DD148585A5 - Verfahren fuer die erhoehung der wirksamkeit einer pharmazeutischen zusammensetzung - Google Patents

Verfahren fuer die erhoehung der wirksamkeit einer pharmazeutischen zusammensetzung Download PDF

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DD148585A5 DD78218400A DD21840078A DD148585A5 DD 148585 A5 DD148585 A5 DD 148585A5 DD 78218400 A DD78218400 A DD 78218400A DD 21840078 A DD21840078 A DD 21840078A DD 148585 A5 DD148585 A5 DD 148585A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhoehung der Wirksamkeit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Beta-Lactam-Antibiotikum und ein pharmazeutisch vertraegliches Traegermittel enthaelt. Erfindungsgemaesz wird dem Mittel ein ausgewaehltes Penicillansaeure-1,1-dioxid-derivat der Formel IA oder ein pharmazeutisch vertraegliches Salz desselben zugefuegt. In der Formel IA ist R entweder Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolysierbarer Rest, z.B. 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl oder Gamma-Butyrolacton-4-yl. Als Beispiel fuer das Beta-Lactam-Antibiotikum sei 6-(2-Phenylacetamido)penicillansaeure oder 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansaeure genant.

Description

Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die neuartige Penicillinderivate enthalten·
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Zusammensetzungen, die neuartige Penicillansäurederivate enthalten· Vor allem betrifft die Erfindung die Anwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid und Estern davon, die in vivo leicht hydrolisierbar sind, zur Verstärkung der Wirkung verschiedener ß-Lactam-Antibiotika gegenüber vielen ß-Lactamase erzeugenden Bakterien.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Allgemein bekannte und umfassend verwendete antibakterielle Mittel sind die sogenannten ß-Lactam-Antibiotika. Diese Verbindungen sind durch einen Kern gekennzeichnet,.der aus einem entweder mit einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-1,3-Thiazinring verschmolzenen 2-Azetidinon(ß-lactam)-Ring besteht. Wenn der Kern einen Thiazolidinring enthält, dann werden die Verbindungen als Penicilline bezeichnet, während die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden, wenn der Kern einen Dihydro-, thiazinring enthält. Typische Beispiele für Penicilline, die normalerweise in der klinischen Praxis verwendet werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalothin, Cephalexin und Cefazolin.
Doch trotz der verbreiteten Anwendung und der umfassenden Annahme der ß-Lactam-Antibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben sie den großen Nachteil, daß einzelne Mitglieder gegenüber bestimmten Mikroorganismen nicht aktiv sind. Offen- sichtlich tritt diese Resistenz eines bestimmten Mikroorganismus gegenüber einem bestimmten ß-Lactam-Antibiotikum infolge der Erzeugung von ß-Lactamase durch einen Mikroorganismus auf, wobei es sich um ein Enzym handelt, das den ß-Lactam-Ring der * Penicilline und Cephalosporine spaltet und Produkte erzeugt,
die keinerlei antibakterielle Wirksamkeit besitzen* Einige Stoffe besitzen jedoch die Fähigkeit, ß-Lactamasen zu inhibieren, und wenn, ein ß-Lactamase-Inhibitor in Verbindung mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit von Penicillin oder Cephalosporin gegenüber bestimmten Mikroorganismen erhöhen oder verstärken. Man ist der Meinung, daß eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit erfolgt, wenn die antibakterielle Aktivität einer Kombination aus einer ß-Lactamase inhibierenden Substanz und einem ß-Lactam-Antibiotikum wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der einzelnen Komponentenβ . .
Die prioritätsgleiche DD-PA AP CO7D 205333 beschreibt verschiedene neue Penicillinverbindungen, die als antibakterielle Mittel nützlich sind und auch potente Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen sind. Diese neuen Penicillinverbindungen sind Penicillansä.ure-1,1-dioxid und Ester davon, die in vivo leicht hydrolisierbar sind»
Die in DD-PA AP C07D 205833 offenbarten neuartigen Verbindungen eind Penicillansäure-1,1-dioxid-Derivate der Formel;
CH.
COOR
« *. w JLJX
worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolisierbarer Rest ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derjenigen Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist.
21 S 400
Die hier gewählte Bezeichnung "esterbildender, leicht in vivo hydrolisierbarer Rest" bezieht sich auf nicht-toxische Esterreste, die im Blut oder Gewebe eines Säugetieres schnell gespalten werden und die entsprechende freie Säure (d. h. die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist) freisetzen. Typische Beispiele für derartige leicht hydrolisierbare, esterbildende, durch R wiedergegebene Reste sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis
9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis
10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 'i-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und -Of-Butyrolacton-4-yl. Die oben genannten Verbindungen der Formel IA sind an sich nicht nur als antibakterielle Mittel nützlich, sondern auch für die Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotikao
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Erhöhung der Wirksamkeit einer ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß zu der Zusammensetzung ein Penicillansäure-1,1-dioxid-Derivat der Formel
CH-
COOR
IA
worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, leicht in vivo hydrolisierbarer Rest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zugegeben wird*
Die neuartigen Verbindungen der Formel IA werden hier als Derivate von Penicillansäure bezeichnet, die hier durch die folgende Formel dargestellt wird;
OH
COOH
.. . IVA
In der obigen Formel bedeutet die Anfügung eines Substituenten an den bizyklischen Kern durch eine unterbrochene Linie, daß der Substituent unter der Ebene des bizyklischen Kerns liegt© Ein derartiger Substituent soll die oC-Konfiguration aufweisen«. Umgekehrt bezeichnet die Anfügung eines Substituenten an den bizyklischen Kern durch eine ausgezeogene Linie, daß der Substituent über der Ebene des Kerns angefügt ist«, Diese letztere Konfiguration wird als die ß~Konfiguration bezeichnet.
Erwähnt werden hier auch einige Derivate von Cephalosporansäure, die folgende Formel hati
CH2-O-G-CH.
In Formel V liegt der Wasserstoff bei C-6 unter der Ebene dea bizyklischen Kernso Die abgeleiteten Bezeichnungen Desacetoxycephalosporansäure und 3-Desacetoxymethylcephalosporansäure werden hier als sich auf Formel VI bzw«, VII beziehend angewendet*
21 8 400
COOH
COOH
... VI
„ VII
In der hier gebrauchten Form beziehen sich 4-Crotonolactonyl und V-Butyrolacton-4-yl auf Formel VIII bzw. IX. Die Wellenlinien sollen jedes der beiden Epimere und Gemische davon bezeichnen«
~a. VIII
λ α * JLJx.
Wenn R in einer Verbindung der Formel IA ein esterbildender, in vivo leicht hydrolisierbarer Rest ist, dann handelt es sich um eine Gruppierung, die begrifflich von einem Alkohol der Formel R-OH abgeleitet ist, so daß die Gruppe -COOR in einer solchen Verbindung der Formel IA eine Estergruppierung darstellt. Darüberhinaus hat R eine solche Beschaffenheit, daß die Gruppe -COOR in· vivo leicht spaltbar ist und eine freie Carboxygruppe (COOH) freisetzt. Das heißt, daß R eine Gruppe des Typs ist, daß, wenn eine Verbindung der Formel IA, worin R ein esterbildender, in vivo leicht zu hydrolisierender Rest ist, Blut oder Gewebe von Säugetieren ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel IA, worin R Wasserstoff ist, leicht erzeugt wird.
Die durch R vertretenen Gruppen sind im Penicillin-Fachgebiet allgemein bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionskennwerte der Penicillinverbindung. Außerdem sollte die Gruppe R so beschaffen sein, daß sie einer Verbindung der
Formel IA pharmazeutisch-annehmbare Eigenschaften verleiht und daß sie pharmazeutisch-annehmbare Fragmente bei der Spaltung in vivo freisetzt.
Typische Gruppen für R sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, . ^/-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formeln:
R3 O R3 O
I if 5 I H 5
-C-O-C-R" und . -C-O-C-O-R"
R am X R » λ ο ""*
worin jedes- von R und R^ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und R-5 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Gruppen für R sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 3 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl~1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-T-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl« Die Herstellung der Verbindung der obigen Formel IA wird in der Anmeldung Nr. 205833 beschriebene
Wie in der Anmeldung Nr. 205833 dargelegt, handelt es sich bei den Verbindungen der Formel IA und den pharmazeutisch-annehmbaren Salzen davon um antibakterielle Mittel mittlerer Stärke«, Außerdem sind die Verbindungen der Formel IA und die Salze davon starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen und sie erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber vielen Mikroorganismen, vor allem gegenüber denjenigen, die eine ß-Lactamase erzeugen. Die Art und Weise, in der die Verbindungen der Formel IA die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums erhöhen, kann mit Hilfe von Experimenten beurteilt werden, in denen die
218 400
Mindestinhibitionskonzentration in mcg/ral (MIC) eines bestimmten Antibiotikums alleine und einer Verbindung der Formel IA alleine gemessen wird. Diese MIC-Werte worden dann mit den MIC-Werten verglichen, die mit einer Kombination des betreffenden Antibiotikums und der Verbindung der Formel IA ermittelt wurden· Wenn die antibakterielle Potenz der Kombination wesentlich höher liegt als aus den Potenzen der einzelnen Verbindungen vorausgesagt wurde, dann ist darunter eine Erhöhung der . Wirksamkeit zu verstehen. Die MIC-Werte von Kombinationen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology" (Taschenbuch der klinischen Mikrobiologie), herausgegeben von Lenette, Spaulding und Traunt, 2. Auflage, 1984 (?, d. überso), American Society of Microbiology, beschriebenen Methode gemessen«)
Ergebnisse von Experimenten, die zeigen, daß Penicillansäure-1,1-dioxid die Wirksamkeit von Ampicillin erhöht, sind in Tabelle I aufgeführt. Aus Tabelle I geht hervor, daß der MIC-Wert von Ampicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid gegenüber 19 ampicillin-resistenten Stämmen von Staphylococcus aureus 200 meg/ml beträgt. Allerdings betragen die MIC-Werte von ' Ampicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid in Kombination 1,56 bzw. 3,12 mcg/ml. In einer anderen Weise betrachtet bedeutet das, daß Ampicillin alleine zwar einen MIC-Wert von 200 mcg/ml gegenüber 19 Stämmen von Staphylococcus aureus besitzt, daß aber sein MIC-Wert auf 1,56 mcg/ml in Gegenwart von 3,12 mcg/ml Penicillansäure-1,1-dioxid reduziert iste Die anderen Eintragungen in Tabelle I zeigen eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit von Ampicillin gegenüber 26 ampicillin-resistenten Stämmen von Haemophilus influenzae, 18 ampicillinresistenten Stämmen von Klebsiella pneumoniae und 15 Stämmen der anaeroben Bacteroides fragilis. Die Tabellen II, III und IV zeigen eine Erhöhung der antibakteriellen Potenz von Benzylpenicillin (Penicillin G), Carbenicillin ( <£-Carboxybenzylpenicillin) bzw. Cefazolin gegenüber Stämmen von S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae und Bacteroides fragilis«
Tabelle I Anzahl von Stämmen -dioxid (PA-1,1 -dioxid) auf die antibakterielle ,1-dioxid V OO \
3,12
Einfluß von Penicillansäure-1,1 19 MIO-Y/ert von • Ampicillin alleine , MC-Wert von PA-1,1-dioxid alleine 3,12
Wirksamkeit von Ampicillin 26 6,25
Mikroorganismus 18 200 200 0,78
15 200 > 200 MlC-Werte von Ampicillin und PA-1,1-diosid in Kombination
Staphylococcus aureus >400 50 Ampicillin PA-1
I S Haemophilus influenzae 50 50 1,56
I Klebsiella pneumoniae 0,78
Bacteroides fragilis 6,25
1,56
Tabelle II
Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1, Anzahl von Stämmen MIC-Wert von Penicillin G alleine 1-dioxid) auf die antibakterielle PA-1,1-dioxid
Wirksamkeit von Penicillin G 6,25
Mikroorganismus 20 200 MIC-Wert von PA-1,1-dioxid alleine 1,56
25 50 12,5 ·
Staphylococcus aureus 24 400 200 MIC-Werte von Penicillin G und PA-1,1-dioxid in Kombination 0,39 \s
I Haemophilus influenzae 15 25 100 Penicillin G
ι Klebsiella pneumoniae 50 3,12
Bacteroides fragilis 50 0,78
25
1,56
Tabelle III Anzahl Stämmen 1-dioxid (PA-1, 200 antibakterielle PA-1,1-dioxid
100 6,25
Einfluß von Penicillansäure-1, 20 50 0,78
Wirksamkeit von Carbenicillin 25 j1-dioxid) auf die 50 6,25
Mikroorganismus 16 0,78
15 von MIC-Wert von MIC-Wert von Carbenicillin PA-1,1-dioxid alleine alleine MIC-Werte.von Carbenicillin und PA-1,1-dioxid in Kombination
I Staphylococcus aureus Carbenicillin
J© Τ» I Haemophilus influenzae 12,5 6,25
Klebsiella pneumoniae 6,25 0,39
Bacteroides fragilis > 400 50
50 3,12
Tabelle IV
Einfluß von Penicillansäure-1,1-dioxid (PA-1,1-dioxid) auf die antibakterielle Wirksamkeit von Cefazolin
Mikroorganismus
Anzahl von MIC-Wert von MC-Wert von MIC-Werte von Cefazolin Stämmen Cefazolin PA-1?1-dioxid und PA-1,1-dioxid in alleine alleine Kombination
Cefazolin PA-1,1-dioxid
Staphylococcus aureus 20 0,78 200 0,2 25
Haemophilus influenzae 25 25 100 3,12 0,20
Klebsiella pneumoniae 3 100 50 6,25 25
Bacteroides fragilis 15 200 50 6,25 6,25
Die Verbindungen der Formel IA und die Salze davon verstärken die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika in ViVO0 Das bedeutet, daß sie die Menge Antibiotikum verringern, die sonst als Schutz bei Mäusen gegenüber einem lethalen Inokulum von bestirnten ß-Lactamase erzeugenden Bakterien gebraucht würde β
Durch die Fähigkeit der Verbindungen der Formel IA und der Salze davon, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums gegenüber ß-Lactamase erzeugenden Bakterien zu verstärken, werden sie für die gleichzeitige Verabreichung mit ß-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung von Bakterieninfektionen bei Säugetieren und vor allem, dem Menschen wertvoll. Bei der Behandlung einer Bakterieninfektion kann diese Verbindung der Formel IA mit dem ß-Lactam-Antibiotikum vermischt und die beiden Mittel dadurch gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel IA als getrenntes Mittel im Laufe der Behandlung mit einem ß-Lactam-Antibiotikum verabreicht werden© In einigen Fällen wird es sich als vorteilhaft erweisen, den Patienten mit der Verbindung der Formel IA vor Beginn der Behandlung mit einem ß-Lactam-Antibiotikum vorzudosieren«
Wenn zur Verstärkung der Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotikum Penicillansäure-1,1-dioxid oder ein leicht in vivo hydroIisierbarer Ester davon verwendet wird, dann erfolgt die Verabreichung vorzugsweise in einer Formulierung mit üblichen pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmitteln· Die oben für die Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines leicht in vivo hydrolisierbaren Esters davon als antibakterielles Einzelsubstanz-Mittel erläuterten Methoden der Formulierung können auch angewendet werden, wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen ß-Lactam-Antibiotikum beabsichtigt ist« Eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einem pharmazeutisch-annehmbaren Trägermittel, einem ß-Lactam-Antibiotikum und Penicillansäure-1 ,1-dioxid oder einem leicht hydrolisierbaren Ester davon
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oder einem Salz davon wird normalerweise von etwa 5 bis etwa 80 Prozent Masseprozent des pharmazeutisch-annehmbaren Trägermittels enthalten·
Bei der Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines leicht in vivo hyd'rolisierbaren Esters davon in Kombination mit einem anderen ß-Lactam-Antibiotikum kann das Sulfon oral oder parenteral, d. h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Wenn auch der behandelnde Arzt schließlich die bei einem menschlichen Patienten zu verwendende Dosis festlegen wird, so wird das Verhältnis der täglichen Mengen von Penicillansäure-1,1-dioxid oder Ester oder Salz davon und ß-Lactam-Antibiotikum normalerweise im Bereich von 10 bis 3:1 liegen. Außerdem wird bei Verwendung von Penicillansäure-1 ,1-dioxid oder eines Esters oder Salzes davon in Kombination mit einem anderen ß-Lactam-Antibiotikum die tägliche orale Menge jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht liegen und die tägliche parenterale Menge jeder Komponente normalerweise etwa 10 bis etwa 400 mg pro Kilogramm Körpergewicht betragen. Diese Zahlen dienen nur zur Erläuterung, und in einigen fällen wird es sich als notwendig erweisen, außerhalb dieser Grenzen liegende Mengen anzuwenden·
Typische ß-Lactam-Antibiotika, mit denen Penicillansäure-1,1-dioxid oder Ester oder Salze davon gleichzeitig verabreicht werden können, sind
6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure,
6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6-(jD-2-Amino-2-phenylacetamido) penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-^4-hydroxypheny17acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-£T,4-cyclohexadienyl7acetamido)-penicillansäure, 6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansäure,
6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-/3-thienyl7acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-A-Äthylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido7-2-phenyl-
acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-/3-Hydroxy-1,5-naph.thyridin-3-carboxaInido7-2-phenyl-
aeetamido)penicillansäure,
6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-/Imidazolidin-2-on-1-carboxamido7-2-phenylacetamido)
penicillansäure, 6-(D-^3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamido7~2-
phenylacetamido)penicillansäure,
6-(^fiexahydro-iH-azepin-1-yl7methylenaniino)penicillansäurej Acetoxymethyl 6~(-2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl 6~(D-2-amino-2~phenylacetamido)penicillanats Acetozymethyl 6-(D~2-amino-2-</2j!-hydroxyphenyl7acetamido) penicillanatj
Pivaloyloxymethyl 6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl 6~(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillaJiat, Pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-/5~hydroxyphenyl7~acetamido) penicillanatj
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl 6-(2-phenylacetamido)-penicillanat, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl 6~(D-2-amino-2»phenyl-acetamido) penicillanat,
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl 6-(D-2-amino-2-/?-hydroxyphenyl7 acetamido)penicillanat,
3-Phthalidyl 6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl 6-(D-2-amino~2-phenylacetamido)penicillanats 3-Phthalidyl 6-(D-2-amino-2-/^~hydroxyphenyl7acetamido)penicillanat,
6-(2»Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6»(2-Tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-^5-Indanyloxycarbonyl7-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxycarbonyl-2-^3-thienyl7acetamido)penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl~2-^3-thienyl7acetamido)penicillansäure 9 6-(2-^5~Indanyloxycarbonyl-2-^3-thienyl7acetamido)-penicillansäure,
218 400
6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidlnyl)-penicillan-
säure,
7-(2-^2*-Thienyl7acetamido) cephalosporan^äure,
7-.(2-^T-Tetrazolyl7acetamido-3-(2-^5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl7 thiomethyl)-3-desacetoxymethyl-cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure, 7- oC -Methoxy-7-(2-^2-thienyl7acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-/7-methyltetrazolyl7tM-omethyl) -3-desacetoxymethyl-cephalosporajisäure, 7-(2-^4"-Pyridylthio7acetamido) cephalosporansäure, 7-(D~2-Amino-2-^T,4-cyclohexadienyl7acetamido).-cephalosporansäure , 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure„
und die pharmazeutisch-annehmbaren Salze davon·
Wie der Fachmann leicht erkennen kann, sind einige der oben angeführten ß-Lactarn-Verbindüngen bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam, während andere nur bei parenteraler Verabreichung wirksam sind. Wenn Penicillansäure-1,1-dioxid oder ein Ester oder Salz davon gleichzeitig (d. h. vermischt) mit einem ß-Lactarn-Antibiotikum, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, angewendet werden soll, dann ist eine für die parenterale Verabreichung geeignete Formulierung erforderlich, Wenn das Penicillansäure-1,1-dioxid oder ein Ester oder Salz davon gleichzeitig (vermischt) mit einem ß-Lactam-Antibiotikum, das oral, oder parenteral wirksam ist, verwendet werden soll, dann können Formulierungen zubereitet werden, die entweder für die orale oder für die parenterale Verabreichung geeignet sind. Außerdem ist es möglich, Formulierungen von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines Esters oder Salzes davon oral zu verabreichen, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum parenteral verabreicht wird; und es ist auch möglich, Formulierungen des Penicillansäure-1,1-dioxid oder Esters oder Salzes davon parenteral zu verabreichen und gleichzeitig das weitere ß-Lactam-Antibiotikum oral zu verabreichen*

Claims (1)

  1. Erfindungsans pruch;
    1, Verfahren für die Erhöhung der Wirksamkeit einer pharmazeutischen Zusammenset sung aus einem ß-Lactam-Antibio+;5kum und einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel, gekennzeichnet dadurch, daß der Zusammensetzung ein Penicillansäure-1,1-dioxid-Derivat der Formel:
    H,,
    -K-
    L :
    Il ,
    O COOR ,„,ΙΑ
    worin R Wasserstoff oder ein esterbildender leicht in vivo hydrolisierbarer Rest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zugegeben wird·
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem ß-Lactarn-Antibiotikum um folgendes
    6~(2-Phenylacetamido)penicillansäure,
    6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure,
    6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure,
    6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure,
    6-(p-2-Amino-2-/-?-hydroxyphenyl7acetamido) penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-^T,4-cyclohexadienyl7acetamido)penicillansäure,
    6-(1-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansäure,
    6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure 9
    6-(2-Carboxy-2-/3-thienyl7acetamido)penicillansäure,
    6-(D-2-/5-Äthylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido7-2-phenyl-
    acetamido)penicillansäure,
    6-(D-2-^4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido7-2-phenyl-
    acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)penicillansäure,
    218 400
    6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-/Imidazolidin-2-on-1-carboxamido7-2-phenylacetamido)
    penicillansäure, .
    6-(D-^3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamido7-2-
    phenylacetamido)penicillansäure,
    6-(^flexahydro-1H-azepin-1-yl/methylenamino)penicillansäure, Acetoxymethyl 6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl 6-(D-2-amino-2-^?-hydroxyphenyl7acetamido)-penicillanat,
    Pivaloyloxyiü3thyl 6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-/5-hydroxyphenyl7acetamido)-periicillanat,
    i-CÄthoxycarbonyloxyiäthyl 6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 1-Ätb.oxycarbonyloxy)äthyl 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido) . penicillanat,
    1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl 6-(D-2-amino-2-/2f-hydroxyphenyl7-
    acetamido)penicillanat,
    3-Phthalidyl 6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl 6-(D-2-amino-2-ph_enylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl 6-(D-2-amino-2-/2f-hydroxyphenyl7acetamido)-
    penicillanat,
    6-(2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-.(2-Tholyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-^5-Indanyloxycarbonyl7-2-phenylacetamido)penicillansäure,
    6-(2-Phenoxycarbonyl-2-^3-thienyl7acetamido)penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-^3-thienyl7acetamido)penicillansäure, 6-(2-/5-Indanyloxycarbonyl7-2-^3-thienyl7acetamido)-penicillansäure, .
    6-(2,2-Diίnethyl-5-Όxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillansäure,
    7-(.2-^2-Thienyl7acetamido) cephalosporansäure, 7-(2-^T-Tetrazolyl7acetamido-3-(2-^5-methyl-1,3,4-thiadia-
    zolyl7thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure, 7- cC-Methoxy-7-(2-^5-thienyl7acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxyraethylcephalosporansäiire,
    7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure,
    7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-/T-meth.yltetrazolyl7· thiomethyl)-O-desacetoxymethylcephalosporansäure,
    7-(2-/5-Pyridylthio7acetamido)cephalosporansäure,
    7-(D-2-Amino-2-/T,4-cyclohexadienyl7acetamido)cephalosporansäure,
    7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure
    oder um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelte
    Verfahren fur die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet dadurch, daß ein pharmazeutisch annehmbares Trägermittel mit einem Penicillansäure-1,1-dioxid-Derivat der Formel IA oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon als einem aktiven antibakteriellen Mittel vermischt wirde
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