CN103380131B - 作为5-ht4受体配体的杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)新化合物及其可药用盐以及包含它们的组合物。本发明还涉及用于制备上述新化合物及其可药用盐的方法。式(I)化合物可用于治疗与5-HT4受体相关的多种疾病。

Description

作为5-HT4受体配体的杂芳基化合物
技术领域
本发明涉及用于治疗与5-HT4受体相关的多种疾病的式(I)新化合物及其可药用盐以及包含它们的组合物：
背景技术
已经在多种物种的多种组织中正式识别(Humphrey等，1993)和鉴定了5-HT4受体(综述参见Ford和Clarke，1993)。发现5-HT4受体调节剂(例如，激动剂和拮抗剂)可用于治疗多种疾病，例如胃食管返流疾病、胃肠疾病、胃动力紊乱、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病(gastroesophageraldisease)、恶心、中枢神经***疾病、认知障碍、痴呆、注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder)、精神***症和心血管疾病(例如，心力衰竭和心律不齐)(Corsi.M等，Pharmacologicalanalysisof5-hydroxytryptamineeffectsonelectricallystimulatedhumanisolatedurinarybladder，Br.J.Pharmacol.1991，104(3)，719-725；Waikar.M.V等，Evidenceforaninhibitory5-HT4receptorinurinarybladderofrhesusandCynomolgusmonkeys，Br.J.Pharmacol.1994，111(1)，213-218；AnthonyP.D.W.Ford等，The5-HT4Receptor，Med.Res.Rev.1993，13(6)，633-662；GaryW.Gullikson等，GastrointestinalmotilityresponsestotheSandRenantiomersofzacopridea5-HT4agonistand5-HT3antagonist，DrugDev.Res.1992，26(4)，405-417；Kaumann.A.J等，A5-HT4-likereceptorinhumanrightatrium，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.1991，344(2)，150-159)。
专利公开WO97/17345A1、US20060194842、US20080207690、US2008025113和US20080269211公开了一些5-HT4受体化合物。尽管已经公开了一些5-HT4受体的配体，但对用于治疗受5-HT4受体影响之疾病的具有新化学结构之新药的发现依然存在需要和范围。
发明概述
本发明涉及式(I)的新5-HT4配体化合物或其可药用盐，
其中，
是连接点。
R1是烷基、R3-O-R3或
R2是环烷基或杂环基，并且任选地被氢、烷基或-CO-OR3取代；
R3是烷基；
“Y”是C或O；
“m”是0至1的整数；条件是当m是0时，R1是环烷基或杂环基；
“n”是0至2的整数；
“p”是0至1的整数。
本发明涉及治疗有效量的式(I)化合物在制备用于治疗与5-HT4受体相关之多种疾病的药物中的用途。
具体地，本发明的化合物可用于治疗多种疾病，例如注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、认知障碍、痴呆或精神***症。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种与可药用赋形剂混合的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一个方面，本发明涉及使用式(I)化合物的治疗方法。
在另一个方面，本发明还涉及用于制备式(I)化合物及其可药用盐的方法。
本发明的代表性化合物包括以下指定的那些及其可药用盐。不应将本发明解释为局限于它们。
6-氯-8-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺半富马酸盐；
6-氯-8-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺L(+)-酒石酸盐；
6-氯-8-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐；
3-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑L(+)-酒石酸盐；
6-氯-8-[5-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺草酸盐；
4-[5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯草酸盐；
5-氯-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢苯并呋喃-4-基胺草酸盐；
6-氯-8-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环丁基甲基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环丁基甲基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺
(6-Chloro-8-[5-(1-cyclobutylmethyl-piperidin-4-yl)-[1，3，4]oxadiazol-2-yl]-2，3-dihydro-benzo[1，4]dioxin-5-ylamine)；
6-氯-8-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环戊基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(2-哌啶-1-基-乙基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
4-[5-(5-氨基-6-氯-色满-8-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯；
6-氯-8-[5-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环戊基-哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-[5-(3-异丙基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-[5-(3-环丁基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-[5-(3-环丙基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺草酸盐；
5-氯-7-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基胺草酸盐；
5-氯-7-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基胺草酸盐；
6-氯-8-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-{5-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺草酸盐；
5-氯-7-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基胺草酸盐；
4-[5-(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯草酸盐；
3-[5-(1-环丁基甲基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
1-异丙基-3-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑；
3-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
1-异丙基-3-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1H-吲唑；
3-[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑；
3-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
3-[5-(1-环戊基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
1-异丙基-3-{5-[3-(3-甲氧基-丙基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐；
3-[5-(3-环丁基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑草酸盐；
3-[5-(3-环丁基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑草酸盐；
3-[5-(3-环丙基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑草酸盐；
1-异丙基-3-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐；
1-异丙基-3-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐；
1-异丙基-3-[5-(2-哌啶-1-基-乙基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1H-吲唑草酸盐；和3-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑草酸盐。
发明详述
除非另作说明，否则在说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文给出的意义：
术语“烷基，是指仅由碳原子和氢原子组成的不包含不饱和度的具有1至3个碳原子的直链或支链烃基，并且其通过单键与分子的其余部分连接。示例的“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“环烷基”是指3至8个碳原子的非芳族单环。示例的“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基等。
术语“杂环基”是指2至7个碳原子的非芳族单环，其环结构包括1至3个杂原子，这些另外的原子可在环中重复不止一次。示例的“杂环基”包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
短语“可药用盐”是指物质或组合物必须与制剂所包含的其他成分(用其治疗哺乳动物)在化学和/或毒理学上可兼容。
短语“治疗有效量”定义为本发明化合物的以下量：(i)治疗本文描述的特定疾病、病症或紊乱(ii)消除特定疾病、病症或紊乱的一种或更多种症状(iii)延迟特定疾病、病症或紊乱的一种或更多种症状的发作。
商业试剂使用时不再进行纯化。室温是指25-40℃。除非另作说明，否则全部质谱使用ESI条件进行。在Bruker仪上于400MHz记录1H-NMR谱。使用氘化氯仿、甲醇或二甲亚砜作为溶剂。使用TMS作为内部参考标准。化学位移值表示为百万分之一(δ)的值。对于NMR信号的多重性使用以下缩写：s＝单峰、bs＝宽单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝-五重峰、h＝七重峰、dd＝双重双重峰、dt＝双重三重峰、tt＝三重三重峰、m＝多重峰。色谱是指使用100-200目硅胶并且在氮气压力(快速色谱)条件下进行的柱色谱。
药物组合物
为了在疗法中使用式(I)化合物，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。
可以以常规方式使用一种或更多种可药用赋形剂来配制本发明的药物组合物。所述可药用赋形剂是载体或稀释剂。因此，可将本发明的活性化合物配制用于经口、鼻内或胃肠外(例如，静脉内、肌内或皮下)。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的(TheScienceandPracticeofPharmacy，D.B.Troy，第21版，Williams&Wilkins，2006)。
活性化合物的剂量可根据以下因素改变，例如：施用途径、患者的年龄和重量、待治疗疾病的性质和严重程度等因素。因此，本文任何时候提到通式(I)化合物的药理学有效量都是指前述因素。
制备方法
可按照下文所示方案I和方案II来制备式(I)化合物。
方案I：
在以上的方案I中，所有符号如上文定义。
使用脱水剂使式(1)化合物与式(2)化合物偶联，形成式(I)化合物。所述脱水剂选自磷酸铝、氧化钙、三聚氯氰(cyanuricchloride)、N，N′-二环己基碳二亚胺、氯化铁(III)、原甲酸、五氧化二磷或磷酰氯，更优选的脱水剂是磷酰氯。
式(1)和式(2)化合物可通过使用制备物1至9来制备，或可商业购得，或可使用已知工艺通过常规方法或修饰来制备。
方案II
在以上的方案II中，所有符号如上文定义。
式(1)化合物与式(2)化合物在合适的溶剂中偶联，形成式(4)化合物。式(4)化合物在脱水剂的存在下环化，形成式(I)化合物。
在以上制备过程的第一步中，溶剂选自乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二烷、四氢呋喃、三乙胺、甲苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷等或其混合物，更优选的溶剂是二氯甲烷和三乙胺。
在以上制备过程的第二步中，脱水剂选自磷酸铝、氧化钙、三聚氯氰、N，N′-二环己基碳二亚胺、氯化铁(III)、原甲酸、五氧化二磷或磷酰氯，更优选的脱水剂是磷酰氯。
式(1)和式(2)化合物可通过使用制备物1至9来制备，或可商业购得，或可使用已知工艺通过常规方法或修饰来制备。
如有必要，可通过与合适的酸或酸衍生物反应来常规地制备式(I)化合物的可药用盐。
合适的可药用盐对于本领域技术人员是显而易见的，其包括在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些，例如与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有机酸(例如，琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。式(I)化合物的最优选盐是草酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐和硫酸盐。基于化合物的临床开发，我们将选择化合物的盐形式和有效剂量。草酸盐是对于实施例3和实施例4的游离碱化合物的最优选盐。富马酸盐是对于实施例1的游离碱化合物的最优选盐。由实施例1-74的游离碱化合物，本领域技术人员可基于化合物的临床开发容易地制备本发明的全部优选的盐。
实施例
根据以下实验过程，使用合适的物质和条件来制备本发明的新化合物。
制备1：5-氨基-6-氯色满-8-羧酸酰肼的制备
步骤(i)：4-氨基-2羟基苯甲酸甲酯的制备
在0℃下向搅拌中的4-氨基水杨酸(50克，326.7mmol)的甲醇(375mL)溶液中添加浓硫酸(99.7mL，1.87mmol)，保持反应温度低于20℃。将反应混合物逐渐加热至回流，在6小时之后反应完成，将其冷却至冰浴温度并且用氢氧化钠水溶液(10.0N，214.5mL)碱化。过滤形成的白色沉淀，用水、***洗涤并在真空下干燥以得到4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(50.70克)。
产率：93％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.76(bs，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，6.13(bs，2H)，6.10(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，5.99(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(s，3H)；
质量(m/z)：168(M+H)+。
步骤(ii)：4-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
将4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(50.7克，303.6mmol，在上面步骤中得到)的乙酸乙酯(750mL)溶液添加到在0℃下冷却的搅拌中的水(250mL)和碳酸氢钠(34.9克，415.5mmol)的溶液中，之后在15分钟内添加乙酰氯(29.7mL，415.5mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温并搅拌2小时。使两层分离，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下除去溶剂以得到4-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(63.5克)。
产率：99％。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.86(bs，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(bs，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.13(bs，1H)，3.92(s，3H)，2.19(s，3H)；
质量(m/z)：208(M-H)+。
步骤(iii)：4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
向搅拌中的4-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(61.4克，294.0mmol，在上面步骤中得到)的二氯乙烷(1.2L)溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(58.8克，441mmol)，将反应混合物回流3小时。在减压下除去挥发物，将如此沉淀的固体化合物用水(1.0L)稀释并过滤。将粗制产物用1∶9混合物(甲醇和二氯甲烷)稀释并且用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下除去挥发物以得到4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(67.7克)。
产率：94.6％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.49(bs，1H)，9.47(s，1H)，7.75(s，1H)，7.72(s，1H)，3.85(s，3H)，2.16(s，3H)；
质量(m/z)：244，246(M+H)+。
步骤(iv)：4-乙酰氨基-5-氯-2-(丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯的制备
向搅拌中的4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(30克，123.2mmol，在上面步骤中得到)的二甲基甲酰胺(246mL)溶液中添加碳酸钾(42.5克，308mmol)。将反应混合物冷却至0℃，在15分钟内添加溴丙炔(22.3mL，150.3mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌5小时，之后倾倒进冰冷的水中。过滤沉淀的固体，将粗制品溶解在1∶9混合物(甲醇：二氯甲烷)中并且用盐水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂以得到标题化合物(25.2克)。
产率：73％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，4.82(s，2H)，3.77(s，3H)，3.61(s，1H)，2.15(s，3H)；
质量(m/z)：282，284(M+H)+。
步骤(v)：5-乙酰氨基-6-氯-2H-色烯-8-羧酸甲酯的制备
将搅拌中的4-乙酰氨基-5-氯-2-(丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯(25克，88.8mmol，在上面步骤中得到)的dowthermA(127mL)溶液加热至220℃且保持3小时。将反应混合物冷却至60-70℃并且倾倒进己烷中。过滤沉淀的固体并且用己烷洗涤，得到5-乙酰氨基-6-氯-2H-色烯-8-羧酸甲酯(16.2克)。
产率：64.8％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.77(s，1H)，7.58(s，1H)，6.42(d，J＝10.1Hz，1H)，6.04(m，1H)，4.83(s，2H)，3.78(s，3H)，2.06(s，3H)；
质量(m/Z)：282，284(M+H)+。
步骤(vi)：5-乙酰氨基-6-氯色满-8-羧酸甲酯的制备
向5-乙酰氨基-6-氯-2H-色烯-8-羧酸甲酯(20.5克，72.9mmol，在上面步骤中得到)的乙醇(300mL)溶液中添加Pd/C(10％w/w，8.6克)。使用气球压力施加氢气压力。将反应混合物在室温搅拌5小时，经过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至干，得到5-乙酰氨基-6-氯色满-8-羧酸甲酯(18.88克)。
产率91.3％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.65(s，1H)，7.55(s，1H)，4.16(t，J＝4.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.58(t，J＝6.3Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.87(m，2H)；
质量(m/Z)：284，286(M+H)+。
步骤(vii)：5-氨基-6氯色满-8-羧酸的制备
向5-乙酰氨基-6-氯色满-8-羧酸甲酯(18.88克，66.6mmol，在上面步骤中得到)中添加氢氧化钠水溶液(1.4N，475mL)并且将反应混合物回流6小时。在0℃下将反应混合物用2N盐酸酸化，过滤沉淀的产物并且在真空下干燥以得到5-氨基-6氯色满-8-羧酸(14.07克)。
产率：92.9％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.8(bs，1H)，7.48(s，1H)，5.74(bs，2H)，4.09(t，J＝4.6Hz，2H)，2.43(t，J＝6.4Hz，2H)，1.91(m，2H)；
质量(m/Z)：228，230(M+H)+。
步骤(viii)：5-氨基-6-氯色满-8-羧酸甲酯的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的5-氨基-6氯色满-8-羧酸(13.5克，59.34mmol，在上面步骤中得到)的甲醇(68mL)溶液中滴加浓硫酸(18.10mL)。使反应混合物逐渐升温至室温并且搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，用水(202mL)稀释并且用氢氧化钠(10M，57.9mL)碱化。过滤沉淀的产物并且在真空下干燥以得到5-氨基-6-氯色满-8-羧酸甲酯(10.5克)。
产率：70.2％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.75(s，1H)，4.37(bs，2H)，4.24(t，J＝5.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.49(t，J＝6.6Hz，2H)，2.10(m，2H)；
质量(m/z)：242，244(M+H)+。
步骤(ix)：5-氨基-6-氯色满-8-羧酸酰肼的制备
向搅拌中的5-氨基-6-氯色满-8-羧酸甲酯(10.0克，41.4mmol，在上面步骤中得到)的乙醇(82mL)溶液中添加水合肼(31.05mL)。逐渐升高反应温度至回流，将反应混合物在该温度下搅拌5小时。在减压下除去挥发物，将粗制品溶解在二氯甲烷中的10％甲醇中，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂，得到5-氨基-6-氯色满-8-羧酸酰肼(9.3克)。
产率：93％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.85(bs，1H)，7.56(s，1H)，5.59(bs，2H)，4.43(bs，2H)，4.18(t，J＝4.8Hz，2H)，2.45(t，J＝6.5Hz，2H)，1.93(m，2H)；
质量(m/z)：242，244(M+H)+。
制备2：1-异丙基-1H-吲唑-3-基羧酸甲酯的制备
步骤(i)：1H-吲唑-3-基羧酸甲酯的制备
在1小时内向搅拌中的在0℃下冷却的吲唑-3-羧酸(80.5克，0.497mmol，在上面步骤中得到)的甲醇(2L)溶液中添加亚硫酰氯(120mL，1.59mmol)。逐渐升高反应温度，使反应混合物回流5小时。除去挥发物，将粗制品用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂，得到标题化合物(80.2克)。
产率：92％。
1H-NMR(CDCl3)：δ13.2(bs，1H)，8.23(d，J＝8.2Hz，lH)，7.86(d，J＝8.4HZ，1H)，7.48(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，4.09(s，3H)；
质量(m/z)：177(M+H)+。
步骤(ii)：1-异丙基-1H-吲唑-3-基羧酸甲酯的制备
在0℃下在30分钟内向搅拌中的1H-吲唑-3-基羧酸甲酯(80.0克，0.454mmol，在上面步骤中得到)的无水二甲基甲酰胺(500mL)溶液中分批添加氢化钠(矿物油中60％，23.7克，0.592mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温并且搅拌45分钟，之后再次冷却至0℃。向反应中添加碘代异丙烷(55mL，0.545mmol)并且在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾倒进碎冰中，搅拌10分钟并且用乙酸乙酯萃取(2×250mL)。将合并的有机层用水(2×500mL)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂，得到粗制品，将其通过硅胶柱纯化以得到1-异丙基-1H-吲唑-3-基羧酸甲酯(40.0克)。
产率：40％。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，4.96(m，1H)，4.04(s，3H)，1.66(d，J＝6.7Hz，6H)；
质量(m/z)：219(M+H)+。
步骤(iii)：1-异丙基-1H-吲唑-3-基羧酸酰肼的制备
室温下向搅拌中的1-异丙基-1H-吲唑-3-基羧酸甲酯(40.0克，183.5mmol，在上面步骤中得到)的乙醇溶液中添加水合肼(130mL，2.56mmol)。将反应混合物回流2小时。减压下除去挥发物，将粗制品用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂，得到标题化合物(37.52克)。
产率：93％。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.35(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(bs，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(t，J＝7.0Hz，1H)，7.28(t，J＝7.4Hz，1H)，4.87(m，1H)，4.09(s，3H)，1.60(d，J＝6.6Hz，6H)；
质量(m/z)：219(M+H)+。
制备3：4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸酰肼的制备
步骤(i)：4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(Chem.Pharm.Bull.1998，46(1)，42-52；3.93g，18.4mmol)的甲醇(36.8mL)溶液中添加亚硫酰氯(6.0mL)。使反应混合物逐渐升温至室温，加热至回流并且保持2小时。在减压下除去挥发物，将粗制物用碳酸氢钠水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(3.89克)。
产率：92.9％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.43(s，1H)，6.06(bs，2H)，4.60(t，J＝8.8Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.97(t，J＝8.8Hz，2H)；
质量(m/z)：228.0，230.1(M+H)+。
步骤(ii)：4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸酰肼的制备
向搅拌中的4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(3.88克，17.07mmol，在上面步骤中得到)的乙醇(34.1mL)溶液中添加水合肼(11.5mL，236.2)。逐渐升高反应温度至回流，将反应混合物在该温度下搅拌5小时。在减压下除去挥发物，将粗制品与大量***和戊烷一起研磨，得到4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸酰肼(3.76克)。
产率：96％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.35(bs，1H)，7.44(s，1H)，5.85(s，2H)，4.68(t，J＝8.7HZ，2H)，4.43(bs，2H)，3.0(t，J＝8.7Hz，2H)；
质量(m/z)：228.0，230.1(M+H)+。
制备4：8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-羧酸酰肼的制备
步骤(i)：8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-羧酸甲酯的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸(JournalofMedicinalChemistry，1993，36，4121；2.2克，9.58mmol)的甲醇(38.3mL)溶液中添加亚硫酰氯(2.78mL)。使反应混合物逐渐升温至室温，然后加热至回流并且保持3小时。在减压下除去挥发物，将粗制物用碳酸氢钠水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到标题化合物(2.12克)。
产率：90.9％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.52(s，1H)，4.47(bs，2H)，4.45-4.30(m，4H)，3.84(s，3H).
质量(m/z)：244.1，246.1(M+H)+。
步骤(ii)：8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-羧酸酰肼的制备
向搅拌中的8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二英-5-羧酸甲酯(2.1克，8.6mmol，在上面步骤中得到)的乙醇(34.4mL)溶液中添加水合肼(6.2mL，129.3mmol)。逐渐升高反应温度至回流，将反应混合物在该温度下搅拌5小时。在减压下除去挥发物，将粗制品与大量***和戊烷一起研磨，得到8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-羧酸酰肼(2.1克)。
产率：100％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.80(bs，1H)，7.27(s，1H)，5.40(bs，2H)，4.46(bs，2H)，4.40-4.25(m，4H)；
质量(m/z)：244.1，246.1(M+H)+。
制备5：1-环丙基哌啶-4-碳酰氯的制备
步骤(i)：1-环丙基哌啶-4-甲腈的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的1，2-二甲氧基乙烷(72mL)和乙醇(2.2mL)的混合物中的1-环丙基-4-哌啶酮(AlfaAesar，3.0克，21.5mmol)的溶液中添加对甲苯磺酰甲基异腈(5.45克，27.95mmol)。在1小时内添加固体叔丁醇钾(5.54克，49.45mmol)。将反应混合物在该温度下再搅拌1小时并且逐渐升温至室温。在该温度下搅拌2小时，之后冷却至0℃，用盐水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，得到粗制品，将其通过硅胶柱纯化，得到1-环丙基哌啶-4-甲腈(1.32克)。
产率：41.2％。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.82(m，2H)，2.63(m，1H)，2.49(m，2H)，1.98-1.78(m，4H)，1.70-1.58(m，1H)，0.50-0.40(m，2H)，0.40-0.35(m，2H)；
质量(m/z)：151(M+H)+。
步骤(ii)：1-环丙基哌啶-4-羧酸的制备
将1-环丙基哌啶-4-甲腈(1.32克，8.8mmol，在上面步骤中得到)和盐酸(6N，35.2mL)的混合物回流3小时。在减压下除去挥发物，通过与甲苯共蒸馏除去痕量水。将由此得到的粗制品与***研磨数次，在真空下干燥以得到1-环丙基哌啶-4-羧酸(2.02克)。
产率：100％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.54(bs，1H)，10.79(bs，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.18-3.0(m，2H)，2.78-2.65(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，2.10-1.85(m，4H)，1.20-1.10(m，2H)，0.80-0.70(m，2H)；
质量(m/z)：170(M+H)+。
步骤(iii)：1-环丙基哌啶-4-碳酰氯的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的二氯甲烷(198mL)中1-环丙基哌啶-4-羧酸(10.0克，48.6mmol，在上面步骤中得到)的混合物中添加干燥二甲基甲酰胺(2mL)，之后滴加草酰氯(12.5mL，145.8mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温并且搅拌1小时。在减压下除去挥发物，得到粗制1-环丙基哌啶-4-碳酰氯(11.0克)。将该粗制品不经纯化用于接下来的反应中。
产率：100％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.66(bs，1H)，3.50-3.42(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.15-3.0(m，2H)，2.80-2.65(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)，1.15-1.08(m，2H)，0.80-0.70(m，2H)；
质量(m/z)：184(M+H)+。
制备6：(1-环丁基哌啶-4-基)乙酸的制备
步骤(i)：4-乙氧基羰基亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
室温下向搅拌中的的1-Boc-4-哌啶酮(2.0克，10.03mmol)的苯(40mL)溶液中添加Wittig试剂(5.23克，15mmol)。将反应混合物回流10小时，在减压下除去挥发物，得到粗制品，将其通过硅胶柱色谱纯化，得到4-乙氧基羰基亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.05克)。
产率：76％。
1H-NMR(CDCl3)：δ5.71(s，1H)，4.16(q，2H)，3.55-3.45(m，4H)，2.94(t，J＝5.7Hz，2H)，2.28(t，J＝5.6Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.28(t，J＝7.1H乙3H)；
质量(m/z)：270(M+H)+。
步骤(ii)：4-乙氧基羰基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
室温下向搅拌中的4-乙氧基羰基亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.05克，7.62mmol，在上面步骤中得到)的乙醇(30mL)溶液中添加Pd/C(10重量％，600mg)。向反应施加氢气气球压力(hydrogenballoonpressure)5小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下除去挥发物，得到4-乙氧基羰基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.98克)。
产率：95.8％。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.20-4.0(m，4H)，2.83-2.65(m，2H)，2.23(d，J＝6.8Hz，2H)，2.0-1.88(m，1H)，1.75-1.68(m，2H)，1.45(s，9H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.05(m，2H)；
质量(m/Z)：272(M+H)+。
步骤(iii)：哌啶-4-基乙酸乙酯的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的4-乙氧基羰基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.98克，7.3mmol，在上面步骤中得到)的异丙醇(5mL)溶液中添加干燥异丙醇的氯化氢(～3N，15mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去挥发物，将粗制品与***研磨数次，在真空下干燥以得到哌啶-4-基乙酸乙酯(1.57克)。
产率：100％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.03(q，2H)，3.23-3.15(m，2H)，2.86-2.78(m，2H)，2.24，(d，J＝6.8Hz，2H)，2.0-1.85(m，1H)，1.81-1.72(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)；
质量(m/Z)：172(M+H)+。
步骤(iv)：(1-环丁基哌啶-4-基)乙酸乙酯的制备
将环丁酮(0.3mL，3.94mmol)在乙酸((0.19mL，3.28mmol)中的混合物添加到在0℃下搅拌中的冷却的哌啶-4-基乙酸乙酯(562mg，3.28mmol，在上面步骤中得到)的二氯甲烷溶液中。在15分钟内分批添加固体三乙酰氧基硼氢化钠(1.39克，7.2mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温并且搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液(pH：7.5)碱化。使两层分离，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去挥发物，得到(1-环丁基哌啶-4-基)乙酸乙酯(652mg)。
产率：88.3％。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.13(q，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.75-2.62(m，1H)，2.22(d，J＝6.9Hz，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.80-1.60(m，7H)，1.35-1.20(m，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；
质量(m/z)：226(M+H)+。
步骤(v)：(1-环丁基哌啶-4-基)乙酸的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的(1-环丁基哌啶-4-基)乙酸乙酯(652.9mg，2.90mmol，在上面步骤中得到)、四氢呋喃(6mL)和水(6.0mL)的混合物中一次性添加氢氧化锂一水合物(133mg，3.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，将反应混合物再次冷却至0℃，用2N盐酸酸化至pH：2-3。在减压下除去挥发物，通过与甲苯共沸蒸馏除去痕量水，得到(1-环丁基哌啶-4-基)乙酸(747.9mg)。
产率：100％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.25(bs，1H)，10.98(bs，1H)，3.56-3.45(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.10-3.0(m，0.5H)，2.90-2.82(m，0.5H)，2.75-2.60(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.22(d，J＝6.9Hz，1H)，2.17(d，J＝6.8Hz，1H)，2.15-2.08(m，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)；
质量(m/z)：198(M+H)+。
制备7：1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸的制备
步骤(i)：1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸乙酯的制备
室温下向搅拌中的异哌啶甲酸乙酯(ethylisonipecotate)(22.0克，140mmol)的乙腈(250mL)溶液中添加碳酸铯(97克，298mmol)，之后添加1-溴-3-甲氧基丙烷(20mL，154mmol)，将反应混合物加热至回流并且保持4小时。使反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土小垫过滤。在减压下除去挥发物，得到1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸乙酯(31.0克)。
产率：99％。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.12(q，2H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.38(t，J＝7.4Hz，2H)，2.34-2.20(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.80-1.70(m，4H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；
质量(m/Z)：230(M+H)+。
步骤(ii)：1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸的制备
向搅拌中的1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸乙酯(33.0克，144.1mmol，在上面步骤中得到)、四氢呋喃(200mL)和水(200mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(6.1克，144.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，之后用乙酸乙酯稀释。使两层分离，将水层用浓盐酸酸化至pH：3-4，在减压下除去挥发物，得到1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-羧酸(35.0克)。
产率：100％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.80-2.70(m，2H)，2.25(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.68-1.57(m，2H)，1.55-1.43(m，2H)；
质量(m/Z)：202(M+H)+。
制备8：3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸的制备
步骤(i)：3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的3-苄基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(SYNLETT，1996，1097；5.0克，18.3mmol)的四氢呋喃(74mL)溶液中在30分钟内添加BH3-DMS(36mL四氢呋喃中的2N溶液，73.2mmol)。逐渐升高反应温度至回流并且保持6小时。在将反应混合物冷却至0℃后，通过添加氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将粗制品用硅胶柱色谱纯化，得到3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2.8克)。
产率：62.5％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.40-7.20(m，5H)，4.14(q，2H)，3.61(s，2H)，3.05(d，J＝9.0Hz，2H)，2.44(d，J＝8.7Hz，2H)，2.14(t，J＝2.6Hz，1H)，1.97(s，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；
质量(m/Z)：246.2(M+H)+。
步骤(ii)：3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的制备
向搅拌中的3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2.0克，8.1mmol，在上面步骤中得到)的甲醇(20mL)溶液中添加氢氧化钯(468mg)。用氢气球向反应混合物施加氢气压力。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用硅藻土小垫过滤。在减压下除去挥发物，得到3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(1.22克)。
产率：96％。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.11(q，2H)，3.11(d，J＝11.6Hz，2H)，2.98(d，J＝11.7Hz，2H)，2.02(s，2H)，1.49(t，J＝3.0Hz，1H)，1.24(t，J＝4.2Hz，3H)；
质量(m/Z)：156.1(M+H)+。
步骤(iii)：3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的制备
将环丁酮(157mg，2.19mmol)在乙酸(0.11mL，1.56mmol)中的混合物添加到在0℃下搅拌中的冷却的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(243mg，1.56mmol，在上面步骤中得到)的二氯甲烷溶液中。在15分钟内分批添加固体三乙酰氧基硼氢化钠(727mg，3.43mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并且搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液(pH：7.5)碱化。使两层分离，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下除去挥发物，得到3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(219mg)。
产率：66.0％。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.11(q，2H)，3.10-2.90(m，3H)，2.34(d，J＝8.8Hz，2H)，2.04(s，1H)，1.93(s，2H)，2.0-1.80(m，3H)，1.80-1.55(m，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；
质量(m/Z)：210.2(M+H)+。
步骤(iv)：3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(218mg，1.04mmol，在上面步骤中得到)、四氢呋喃(2mL)和水(2.0mL)的混合物中一次性添加氢氧化锂一水合物(133mg，3.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物再次冷却至0℃，用2N盐酸酸化至pH：2-3。在减压下除去挥发物，通过与甲苯共沸蒸馏除去痕量水，得到3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(180mg)。产率：92％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.98-2.86(m，1H)，2.78(d，J＝8.5Hz，2H)，2.20(d，J＝8.1Hz，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.49(s，2H)，1.42(s，1H)；
质量(m/z)：182.3(M+H)+。
制备9：[1，4′]联哌啶基-4，1′-二羧酸1′-乙酯的制备
步骤(i)：4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的哌啶-4-酮盐酸盐(2.0g，14.7mmol)的DCM(60mL)溶液中添加三乙胺(5.15mL，36.75mmol)和氯甲酸乙酯(1.59mL，16.6mml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，之后用水稀释。使两层分离，将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去挥发物，得到4-氧代-哌啶-1-羧酸乙酯(3.14克)。
产率：98％。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.22(q，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，2.48(t，J＝6.0Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；
质量(m/z)：172.1(M+H)+。
步骤(ii)：[1，4′]联哌啶基-4，1′-二羧酸二乙酯的制备
将4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(3.14克，18.3mmol，在上面步骤中得到)在乙酸(1.05mL，18.3mmol)中的混合物添加到在0℃下搅拌中的冷却的异哌啶甲酸乙酯(2.87mL，18.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在15分钟内分批添加固体三乙酰氧基硼氢化钠(11.6克，54.9mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温并且搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液(pH：7.5)碱化。使两层分离，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去挥发物。将粗制品通过硅胶柱色谱纯化，得到[1，4′]联哌啶基-4，1′-二羧酸二乙酯(5.15g)。
产率：96.3％。
1H-NMR(CDCl3)：δ5.60-5.10(m，2H)，4.35-4.15(m，1H)，4.20-4.08(m，4H)，3.98-3.85(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.10-3.0(m，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.48-2.35(m，1H)，2.10-2.0(m，2H)，1.98-1.85(m，4H)，1.60-1.43(m，2H)，1.32-1.22(m，6H)；
质量(m/z)：313.2(M+H)+。
步骤(iii)：[1，4′]联哌啶基-4，1′-二羧酸1′-乙酯的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的[1，4′]联哌啶基-4，1′-二羧酸二乙酯(5.51克，17.67mmol)、四氢呋喃(34mL)和水(34mL)的混合物中添加氢氧化锂一水合物(742.0mg，17.67mml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释。使两层分离，将水层用2N盐酸酸化至pH：3-4并且在减压下除去挥发物，得到[1，4′]联哌啶基-4，1′-二羧酸1′-乙酯(5.0克)。
产率：94％
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.53(bs，1H)，11.16(bs，1H)，4.15-3.98(m，4H)，3.47-3.35(m，3H)，3.0-2.90(m，2H)，2.90-2.65(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.18-2.08(m，2H)，2.05-1.94(m，4H)，1.60-1.50(m，2H)，1.16(t，.J＝7.0Hz，3H)；
质量(m/z)：285.1(M+H)+。
实施例1：6-氯-8-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺半富马酸盐的制备
步骤(i)：N-(1-环丙基哌啶-4-羰基)-N’-(5-氨基-6-氯色满-8-羰基)肼的制备
在0℃下向搅拌中的冷却的5-氨基-6-氯色满-8-羧酸酰肼(8.0克，33.1mmol，在制备1中得到)的二氯甲烷(200mL)溶液中添加三乙胺(13.9mL，99.9mmo1)和1-环丙基哌啶-4-碳酰氯(11.0克)的二氯甲烷溶液(200mL)。将反应混合物升温至室温并且搅拌16小时，之后用水(160mL)稀释。使两层分离，将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去挥发物，得到标题化合物(10.5克)。
产率：81％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.16(d，J＝3.2Hz，1H)，9.64(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，5.73(bs，2H)，4.21(t，J＝4.7Hz，2H)，3.0-2.88(m，2H)，2.46(t，J＝6.5Hz，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.18-2.05(m，2H)，2.0-1.90(m，2H)，.1.70-1.60(m，2H)，1.60-1.42(m，3H)，0.42-0.35(m，2H)，0.30-0.22(m，2H)；
质量(m/z)：393，395(M+H)+。
步骤(ii)：6-氯-8-[5-(1-环丙基哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺的制备
向搅拌中的N-(1-环丙基哌啶-4-羰基)-N’-(5-氨基-6-氯色满-8-羰基)肼(10.5克，26.7mmol，在上面步骤中得到)中添加磷酰氯(53.5mL)。使反应温度逐渐升高至120℃。将反应混合物在该温度下1小时，冷却至室温，与己烷(3×100mL)一起研磨。将粗制反应物用10％碳酸氢钠水溶液稀释，用1：9的甲醇和二氯甲烷混合物萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂，将粗制品通过硅胶柱纯化，得到6-氯-8-[5-(1-环丙基哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺(8.8克)。
产率：87.9％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.66(s，1H)，4.35(bs，2H)，4.28(t，J＝5.0Hz，2H)，3.18-3.10(m；2H)，3.08-2.93(m，1H)，2.53(t，J＝6.6Hz，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.18-2.05(m，4H)，2.0-1.87(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，0.50-0.40(m，4H)；
质量(m/z)：375，377(M+H)+。
步骤(iii)：6-氯-8-[5-(1-环丙基哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺半富马酸盐的制备
将6-氯-8-[5-(1-环丙基哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺(14克，37.3mmol，在上面步骤中得到)的乙醇(280mL)悬液加热至回流，直至得到澄清溶液。将混合物冷却至室温，添加富马酸(4.32克，37.3mmol)。将反应混合物加热至回流并且保持1小时。在减压下除去挥发物，在异丙醇中使由此得到的富马酸盐重结晶，得到6-氯-8-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺半富马酸盐(14.0克)。
产率：92.8％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.48(s，1H)，6.60(s，1H)，5.75(s，2H)，4.13(t，J＝4.8Hz，2H)，3.0-2.90(m，3H)，2.52-2.42(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.01-1.90(m，4H)，1.75-1.62(m，3H)，0.48-0.40(m，2H)，0.35-0.28(m，2H)；
质量(m/z)：375，377(M+H)+。
实施例2：6-氯-8-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：6-氯-8-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺的制备
向(1-环丁基哌啶-4-基)乙酸(725mg，3.52mmol，在制备4中得到)中添加磷酰氯(4mL)。将混合物搅拌15分钟，添加5-氨基-6-氯-色满-8-羧酸酰肼(500mg，2.0mmol)。将反应混合物逐渐加热至回流并且保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，与己烷一起研磨(2×20ml)，将粗制品用碳酸氢钠水溶液碱化。将经碱化的混合物用二氯甲烷中10％甲醇萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂，用硅胶柱纯化，得到6-氯-8-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺(250mg)。
产率：30％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.68(s，1H)，4.35(bs，2H)，4.28(t，J＝5.0Hz，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.83(d，J＝6.9Hz，2H)，2.73-2.62(m，1H)，2.54(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.08-2.0(m，2H)，1.95-1.65(m，9H)，1.48-1.35(m，2H)；
质量(m/z)：403，405(M+H)+。
步骤(ii)6-氯-8-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺L(+)-酒石酸盐的制备
向搅拌中的6-氯-8-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺(175.7mg，0.436mmol，在上面步骤中得到)的甲醇(2mL)溶液中添加L(+)-酒石酸(65.4mg，0.436mm0l)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下除去挥发物，将得到的粗制品与溶剂***一起研磨若干次，得到6-氯-8-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺L(+)-酒石酸盐(206.2mg)。
产率：85.5％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.46(s，1H)，5.79(bs，2H)，4.12(t，J＝4.7Hz，2H)，4.06(bs，2H)，3.20-3.10(m，1H)，3.10-3.0(m，2H)，2.84(d，J＝6.7Hz，2H)，2.48(t，J＝7.6Hz，2H)，2.33-2.15(m，2H)，2.10-2.0(m，2H)，2.0-1.85(，5H)，1.85-1.72(m，2H)，1.70-1.58(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)；
质量(m/z)：403，405(M+H)+。
实施例3：1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的制备
步骤(i)：1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑的制备
向在0℃下冷却的1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸酰肼(15.0克，68.8mm0l)和1-(3-甲氧基丙基)-哌啶-4-羧酸盐酸盐(20.9克，88.2mmol，在制备7中得到)的混合物中添加磷酰氯(130mL)。将反应温度逐渐升高至100℃并且搅拌2小时。在反应完成后，冷却至0℃并且与己烷(3×250mL)一起研磨。将粗制品用氢氧化钠水溶液碱化并且用二氯甲烷中5％的甲醇萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将粗制品通过硅胶柱色谱纯化，得到1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑(15.78克)。
产率：59％。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.0Hz，1H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，5.05-4.90(m，1H)，3.44(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.15-2.97(m，3H)，2.48(t，J＝7.3Hz，2H)，2.26-2.02(m，6H)，1.88-1.75(m，2H)，1.67(d，J＝6.7Hz，6H)；
质量(m/z)：384.5(M+H)+。
步骤(ii)：1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐的制备
向搅拌中的1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑(12.55克，32.7mmol，在上面步骤中得到)的2-丙醇(200mL)溶液中添加草酸(4.12克，32.7mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应用2-丙醇进一步稀释并且回流2小时。过滤在反应混合物冷却至室温后沉淀的结晶产物，在真空下干燥以得到1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐(16.4克)。
产率：88％
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，5.23-5.10(m，1H)，3.50-3.40(m，3H)，3.37(t，J＝5.9Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.10-2.96(m，4H)，2.35-2.25(m，2H)，2.18-2.02(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.53(d，J＝6.6Hz，6H)；
质量(m/Z)：384.3(M+H)+。
实施例4：3-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑L(+)-酒石酸盐的制备
步骤(i)：3-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑的制备
向在0℃下冷却的1-异丙基-1H-吲唑-3-羧酸酰肼(120mg，0.55mmol)和(1-环丁基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(147mg，0.74mmol，在制备6中得到)的混合物中添加磷酰氯(1.5mL)。将反应温度逐渐升高至100℃并且搅拌2小、时。在反应完成后，冷却至0℃并且与己烷(3×25mL)一起研磨。将粗制品冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液碱化并且用二氯甲烷中的5％甲醇萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将粗制品通过硅胶柱色谱纯化，得到3-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑(62mg)。
产率：30％
1H-NMR(CDCl3)：δ8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(t，J＝6.9Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，5.08-4.92(m，1H)，2.93(d，J＝7.1Hz，2H)，2.92-2.87(m，2H)，2.74-2.62(m，1H)，2.10-1.93(m，3H)，1.92-1.82(m，4H)，1.80-1.65(m，4H)，1.68(d，J＝6.7Hz，6H)，1.52-1.40(m，2H)；
质量(m/Z)：380.2(M+H)+。
步骤(ii)3-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑L(+)-酒石酸盐的制备
向搅拌中的3-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑(62mg，0.16mmol，在上面步骤中得到)的2-丙醇(5.0mL)溶液中添加L(+)-酒石酸(26mg，0.16mmol)。在室内搅拌1小时后，在减压下除去挥发物，将粗制品与***一起研磨数次，得到3-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑L(+)-酒石酸盐(81mg)。
产率：94％
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，5.22-5.10(m，1H)，4.11(s，2H)，3.30-3.20(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，3.0(d，J＝6.8Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.10-1.90(m，4H)，1.90-1.80(m，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)；
质量(m/Z)：380.2(M+H)+。
实施例5：6-氯-8-[5-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺草酸的制备
步骤(i)：6-氯-8-[5-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺的制备
向3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(74mg，0.40mmol，在制备8中得到)中添加磷酰氯(1mL)。将混合物搅拌15分钟，添加5-氨基-6-氯色满-8-羧酸酰肼(80mg，0.33mmol)。将反应混合物逐渐加热至回流并且保持1小时。使反应混合物冷却至室温，与己烷一起研磨(2×20mL)，将粗制品用碳酸氢钠水溶液碱化。将经碱化的混合物用二氯甲烷中10％甲醇萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂并且通过硅胶柱纯化，得到6-氯-8-[5-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺(18mg)。
产率：14.0％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.64(s，1H)，4.33(bs，2H)，4.27(t，J＝5.3Hz，2H)，3.20-3.0(m，3H)，2.70-2.60(m，1H)，2.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.48-2.35(m，2H)，2.20-2.10(m，4H)，2.0-1.90(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.30-1.20(m，
1H).
质量(m/Z)：387.1，389.2(M+H)+。
步骤(ii)：6-氯-8-[5-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺草酸盐的制备
向搅拌中的6-氯-8-[5-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺(18mg，0.05mmol，在上面步骤中得到)的2-丙醇(3mL)溶液中添加草酸(6.0mg，0.05mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应用2-丙醇进一步稀释并且回流2小时。在减压下除去挥发物，将得到的粗制品与***一起研磨，在真空下干燥以得到6-氯-8-[5-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺草酸(21.2mg)。
产率：95.6％
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.47(s，1H)，5.80(bs，2H)，4.28(t，J＝5.3Hz，2H)，3.80-3.55(m，2H)，3.30-3.20(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.60-2.40(m，4H)，2.30-2.05(m，4H)，2.0-1.90(m，3H)，1.90-1.70(m，2H)，1.30-1.20(m，1H)；
质量(m/Z)：387.1，389.2(M+H)+。
实施例6：4-[5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯草酸盐的制备
步骤(i)：4-[5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯的制备
向[1，4′]联哌啶基-4，1′-二羧酸1′-乙酯(372mg，1.02mmol，在制备9中得到)中添加磷酰氯(3.2mL)。将混合物搅拌15分钟，添加8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-羧酸酰肼(200mg，0.82mm0l)。将反应混合物逐渐加热至回流并且保持1小时。使反应混合物冷却至室温，与己烷(2×50mL)一起研磨，将粗制品用碳酸氢钠水溶液碱化。将经碱化的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂并且通过硅胶柱纯化，得到4-[5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯(110mg)。
产率：27.5％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.42(s，1H)，4.50-4.36(m，6H)，4.33-4.20(m，2H)，4.12(q，2H)，3.03-2.92(m，3H)，2.83-2.70(m，2H)，2.55-2.42(m，1H)，2.42-2.30(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，2.04-1.90(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；
质量(m/Z)：492.1，494.3(M+H)+
步骤(ii)：4-[5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二英-5-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯草酸盐的制备
向搅拌中的4-[5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二英-5-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯(100mg，0.20mmol，在上面步骤中得到)的乙醇(3mL)溶液中添加草酸(23mg，0.18mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应用2-丙醇进一步稀释并且回流2小时。在减压下除去挥发物，将得到的粗制品与***一起研磨并且在真空下干燥以得到4-[5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二英-5-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯草酸盐(115mg)。
产率：97.4％
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.29(s，1H)，5.66(bs，2H)，4.33(s，4H)，4.15-4.05(m，2H)，4.03(q，2H)，3.40-3.15(m，4H)，3.10-2.90(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.26-2.18(m，2H)，2.08-1.90(m，4H)，1.58-1.42(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；
质量(m/z)：492.1，494.3(M+H)+。
实施例7：5-氯-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢苯并呋喃-4-基胺草酸盐的制备
步骤(i)：5-氯-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢苯并呋喃-4-基胺的制备
向1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-羧酸(168.2mg，0.58mmol)中添加磷酰氯(1.76mL)。将混合物搅拌15分钟，添加4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸酰肼(101.2mg，0.0.44mmol，在制备3中得到)。将反应混合物逐渐加热至回流并且保持2小时。使反应混合物冷却至室温，与己烷(2×20mL)一起研磨，将粗制品用碳酸氢钠水溶液碱化。将碱化混合物用二氯甲烷中的10％甲醇萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱纯化，得到5-氯-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢苯并呋喃-4-基胺(23.5mg)。
产率：13.1％。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.64(s，1H)，4.84(t，J＝8.7Hz，2H)，4.31(bs，2H)，4.10-4.0(m，2H)，3.39(t，J＝11.4Hz，2H)，3.10(t，J＝8.7Hz，2H)，3.10-2.95(m，3H)，2.62-2.50(m，1H)，2.45-2.25(m，2H)，2.20-1.95(m，4H)，1.88-1.75(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)；
质量(m/z)：405.2，407.4(M+H)+。
步骤(ii)：5-氯-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢苯并呋喃-4-基胺草酸盐的制备
向搅拌中的5-氯-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢苯并呋喃-4-基胺(20.4mg，0.05mmol)的乙醇(2mL)溶液中添加草酸(6.0mg，0.05mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应用2-丙醇进一步稀释并且回流2小时。在减压下除去挥发物，将得到的粗制品与***一起研磨，在真空下干燥以得到5-氯-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢苯并呋喃-4-基胺草酸盐(22.5mg)。
产率：90.3％
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.49(s，1H)，6.04(s，2H)，4.68(t，J＝8.7Hz，2H)，4.0-3.90(m，2H)，3.40-3.20(m，5H)，3.0(t，J＝8.7Hz，2H)，2.35-2.20(m，3H)，2.10-1.90(m，5H)，1.70-1.57(m，3H)；
质量(m/z)：405.1，407.2(M+H)+。
实施例8-49
按照实施例1至7中描述的过程制备实施例8-49的化合物，其中有着一些非关键的变化。
生物学测定
实施例50：5-HT4受体之EC50值的确定
使用表达重组人5-HT4受体和pCRE-Luc报道***的稳定CHO细胞系进行基于细胞的测定。测定提供了非基于放射性的方法来确定化合物与GPCR的结合。在该具体测定中，测量了由受体的活化或抑制调节的细胞内环AMP的水平。重组细胞在cAMP响应元件(responseelement)的控制下具有荧光素酶报告基因。
将上述细胞培养在底部透明的白色96孔板中的包含10％胎牛血清(FBS)的HamsF12培养基中。在添加化合物或标准激动剂之前，对细胞进行血清饥饿过夜。在OptiMEM培养基中向细胞添加提高浓度的受试化合物。在CO2培养箱中于37℃持续孵育4小时。除去培养基，用磷酸盐缓冲盐水清洗细胞。使细胞裂解并且在光度计中测量荧光素酶活性。使用Graphpad软件针对化合物浓度对光度单位作图。化合物的EC50值定义为刺激荧光素酶活性50％所需要的浓度。
实施例号 EC50(nM)
1. 28.5
2. 47
3. 27.5
4. 38
5. 18
6. 4.2
7. 7
8. 15.6
9. 2.4
10. 5.7
11. 10.2
12. 15.3
13. 20.4
14. 1.3
15. 6.2
16. 13.3
17. 2.3
18. 53
19. 6.8
20. 104
21. 71.2
22. 48
23. 20
24. 25
25. 5.7
26. 18
27. 60
28. 10
29. 21.5
30. 7.3
31. 16.9
33. 21
34. 5
35. 169
36. 143
37. 127
38. 23
39. 66
40. 116
41. 199
42. 72
47. 84.5
48. 54
49. 181
实施例51：啮齿动物药代动力学研究
使用雄性Wister大鼠(225±25克)作为实验动物。每笼3至5只动物。在给药之前两天，将雄性wister大鼠(225至250克)用异氟烷麻醉以进行颈静脉导管的手术放置。在经口(p.o)给药之前使动物禁食过夜，在给药2小时之后允许食物丸粒(foodpellet)，但是静脉内给药任意地提供食物和水。三只大鼠经口(10mg/kg)和静脉内(05mg/kg)按剂量给予式(I)化合物。
对自由移动的大鼠，在每一时间点通过颈静脉采集血液并且立即补充相等体积的生理盐水。将采集的血液转移到包含10μL肝素作为抗凝剂的具有标签的eppendroff中。通常在以下时间点采集血样：给药前，给药0.08(仅静脉内)、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时后(n＝3)。将血液在4000rpm离心10分钟。制备血浆并且在-20℃冷冻保存直至分析。使用合适的提取技术通过合格的LC-MS/MS方法对血浆中的式(I)化合物的浓度进行定量。在标定范围血浆中2-2000ng/mL内量化式(I)化合物。使用批次内的校准样品和贯穿整个批次的质量对照样品来分析研究样品。
通过使用WinNonLin5.0.1或PhoenixWinNonlin6.2版软件包，使用标准非房室模型通过非房室模型计算药代动力学参数Cmax、Tmax、AUCt、T1/2和生物利用度。
实施例52：啮齿动物脑渗透研究
使用雄性Wister大鼠(225±25克)作为实验动物。每笼3只动物。在整个实验中任意给予动物水和食物，并且保持12小时光/暗循环。
以离散方式确定大鼠中脑渗透。在给药日的前1天，使雄性wister大鼠(225至250克)适应新环境。适应新环境后，将大鼠根据每组的体重分组，保持每一笼3只动物，允许其自由接近食物和水。在每一时间点(0.50、1和2小时)，使用n＝3只动物。
将式(I)化合物进行合适的预配制并且以10mg/kg(游离碱当量)经口施用。通过使用异氟烷麻醉心脏穿刺移出血液样品，处死动物以收集脑组织。分离血浆并且将脑样品均一化，储存在-20℃下直至分析。使用LC-MS/MS法确定血浆和脑中的NCE化合物的浓度。
使用合适的萃取技术通过合格的LC-MS/MS法来量化血浆和脑匀浆中的式(I)化合物。在标定范围1-500ng/mL内量化血浆和脑匀浆物中的式(I)化合物。使用批次内的校准样品和遍布整个批次的质量对照样品来分析研究样品。计算脑-血浆比率的范围(Cb/Cp)。
实施例53：物体识别任务模型
使用该模型评估本发明化合物增强认知的性质。
使用雄性Wister大鼠(230-280克)作为实验动物。每笼4只动物。在1天前使动物保持20％食物剥夺，在整个实验中任意给予水，保持12小时光照/黑暗循环。同样使大鼠在不存在任何物体的情况下适应单独场地1小时。
一组的12只大鼠经口接受载剂(1mL/Kg)，另一组动物经口或腹腔内接受式(I)化合物，1小时之后进行熟悉试验(T1)和选择试验(T2)。
实验在由丙烯酸制成的50×50×50cm空旷场地(openfield)进行。在熟悉阶段(T1)，使大鼠单独地置身于空旷场地3分钟，在场地中，各自以黄色遮蔽胶带覆盖的两个相同物体(a1和a2)(塑料瓶，12.5cm高×5.5cm直径)位于两个相邻角落，距离墙壁10cm。在长期记忆测试的(T1)试验24小时之后，将相同大鼠放置在与在T1试验中其放置的场地相同的场地中。选择阶段(T2)允许大鼠在一个熟悉物体(a3)和一个新物体(b)(琥珀色玻璃瓶，12cm高，5cm直径)的存在下探索空旷场地3分钟。熟悉的物体具有类似材质、颜色和大小。在T1和T2试验期间，用秒表分别记录对每一物体的探索(定义为嗅、舔、咬或在鼻子以小于1cm的距离朝向物体时的鼻毛运动)。认为坐在物体上不是探索行为，但是，这种现象很少观察到。
T1是探索熟悉物体(a1+a2)花费的总时间。
T2是探索熟悉物体和新物体(a3+b)花费的总时间。
按照Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，Anewone-trialtestforneurobiologicalstudiesofmemoryinrats-Behaviouraldata，Behav.BrainRes.，31，47-59中的描述来进行物体识别测试。
实施例54：放射臂迷宫
使用该模型评估本发明化合物的增强认知能力的性质。
放射臂迷宫(radialarmmaze)由45cm直径的中央枢纽(centralhub)组成。每一臂的大小为42.5×15×24cm。将迷宫提升至高于地面上1m的高度。对动物限食直至达到其自由进食体重的近85％。在该限食期间，使动物适应于新食物(丸粒)。一旦大鼠达到其自由进食体重的近85％，使大鼠在第1天和第2天适应迷宫。从研究中排除不食用丸粒的动物。第二天使动物随机化。在随后天数里，按照分配给予处理。将每只动物单独引入迷宫10分钟。臂中仅放置一次诱饵，动物必须学习到重复进入臂无奖赏的规则。一旦大鼠访问过16条臂或10分钟结束或吃掉全部丸粒，则试验结束。用软件记录臂的进入。一旦试验结束，移出大鼠并且用肥皂水清洁迷宫。

Claims (9)

1.通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中，
是
是
是连接点；
R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、R3-O-R3或
R2是环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基，并且其任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CO-OR3取代；
R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基；
“Y”是C或O；
“m”是0或1；条件是当m是0时，R1是环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基；
“n”是0至2的整数；
“p”是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
6-氯-8-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺半富马酸盐；
6-氯-8-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺L(+)-酒石酸盐；
6-氯-8-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-11，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐；
3-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑L(+)-酒石酸盐；
6-氯-8-[5-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺草酸盐；
4-[5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯草酸盐；
5-氯-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢苯并呋喃-4-基胺草酸盐；
6-氯-8-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环丁基甲基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环丁基甲基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环戊基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(2-哌啶-1-基-乙基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
4-[5-(5-氨基-6-氯-色满-8-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯；
6-氯-8-[5-(3-哌啶-1-基-丙基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环戊基-哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-[5-(3-异丙基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-[5-(3-环丁基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-[5-(3-环丙基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺草酸盐；
5-氯-7-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基胺草酸盐；
5-氯-7-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基胺草酸盐；
6-氯-8-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-{5-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺草酸盐；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺草酸盐；
5-氯-7-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基胺草酸盐；
4-[5-(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯草酸盐；
3-[5-(1-环丁基甲基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
1-异丙基-3-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑；
3-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
1-异丙基-3-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1H-吲唑；
3-[5-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑；
3-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
3-[5-(1-环戊基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
1-异丙基-3-{5-[3-(3-甲氧基-丙基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐；
3-[5-(3-环丁基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑草酸盐；
3-[5-(3-环丁基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑草酸盐；
3-[5-(3-环丙基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑草酸盐；
1-异丙基-3-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐；
1-异丙基-3-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐；
1-异丙基-3-[5-(2-哌啶-1-基-乙基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1H-吲唑草酸盐和
3-[5-(1-环丁基哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑草酸盐。
3.用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括：
(a)在脱水剂的存在下使式(1)化合物与式(2)化合物偶联以形成式(I)化合物，
其中，所有取代如权利要求1所定义，
(b)任选地将式(I)化合物转化成其可药用盐。
4.用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括：
(a)在合适溶剂的存在下使式(1)化合物与式(2)化合物偶联以形成式(4)化合物，
(b)使式(4)化合物环化以形成式(I)化合物，其中所有取代如权利要求1所定义，
(c)任选地将式(I)化合物转化成其可药用盐。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1至2中任一项所述的化合物和可药用赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗通过5-HT4受体介导的临床病症的药物中的用途，所述临床病症选自注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、认知障碍、痴呆、疼痛或精神***症。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物在制备用于治疗与5-HT4受体相关之疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的化合物的用途，其用于治疗临床病症，所述临床病症选自注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、认知障碍、痴呆、疼痛或精神***症。
9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
6-氯-8-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑；
3-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
6-氯-8-[5-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]色满-5-基胺；
4-[5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二烷-5-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯；
5-氯-7-{5-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢苯并呋喃-4-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环戊基-哌啶-4-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(3-异丙基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-[5-(3-环丁基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-色满-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-色满-5-基胺；
5-氯-7-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基胺；
5-氯-7-[5-(1-环丁基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基胺；
6-氯-8-[5-(1-环丙基-哌啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺；
6-氯-8-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基胺；
5-氯-7-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基胺；
4-[5-(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸乙酯；
1-异丙基-3-{5-[3-(3-甲氧基-丙基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑；
3-[5-(3-环丁基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
3-[5-(3-环丁基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
3-[5-(3-环丙基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-异丙基-1H-吲唑；
1-异丙基-3-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑；
1-异丙基-3-{5-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-1H-吲唑；和
1-异丙基-3-[5-(2-哌啶-1-基-乙基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1H-吲唑。
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