EA022374B1 - Гетероарильные соединения в качестве лигандов 5-htрецептора - Google Patents

Гетероарильные соединения в качестве лигандов 5-htрецептора Download PDF

Info

Publication number
EA022374B1
EA022374B1 EA201391056A EA201391056A EA022374B1 EA 022374 B1 EA022374 B1 EA 022374B1 EA 201391056 A EA201391056 A EA 201391056A EA 201391056 A EA201391056 A EA 201391056A EA 022374 B1 EA022374 B1 EA 022374B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxadiazol
chloro
ylamine
piperidin
chroman
Prior art date
Application number
EA201391056A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391056A1 (ru
Inventor
Рамакришна Нироджи
Абдул Рашид Мохаммед
Суреш Ярлагадда
Сриниваса Рао Равелла
Анил Карбхари Схинде
Рамасастри Камбхампати
Правин Кумар Роаяпалли
Прадип Джаяраджан
Гопинадх Бхирапунени
Срирамахандра Мурти Патнала
Йотхсна Равула
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA201391056A1 publication Critical patent/EA201391056A1/ru
Publication of EA022374B1 publication Critical patent/EA022374B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и к композициям, содержащим их:Кроме того, изобретение относится к способу получения указанных выше соединений и их фармацевтически приемлемых солей. Соединения формулы (I) полезны при лечении различных расстройств, которые связаны с 5-HTрецепторами.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и композициям, содержащим их, для лечения различных расстройств, которые связаны с 5-НТ4 рецепторами.
Предпосылки изобретения
5-НТ4 официально признан (НитрЬгеу е! а1., 1993) и идентифицирован во множестве тканей многих видов (см. обзор Рогй & С1агке, 1993). Найдено, что модуляторы 5-НТ4 рецептора (например, агонисты и антагонисты) являются полезными для лечения множества заболеваний, таких как гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное заболевание, расстройство перистальтики желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника, констипация, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагеальное заболевание, тошнота, заболевания центральной нервной системы, когнитивные расстройства, деменция, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, шизофрения и сердечнососудистые расстройства, такие как сердечная недостаточность и сердечная аритмия (Сог81. М. е! а1., РЬагтасо1од1са1 апа1у818 о! 5-йуйгоху1гур1ат1ие е!!ес!8 оп е1ес!г1са11у 8йти1а1ей йитаи 18о1а1ей игшагу Ыаййег, Вг. 1. РЬагтасо1. 1991, 104(3), 719-725; Аа1каг М.У. е! а1., ЕуМепсе !ог ап шЬЪЬогу 5-НТ4 гесер!ог ίη игшагу Ыаййег о! гйе8И8 апЬ Супото1ди8 топкеус, Вг. 1. Рйагтасок 1994, 111(1), 213-218; Лп1йопу Ρ.Ό.Α. Рогй е! а1., ТЬе 5-НТ4 Кесер!ог, МеЬ. Ке8. Кеу. 1993, 13(6), 633-662; Сагу А. СиШк8оп е! а1., Оа81гош1е811па1 тоШЬу ге8роп8е8 !о !Ье δ апЬ К епап!ютег8 о! /асорпЬе а 5-НТ4 адот8! апЬ 5-НТ3 ап1адот8!, Эгид Эеу. Ке8. 1992, 26(4), 405-417; Каитапп. Л.! е! а1., А 5-НТ4 Ьке гесер!ог т Ьитап пдЬ! а!гшт, Хаипуп^сЬт1еаеЪегд'8 АгсЬ. РЬагтасо1. 1991, 344(2), 150-159).
В патентных публикациях АО 97/17345А1, υδ 20060194842, υδ 20080207690, υδ 2080255113 и υδ 20080269211 раскрыты некоторые 5-НТ4 рецепторные соединения. Хотя описаны некоторые лиганды 5-ЫТ4 рецепторов, все еще существует потребность и простор в обнаружении новых лекарств с новыми химическими структурами для лечения расстройств, опосредованных 5-НТ4 рецептором.
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым 5-НТ4 лигандным соединениям формулы (I)
К2 представляет собой циклоалкил или гетероциклил и необязательно замещен водородом, алкилом или -СО-ОК3;
К3 представляет собой алкил;
Υ представляет собой С или О;
т представляет целое собой число от 0 до 1; при условии что, когда т представляет 0, К3 представ- 1 022374 ляет собой циклоалкил или гетероциклил;
η представляет собой целое число от 0 до 2; р представляет собой целое число от 0 до 1;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), к получению лекарственного средства для лечения различных расстройств, которые связаны с 5-НТ4 рецепторами.
В частности, соединения данного изобретения полезны в лечении разнообразных расстройств, таких как синдром гиперактивности с дефицитом внимания, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, деменция или шизофрения.
В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I), и его фармацевтически приемлемых солей, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения с применением соединений формулы (I).
В еще одном аспекте изобретение дополнительно относится к способу получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
Характерные соединения настоящего изобретения включают соединения, указанные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение не следует рассматривать как ограниченное ими.
Гемифумарат б-хлор-8-[5-(1-циклопропил-пиперидин-4-ил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламина;
Ь(+)-тартратная соль б-хлор-8-[5-(1-циклобутил-пиперидин4-илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-хроман-5-ил-амина;
б-Хлор-8-[5-(1-циклобутил-пиперидин-4-илметил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-хроман-5-ил-амин;
Оксалатная соль 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола;
Ь ( + )-тартратная соль 3-[5-(1-циклобутилпиперидин-4илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1-изопропил-1Н-индазола;
Оксалатная соль б-хлор-8-[5-(3-циклобутил-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил>-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5иламина;
Оксалатная соль этилового эфира 4-[5-(3-амино-7-хлор-2,3дигидробензо[1,4}диоксан-5-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил][1,4’]бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты;
Оксалатная соль 5-хлор-7-(5-[1-(тетрагидропиран-4ил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2,3дигидробензофуран-4-иламина;
б-Хлор-8-(5-[1-(2-метоксиэтил)-пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2-ил)-хроман-5-иламин;
6-Хлор-8-{5-[1-(3-метилбутил)-пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламин;
6-Хлор-8-[5-(1-циклобутилметил-пиперидин-4-ил)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламин;
б-Хлор-8-[5-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-ил)£ 1,3,4]оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламин;
б-Хлор-8—[5-(1-изопропил-пиперидин-4-ил)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламин;
6-Хлор-8-{5-[1-(3-метоксипропил)-пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламин;
- 2 022374 б-Хлор-8-[5-(1-циклобутил-пиперидин-4-ил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламин;
б—Хлор—8-[5-(1-циклобутилметил-пиперидин-4-ил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-иламин; б—Хлор—8-[5-(1-циклобутил-пиперидин-4-ил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-иламин;
6-Хлор-8-[5-(1-циклопентил-пиперидин-4-ил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламин;
6-Хлор-8-[5-{2-пиперидин-1-ил-этил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]-хроман-5-иламин;
Этиловый эфир 4-[5-(5-амино-б-хлор-хроман-8-ил) [1.3.4] оксадиазол-2-ил]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты;
6-Хлор-8-[5-(З-пиперидин-1-илпропил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]-хроман-5-иламин;
Оксалатная соль б-хлор-8-[5-(1-циклопентил-пиперидин-4 илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламина;
Оксалатная соль б-хлор-8-[5-(3-изопропил-3 азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-хроман-5иламина;
Оксалатная соль б-хлор-8-[5-(З-циклобутилметил-З азабицикло[3.1,0]гекс-б-ил)-[1,3,4]оксадиззол-2-ил]-хроман-5иламина;
б-Хлор-8-[5-(З-циклопропилметил-З-азабицикло[3.1.0]гекс-бил) -[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламин;
Оксалатная соль б-хлор-8-{5-[1-(тетрагидро-пиран-4-ил) пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-хроман-5-иламина;
Оксалатная соль б-хлор-8-(5-[1-(тетрагидро-пиран-4· илметил)-пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-хроман-5иламина;
Оксалатная соль 5-хлор-7-[5-(1-циклопропил-пиперидин-4 ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,З-дигидробензофуран-4-иламина;
Оксалатная соль 5-хлор-7-[5-(1-циклобутил-пиперидин-4-ил) [1.3.4] оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидробензофуран-4-иламина;
Оксалатная соль б-хлор-8-[5-(1-циклопропил-пиперидин-4· ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5- 3 022374 иламина;
Оксалатная соль 6-хлор-8-(5-[1-(тетрагидро-пиран-4-ил) пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-иламина;
Оксалатная соль 6-хлор-8-{5-[1-(метоксипропил)-пиперидин 4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5иламина;
Оксалатная соль б-хлор-8-(5-[1-(тетрагидро-пиран-4 илметил)-пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-иламина;
Оксалат 5-хлор-7-(5-[1-(тетрагидро-пиран-4-илметил) пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2,3-дигидро-бензофуран4-иламина;
Оксалат этилового эфира 4-[5-(4-амино-5-хлор-2,3· дигидробензофуран-7-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил][1,4*]бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты;
3-[5-(1-Циклобутилметил-пиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол2-ил]-1-изопропил-1Н-индаэол;
1-Изопропил-З-(5-[1-(2-метоксиэтил)-пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол;
3-[5-(1-Циклобутил-пиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]-1-изопропил-1Н-индазол;
1-Изопропил-З-[5-(1-изопропил-пиперидин-4-ил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-1Н-индазол;
3-[5-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-ил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-1-изопропил-1Н-индазол;
1-Изопропил-З-[5-[1-(3-метилбутил)-пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол;
3-[5-(1-Циклопропил-пиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]-1-изопропил-1Н-индазол;
3-[5-(1-Циклопентил-пиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]-1-изопропил-1Н-индазол;
Оксалатная соль 1-изопропил-З-[5-[3-(3-метоксипропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Ниндазола;
Оксалатная соль 3-[5-(З-циклобутил-З
- 4 022374 азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1изопропил-1Н-индазола;
Оксалатная соль 3-[5-(З-циклобутилыетил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1изопропил-1Ы-индазола;
Оксалатная соль 3-[5-(З-циклопропилметил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1изопропил-1Н-индазола;
Оксалатная соль 1-изопропил-3-{5-[1-(тетрагидропиран-4илметил)-пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индазола;
Оксалатная соль 1-изопропил-3-[5-(1-(тетрагидро-пиран-4ил)-пиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1Н-индазола;
Оксалат 1-изопропил-3-[5-(2-пиперидин-1-ил-этил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-1Н-индазола; и
Оксалатная соль 3-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-1-изопропил-1Н-индазола.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и в формуле изобретения, имеют значения, данные ниже.
Термин алкил обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий единственно из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенности, имеющий от одного до трех атомов углерода, и который присоединен к остатку молекулы с помощью одинарной связи. Примерные алкильные группы включают в их число метил, этил, н-пропил, изопропил и аналогичные.
Термин циклоалкил обозначает неароматическое моноциклическое кольцо из 3-8 атомов углерода. Примерные циклоальные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и аналогичные.
Термин гетероциклил обозначает неароматическое моноциклическое кольцо из 2-7 атомов углерода, структура которого включает в себя 1-3 гетероатома, данные дополнительные атомы могут повторяться в кольце более одного раза. Примерные гетероциклильные группы включают в себя пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и аналогичные.
Фраза фармацевтически приемлемые соли указывает, что вещество или композиция должны быть химически и/или токсикологически совместимыми с другими ингредиентами, включая рецептурные формы, для млекопитающих, подвергаемых лечению ими.
Фраза терапевтически эффективное количество определяется как количество соединения настоящего изобретения, которое (ί) лечит конкретную болезнь, состояние или расстройство, (ίί) устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ίίί) задерживает наступление одного или более симптомов описываемого здесь заболевания, состояния или расстройства.
Промышленные реагенты использовались без дополнительной очистки. Комнатная температура относится к 25-40°С. Если не указано иное, все масс спектры снимались с использованием Εδί условий. 1НЯМР спектры регистрировались при 400 МГц с помощью инструмента Вгикег. В качестве растворителя использовали дейтерированный хлороформ, метанол или диметилсульфоксид. ТМ8 использовали в качестве внутреннего ссылочного стандарта. Величины химического сдвига выражены в частях на миллион (5). Для обозначения мультиплетности ЯМР сигналов использованы следующие сокращения: 8=синглет, Ь8=широкий синглет, б=дублет. 1=триплет. д=квартет, с.]ш=квинт-ет. й=гептет, йй=двойной дублет, й1=двойной триплет, й=триплет триплетов, т=мультиплет. Хроматография относится к колоночной хроматографии, выполняемой с использованием силикагеля 100-200 меш, и осуществляли ее под давлением азота в условиях флэш-хроматографии.
Фармацевтические композиции.
Для того чтобы использовать соединения формулы (ί) в терапии, их обычно формулируют в виде фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут формулироваться общепринятым образом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Фармацевтически приемлемым эксципиентом является носитель или разбавитель. Так, активные соединения изобретения можно формулировать для перорального, внутриназального или парентерального введения (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно). Такие фармацевтические композиции и процессы их получения хорошо известны в технике (Тйе 8с1еисе аий Ргаейее οί Рйаттасу, Ό.Β. Тгоу, 2Г’1 Εάίΐίοη, АППапъ & Айкшс, 2006).
- 5 022374
Доза активных соединений может варьировать в зависимости от таких факторов, как способ введения, возраст и вес пациента, характер и тяжесть заболевания, подвергаемого лечению, и аналогичных факторов. Поэтому любая ссылка здесь на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) относится к указанию с учетом упомянутых выше факторов.
Способы получения.
Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью схемы I и схемы II, показанных ниже.
На схеме I выше все символы имеют значения, определенные выше.
Соединение формулы (1) сочетают с соединением формулы (2) с использованием дегидратирующего агента с образованием соединения формулы (I). Дегидратирующий агент выбирают из группы, состоящей из фосфата алюминия, оксида кальция, цианурового хлорида, Ы,№дициклогексилкарбодиимида, хлорида железа (III), ортомуравьиновой кислоты, пентоксида фосфора или фосфорилхлорида, и более предпочтительно выбранным дегидратирующим агентом является фосфорилхлорид.
Соединения формулы (1) и формулы (2) могут быть получены с использованием получений 1-9, или промышленно доступны, или могут быть получены с помощью общепринятых способов или их модификаций, с использованием известного процесса.
На схеме II выше все символы имеют значения, определенные выше.
Соединение формулы (1) сочетают с соединением формулы (2) в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (4). Соединение формулы (4) циклизуют в присутствии дегидратирующего агента с образованием соединения формулы (I).
На первой стадии указанного выше получения растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, тетрагидрофурана, дихлорметана, дихлорэтана, толуола, диметилформамида, диметилсульфоксида, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана, триэтиламина, толуола, пиридина, этилацетата, дихлорметана и аналогичных или их смесей, и более предпочтительно выбранными растворителями являются дихлорметан и триэтиламин.
На второй стадии описанного выше получения дегидратирующий агент выбирают из группы, состоящей из фосфата алюминия, оксида кальция, цианурового хлорида, Ы,№-дициклогексилкарбодиимида, хлорида железа(Ш), ортомуравьиной кислоты, пентоксида фосфора или фосфорилхлорида, и более предпочтительно дегидратирующим агентом является фосфорилхлорид.
Соединения формулы (1) и формулы (2) могут быть получены с использованием получений 1-9, или промышленно доступны, или могут быть получены с помощью общепринятых способов или их модифи- 6 022374 каций, с использованием известного процесса.
Если необходимо, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены удобно по реакции с соответствующей кислотой или производным кислоты.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли понятны специалистам в данной области и включают в себя соли, описанные в 1. РЬатт. δει., 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, образуемые с неорганическими кислотами, например соляной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотой, и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, яблочной, винной, бензойной, п-толуиловой, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Наиболее предпочтительными солями соединений формулы (I) являются оксалат, тартрат, фумарат, метансульфонат, гидрохлорид и сульфат. На основе клинической разработки соединения выбирают солевую форму соединения и эффективную дозу. Оксалатная соль является наиболее предпочитаемой солью для соединения в форме свободного основания примеров 3 и 4. Фумаратная соль является наиболее предпочитаемой солью для соединения в форме свободного основания примера 1. На основе клинической разработки соединений из соединений в виде свободного основания примеров 1-74 специалист в данной области может легко получить все предпочтительные соли данного изобретения.
Примеры
Новые соединения настоящего изобретения были получены в соответствии со следующими экспериментальными процедурами с использованием соответствующих материалов и условий.
Получение 1. Получение гидразида 5-амино-6-хлорхроман-8-карбоновой кислоты.
Стадия (ί). Получение метил 4-амино-2-гидроксибензоата.
К перемешиваемому раствору 4-аминосалициловой кислоты (50 г, 326,7 ммоль) в метаноле (375 мл) при 0°С добавляли концентрированную серную кислоту (99,7 мл, 1,87 ммоль) при подержании температуры реакции ниже 20°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до кипения с обратным холодильником, и после завершения реакции спустя 6 ч ее охлаждали до температуры ледяной бани и подщелачивали водным раствором гидроксида натрия (10н., 214,5 мл). Белый осадок, который образовывался, отфильтровывали, промывали водой, эфиром и сушили в вакууме, получая метил-4-амино-2гидроксибензоат (50,70 г).
Выход: 93%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 10,76 (уш.с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,13 (уш.с, 2Н), 6,10 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 5,99 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н);
Масс (т/ζ): 168 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение метил-4-ацетиламино-2-гидроксибензоата.
Раствор метил-4-амино-2-гидроксибензоата (50,7 г, 303,6 ммоль, полученный на вышеуказанной стадии) в этилацетате (750 мл) добавляли к перемешиваемому раствору воды (250 мл) и бикарбоната натрия (34,9 г, 415,5 ммоль), охлаждаемому при 0°С, с последующим ацетилхлоридом (29,7 мл,
415,5 ммоль) на протяжении периода 15 мин. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Два слоя разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 4-ацетиламино-2-гидроксибензоат (63,5 г).
Выход: 99%.
Ή-ЯМР (СПС13): δ 10,86 (уш.с, 1Н), 7,78 (д, 1=8, 6 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,16 (уш.с, 1Н), 7,10 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,13 (уш.с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н);
Масс (т/ζ): 208 (М-Н)+.
Стадия (ίίί). Получение метил-4-ацетиламино-5-хлор-2-гидроксибензоата.
К перемешиваемому раствору метил-4-ацетиламино-2-гидроксибензоата (61,4 г, 294,0 ммоль, полученному на указанной выше стадии) в дихлорэтане (1,2 л) добавляли Ν-хлорсукцинимид (58,8 г, 441 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении; выпавшее таким образом в осадок твердое соединение разбавляли водой (1,0 л) и фильтровали. Сырой продукт разбавляли 1:9 смесью (метанола и дихлорметана) и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая метил-4-ацетиламино-5-хлор-2-гидроксибензоат (67,7 г).
Выход: 94,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 10,49 (уш.с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,16 (с,
3Н);
Масс (т/ζ): 244, 246 (М+Н)+.
Стадия (ίν). Получение метил-4-ацетиламино-5-хлор-2-(проп-2-инилокси)бензоата.
К перемешиваемому раствору 4-ацетиламино-5-хлор-2-гидроксибензоата (30 г, 123,2 полученного на предыдущей стадии) в диметилформамиде (246 мл) добавляли карбонат калия (42,5 г, 308 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли пропаргилбромид (22,3 мл, 150,3 ммоль) на протяже- 7 022374 нии периода 15 мин. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч, прежде чем помещали в холодную воду. Выпавшие в осадок твердые вещества отфильтровывали и неочищенный продукт растворяли в 1:9 смеси (метанол:дихлорметан) и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (25,2 г).
Выход: 73%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6): δ 9,60 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,61 (с, 1Н), 2,15 (с, 3Н);
Масс (т/ζ): 282, 284 (М+Н)+.
Стадия (ν). Получение метил-5-ацетиламино-6-хлор-2Н-хромен-8-карбоксилата.
Перемешиваемый раствор метил-4-ацетиламино-5-хлор-2-(проп-2-инилокси)бензоата (25 г, 88,8 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в даутерме А (127 мл) нагревали до 220°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 60-70°С и выливали в гексан. Выпавшие в осадок твердые вещества отфильтровывали и промывали гексаном, получая метил-5-ацетиламино-6-хлор-2Н-хромен-8карбоксилат (16,2 г).
Выход: 64,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6): δ 9,77 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,42 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н);
Масс (т/ζ): 282, 284 (М+Н)+.
Стадия (νί). Получение метил-5-ацетиламино-6-хлорхроман-8-карбоксилата.
К раствору метил-5-ацетиламино-6-хлор-2Н-хромен-8-карбоксилата (20,5 г, 72,9 ммоль, полученного на указанной выше стадии) в этаноле (300 мл) добавляли РД/С (10% мас./мас., 8,6 г). С использованием давления аэростата применяли давление водорода. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат концентрировали досуха, получая метил-5-ацетиламино-6-хлорхроман-8-карбоксилат (18,88 г).
Выход: 91,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6): δ 9,65 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,16 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,58 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 1,87 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 284, 286 (М+Н)+.
Стадия (νίί). Получение 5-амино-6-хлорхроман-8-карбоновой кислоты.
К метил-5-ацетиламино-6-хлорхроман-8-карбоксилату (18,88 г, 66,6 ммоль, полученному на указанной выше стадии) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1,4н, 475 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь подкисляли 2н. гидрохлоридом при 0°С и выпавший в осадок продукт отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 5-амино-6-хлорхроман-8-карбоновую кислоту (14,07 г).
Выход: 92,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6): δ 11,8 (уш.с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 5,74 (уш.с, 2Н), 4,09 (т, 1=4,6 Гц, 2Н), 2,43 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,91 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 228, 230 (М+Н)+.
Стадия (νίίί). Получение метил-5-амино-6-хлорхроман-8-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору 5-амино-6-хлорхроман-8-карбоновой кислоты (13,5 г, 59,34 ммоль, полученной на указанной выше стадии) в метаноле (68 мл), охлаждаемому при 0°С, добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (18,10 мл). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли водой (202 мл) и подщелачивали гидроокисью натрия (10 М, 57,9 мл). Продукт, который выпадал в осадок, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая метил-5-амино-6-хлорхроман-8-карбоксилат (10,5 г).
Выход: 7 0,2%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,75 (с, 1Н), 4,37 (уш.с, 2Н), 4,24 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,49 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,10 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 242, 244 (М+Н)+.
Стадия (ίχ). Получение гидразида 5-амино-6-хлорхроман-8-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору метил-5-амино-6-хлорхроман-8-карбоксилата (10,0 г, 41,4 ммоль, полученному на вышеуказанной стадии) в этаноле (82 мл), добавляли гидразингидрат (31,05 мл). Температуру реакции постепенно поднимали до кипения с обратным холодильником и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, сырую массу растворяли в 10% метаноле в дихлорметане и промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая гидразид 5-амино-6-хлорхроман-8-карбоновой кислоты (9,3 г).
Выход: 93%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6): δ 8,85 (уш.с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 5,59 (уш.с, 2Н), 4,43 (уш.с, 2Н), 4,18 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,45 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,93 (м, 2Н);
- 8 022374
Масс (т/ζ): 242, 244 (М+Н)+.
Получение 2. Получение метил-1-изопропил-1Н-индазол-3-илкарбоксилата.
Стадия (ί). Получение метил-1Н-индазол-3-илкарбоксилата.
К перемешиваемому раствору индазол-3-карбоновой кислоты (80,5 г, 0,497 ммоль, полученной на вышеуказанной стадии) в метаноле (2 л), охлаждаемому при 0°С, добавляли тионилхлорид (120 мл, 1,59 ммоль) на протяжении периода 1 ч. Температуру реакции постепенно повышали и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли и сырую массу разбавляли дихлорметаном, промывали водным бикарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (80,2 г).
Выход: 92%.
Ή-ЯМР (СПС13): δ 13,2 (уш.с, 1Н), 8,23 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,09 (с, 3Н);
Масс (т/ζ): 177 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение метил-1-изопропил-1Н-индазол-3-илкарбоксилата.
К перемешиваемому раствору метил-1Н-индазол-3-илкарбоксилата (80,0 г, 0,454 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в сухом диметилформамиде (500 мл) при 0°С добавляли порциями на протяжении 30 мин гидрид натрия (60% в минеральном масле, 23,7 г, 0,592 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин перед ее охлаждением снова до 0°С. К реакционной смеси добавляли изопропилиодид (55 мл, 0,54 5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в раздробленный лед, перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x500 мл), солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая сырую массу, которую очищали на колонке с силикагелем, получая 1-изопропил-1Н-имидазол-3-илкарбоксилат (40,0 г).
Выход: 40%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,24 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 1,66 (д, 1=6,7 Гц, 6Н);
Масс (т/ζ): 219 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение гидразида 1-изопропил-1Н-индазол-3-илкарбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору метил-1-изопропил-1Н-индазол-3-илкарбоксилата (40,0 г,
183,5 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в этаноле при комнатной температуре добавляли гидразингидрат (130 мл, 2,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и сырую массу разбавляли дихлорметаном, промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (37,52 г).
Выход: 93%.
Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,16 (уш.с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 1,60 (д, 1=6,6 Гц, 6Н);
Масс (т/ζ): 219 (М+Н)+.
Получение 3. Получение гидразида 4-амино-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты.
Стадия (ί). Получение метил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору 4-амино-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты (Сйет. Рйатт. Ви11. 1998, 46(1), 42-52; 3,93 г, 18,4 ммоль) в метаноле (36,8 мл), охлаждаемому при 0°С, добавляли тионилхлорид (6,0 мл). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении; сырую массу разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме, получая 4-амино-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилат (3,89 г).
Выход: 92,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,43 (с, 1Н), 6,06 (уш.с, 2Н), 4,60 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 2,97 (т, 1=8,8 Гц, 2Н);
Масс (т/ζ): 228,0, 230,1 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение гидразида 4-амино-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-амино-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилата (3,88 г, 17,07 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в этаноле (34,1 мл) добавляли гидразингидрат (11,5 мл, 236,2). Температуру реакции постепенно увеличивали до кипения с обратным холодильником и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, сырую массу растирали с избытком эфира и пентана, получая гидразид 4-амино5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты (3,76 г).
- 9 022374
Выход: 96%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,35 (уш.с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 4,68 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,43 (уш.с, 2Н), 3,0 (т, 1=8,7 Гц, 2Н);
Масс (т/ζ): 228,0, 230,1 (М+Н)+.
Получение 4. Получение гидразида 8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксан-5-карбоновой кислоты.
Стадия (ί). Получение метил-8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксан-5-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору 8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты (1оигиа1 о£ МеЙ1С1иа1 СНепийгу.. 1993, 36, 4121; 2,2 г, 9,58 ммоль) в метаноле (38,3 мл), охлаждаемому при 0°С, добавляли тионилхлорид (2,78 мл). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении; сырую массу разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,12 г).
Выход: 90,9%.
Ή-ЯМР (СПС13): δ 7,52 (с, 1Н), 4,47 (уш.с, 2Н), 4,45-4,30 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н).
Масс (т/ζ): 244,1, 246,1 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение гидразида 8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксан-5-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору метил-8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбоксилата (2,1 г, 8,6 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в этаноле (34,4 мл) добавляли гидразингидрат (6,2 мл, 129,3 ммоль). Температуру реакции постепенно увеличивали до кипения с обратным холодильником и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении; сырую массу растирали с избытком эфира и пентана, получая гидразид 8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксан-5-карбоновой кислоты (2,1 г).
Выход: 100%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,80 (уш.с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 5,40 (уш.с, 2Н), 4,46 (уш.с, 2Н), 4,40-4,25 (м, 4Н);
Масс (т/ζ): 244,1, 246,1 (М+Н)+.
Получение 5. Получение 1-циклопропилпиперидин-4-карбонилхлорида.
Стадия (ί). Получение 1-циклопропилпиперидин-4-карбонитрила.
К перемешиваемому раствору 1-циклопропил-4-пиперидона (А1£а Аекаг, 3,0 г, 21,5 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (72 мл) и этанола (2,2 мл), охлаждаемому при 0°С, добавляли п-толуолсульфонилметилизоцианид (5,45 г, 27,95 ммоль). На протяжении периода 1 ч добавляли твердый третичный бутоксид калия (5,54 г, 49,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение дополнительного 1 ч и постепенно подогревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч при данной температуре ее охлаждали до 0°С, разбавляли солевым раствором и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали на колонке с силикагелем, получая 1-циклопропилпиперидин-4-карбонитрил (1,32 г).
Выход: 41,2%.
Ή-ЯМР (СПС13): δ 2,82 (м, 2Н), 2,63 (м, 1Н), 2,49 (м, 2Н), 1,98-1,78 (м, 4Н), 1,70-1,58 (м, 1Н), 0,500,40 (м, 2Н), 0,40-0,35 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 151 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение 1-циклопропилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Смесь 1-циклопропилпиперидин-4-карбонитрила (1,32 г, 8,8 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) и соляной кислоты (6н., 35,2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении; следы воды удаляли с помощью совместной перегонки с толуолом. Полученный таким образом сырой продукт растирали несколько раз с эфиром и сушили в вакууме, получая 1-циклопропилпиперидин-4-карбоновую кислоту (2,02 г).
Выход: 100%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 12,54 (уш.с, 1Н), 10,79 (уш.с, 1Н), 3,50-3,40 (м, 2Н), 3,18-3,0 (м, 2Н), 2,78-2,65 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 1Н), 2,10-1,85 (м, 4Н), 1,20-1,10 (м, 2Н), 0,80-0,70 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 170 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение 1-циклопропилпиперидин-4-карбонилхлорида.
К перемешиваемой смеси 1-циклопропилпиперидин-4-карбоновой кислоты (10,0 г, 48,6 ммоль, полученной на предыдущей стадии) в дихлорметане (198 мл), охлаждаемой при 0°С, добавляли сухой диметилформамид (2 мл) с последующим добавлением по каплям оксалилхлорида (12,5 мл, 145,8 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали сырой 1-циклопропилпиперидин-4карбонилхлорид (11,0 г). Сырой продукт использовали в следующей реакции без очистки.
Выход: 100%.
- 10 022374 ’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 10,66 (уш.с, 1Н), 3,50-3,42 (м, 2Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 3,15-3,0 (м, 2Н), 2,802,65 (м, 1Н), 2,10-1,80 (м, 4Н), 1,15-1,08 (м, 2Н), 0,80-0,70 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 184 (М+Н)+.
Получение 6. Получение (1-циклобутилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты.
Стадия (ί). Получение трет-бутил-4-этоксикарбонилметилен-пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору 1-Вос-4-пиперидона (2,0 г, 10,03 ммоль) в бензоле (40 мл) при комнатной температуре добавляли реагент Уббд (5,23 г, 15 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая сырую массу, которую очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, получая трет-бутил
4-этоксикарбонилметиленпиперидин-1-карбоксилат (2,05 г).
Выход: 76%.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 5,71 (с, 1Н), 4,16 (кв., 2Н), 3,55-3,45 (м, 4Н), 2,94 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,28 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Масс (т/ζ): 270 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение трет-бутил-4-этоксикарбонилметилпиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-этоксикарбонилметиленпиперидин-1-карбоксилата (2,05 г, 7,62 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в этаноле (30 мл) при комнатной температуре добавляли Рб/С (10 мас.%, 600 мг). Для реакции в течение 5 ч применяли аэростатное давление водорода. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая трет-бутил-4-этоксикарбонилметилпиперидин-1-карбоксилат (1,98 г).
Выход: 95,8%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 4,20-4,0 (м, 4Н), 2,83-2,65 (м, 2Н), 2,23 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,0-1,88 (м, 1Н), 1,751,68 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,26 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,25-1,05 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 272 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение этилового эфира пиперидин-4-илуксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-этоксикарбонилметилпиперидин-1-карбоксилата (1,98 г, 7,3 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в изопропиловом спирте (5 мл), охлаждаемому при 0°С, добавляли раствор сухого изопропанольного гидрохлорида (~3н, 15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и сырой продукт растирали с эфиром несколько раз, и сушили в вакууме, получая этиловый эфир пиперидин-4-илуксусной кислоты (1,57 г).
Выход: 100%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,03 (кв., 2Н), 3,23-3,15 (м, 2Н), 2,86-2,78 (м, 2Н), 2,24 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,01,85 (м, 1Н), 1,81-1,72 (м, 2Н), 1,40-1,25 (м, 2Н), 1,14 (т, 1=6,9 Гц, 3Н);
Масс (т/ζ): 172 (М+Н)+.
Стадия (ίν). Получение этилового эфира (1-циклобутилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты.
Смесь циклобутанона (0,3 мл, 3,94 ммоль) в уксусной кислоте (0,19 мл, 3,28 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этилового эфира пиперидин-4-илуксусной кислоты (562 мг, 3,28 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в дихлорметане, охлаждаемому при 0°С. Добавляли порциями твердый триацетоксиборгидрид натрия (1,39 г, 7,2 ммоль) на протяжении периода 15 мин. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН 7,5). Два слоя разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая этиловый эфир (1-циклобутилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты (652 мг).
Выход: 88,3%.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 4,13 (кв., 2Н), 2,90-2,82 (м, 2Н), 2,75-2,62 (м, 1Н), 2,22 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,10-1,95 (м, 2Н), 1,95-1,80 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 7Н), 1,35-1,20 (м, 2Н), 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Масс (т/ζ): 226 (М+Н)+.
Стадия (ν). Получение (1-циклобутилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты.
К перемешиваемой смеси этилового эфира (1-циклобутилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты (652,9 мг, 2,90 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии), тетрагидрофурана (6 мл) и воды (6,0 мл), охлаждаемой при 0°С, добавляли моногидрат гидроксида лития (133 мг, 3,19 ммоль) одной партией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и подкисляли 2н. соляной кислотой до рН 2-3. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и следы воды удаляли с помощью азеотропной перегонки с толуолом, получая (1-циклобутилпиперидин-4-ил) уксусную кислоту (747,9 мг).
Выход: 100%.
' Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 12,25 (уш.с, 1Н), 10,98 (уш.с, 1Н), 3,56-3,45 (м, 1Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 3,10-3,0 (м, 0,5Н), 2,90-2,82 (м, 0,5Н), 2,75-2,60 (м, 2Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,22 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 2,17 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,95-1,75 (м, 2Н), 1,74-1,65 (м, 2Н), 1,65-1,50 (м, 2Н);
- 11 022374
Масс (т/ζ): 198 (М+Н)+.
Получение 7. Получение 1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Стадия (ί). Получение этил-1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору этилизонипекотината (22,0 г, 140 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (97 г, 298 ммоль) с последующим
1-бром-3-метоксипропаном (20 мл, 154 ммоль) и реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшую подушку из целита. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая этил-1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоксилат (31,0 г).
Выход: 99%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 4,12 (кв., 2Н), 3,41 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,90-2,85 (м, 2Н), 2,38 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,342,20 (м, 1Н), 2,05-1,93 (м, 2Н), 1,92-1,85 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 4Н), 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Масс (т/ζ): 230 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение 1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемой смеси этил-1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоксилата (33,0 г, 144,1 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии), тетрагидрофурана (200 мл) и воды (200 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (6,1 г, 144,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч перед разбавлением этилацетатом. Два слоя разделяли и водный слой подкисляли до рН 3-4 концентрированной соляной кислотой, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая 1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (35,0 г).
Выход: 100%.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 3,30 (т, 1=6, 4 Гц, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 2,80-2,70 (м, 2Н), 2,25 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,92-1,82 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,68-1,57 (м, 2Н), 1,55-1,43 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 202 (М+Н)+.
Получение 8. Получение 3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
Стадия (ί). Получение этил-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору этил-3-бензил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (δΥΝΣΕΤΤ, 1996, 1097; 5,0 г, 18,3 ммоль) в тетрагидрофуране (74 мл), охлаждаемому при 0°С, добавляли ВНз-ДМС (2н. раствор в тетрагидрофуране 36 мл, 73,2 ммоль) на протяжении периода 30 мин. Реакционную температуру постепенно повышали до кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси до 0°С ее гасили добавлением водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, получая этил-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (2,8 г).
Выход: 62,5%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,40-7,20 (м, 5Н), 4,14 (кв., 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,05 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 2,44 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,14 (т, 1=2,6 Гц, 1Н), 1,97 (с, 2Н), 1,28 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Масс (т/ζ): 246,2 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору этил-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (2,0 г, 8,1 ммоль, полученного на указанной выше стадии) в метаноле (20 мл) добавляли гидроксид палладия (468 мг). С использованием водородного баллона (аэростата) к реакционной смеси применяли давление водорода. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали через небольшую подушку из целита. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (1,22 г).
Выход: 96%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 4,11 (кв., 2Н), 3,11 (д, 1=11,6 Гц, 2Н), 2,98 (д, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,02 (с, 2Н), 1,49 (т, 1=3,0 Гц, 1Н), 1,24 (т, 1=4,2 Гц, 3Н);
Масс (т/ζ): 156,1 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение этил-3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата.
Смесь циклобутанона (157 мг, 2,19 ммоль) в уксусной кислоте (0,11 мл, 1,56 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (243 мг, 1,56 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в дихлорметане, охлаждаемому при 0°С. На протяжении периода 15 мин порциями добавляли твердый триацетоксиборгидрид натрия (727 мг, 3,43 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН 7,5). Два слоя разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая этил-3-циклобутил-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (219 мг).
- 12 022374
Выход: 66,0%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 4,11 (кв., 2Н), 3,10-2,90 (м, 3Н), 2,34 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 2,04 (с, 1Н), 1,93 (с, 2Н), 2,0-1,80 (м, 3Н), 1,80-1,55 (м, 3Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Масс (т/ζ): 210,2 (М+Н)+.
Стадия (ίν). Получение 3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты.
К перемешиваемой смеси этил-3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (218 мг, 1,04 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии), тетрагидрофурана (2 мл) и воды (2,0 мл), охлаждаемой при 0°С, одной порцией добавляли моногидрат гидроксида лития (133 мг, 3,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и подкисляли 2н. соляной кислотой до рН 2-3. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и следы воды удаляли с помощью азеотропной перегонки с толуолом, получая 3циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (180 мг).
Выход: 92%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,98-2,86 (м, 1Н), 2,78 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,20 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,82-1,68 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,49 (с, 2Н), 1,42 (с, 1Н);
Масс (т/ζ): 182,3 (М+Н)+.
Получение 9. Получение 1'-этилового эфира [1,4']-бипиперидинил-4,1'-дикарбоновой кислоты.
Стадия (ί). Получение этил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида пиперидин-4-она (2,0 г, 14,7 ммоль) в ЭСМ (60 мл), охлаждаемому при 0°С, добавляли триэтиламин (5,15 мл, 36,75 ммоль) и этилхлорформиат (1,59 мл, 16,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед разбавлением водой. Два слоя разделяли, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая этил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (3,14 г).
Выход: 98%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 4,22 (кв., 2Н), 3,79 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,48 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Масс (т/ζ): 172,1 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение диэтилового эфира [1,4']бипиперидинил-4,1'-дикарбоновой кислоты.
Смесь этил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (3,14 г, 18,3 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в уксусной кислоте (1,05 мл, 18,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этилизонипекотината (2,87 мл, 18,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлаждаемому при 0°С. На протяжении 15 мин добавляли порциями твердый триацетоксиборгидрид натрия (11,6 г, 54,9 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН 7,5). Два слоя разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, получая диэтиловый эфир [1,4']бипиперидинил-4,1'-дикарбоновой кислоты (5,51 г).
Выход: 96,3%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 5,60-5,10 (м, 2Н), 4,35-4,15 (м, 1Н), 4,20-4,08 (м, 4Н), 3,98-3,85 (м, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 3,10-3,0 (м, 1Н), 2,86-2,70 (м, 2Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,48-2,35 (м, 1Н), 2,10-2,0 (м, 2Н), 1,98-1,85 (м, 4Н), 1,60-1,43 (м, 2Н), 1,32-1,22 (м, 6Н);
Масс (т/ζ): 313,2 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение 1'-этилового эфира [1,4']бипиперидинил-4,1'-дикарбоновой кислоты.
К перемешиваемой смеси диэтилового эфира [1,4']бипиперидинил-4,1'-дикарбоновой кислоты (5,51 г, 17,67 ммоль), тетрагидрофурана (34 мл) и воды (34 мл), охлаждаемой при 0°С, добавляли моногидрат гидроксида лития (742,0 мг, 17,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом. Два слоя разделяли, водный слой подкисляли 2н. соляной кислотой до рН 3-4 и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая 1'-этиловый эфир [1,4']бипиперидинил-4,1'-дикарбоновой кислоты (5,0 г).
Выход: 94%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 12,53 (уш.с, 1Н), 11,16 (уш.с, 1Н), 4,15-3,98 (м, 4Н), 3,47-3,35 (м, 3Н), 3,0-2,90 (м, 2Н), 2,90-2,65 (м, 2Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 2Н), 2,05-1,94 (м, 4Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,16 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
Масс (т/ζ): 285,1 (М+Н)+.
Пример 1. Получение гемифумарата 6-хлор-8-[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)[1,3,4] оксадиазол-2 -ил] хроман-5 -иламина.
Стадия (ί). Получение Ы-(1-циклопропилпиперидин-4-карбонил)-№-(5-амино-6-хлорхроман-8карбонил)гидразина.
К перемешиваемому раствору гидразида 5-амино-6-хлорхроман-8-карбоновой кислоты (8,0 г, 33,1 ммоль, полученного в Получении 1) в дихлорметане (200 мл), охлаждаемому при 0°С, добавляли триэтиламин (13,9 мл, 99,9 ммоль) и раствор 1-циклопропилпиперидин-4-карбонилхлорида (11,0 г) в ди- 13 022374 хлорметане (200 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч перед разбавлением ее водой (160 мл). Два слоя разделяли, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (10,5 г).
Выход: 81%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 10,16 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 9,64 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 5,73 (уш.с, 2Н),
4,21 (т, 1=4,7 Гц, 2Н), 3,0-2,88 (м, 2Н), 2,46 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,18-2,05 (м, 2Н), 2,0-1,90 (м, 2Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,42 (м, 3Н), 0,42-0,35 (м, 2Н), 0,30-0,22 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 393, 395 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение 6-хлор-8-[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман5-иламина.
К П-(1-циклопилпиперидин-4-карбонил)-№-(5-амино-6-хлорхроман-8-карбонил)гидразину (10,5 г, 26,7 ммоль, полученному на вышеуказанной стадии) добавляли фосфорилхлорид (53,5 мл). Температуру реакции постепенно повышали до 120°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и растирали с гексанами (3x100 мл). Сырую реакционную смесь разбавляли 10% водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали 1:9 смесью метанола в дихлорметане. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, получая 6-хлор-8[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина (8,8 г).
Выход: 87,9%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,66 (с, 1Н), 4,35 (уш.с, 2Н), 4,28 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,18-3,10 (м, 2Н), 3,08-2,93 (м, 1Н), 2,53 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,18-2,05 (м, 4Н), 2,0-1,87 (м, 2Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 0,50-0,40 (м, 4Н);
Масс (т/ζ): 375, 377 (М+Н)+.
Стадия (ш). Получение гемифумарата 6-хлор-8-[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)[1,3,4] оксадиазол-2 -ил] хроман-5 -иламина.
Суспензию 6-хлор-8-[5 -(1 -циклопропилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина (14 г, 37,3 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в этаноле (280 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником до тех пор, пока не получался прозрачный раствор. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли фумаровую кислоту (4,32 г, 37,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученную таким образом фумаратную соль перекристаллизовывали из изопропанола, получая гемифумарат 6-хлор-8-[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина (14,0 г).
Выход: 92,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,48 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 4,13 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,0-2,90 (м, 3Н), 2,52-2,42 (м, 2Н), 2,40-2,30 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 4Н), 1,75-1,62 (м, 3Н), 0,48-0,40 (м, 2Н), 0,35-0,28 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 375, 377 (М+Н)+.
Пример 2. Получение Ь(+)-тартратной соли 6-хлор-8-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)[1.3.4] оксадиазол-2 -ил] хроман-5 -иламина.
Стадия (ί). Получение 6-хлор-8-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]хроман-5-иламина.
К (1-циклобутилпиперидин-4-ил)уксусной кислоте (725 мг, 3,52 ммоль, полученной в получении 4) добавляли фосфорилхлорид (4 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли гидразид 5-амино-6-хлорхроман-8-карбоновой кислоты (500 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растирали с гексанами (2x20 мл) и сырую массу подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия. Подщелоченную смесь экстрагировали 10% метанолом в дихлорметане. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем, получая 6-хлор-8-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина (250 мг).
Выход: 30%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,68 (с, 1Н), 4,35 (уш.с, 2Н), 4,28 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 2,83 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,73-2,62 (м, 1Н), 2,54 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,20-2,10 (м, 2Н), 2,08-2,0 (м, 2Н), 1,95-1,65 (м, 9Н), 1,48-1,35 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 403, 405 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение Ь(+)-тартратной соли 6-хлор-8-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)[1.3.4] оксадиазол-2 -ил] хроман-5 -иламина.
К перемешиваемому раствору 6-хлор-8-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)-[1,3,4]оксадиазол2-ил]хроман-5-иламина (175,7 мг, 0,436 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в метаноле (2 мл) добавляли Ь(+)-винную кислоту (65,4 мг, 0,436 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч
- 14 022374 при комнатной температуре и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая сырую массу, которую растирали несколько раз с эфирным растворителем, получая Ь(+)-тартрат 6-хлор-8-[5-(1циклобутилпиперидин-4-илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина (206,2 мг).
Выход: 85,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,46 (с, 1Н), 5,79 (уш.с, 2Н), 4,12 (т, ί=4,7 Гц, 2Н), 4,06 (уш.с, 2Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 3,10-3,0 (м, 2Н), 2,84 (д, ί=6,7 Гц, 2Н), 2,48 (т, ί=7,6 Гц, 2Н), 2,33-2,15 (м, 2Н), 2,10-2,0 (м, 2Н), 2,0-1,85 (, 5Н), 1,85-1,72 (м, 2Н), 1,70-1,58 (м, 2Н), 1,45-1,30 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 403, 405 (М+Н)+.
Пример 3. Получение оксалатной соли 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1,3,4] оксадиазол-2 -ил} -1Н-индазола.
Стадия (ί). Получение 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2ил}-1Н-индазола.
К смеси гидразида 1-изопропил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (15,0 г, 68,8 ммоль) и гидрохлорида 1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (20,9 г, 88,2 ммоль, полученного в Получении 7), охлаждаемой при 0°С, добавляли фосфорилхлорид (130 мл). Температуру реакции постепенно повышали до 100°С и перемешивали 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 0°С и растирали с гексанами (3x250 мл). Сырой продукт подщелачивали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали 5% метанолом в дихлорметане. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, получая 1-изопропил-3-{5-[1-(3метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазол (15,78 г).
Выход: 59%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,35 (д, ί=8,1 Гц, 1Н), 7,53 (д, ί=8,5 Гц, 1Н), 7,47 (т, ί=7,0 Гц, 1Н), 7,33 (т, ί=7,4 Гц, 1Н), 5,05-4,90 (м, 1Н), 3,44 (т, ί=6,4 Гц, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,15-2,97 (м, 3Н), 2,48 (т, ί=7,3 Гц, 2Н), 2,26-2,02 (м, 6Н), 1,88-1,75 (м, 2Н), 1,67 (д, ί=6,7 Гц, 6Н);
Масс (т/ζ): 384,5 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение оксалатной соли 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2 -ил} -1Н-индазола.
К перемешиваемому раствору 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола (12,55 г, 32,7 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в
2- пропаноле (200 мл) добавляли щавелевую кислоту (4,12 г, 32,7 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь дополнительно разбавляли 2-пропанолом и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Кристаллический продукт, который выпадал в осадок после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, отфильтровывали, сушили в вакууме, получая оксалатную соль 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола (16,4 г).
Выход: 88%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 8,18 (д, ί=8,1 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,54 (т, ί=7,4 Гц, 1Н), 7,38 (т, ί=7,7 Гц, 1Н), 5,23-5,10 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 3Н), 3,37 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,10-2,96 (м, 4Н), 2,35-2,25 (м, 2Н), 2,18-2,02 (м, 2Н), 1,94-1,85 (м, 2Н), 1,53 (д, ί=6,6 Гц, 6Н);
Масс (т/ζ): 384,3 (М+Н)+.
Пример 4. Получение Ь(+)-тартратной соли 3-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)[1.3.4] оксадиазол-2 -ил] -1 -изопропил-1Н-индазола.
Стадия (ί). Получение 3-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1изопропил-1Н-индазола.
К смеси гидразида 1-изопропил-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (120 мг, 0,55 ммоль) и гидрохлорида (1-циклобутилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты (147 мг, 0,74 ммоль, полученной в Получении 6), охлаждаемой при 0°С, добавляли фосфорилхлорид (1,5 мл). Температуру реакции постепенно повышали до 100°С и перемешивали 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 0°С и растирали с гексанами (3x25 мл). Сырой продукт охлаждали до 0°С, подщелачивали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали 5% метанолом в дихлорметане. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, получая
3- [5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1-изопропил-1Н-индазол (62 мг).
Выход: 30%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,37 (д, ί=8,1 Гц, 1Н), 7,54 (д, ί-8,5 Гц, 1Н), 7,48 (т, ί=6,9 Гц, 1Н), 7,35 (т, ί=7,5 Гц, 1Н), 5,08-4,92 (м, 1Н), 2,93 (д, ί=7,1 Гц, 2Н), 2,92-2,87 (м, 2Н), 2,74-2,62 (м, 1Н), 2,10-1,93 (м, 3Н), 1,92-1,82 (м, 4Н), 1,80-1,65 (м, 4Н), 1,68 (д, ί=6,7 Гц, 6Н), 1,52-1,40 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 380,2 (М+Н)+.
- 15 022374
Стадия (ίί). Получение Ь(+)-тартратной соли 3-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)[1.3.4] оксадиазол-2 -ил] -1 -изопропил-1Н-индазола.
К перемешиваемому раствору 3-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1изопропил-1Н-индазола (62 мг, 0,16 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в 2-пропаноле (5,0 мл) добавляли Ь(+)-винную кислоту (26 мг, 0,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч летучие вещества удаляли при пониженном давлении и сырой продукт растирали несколько раз с эфиром, получая Ь(+)-тартратную соль 3-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-1-изопропил-1Н-индазола (81 мг).
Выход: 94%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 8,18 (д, ί=8,1 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,54 (т, ί=7,4 Гц, 1Н), 7,38 (т, ί=7,6 Гц, 1Н), 5,22-5,10 (м, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,05 (м, 2Н), 3,0 (д, ί=6,8 Гц, 2Н), 2,452,30 (м, 1Н), 2,10-1,90 (м, 4Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,78-1,65 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 380,2 (М+Н)+.
Пример 5. Получение 6-хлор-8-[5-(3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]хроман-5-иламина щавелевой кислоты.
Стадия (ί). Получение 6-хлор-8-[5-(3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]хроман-5-иламина щавелевой кислоты.
К 3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (74 мг, 0,40 ммоль, полученной в Получении 8) добавляли фосфорилхлорид (1 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли гидразид 5-амино-6-хлорхроман-8-карбоновой кислоты (80 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растирали с гексанами (2x20 мл) и сырую массу подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия. Подщелоченную смесь экстрагировали 10% метанолом в дихлорметане. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем, получая 6-хлор-8-[5-(3-циклобутил-3-азабицикло-[3.1.0]гекс6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина (18 мг).
Выход: 14,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,64 (с, 1Н), 4,33 (уш.с, 2Н), 4,27 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,20-3,0 (м, 3Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,53 (т, ί=6,4 Гц, 2Н), 2,48-2,35 (м, 2Н), 2,20-2,10 (м, 4Н), 2,0-1,90 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,80-1,60 (м, 2Н), 1,30-1,20 (м, 1Н).
Масс (т/ζ): 387,1, 389,2 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение оксалатной соли 6-хлор-8-[5-(3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)[1.3.4] оксадиазол-2 -ил] хроман-5 -иламина.
К перемешиваемому раствору 6-хлор-8-[5-(3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина (18 мг, 0,05 ммоль, полученного на вышеуказанной стадии) в 2-пропаноле (3 мл), добавляли щавелевую кислоту (6,0 мг, 0,05 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь дополнительно разбавляли 2-пропанолом и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и сырой продукт, который получался, растирали с эфиром, сушили в вакууме, получая оксалатную соль 6-хлор-8-[5-(3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина (21,2 мг).
Выход: 95,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,47 (с, 1Н), 5,80 (уш.с, 2Н), 4,28 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,80-3,55 (м, 2Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,60-2,40 (м, 4Н), 2,30-2,05 (м, 4Н), 2,0-1,90 (м, 3Н), 1,90-1,70 (м, 2Н), 1,30-1,0 (м, 1Н);
Масс (т/ζ): 387,1, 389,2 (М+Н)+.
Пример 6. Получение оксалатной соли этилового эфира 4-[5-(8-амино-7-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксан-5-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты.
Стадия (ί). Получение этилового эфира 4-[5-(8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксан-5-ил)[1.3.4] оксадиазол-2 -ил] -[1,4'] бипиперидинил-1 '-карбоновой кислоты.
К 1'-этиловому эфиру [1,4']бипиперидинил-4,1'-дикарбоновой кислоты (372 мг, 1,02 ммоль, полученному в Получении 9) добавляли фосфорилхлорид (3,2 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли гидразид 8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксан-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растирали с гексанами (2x50 мл) и сырую массу подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия. Подщелоченную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем, получая этиловый эфир
4-[5-(8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксан-5-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-[1,4']бипиперидинил1'-карбоновой кислоты (110 мг).
Выход: 27,5%.
- 16 022374
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,42 (с, 1Н), 4,50-4,36 (м, 6Н), 4,33-4,20 (м, 2Н), 4,12 (кв., 2Н), 3,03-2,92 (м, 3Н), 2,83-2,70 (м, 2Н), 2,55-2,42 (м, 1Н), 2,42-2,30 (м, 2Н), 2,15-2,06 (м, 2Н), 2,04-1,90 (м, 2Н), 1,86-1,78 (м, 2Н), 1,55-1,40 (м, 2Н), 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Масс (т/ζ): 492,1, 494,3 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение оксалатной соли этилового эфира 4-[5-(8-амино-7-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 4-[5-(8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин5-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (100 мг, 0,20 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в этаноле (3 мл) добавляли щавелевую кислоту (23 мг, 0,18 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь дополнительно разбавляли 2-пропанолом и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный сырой продукт растирали с эфиром и сушили в вакууме, получая оксалатную соль этилового эфира 4-[5-(8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)[1.3.4] оксадиазол-2-ил]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (115 мг).
Выход: 97,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6): δ 7,29 (с, 1Н), 5,66 (уш.с, 2Н), 4,33 (с, 4Н), 4,15-4,05 (м, 2Н), 4,03 (кв., 2Н), 3,40-3,15 (м, 4Н), 3,10-2,90 (м, 2Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,26-2,18 (м, 2Н), 2,08-1,90 (м, 4Н), 1,58-1,42 (м, 2Н), 1,17 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
Масс (т/ζ): 492,1, 494,3 (М+Н)+.
Пример 7. Получение оксалатной соли 5-хлор-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2 -ил} -2,3 -дигидробензофуран-4-иламина.
Стадия (ί). Получение 5-хлор-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2ил}-2,3 -дигидробензо фуран-4 -иламина.
К 1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоте (168,2 мг, 0,58 ммоль) добавляли фосфорилхлорид (1,76 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли гидразид 4-амино-5-хлор2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты (101,2 мг, 0,44 ммоль, полученный в Получении 3). Реакционную смесь постепенно нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растирали с гексанами (2x20 мл) и сырую массу подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия. Подщелоченную смесь экстрагировали 10% метанолом в дихлорметане. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаточную массу очищали на колонке с силикагелем, получая 5-хлор-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2,3дигидробензофуран-4-иламина (23,5 мг).
Выход: 13,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,64 (с, 1Н), 4,84 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,31 (уш.с, 2Н), 4,10-4,0 (м, 2Н), 3,39 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,10 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,10-2,95 (м, 3Н), 2,62-2,50 (м, 1Н), 2,45-2,25 (м, 2Н), 2,20-1,95 (м, 4Н), 1,88-1,75 (м, 2Н), 1,75-1,60 (м, 2Н);
Масс (т/ζ): 405,2, 407,4 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение оксалатной соли 5-хлор-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2 -ил} -2,3 -дигидробензофуран-4-иламина.
К перемешиваемому раствору 5-хлор-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2-ил}-2,3-дигидробензофуран-4-иламина (20,4 мг, 0,05 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли щавелевую кислоту (6,0 мг, 0,05 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь дополнительно разбавляли 2-пропанолом и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный сырой продукт растирали с эфиром, сушили в вакууме, получая оксалатную соль 5-хлор-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4ил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2,3-дигидробензофуран-4-иламина (22,5 мг).
Выход: 90,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6): δ 7,49 (с, 1Н), 6,04 (с, 2Н), 4,68 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,0-3,90 (м, 2Н), 3,40-3,20 (м, 5Н), 3,0 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,35-2,20 (м, 3Н), 2,10-1,90 (м, 5Н), 1,70-1,57 (м, 3Н);
Масс (т/ζ): 405,1, 407,2 (М+Н)+.
- 17 022374
Примеры 8-49.
Соединения примеров 8-49 получали с помощью процедур, описанных в примерах 1-7, с некоторыми несущественными изменениями.
8. б-Хлор-8-(5-[1-(2- метоксиэтил)- пиперидин-4-ил]- [1,3,4]оксадиазол-2- ил}-хроман-5-иламин ‘Н-ЯМР (ДМСО-а6) : δ 9,92 (уш.с, 1Н), 7.49 (с, 1Н), 4,13 (уш.с, 2Н), 3,70 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,38 (с, ЗН) , 3,10-2,95 (м, ЗН), 2,60 (т, 1=5,5 Гц, 2Н) , 2,54 (т, 0=6,6 Гц, 2Н) , 2,30-2,13 (м, ЗН) , 2,15-1,85 (м, 5Н) ; Масс (т/ζ): 393,2, 395,3 (М+Н)+.
9. б-Хлор-8-[5-[1-(3- метилбутил)-пиперидин- 4-ил]- [1,3,4]оксадиазол-2- ил}-хроман-5-иламин ^-ЯМР (СГ)С1з) : δ 7,67 (с, 1Н) , 4,35 (с, 2Н) , 4,28 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,05-2,90 (м, ЗН) , 2,54 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,40-2,32 (м, 2Н), 2,18-2,06 (м, 6Н), 2,06-1,92 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 1Н), 1,48-1,36 (м, 2Н), 0,92 (д, 1=6,5 Гц, бН) ; Масс (ш/ζ): 405,4, 407,4 (М+Н)+,
10. б-Хлор-8-[5-(1- циклобутилметил- пиперидин-4-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-хроман-5-иламин £Н-ЯМР (ДМСО-Йб) : δ 7,48 (с, 1Н) , 5,79 (с, 2Н), 4,14 (т, 0=4,8 Гц, 2Н) , 4,12 (с, 2Н), 3,12-2,92 (м, 5Н) , 2, 70-2, 50 (м, 4Н), 2,10-2,0 (м, Н) , 2,0-1,93 (м, 2Н), 1,90- 1,75 (м, 4Н) , 1,75-1, 62 (м, 2Н) Масс (ια/ζ) : 403,3, 405, 3 (М+Н) + .
- 18 022374
11. б-Хлор-8-[5-(1- ХН-ЯМР (ДМСО-с1б) : δ 7,49 (с, 1Н),
циклопропилметил- 5,79 (с, 2Н), 4,13 (т, 7=4, С Гц,
пиперидин-4-ил)- 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,30-3,15 (м,
[1,3,4]оксадиазол-2- 2Н), 3,15-3,05 (м, ЗН|, 2,70-2,55
ил]-хроман-5-иламина (м, 4Н), 2,18-2,07 (м, 2Н), 2,0-
1,80 (м, 4Н) , 1,0- -0,90 <м, 1Н),
0,60-0,50 (м, 2Н), 0,25-0,16 (м,
2Н);
Масс (т/ζ): 389,3, 391,4 (М+Н)\
12. б-Хлор-8-[5-(1- ХН-ЯМР (ДМСО-йб) : δ 7,49 (с, Н),
изопропил-пиперидин-4- 5,80 (с, 2Н), 4,22 (Т, Л=4,8 Гц,
ил)-[1,3,4]оксадиазол- 2Н) , 4,05 (С, 2Н), 3,25-3,05 (м,
2-ил]-хроман-5-иламин 6Н) , 2, 88-2,70 (м, 2Н), 2,25-2,10
(м, 2Н), 2,0-1,80 (м, 4Н) , 1,12
(д, Л=б,5 Гц, Н) ;
Масс (ш/ζ): 377,3 , 379, 5 (М+Н)+.
13. б-Хлор-8-{5-[1-(3- Щ-ЯМР (ДМСО-<16) : δ 7,48 (с, 1Н),
метокси-пропил)- 5,79 (с, 2Н), 4,13 (уш.с, 4Н) ,
пиперидин-4-ил]- 3,34 (т, Л=б,0 Гц, 2Н), 3,30-3,22
[1,3,4]оксадиазол-2- (м, 1Н), 3,21 (с. ЗН) , 3,20-3,0
ил}-хроман-5-иламин (м, 4Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 2,60-
2,50 (м, 2Н), 2,15 -2,03 (м, 2Н),
2,0-1,90 (м, 2Н), 1,90-1,70 (м,
4Н) ?
Масс (ш/ζ); 407,3, 409,2 (М+Н)+.
14. б-Хлор-8-[5-(1- -Н-ЯМР (ДМСО-ае) : δ 7/48 (С/ 1Н) г
цикло бутил-пип еридин- 4,14 (с, 2Н), 4,13 (т, Л=4,8 Гц,
4-ил)- 2Н), 3,10-2,90 (м, 4Н), 2,47 (т,
[1,3,4]оксадиазол-2- σ=8,0 Гц, 2Н) , 2,30 -2,15 (м, 2Н),
ил]-хроман-5-иламин 2,12-2,0 (м, 4Н) , 2,0-1,85 (м,
4Н) , 1,85-1,72 (м, 2Н) , 1,70-1,58
(м, 2Н) ;
Масс (т/ζ) : 389, 3, 391,4 (М+Н)+.
- 19 022374
15. 6-Хлор-8-[5-(1- циклобутилметил- пиперидин-4-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-2,3-дигидро- бензо[1,4]диоксин-5- иламин ^-ЯМР (ДМСО-а6) : δ 7,29 (с, 1Н) , 5,65 (с, 2Н), 4,33 (с, 4Н) , 4,11 (с, 2Н), 3,15-2,95 (м, ЗН) , 2,702,55 (м, ЗН), 2, 50-2, 30 (м, 2Н) , 2,10-2,0 (м, 2Н) ; Масс (т/ζ): 405,3, 407,4 (М+Н)+.
16. 6-Хлор-8-[5-(1— циклобутил-пиперидин- 4-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-2,3-дигидро- бензо[1,4]диоксин-5- иламин ХН-ЯМР (ДМСО-а6) : δ 7,29 (с, 1Н) , 5,65 (с, 2Н) , 3,10-3,0 (м, 1Н), 3,0-2,85 (м, ЗН), 2,30-2,12 (м, 2Н), 2,10-1,95 (м, 4Н) , 1,95-1,70 (м, 4Н) , 1,70-1, 53 (м, 2Н) ; Масс (т/ζ): 391, 4, 393, 3 (М+Н)+.
17. Тартратная соль 6- хлор-8-[5-(1- циклопентил-пиперидин- 4-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-хроман-5-иламин 2Н-ЯМР (ДМСО-Йб) : δ 7,49 (с, 1Н) , 5,79 (с, 2Н) , 4,13 (τ, σ=4,6 Гц, 2Н) , 4,0 (с, 2Н), 3,25-3, 08 (м, ЗН), 3, 05-2, 90 (м, 1Н>, 2,68-2,53 (м, 2Н), 2,47 (τ, σ=7,8 Гц, 2Н) , 2,18-2,0 (м, 2Н), 2,0-1,80 (м, 6Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,58-1,40 (м, 4Н); Масс (т/ζ): 403,2, 405,7 (М+Н)+.
18. 6-Хлор-8-[5-(2- пиперидин-1-ил-этил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-хроман-5-иламин ХН-ЯМР (СОС13) : δ 7,69 (с, 1Н) , 4,35 (уш.с, 2Н) , 4,28 (Т, Ц=4,5 Гц, 2Н), 3,20-3,05 (м, 2Н) , 2,902,80 (м, 2Н), 2, 80-2, 70 (м, 2Н), 2,65-2,50 (м, 4Н), 2,20-2,10 (м, 2Н) , 2,10-1,95 (м, 1Н), 1,60-1,43 (Μ, 1Н) , 1,50-1,40 (м, 2Н) ; Масс (т/ζ): 363,2, 365,2 (М+Н)+.
- 20 022374
19. Этиловый эфир 4-[5-(5- ХН-ЯМР (ДМСО-йе) : δ 7,48 (с, 1Н),
амино-б-хлор-хроман-8- 5,79 (с, 2Н) , 4,21 (с, 2Н), 4,13
ил)-[1,3,4]оксадиазол- (т, Д=4,5 Гц, 2Н) , 4,10-3,95 (м,
2-ил]- 4Н) , 3,20-3, 05 (м, 4Н), 2,90-2,72
[1,4']бипиперидинил- (м, 4Н), 2,70-2,60 (м, 2Н) , 2,20-
1'-карбоновой кислоты 2,08 (м, 2Н) , 2,0- -1,90 (м, 2Н),
1,90-1,75 (м, 4Н), 1,50-1,35 (м,
2Н), 1,16 (т, 3=7,0 Гц, ЗН) ;
Масс (т/ζ) : 490, 3, 492, 3 (М+Н)+.
20. Тартратная соль 6- ХН-ЯМР (ДМСО-а6) : δ 7,48 (с, 1Н) ,
хлор-8-[5-¢3- 5,79 (с, 2Н), 4,13 (т, Д=4,8 Гц,
пип еридин-1-ил- 2Н), 4,07 (с, 2Н), 2,90 (т, Д=7,2
пропил)- Гц, 2Н), 2,85-2,70 (м, 6Н) , 2,47
[1,3,4]оксадиазол-2- (т, σ=6,5 Гц, 2Н), 2,08-1,90 (м,
ил]-хроман-5-иламина 4Н) , 1,63-1,53 (м, 4Н) , 1,50-1,38
(м, 2Н);
Масс (πι/ζ) : 349,2, 351,4 (М+Н) + .
21. Оксалатная соль 6- ХН-ЯМР (ДМСО-άβ) : δ 7,47 (с, 1Н),
хлор-8-[5-(1- 5,80 (с, 2Н), 4,13 (т, 7-4,8 Гц,
циклопентил-пиперидин-* 2Н), 3,50-3,35 (м, ЗН), 3,0-2,82
4-илметил)- (м, 4Н) , 2,47 (т, Д=б,7 Гц, 2Н),
[1,3,4]оксадиазол-2- 2,10-1,88 (м, 7Н), 1,70-1,40 (м,
ил]-хроман-5-иламина 8Н) ;
Масс (т/ζ): 417,3, 419,4 (М+Н) + .
22. Оксалатная соль б- Ш-ЯМР (ДМСО-с16) : δ 7,47 (с, 1Н),
хлор-8-[5-(3- 5,79 (с, 2Н), 4,12 (т, 7=4,6 Гц,
изопропил-3- 2Н) , 3,75-3,55 (м, 2Н), 3,40-3,20
азабицикло[3.1.0]гекс- (м, ЗН) , 2,58 (с, 1Н), 2,46 (т,
6-ил)- σ=6,6 ГЦ, 2Н) , 2, 42 (с, 2Н), 2,0-
[1,3,4]оксадиазол-2- 1,90 (м, 2Н) , 1,21 (д, 7=6,0 Гц,
ил]-хроман-5-иламина 6Н);
Масс (т/ζ): 375,2, 377,2 (М+Н)+.
- 21 022374
23. Оксалатная соль 6- хлор-8-[5-(3- циклобутилметил-3- азабицикло[ 3.1.0]гекс- б-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-хроман-5-иламина Ш-ЯМР (ДМСО-а6) : δ 7,46 (с, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 4,12 (т, Э=4,8 Гц), 3,60-3,45 (м, 2Н), 3,20-1,90 (м, 4Н), 2,55 (с, 1Н) , 2,46 (т, σ=6, 9 Гц, 2Н) , 2,32 (с, 2Н) , 2,10-2,0 (м, 2Н), 2,0-1,90 (м, ЗН), 1,90- 1,80 (м, 1Н) , 1,80-1,67 (м, ЗН) ; Масс (ш/ζ): 400,9, 403,1 (м+н)+.
24 . б-Хлор-8-[5-(3— циклопропилме тил- 3- азабицикло[3.1.0]гекс- 6-ил) - [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-хроман-5-иламин Ф-ЯМР (С0С1з) : δ 7,65 (с, 1Н) , 4,33 (с, 2Н) , 4,27 (τ, σ=4,9 Гц, 2Н), 3,28 (д, Д=8,0 Гц, 2Н) , 2,70-2, 63 (м, 1Н) , 2,53 (т, Д=6,5 Гц, 2Н), 2,50-2,42 (м, 2Н) , 2,382,30 (м, 2Н), 2,17-2,07 (м, 4Н), 0,90-0,80 (м, 1Н), 0,51-0,42 (м, 2Н) , 0,15-0,06 (м, 2Н); Масс (κι/ζ) : 387, 1, 389,1 (М+Н) + .
25. Оксалатная соль 6- хлор-8-{5-[1- (тетрагидро-пиран-4- ил)-пиперидин-4-ил]- [1,3,4]оксадиазол-2- ил}-хромая-5-иламина ХН-ЯМР (ДМСО-бб) : δ 7,49 (с, 1Н) , 5,81 (с, 2Н) , 4,13 (т, Л=4,5 Гц, 2Н), 4,0-3,90 (м, 2Н) , 3,60-3,40 (м, 4Н) , 3,30 (τ, σ=11,2 Гц, 2Н), 3,20-3,10 (м, 2Н), 2,49 (т, Д=6,7 Гц, 2Н) , 2, 30-2,20 (м, 2Н) , 2,ΙΟΙ, 88 (м, 6Н), 1,70-1,58 (м, 2Н); Масс (т/ζ): 419,2, 421,2 (М+Н) +
26. Оксалатная соль 6- хлор-8-{5-[1- (тетрадидро-пиран-4- илметил)-пиперидин-4- илI -[1,3,4]оксадиазол- 2-ил]-хроман-5-иламина ХН-ЯМР (ДМСО-а6) : δ 7,49 (с, 1Н) , 5,81 (с, 2Н) , 4,10-3,9 (м, 2Н) , 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,27 (т, 0=11,1 Гц, 2Н), 3,15-1,90 (м, 5Н) , 2,49 (т, Ц=6,6 Гц, 2Н) , 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,18-1,90 (м, 4Н) , 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,30-1,10 (м, 2Н> ; Масс (ια/ζ) :433,3, 435,2 (М+Н)+.
- 22 022374
27. Оксалатная соль 5- хлор-7-[5-(1- циклопропил-пиперидин- 4-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-2,3-дигидро- бензофуран-4-иламина ХН-ЯМР (ДМСО-бб) : δ 7,49 (с, 1Н) , 6,02 (с, 2Н) , 4,68 (т, 6=8,6 Гц, 2Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,10 (м, 2Н) , 3,05 (т, 6=8,8 Гц, 2Н) , 2,90-2,75 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,18-2,07 (Μ, 2Н), 1,90-1,77 (м, 2Н), 0,70-0,58 (м, 4Н); Масс (ш/ζ): 361,1, 363,1 (М+Н)4.
28. Оксалатная соль 5- хлор-7-[5—(1— цикло бутил-пиперидин- 4-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-2,3-дигидро- бензофуран-4-иламина ХН-ЯМР (ДМСО-а6) : δ 7,49 (с, 1Н) , 6,0 (с, 2Н) , 4,68 (т, σ=8,8 Гц, 2Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 3,40-3,15 (м, ЗН) , 3,05 (т, 6=8,8 Гц, 2Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 6Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 2Н) ; Масс (ш/ζ): 375,3, 377,0 (М+Н)4.
29. Оксалатная соль 6- хлор-8-[5-(1- циклопропил-пиперидин- 4-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-2,3-дигидро- бензо[1,4]диоксин-5- иламина ХН-ЯМР (ДМСО-бб) : δ 7,29 (с, 1Н) , 5,65 (с, 2Н), 4,33 (с, 4Н), 3,353,25 (м, 2Н), 3,25-3,13 (м, 1Н), 2,93-2,82 (м, 2Н), 2,37-2,28 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 2Н) , 1,90-1,80 (м, 2Н), 0,70-0,60 (м, 4Н); Масс (ш/г): 377,1, 379,0 (М+Н)4.
30. Оксалатная соль 6- хлор-8-(5-[1- (тетрагидро-пиран-4- ил)-пиперидин-4-ил]- [1,3,4]оксадиазол-2- ил}-2,3-дигидро- бензо[1,4]диоксин-5- иламина ХН-ЯМР (ДМСО-бб) : δ 7,30 (с, 1Н) , 5,66 (с, 2Н), 4,33 (с, 4Н) , 4,03,90 (м, 2Н>, 3,40-3,20 (м, 6Н), 3,10-3,0 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 2Н) , 2,10-1,92 (Μ, 2Н), 1,92-1,85 (Μ, 2Н), 1,70-1,55 (м, 2Н); Масс (ш/г): 421,1, 423,2 (М+Н)4.
- 23 022374
31. Оксалатная соль 6- хлор-8-{5-[1~(3- метокси-пропил)- пиперидин-4-ил]- [1,3,4]оксадиазол-2- ил}-2,3-дигидро- бензо[1,4]диоксин-5- иламина ХН-ЯМР (ДМСО-бе) : δ 7,30 (с, 1Н) ,
5,68 (с, 2Н), 4,33 (с, 4Н), 3,50- (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,23 (с, 4Н) , 2,30-2,20 (м, 2Н) , 1,90411,0 (М+Н)+.
3,40 2Н) , ЗН) , (М, 1,82 Масс (м, 2Н), 3,37 3,38-3,28 (м, 3,10-2,95 (м, 2Н), 2,10-1,92 (м, 2Н) ; (га/г} : 409, 1,
32. Оксалатная соль 6- ХН-ЯМР (ДМСО-йе) : δ 7,29 (с, 1Н),
хлор-8-{5-[1- 5, 68 (С, 2Н) , 4,33 (С, 4Н) , 3,90-
(тетрагидро-пиран-4- 3,80 (м, 2Н), 3,50 -3,30 (м, 2Н),
илметил)-пиперидин-4- 3,29 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,08-
ил]-[1,3,4]оксадиазол- 2, 90 (м, 1Н), 2,90 -2,80 (м, 2Н),
2-ил]-2,3-дигидро- 2,28 -2,16 (м, 2Н), 2,12-1,95 (м,
бензо[1,4]диоксин-5- ЗН) , 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,28-1,10
иламина (м, 2Н) ;
Масс (т/ζ):435,2, 437,3 (М+Н)+.
33. Оксалат 5-хлор-7-(5- ХН-ЯМР (СРС1з) : δ 7,49 (с, 1Н),
[1- (тетрагидро-пиран- б, 03 (с, 2Н), 4,68 (т, 1=8,8 Гц,
4-илметил)-пиперидин- 2Н) , 3, 90-3, 80 (м, 2Н), 3,40-3,20
4-ил]- (м, 5Н) , 3,05 (т, 1=8,8 Гц, 2Н) ,
[1,3,4]оксадиазол-2- 3,0- 2,90 (м, 2Н) , 2,90-2,80 (м.
ил]-2,3-дигидро- 2Н) , 2,25-2,15 (м. 2Н), 2,10-1,92
бензофуран-4-иламина (м, ЗН), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,30-
1, 13 (м, 2Н) ;
Масс (т/ζ) : 419, 1, 421,2 (М+Н)+.
34. Оксалат этилового ХН-ЯМР (ДМСО-йб) : δ 7,49 (с, 1Н),
эфира 4-[5-(4-амино-5- 6, 03 (с, 2Н), 4,68 (т, 1=8,7 Гц,
хлор-2,3-дигидро- 2Н), 4,15-4,00 (м, 4Н>, 3,40-3,15
бензофуран-7-ил)- (м, 4Н), 3,05 (т, 1=8,7 Гц, 2Н),
[1,3,4]оксадиазол-2- 3, 05 -2,92 (м, 2Н) , 2,90-2,70 (м.
ил] - 2Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,10-1,90
[1,4']бипиперидинил- (м, 4Н) , 1,60-1,42 (м, 2Н), 1,17
1'-карбоновой кислоты (т, 1=7,0 Гц, ЗН) ;
Масс (т/ζ) : 476, 1, 478,2 (М+Н) + .
- 24 022374
35, 3- [5-(1- Циклобутилметил- пиперидин-4-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-1-изопропил-1Н- индазол ХН-ЯМР (ДМСО-йб) : δ 8,17 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,90 (д, ,7=8,56 Гц, 1Н) , 7.54 (т, 0=7,5 Гц, 1Н) , 7,38 (т, 1=7,6 Гц, 1Н) , 5,2-5,13 (м, 1Н) , 4,12 (С, 2Н), 3,3-3,2 (м, 2Н), 3,12-3,02 (м, 2Н) , 2,7-2,62 (м, 2Н), 2,6-2,55 (м, 1Н), 2,48-2,43 (м, 1Н), 2,2-2,1 (м, 2Н) , 2,1-2,0 (м, 2Н) , 1, 98-1, 87 (м, 2Н) , 1,861,72 <м, 1Н), 1,71-1,63 (м, 2Н>, 1.54 (д, 1=6,5 Гц, 6Н) ; Масс (т/ζ): 380 (М+Н)+.
36. 1-Изопропил-3-(5-[1- (2-метокси-этил)- пиперидин-4-ил]- [1,3,4]оксадиазол-2- ил}-1Н-индазол ‘н-ЯМР (СЦС13> : δ 8,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) , 7,47 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=7,3 Гц, 1Н) , 5,0-4,91 (м, 1Н), 3,55 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,12-3,1 (м, ЗН), 2,63 (т, 1=5,2 Гц, 2Н) , 2,25-2,12 (м, 6Н), 1, 66 (д, 1=6, 6 Гц, 6Н) ; Масс (ιίι/ζ) : 370 (М+Н)+.
37 . 3-[5- (1-Циклобутил- пиперидин-4-ил) - [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-1-изопропил-1Н- индазол ^-ЯМР (СОС13> : δ 8,33 (д} 1=8,2 Гц, 1Н> , 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 1Н) , 7,47 (т, 1=7,9 Гц, 1Н> , 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н) , 5,0-4,93 (м, 1Н) , 3,15-3,08 (м, 1Н) , 2,98-2,96 (м, 2Н) , 2,3-2,7 (м, 1Н) , 2,3-2,2 (м, 2Н) , 2,16-2,05 (м, 5Н), 2,0-1,9 (м, ЗН) , 1, 75-1, 69 (м, 2Н), 1,67 (д, 1=6,7 Гц, 6Н) ; Масс (ια/ζ) : 366,4 (М+Н) + .
- 25 022374
38. 1- Изопропил-З-[5-(1- изопропил-пиперидин-4- ил)-[1,3,4]оксадиазол- 2- ил]-1Н-индазол Н-ЯМР (СОС13) : δ 8,35 (д, Ц=8,16 Гц, 1Н), 7,53 (д, 0=8,48 Гц, 1Н>, 7,47 (т, 0=7,97 Гц, 1Н) , 7,33 (т, 0=7,48 Гц, 1Н), 5,00-4,93 (м, 1Н) , 3,06-2,96 (м, ЗН) , 2,8-2,75 (м, 2Н>, 2,35-2,30 (м, 2Н), 2,252,17 (м, 2Н), 2,12-2,03 (м, 2Н) , 1,65 (д, 0=6,8 Гц, 6Н), 1,87 (д, 0=6,5 Гц, бН) ; Масс (т/ζ): 354 (М+Н)+.
39. 3-(5-(1- Циклопропилметил- пиперидин-4-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-1-изопропил-1Н- индазол н-ЯМР (СОС13) : δ 8,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,53 (д, 0=8,4 Гц, 1Н) , 7,47 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=7,46 Гц, 1Н), 5,03-4,95 (м, 1Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 3,15-3,07 (м, 1Н), 2,31 (Д, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,22-2,1 (м, 6Н), 1,67 (д, 1=6,68 Гц, 6Н), 0,98-0,91 (м, 1Н), 0,570,52 (м, 2Н), 0,14-0,11 (м, 2Н); Масс (т/ζ): 366 (М+Н)+.
40. 1-Изопропил-З-{5-[1- (3-метил-бутил)- пиперидин-4-ил]- [1,3,4]оксадиазол-2- ил1-1Н-индазол Н-ЯМР (С0С1зй δ 8,35 (д~, 1=8, 1 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,47 (т, 0=6,91 Гц, 1Н), 7,33 (т, 0=7,6 Гц, 1Н), 5,0-4,93 (м, 1Н), 3,10-2,98 (м, ЗН), 1,67 (д, 1=6,68 Гц, 6Н), 1,45-1,40 (м, 2Н) , 0,92 (д, 1=6,57 Гц, 6Н) ; Масс (т/ζ): 382 (М+Н)+.
- 26 022374
41 . 3-[5-(1-Циклопропил- пиперидин- 4 -ил) - [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-1-изопропил-1Н- индазол А-ЯМР (СБС13) : δ 8,35 (д, Ц=8,17 Гц, 1Н), 7,53 (д, 3=8,48 Гц, 1Н), 7,47 (т, 3=6,96 Гц, 1Н) , 7,33 (т, 3=7,47 Гц, 1Н), 5,0-4,93 (м, 1Н>, 3,16-3,05 (м, ЗН) , 2,37 (т, σ=11,3 Гц, 2Н>, 2,19-2,16 (м, 2Н) , 2,07-1, 98 (м, 2Н) , 1,67 (д, 3=6,6 ГЦ, 6Н), 1,63-1,57 (м, 1Н), 0,51-0,46 (Μ, 4Н) ; Масс (т/ζ); 352 (М+Н) + .
42. 3-[5-(1-Циклопентил- пиперидин- 4-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-1-изопропил-1Н- индазол А-ЯМР (СЦС1з) : δ 8,35 (д, 3=9,39 Гц, 1Н), 7,53 (д, 3=8,49 Гц, 1Н), 7,47 (т, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (т, Л=7,43 Гц,), 5,0-4,93 (м, 1Н>, 3,15-3,05 (м, ЗН), 2,6-2,53 (м, 1Н), 2,22-2,10 (м, 6Н) , 1,98-1,90 (м, 2Н) , 1,74-1, 69 (м, 2Н) , 1,67 (д, 3=6,69 Гц, 6Н), 1, 60-1,55 (м, 2Н), 1,45-1,38 (м, 2Н) ; Масс (т/ζ): 380 (М+Н) + .
43. Оксалатная соль 1- изопропил-3-{5-[3-(3- метокси-пропил)-3- азабицикло[3.1.0]гекс- б-ил]- [1,3,4]оксадиазол-2- ил}-1Н-индазола Н-ЯМР (ДМСО-άβ) : δ 8,15 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,89 (д, 3=8,1 Гц, 1Н>, 7,53 (т, 1=7,5 Гц, 1Н) , 7,36 (т, 3=7,4 Гц, 1Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 3,36 (т, 3=5,8 Гц, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 3,10-3,0 (м, 2Н) , 3,0-2,86 (м, 2Н), 2,68 (с, 1Н) , 2,43 (с, 2Н), 1,85-1,72 (м, 2Н), 1,53 (д, 1=6,3 Гц, 6Н) ; Масс (т/ζ): 382,3 (М+Н)+.
- 27 022374
44. Оксалатная соль 3-[5- (З-циклобутил-З- азабицикло[3.1.0]гекс- б-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-1-изопропил-1Н- индазола ХН-ЯМР (СбС13) : δ 8,34 (д, σ=8,1 Гц, 1Н), 7,52 (д, 8=8,4 Гц, 1Н) , 7,46 (τ, Ί=8,0 Гц, 1Н>, 7,29 (т, 8=7,3 Гц, 1Н) , 5,0-4,90 (м, 1Н) , 3,11 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,10-3,0 (м, 1Н), 2,73 (с, 1Н), 2,41 (д, 8=8,3 Гц, 2Н), 2,2 (с, 2Н), 2,061,95 (м, 2Н), 1,95-1,80 (м, 2Н), 1,75-1,65 [м, 2Н) , 1,67 (д, 8=6,7 ГЦ, 6Н>; Масс (т/ζ): 364,2 (М+Н)+.
45. Оксалатная соль 3-[5- (З-циклобутилметил-З- азабицикло[3.1.0]гекс- 6-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-1-изопропил-1Н- индазола ХН-ЯМР (ДМСО-Щ) : δ 8,14 (Д, 8=8,1 Гц, 1Н), 7,89 (д, σ=8,4 Гц, 1Н) , 7,53 (т, 8=7,4 Гц, 1Н), 7,36 (т, 8=7,6 Гц, 1Н> , 5,20-5,10 (м, 1Н) , 3,55-3,40 (Μ, 2Н) , 3,10-3,0 (м, 2Н), 2,95-2, 85 (м, 2Н) , 2,67 (с, 1Н), 2,60-2, 50 <м, 1Н) , 2,41 (с, 2Н), 2,10-1,98 (м, 2Н) , 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,85-1,65 (м, ЗН), 1,52 (Д, 8=6,0 Гц, 6Н) ; Масс (т/ζ): 378,2 (М+Н)+.
46. Оксалатная соль 3- [5- (З-циклопропилметил-З- аз абицикло [3.1.0]гекс- б-ил)- [1,3,4]оксадиазол-2- ил]-1-изопропил-1Н- индазола Н-ЯМР (СбС13) : δ 8,34 Гц, 1Н), 7,52 (д, σ=8,3 7,46 (τ, σ=8,1 Гц, 1Н) , 8=7,5 Гц, 1Н) , 5,0-4,90 3,30 (д, 8=8,9 Гц, 2Н), 1Н) , 2, 48 (д, 8=8, 6 Гц, (С, 2Н) , 1,67 (д, 8=6,0 0,90-0,80 (м, 1Н), 0,50 2Н), 0,18-0,08 (м, 2Н) ; Масс (т/ζ): 364,1 (М+Н)+ (д, 8=8,1 Гц, 1Н), 7,32 (т, (М, 1Н) , 2,77 (с, 2Н), 2,20 Гц, 6Н), -0,40 (м,
- 28 022374
47. Оксалатная соль 1- ХН-ЯМР (ДМСО-Ск) : δ 8,18 (д,
изопропил-3-(5-[1- Л=8,03 Гц, 1Н), 7,90 (д, 0=8,4
(тетрагидро-пиран-4- Гц, 1Н) , 7,54 (т, ,7 8,0 Гц, 1Н) ,
илметил)-пиперидин-4- 7,38 (т, 0=7,3 Гц, 1Н) , 5,20-5,14
ил]-[1,3,4]оксадиазол- (м, 1Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,37-
2-ил)-1Н-индазола 3,27 (м, 5Н), 2,98-2,89 (м, 2Н) ,
2, 88-2, 77 (м, 2Н), 2,29 -2,23 (м,
2Н), 2,27-2,03 (м, ЗН), 1,67-1,63
(м, 2Н), 1,54 (д, 0=6,4 1,22-1,15 (м, 2Н); Масс (ш/ζ): 410,1 (М+Н)+ Гц, бН),
48. Оксалатная соль 1- Γί-ΗΜΡ (ДМСО-Йб) : δ 8,18 (Д, Л=8,1
изопропил-3-{5—[1— Гц, 1Н), 7,9 (д, 0=8,5 Гц, 1Н),
(тетрагидро-пиран-4- 7,54 (т, Л=7,1 Гц, 1Н), 7,38 (т,
ил)-пиперидин-4-ил]- Л=7,3 Гц, 1Н) , 5, 20-5, 14 (м, 1Н) ,
[1,3,4]оксадиазол-2- 4,0-3,90 <м, 2Н), 3,47- -3,40 (м,
ил]-1Н-индазола ЗН), 3,40-3,20 (м, ЗН), 3,15-3,01
(м, 2Н), 2,38-2,25 (м, 2Н), 2,11-
2,06 (м, 2Н), 1,95-1,86 (м, 2Н),
1,66-1,60 (ы, 2Н), 1,54 (д, Л=б, 5
Гц, бН);
Масс (т/ζ) : 396,2 (М+Н) +
49. Оксалат 1-изопропил-3“ ХН-ЯМР (ДМСО-а6) : δ 8,19 (д, Л=8,1
[5-(2-пиперидин-1-ил- Гц, 1Н), 7,91 (д, Л=8,5 Гц, 1Н) ,
зтил)- 7,55 (т, Л=7,5 Гц, 1Н), 7,38 (т,
[1,3,4]оксадиазол-2- Л=7,6 Гц, 1Н) , 5,21-5, 14 (м, 1Н),
ил]-1Н-индазола 3,49-3,41 <м, 4Н), 3,15 -3,06 (м.
4Н), 1,76-1,64 (м, 4Н), 1,54 (д,
Л=6,59 Гц, 6Н) , 1,54- 1,45 (м,
2Н) ;
Масс (ш/ζ) : 340 (М+Н)+ .
Биологические анализы.
Пример 50. Определение величин ЕС50 5-НТ4 рецептора.
Для анализа на основе клеток использовали систему стабильной линии СНО клеток, экспрессирующих человеческий 5-НТ4 рецептор, и рСКЕ-Ьис репортер. В данном анализе предлагается подход на нерадиоактивной основе определения связывания соединения с ОРСК. В данном конкретном анализе измеряют уровень внутриклеточного циклического АМР, который модулируется за счет активации или ингибирования рецептора. Рекомбинантные клетки преследуют репортерный ген люциферазы под контролем сАМР ответного элемента.
Указанные выше клетки выращивали на 96 луночных белых планшетах с прозрачным дном в среде Нат8 Р12, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (РВ§). Перед добавлением соединений или стандартного агониста клетки хранили в сыворотке на протяжении ночи. К клеткам добавляли увеличивающиеся концентрации испытуемых соединений в среде ОрБМЕМ. Инкубирование продолжали при 37°С в СО2 в течение 4 ч. Среду удаляли и клетки промывали солевым раствором с фосфатным буфером. Клетки лизировали и измеряли активность люциферазы в люминометре. Единицы люминесценции наносили на график против концентрации соединений с использованием программного обеспечения ОгарРрай. Величины ЕС50 соединений определяли как концентрацию, требуемую при стимуляции активности люциферазы на 50%.
- 29 022374
№ Примера ЕС50 (НМ)
1. 28, 5
2. 47
3. 27,5
4 . 38
5. 18
6. 4,2
7 . 7
8. 15, 6
9. 2,4
10. 5, 7
11. 10,2
12. 15,3
13. 20,4
14. 1,3
15. 6,2
16, 13, 3
17. 2, 3
18. 53
19. 6, 8
20. 104
21. 71,2
22. 48
23. 20
24. 25
25. 5,7
26. 18
27. 60
28. 10
29. 21,5
30. 7,3
31. 16,9
33. 21
34. 5
35. 169
36. 143
37. 127
38. 23
39. 66
40. 116
41. 199
42. 72
47. 84,5
48. 54
49. 181
Пример 51. Фармакокинетическое исследование на грызунах.
В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс АМег (225±25 г). В каждой клетке содержали по три-пять животных. За два дня до введения дозы самцов крыс АМег (225-250 г) анестезировали изофлураном для хирургического помещения катетера яремной вены. Перед введением дозы перорально крыс держали в голоде на протяжении ночи, а кормовые гранулы давали через 2 ч после введения дозы, в то время как внутривенное дозирование корма и воды давали без ограничения. Трем крысам вводили дозу соединений формулы (ί) (10 мг/кг) перорально и внутривенно (0,5 мг/кг).
- 30 022374
В каждый момент времени из яремной вены брали кровь и сразу же пополняли эквивалентным объемом нормального физиологического раствора от свободно передвигающихся крыс. Собранную кровь переносили в микропробирку с метками типа Эппендорф, содержащую 10 мкл гепарина в качестве антикоагулянта. Обычно пробы крови брали в следующие временные точки: перед дозой 0,08 (только в/в), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после дозы (п=3). Кровь центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин. Подготавливали плазму и хранили замороженной при -20°С до анализа. Концентрации соединений формулы (I) в плазме количественно определяли с помощью определенного ЬС-М8/М8 метода с использованием подходящего приема экстракции. Соединения формулы (I) количественно определяли в калибровочном интервале примерно 2-2000 нг/мл в плазме. Исследуемые образцы анализировали с использованием калибровочных образцов в группе и контроля качестве образцов по всей группе.
Фармакокинетические параметры Стах, Ттах, АИС,, Т1/2 и биодоступность вычисляли с помощью некомпартментальной модели с использованием стандартной некомпартментальной модели и с использованием программного обеспечения Α'ίηΝοηΙап 5.0.1 или Рйоешх Α'ίηΝοηΙίη 6.2 версии.
№ Примера Штамм/ род Доза (мг/кг) Наполнитель Способ введения (нг/мл) Ттах (ч) дисг (нг-час/ мл) Τΐ/2 (Ч) Био- досту- ность (%)
3. И15Саг/ Самцы 10 Реагент чистая вода оральный (зонд) 360+46 0, 421 0,12 709+120 1,27+ 0, 23 34113
ИхзСаг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 811+181 0, 081 0, 00 1117+285 1,661 0, Об
8. И1з1:аг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 918+46 0, 331 0,14 1765+89 1,011 0, 08 72+22
И15Саг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 1284+239 0, 08+ 0, 00 1324+527 1,03+ 0,14
9. Мз1:аг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 412+177 0, 67+ 0, 24 1214+941 1,49+ 0, 64 66+21
И1з1аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 792+111 0,0 8+ 0, 00 836+374 1,38+ 0, 66
14. ИгзСаг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 513+125 0,25+ 0,00 6451136 0, 961 0, 11 42110
И15Саг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 783+124 0, 08+ 0, 00 773145 1,22+ 0,26
19. М15Ъаг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 1758+264 0, 50+ 0, 00 4814130 1, 481 0, 18 10111
ИхзСаг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 1858+115 0, 08+ 0, 00 2373190 2,21+ 0,23
20. ИхзСаг/ самцьт 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 602135 0,25+ 0, 00 7901153 1,03+ 0,02 4 6+9
Ихз^аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 9761305 0, 08+ 0,00 867+173 0, 80+ 0, 06
21. Ихз£аг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 553+53 0, 42+ 0,12 1490+72 1,57+ 0,11 8 514
ИхзСаг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 750+14 0, 08+ 0,00 876+65 1, 79+ 0, 43
- 31 022374
37. ИФзЪаг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 248143 0, 331 0,12 3921103 2, 031 0,44 2213
ИхзДаг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 612159 0, 081 0, 00 8781209 1, 681 0, 30
39. Нхз1аг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 179180 0, 421 0,12 3941174 1,381 0, 07 1918
Ихз1аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 8651122 0, 081 0, 00 10601163 1,651 0,47
47. Ихз1аг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 5871340 0,501 0,43 13231364 1,841 0, 39 66118
Ихз1аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 8151125 0, 081 0, 00 10041109 1,441 0,22
43. Нхз1аг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 5211111 0, 251 0,00 6951119 1,211 0, 04 4 017
Ихз1аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы) 7111163 0, 081 0,00 863195 1,6610 , 33
Пример 52. Исследование проникновения в мозг грызунов.
В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс \\Л81аг (225±25 г). В каждой клетке содержали по три животных. Животным на протяжении эксперимента давали воду и корм без ограничений и содержали их на 12-часовом цикле свет/темнота.
Проникновение в мозг определяли дискретным образом на крысах. За день до введения дозы самцов крыс (225-250 г) акклиматизировали. После акклиматизации крыс распределяли по группам в соответствии с весом в каждой группе, 3 животных держали в отдельной клетке и давали им свободный доступ к корму и воде. В каждый момент времени (0,50, 1 и 2 ч) использовали п=3 животных.
Соединения формулы (I) предварительно формулировали в подходящую рецептурную форму и вводили перорально в количестве (эквивалент свободного основания) 10 мг/кг. Образцы крови удаляли через сердечную пунктуру с использованием изофлурановой анестезии, животных забивали для взятия мозговой ткани. Отделяли плазму и образцы мозга гомогенизировали и хранили замороженными при -20°С до анализа. Определяли концентрации ЫСЕ соединения в плазме и мозге с использованием ЬС-МБ/МБ метода.
Соединения формулы (I) анализировали количественно в плазме и гомогенате мозга с помощью определенного ЬС-МБ/МБ метода с использованием подходящего приема экстракции. Соединения формулы (I) анализировали количественно в плазме и гомогенате мозга в калибровочном интервале 1-500 нг/мл. Исследуемые образцы анализировали с использованием в группе калибровочных образцов в партии и качество контрольных образцов распределяли по партии. Вычисляли показатель соотношения мозг-плазма (Съ/Ср).
- 32 022374
№ при- мера штамм/ род Доза (мг/кг) Напол- нитель Способ введения Одиночная доза проникновения в мозг (Сь/Ср)
3. И1зЬаг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 3, 88+0,26
И1з1;аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы)
8. М15Ёаг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 0,56+0,08
№1з1:аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы)
14. Итзбаг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 2,24±0,09
№1зСаг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы)
20. №15£аг/ Самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 0, 50+0, 07
№1з£аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы)
- 33 022374
21. ТС1з£аг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 0,62+0,05
ИтзЦаг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы)
37. йПзЪаг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 5,68+1,74
№аз1:аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы)
39. №1зЪаг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 4, 69+0,69
И1££аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы)
47. И1зЪаг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 3,15±0,57
Щз£аг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы)
48. Н1з£аг/ самцы 10 Реагент чистая вода Оральный (зонд) 2,55+0,32
ИгзЪаг/ самцы 5 Стерильная вода для инъекций Внутривенный (болюсы)
Пример 53. Модель выполнения задачи распознавания объекта.
Свойства усиления познавательной способности соединений данного изобретения оценивали с использованием данной модели.
В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс ХУШаг (230-280 г). В каждой клетке содержали по четыре животных. За один день до эксперимента животных держали при 20% лишении корма и на протяжении эксперимента воду давали без ограничений и держали при 12-часовом цикле свет/темнота. Крыс приучали также к индивидуальным местам действия в течение 1 ч в отсутствие каких-либо объектов.
Одна группа из 12 крыс получала наполнитель (1 мл/кг) перорально, а еще одна группа животных получала соединение формулы (I) или перорально, или ί.ρ. (интраперитонеально) за 1 ч до обычного (Т1) и выбранного опыта (Т2).
Эксперимент проводили на 50x50x50 см площадке, выполненной из акрила. В фазе осваивания (Т1) крыс помещали отдельно на открытую площадку на 3 мин, на которой в двух соседних углах в 10 см от стенок помещались два идентичных объекта (пластиковые бутылки 12,5 см высотой и 5,5 см диаметром), покрытых (забинтованных) по отдельности желтой маскировочной лентой (а1) и (а2). Спустя 24 ч от (Т1) испытания на долгосрочную память крыс помещали на ту же самую площадку, что они находились в Т1 испытании. Крысам в фазе выбора (Т2) давали возможность обследовать площадку в течение 3 мин в присутствии одного знакомого объекта или предмета (а3) и одного нового предмета (Ь) (стеклянная бутылка янтарного цвета, 12 см высотой и 5 см диаметром). Знакомые предметы имели сходные текстуры,
- 34 022374 цвета и размеры. Во время Т1 и Т2 испытания по отдельности с помощью секундомера регистрировали обследование каждого предмета (определяемого по обнюхиванию, лизанию или наличию движения вибриссы (волос, растущих по краям ноздрей) при направлении носа к предмету на расстояние менее 1 см). Сидение на объекте не рассматривалось как обследовательская деятельность, однако оно редко наблюдалось.
Т1 представляет общее время, затрачиваемое на обследование знакомых предметов (а1+а2).
Т2 представляет общее время, затрачиваемое на обследование знакомого и нового объектов (а3+Ь). Испытание по распознанию объекта или предмета выполняли, как описано авторами Еппасеиг, А.,
Ие1асоиг, ί.. 1988, А пе\у опе-1г1а1 1ек1 Гог пеигоЫо1од1са1 ЧиФез о! тетогу ίη га(5 -ВеИплоипй 0а1а. ВеНа\'. Вгаш Ке8., 31, 47-59.
Номер Доза мг/кг Среднее время обследования Вывод
примера р.о. ± З.Е.М (сек)
Знакомый Новый
предмет предмет
1. 3 мг/кг, р.о. 5,08±0,1 13,80+2,20 Активный
3. 3 мг/кг, р.о. 6, 88+0, 97 12,86+1,32 Активный
8. 3 мг/кг, р.о. 10,45+1,162 17,59+2,95 Активный
9. 3 мг/кг, р.о. 11,21+2,18 16, 47+1,18 Активный
14. 1 мг/кг, р.о. 5,06+1,32 12,68+1,14 Активный
15. 1 мг/кг, р.о. 12,03+1,73 19,14±3, 02 Активный
16. 10 мг/кг, р.о. 8,03+1,58 13,94+1,76 Активный
19. 10 мг/кг, р.о. 7,19+0, 65 13,21+2,1 Активный
20. 3 мг/кг, р.о. 4,69+0,79 11,04+1,33 Активный
25. 3 мг/кг, р.о. 5,93+0,87 14,70+2,34 Активный
26. 3 мг/кг, р.о. 7,12+1,44 14,42+2,22 Активный
37. 1 мг/кг, р.о. 5,84+1,11 20,19+2,67 Активный
Пример 54. Лабиринт в виде рукава.
Свойства соединений данного изобретения по усилению распознавательной способности оценивали с использованием данной модели.
Лабиринт в виде рукава состоит из центральной втулки диаметром 45 см. Каждый рукав имеет размеры 42,5x15x24 см. Лабиринт поднимали на высоту 1 м выше уровня земли. Животных ставили на ограниченную диету до тех пор, пока они не достигали приблизительно 85% от их веса при нахождении на свободном кормлении. Во время данного периода нахождения на ограничении диеты животных приучали к новому корму (гранулы). Как только крысы достигали приблизительно 85% при нахождении на свободном кормлении, крыс приучали к лабиринту на 1- и 2-й день. Животных, которые не ели гранулы, исключали из исследования. На 2-й день животных произвольно распределяли по группам. В последующие дни давали лечение согласно распределению. Каждое животное вводили индивидуально в лабиринт на период 10 мин. В рукав клали приманку только один раз, и животные вынуждены были усвоить, что повторные заходы в рукав не будут вознаграждены. Испытание заканчивалось, как только крыса посещала 16 рукавов, или 10 мин заканчивались, или все гранулы были съедены. Входы в рукава регистрировали с использованием программного обеспечения. Как только испытание заканчивалось, крыс удаляли и лабиринт очищали с использованием воды с мылом.
Номер примера Реверсирование амнезии, вызываемой скополамином - интервал эффективной дозы
3. 1-3 мг/кг, р.о.
14 . 1-10 мг/кг, р.о.

Claims (9)

  1. К2 представляет собой (С3-6)циклоалкил или гетероциклил, где гетероциклил представляет собой неароматическое моноциклическое кольцо из 2-6 атомов углерода, структура которого включает в себя 1 или 2 гетероатома, и необязательно замещен водородом, (О-3)алкилом или -СО-ОК3;
    К3 представляет собой (С1-3)алкил;
    Υ представляет собой С или О;
    т представляет собой целое число от 0 до 1, при условии что, когда т представляет 0, К! представляет собой (С3-6)циклоалкил или гетероциклил, определенный выше;
    п представляет собой целое число от 0 до 2; р представляет собой целое число от 0 до 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из гемифумарата 6-хлор-8-[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5иламина;
    Ь(+)-тартратной соли 6-хлор-8-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]хроман-5-иламина;
    6-хлор-8-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина; оксалатной соли 1 -изопропил-3-{5-[1 -(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4] оксадиазол-2 -ил} 1Н-индазола;
    Ь(+)-тартратной соли 3-[5-(1 -циклобутилпиперидин-4-илметил)-[1,3,4]сксадиазол-2-ил]-1Ниндазол-2-ил] -1 -изопропил-1Н-индазола;
    оксалатной соли 6-хлор-8-[5-(3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил] хроман-5 -иламина;
    оксалатной соли этилового эфира 4-[5-(8-амино-7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксан-5-ил)[1,3,4] оксадиазол-2 -ил] -[1,4'] бипиперидинил-1 '-карбоновой кислоты;
    оксалатной соли 5-хлор-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}2,3-дигидробензофуран-4-иламина;
    6-хлор-8-{5-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}хроман-5-иламина;
    6-хлор-8-{ 5-[1-(3 -метилбутил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}хроман-5-иламина;
    6-хлор-8-[5-(1-циклобутилметилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина;
    6-хлор-8-[5-(1-циклопропилметилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина;
    6-хлор-8-[5-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина;
    6-хлор-8-{ 5-[1-(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}хроман-5-иламина;
    6-хлор-8-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина;
    6-хлор-8-[5-(1-циклобутилметилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,3дигидробензо [ 1,4]диоксин-5 -иламина;
    6-хлор-8-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин5-иламина;
    6-хлор-8-[5-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина;
    6-хлор-8-[5-(2-пиперидин-1-илэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина;
    этилового эфира 4-[5-(5-амино-6-хлор-хроман-8-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-[1,4']бипиперидинил- 36 022374
    1'-карбоновой кислоты;
    6-хлор-8-[5-(3-пиперидин-1-илпропил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5-иламина;
    оксалатной соли 6-хлор-8-[5-(1-циклопентилпиперидин-4-илметил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман·
    5-иламина;
    оксалатной соли 6-хлор-8-[5-(3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2· ил]хроман-5-иламина;
    оксалатной соли 6-хлор-8-[5-(3-циклобутилметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол· 2-ил] хроман-5 -иламина;
    6-хлор-8-[5-(3-циклопропилметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]хроман-5иламина;
    оксалатной соли 6-хлор-8-{5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2· ил}хроман-5-иламина;
    оксалатной соли 6-хлор-8-{5-[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2· ил}хроман-5 -иламина;
    оксалатной соли дигидробензофуран-4-иламина
    5-хлор-7-[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,35 -хлор-7 -[5-(1 -циклобутилпиперидин-4-ил)-[1,3,4] оксадиазол-2-ил] -2,3оксалатной соли дигидробензофуран-4-иламина;
    оксалатной соли 6-хлор-8-[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,3дигидробензо [ 1,4]диоксин-5 -иламина;
    оксалатной соли 6-хлор-8-{5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-5-иламина;
    оксалатной соли 6-хлор-8-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2,3дигидробензо [ 1,4]диоксин-5 -иламина;
    оксалатной соли 6-хлор-8-{5-[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2ил}-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-5 -иламина;
    оксалата 5-хлор-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2,3дигидробензофуран-4-иламина;
    оксалата этилового эфира 4-[5-(4-амино-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты;
  3. 3-[5-(1-циклобутилметилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1-изопропил-1Н-индазола;
    1 -изопропил-3-{5-[1 -(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил] -[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола; 3-[5-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1-изопропил-1Н-индазола;
    1 -изопропил-3-[5-( 1 -изопропилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил] -1Н-индазола;
    3-[5-(1 -циклопропилметилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил] -1 -изопропил-1Н-индазола;
    1 -изопропил-3-{5-[1 -(3 -метилбутил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1Н-индазола; 3-[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1-изопропил-1Н-индазола; 3-[5-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1-изопропил-1Н-индазола; оксалатной соли 1-изопропил-3-{5-[3-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил][1,3,4] оксадиазол-2 -ил} -1Н-индазола;
    оксалатной соли 3-[5-(3-циклобутил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1изопропил-1Н-индазола;
    оксалатной соли 3-[5-(3-циклобутилметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1изопропил-1Н-индазола;
    оксалатной соли 3-[5-(3-циклопропилметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]1-изопропил-1Н-индазола;
    оксалатной соли 1 -изопропил-3 -{5-[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил] [1,3,4] оксадиазол-2 -ил} -1Н-индазола;
    оксалатной соли 1 -изопропил-3-[5-( 1 -(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2ил] -1Н-индазола;
    оксалатной соли 1 -изопропил-3 - [5 -(2-пиперидин-1 -илэтил)-[ 1,3,4] оксадиазол-2 -ил] -1 Н-индазола или их фармацевтически приемлемых солей.
    3. Способ получения соединения формулы (ί) по п.1, включающий:
    (а) сочетание соединения формулы (1) с соединением формулы (2):
    - 37 022374 в присутствии дегидратирующего агента с образованием соединения формулы (I), в которой все заместители имеют значения, определенные в п.1;
    (Ь) необязательно, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий:
    (а) сочетание соединения формулы (1) с соединением формулы (2):
    в присутствии подходящего растворителя с образованием соединения формулы (4) (b) циклизацию соединения формулы (4) с образованием соединения формулы (I), в которой все заместители имеют значения, определенные в п.1;
    (c) необязательно, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для лечения клинических состояний, опосредованных 5-НТ4 рецепторами, включающая соединение по любому из пп.1, 2 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5 для лечения таких состояний, как синдром гиперактивности с дефицитом внимания, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, деменция или шизофрения.
  7. 7. Способ лечения когнитивных расстройств, деменции, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, шизофрении и боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1, 2.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1, 2 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных 5-НТ4 рецепторами.
  9. 9. Применение соединения по п.8 для лечения клинических состояний, таких как синдром гиперактивности с дефицитом внимания, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, деменция или шизофрения.
EA201391056A 2011-09-19 2012-01-05 Гетероарильные соединения в качестве лигандов 5-htрецептора EA022374B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3203CH2011 2011-09-19
PCT/IN2012/000011 WO2013042135A1 (en) 2011-09-19 2012-01-05 Heteroaryl compounds as 5-ht4 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391056A1 EA201391056A1 (ru) 2013-12-30
EA022374B1 true EA022374B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=46001349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391056A EA022374B1 (ru) 2011-09-19 2012-01-05 Гетероарильные соединения в качестве лигандов 5-htрецептора

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9079894B2 (ru)
EP (1) EP2758394B1 (ru)
JP (1) JP5714729B2 (ru)
KR (1) KR101551481B1 (ru)
CN (1) CN103380131B (ru)
AP (1) AP3307A (ru)
AU (1) AU2012311057B2 (ru)
BR (1) BR112014001083B8 (ru)
CA (1) CA2823548C (ru)
CY (1) CY1116173T1 (ru)
DK (1) DK2758394T3 (ru)
EA (1) EA022374B1 (ru)
ES (1) ES2531885T3 (ru)
HK (1) HK1187340A1 (ru)
HR (1) HRP20150229T1 (ru)
IL (1) IL231305A0 (ru)
ME (1) ME02107B (ru)
MX (1) MX337721B (ru)
PL (1) PL2758394T3 (ru)
PT (1) PT2758394E (ru)
RS (1) RS53940B1 (ru)
SG (1) SG2014003560A (ru)
SI (1) SI2758394T1 (ru)
SM (1) SMT201500087B (ru)
WO (1) WO2013042135A1 (ru)
ZA (1) ZA201309100B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103748087A (zh) * 2011-06-07 2014-04-23 大日本住友制药株式会社 吲唑和吡咯并吡啶衍生物和其药学用途
JP2016523813A (ja) * 2013-04-05 2016-08-12 エービーシー バイオサイエンス エーエス 医学的使用、特に酸化ストレスまたは炎症に関連する疾患の治療、および臓器の保存または洗浄のための、バレッチンおよびその誘導体
NZ720879A (en) 2013-12-16 2017-05-26 Suven Life Sciences Ltd Indazole compounds as 5-ht4 receptor agonists
AP2017009755A0 (en) 2014-08-16 2017-02-28 Suven Life Sciences Ltd Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl) piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1h-indazole oxalate
EP3265459B1 (en) * 2015-02-13 2019-05-15 Suven Life Sciences Limited Amide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CN107540568A (zh) * 2017-08-25 2018-01-05 许昌恒生制药有限公司 一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法
MA53918A (fr) * 2018-10-18 2022-01-26 Suven Life Sciences Ltd Nouvelles utilisations d'un agoniste du récepteur 5-ht4
CN114502540A (zh) 2019-05-31 2022-05-13 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途
CN110746450A (zh) * 2019-09-17 2020-02-04 济南康和医药科技有限公司 一种贝前列素钠关键中间体的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997017345A1 (fr) * 1995-11-09 1997-05-15 Synthelabo Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h¿3?
US20060194842A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Chikara Uchida Oxyindole derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06509574A (ja) * 1991-08-03 1994-10-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ↓４レセプターアンタゴニスト
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2545092C (en) 2003-11-24 2010-08-17 Pfizer Inc. Quinolonecarboxylic acid compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
EP1856114B1 (en) 2005-02-25 2014-08-20 Pfizer Inc. Benzisoxazole derivatives
ES2333545T3 (es) 2005-07-22 2010-02-23 Pfizer, Inc. Derivados de indazolcarboxamida como agonistas de receptores 5ht4.
KR101121240B1 (ko) * 2005-12-23 2012-06-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴-아이속사졸-4-일-옥사다이아졸 유도체
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US20080255203A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-16 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds and their methods of use
JP5656880B2 (ja) * 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997017345A1 (fr) * 1995-11-09 1997-05-15 Synthelabo Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h¿3?
US20060194842A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Chikara Uchida Oxyindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL231305A0 (en) 2014-04-30
ES2531885T3 (es) 2015-03-20
MX337721B (es) 2016-03-16
NZ619776A (en) 2015-04-24
EA201391056A1 (ru) 2013-12-30
AP3307A (en) 2015-06-30
AU2012311057A1 (en) 2013-08-01
BR112014001083A2 (pt) 2019-10-01
JP2014509320A (ja) 2014-04-17
US20150283125A1 (en) 2015-10-08
CA2823548A1 (en) 2013-03-28
SG2014003560A (en) 2014-11-27
AP2013007301A0 (en) 2013-12-31
CN103380131A (zh) 2013-10-30
ZA201309100B (en) 2014-08-27
JP5714729B2 (ja) 2015-05-07
EP2758394B1 (en) 2015-02-18
DK2758394T3 (en) 2015-04-20
BR112014001083A8 (pt) 2021-08-24
BR112014001083B8 (pt) 2022-06-14
CA2823548C (en) 2015-10-27
US9079894B2 (en) 2015-07-14
MX2013014577A (es) 2014-03-31
PT2758394E (pt) 2015-04-22
RS53940B1 (en) 2015-08-31
CY1116173T1 (el) 2017-02-08
WO2013042135A8 (en) 2013-08-15
US20140187581A1 (en) 2014-07-03
BR112014001083B1 (pt) 2022-02-01
KR101551481B1 (ko) 2015-09-08
HK1187340A1 (zh) 2014-04-04
US9636335B2 (en) 2017-05-02
EP2758394A1 (en) 2014-07-30
KR20130109228A (ko) 2013-10-07
SMT201500087B (it) 2015-05-05
AU2012311057B2 (en) 2015-09-17
ME02107B (me) 2015-10-20
PL2758394T3 (pl) 2015-08-31
HRP20150229T1 (hr) 2015-04-10
SI2758394T1 (sl) 2015-05-29
CN103380131B (zh) 2015-12-02
WO2013042135A1 (en) 2013-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022374B1 (ru) Гетероарильные соединения в качестве лигандов 5-htрецептора
BRPI0617166A2 (pt) derivados de 5-amino-4-hidróxi-7-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)-8-me til-nonamidia e compostos relacionados como inibidores de renina para o tratamento de hipertensão
CZ56094A3 (en) The use of benzoic acid derivatives for the production of pharmaceutical preparations, benzoic acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
BRPI0808758A2 (pt) Derivados de benzamida e processo para o preparo dos mesmos
AU2016217461B2 (en) Amide compounds as 5-HT4 receptor agonists
JP6466602B2 (ja) ムスカリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
DK2507225T3 (en) L-DIHYDRO-2-OXOQUINOLIN COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR LIGANDS
RU2625798C2 (ru) Производные (3-метилпирролидин-3-ил)-метил пиридинилового эфира и их применение в качестве антагонистов рецептора nk-3
JP6161823B2 (ja) ５−ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾール化合物
BRPI0613109A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e método para a fabricação de um medicamento
CA2907620C (en) 5-amino-quinoline-8-carboxamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists
Nirogi et al. Heteroaryl compounds as 5-HT4 receptor ligands
NZ619776B2 (en) Heteroaryl compounds as 5-ht4 receptor ligands
AU2013200826A1 (en) Urotensin II receptor antagonists