JP6532878B2 - 組合せ医薬 - Google Patents
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Description
2.(i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、別々にまたは一緒に含む、項目1に記載の組合せ医薬。
3.(i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩との、同時または逐次使用のための、項目1または2に記載の組合せ医薬。
4.少なくとも1つの医薬的に許容される担体をさらに含む、項目1〜3のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
5.多剤配合剤の形態である、項目1〜4のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
6.HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせてもしくは独立して同時に、または時間間隔を空けて別々に投与される、併用投与のためのキットオブパーツの形態である、項目1〜5のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
7.医薬組成物の形態である、項目1〜5のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
8.(i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせて癌の治療に対して治療的に有効な量である、項目1〜7のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
9.組合せ製品または医薬組成物の形態である、項目1〜8のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
10.医薬品として使用するための、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
11.HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩を、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と同時または逐次に投与する、項目10に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬。
12.癌の治療において使用するための、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
13.癌が変異未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)を含む、項目12に記載の癌の治療において使用するための、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
14.癌が神経芽腫または肺癌であり、特に癌が神経芽腫である、項目12または13に記載の癌の治療において使用するための、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
15.癌が再発または高リスク神経芽腫である、項目14に記載の癌の治療において使用するための、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
16.癌が機能性p53を含むか、またはp53wtである、項目12〜15のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
17.癌が小児患者にある、項目12〜16のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
18.HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩が、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と同時または逐次に投与される、項目12〜17のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
19.癌の治療のために(i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、を同時または逐次に投与することを指示するための、(i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に使用することに関する情報を含むデータキャリアの使用。
20.治療的に有効な量の(i)HDM−r2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
21.癌が変異未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)を含む、項目20に記載の患者の癌を治療する方法。
22.癌が神経芽腫である、項目20または21に記載の患者の癌を治療する方法。
23.癌が再発または高リスク神経芽腫である、項目20〜22のいずれか1つに記載の患者の癌を治療する方法。
24.癌が機能性p53またはp53wtを含む、項目20〜23のいずれか1つに記載の患者の癌を治療する方法。
25.癌の治療のための医薬(medicament)または医薬品の製造のための、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
26.医薬品として併用するための、HDM−2/p53阻害剤、もしくはその医薬的に許容される塩、および(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、もしくはその医薬的に許容される塩。
27.HDM−2/p53阻害剤が式(I)もしくは式(II)の化合物、または
、Caylin−1、Caylin−2、HLI373およびSC204072からなる群から選択される化合物である、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬、項目10または11に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目12〜18のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目19に記載のデータキャリアの使用、項目20〜25のいずれか1つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目26に記載のHDM−2/p53阻害剤。
28.HDM−2/p53阻害剤が、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(6−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(6−{メチル−[4−(3−メチル−4−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(5−{メチル−[4−(3−メチル−4−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピラジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、
4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル、
(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、
(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン、および
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−d6−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
からなる群から選択される、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬、項目10または11に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目12〜18のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目19に記載のデータキャリアの使用、項目20〜25のいずれか1つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目26に記載のHDM−2/p53阻害剤。
29.HDM−2/p53阻害剤が(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、またはその医薬的に許容される塩である、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬、項目10または11に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目12〜18のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目19に記載のデータキャリアの使用、項目20〜25のいずれか1つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目26に記載のHDM−2/p53阻害剤。
30.HDM−2/p53阻害剤が(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、またはその医薬的に許容される塩である、項目1〜9のいずれか1つに記載の組合せ医薬、項目10または11に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目12〜18のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目19に記載のデータキャリアの使用、項目20〜25のいずれか1つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目26に記載のHDM−2/p53阻害剤。
31.未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤が、
、および5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンからなる群から選択される、もしくはその医薬的に許容される塩である、項目1〜9もしくは27〜30のいずれか1つに記載の組合せ医薬、項目10、11もしくは27〜30のいずれか1つに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目12〜18もしくは27〜30のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目19もしくは27〜30のいずれか1つに記載のデータキャリアの使用、項目20〜25もしくは27〜30のいずれか1つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目26もしくは27〜30のいずれか1つに記載のHDM−2/p53阻害剤。
32.未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤が5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、もしくはその医薬的に許容される塩である、項目1〜9もしくは27〜30のいずれか1つに記載の組合せ医薬、項目10、11もしくは27〜30のいずれか1つに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目12〜18もしくは27〜30のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目19もしくは27〜30のいずれか1つに記載のデータキャリアの使用、項目20〜25もしくは27〜30のいずれか1つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目26もしくは27〜30のいずれか1つに記載のHDM−2/p53阻害剤。
33.別の治療的に活性な薬剤をさらに含む、項目1〜9もしくは27〜32のいずれか1つに記載の組合せ医薬、項目10、11もしくは27〜32のいずれか1つに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目12〜18もしくは27〜32のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目19もしくは27〜32のいずれか1つに記載のデータキャリアの使用、項目20〜25もしくは27〜32のいずれか1つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目26もしくは27〜32のいずれか1つに記載のHDM−2/p53阻害剤。
34.治療的に活性な薬剤が抗癌剤である、項目33に記載の組合せ医薬、項目33に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目33に記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目33に記載のデータキャリアの使用、項目33に記載の患者の癌を治療する方法、または項目33に記載のHDM−2/p53阻害剤。
35.治療的に活性な薬剤がCdk1〜6阻害剤、特にCdk4/6阻害剤、とりわけCdk4阻害剤である、項目33もしくは34に記載の組合せ医薬、項目33もしくは34に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目33もしくは34に記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目33もしくは34に記載のデータキャリアの使用、項目33もしくは34に記載の患者の癌を治療する方法、または項目33もしくは34に記載のHDM−2/p53阻害剤。
36.治療的に活性な薬剤が、
からなる群から選択される化合物である、項目33〜35のいずれか1つに記載の組合せ医薬、項目33〜35のいずれか1つに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、項目33〜35のいずれか1つに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、項目33〜35のいずれか1つに記載のデータキャリアの使用、項目33〜35のいずれか1つに記載の患者の癌を治療する方法、または項目33〜35のいずれか1つに記載のHDM−2/p53阻害剤。
37.(a)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩
(b)少なくとも1つのBraf阻害剤
(c)またはその医薬的に許容される塩
を含むまたはそれらからなる組合せ医薬。
38.ALK阻害剤が5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩である、項目37に記載の組合せ医薬。
39.BRAF阻害剤が、(S)−メチル−1−(4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2,5−ジフルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2−フルオロ−3−メタンスルホンアミド−5−メチルフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2−クロロ−3−メタンスルホンアミド−5−メチルフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2−クロロ−5−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2R)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2,5−ジクロロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;および
ベムラフェニブからなる群から選択される、項目37または38に記載の組合せ医薬。
40.BRAF阻害剤がS)−メチル1−(4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメートである、項目37〜39のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
41.医薬製品または医薬組成物の形態である、項目37〜40のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
42.黒色腫、肺癌または神経芽腫の治療において使用するための、項目37〜41のいずれか1つに記載の組合せ医薬。
[式中、
ZはCH2またはN−R4であり;
Xはハロゲンであり;
R4は
H−
C1〜C7−アルキル−
からなる群から選択され;
R6は独立に
H−
R’O−
(R’)2N−
からなる群から選択され;
R7は独立に
R’O−
(R’)2N−
からなる群から選択され;
各R’は独立に
H−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルケニル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルケニル−
C3〜C12−シクロアルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキル−
アミノ−C1〜C7−アルキル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−
ヘテロシクリル−C1〜C7−アルキル−
アリール−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
アミノ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C3〜C12−シクロアルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
アリール−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
アミノ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
C3〜C12−シクロアルキル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
アリール−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
カルボニル−C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
アミノ−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
C3〜C12−シクロアルキル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
アリール−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−N−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−N−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
からなる群から選択され;
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびC3〜C12−シクロアルキルは非置換であるか、またはC1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C7−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される1〜4個の置換基で置換されており;
各R1は独立に
ハロゲン−
シアノ−
ニトロ−
C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルケニル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシ−
C1〜C7−アルコキシ−
アミノ−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−
アミノ−カルボニル−アミノ−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−アミノ−
アミノ−カルボニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−
アミノ−C1〜C7−アルキル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−N−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
からなる群から選択され;
nは0から2であり;
R2は
(A)イソキノリノンもしくはキナゾリノンに関してパラ位が(R3)2N−Y−で置換されているフェニル、2−ピリジルおよび3−ピリジルであって、
ここで、Yは存在しない(結合)か、もしくは
(R3)2N−Y−は
から選択され、前記フェニル、2−ピリジルもしくは3−ピリジルは、任意に、
ハロゲン−
シアノ−
C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシ−
C1〜C7−アルコキシ−および
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−
から選択される1〜2個のさらなる置換基で置換されているフェニル、2−ピリジルおよび3−ピリジル;
または
(B)イソキノリノンもしくはキナゾリノンに関してパラ位が、
シアノ−
ハロゲン−
ニトロ−
C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルコキシ−
(C−結合)−ヘテロシクリル−
から選択される置換基で置換されているフェニル、2−ピリジルおよび3−ピリジルであって;
ここで(C−結合)−ヘテロシクリルは非置換であるか、もしくはC1〜C7−アルキル、ハロ−C1〜C7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C7−アルコキシ、アミノ、ニトロもしくはシアノから選択される1〜4個の置換基によって置換されており;
任意に、
ハロゲン−
シアノ−
C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシ−
C1〜C7−アルコキシ−
(C−結合またはN−結合)ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル−
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−
から選択される1〜2個のさらなる置換基で置換されているフェニル、2−ピリジルおよび3−ピリジル;
または
(C)イソキノリノンもしくはキナゾリノンに関してオルト位がR3O−で置換されており、パラ位もしくはメタ位が、メチル、クロロ、C1〜C7−アルキル−カルボニル−もしくはC1〜C7−アルコキシ−カルボニル−から選択される置換基で置換されているフェニル;
(D)
から選択される(C−結合)−ヘテロ環であって、
ここで、Zは、パラおよびメタ位でフェニルと縮環する、N、OもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロ環であり、
任意に
ハロゲン−
シアノ−
C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシ−
C1〜C7−アルコキシ−
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−
から選択される1〜2個のさらなる置換基で置換されている(C−結合)−ヘテロ環;
(E)5位が
で置換されているピラジン−2−イル;
(F)6位が
で置換されているピリダジン−3−イル;
または
(G)5位が
(式中、
各R3は独立に
H−
C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−
C3〜C12−シクロアルキル−
C1〜C7−アルコキシ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
アミノ−C1〜C7−アルキル−カルボニル
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−カルボニル
N,N−ジC1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−カルボニル
(R5)2N−C3〜C12−シクロアルキル−
(R5)2N−C1〜C7−アルキル−
(R5)2N−C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−
(R5)2N−C3〜C12−シクロアルキル−カルボニル−
R5O−C3〜C12−シクロアルキル−
R5O−C1〜C7−アルキル−
R5O−C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−
R5O−(C1〜C7−アルキル)−C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−
R5O−(ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル)−C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−
(R5)2N−CO−C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシカルボニル−C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシカルボニル−C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−
アミノ−カルボニル−C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−
R5O−C3〜C12−シクロアルキル−カルボニル−
(R5)2N−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
R5O−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
アリール−C1〜C7−アルキル−
ヘテロシクリル−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
C3〜C12−シクロアルキル−カルボニル−
C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C7−アルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
から選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびC3〜C12−シクロアルキルは非置換であるか、もしくは
ハロゲン−
C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C3〜C12−シクロアルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−スルホニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−スルホニル−
アミノ−カルボニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
オキソ=
から選択される1〜4個の置換基で置換されており、または
2個のR3は、それらが結合しているNと一緒になって、任意にN、OもしくはSから選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を含む3〜9員ヘテロ環を形成してもよく、前記ヘテロ環は非置換であるか、もしくは
ハロゲン−
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−
ハロ−C1〜C7−アルキル−
オキソ=
ヒドロキシ−
C1〜C7−アルコキシ−
アミノ−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−カルボニル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−
ヘテロシクリル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−アミノ−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−N−C1〜C7−アルキル−アミノ−
から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R5は独立に
H−
C1〜C7−アルキル−
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
アミノ−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−スルホニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−スルホニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
N−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
N,N−ジ−C1〜C7−アルキル−アミノ−カルボニル−
C3〜C12−シクロアルキル−カルボニル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−N−C1〜C7−アルキル−アミノ−C1〜C7−アルキル−
C1〜C7−アルコキシ−カルボニル−
C3〜C12−シクロアルキル−
ヒドロキシ−C3〜C12−シクロアルキル−
から選択されるか、または
2個のR5は、それらが結合しているNと一緒になって、任意にN、OもしくはSから選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を含む3〜9員ヘテロ環を形成してもよく、前記ヘテロ環は非置換であるか、もしくは
C1〜C7−アルキル−
オキソ=、
C1〜C7−アルキル−カルボニル、
C1〜C7−アルキル−スルホニル、
ヒドロキシ−C1〜C7−アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)で置換されているピリミジン−2−イル
から選択され;
ただし、ZがCH2であり、nが0または1であり、存在するならばR1がオルト−クロロであり、R2が
パラ−C1〜C3〜アルキル−フェニル−
パラ−(ハロ−C1〜C3〜アルキル)−フェニル−
パラ−C1〜C3〜アルコキシ−フェニル−
パラ−ハロ−フェニル−
パラ−ニトロ−フェニル−
パラ−(C1〜C3〜アルコキシ−カルボニル)−フェニル−
パラ−(ヒドロキシ−カルボニル)−フェニル−
から選択され、
ここで、フェニルが任意に1〜2個のさらなる置換基で置換され、前記置換基が独立にハロおよびメチルから選択される場合、
R6およびR7は両方ともエトキシまたはメトキシではなく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを意味し、
ヘテロ環とは、不飽和、飽和または一部飽和の環または環系であって、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個または12個の環原子を含み、かつ少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、NおよびSも任意に酸化されていてもよく、特記しない限り、ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子において結合していてよい、環または環系を意味する]。化合物は、WO2011/076786において説明されるように合成され得る。該参考文献は、化合物候補の具体的な例も含む。
[式中、
Aは
から選択され;
Bは
から選択され;
各R1は独立にハロおよびメチルから選択され;
R2はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルおよびシアノから選択され;
R3はイソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択されるか、またはR3は、
であり、
ここで、R22はOH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMeおよびNHCOHから選択され;
R4は
(式中、
R15は独立にOCH3、CH2CH3、OH、OCF3およびHから選択され;
R16はH、任意に1または2個のOHで置換されている−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ、OCF3、CN、−C(O)NR9R10、−C(O)−モルフォリニル−4−イル、ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル−カルボニル、−CH2NR9R10、−CH2NR9−C(O)R10、CH2CN、メチル−イミダゾリル−、−CH2C(O)NR9R10、−CH2C(O)OH、−C(O)OH、−CH2C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−N(R9)−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−NR9R10、および(C1〜C4)アルキルから選択され;
R17はH、O(C1〜C4)アルキル、−CH2C(O)NR9R10、−CH2C(O)O−(C1〜C4)アルキル、−CH2C(O)OH、−NR9R10、−C(O)NR9R10、−CH2NR9R10、−C(O)OCH3および−CH2CNから選択され;
R18はH、O(C1〜C4)アルキル、OH、CH2NR9R10、−NR9R10およびアゼチジン−1−イルから選択され、前記アゼチジン−1−イルがOHでまたはCH3およびOHの両方で置換され;
R19はH、O(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、−NR9R10、−N(R9)−C(O)−(C1〜C4)アルキルおよび−C(O)NR9R10から選択され;
R20 はH、CH3および−CH2CH3から選択され;
R21 は−NR9R10、−CH2NR9R10、C(O)NR9R10およびCNから選択される)から選択され、
R5は
H、
ヘテロシクリル1−C(O)−(CH2)n−、
(C1〜C4)アルキル−であって、前記(C1〜C4)アルキル−が、任意に、独立にOH、=Oから選択される1個または2個の置換基で置換されている(C1−C4)アルキル−、
ヘテロシクリル1−(C1〜C4)アルキル−であって、ヘテロシクリル1−(C1−C4)アルキル−の前記アルキルが、任意に1個または2個のOHで置換されており、前記ヘテロシクリル1が、任意にメチルまたはエチルで置換されていてもよいヘテロシクリル1−(C1−C4)アルキル−、
(C1〜C4)アルキル−O−C(O)−(CH2)m−、および
シアノ
から選択され;
R6は
H、
任意に(C1〜C4)アルコキシで置換されている、(C1〜C4)アルキル−、
任意に(C1〜C4)アルコキシで置換されている、(C1〜C4)アルコキシ、
(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、
ハロ、
R9(R10)N−C(O)−(CH2)m−、
シアノ、
R9(R10)N−(CH2)m−、
R9(R10)N−(CH2)n−O−(CH2)m−、
(C1−C4)アルキル−C(O)−(R10)N−(CH2)m−、
−O−(CH2)p−ヘテロアリール2
から選択され;
R7は
H、
ハロ、および
任意に(C1〜C4)アルコキシで置換されている、(C1〜C4)アルキル−
から選択され;
各R8は独立にH,メチル、エチル、ヒドロキシエチルおよびメトキシエチル−から選択され、前記メチルまたはエチルは任意に1個、2個または3個のフルオロ置換基で置換されており;
各R9は独立にH,メチルまたはエチルから選択され;
各R10は独立にHおよび(C1〜C4)アルキルから選択され、前記(C1〜C4)アルキルは任意に、独立にメトキシ、エトキシ、ヒドロキシおよびハロから選択される1個または2個の置換基で置換されており;
またはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と一緒に結合して、環炭素原子、および任意に、独立にN、OもしくはSから選択される1個の環ヘテロ原子をさらに含む飽和5員もしくは6員ヘテロ環を形成してもよく、ここで環がS原子を含み、前記Sが任意に1個もしくは2個のオキソ置換基で置換されており;
R11はH、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはハロであり;
R12はHまたはハロであり;
R13はNH2、−C(O)OH、−NH(C(O)−CH3)および−C(O)−NH(CH3)から選択され;
R14は−C(O)−NR9(R10)、(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)O(C1〜C4)アルキルから選択され;
各R23は独立にH、ハロ、シクロプロピルおよび(C1〜C4)アルキルから選択され;
nは1、2または3であり;
pは0、1、2または3であり;
ヘテロシクリル1は、環炭素原子および独立にN、OおよびSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する、3員、4員、5員または6員の完全飽和または部分不飽和の単環式の基であり;
ヘテロアリール2は、5員または6員の完全不飽和の単環式の基であって、環炭素原子および独立にN、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個の環ヘテロ原子を有し、環S原子の総数が1を超えず、環O原子の総数が1を超えない、基であり;
mは0、1または2である]。
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(6−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(6−{メチル−[4−(3−メチル−4−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(5−{メチル−[4−(3−メチル−4−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピラジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、
4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル、
(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、
(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン、および
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−d6−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
からなる群から選択され得る。
からなる群から選択される化合物である。
[式中、
Wは
であり;
A1およびA4は独立にCまたはNであり;
各A2およびA3はCであるか、またはA6およびA7が環を形成する場合、A2およびA3のうち1つがNであり;
BおよびCが独立に、N、−NH、OまたはSを含む任意に置換された5〜7員の環状炭素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり;
Z1、Z2およびZ3は独立に、NR11、C=O、CR−OR、(CR2)1〜2または=C−R12であり;
R1およびR2は独立に、ハロ、OR12、NR(R12)、SR12であるか、もしくは任意に置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニルであるか;またはR1およびR2のうち1つがHであり;
R3は(CR2)0〜2SO2R12、(CR2)0〜2SO2NRR12、(CR2)0〜2CO1〜2R12、(CR2)0〜2CONRR12またはシアノであり;
R4、R6、R7およびR10は独立に、任意に置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニル;OR12、NR(R12)、ハロ、ニトロ、SO2R12、(CR2)pR 13もしくはXであるか;またはR4、R7およびR10は独立にHであり;
R、R5およびR5’は独立にHまたはC1〜6アルキルであり;
R8およびR9は独立にC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロまたはXであるか、またはR1およびR2が環を形成し、かつR8およびR9のうち1つがXである場合、R8およびR9のうち1つがHであり;
あるいは、R1およびR2、もしくはR6およびR7、R7およびR8、もしくはR9およびR10は、炭素原子に結合する場合、N、−NH、−NR1Oおよび/もしくはSを含む任意に置換された5〜7員の単環式もしくは縮合された環状炭素、アリール、もしくはヘテロアリールもしくはヘテロ環を形成してもよいか;またはNに結合する場合、R7、R8、R9およびR10は存在せず;
R11は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、(CR2)pCO1〜2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12または(CR2)pSO1〜2R12であり;
R12およびR13は独立に、任意に置換されている3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の環状炭素、もしくはN、Oおよび/もしくはSを含む5〜7員のヘテロ環;アリールもしくはヘテロアリールであるか;またはR12は、H、C1〜6アルキルであり;
Xは、(CR2)qY、シアノ、CO1〜2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1〜2R12または(CR2)1〜6NR(CR2)pOR12であり;
Yは、任意に置換されている3〜12員の環状炭素、5〜12員のアリール、またはN、Oおよび/もしくはSを含む5〜12員のヘテロアリールもしくはヘテロ環であり、(CR2)qY中のqが0である場合、前記ヘテロアリールもしくはヘテロ環の炭素原子を介してA2もしくはA3またはその両方に結合している]。
IUPAC名称 5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンとしても知られているか、またはその医薬的に許容される塩である。
からなる群から選択される化合物とすることができる。
を有する8−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸(4−ジメチルアミノメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−アミドである。WO2009/141386の実施例127は、化合物構造ならびにその作製方法を開示する。化合物は、機能獲得変異、FGFR3−Y373CおよびFGFR3−K650Eをそれぞれ持つ2つのt(4;14)多発性骨髄腫細胞株、KMS−11およびOPM−2において、FGFR1〜4に対し非常に選択的な低分子量阻害剤である。
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2,5−ジフルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2−フルオロ−3−メタンスルホンアミド−5−メチルフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2−クロロ−3−メタンスルホンアミド−5−メチルフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2−クロロ−5−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2R)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2,5−ジクロロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;およびベムラフェニブ、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物であり得る。
の構造を有する。
病期2Aまたは2BおよびMYCN増幅あり
病期3およびMYCN増幅あり
病期3の生後18カ月以上の小児、MYCN増幅なし、および好ましくない病理組織診断あり
病期4の生後12カ月未満の小児、およびMYCN増幅あり
病期4の生後12カ月〜18カ月の小児、MYCN増幅および/または複相性および/または好ましくない組織診断あり
病期4の生後18カ月以上の小児
病期4SおよびMYCN増幅あり、ここで、病期2〜4Sは、国際神経芽腫病期分類システム委員会(International Neuroblastoma Staging System Committee(INSS))システムに基づき分類される。
からなる群から選択される構造のものである。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてもまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物;ならびに
e)吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
からなる群から選択される1つ以上の担体とともに含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
神経芽腫は、幼児期において最も一般的な癌であり、小児期の全癌関連死の15%を占める。MYCN増幅は、高リスク神経芽腫の主な遺伝子異常であり、不良な転帰と関連している(図1および2を参照されたい)。全ゲノム相関解析により、神経芽腫患者のおよそ10%において、ALKの活性化変異および高レベル増幅が確認されている(図3)。さらに、ALK変異は、超高リスク神経芽腫患者のサブセットを規定するMYCN増幅を伴う可能性がある(図4)。成人の多くのヒト癌においてp53変異が高頻度に観察されるのとは対照的に、小児期癌においてp53の変異はあまり一般的ではなく、神経芽腫の2%未満で報告されている。野生型(WT)p53は、HDM−2/p53阻害剤によるp53シグナル伝達の活性化に必要とされる。これは、神経芽腫がHDM−2/p53阻害剤による介入を受けやすい可能性があることを示唆する。本試験(ALK+NB(p53WT)細胞株におけるLDK378およびNVP−CGM097)では、概念実証として、HDM−2/p53阻害剤(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン(CGM097、化合物A)と併せて、ALK阻害剤5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(LDK378、化合物B)は、この組合せがALK変異およびp53WTの神経芽腫細胞株におけるアポトーシスを促進したことを示した。
インビトロ実験のための化合物調製
LDK378(化合物B)およびNVP−CGM097(化合物A)の化合物ストックを、DMSO中で10mMの最終濃度に調製する。化合物Aおよび化合物Bの作業ストックを適切な細胞培地中に連続希釈し、10μMから0.039μMの範囲の最終アッセイ濃度を達成する。
ALK+NB神経芽腫細胞株は、G. Barone, et al in the journal Clin. Cancer Res., Vol 19, pp 5814-5821 (2013)に開示されている。
96ウェルプレートに各ウェル当たり培地100μlにつき1000〜7000個の細胞の、選択された密度で細胞を播種し、化合物の添加前に一晩インキュベートする。化合物ストックを適切な培地中に新たに調製し、電動マルチチャネルピペット(electronic multichannel pipette)により手動でプレートに添加することを3回繰り返す。細胞を、LDK378単独で、または1:2に希釈した化合物Aおよび化合物Bの組合せで、0.039μMから10μMの範囲の10ポイント希釈で処置した。化合物添加時点および治療の所定の時間後、ALK+NB細胞株プロトコールに従い、細胞レベルパラメータの定量化により細胞の生存率を評価した。プレートを発光プレートリーダー(Victor X4, Perkin Elmer)で読み取る。増殖の阻害率(fractional inhibition)をXLfitを使用して算出し、化合物を含まないウェルに対して規準化する。増殖阻害について、阻害を算出する前に、0日目の値を減算する。データは、Chaliceソフトウェア(http://chalice.zalicus.com/documentation/analyzer/index.jsp)により解析し、当該技術分野で既知の方法を用いて増殖阻害、阻害およびHSA過剰を算出する。
LDK378はALKリン酸化を阻害し、CGM097は、これらの細胞株におけるp53およびその下流標的遺伝子の誘導を引き起こした(図5)。図5は、NB−1異種移植片におけるLDK378単剤治療、およびCGM097との組合せ治療についてのデータを要約したものである。LDK378とCGM097の組合せは、完全なる腫瘍退縮をもたらした。治療終了後、腫瘍は再び増殖し始めた。細胞株TRP−590A−SHSY5Y−XEF(ALK F1174L変異)を用いても同様の結果が得られた(図6)。持続的治療の下、LDK378単剤治療群およびCGM097治療群における腫瘍が引き続き増殖した。LDK378+CGM097治療群における腫瘍は、治療の間は小さいままであった。
LDK378(化合物B)とHDM−2/p53阻害剤(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(化合物C)との組合せを、NB−1神経芽腫インビボ異種移植モデルにおいて試験した。一群あたり合計5例の動物を有効性試験に登録した。単剤および組合せ試験について、LDK378および化合物Cの両方について、経口経管栄養を介して動物に投与した。LDK378は、0.5% CMC/0.5% Tween80中に:製剤し、化合物Cは、50mMリン酸緩衝液(pH6.8)中0.5%(w/V)メチルセルロース中に、遊離塩基として、20mg/kgに:製剤した。NB1モデルについては、移植後16日目に腫瘍がおよそ200mm3に達した。16日目、担癌マウスを治療群に無作為化した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] (i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを含む組合せ医薬。
[2] (i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、別々にまたは一緒に含む、[1]に記載の組合せ医薬。
[3] (i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩との、同時または逐次使用のための、[1]または[2]に記載の組合せ医薬。
[4] 少なくとも1つの医薬的に許容される担体をさらに含む、[1]〜[3]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[5] 多剤配合剤の形態である、[1]〜[4]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[6] HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせてもしくは独立して同時に、または時間間隔を空けて別々に投与される、併用投与のためのキットオブパーツの形態である、[1]〜[5]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[7] 医薬組成物の形態である、[1]〜[5]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[8] (i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせて癌の治療に対して治療的に有効な量である、[1]〜[7]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[9] 組合せ製品または医薬組成物の形態である、[1]〜[8]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[10] 医薬品として使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[11] 前記HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩が、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と同時または逐次に投与される、[10]に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬。
[12] 癌の治療において使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[13] 前記癌が変異未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)を含む、[12]に記載の癌の治療において使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[14] 前記癌が神経芽腫または肺癌であり、特に前記癌が神経芽腫である、[12]または[13]に記載の癌の治療において使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[15] 前記癌が再発または高リスク神経芽腫である、[14]に記載の癌の治療において使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[16] 前記癌が機能性p53を含むか、またはp53wtである、[12]〜[15]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[17] 前記癌が小児患者にある、[12]〜[16]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[18] 前記HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩が、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と同時または逐次に投与される[12]〜[17]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[19] 癌の治療のために(i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に投与することを指示するための、(i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に使用することに関する情報を含むデータキャリアの使用。
[20] 治療的に有効な量の(i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、同時または逐次に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
[21] 前記癌が変異未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)を含む、[20]に記載の患者の癌を治療する方法。
[22] 前記癌が神経芽腫である、[20]または[21]に記載の患者の癌を治療する方法。
[23] 前記癌が再発または高リスク神経芽腫である、[20]〜[22]のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法。
[24] 前記癌が機能性p53またはp53wtを含む、[20]〜[23]のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法。
[25] 癌の治療のための医薬または医薬品の製造のための、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[26] 医薬品として併用するための、HDM−2/p53阻害剤、もしくはその医薬的に許容される塩、および(ii)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、もしくはその医薬的に許容される塩。
[27] 前記HDM−2/p53阻害剤が式(I)もしくは式(II)の化合物、または
、Caylin−1、Caylin−2、HLI373およびSC204072からなる群から選択される化合物である、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬、[10]または[11]に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、[12]〜[18]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、[19]に記載のデータキャリアの使用、[20]〜[25]のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または[26]に記載のHDM−2/p53阻害剤。
[28] 前記HDM−2/p53阻害剤が、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(6−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(6−{メチル−[4−(3−メチル−4−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(5−{メチル−[4−(3−メチル−4−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピラジン−2−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、
4−[(S)−5−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−イソプロピル−6−オキソ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル、
(S)−5−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、
(S)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン、および
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−d6−ピリミジン−5−イル)−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン
からなる群から選択される、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬、[10]または[11]に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、[12]〜[18]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、[19]に記載のデータキャリアの使用、[20]〜[25]のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または[26]に記載のHDM−2/p53阻害剤。
[29] 前記HDM−2/p53阻害剤が、(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、またはその医薬的に許容される塩である、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬、[10]または[11]に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、[12]〜[18]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、[19]に記載のデータキャリアの使用、[20]〜[25]のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または[26]に記載のHDM−2/p53阻害剤。
[30] 前記HDM−2/p53阻害剤が、(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、またはその医薬的に許容される塩である、[1]〜[9]のいずれかに記載の組合せ医薬、[10]または[11]に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、[12]〜[18]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、[19]に記載のデータキャリアの使用、[20]〜[25]のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または[26]に記載のHDM−2/p53阻害剤。
[31] 前記未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤が、
、および5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンからなる群から選択される、もしくはその医薬的に許容される塩である、[1]〜[9]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載の組合せ医薬、[10]、[11]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、[12]〜[18]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、[19]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載のデータキャリアの使用、[20]〜[25]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または[26]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載のHDM−2/p53阻害剤。
[32] 前記未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤が、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン、もしくはその医薬的に許容される塩である、[1]〜[9]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載の組合せ医薬、[10]、[11]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、[12]〜[18]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、[19]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載のデータキャリアの使用、[20]〜[25]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または[26]もしくは[27]〜[30]のいずれかに記載のHDM−2/p53阻害剤。
[33] 別の治療的に活性な薬剤をさらに含む、[1]〜[9]もしくは[27]〜[32]のいずれかに記載の組合せ医薬、[10]、[11]もしくは[27]〜[32]のいずれかに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、[12]〜[18]もしくは[27]〜[32]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、[19]もしくは[27]〜[32]のいずれかに記載のデータキャリアの使用、[20]〜[25]もしくは[27]〜[32]のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または[26]もしくは[27]〜[32]のいずれかに記載のHDM−2/p53阻害剤。
[34] 前記治療的に活性な薬剤が抗癌剤である、[33]に記載の組合せ医薬、[33]に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、[33]に記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、[33]に記載のデータキャリアの使用、[33]に記載の患者の癌を治療する方法、または[33]に記載のHDM−2/p53阻害剤。
[35] 前記治療的に活性な薬剤がCdk1〜6阻害剤、特にCdk4/6阻害剤、とりわけCdk4阻害剤である、[33]もしくは[34]に記載の組合せ医薬、[33]もしくは[34]に記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、[33]もしくは[34]に記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、[33]もしくは[34]に記載のデータキャリアの使用、[33]もしくは[34]に記載の患者の癌を治療する方法、または[33]もしくは[34]に記載のHDM−2/p53阻害剤。
[36] 前記治療的に活性な薬剤が、
からなる群から選択される化合物である、[33]〜[35]のいずれかに記載の組合せ医薬、[33]〜[35]のいずれかに記載の医薬品として使用するための組合せ医薬、[33]〜[35]のいずれかに記載の癌の治療において使用するための組合せ医薬、[33]〜[35]のいずれかに記載のデータキャリアの使用、[33]〜[35]のいずれかに記載の患者の癌を治療する方法、または[33]〜[35]のいずれかに記載のHDM−2/p53阻害剤。
[37] (d)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩
(e)少なくとも1つのBraf阻害剤
(f)またはその医薬的に許容される塩
を含む、あるいはそれらからなる組合せ医薬。
[38] 前記ALK阻害剤が、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩である、[37]に記載の組合せ医薬。
[39] 前記BRAF阻害剤が、(S)−メチル−1−(4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2,5−ジフルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2−フルオロ−3−メタンスルホンアミド−5−メチルフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2−クロロ−3−メタンスルホンアミド−5−メチルフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2−クロロ−5−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2R)−1−({4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;
メチルN−[(2S)−1−({4−[3−(2,5−ジクロロ−3−メタンスルホンアミドフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−イル]カルバメート;およびベムラフェニブ
からなる群から選択される、[37]または[38]に記載の組合せ医薬。
[40] 前記BRAF阻害剤が、S)−メチル1−(4−(3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−(メチルスルホンアミド)フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメートである、[37]〜[39]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[41] 医薬製品または医薬組成物の形態である、[37]〜[40]のいずれかに記載の組合せ医薬。
[42] 黒色腫、肺癌または神経芽腫の治療において使用するための、[37]〜[41]のいずれかに記載の組合せ医薬。
Claims (23)
- (i)HDM−2/p53阻害剤(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプ
ロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペ
ラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−1
,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オンもしくはその医薬的に許容される塩、ま
たは(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン
−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン
−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミ
ダゾール−4−オンもしくはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分化リンパ腫キナ
ーゼ(ALK)阻害剤5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピ
ペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニ
ル]−ピリミジン−2,4−ジアミンもしくはその医薬的に許容される塩とを含む、癌の治療において使用するための組合せ医薬。 - (i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分
化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とを、別々にま
たは一緒に含む、請求項1に記載の組合せ医薬。 - (i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分
化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩との、同時また
は逐次使用のための、請求項1または2に記載の組合せ医薬。 - 少なくとも1つの医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項
に記載の組合せ医薬。 - 多剤配合剤の形態である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、未分化リンパ腫キナ
ーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせてもしくは独立し
て同時に、または時間間隔を空けて別々に投与される、併用投与のためのキットオブパー
ツの形態である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組合せ医薬。 - 医薬組成物の形態である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- (i)HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と、(ii)未分
化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩とが、合わせて
癌の治療に対して治療的に有効な量である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組合せ
医薬。 - 組合せ製品または医薬組成物の形態である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組合
せ医薬。 - 前記癌が変異未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記癌が神経芽腫または肺癌であり、特に前記癌が神経芽腫である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記癌が再発または高リスク神経芽腫である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記癌が機能性p53を含むか、またはp53wtである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記癌が小児患者にある、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記HDM−2/p53阻害剤、またはその医薬的に許容される塩が、未分化リンパ腫
キナーゼ(ALK)阻害剤、またはその医薬的に許容される塩と同時または逐次に投与さ
れる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組合せ医薬。 - 前記HDM−2/p53阻害剤が、(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−7−イソ
プロポキシ−6−メトキシ−2−(4−{メチル−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピ
ペラジン−1−イル)−trans−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−
1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オン、またはその医薬的に許容される塩で
ある、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組合せ医薬。 - 前記HDM−2/p53阻害剤が、(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキ
ソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(
2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−
1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン、またはその医薬的に許容される塩
である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組合せ医薬。 - 別の治療的に活性な薬剤をさらに含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記治療的に活性な薬剤が抗癌剤である、請求項18に記載の組合せ医薬。
- 前記治療的に活性な薬剤がCdk1〜6阻害剤である、請求項18に記載の組合せ医薬。
- 前記Cdk1〜6阻害剤がCdk4/6阻害剤である、請求項20に記載の組合せ医薬。
- 前記Cdk1〜6阻害剤がCdk4阻害剤である、請求項20に記載の組合せ医薬。
- 前記治療的に活性な薬剤が、
からなる群から選択される化合物である、請求項18に記載の組合せ医薬。
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