DE2857263B2 - Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
-N
CH3
CH3
CH3
COOR1
CH3
-N 1.
COOR1
sowie deren Basensalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein üblicher, in vivo leicht hydrolysierbarer,
esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxysehutzgruppe
ist
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff ist
3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Penicillansäure-l.l-dioxiden
der allgemeinen Formel:
-N
CH3
CH3
CH3
COOR1
(1)
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein üblicher, in
vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe
ist.
Penicillarisäure-l,l-dioxide der allgemeinen Formel
O O
O O
-N 1.
O COOR1
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, einen üblichen in vivo
leicht hydrolysierbaren, esterbildenden Rest oder eine übliche Peniciliincarboxyschutzgruppe bedeutet, sind
V/
-N
oder
-N
CH3
CH3
CH3
COOR1
CH3
CH3
CH3
COOR1
sowie deren Basensalze, worin R1 ein Wasserstoffatom,
ein üblicher, in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Peniciliincarboxyschutzgruppe
ist
1,1-Dioxide von Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicülin
und bestimmte Ester hiervon sind in den US-Patentschriften 31 97 466 und 35 36 698 und in
einem Aufsatz von Guddal et al. in Tetrahedron Letters, No. 9 (1962) 381 beschrieben. Harrison et al. beschrieben
in Journal of the Chemical Society (London), Perkon I, (1976) 1772 eine Vielzahl von
Penicillin-l.l-dioxiden und
1-oxiden einschließlich
Methyl-phthalimidopenicillanat-l.l-dioxid,
Methyl-ö.e-dibrompenicillanat-1,1 -dioxid,
Meth ylpenicillanat-1 «-oxid,
Methylpenicillanat-l/3-oxid,
6,6-Dibrompenicillansäure-l«-oxidund
6,6-DibrompeniciUansäure-l^-oxid.
Methyl-phthalimidopenicillanat-l.l-dioxid,
Methyl-ö.e-dibrompenicillanat-1,1 -dioxid,
Meth ylpenicillanat-1 «-oxid,
Methylpenicillanat-l/3-oxid,
6,6-Dibrompenicillansäure-l«-oxidund
6,6-DibrompeniciUansäure-l^-oxid.
Typische Carboxyschutzgruppen sind die Benzylgruppe und substituierte Benzylgruppen, z.B. die
so 4-Nitrobenzylgruppe, ferner die Tetrahydropyranylgruppe,
die Benzhydrylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe,
die t-Butylgruppe und die Phenacylgruppe. In diesem Zusammenhang wird auf die folgenden Druckschriften
verwiesen: US-PS 36 32 850 und 31 97 466, GB-PS 1041985, Woodward et aL, Journal of the
American Chemical Society, 88, (1966) 852; Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, (1971) 1259, Sheehan
et aL, Journal of Organic Chemistry, 29 (1964) 2006 und »Cephalosporin, and Penicillins, Chemistry and Biology«,
herausgegeben von H. E. Flynn, Academic Press, Ine, 1972.
In den Formeln zeigt die Bindung eines Substituenten
an das Acyclische Ringsystem in unterbrochener linie,
daß sich der Substituent unterhalb der Ebene des
es Acyclischen Ringsystems befindet Ein solcher Substituent
wird als in der «-Konfiguration vorliegend bezeichnet Im Gegensatz dazu bedeutet eine Bindung
eines Substituenten an das Acyclische Ringsystem in
ausgezogener Linie, daß der Substituent oberhalb der
Ebene des Ringsystems gebunden ist. Diese letztere Konfiguration wird als ^-Konfiguration bezeichnet
Die Reste bzw. Gruppen R1 sind auf dem Penicillingebiet
an sich bekannt Hierzu wird auf die deutsche Offeniegungsschrift 25 17 316 verwiesen. Typische Reste
für R1 sind der 3-Phthalidyl- 4-CrotonoIactonyI-,
y-Buty.'oIacton-4-ylrest und Reste der folgenden Formeln
RJ O
— C —O —C —R5
R4
10
R3 O
— C — Ο — C — Ο — R5
R4
20
25
worin R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sind und R5 ein
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist Bevorzugte Reste für R1 sind jedoch Alkanoyloxymethylreste mit 3
bis 8 Kohlenstoffatomen, l-(AIkanoyloxy)-äthylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-(alkanoyloxy)-äthylreste
mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
l-(AIkoxycarbonyloxy)-äthyIreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, l-Methyl-l-(aIkoxycarbonyl- -35
oxy)-äthylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, uzr
3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl- und y-ButyroIacton-4-ylrest
Die therapeutisch wertvollen Penicillansäure-l.l-dioxide
können aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten durch Oxidation hergestellt werden. Eine
große Vielzahl von auf dem Gebiet der Oxidation von Sulfoxiden zu Sulfonen bekannten Oxidationsmitteln
kann für dieses Verfahren eingesetzt werden. Besonders geeignete Reagenzien sind jedoch Metallpermanganate
wie Alkalimetallpermanganate und Erdalkalimetallpermanganate
sowie organische Peroxysäuren wie organische Peroxycarbonsäuren. Vorteilhafte Einzelreagenzien
sind NatriuGipermanganat Kaliumpermanganat,
3-ChIorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Wenn unter Verwendung eines Metallpermarganates oxidiert wird, wird die Reaktion üblicherweise durch
Behandlung der Verbindung mit etwa 0,5 bis etwa 5 Mol-Äquivalenten des Permanganates und vorzugsweise
etwa 1 Mol-Äquivalent Permanganat in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt Ein
geeignetes Lösungsmittelsystem ist ein System, welches weder mit den Ausgangsmaterialien noch mit dem
Produkt in tehädlicher Weise in Wechselwirkung tritt
und üblicherweise wird Wasser verwendet Gegebenenfalls kann ein KolösungsmitteL welches mit Wasser
mischbar ist jedoch nicht mit dem Permanganat in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt
werden. Die Reaktion wird normalerweise bei einer
Temperatur im Bereich von -2O0C bis etwa 50" C und
vorzugsweise bei etwa 0°C durchgeführt Bei etwa O0C ist die Reaktion normalerweise innerhalb einer kurzen
Zeitspanne, z. B. innerhalb einer Stunde, abgeschlossen.
Obwohl die Reaktion unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden kann, wird
das Arbeiten unter im wesentlichen neutralen Bedingungen bevorzugt, um eine Zersetzung das jS-Lactaniringsystems
zu vermeiden. Tatsächlich ist es oft vorteilhaft, den pH-V/ert des Rcaktionsmediums in der Nähe des
Neutraipunkles zu puffern. Das Produkt wird nach konventionellen Arbeitsweisen gewonnen. Jedes überschüssige
Permanganat wird üblicherweise unter Verwendung von Natriumbisulfit zersetzt und dann wird
das Produkt, falls es außer Lösung ist, durch Filtration gewonnen. Es wird von dem Mangandioxid durch
Extraktion hiervon in ein organisches Lösungsmittel und Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen
abgetrennt. Alternativ wird das Produkt, falls es nicht außer Lösung am Ende der Reaktion ist nach der
üblichen Arbeitsweise der Lösungsmittelextraktion isoliert
V/enn unter Verwendung einer organischen Peroxysäure, z. B. einer Peroxycarbonsäure, oxidiert wird, wird
die Reaktion üblicherweise durch Behandlung mit von etwa 1 bis 4 Mol-Äquiva!enten und vorzugsweise etwa
1,2 Äquivalenten des Oxidationsmittels in einem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormeihan, Chloroform und
1,2-Dichloräthan, .»wie Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran
und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird
normalerweise bei einer Temperatur von etwa —20° C bis etwa 50° C und vorzugsweise bei etwa 25° C
durchgeführt Bei etwa 25° C werden üblicherweise Reaktionsdauern von etwa 2 bis etwa 16 Stunden
angewandt. Das Produkt wird normalerweise durch Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen im
Vakuum isoliert. Das Produkt kann nach konventionellen Methoden, die auf dem Fachgebiet an sich bekannt
sind, gereinigt werden.
Bei Verwendung einer organischen Peroxysäure ist es manchmal vorteilhaft, einen Katalysator wie ein
Mangansa'.z, z.B. Manganflty-acetylacetonat hinzuzusetzen.
Das erfindungsgemäße Penicillansäure-l«-o;ud, worin
R1 Wasserstoff ist, kann durch Debromierung von ö.ö-Dibrompenicillansäure-la-oxid hergestellt werden.
Die Debrominierung kann unter Anwendung einer konventionellen Hydrogenolysetechnik durchgeführt
werden. So wird eine Lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-l&-oxid
unter einer Atmosphäre von Wasserstoff oder Wasserstoff vermischt mit einem inerten Verdünnungsmittel
wie Stickstoff oder Argon in Anwensenheit einer katalytischen Menge eines Palladium-aut-Kalziumcarbonat-Katalysators
gerührt oder geschüttelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Debrominierung sind
niedere Alkanole wie Methanol, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedermolekulare Ester wie Äthylacetat
und Butylacetat, Wasser und Mischungen dieser Lösungsmittel. Jedoch ist die Auswahl von Bedingungen,
unter denen die Dibromverbindung löslich ist üblich. Die Hydrogenolyse bzw. Wassersioffspaltung
wird üblicherweise bei Zimmertemperatur und einem Druck von etwa atmosphärischem Druck bis etwa
3,5 bar durchgeführt Üblicherveise ist der Katalysator in einer Menge von etwa 10 Gew.-°/o, bezogen auf die
Dibromverbindung, bis zu einer gleichen Gewichtsmenge wie die Dibromverbindung vorhanden, obwohl
größere Mengen eingesetzt werden können. Die Reaktion erfordert üblicherweise 1 Stunde, danach wird
die Verbindung durch einfaches Filtrieren und anschlie-
ßende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen.
^ö-Dibrompenicillansäure-la-oxid wird durcn Oxidation
von 6,6-DibrompenicilIansäure mit 1 Äquivalent
3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0 — 25° C für etwa 1 Stunde entsprechend der Arbeitsweise von
Harrison et al„ Journal of the Chemical Society (London) Perkin I (1976) 1772 hergestellt. 6,6-Dibrompenicillansäure
wird nach der Methode von Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) (1969)
2123 hergestellt.
Penicillansäure-10-oxid, worin R1 Wasserstoff ist,
kann durch kontrollierte Oxidation von Penicillansäure hergestellt werden. So kann es durch Behandlung von
Penicillansäure mit 1 Mol-Äquivalent 3-ChIorpenzoesäure
in einem inerten Lösungsmittel bei etwa O0C für etwa 1 Stunde hergestellt werden. Typische Lösungsmittel,
die verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und
Dichlormethan, Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und niedermolekulare Ester wie Äthylacetat
,. und Butylacetat. Das Produkt wird nach konventionel-'"-len
Arbeitsweisen gewonnen.
• Penicillansäure wird nach der Beschreibung der GB-PS 10 72 108 hergestellt.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist,
können direkt aus erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R1 Wasserstoff ist, durch Veresterung unter
Anv/endung von Standardarbeitsweisen hergestellt werden. Falls R1 eine 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl-,
y-Butyrolacton-4-ylgruppe oder eine Gruppe der
angegebenen Formeln ist, können die Verbindungen durch Alkylierung mit einem 3-PhthaIidyIhalogenid,
4-CrotonolactonylhaIogenid, einem y-Butyrolacton-4-ylhalogenid
oder einem Halogenid einer Verbindung der angegebenen Formel hergestellt werden.
Alternativ können die erfindungsgemäßen 1 α-Oxide,
worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, durch Oxidation des geeigneten Esters von
6,6-Dibronipenicillansäure und anschließende Debromierung
hergestellt werden. Die Ester von 6,6-Dibrompenicillansäure werden aus 6,6-DibrompenicilIansäure
'nach Standardmethoden hergestellt. Die Oxidation wird beispielsweise durch Oxidation mit 1 Mol-Äquivalent an
3-Chlorperbenzoesäure durchgeführt.
In gleicher Weise können die erfindungsgemäßen 1/3-Oxide, worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer,
esterbildender Rest ist, durch Oxidation des geeigneten Esters von Penicillansäure hergestellt werden. Die
letztgenannten Verbindungen werden einfach durch Veresterung von Penicillansäure unter Anwendung von
Standardmethoden hergestellt. Die Oxidation wird beispielsweise durch Oxidation mit 1 Mol-Äquivalent an
3-Chlorperbenzosäure durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Ια-Oxide, worin R1 eine
Carboxyschutzgruppe ist, können auf zwei Wegen erhalten werden. Sie können dadurch hergestellt
werden, daß nur Penicillansäure-1 «-oxid verwendet wird und eine Carboxyschutzgruppe hieran gebunden
wird. Alternativ können sie wie folgt erhalten werden: (a) Bindung einer Carboxyschutzgruppe an 6,6-Dibrompenicillansäure;
(b) Oxidation der geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure zu einem geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-l«-oxid
unter Verwendung von 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure und (c) Debromierung des geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-l«-oxids
durch Hydrogenolyse.
Die erfindungsgemäßen I/J-Oxide, worin R1 eine
Carboxy schutzgruppe ist, können dadurch erhalten werden, daß lediglich eine Schutzgruppe an Penicillansäure-l^-oxid
gebunden wird. Alternativ können sie ί erhalten werden durch: (a) Bindung einer Carboxyschutzgruppe
an Penicillansäure und (b) Oxidation der geschützten Penicillansäure unter Verwendung von 1
Mol-Äquivalent an 3-Chlorperben/oesäure, wie zuvor beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R' Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mil basischen
Mitteln Salze. Solche Salze liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung. Diese Salze können nach Standardarbeitsweisen
hergestellt werden, wie durch Inkonl?.ktbringen der sauren und der basischen Komponenten,
üblicherweise in einem MoI-Verhältnis von 1:1 in einem wäßrigen, nichtwäßrigen oder partiell wäßrigen
Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtration, durch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel
und anschließende Filtration, durch Abdampfen des Lösungsmittels oder im Fall von wäßrigen Lösungen
durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, welche in geeigneter Weise zur
Salzbiidung verwendet werden, gehören sowohl zu organischen als auch anorganischen Verbindungen, und
sie schließen ein: Ammoniak, organische Amine, Alkalimetall-hydroxide, carbonate, -bicarbonate, -hy
diide und -alkoxide wie auch Erdalkalimetall-hydroxide,
-carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative
in Beispiele solcher Basen sind primäre Amine wie
n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie
Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triethylamin, N-Äthylpiperidin,
J5 N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en,
Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide wie
Natriumäthoxid und Kaliumäthoxid; Hydride wie
Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate wie
Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat und Alkalimetallsalze
von langkettigen Fettsäuren wie Natrium-2-äthylhexanoat
Bevorzugte Salze sind Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalze.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die IR-Spektren (Infrarotspektren)
wurden an Kaliumbromidscheiben (KBr-Scheiben) oder
als Nujol-Präparate gemessen, und die der Zuordnung dienenden Absorptionsbanden sind ir Wellenzahlen
(cm-') angegeben. Die Spektren der kernmagnetischen Resonanz (NMR) wurden bei 60 MHz an Lösungen in
Deuterochloroform (CDCI3), Perdeuterodimethylsulfoxid
(DMSO-dö) oder Deuteriumoxid (D2O) gemessen, und die Stellungen der Spitzen sind in Teilen pro Million
(ppm) abwärts von Tetrainethylsilan oder Nairium-2,2-dimethyl-2-siIapentan-5-sulfonat
angegeben. Die folgenden Abkürzungen für die Spitzeniormen werden verwendet:
w s= Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quariett;
m = Multiplett.
Beispiel 1
Penicillansäure-la-oxid
Penicillansäure-la-oxid
Zu 1,4 g vorhydriertem 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat
in 50 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,39 g Benzyl-6,6-dibrompenici!lanat-l«-oxid in 5OmI Tetra-
hydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatrnosphäre bei etwa 3,2 bar und 25" C für 1
Stunde geschüttelt, dann wurde es filtriert. Das Filirat
wurde im Vakuum zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans eingedampft, dann wtirde die wäßrige
Phase mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei 0,5 g Material erhalten
wurden, die weitgehend Benzylpenicillanat-la-oxid zu
sein schienen.
Dieses Benzylpenicillanat-la-oxid wurde mit weiteren
2,0 g Benzyl-ö.e-dibrompenjcijlanat-l «-oxide vereinigt
und in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die !Lösung wurde zu 4,0 g 5% Palladium-auf-Calciumcaribonat
in 50 ml Wasser hinzugegeben, und das erhaltene 'Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei is
:etwa 3,2 bar und 25° C über Nacht geschüttelt. Das 'Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Äther
extrahiert Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft,
und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform
gereinigt Hierbei wurden 0,50 g Material erhalten.
Dieses Material wurde bei etwa 3,2 bar und 25° C in Wasser-Methanol (1:1) mit 0,50 g 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat
für 2 Stunden hydriert Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 0,50 g 5% Paliadiurn-auf'-Calciumcarbonat
zugegeben, und die Hydrierurg wurde bei 32 bar und 25°C über Nacht fortgeführt. Das Reaktionsgemisch
wurde filtriert, mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die zurückbleibende,
wäßrige Phase wurde auf pH = 14 eingestellt und mit
Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden über Na2SQ* getrocknet und dann im Vakuum
eingedampft, wobei 0,14 g Penicillansäure-l«-oxid erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (CDCls/DMSO-de)
zeigte Absorptionen bei:
1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 43 (s, \ H) und 4,54
(m, IH) ppm. Das IR-Spektrum des Produktes (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und
1745 cm-'.
Beispiel 2
Peniciiiansäure- ί «-oxid
Peniciiiansäure- ί «-oxid
Zu 1,0 g vorhydriertem 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat
in 30 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,0 g 6,6- Dibrompenicillansäure-i «-oxid hinzugegeben. Das
Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 32 bar und 25° C für 1 Stunde geschüttelt Das
Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat v/urde im Vakuum zur Entfernung des Methanols
konzentriert Die zurückbleibende Waiinge Phase
wurde mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt, auf pH = 7 eingestellt und mit Äther
gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann auf pH = 2 mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat
extrahiert Die Äthylacetatextrakte wurden über Na2SO+ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei
Penicillansäure-l «-oxid erhalten wurde.
Beispiel 3
Penicillansäure-l/J-oxid
Penicillansäure-l/J-oxid
Zu einer gerührten Lösung von 2,65 g = 12,7 mmol
Peniciiiansäure in Chloroform bei 0°C wurden 2,58 g 85% reine 3-ChIorperbenzoesäure hinzugesetzt. Nach 1
Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft Der Rückstand
wurde in einer kleinen Menge Chloroform aufgelöst.
Die Lösung wurde langsam eingeengt, bis eine Niederschlagsbildung begann. Zu diesem Zeitpunkt
wurde das Eindampfen abgebroe.V-n, und das Gemisch wurde mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde
durch Filtration entfernt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,615 g Peniciiiansäure-iß-oxid mit
F. 140-30C erhalten wurden. Das 1R-Spektrum des
Produktes (CHCb-Lösung) zeigte Absorptionen bei 1775 und 1720 cm-'.
Das NMR-Spektrum (CDCb/DMSO-de) zeigte Absorptionen
bei:
U5 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1 H) und 5,05
(m, IH) ppm. Aus dem NMR-Spektrum ergab sich eine etwa 90%ige Reinheit des Produktes.
Die Untersuchung der Chloroform-Äther-Mutterlauge zeigte, daß sie weiteres Penicillansäure-l^-oxid und
!ebenfalls eine geringe Menge an Penicillansäure-l abxid enthielt
Beispiel für die Weiterverarbeitung
PeniciHansäure-1,1 -dioxid
PeniciHansäure-1,1 -dioxid
Zu2,17g - lOmmolPenicillansäure-lÄ-oxidinSOml
an Äthanol freiem Chloroform bei ca. 0°C wurden 1,73 g = 10 mmol 3-Chlorperbenzoesäure hinzugesetzt.
Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei etwa 00C und dann
für weitere 24 Stunden bei 25° C gerührt. D;is filtrierte
Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei Peniciliansäure-U-dioxid erhalten wurde.
Präparation A
6,6-Dibrompenicillansaure-1 «-oxid
6,6-Dibrompenicillansaure-1 «-oxid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde
durch Oxidation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 1
Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0 bis 25" C während ca. 1 Stunde entsprechend der
Arbeitsweise von Harrison et al, Journal of the Chemical Society (London), Perkin I (1976), 1772,
hergestellt.
Präparation B
BenzyI-6,6-dibrompenicillanat
BenzyI-6,6-dibrompenicillanat
Zu einer Lösung von 54 g = 0,165 ml 6,6-Dibrompenicillansäure
in 350 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden 22,9 ml = 0,165 mol Triäthylamin hinzugegeben, und die
Lösung wurde 40 Minuten gerührt Dann wurden 19,6 ml = 0,165 mol Benzylbromid hinzugegeben, und
das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt Das ausgefallene Triäthylaminhydrobromid
wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zu 1500 ml Eiswasser, eingestellt auf pH=2, hinzugegeben.
Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und Salzlösung gewaschen. Die über MgSO4 getrocknete Ätherlösung wurde im
Vakuum eingedampft, wobei ein schmutzigweißer Feststoff erhalten wurde, dieser wurde aus Isopropanol
umkristallisiert Hiebei wurden 70,0 g (Ausbeute = 95%) der in der Überschrift genannten Verbindung mit
F. 75-76° C erhalten.
Das IR-Spektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1740 cm -'.
Das IR-Spektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1740 cm -'.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte Absorptionen bei: 143 (s, 3H), 148 (s, 3H), 440 (s, IH), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s,
I H) und 737 (s, 5H) ppm.
130 M7/25T
40
45
Präparation C
Benzyl-ö.ö-dibrompenicillanat-1 «-oxid
Benzyl-ö.ö-dibrompenicillanat-1 «-oxid
Z'j einer gerührten Lösung von 13,4 g = 0,03 mol
Benzyl-e.ö-dibrompenicillanat in 200 ml Dichlormethan
wurde eine Lösung von 6,12 g = 0,03 mol 3-Chlorperbenzoesäure in 100 mi DicHormethan bei ca. O0C
zugegeben. Das Rühren wurde für 1,5 Stunden bei ca. 00C fortgeführt, dann wurde das Reaktionsgemisch
filtriert Das Filirat wurde nacheinander mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann
wurde es über Na2SOi getrocknet. Die Entfernung des
Lösungsmittels durch Abdampfen im Vakuum ergab
12,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in
Form eines Öls Das öl wurde durch Verreiben unter
Äther zur Verfestigung gebracht. Die Filtration lieferte anschließend 10,5 g Benzyi-6,6-dibrompenicillanat-l«-
oxid als Feststoff.
Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte Absorptionen bei 1800
und 1750 cm-1.
Das NMR-Spektrum des Produktes (CDCl3) zeigte
Absorptionen bei:
U (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, IH), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, IH)
und 7,3 (s, 5H) ppm.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1, Penicillansäure-l-oxide der allgemeinen Formein:i Stherapeutisch wertvolle Verbindungen mit antibakteriellen Eigenschaften. Sie sind Gegenstand des Patentes 28 24 535.Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Penicillansäure-l,J-dioxide, nämlich Peniciiiansäure-l -oxide der allgemeinen Formeln:
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