CS208472B2

CS208472B2 - Therapeutic agents

Info

Publication number: CS208472B2
Application number: CS783579A
Authority: CS
Inventors: Wayne E Barth
Original assignee: Wayne E Barth
Priority date: 1977-06-07
Filing date: 1978-06-01
Publication date: 1981-09-15
Also published as: DD140888A5; IL54867A; IL54867A0; GB2000138B; AT360649B; SE7806628L; LU79774A1; PH26810A; NL930064I1; GB2000138A; PL207396A1; DK155740C; SU860706A1; NO823126L; IL62168A0; IT1096381B; SE8305916L; PT68146A; BE867859A; PH21116A

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyseliny penicilanové, zejména derivátů 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové a jejích esterů, snadno hydrolyzovatelných in vivo, kteréžto látky jsou užitečné jako antibakteriální činidla a mimoto zvyšují účinnost některých antibiotik beta-laktamového typu proti četným bakteriím produkujícím beta-laktamasu. Vynález rovněž popisuje deriváty 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny, jejíž karboxylové skupina je chráněna chránící skupinou karboxylové funkce, běžnou v chemii penicilinů. Posledně zmíněné sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty pró přípravu shora uvedených derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny.

Mezi dobře známá a široce používaná antibakteriální činidla náležejí tzv. beta-laktamová antibiotika. Tyto sloučeniny se vyznačují přítomností jádra obsahujícího. 2-azetidinonový (beta-laktamový) kruh, nekondenzovaný na thiazolidinbvý nebo 1,3-thiazinový kruh. Obsahuje-11 toto jádro thiazclidinový kruh, označují se takovéto sloučeniny jako peniciliny, zatímco v případě přítomnosti dihydrothiazinového kruhu jde o óefalosporiny. Jako typické příklady penicilinů běžně používaných v klinické praxi lze uvést benzylpenicilin (penicilín G), fenoxymethylpěnicilin (penicilín V), ampicilin a karbenicilin^ Jako typické příklady běžných cefalosporinů se uvádějí cefalothin, cefalexin a cefazolin.

\

I když jsou beta-laktomová antibiotika široce používaná b upotřebitelná jako cenná chemoterapeutika, mají nicméně tu hlavní nevýhodu, že určité látky z této skupiny nejsou účinné proti některým mikroorganismům. К rezistenci určitého milcroorganismu na dané beta-laktamové antibiotikum dochází.zřejmě proto, že tento mikroorganismus produkuje beta-laktamasu, což je enzym štěpící beta-laktamový kruh penicilinů a cefalóšporinů za vzniku produktů nemajících antibakteriální účinnost. Některé látky však mají schopnost inhibovat beta-laktámasu a jestliže se inhibitor beta-laktamasy použije v kombinaci.s příslušným penicilinem

2Q8472 nebo cefalosporinem, může zvýšit nebo podpořit aitibakteriální účinnost penicilinu nebo cefalosporinu proti určiým mikroorganismům. - Má se za to, že ke'zvýšení aitibacteriální účinnosti docházť tehdy, je-li antibdcteriální účinnost tomSinace látky inhitojící beta-likctmasu a beta-atktmiového aitiMotika podstatně vyšší než součet antibakteriálních účinnootí individuálních komponent.

VynUez popisuje určité nové sloučeniny penicilinové iady, které jsou užitečné jako tntiitkteriáleí činidla a jsou rovněž silrými inhibitory milt·oSiáleích beta-lektemas. Těmito novými sloučeninami jsou 1,1-dioxid penicilaesvé kyseliny a jeho estery snadno hydrelyzovatelné - in vivo.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 1,1-dioxidu penicilínové kyseliny obecného vzorce I

(I) ve kterém

R znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolyzsvаteleý in vivo, vybraný ze skupiny zahrnnujcí tlkteoyloxymethylsvou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 1-(tltаeoylsxy^thylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarbseylsxymethylovsu skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(alkoxykario]erl<sχy)ethylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, l-ftalidylovou skupinu, 4-krotsnsltktoeylovou skupinu, gamaabbttroSakton-4-ylovsu skupinu nebo zbytek vzorce

nebo

R³ ^{1 0}

Λ 5 -C-0-C-0-R5 kde

R³ a ^r4 nezávisle na sobě znamenna! v^ždy mmthylovou neto e^thylovou stopnu a představuje ^kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, vyznačuje! se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

(II) o o ve kterém = ^J

X znamená skupinu -S-, -S- nebo -S- a

R' má stejný význam ' jako R nebo znamená chránnc skupinu karbo:xylové funkce, oxiduje působením oxidačního činidla za vzniku siponiditícíhs dioxidu obecného vzorce I',

'COOR*

ď) v© kterém

R* má shora uvedený význam, z něhož se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R*, a získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Shora zmíněné esterové zbytky snadno hydrolyzovatelné in vivo představují netoxické esterové zbytky, které se v krvi nebo tkáni živočicha rychle odštěpují za regenerace odpovídající volné kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.

Jako chránící skur-гду karboxylové funkce ve významu symbolu R' je možno použít libovolné chránící skupiny karboxylové funkce, běžně používané v chemii penicilinů к chránění karboxylové skupiny v poloze 3· Charakter chránící skupiny karboxylové funkce nehraje rozhodující úlohu, protože jediné požadavky kladené na chránící skupiny karboxylové funkce ve významu symbolu R* jsou, že takováto skupina musí být stálá při shora popsané oxidaci a musí být odštěpitelná z meziproduktu obecného vzorce I* za podmínek, při nichž nedochází к podstatnějšímu napadení beta-laktamového seskupení. Jako typické příklady takovýchto chránících skupin lze uvést skupinu tetrahydropyranylovou, henzylovou, substituovanou benzylovou (například 4-nitrobenzylovou), benzhydrylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, terc.butylovou a fenacylovou. Chránící skupina karboxylové funkce se z intermediárního pecinilinového derivátu odštěpuje obvyklým způsobem, se zřetelem na nestálost beta-laktamového cyklického systému.

Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, v němž X znamená skupinu

0 : !

-S- nebo -Sjsou nové sloučeniny a jejich způsob výroby je popsán a chráněn v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 206 473·

Ve shora uvedených vzorcích se přerušovanou čarou označují substituenty bicyklického jádra, které jsou pod rovinou tohoto jádra. Obvykle se konfigurace takovéhoto substituentu označuje jako alfa-konfigurace. Naproti tomu se zesílenou vazbou označují substituenty, které jsou nad rovinou bicyklického jádra, přičemž tato konfigurace se označuje jako beta-konfigurece.

V tomto textu se rovněž hovoří o derivátech cefalosporanové kyseliny, která odpovídá vzorci III,

H ? (III)

CH₂rO-C-CH₃

COOH

V obecném vzorci III je vodík na uhlíku v poloze 6 pod rovinou bicyklického jádra. Odvozené názvy “deacetoxycefalosporanová kyselina” a 3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina“ se používají к označení sloučenin vzorců IV, resp. V.

COOH

COOH (IV) (V)

Používané výrazy *4-krotonolaktoryrlová* a gama-butyrolakton-4-ylová skupina se týkají zbytků následnících vzorců VI a VII.

(VI) (VII)

Zmamen--! R.ve sloučenině obecného vzorce I esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný ih vivo, pak jde pochooitelně o skupinu odvozenou od alkoholu vzorce R-OH, takže seskupení -COOR ·ve ·sloučenině obecného vzorce I představuje esterové seskupení. Zbytek R je takového charakteru, že seskupení -COOR se in vivo snadno Štěpí za uvolnění karboxylové skupiny. Symbol R tedy představuje skupinu takového typu, že ·se sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená esterový zbytek snadno lydrroyzovatelný in vivo, působení krve nebo tkáně savce, vzniká snadno ldpiladrjící sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. Takovéto skupiny ve významu symbolu R jsou v chemii penicilinů-obecně známy· Zbytek ve významu symbolu R má mimoto být takové povahy, že propůjčuje Sloučenině ' ' obecného vzorce I farmaceuticky upotřebitelné vlastnosti a že při štěpení in vivo umoonuje uvolhění farmaceuticky vhodných

V souhlase s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce II podrobí oxidaci. K danému účelu je možno požít širokou paletu známých oxidačních činidel.

V případě, že ve výchozí sloučenině obecného vzorce II znamená X zbytek -S- nebo -S-,

0 je možno k oxidaci pouS^třadu oxidačních činidel, která se v daném oboru běžně používají k oxidaci sulfoxidů na sul^ny. Zvvášl vhodnými činidly jsou mannanistand kovů, jako manganistany alkalických kovů a marnannsennd kovů alkalických zemin, a organické parox^l^j^í^ť^e.iny, jako organické peroxdkarUoχdlové kyseliny- Jako výhodná činidla je možno jmenovat manggnistan sodný, manntmnstan draselný, 3-chlorperbenzoovlu kyselinu a perlctlvlu kyselinu.

OXidujel! se výchozí sulfoxid obecného vzorce II na ldpioadraící sloučeninu obecného vzorce I za marngmnstanu kovu, provádí se tato reakce obvykle tak, že se sulfoxid obecného vzorce II nechá reagovat s 0,5 až 5 mooekvivalenty mamnganstanu, s výhodou s cca 1 mdekvivalentem manngnnstanu, ve vhodném rozpouštědlovém systému. Vhodným rlzpluštёdlavým systémem je takový systém který nereaguje nežádoucím způsobem ani s výchozími . látkami ani s výslechým produktem. K těmto reakcím se obvykle používá voda, k níž je popřípadě možno přidat pomocné rozpouštědlo mísitelné s vodou, ale nerea^u^í ^s mannamnstaniem, jako t etra^drrlfurnn.

Oxidace se normáln^ě ^ovádí při te^otě v r^mezí o^{d -20} °C ^do ⁵⁰ °C ^s pH teplotě okolo 0 °C. Při teplotě okolo 0 °C je reakce obvykle prakticky úplně ukončena v krátké době, například během 1 hodiny. I když je reakci možno provádět za neutrálních, zásaditých i kyselých · podmínek, pracuje se s výhodou za prakticky neutrálních podmínek, aby se předešlo rozkladu Ueea-akknénového cyklického systému sloučeniny obecného. vzorce I.

často je výhodné pufrovat pH reakčního prostředí tak, aby se pohybovalo v okolí neutrality* Produkt se Izoluje obvyklým způsobem. · Nadbytek m^r^n^aa^ní^tanu se rozloží přídavkem kyselého sičičitanu sodného a maatriál vyloučený z reakční směsi se ldriltržje. Žádaný produkt se od kysličníku manggnnčitéhl·oddělí extrakcí organickým rozpouštědlem a odpařením rozpouštědla z extraktu. Jestliže se žádaný produkt po ukončení reakce z reakční nevyloučí, · izoluje se obvyklou extrakcí rozpouštědlem.

Jestliže . se sloučenina obecného vzorce II oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I působením organické oeroxykyssliny, například perkaboxylové kyseliny, postupuje se obvykle tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí 1 až 4 mooeekívalents, s výhodou cca 1,2 mooekkivalentu výše zmíněného oxidačního činidla v inertním organickém rozpouštědle. Jako typická rozpouštědla pro tuto reakci je možno uvést chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, a 1,2-dichlorethan, a ethery jako diethylether, tetrahsdrofuran a l^-dimeto^eWan. Reakce se normálně ^ovádí pH tepl^ě v rozmezí od ^-20 °C ^do50 °C, s výhodou při teplotě okolo 25 . °C. Při této posledně.zmíněné teplotě se reakční doby obvykle pohybují od 2 do 16 hodin. Produkt se obvykle izoluje odpařením rozpouštědla ve vakuu. Získaný produkt je možno vySiisit běžnými metodami, známými v daném oboru.

Při oxidaci sulfoxidů obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I působením organických peroxStysslin je někdy výhodný přídavek katalyzátoru, jako marn^an&lté soli, například acetylacetonátu manganu.

Připravuj-li se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu oxidací odpo^ídaících sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu -S-, postupuje se úplně stejně. jako při shora popsané oxidaci odpovídacích sulfoxidů, pouze s tím rozdílem, že se obvykle používá dvojnásobného*množtví oxidačního činidla. .

Vyyhháí-li se ze sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R* znamená chránící skupinu karboxylové funkce je možno ze získané sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce i' odštěpit tuto chránicí skupinu obvyklým způsobem a získat tak sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, maj kyselý charakter a mohou tvořit soli se zásaditými činidly. Tyto soli je možno připravovat o sobě známými postupy, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu, a to například smísením kyselé a zásadité komppnnnty, obvykle v molárním poměru 1:1, ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí. Vzznklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následujcí filtrací, odpařením rozpouštědla nebo, v případě * vodných roztoků, ^оГНим!. Báze, účelně používané k přípravě solí, mohou být organické nebo anorganické a jako příklady vhodných bází je možno uvést amomnak, organické aminy, hydroxidy, uhličitany, hydrogeenuhlčitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů a hydroxidy, uhLičitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady takovýchto bází lze uvést primární ' aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, aiilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy jako diethylamin, moorooin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triehlyaamin, N-ethyypiperidin, N-meehhSmonfonin a 1,5-dirrrbihsklo[4,3,0]non-5-en, hydroxidy, jako sodný, draselný, amonný a barnatý hydroxid, alkoxidy, jako ethoxid sodný a draselný, hydridy, jako hydrid vápenatý a nati*iimh^<^i^:id, uhličitany, jako uhličitan draselný a sodný, hydrogennhhičítany, jako hsdrogeeuhhlčitrn sodný a hydrogeeuhhiiitan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkaicckýfai kovy, jako natriLm^-ethylhexanoát.

Výhodnými solemi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, jsou sodná, draselná a trSehhllmπюniniá sůl.

Jak již bylo uvedeno výSe, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli . jsou antibakteriálními činidly střední účirnoosi. Účinnost sloučeniny obecného vzorce I, v níž R znamená vodík, in vitro je možno prokázat měřením jejich .minimálních inhibičních konccenrací (MIC) v <g/ml proti různým mikroorganismům. · Používá se postup, který ^арстНИ Ericcson a Shhris ÍActa Pathologica et Miirobiologica scan^na^ Supp. 217, sekce A a B, 1-90 (1970) - International Co01aboratiis Study on An^ibooic Seetitiiits Testing]. Při tomto testu se používá agarové živné půdy s nálevem z mozku a srdce a vhodného očkovacího zařízení. Obsah zkumavek s kulturami pěstovanými přes noc se stonásobně zředí a používá se jako standardní Ι^^Ι^ (20 000 - 10 000 buněk v přibližně 0,002 ml se umíítí na povrchové ploše agaru a na jedné mističce se umíítí 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce). Použije se 12 dvojnásobných ředění testovaná látky, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 <u/m.* Na jednotlivé kolonie se nebere zřetel při vyhodnocovaní ^d^j^ti^^{ček za} 1^{8 h}°din při. З⁷ °C. Citlivost (MIC) testovaného organismu se uvádí jako nejnižší koncentrace sloučeniny, při níž je zcela inhibován růst při vyhodnocování pouhým okem. Hodnoty minimUní inhibiční koncentrace pro 1,1-dioxid penicilanové kyseliny proti růziýfa mikroorgcrnimmům jsou patrné z tabulky I.

Tabulka I .

Attbaattriální účinnost (in vitro) 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny

Mikroorgani smus	MIC	Qg/ml)
St^hy^^^us au^eus		100
Streptococcus faeci^lis	nad	200
Streptococcus pyogenes		100
Escherichia coli		50
Pseudomonas aeruginosa		200
Kleesielle pnrcmoniar		50
Próteus еirajSlii		100
Próteus morgani		100
Sallottela typhimurlim		50
Pasteurella luCttcida		50
Serretia игоо^г^		100
Enterobacter aer^ogenes		25
Enterobacter cloacae		100
Citrobacter freundii		50
Providencia		100
Staph/lococcus epidemis		200
Pseudomonas putida	nad	200
HeemtPhlci influenzae	nad	50
Ме^зег^ go^^to^e		0,312

Sloučeniny obecného vzorce I a odppoíddjící soli jsou účinnými antibakteriálními činidly in vivo. Při . stanovování takové účinnooti se vyvolá u mrši intraperionneálním očkováním ^ре^итёЮ infekce za pouuití standardisované kultury testovaného organismu, suspendované v 5% mmčinu ze žaludku vepře. Vážnost infekce se iťjtdardiiujr tak, že mrší se podá jednonásobek až desetinásobek dávky LD^θθ organismu (přioom LD^qq je minimminí inokulum, jehož je třeba k tip^zeééu usmrcování 100 % infikovaných, neošetřených kontrolních myšek podáváním testovaného mikroorganismu). Testovaná sloučenina se podává infikované myši za pocítí násobného režimu dávkovváií. Na konci testu se vyhodnc^í účinnost testované sloučeniny propočtem přeživších nzi léčerými zvířaty, e účinnost sloučeniny se vyjádří jako procento přeživších zvířat.

Se zřetelem na antibakkeriální účinnost .in vivo jsou sloučeniny vzorce I, kde R znamená vodík, vhodnými látkami jako průmyslová jntibakteriáltd .činidla, například při úpravě vody, konzole kalů, konzervování barviv i dřeva, jakož i při lokálním používání k deiitfrtci. V případě pouští této sloučeniny k lokálnímu podávání je často vhodné přimíchávat účinnou složku do netoxického nosiče, jako je rostinnrý nebo ^пог^Ш olej, nebo krém ne vtírání. Podobně se může účinná složka rozpuusit nebo dispergovat v kapalných ředidlech nebo rozpouštědlech, jako je voda, jltatoly, glykoly nebo jejich směs.. V největším počtu případů je vhodné pouužt. účinnou složku v koncemraci od asi . 0,1 % do asi 10 % hmotncotně, přepočteno na celkové složení.

. A

Účinnost sloučenin obecného vzorce I in vivo, jakož i odppoídajícdch solí je vhodná pro zvládnutí bakteriáltdch infekcí u savců, poočtaje v to lidi, a to jak při orálním, tak i při parenterálnís způsobu podávání. Sloučeniny jsou použitelné při zvládání infekcí způsobených citlivými bakteriemi u lidí, například infekcí způsobených kmeny Neisseria gonorrhoae.

Z hlediska terapeutického využití sloučenin yzorce I nebo odpooiddjících solí pro savce, zvláStě lidi, je třeba uvést, ie se podávaná sloučenina může pouuit jako - taková, nebo se může mísit s faroaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Účinné sloiky se mohou podávat orálně nebo parenterálně, například inrasuskulárně, subkutáoně nebo intripiritoniálně. Nosič nebo ředidlo se volí v závVslosti na zamýšleném způsobu podávání. Neaříklad podáváni se látka orálně, může se antibakteriálně účinná penamová sloučenina podle tohoto vynálezu pouuit ve formě tablet, kappsí, pilulek, nálevů, prášků, sirupů, alkoholických roztoků, vodných roztoků nebo suspenzí, a to vidy ve shodě s běinou farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné složiy k nosiči je pochaoptelně závislý na chemické poveze, rozpustnosti a stabilitě účinné sloiky, jakoi i v závvslosti - ha uvažovaném dávkování. Avšak farmaceutický přípravek obsáhnulo! antibakteriální činidlo vzorce I bude vidy obsahovat od 20 % - do 95 % účinné sloiky. V případě tablet k orálnímu podávání patří mezi obvykle používané nosiče laktosa, sodná sůl kyseliny citrónové a soli kyseliny fosforečné. Mohou se potmít četné sloiky způsobující rozpad tablety, jako je škrob, jakoi i kluzná činidla, jako - je hořečnatá sůl stearové kyseliny, sodná- sůl laurylsírové kyseliny a talek, coi jsou látky obvykle používané v tabletách. Při orálním podávání ve formě kapplí jsou vhodnými ředidly laktosa a polyethylenglykoly o vysoké mooekulové hmoonoosi. Je-li pro orální podávání iádoucí vodná suspense, pak- - se - -aktivní sloika kombinuje s emžgátory a suspensoí^mi činidly. Je-li to iádouuí, mohou se přidat sladidla a/nebo příchutě.

Pro parenterální podávání, coi zahrnuje iot.гaolžsSttlžámí, iotrařtriltneálnío subkutáoní nebo ionraieoosoí požití se obvykle připravují sterilní roztoky účinné sloiky a pH roztoku se vhodně upraví nebo pufruje. Pro intravenosní pobiti se musí celková koncentrace rozpuštěných sloiek kontrolovat -tak, aby přípravek byl isotonický.

Jak to zde jii bylo uvedeno, jsou antibakteriálně účinné látky podle tohoto vynálezu poži-telté u lidí proti četným citl^ým organismům. Ošštřuuící lékař určí s konečnou platností vhodnou dávku pro toho nebo onoho člověka, coi bude zřejmě kolísat podle věku, hmotnosti a odezvy individuálního pacienta, jakoi i v závvslosti na povaze a vážnoH'! symptomů pacienta. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle podáv^í orálně v dávkách v rozmezí od 10 do 200 mg na 1 kg hmottosi těla za den a parenterálně v dávkách od 10 ai do 400 mg na 1 kg hmootnosi těla na den. Tyto údaje jsou pouze příkladové a v některých případech bude třeba poobooptelně vyboH-t z těchto limitních hodnot.

Wle pak jsou sloučeniny obecného vzorce I a ldpřlidajjcí soli mohutnými inhibitory beta-laktimas, a zvyšuuí antibakkeriální účinnost beta-aktasmových antibiotik (p^r^t^(^ili^t^ů a cefalosporitů) proti četným mikroorganismům, zvláště těm, které produkují beta-laktamasu. Způsob, jimi sloučeniny obecného vzorce I zvyšují účinnost beta-laktamových antibiotik, se může vyhodrioott s odkazem na pokusy, kde se sOří sinimOlní iohibičoí koncentrace antibotika jako takového a sloučeniny obecného vzorce - I rovněi jako takové. Tyto hodnoty sinisSlní inhibiční koncentrace se po^os porovnnjí s hodnotami sinisSlní inhibiční koncentrace, které byly vyhodnoceny při pobití komObnace antibiotika - a sloučeniny obecného vzorce I. Jestliie jτtibiltictá účinnost komSbnace obou sloiek je podstatně větší, nei by bylo možno očekávat nebo říci předem na základě antibakteriálních účinností obou jednotlivých- sloiek, má se za to, ie jde o zvýšení účionoosi. Hodnoty sinimOlní iohibiční koncentrace se sOří za pobití způsobu, který popsali Bary a Sabath v Manua! of Clinical Microbiology, vyd. Lenete, Spaulding a Traunt, II. vyd·, 1974, Аточею Society for Microbiology.

Výýledky poklusů, dožádá aících, ie 1,1-dioxid řenicilanoié kyseliny zvyšuje účinnost a^OpiciLiou, jsou uvedeny v tabulce II. Z tabulky II je zřejsé, ie střední hodnota minimální inhibičtí koncentrace asp^^Hou a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny proti 19 kmenům

Sta^y^c^c^ aureus, resistentnío na aso^ci^o, činí 200 /ug/sl. Minimáání inhibiční

I koncentrace ampicilinu a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny v kombinaci Činí 1,56 a 3,12/c//ml v tom kterém případě. Jiými slovy řečeno: zatím co empiiClin jako takový je charakterizován minimplní inhiiiČní koncentrací 200/jg/ml proti 19 kmenům Staphylococcus aureus, sníží se minimální ícíCíCčcí koncentrace na 1,56 (ug/nl za přítomnosti 3,12^//01

1,1-ddoxidu penicilinové kyseliny. Z dalších údajů v tabulce II je patrné zvýšení cntiiakteeiální- úSinnooti proti 26 rnsCsneniníP kmenům Haemoohillus influenzae, re^sten-dío kmenům Kebiiella pneumoonae, a 15 kmenům anaerobu Baccerides fra/ilis. V tabulkách III, 17 a V je uvedeno vvýšení апгсЬакгег1РШ úδSшlcsSi' ienzyyp€encilCnu (penicilinu G), tarienCci1inu (alfa-karisxyiencyУpieicilinu) a cefazolCnu proti . S. aureus, H. influenzae, K. pneumooiae a Bacteroides fra/ilCs.

V tabulkách II až V jsou všechny hodnoty minimPáních C^dičních koncentrací udávány v M//ml·

Ta 1b ulka II

VAv 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny na antibakteriální účinnost .oppidCnu

Mikroorgani smus

Počet Minimplní CnhibCčkmenů ní koncentrace cmpiiilinu jako takového

Minimplní Cnhibiční koncentrace 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny jako takové

Minimplní Cc^ííCčcí koncentrace kompinace αηρί^Η^ s 1,1-dioxi dem penicilanové kyseliny одШИс 1, 1 -dioxid

Stapiylsiociui aureus	19	200	200	1,56	3,12
topo^ius influenzae	26	200	had 200	0,78	3,12
Keessellc pneumooiae	18	nad 400	50	6,25	6,25
BacteroCdes fra/ilCs	15	50	50	1,56	0,78

T a.P ulka III

VAv 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny na cntiickteriá1cí účinnost pení-cilCnu G ,

Mikroorganismus	PoSet kmenů	Minimplní Ccííííční koncentrace pθnCci1Cnu G jako takového	MinimPání CcíííCČní koncentrace 1,1-dioxidu penicilanové - kyseliny	McúP^Í CcíííCčcí koncentrace kompinace penicilinu G s 1,1-dioxddeo pendcilanové kyseliny
pennedlin G	1,1-dCoxid
Staphylococcus aureus	20	200	200	3,12	6,25
Ηβου^^Ι^ influenzae 25	50	100	0,78	1,56
Keesseeic pneumoniae	24	400	50	25	12,5
Bacteroides frc/HCs	15	25	50	1,56	0,39

T .aP ulka IV

Vliv 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny na cntCickteriá1cí účinnost kariencilCnu

Mikroorganismus

Počet MinimPání CnhiMČkmenů ní koncentrace tarPenicilCcu jako takového

Minimplní inhibiční koncentrace 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny jako takové

Mc^C.iP1i^Í CcíCSCČcí koncentrace komOdice tэrienici1Ccu s 1,1-dioxideo penicilanové kyseliny karieni- 1,1-dioxid cilin

Staphylococcus aureus 20'2,5

Haemoohilus Сс^шсй^ 256,25

KePssella pneumooiae 16 nad 400

Bacteroides frc/dlCs 1550

200	6,25	6,25
100	0,39	0,78
50	50	6,25
50	3,12	0,78

VLiv 1,1-dioxidu penicilirnové ky^seliny na ' antibatteriální účinnost cefazolinu

Tabulka V

Mikroorgani smus

Počet Minimální inhibičkmenů ní koncentrace cefazolinu jako takového

Minimmání inhibiční koncentrace 1,1-dioxidu pěnicilanové kyseliny jako takové

Minirnminí inhibiční koncentrace komminace cefazolinu s 1,1-di.oxl dem penicilanové kyseliny cefazolín 1,1-dioxid

Staphslocvccus aureus	20	0,78	200	0,2	25
HaemooPilus influenzae	25	25	200	3,12	0,20
Kleesiella poeuoonile	3	100	50	6,25	25
B^ť^t.e^oides fragilis	15	200	50	6,25	6,25

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli zvyšují antibácteriální účinnost beta-laktamových antibiotik in vivo, a to znamená, že snižují moossví antibiotika,jehož je třeba k ochraně mrší proti jinak smrtícímu inokulu některých bakkerií produkujících beta-laktmasu.

A právě pro tuto schopnost sloučenin obecného vzorce I a odppvíddjících solí zvyšovat účinnost beta-akkamových antibiotik proti bakteriím produkujícím beta-liktamasu jsou tyto sloučeniny cenné při současném^ podávání s beta-lkktarnovým antibiotkeem při léčbě bakteriálních onemocnění savců, zvláště lidí. Při léčbě bakkeriálních onemocnění je možno uvedené sloučeniny obecného vzorce I mííít s beta-ltktavovýfa antibiotkkem a potom tedy podávat tato 2 činidla současně. Jinak se může uvedená sloučenina obecného vzorce I podávai odděleně během léčby beta-ak^amovým antibiotíkem. V některých případech je výhodné předdávkovat postiženému sloučeninu obecného vzorce I dříve, než se začne s léčbou pomoc.! beta-lakaamového antibiotika.

Povjsrj-lr se 1,1-dioxid penicilanové kyseliny nebo vdppoíddjící ester, u^ící se snadno za podmínek in vivo, a to ke zvýšení účinnosti beta-aktaмюvéio antibiotika, pak se podává s výhodou ve formě přípravku s běžnými farmaceutickými nosiči nebo plnivy. Způsoby výroby různých přípravků, o nichž zde již byla řeč při pouužtí 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a odpovídacích esterů, snadno se hydroly zdících za podmínek in vivo, se mohou pouužt při výrobě jednotného jntibjkteriálníhv činidla, obsah^ícího obě složky, je-li zde úmsl podávat sloučeninu podle tohoto vynálezu společně s jirým beta-lkktavovým antibiotikem. Faroojcutický přípravek obsahuuící farmaceuticky vhodný nosič, beta-aktaM^ové antibiotkum a 1,1-dtvxid penictlanvvé kyseliny či odpovíddjící ester, snadno se hydroVyzzjící za podmínek in vivo, obsahuje obvykle hmoonostně od asi 5 do asi 80 % farmaceuticky vhodného nosiče.

Při pouužtí 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny nebo oappovádUícího esteru, snadno se hydrelyzujícího za podmínek in.vivo, v kombinaci s dalším beta-lkktooovýo aottbiotieem, se m^řže sulfon podávat orálně nebo parenterálně, to jest intramuskulárně, subkutánně nebo intrjperttvoeáloě. AAkooiv lékař, předeeisuuící takovou léčbu, určí s konečnou platností dávku nutnou pro podání lidkkému subjektu, bude se pohybovat vzájemný poměr ^-di-oxidu penicilanové kyseliny, nebo esteru nebo soli k ieta-liktomovému antibiotiku obvykle v rozmezí asi od 1:3 až do 3:1. Dále pak za iovιjSi.í 1,1-dtvxidu penicilanové kyseliny nebo odpovídajícího esteru nebo soli v kombinaci s dalším beta-lkktoIVOvýo jnttiivtieem se denní orálně' podávaná dávka každé složky pohybuje obvykle v rozmezí asi od 10 asi do 200 mg na 1 kg hmotnosti těla za den a denní parenterálně podávaná dávka každé složky se obvykle bud.e pohybovat asi od 10 asi do 400 mg na 1 kg hmo0tovti těla za den. Tyto číselné údaje jsou uvedeny pouze jako příklady, protože v některých případech bude třeba pouužt dávkování vně.těchto limitních hodnot.

Jako typická beta-iaktamová antibiotika, se kterými je možno společně podávat 1,1-dioxid penicilanové kyseliny, nebo odppvídajcí estery nebo soli, lze jmenovat:

kyselinu 6- (2-fenylacetemido)pěniaitanovou, kyselinu 6-(2-fenoxyacetEmido)penicilanovou, kyselinu 6- (2-f^e^^yl^p^i^c^F^i^(^^E^ido)pě]^icd.:^i^r^ovou, kyselinu 6-(D-2-tiinov2-fenllacettiido)penicilanovvu, kyselinu 6-(D-2-aminnv-2[4..hydro]ιχfernrl]tcetamido)pěnicilanvvvu, kyselinu 6- (D-^-amino^- [ 1, ^cyklohexadienyll acetamido) penicilanovou, kyselinu 6-(1-eminvcyalohlexanaarboxtmiao) penicilaiovou, kyselinu 6-(2-atrboxy-2-fenyltcetθiido)peniciaanovou, kyselinu 6-(2-karboxχy22[з-thienyl]acetaiidv)penicilanovou,

6- (D-2-[ 4-etlhrlpipertzin-2,3-dion-1 -^г^хит^ o-2-fenylacet aaido)penicilnnovou, kyselinu 6-(D-2- [4-hydrvχy-1,5-naftyridin--aarbVxxιaiaoJ-2-fenyltcetaiidv)penicilanovou, kyselinu 6-(D-2-sulfv-2-fenyltcetεmido)penlcitшvovou, kyselinu 6-(D-2-sulfotmino-2-feцyltcetemiao)penicilanvvou, kyselinu 6-(D-2-[iiidtzolialn-2-on-1-kθrboχtiido]’-2-fenylacetaiidv)penicitωvovvu, kyselinu 6-(D-[ 3-Inet^h'^гlsulfo)nl.iiidaeoVL.din-2-vn-1 -atrboxytmiav ]-2-f enyl acetamido) pěni cilanovou, kyselinu 6-([hexahydro-1H-a2epin-1-yl]methylenaiinv)penicilanovou, acetvxynithhllster kyseliny 6-(2-fenylacetιmiav)penicilímvvé, acetvxymithhlιster kyseliny 6-(D-2-aminnv-2fenylacetamida)pβticilanové, ac etoxyinatthlis ter kyseliny 6-(^2^10^022 [4-hydro3xry ernljacetaaido) penicilanové, pivtloylvxyaitthlιster kyseliny 6-(2-fenyltcettmido)peniciltnvvé, pivtloylvxymieth^гlιtttr kyseliny 6-(D-2-aminnv-2fenylacetamida)pβticilenové, pivtlvyloxyaie^hlltter kyseliny 6-(D-2-aiinnv2-[4-tydraJχl^,eInl]acettmida)penicilínlové, 1 -(ethoxlkarbonylvxy)tthllesttr kyseliny 6-(2·-fenylaceteaidv)βθлiciltnové, 1-(ethoxyatrbornrlovχ))e^hlιtter kyseliny 6-(D-2-aminno-2-ernl.ecettmida)pβticilanové, 1 -tthvxlkθrbarn'^гl^ovχ))e^hll eter kyseliny 6-^-2-^^022 [4-1^^7x16^118061^10© ^penc ilanové,

3-Γ1θ11©ι^21^ kyseliny 6-(2-fenlltcetaiidv)peniciltnové, kyseliny 6-(D-2-aIninno-2fernflacetamida)pβnicilanové,

3-fttlialltsttr kyseliny 6-(D-2-ainoo-2[4_-hla·rvχlftylLatettшida )pβtiiiltnové, kyselinu 6-(2-fenoxykarbannl-2-fnylacetEaido)βenicilanovou, kyselinu 6-(2-tvlylaJykarbvnyl-2-ftnylacttθiiao)penicilanovvu, kyselinu 6-(2-[5-indaryloxyktrbanyl]-2-fenllecetaiiav)ptnicilanvvou, kyselinu 6-(2-fenvxlaarbvnl1-2-[3-thitnll]acetaiiav)ρtnicitшlovou, kyselinu 6-(2-tolylaXyatrbvInl.-2-[3-thienyl]atttiΠlidv)βtnicianvavvu, kyselinu 6-(22[5-indtnyloxlкarbarnrl]-2-[3-thitnyl]tcttθiidv)βenicilanovou, kyselinu 6-(2,2-aiietlhlL·5-oχχo44fe_ϊnFl.^1-iiidtzaliainll)βenicitavavou, kyselinu 7-(2-C2--hienll]acetaiido)cefa:Vxspxranovou, kyselinu 7-(2’-[L-tertavxly]]ctetaiiav)-3-(2-[5-iiehyl-1,3,4-thitzvlll]hhVaitthll)-3-aesacttoxymiehylctftlosporanovou, kyselinu 7-(D-2-aminnv22feln₍rlacetaiido)destcttoxyceftlosporanvvvu, kyselinu 7-tlfa-itthoxy-7-(2-[[2tthtnlyl]ecttaaiV)o3-a-katЪivlyVxlyiethll-3“desaceVxэlrmethylctftlosporňnovou, kyselinu 7-(2-кlanacetaiido)ceftlosporanvvou, kyselinu 7-(D-2-hlaroχг-2-ftnll·tcetaiiao)-3-(5-[1-iethhlLθertzvlll]thiaiethyl)-3-atstceto-. xyniehhlcefalosporímovou, kyselinu. 7-(2-[4-pyridylhiVa]atttimado)tetlOsβooaanavou, kyselinu 7-(D-2-tminno22-1,4-clкlohθxadit]nyl]tcetaiido)cefalosporanovou, kyselinu 7-(D-2-aIπino-2-fenlltcetamidv)cefalosporanovou, a jejich farmaceuticky vhodné

Odbarndkúm bude jistě jasné, že některá z výée uvedených bett-aaкtimových antibiotik jsou účinná při podávání orálním nebo βaгtnttrálníi, zatímco jiná jsou účinná pouze při podávání parenterální cestou. Má-li se 1,1-dloxid penicilanové kyseliny, nebo odpovídající ester nebo sůl podávat současně (tedy ze přimíšení) s beta-lkktQmvvým antibiotikem, které se vyznačuje účinností pouze při parenterálním podávání, je třeba vyrobit farmaceutický přípravek vhodný pro podávání. Jestliže se má Ijl-dloxia penicilanové kyseliny nebo ester nebo sdposídalící sůl podávat současně (tedy za přimíšení) s beta-akktavovým antibiotikem, které je účinné jak při orálním, tak při parenter-lním podáváni, mohou se pořídit farmaceutické přípravky pro oba způsoby podávání. Dále je možno podáva*t přípravky s 1,1-dioxidem penicilanové kyseliny, nebo s odpovidajícím esterem nebo·solí orálně, zatímco ve stejně době se další brta-liklamové antibiotíUm podává p0¹^^,^^,^^terálnš, a je pschooOtelně rovněž možné podávat Ijl-dioxid penicilanové kyseliny, nebo sdposídalící ester nebo sůl parenterálně, zatímco v téže době se podává další beta-aakaamsvé lntibiotiUm orálně.

DdIší příklady jsou připojeny · pouze pro objasnění postupu. Infračervená spektra byla měřena v lioovaných tabletkách s bromidem draselrým nebo v nujolu, a absorpční pásy jsou uv^áděny ve vlno^čtech ⁽cm^-'). byla měřena při. ⁶⁰ MHz v ^deuterov.aném chloroformu (CDDlj, perdeuteoovaném dimetthy-sulfoxidu (DMSO-dg) a v deuteruumoxidu (DgO) a poloha píku je vyjadřována v částech na milión . (ppm) proti tet^J^?^í^'th;^].si]^E^nu nebo sodné soli 2,2-dii met}h^rl“2-silaoentlnl-5-зulVonové kyseliny.

Pí ,k la d 1 .

1,1iDioxid penicilanové kyseliny

K roztoku 6,51 g (41 rand) mannaanstanu draselného v 130 ml vody se po přidání 4,95 ml le^dov^é kyselic octov^é a ochlazení na ^i.bHžně 5 °^C p^řidáv^á rozt^ ^4,58 g ⁽²¹sodné soli penicilanové kyseliny v 50 ml vody, ochlazený na 5 °C. Reakční směs se míchá za chlazení přibližně na 5 °l po 20 minut., potom se chLadicí· lázeň odstraní, a přidává se v pevném stavu hydaosgnsiřřδitan sodný, až zbarvení způsobené manganistanem draseliým zmizí. Potom se reakční směs filtruje k vodnému filtrátu se přidá polovina objemu nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, hodnota pH se upraví na 1,7·a kyselý roztok se extrahuje ethylesterem ^seliny octové. Extrakty se spc^o^^í, vysuší, načež se oddestioováním rozpouštědla ve vakuu získá 3,47 g produktu, jehož složení je uvedeno v nadpise. Matečný louh se nasytí chloridem sodným a provede se nová extrakce ethylesterem octové kyseliny, roztok v tomto rozpoautědle se vysuší, a zahuštěním ve vakuu se získá další podíl 0,28 g. produktu. Celkový výtěžek je 3,75 g (78 %). V NM-sppekru (DMSO-dg) . jsou absorpce při 1,40 (singlet, 3H), 1,50 (singlet, 3H), 3,13 (dublet dubletů, 1H, J, = 16 Hz, Jg = 2 Hz), 3,63 (dublet dubletů, 1H, J = 16 Hz, Jg = 4 Hz, 4,22 (singlet, 1H), a 5,03 dubletů, 1H, J, = 4 Hz,

Jg = 2 Hz) ppm.

Příklad 2

1,1-Dioxid benzylesteru kyseliny penicilanové

K míchanému roztoku 6,85 g (24 mml) benzyyesteru kyseliny penicilanové v 75 ml chloroformu, prostého ethano^, se pod dusíkem a za chlazení v ledové lázni přidá ve dvou podílech po několika minutách 4,78 g 85% kyseliny 3-chlorperbenzoové a mkční směs se míchá 30 minut v ledové lázni, dále pak 45 minut bez vnějšího chlazení. Potom se mkční směs promyje vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu (pH 8,5), dále nasycerým roztokem chloridu sodného, roztok se vysuší a zahuštěním ve vekuu se izoluje 7,05 g zbytku. Podle vyhodnocení obsahuje tento zbytek 1-oxid benzyyesteru kyseliny penicilanové a 1,1-dioxid bemzylesteru kyseliny penicilanové v poměru 5,5:1.

K míchanému roztoku 4,85 g výše uvedené směsi sulfoxidu a sulfonu v poměru 5,5:1 se v prostředí 50 ml chloroformu, prostého ethanolu, přidá pod dusíkem za teploty místnosti

3,2 g 85% kyseliny ^ichlor^t^enzooviá, mkční směs se míchá 2,5 hodin, potom se zředí ethylesterem octové kyseliny, vlije se do vody, slabě lУklУizovlné na pH 8,0, a obě vrstvy se oddělí. Organická vrstvi se promrje vodou za hodnoty pH 8,0 s tím, že se potom roztok v organickém rozpouštědle promrje nasyceném roztokem chloridu sodného, načež se roztok vysuSí bezvodým síranem sodným. Po odddstilování rozpouštědla·ve vakuu se izoluje 3,59 g sloučeniny, uvedené v nadpise. NM-aspektrum produktu (v CDC^) má tyto absorpce: 1,28 (singlet, RH), 1,58 · (singlet, 3H), 3,42 (multiplet, 2H), 4,37 (singlet, 1H), 4,55 (мШplet 1H), 5,18 (kvadruplet, J = 12 Hz) a 7,35 (singlet, 5H) ppm.

Příklad 3

1.1- Ddoxid penicílanové kyseliny

K míchanému roztoku 8,27 g 1,1-iioxiíu bennylesteru peniciannové kyseliny ve směsi 40 ml methanolu a 10 tíi ethylesteru octové kyseliny se pomalu přidává 10 ml vody, potom 12 g 5% paládia na uhli-čilanu · vápenatém, načež se reakční směs třepe v atmosféře vodíku za tlaku 0,34 MPa po 40 minut.· Filtruje se dále vrstvou supercelu (infusoriová hlinka), poodl na fiiru se promuje methanolem, vodným methanolem, i podíly z promýviáií se přidej k filrádiu. Spojený roztok se odddstiluje ve vakuu, tím se odstraní větší poddl. organických rozpouštědel, a zbytek se rozděluje meei ethylester octové kyseliny a vodu za pH 2,8. Vrstva ettylesteru octové kyseliny se oddíěí i vodný po!il se dále extrahuje sthylstteeeo octové kyseeiny, spojené roztoky v tomto rozpouštědle se promocí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným i zahuštěním ve vakuu se získá zbytek, který se rozmíchá do smOsi ethylesteru octové kyseliny a etheru (1:2), ^čím^ž se v^yloučí ^2,37 ^g jejíž složení je uve^deno v na^dρits^, t,. t. ΗΘ iž 151 °^C.

OOddesilováním smíH ethylesteru octové kyseliny a etheru se získá další poddl 2,17 g produktu.

PPíklad 4

1.1- Dioxid kyseliny penicHanové

K 2,17 g (10 mmol) 1 ilfi-oxiíu kyseliny penicHanové v 30 m. chloroformu, prostého ethanolu, se za chlazení na 0 °C přidá 1,73 g (10 mnoD kyseliny 3-chlorpsrbsnzoové. Reakční · směs se míchá todinu zi chlazení asi na 0 °C i ^potoo folš^h ²⁴ hodin při ²⁵ °^C· FiHoovaná reakční směs se zahnusí ve vakuu, čímž se získá 1,1-íioxií kyseliny penicilanové.

Příklad 5

Sodná sůl 1,1-ííoxííu kyseliny peniciannové

K míchanému roztoku 32,75 g (0,14 mol) 1,1-íioxiíu kyseeiny penicilanooé ve 450 ol ethylesteru octové kyseliny se přidá roztok 25,7 g (0,155 ooo) sodné scoi kyseliny 2-ethylhexinové v 200 O. ethylesteru octové kyseliny, a směs roztoků se míchá hodinu. Potom se přidá další podíl, · 10% nadbytku sodné sooi kyseliny · 2·-sthyhhexanooá v malém objemu ethylesteru octové kyseliny. ReakCní produkt se začne ihned vylučovat z roztoku. Reakční směs se míchá 30 minut, vyloučená sraženina se cddfltrljs, promyje se postupně ethylesterem octové kyseeiny, dále směsí ethylesteru octové kyseeiny a etheru (1:1) a potom etherem, a pevný pooil se 16 hodin suší nai kysliČníeeo fotfoeeinýo ve vakuu cca 13 Pí, při teplotě ²⁵ °^C. Zís^ká se 36,8 ^g siného soU ^Mioxttu tysel.^ peni-cHanová, znečišt^ěn^é malý⁰zbytky ethylesteru octové kyseeiny. Obsah tohoto rozpouštědla se sníží na minimum tříhodinovým zahříváním ni 100 °l ve vakuu. V ínflčSeosnáéo speetru konečného produktu (ísoovaná ^tlbls^tl z brom^u ^ase^ého) je ibso^ce při ^{1 786} i ^{1 60}8 cm^-'. . N^-apektrum v D^g0 o^bsihuje píky při 1,48 (single!, 3), 1,62 (single!, 3), 3,35 (dublet · dubletů, 1H, J₁ = 16 Hz, Jg = 2 Hz), 3,70 (dublet dubletů, 1H, J₁ = 16 Hz, J^g = 4 Hz), 4,25 (singLet, 1Й), i 5,03 (dublet iubletů, 1H, J1 =4 Hz, J^g = 2 Hz) ppm.

Jmenovanou sodnou sůl je možno rovněž připravit v acetonu namísto v ethylesteru octové kyseliny.

Příklad 6

1,1-Dioxid penicilanové kyseliny

Do směsi 7 600 ml vody a 289 ml ledové kyseliny octové эе po částech vnese 379,5 g manganistanu draselného, reakční směs se míchá 15 minut, ochladí se na 0 °C, a za míchání se к ní přidá směs připravená z 270 g penicilanové kyseliny, 260 ml 4N roztoku hydroxidu sodného a 2 400 ml vody (hodnota pH 7,2), předem ochlazené na 8 °C. Během přidávání ochlazeného roztoku se zvýší teplota reakční směsi samovolně na 15 °C· Výsledná směs se znovu ochladí na 5 Ca míchá se 30 minut, načež se к ní během 10 minut přidá po částech 142,1 g hydrogensiřičitanu sodného. Směs se míchá při teplotě 10 °C 10 minut, pak se к ní přidá 100 g supercelu (infusoriová hlinka) a po dalším pětiminutovém míchání se reakční směs zfiltruje. К filtrátu se přidá 4 000 ml ethylesteru octové kyseliny, hodnota pH vodné fáze se za použití 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny upraví na 1,55, vrstva ethylesteru octové kyseliny se oddělí a spojí s několika dalšími extrakty ve stejmém rozpouštědle. Spojený organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu takřka do sucha. Získaná suspenze se 20 minut míchá se 700 ml etheru při teplotě 10 °C, načež se pevné podíly potom odfiltrují. Získá se 82,6 g (26 %) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, o t. t. 154 až 155,5 °C (rozklad).

P ř í к la d 7

1,1-Dioxid piveloyloxymethylesteru kyseliny penicilanové

К roztoku 1,25 g pivaloyloxymethylesteru kyseliny penicilanové v 40 ml chloroformu se po ochlazení na přibližně -15 °C přidá 0,8 g kyseliny 3-chlorperbenzoové, reakční směs se míchá za chlazení na -15 °C po 20 minut, načež se teplota reakční směsi nechá vystoupit na 20 °C. Analýzou vzniklého roztoku pomocí NMR-spekter lze dospět к názoru, že roztok obsahuje jak 1alfa-oxid, tak i 1beta-oxid.

Chloroformový roztok se zahustí na objem asi 20 ml a přidá se další podíl 0,8 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se znovu rozpustí v asi 4 ml dichlormethanu a přidá se 0,4 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se míchá 3 hodiny, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylester octové kyseliny a vodu při pH 6,0, načež se přidává hydrogensiričitan sodný tak dlouho, až test na přítomnost peroxidů je negativní. Hodnota pH vodné fáze se zvýší na 8,0 a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje roežokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a pevný podíl se vysráží přidáním hexanu. Krystalováním odfiltrovaného pevného podílu z etheru se získá 0,347 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

NMR-spektrum produktu v CDCl^ má píky při 1,23 (singlet, 9H), 1,50 (singlet, 3H), 1,67 (singlet, 3H), 3,28 (multiplet, 2H), 4 45 (singlet, 1H), 5,25 :multiplet, 1H) a 5,78 (multiplet, 2H) ppm.

Příklad 8

1,1-Dioxid 3-ftalidylesteru kyseliny penicilanové

К roztoku 713 mg 3-ftalidylesteru kyseliny penicilanové ve 3 ml chloroformu se při teplotě cca 10 °C přidá 0,430 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se míchá 30 minut, načež se к ní přidá další podíl 0,513 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se roztřepá mezi . ethylester octové kyseliny a vodu při pH 6,0. Přidáním tydrogensiMčitírnu sodného' se rozloží nadbytek perkyseZisy, potom se hodnota pH vodné fáze zvýší na 8,8,vrstvy· se oddděí a organický podíl se zahussí ve vakuu. Ve formě pěnovitého produktu se získá sloučenina uvedená v nadpisu. MM-spektrum v CDl^ má píky při 1,62 (multiplet, 6H), 3,3 (multiplet, 2H), 4,52 (single^ 1H), 5,23 (muutiplet, 1H) a 7,63 (muutiplet, 5H) ppm.

Příklad 9

1,1-Dioxid 2,2,2-trichdoethylnsterl kyseliny penicilanové

K roztoku 100 me Ζ^,Ζ-^γΙοΗΙογ^^Ιζβ^ιί kyseliny penicilsnové v malém objemu chloroformu se přidá 50 me kyseliny 3-chlorperbenzodvé a reakční směs se míchá 30 minut. Testováním rea^ního produktu v této fázi reakce se zjistí, že jde převážně o sulfoxid. NM-spektrum v lIDl^ obsahuje píky při 1,6 (sin^^Let, 3H), 1,77 (single!, ,3), 3,38 (muutiplet, 2H), 4,65 (singlet, 1H), 4,87 (mutiplet, 2H) a 5,37 (mutiplet, 1H) ppm. Po přidání daUího poddlu 100 mg kyseliny 3-chlorpebbenzoové se reakční směs míchá přes noc, rozpouštědlo se oddeesiluje za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe meeji ethylester octové kyseliny a vodu (pH 61. Přidáním dostatečného minosst^zí hyddogenslřičitasl sodného se rozloží případný nadbytek perkyseliny a hodnota pH se pak zvýší na 8,5. Orguiická fáze .se d(e<ielí_J promuje se roztokem chloridu sodného a po vysušení se rozpouštědlo dddeeSillje ve vakuu. Získá se 65 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. NM-spektrum v llDl^ obsahuje absorpce plři 1,53 (singLet, 3), 1,72 (singlet, 3), 3,47 (mutt-p^et, 2H), 4,5 (singlet, 1H)', 4,6 (mutiplet, 1H) a 4,8 (mutiplet, 2H) ppm.

PíkLad o

1.1- Didxie-4-sitdobeszylnsterl kyseliny peniciannové

K roztoku 4-sitrobeszylesterl tyseliny penicHanové v chloro^omu se po ochlazení asi na 15 °C při^ 1 ekvivalent tyseH-ny 3-chlorpnrbnszoov^é, načež se reakcí směs mích^á 20 minut. Pomocí №ffi-sppnker se zjistí, že v této fázi obsahuje reakční směs 1-oxid 4-nntrobeMzlesteru kyseliny penScilяsdvé. Přidá se další ekvivalent kyseliny 3-chlorperbenzoové a reakcí směs se míchá 4 hodiny, načež se přidá další ekvivalent kyseliny 3-chlorpnrbnszoové a reakční směs se míchá přes noc. -ozpPdlUšědld se ddeenPillje a zbytek se roztřepe mezi ethylester octové kyseliny a vodu při pH 8,5. Vrstva ethylesteru octové kyseliny se o^c^d^ězí, promyje se vodou, vysuší se a zahuštěním se z ní získá surový produkt, který se čistí chromalooeτaií na silkkaeelu, který se vymývá směsí ethylesteru kyseliny octové a chloroformu (1:4).

NM-sspktrum produktu v IDCl^ obsahuje chalRlktnistické píky při 1,35 (singLet, 3Я), 1,58 (single^ 3H, . 3,45 (mutiplet, 2H), 4,42 (singLet, 1H), 4,58 (muHipiet, 1H), 5,30 (single!, 2H) a 7,83 (kvadruupet, 4H) ppm.

P řík la di

1.1- Dioxid kyseliny peniciannové

K roztoku 0,54 g 1,1-eidxiel 4-sitoobeszylestnrl kyseliny peniciaendvé ve smé^ě^iL 30 ml mmehanolu a 10 ml nthylesteτl kyseliny octové se přidá 0,54 g 10% paládia na uhlí a směs se třepe v atm^í^sféře vodíku za tlaku 0,34 MPa, až spotřeba vodíku ustane. -eakční směs se zfiltruje 9 z se ddeeepllljn rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi e!hylester octové kyseliny a vodu při pH 8,5, vodný poddl se w^c^íIÍ, přidá se čerstvý, ethylesIzt octové kyseliny a pH vodného poddlu se upraví na 1,5. Potom se roztok v ethylesteru octové kysť^^-i^ny o^c^íIí, pro^je se vodou a vysuší, načež se zahustí ve vakuu. Tím . se získá 0,168 g sloučeniny uvedené v nadpisu, a to ve formě krystalické pevné Látky.

Příklad 12

1,1-Dioxid kyseliny penicilanové

К míchanému roztoku 512 mg 1,1-dioxidu 4~nitrobenzylesteru kyseliny penicilanové ve směsi 5 ml acetonitrilu a 5 ml vody se po ochlazení na 0 C přidá roztok 484 g dithioničitanu sodného v 1,4 ml 1,0N roztoku hydroxidu soydného. Roztok se přidává po částech během několika minul. Reakční směs se míchá dalších 5 minut,>načež se zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové a vody, jejíž pH je upraveno na 8,5. Vrstva ethylesteru octové kyseliny se oddělí a zahuštěním ve vakuu se získá 300 mg výchozí sloučeniny. К vodnému podílu se přidá čerstvý ethylester octové kyseliny a hodnota pH vodného podílu se upraví na 1,5. Vrstva ethylesteru octor/. kyseliny se oddělí, vysuší a zahuštěním ve vakuu se z ní získá 50 miligramů sloučeniny uvedené v nadpisu.

P ř í к la d 13

1,1-Dioxid 1-methy1-1-(acetoxy)ethylesteru kyseliny penicilanové

К roztoku 2,33 g 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se t přidá 1,9 ml ethyldiisopropylaminu, načež se při teplotě cca 20 °C přikape 1,37 g 1-methyl-1-(acetoxy)ethylchloridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové a vody, vrstvy se oddělí a vrstva ethylesteru octové kyseliny se promyje vodou o hodnotě pH 9. Dále se roztok v ethylesteru octové kyseliny vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se z ní izoluje 1,65 g surového olejovitého produktu, který tuhne stáním v ledničce. Krystalizací ze směsi chloroformu a etheru se získá látka o t. t. 90 až 92 °C.

NMR-spektrum surového produktu v CDCR obsahuje píky při 1,5 (singlet, 3H), 1,62 (singlet, 3H), 1,85 (singlet, 3H), 1,93 (singlet, 3H), 2,07 (singlet, 3H), 3,43 (multiplet 2H), 4,3 (singlet, 1H) a 4,57 (multiplet, 1H) ppm.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém

R znamená atom vodíku, alkanoyloxymethýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, 1-(alkanoyloxy)ethylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, gama-butyrolakton-4-ylovou skupinu, nebo zbytek vzorce nebo

R³

I ⁰ ¹ U ς -C-O-C-O-R?

kde

R³ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, (II) ve kterém | j

X znamená skupinu -S~, -Š- nebo -S- a

R* má stejný význam jako R nebo znamená chrániči skupinu karboxylové funkce vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylovou, benzylovou, substituovanou benzylovou, benzhydrylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, terc.butylovou a fenacylovou skupinu, oxiduje působením oxidačního činidla, za vzniku odpovídajícího 1,1-dioxidu obecného vzorce I,*

ď) ve kterém

R* má shora uvedený význam, z něhož se popřípadě odětěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R*, a výsledný produkt obecného vzorce I,. v němž R znamená atom vodíku, se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce IA,

O O (IA) ve kterém

Д

R znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIA, ve kterém (HA)

X má význam jako v bodě 1 a

R¹ představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové funkce definovanou v bodu 1, oxiduje působením oxidačního činidla, za vzniku odpovídajícího dioxidu obecného vzorce i о_у о сн₃ сн₃ *COOR¹ (I) ve kterém r! má shora uvedený význam, z něhož se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R¹, a výsledný produkt obecného vzorce IA se popřípadě převede působním báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou *.ůl.
3. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce IB,

COOR^B (IB) ve kterém rB znamená alkanoyloxymethylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, I-(alkanoyloxy)ethylvou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(alkoxykarbonyloxy)ethylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, 3-ftalídylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu nebo gama-butyrolakton-4-ylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I1B, (IIB)

В ve kterém

X má význam jako v bodě 1 a

В 1

R má v tomto bodě uvedený význam, oxiduje působením oxidačního činidla.
4. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce IC,

0 0 H,_ \<CH₃ДД·“¹ _c ⁰ COOřT (IC) ve kterém R? představuje zbytek vzorce R³ R³ I ⁰ 1 o II ц _C-O-C-FT nebo -C-O-C-OR^

kde

R³ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIC, ve kterém

X má význam jako v bodě 1 a c »

R má v tomto bodě uvedený význam, oxiduje působením oxidačního činidla.
5. Způsob podle bodu některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jeko oxidační činidlo použije manganistan alkalického kovu, manganistan kovu alkalické zeminy nebo organická peroxykyselina.
6. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, Že se použijí výchozí látky obecných vzorců II, IIA, IIB nebo IIC, v nichž X představuje skupinu

0 O

-Š- nebo -Ž- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a oxidace se provádí působením

0,5 až 5 molekvivalentů manganistanu alkalického kovu nebo manganistanu kovu alkalické zeminy, v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.
7. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, IIA, IIB nebo IIC, v nichž X představuje skupinu ? ?

—S— nebo —S— a ostatní symboly mají výše uvedený význam, a oxidace se provádí působením

1 až 4 molekvivalentů organické peroxykyseliny v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -20 do 50 °C.
8. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecných vzorců II, IIA, IIB nebo IIC, v nichž X znamená skupinu -S- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a oxidace se provádí působením 1 až 10 molektivalentů manganistanu alkalického kovu nebo manganistanu kovu alkalické zeminy, v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.
9. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, IIA_; IIB nebo IIC, v nichž X znamená skupinu -S- a ostatní symboly mají výše uvedený význam a oxidace se provádí působením 2 až 8 molekvivalentů organické peroxy kyseliny v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.