CN102977120B

CN102977120B - 一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法

Info

Publication number: CN102977120B
Application number: CN201210543747.2A
Authority: CN
Inventors: 柴建华; 刘亚林; 许蓓珍
Original assignee: JINGDEZHEN FUXIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JINGDEZHEN FUXIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-12-14
Filing date: 2012-12-14
Publication date: 2015-05-27
Anticipated expiration: 2032-12-14
Also published as: CN102977120A

Abstract

本发明提供了一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法,它包括以下步骤:（1）向反应釜中抽入溶剂，加入舒巴坦酸，控温搅拌溶解，加入碱控制反应温度，搅拌反应完全后,离心烘干得舒巴坦盐；（2）再将舒巴坦盐悬浮于溶剂中,搅拌均匀,滴加特戊酸氯甲酯,控制反应温度，反应完全后加入水和有机溶剂的混合液,搅拌结晶,离心烘干得舒巴坦匹酯。本发明具有以下优点：1）产品收率高，2）产品为结晶性固体，稳定性好，纯度高。3）、反应时间短。4）、反应条件温和，无需添加催化剂，无需高危氢化反应。5）、产品分离操作简单，反应完毕后直接进行过滤分离，无需提取、蒸馏、高危氢化、精制、过柱等繁琐操作步骤，大大缩短了批生产周期。

Description

一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法

技术领域

本发明涉及一种舒巴坦匹酯的制备及结晶方法。

背景技术

舒巴坦匹酯的结构式为

舒巴坦匹酯是由美国Pfizer公司研发的β-内酰胺酶抑制剂，在美国和日本进行了Ⅲ期临床研究，可用于治疗产酶耐药菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖***感染、皮肤及软组织感染、口腔感染等，如脑膜炎、细菌性心内膜炎、腹膜炎、骨髓炎、伤寒和副伤寒等感染性疾病。舒巴坦匹酯作为一种可以直接口服的β-内酰胺酶抑制剂，能在胃肠道被吸收，克服了舒巴坦口服吸收差，血浓度低的缺点，主要用于生产阿莫西林舒巴坦匹酯复方制剂。随着基本药物制度的实施以及基本药物的规范使用，青霉素类抗生素将成为基层临床用抗生素的首选药物，国内阿莫西林市场需求将不断扩大，舒巴坦匹酯的需求也将不断增加。

根据文献报道，舒巴坦匹酯合成工艺大致以下几种：

1.Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi,41(2),83-84;2010,报道的合成路线如下图

该路线以舒巴坦钠为起始原料，DMF为溶剂，溴化十六烷基三甲铵为相转移催化剂，碘化钠为催化剂，再滴加特戊酸氯甲酯，反应22h，反应完毕后将反应液倒入到冰水中析晶，收率93%，纯度85%，最后用乙醇精制，精制收率85%，含量66.4%（以舒巴坦无水物计）。

该路线虽然只有一步反应，但反应时间较长，需要用到价格昂贵的催化剂十六烷基三甲铵和碘化钠，而且催化剂的回收困难,粗品纯度偏低，需要精制，而精制收率也不高。

2.中国专利CN101747343,报道的合成路线如下图

该路线以也是舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料,DMF为溶剂，溴化十六烷基三甲铵为相转移催化剂，再滴加特戊酸氯甲酯，反应完毕后将反应液倒入到冰水中析晶，收率93%。

该路线粗品纯度偏低，需要精制，反应也是需要用到价格昂贵的催化剂十六烷基三甲铵，催化剂的回收困难。

3.中国专利CN1523026,报道的合成路线如下图

该路线以舒巴坦酸和特戊酸氯甲酯为起始原料，在二异丙基乙胺的存在下反应30h，反应完毕后再加入乙酸乙酯提取，浓缩干之后用甲醇析晶，收率74%，再用丙酮精制，精制收率76%

该路线反应时间过长，需要用到价格昂贵的二异丙基乙胺，且回收困难，粗品和精制的收率低下。

4.Guangdong Yaoxue,14(4),43-45;2004报道的合成路线如下图

该路线以舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料，DMSO为溶剂，反应18h，反应完毕后用水析晶，收率85%，再用95%乙醇精制，精制收率80%

该路线反应时间较长，溶剂DMSO对环境污染严重，对人体健康有害，且粗品和精制的收率都较低。

5.Farmaco,55(2),134-135;2000报道的合成路线如下图

该路线以舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料，DMSO为溶剂，碘化钠为催化剂，收率85%。

该路线需要用到价格昂贵的碘化钠，粗品收率较低，纯度不高，需要精制。

6.Journal of Medicinal Chemistry,33(1),344-7;1990报道的合成路线如下图

该路线以舒巴坦钠和特戊酸氯甲酯为起始原料，丙酮为溶剂，四丁基溴化铵为催化剂，回流18h，过柱分离产物，收率50%。

该路线反应时间长，需要用到价格昂贵的四丁基溴化铵，产物过柱分离繁琐，收率低下。

7.Chemical & Pharmaceutical Bulletin,36(6),1976-81;1988报道的合成路线如下图

该路线以6-APA为起始原料，经重氮化、溴化、氧化、酯化、脱卤反应，最后得到舒巴坦匹酯。

该路线反应步骤多，收率低，更需用到昂贵的钯炭催化剂，以及危险的氢气高压反应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为克服以上诸如反应时间长、操作繁琐、产物品质差、收率低、需精制、需加昂贵催化剂以及高危操作等缺陷，提供了一种新的舒巴坦匹酯制备及结晶方法。为此，本发明采用以下技术方案：

它包括以下步骤:

（1）向反应釜中抽入溶剂，加入舒巴坦酸，控温搅拌溶解，加入碱控制反应温度，搅拌反应完全后,离心烘干得舒巴坦盐；

（2）再将舒巴坦盐悬浮于溶剂中,搅拌均匀,滴加特戊酸氯甲酯,控制反应温度，反应完全后加入水和有机溶剂的混合液,搅拌结晶,离心烘干得舒巴坦匹酯。

在采用上述技术方案的基础上，本发明还可采用以下进一步的技术方案：

所述碱包括：氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、三乙胺、二乙胺、乙二胺、N,N-二异丙基乙胺碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂中的一种或任意多种的混合物。

步骤（1）中舒巴坦酸和碱的摩尔比为1:0.5~1:5.0。

步骤（1）中反应温度为-10~60℃。

步骤（1）和（2）中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DMAC、DMSO、二氧六环中的一种或任意多种的混合物。

步骤（1）中反应时间为0.5~2.0h。

步骤（2）中舒巴坦盐和特戊酸氯甲酯的摩尔比为1:1.0~1:5.0。

步骤（2）中反应温度为-10~60℃。

步骤（2）中反应时间为0.5~8.0h。

步骤（2）中结晶温度为-20~60℃。

由于采用本发明的技术方案，本发明的优点在于：

1）、产品收率高，两步反应总收率在92%以上。

2）、产品为结晶性固体，稳定性好，纯度高，在99%以上。

3）、反应时间短。

4）、反应条件温和，无需添加催化剂，无需高危氢化反应。

5）、产品分离操作简单，反应完毕后直接进行过滤分离，无需提取、蒸馏、高危氢化、精制、过柱等繁琐操作步骤，大大缩短了批生产周期。

附图说明

图1为本发明实施例1的舒巴坦匹酯的高效液相纯度图谱。其中A峰为舒巴坦匹酯。

具体实施方式

实施例1：

1）舒巴坦钙盐的制备

向500L反应釜中抽入乙醇233L，加入舒巴坦酸23.3kg，控温10-15℃，搅拌溶解，加入氢氧化钾6.2kg，控温10-15℃，搅拌反应1.0小时后,离心烘干得舒巴坦钾盐26.3kg，收率97.0%，纯度97.0%。

2）舒巴坦匹酯的制备

将舒巴坦钾盐26.3kg悬浮于DMF123L中,搅拌均匀,再滴加特戊酸氯甲酯17.6kg,控温10-15℃,反应8.0h后,慢慢加入水185L和异丙醇148L的混合液,搅拌1.0小时,离心烘干得结晶性舒巴坦匹酯31.9kg，收率95%，纯度99.3%（具体图谱参见图1,其中A峰为舒巴坦匹酯）。

实施例2：

1）舒巴坦钙盐的制备

向500L反应釜中抽入乙醇300L，加入舒巴坦酸23.3kg，控温10-15℃，搅拌溶解，加入25%氨水16.8kg，控温10-15℃，搅拌反应1.5小时后,离心烘干得舒巴坦铵盐24.4kg，收率97.5%，纯度97.1%。

2）舒巴坦匹酯的制备

将舒巴坦铵盐24.4kg悬浮于DMF123L中,搅拌均匀,再滴加特戊酸氯甲酯18.0kg,控温10-15℃,反应7.0h后,慢慢加入水185L和异丙醇148L的混合液,搅拌1.0小时,离心烘干得结晶性舒巴坦匹酯32.3kg，收率95.5%，纯度99.2%。

Claims

1.一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法,其特征在于包括以下步骤:

（1）向500L反应釜中抽入乙醇300L，加入舒巴坦酸23.3kg，控温10-15℃，搅拌溶解，加入25%氨水16.8kg，控温10-15℃，搅拌反应1.5小时后,离心烘干得舒巴坦铵盐24.4kg，收率97.5%，纯度97.1%。

（2）将舒巴坦铵盐24.4kg悬浮于DMF123L中,搅拌均匀,再滴加特戊酸氯甲酯18.0kg,控温10-15℃,反应7.0h后,慢慢加入水185L和异丙醇148L的混合液,搅拌1.0小时,离心烘干得结晶性舒巴坦匹酯32.3kg，收率95.5%，纯度99.2%。