂CH(CH₃)

209 84^/1218

2	U-FC₆H₁₊CH₂-	3	U-CF₃C₆H₁₊(CH₂J₂-
5	U-FC₆H₁₊CH₂-	k	U-CF₃C₆H₁₊(CH₂J₂-
6	U-FC₆H₁₊CH₂-	5 2	U-CF₃C₆H₁₊(CH₂ J₂-
5	^Η₃Γ_θ6γ	6	3-CF₃C₆H₁₊-
6	U-CH₃OC₆H₁₊-	2	2-FC₆H₁₊(CH₂ J₂-
2	U-CH₃OC₆H₁₊(CH₂J₃-	5	2-FC₆H₁₊(CH₂ J₂-
k	U-CH₃OC₆H₁₊(CH₂ J₃-	6	2-FC₆H₁₊(CH₂ J₂-
5	U-CH₃OC₆H₁₊(CH₂J₃-	2	U-CH₃C₆H₁₊CH₂-
3	2-ClC₆H₁₊CH₂CHt CH₃ J -	3	U-CH₃C₆H^CH₂-
6	2-ClC₆H₁₊CH₂CH(CH₃ J -	5	U-CH₃C₆H₁₊CH₂-
3	2-1-C₃H₇C₆H₁₊-	6	U-CH₃C₆H₁₊CH₂-
U	2-1-C₃H₇C₆H₁₊-	5	2-CH₃C₆H₁₊-
6	2-1-C₃H₇C₆H₁₊-		2-A-C₃H₇C₆H₁₊-
5	U-CH₃SC₆H₁₊CH ( CH₃) CH₂ -	5	2 —β.—C ^H₇C₆HK -
5	^y w ^) ^i ^^ ^,	6	2—JJj-CaH^C₆H₁,-
5	3-C₂H₅C₆H₁₊(CH₂ J₂-	U	2-H-C₃H₇C₆H₁₊C(CH₃J₂
5	U-C₂H₅C₆H₁₊(CH₂ J₂-	5	2-E-C₃H₇C₆H₁₊C(CH₃J₂
ι*	U-BrC₆H₁₊(CH₂ J₃-	6	2-11-C₃H₇C₆H₁₊C(CH₃J₂
3	• U-I-C₃H₇SC₆H₁₊CH₂-	.U	2-B-C₃H₇OC₆H₁₊-
U	C₆H₅C(CH₃J₂-	5	2-H-C₃H₇OC₆H₁₊-
5	C₆H₅C(CH₃J₂-	6	C₆H₅C(CH₃J₂-
5	U-ClC₆H₁₊C (CH₃ J₂-	5*	U-CH₃OC₆H₁₊C (CH₃ J₂-
5	3-CH₃OC₆H₁₊C (CH₃ J₂-	5	U-C₂H₅C₆H₁₊C(CH₃J₂-

2098U/1218

~ 29 ~

Beispiel 11

o-fi-iPhenoxyearbonylJeyclopropylcarboxamido]penicillansäure pivaloyloxymethylester

(I; R₁ = 0, R₂ ='GH₂O₂CC(GH₅)₅, η = 2)

! Zu einer Lösung von 1,75 g (4,8 mMol) 6-Aminopenicillansäure- ; pivaloyloxymethylester-hydro-chlorid in 20 ml Methylenchlorid ( wurden 1,67 ml (12 mlviol) Triethylamin gegeben und die entstanf dene trübe Suspension wurde anschließend in einem Eisbad auf ! Ö C abgekühlt» Das abgekühlte Eeakti ons .geraisch wurde langsam

mit 1,14 g (4,8 mMol) 1-Phenoxycarbonylcyclopropancarbonyl- \ Chlorid in 10 ml desselben Lösungsmittels versetzt,und zwar mit ! einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur 10°C nicht \ überstieg. Das Eisbad wurde entfernt, nachdem die Zugabe beendet \ war; das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gej rührt. Nach Zugabe von 50 ml Ymsser v/urde der pH-Wert unter ( Verwendung von 1n HCl auf 2 eingestellt. Die organische Phase '' wurde abgetrennt, nacheinander mit ¥asser (2 χ 50 ml)und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchlorid-I schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im J Vakuum eingeengt; man erhielt so das gewünschte Produkt als ein mäßig "bewegliches Öl.

Beispiel 12

Arbeitet man wie in Beispiel 11 angegeben und verwendet als Ausgangsmaterialien den geeigneten 6-Aminopenicillansäureester ^; sowie das geeignete Cycloalkan_1,1-dicarbonsäure-halbester- f halb-säurehalogenid, so erhält man die folgenden Penicillin's derivate:

I 209844/1218

(CH₂J_n

/CO₂R₁

CH₃-CH₃-CH₃-CH₃-

CH₃-CH₃-

C₂H₅ C₂H₅

₂H₅-

C₂H₅- CH,

CO₂R₂

CH₃-C₂H₅-H-C₃H₇-C₂H₅-

CH₃- C₆H₅- (CH₃J₃CCO₂CH₂- C₆H₅CH₂CH(CH₃).

CH₃CO₂CH₂- C₂H₅CO₂CH₂- C₆H₅(CH₂J₂- (CH₃J₂CHCO₂CH₂-

<* -C₁₀H₇-

CH₃-C₆H₅-

209844/ 1218

CyCIo-G₃H₅-

CH₃CO₂CH₂-

CH₃CO₂CH(CH₃)-

(CH₃J₂CHCO₂CH₂-

CH₃CO₂CH(^-C₃H₇)-CH₃CO₂CH(UrC₃H₇)- C₂H₅-

CyClO-C₅H₉- CH₃CO₂CH(CH₃)- Ιι,-indanyl

5-indanyl

CH₃-

CH₃CO

CH₃CO₂CH₂- (CH₃)₃CC0₂CH₂- C₆H₅-

CyCIo-C₅H₉- C₆H₅CH(CH₃)CH₂-

C₆H₅CH₂-

14,-C₂H₅SC₆H₄GH₂- CH3-

CH₃CO₂CH₂-C₄H₉CO₂CH₂-

Cj₄H₉CO₂CH(I₁-C₅H₁₁)-

ORIGiNAL INSFS=GTED

2098 44/12 18

"52 -

η	1	2098U/ 1218	07CIo-CgH₁₅-
5	^H₉CO₂CH₁₁₁-C₅H₁₁,-		CH₃-
U	U»U-(CH₃)2-C7CIo-C₆H₉-	C₆V
U	U,ii-(CH₃ J₂-C₇CIo-C₆H₉-	CH^Cp2CHp-
U	U,U-(CH₃)2-c7CIo-C₆H₉-	CH-- . . .. 3 ,. ■,
2	5-indari7l	C₂H₅-
2	5-indan7l
2	5-indan7l	*ft TT f^^\ ^* TT**
2	5-lndanyl	CH₃-
3	5-indanyl	*I jf^tT 1 ^f^^\* ^^TT**
3	5-indan7l	07ClO-C₅H₉-
3	5-indan7l	n-C₇H₇-
5	5-indan7l
	- .HO,... Of)D, ί ^u"'- '	I· /TTT ^\ λ Tt #1 ^ ^^ ^J "^V/ w ^. XlI ^
5	*■$-Ιηά&τιγ1*	CH₁CO₀CH(CH₀)-
5	5-indanyl
6 ,	<- C₁₀H₇-
6	^-C₁₀H₇-	*■" Jj O \ 2**
6	X-C₁₀H₇-	n-C, H_n-
6	^-C₁₀H₇-	CH₃CO₂CH(C₂H₅)-
6	ys -Ci₀H₇-	£l "X^ey ^ ΧΙ? V/ Z XlI *
6	β -C₁₀H₇-	CH₃-
U	C₆H₅-	E-Cj₄H₉-
U	C₆H₅-	07ClO-C₃H₅-
U	C₆H₅-	C₂H₅-
5	C₆H₅-	CH₃CO₂CH₂-
5	C₆H₅-	₂-C₂H₅0C_A-
5	C₆H₅-	ORIGINAL INSPECTED

	*~ "³S —**	R₁	2209665	R₂
η	C6H5-	CH₃- (CH₃J₃CCO₂CH₂- 2-11-C₃H₇C₆H₁₊C (CH₃) ₂-
6 6 6	3-CH₃OC₆H₁₊- 3-CH₃OC₆H₁₊-	CH₃- CH₃CO₂CH(C₂H₅J-
vn vn	3-CH₃OC₆H₁₊-	5-indanyl CH₃CO₂CH₂-
k	I₁-CH₃C₆H₁,-
5	^-ch₃c₆:^-	(CH₃J₂CHCO₂CH₂-
5	2-1-C₃H₇C₆H₁₊-	CH₃-
3	2-1-C₃H₇C₆H₁₊-	S-O₃H₇-
3	2-1-0-.H₇C₆Hi₁-	CyCIo-C₆H₁₁-
3

2-1-C₃H₇C₆H₁₊- 2-1-C₃H₇C ^₁₊-

2-ClC₆H₁₊CH₂CH(CH₃J-Ij₁-ClC₆H₁₊C (CH₃ J ₂-3-CP₃C₆H₁₊- 14.-CP₃C₆H₁₊(CH₂J₂-2-PC₆H₁₊(CH₂J₂-

(CH₃J₃CCO₂CH₂-

CH₃-

CH₃-CH^COCH(CH₃J

11.-CH₃C₆H₁₊CH₂-

C₂H₅-O₂H₅-C₂H₅-C₂H₅-C₂H₅-C₂H₅-CH₃-

209844/1218

η R₁ R₂

5 4-C₂H₅SC₆H₄CH₂- CH₅CO₂CH₂

5 4-C₂H₅SC₆H₄CH₂- (CH₅)₅

5 CH₅SC₆H₄CH(CH₅)CH₂-

Beispiel 13

Es wurde ein Tabletten-Grundmaterial hergestellt, indem man die folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen vermischte:

Sucrose, TJ.S.P. 80,0 Tapioka-Stärke 12,5 Magnesiumstearat 7,5

In diese Grundmasse wurde soviel 6-[i-Carb^oxycyclobutylcarboxamido]-penicillansäure-3-pivaloyloxymethylester eingearbeitet, daß Tabletten mit 25, 100 bzw. 250 mg aktivem Material hergestellt werden konnten.

Beispiel 14

Kapseln, die 25, 100 bzw. 250 mg aktives Material enthielten, wurden hergestellt, indem man eine ausreichende Menge an 6-[i-(5-Indanyloxycarbonyl)cyclobütylcarboxamido]pefnicillansäure mit folgenden Bestandteilen vermischte (bei den angegebenen Mengen handelt es sich um Gewichtßteile):

Calciumcarbonat, U.S.P. 17,5

Dicalciumphosphat 18,9 Magnesiumtrisilikat 4,2 lactose, U.S.P. 6,2

Kartoffelstärke 5,2

Magnesiumstearat 1,0

209844/1218

Beisoiel 15

Us wurde eine Suspension von G-ti-Carboxyeyclopentylcarboxamido Jpenicillansäure^-pivaloyloxymethyl-Natriumsalz mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Penicillin-Verbindung 31,42 g 7O^iges wässriges Sorbitol 714,29 g Glycerin, U.S.P. 185,35 g

Akazien-Schleim (1O$ige _1Qq q_Q ^

Lösung) *

Polyvinylpyrrolidon '"0,5Og Propylparahydroxybenzoat 0,172 g Aqu.dest. ad 1 1 0,094 g

Der Suspension können verschiedene Süß- und Aromastoffe sowie Färbemittel zugesetzt werden. Die Suspension enthält etwa 25 mg Penicillinverbindung pro ml,. - . ^r- .

Beispiel 16

Eine parenterale Verabreichungsform des Hatriumsalzes der 6- [ 1 -(2-i-Propylphenoxyearbon3rl) cyclobutylcarboxamido jpenicillansäure wurde hergestellt, indem man eine innige Mischung aus der Penicillinverbindung und Katriumzitrat (4 Gew.-^S) in soviel Polyäthylenglykol 200 herstellte, daß die Endkonzentration an Penicilliiiverbindung in dem fertigen Präparat bei 25 mg aktivem Material pro ml liegt. Die so gewonnene Lösung -tmrde durch Filtration sterilisiert und steril in Ampullen abgefüllt.

In entsprechender Y/eise wurden weitere Präparate mit den Produkten gemäß der Erfindung hergestellt.

Beispiel 17

In der in Beispiel 14 beschriebenen Weise wurden Kapseln hergestellt, die 25, 100 bzw. 250 mg an 6-[1-Carboxycyclobutylcarboxamido jpenicillansäure enthielten.

ORIGINAL INSPECTED 209 84 4/1-218 .

Pelspiel 18

Die freien usurer, von Beispielen 6 und 9 wurden in ihre I.Iononatrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Procain-, Ii,IJ' -Dibenzyläthylendiamin-, li-iithylpiperidin-, 1-rlpheiiamin- und Triäthylairinsalze umgewandelt, indem man die wässrigen Lösungen der Säuren nit einem Äquivalent der jeweils en tcprechenden B?ice umsetzte. i/ie üalze wurden durch Gefriertrockmmr gewonnen.

Iränarat ,

C.vcloa3l:an-1, i-dic-^bonsäure-monoester-monosäurechlorid I. 1-Ph enoxycürbonylcyelobutanee.rbonyl Chlorid

a) 1-]henox; carbonylcyclobutancarbonsäure

I.ian gab 1i,,(· g (⁽ ,ι-69 Hol) 1 ,I-Cyclobutandicarbonsäure, 6,6 g (C,OÜ7 I-'ol) Phenol und 5,4 g (C,C35 Hol) Phosphoroxychloi'id unter einer oticlcstoffatraocphäre in einen trockenen Kolben und rührte die entstandene Aufacjiliimriiung ocrmell bei 90 bis 95 C eine otunde lan,~. Uie klare Lösung v/urde mit 30 ml Benzol versetzt und Las Eriiitzen zum Rückfluß wurde danach noch 10 Minuten fortgesetzt, uie Benzolcchicht vmrde mit Wasser gev/aschen, das J'rodukt v.ui-de au;; der ox'ganisehen !'hase mit wässriger liatriumbicarbon' tlöGimr; extraliiert und die wässrige Bicarbonatschicht wurde nit i.ther ,tev/asehen. Die wässrige Lösung wurde mit konzentrierter IiCl auf nil 2 angesäuert und das freigesetzte Produkt wurde nit i'tlier extraliiert. Me Jtherschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat fret roden et und im Vakuum eingedampft; man erhielt nc das gewünschte Produkt als weißes kristallines. Material mit P. 9^-91,5 C in einer Menge von 8,2 g_a

b) 1-fhenoxyc: rbonylcyclobutancarbonylchlorid

5,0 g (Π2,7 ml.iol) 1—rhenox.vcM-bonylc-rclobutancarbonsLiure und 2,85 g (24 wLiol) Thionylcli] cn'id vnirden zu 75 ml trockenem

BAD ORIGINAL

20984W 1218

- Yf -

Methylenchlorid gegeben und die entstandene lösung wurde 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Da« Lösungsmittel wurde dann von dem gelben Re.aktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt, wobei man als Produkt ein gelbes f'l in einer Menre von 5»4 g gewinnen konnte.

II. Wiederholt man die vorstehend beschriebenen £.rbeit£jweisen von Präparat A-Ia und b und verwendet dabei die jeweils entsprechende Cycloalkan-1,1-dicarbonsäure und Alkohol oder Phenol, so erhält man folgende Verbindungen, die bisher in der Literatur nicht beschrieben sind, als Zwischenprodukte:

C/ Cl

η ^Rl η ^Rl

2 C₆H₅- 5 ..k

k C₆H₅- $ .3

5 C₆H₅- $ 1]

6 C₆H₅- if 2 6 OC-C₁₀H₇- 5 1|

6 P-C₁₀H₇- 5 ii

6 li-indanjl k !4.-BrC₆H₄CH₂-

2 5-indanyl k 3-FC₆H₄(CH₂J₃

3 5-indanyl If l\ 5 5-indanyl Ij. Ij

If ⁰^-ClO¹¹?- ^ 3-n-C₃H₇SC₆H₄- CT 1™^ ^ TT CT !■ f*W /■ XT Λ· XT

⁵ P"^C10^H7~ ⁵ 14.-CP₃C₆H^CH₂-

l|. C₆H₅CH₂- 5 2-C₂H₅OC₆H₄-

209844/1218 BAD

5	C₆H₅CH₂-	5	U-I-C₃H₇C₆H₄-
6	C₆H₅CH₂-	6	U-^C₃H₇C₆H₄-
3	C₆H₅(CH₂)₂-	CVJ	U-PC₆H₄CH₂-
	C₆H^(CH₂)2-		U-PC₆H₄CH₂-
2	06H^CH₂CH(CH₃)-	6	U-PC₆H₄CH₂-
U	C₆H₅CH₂CH(CH₃)-	U	U-CH₃OC₆H₄-
5	C₆H₅CH(CH₃)CH₂-	5	U-CH₃OC₆H₄-
6	C₆H₅CHtCH₃)CH₂-	6	U-CH₃OC₆H₄-
2	U-CH₃0C₆H₄(CH₂)₃-	3	U-CP₃C₆H₄(CH₂)₂-
U	U-CH₃OC₆H₄(CH₂)₃-		U-CP₃C₆H₄(CH₂)₂-
	U-CH-jOC^tCH^-		U-CP₃C₆H₄(CH₂)₂-
3	2-ClC₆H₄CH₂CH(CH₃)-	2	3-CP₃C₆H₄-
6	2-ClC₆H₄CH₂CH(CH₃)-	6	3-CP₃C₆H₄-
3	2-1-C₃H₇C₆H₄-	CVJ	2-PC₆H₄(CH₂)₂-
U	2-!-C₃H₇C₆H₄-	5	2-FC₆H₄(CH₂),,-
6	2-!-C₃H₇C₆H₄-	6	2-PC₆H₄(CH₂)₂-
5	U-CH₃SC₆H₄CH(CH₃)CH₂-	2	U-CH₃C₆H₄CH₂-
5	2-C₂H₅C₆H₄(CH₂)₂-	3	U-CH₃C₆H₄CH₂-
	3-C₂H₅C₆H₄(CH2)₂-	5	U-CH₃C₆H₄CH₂-
	U-C₂H₅C₆H₄(CH₂)2-	6	U-CH₃C₆H₄CH₂-
U	U-BrC₆H₄(CH₂)₃-		2-CH₃C₆H₄-
3	U-^C₃H₇SC₆H₄CH₂-	h	2-11-C₃H₇C₆H₅-
U	C₆H₅C(CH₃)₂-		2-H-C₃H₇C₆H₅-
5	C₆H₅C(CH₃)₂-	6	2-11-C₃H₇C₆H₅-
6	C₆H₅C(CH₃)₂-		2-H-C₃H₇C₆H₄C(CH₃)₂-
	U-ClC₆H₄C(CH₃)₂-	5	2-H-C₃H₇C₆H₄C(CH₃)₂-
	209844/	1218

I₄-C^

C(CH,)_O-

t-C>.E—

— 4 "

^CH3~ CH₃-

C₂H₅-C₂H₅-C₂H₅-

η- C-J Ht

Ι"^σ3^Η7-3-C₁H₇-I-C₃H₇- 3 CyOlO-C₃E^- S cyclo-GoHi-

2 cyelo-

CyCIc-C₅H₉

8.-G₁₄Hn-

/WSPECTED

7 O 9 P /. i / 1 ? 1 Γ

c. "ι a

6 £L*"CkHQ- 5 eye Io-C.

6 2 -JL.-C ^H·?-eye Io-C₁-H o-

C/Hq- 2 11.,14.-(CH^)O^-CyOiO-C₆H₉-

^ 2,6-(CH₃J₂-CyClO-C₆H₉- 3 ^, 1}.-(CH₃ J₂-CyCIp-C₆H₉-

6 2,6-(CH₃J₂-CyCIo-C₆H₉- 4

5 2-CpHc-CyCIo-C₆H₁Q- 6

III. i-'ivnlnylnxymethyloxycnrbonylcyclobutftncnrbonylchlorid a) 1-i'ivpl'iyloxyinethyloxycnrbonylcyclobutftncarboiTisatire

Zu einer Lösung,von 14,4g (°»^1 Mol) Cyclobutan-1_f1-diqarboneäure in 120 ml trockenem Dimethylformamid wurden in kleinen Trotionen 980 mg (0,02 Mol) einer 50 «'-igen Natriumhydrid- ■ ]-Suspension gegeben. So>iftld die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte, wurden 5^λΓ mg Kaliumiodid und dann tropfenweise ¹.? g'( ,'Ί ^ol) Pivaloyloxymethylchlorid zugesetzt. l)ns !ieaktinnspemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geführt und npch dieser Zeit mit 50 ml Wasser und lon ml Äthylacetnt ^! behandelt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Athylacetat (J χ 1^ΓΊ ml) extrahiert und anschließend mit Natriumchlorid gei;£ttigt und mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert. Das pewinschte Ür^d.ukt-wurde mit Xther extrahiert, welcher anschließend über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wurde; man erhielt so ein viskoses ri, v/elchee nicht zur Kristallisation werden konnte. ·

BAD ORIGINAL 209844/1218

b) fivaloylnxymethyloxj'C'⁵rbony'i cvclobutancarbonylchlorid

Zu 5<) ml trockenem Ke t'-.;.'lenchlorid wurden 5,16 g (^rV-2 MoI) i-i'ivalo.yloxymethyloxycarbonyloyclobutancarbonsäure und 2,62 ml (0,^72 Mol) Thionylchlorid p-efreben und das entstandene Reaktion, gemisch wurde ? litunien i'um Rückfluß erhitzt. Das Produkt liegt nach En'.fernung der; L^nungsmi ttela unter vermindertem Druck als klare:· gelbes C'l vor.

IV. Verwendet man die erforderliche Cycloalkan-1,1-dicarbon-Räure und ein geeignetes a-Acyloxyalkylhalogenid und wendet die Arbeitsweise entsprechend rnparat A-III a und b an, so kann man f^l^ende '^rerbi^vi^ur. ^Ter ^^winnen, die bisher in der coTi ^c* er: ^: i *-.pr-i-;tur nio>'* r.p^r-.rleren s^nd:

CO₂R₁ COCl

η.	CH₃CO₂CH₂^	B.
3	CH₃CO₂CH₂-	3
■ρ-	CH₃CO₂CH₂-	k
	CH₃CO₂CH₂-	5
6	CH₃CO₂CH(CH₃)-	6
2	CH₃CO₂CH(CH₃)-	.$
3	CH₃CO₂CH(CH₃)-	6
	CH₃CO₂CH(CH₃)"	k
5	CH₃CO₂CH(C₂H₅)-	5
	CH₃CO₂CH(C₂H₅)-	6
6	C₂H^CO₂CH₂-
3	C₂H₅CO₂CH₂-	6
5	C₂H₅CO₂CH(CH₃)-	2
	3

C₂H₅CO₂CH(!-C₃H₇)"

C₃H₇CO₂CH(S_--C₁₁H₉). C 0H₇C O₂CH (β,^Οκ Hg) ■ C₃H₇CO₂CH(SL-C₁₄H₉).

C₁^H₉CO₂CH(J₁-C₅H₁₁). (CH₃J₃CCO₂CH(CH₃)-

(CH₃J₃CCO₂CH(CH₃)

209844/1218

η R₁ η Ti₁

5 C₂H₅CO₂CH(C₂H₅J- 2 (CH₃

5 C^H₉CO₂CH₂- 3 (CH₃ J₂CHCO₂CH (£-C^H₉ J. 2 (CH₃J₃CCO₂CH₂" 3 (CH₃J₃CCO₂CH₂-

l|. (CH₃J₃CCO₂CH₂- 5 (CH₃J₃CCO₂CH₂-

6 (CH₃J₃CCO₂CH₂-

Präoarat B

6-AminonenicillanaHureester

I. o-Ami.nopenicillansäure^-phenylester

Zu 33,9 g (0,163 MoI) Phosphorpentachlorid in 7 0 ml trockenem Methylenchlorid, welches auf -25°C abgekühlt worden war, wurden zunächst 26,3 ml (0,326 Mol) Pyridin und dann tropfenweise 60,4 g (°,148 Mol) Eenzylpenicillin-3-phenylester, welcher nnch der Methode von Bernden et al., J. Chem. Goc, 3733 (1953) hergestellt worden war, in IOO ml desselben Lösungsmittels gegeben. Das Keaktionsiremisch wurde 2 Stunden gerührt; danach ließ man es bis auf -1O°H bis -15⁰C anwärmen, kühlte dann erneut auf -50⁰C ab und behandelte mit 125 ml trockenem Putanol im Verlauf von 15 Minuten. Das Rühren wurde dann noch 2,5 stunden bei -25°C fortgesetzt. Anschließend wurden 315 ml Wasser und 315 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugesetzt. Dar; hydrolysierte Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -3⁰C gerührt, anschließend wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 1 Liter Methylenchlorid überschichtet und der pH-Wert wurde mit 2n Natriumhydroxidlösung auf 7,35 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem

BAD ORIGINAL 209844/1218

f-ruck eingeengt; man erhielt so einen lohfarbigen Gummi, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

TI. Geht man von Benzylpenicillin und dem entsprechenden Alkohol aus und wendet die Arbeitsweise von Barnden et al., I.e., an, so kann man folgende, als Zwischenprodukte benutzte 6-Aminopenicillanester gewinnen:

H₂N_v

' 2^K2

^R2

CH₃-

C₂H₅-Xi-C₃H₇-1-C₃H₇-

R,

OUc₁₀H₇-

!{.-indanyl 5-indanyl

t-C

cyclo

3-CH₃OC₆H₁₊- ^-CH₃OC₆H₁₊-

2 -C₂H₅OC₆H₁₊-

2 -XL-C₃H₇OC₆H₁₊- 3-H-C₃H₇SG₆H₁₊-

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ORiGiNAL INSPECTED

2209G65

	C₆H₅CH₂CH(CH₃)-
U^-BrC₆H₁, (CHj /3 —	U-CH₀OC/ Hi, (CfL· )o-
U-I-C₃H₇SC₆H^CH₂-	2-C₂H₅SC₆H^(CH₂)₂
U-CF₀CzHi₁ (CIU)₅- j D 4 dc.	3-C₂H₅SC₆H₁₊(CH₂J₂
U-ClC₆H₁₊(CH₂ )₂-	I₁-C₂H₅SC₆H₁₊(CH₂J₂
U-FC₆H₁₊CH₂.-	U^oBrC₆H. CH₂- U
3-FC₆H₁₊(CH₂ )₃-	U-CF₃C₆H₁₊CH₂-
U-C₂H₅SC₆H₁₁CH₂-	U-ClC₆H₁₊C (CH₃ J₂-
C₆H₅C(CH₃ )₂~	U-CH₃OC₆H₁₊C(CH₃J₂
U-C₂H₅C₆H₁₊C(CH₃ )₂-	3-CH₃OC₆H₁₊C (CH₃) ₂
2-Ji-C₃H₇C₆H-C(CIU)₂-	2-FC₆H, (CH₂J₂-

2098 A^ / 1218

ί III. G-Aminopenieillaneäure-^-a-acetoxyäthylester

/ a) Bensylpenicillin-3-cc-acetoxyäthylester

; Zu 12G g (0,338 Mol) Bensylpenicillin-Hatriumsalz in ¹SOO ml ; trockenem Dimethylformamid wurden 41,28 g (0,338 Hol) a-A.cet-

oxyäthylchlorid und 4,8 g Kaliumiodid gegeben. Das so gewonnene I Reaktionsgemisch wurde "bei Kaumtemperatur 40,5 Stunden gerührt

und nach dieser Zeit mit 3 liter Siswasser und 1 Liter Chloro-,' form versetzt. Die organische bchicht wurde abgetrennt, über -' 'Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Ol eingeengt. Das öl wurde in 1 Liter Äthylacetat aufgelöst, mit

1 Liter wasser unterschichtet und mit 2n Natriunüiydroxidlüsung J auf pH 6,95 eingestellt; die Mischung wurde geschüttelt. I Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, über Hatrium-( sulfat getrocknet und zu einem gelben Schaum eingeengt; I Ausbeute: 64,54 g.

b) 6-Aminopenicillansäure-3-a-acetoxyäthylester

Das Verfahren von Präparat B-I für die Deacylierung von Benzylpenicillinestern wurde wiederholt, und zwar wurden 33,9 g (0,163 Mol) Phosphorpentachlorid, 26,3 ml Pyridin und 62,7 g Benzylpenicillin-3-a-aeetoxyäth.ylester in 70^ ml Methylenchlorid umgesetzt und ergaben das erwünschte Produkt * als braunen Gummi in einer Menge von 19,8 g.

IV. Geht man von Benzylpenicillin und dem erforderlichen ₍' a-Acyloxyalkylhalogenid aus und arbeitet v/ie unter Präparat ! B-II a und b angegeben, so kann man folgende 6-Aminopenicillan- i säureester gewinnen:

ORIGINAL INSPECTED

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.GH, TH-

(CH₃J₂CHCO₂CH₂-

CH₃CO₂CH(^-C₃Hy)-C₂H₅CO₂CH(JL-G₃H₇ )

C^H₉CO₂CK (H-C₅II₁₁ ).-(CH₃J₃CCO₂CH(CIi )-

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Claims

F ^;a tent fin poruche

'enicillinderjvnte der Formel

in welcher

R₁ und Rp Wapserr--toff, Alkyl gruppen ir.it 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, >^MycloalkylgrupT en mit ". 1-is *■ Kohlenstoff atomen, Indanyl, TI^ ph thy 1, α-Acyloxyalkyl

- wobei die Acylgruppe 2 "bis 5 Kohlenstoff atome und d.ie Alkylgruppe 1 Mr 6 Kohlenstoff atone enthält - , i'heny! oder substituiertes ^T henyl - wobei der .jiibntituent in letztgenannten Fall aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio nit 1 bi c. 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder TrJ fluorinetr..yl besteht -, I'henylalkyl o^er substituiertes Phenylalkyl

- wobei die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatore enthält und der .Subetituent aus Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 his 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, nhlor, ü-ori oder Triflu^i·- methyl besteht - und η eine Zahl von 2 bis 6

bedeuten, einschließlich der pharmazeuti'-oh akzeptablen basischen Salze der Verbindungen, in denen v/enirr-t.ens einer der Mubstituenten T:^ und I^ »''asserst^ff irt.
2. Verbindungen iremäß Ansnruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff und H₂ α-Acyl^xyalkyl bedeuten, v/ooei die Acylgrupne 2 bis 5 Kohlenstoffatom und die 'lk;'lim;p· e 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

20984W1218 °^/NA

if
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß η 2 und R₂ (CH₅J₅CCO₂CHp-bedeutet.
4o Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» daß
η 3 und R₀ (CH,),CCO₀CH₀- bedeutet.
5. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß η 4 und R₂ (CH₅J₅CCO₂CH₂- bedeutet.
6. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeiqhnet, V daß η 5 und R₀ (CH,),CCOpCHp- bedeutet. l·
7. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß * η 2 und R₀ CH,C0_oCH(CH,)- bedeutete f
8. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, (

■■■■■■ U; ■■-·'■■ C? C 1 .-. (■, f

daß η 3 und R₂ CH₅CO₂CH(CH₅)- bedeutet. : \
9. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß /

• η 4 und R₂ CH₅CO₂CH(CH₅)- bedeutet. ^
10. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, r daß η 5. und.R₂ CH₅CO₂CH(CH₅)- bedeutet. V
11. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ( η 2 und R₂ CH₅CO₂CH₂- bedeutet.
12. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß η 3 und R₂ CH₅CO₂CH₂- bedeutet.
13. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
η 4 und R₂ CH₅CO₂CH₂- bedeutet,
14· Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
η 5 und R₂ CH CO₂CH₂- bedeutet.

209844/1218 original inspected

~f9
15. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rp Wasserstoff bedeuten.
¹ 16. Verbindung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, ; daß η 2 bedeutet.
⁽ 17. Verbindung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß η 3 bedeutet.
■ 18. Verbindung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, ' daß η 4 bedeutet.
ι 19. Verbindung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, ι daß η 5 bedeutet.
ί 20. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, .■ daß R₁ Phenyl und Rp Wasserstoff bedeuten.
21. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß j R₁ o-Isopropylphenyl und Rp Wasserstoff bedeuten.
■ 22. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß \ R₁ Indanyl und Rp Wasserstoff bedeuten.
23. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

■ R₁ Benzyl und Rp Wasserstoff bedeuten.
24· Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

j sowohl R₁ als auch Rp a-Acyloxyalkyl bedeuten, wobei die \ Acylgruppe 2 bis 5 Kohlenatoffatome und die Alkylgruppe

1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. l

209844/121 8

-Jr-
25. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus wenigstens einer der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis in einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial.

Pur Pfizer, Inc., New York, N.Y., V.St.A.

Dr. H. J. Wolff

Rechtsanwalt

20984 4/1218