JPH11507339A

JPH11507339A - アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH11507339A
Application number: JP9501699A
Authority: JP
Inventors: パタネ，マイケル・エー; ボツク，マーク・ジー; フレイデインガー，ロジヤー・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 1999-06-29
Also published as: AU698885B2; WO1996040135A1; CA2221746A1; EP0831823A1; EP0831823A4; US5620993A; AU6097396A; US6075038A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ある新規化合物とそれらの誘導体、それらの合成、及び選択的アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。これらの化合物の一つの適用は、前立腺過形成の治療である。これらの化合物は、アルファ１ａレセプターサブタイプに富んだ平滑筋組織を弛緩させる能力において選択的であり、同時に低血圧を誘起することはない。このような組織の一つは尿道内壁を囲んで存在する。それ故、本発明の化合物の一つの有用性は、尿の流れが妨害されることをより少なくすることによって、前立腺過形成に罹患している男性に速効性の治療効果を提供することである。本発明の化合物のもう一つの有用性は、前立腺過形成の影響からの、速効性と持続性の両方の治療効果が可能なように、ヒト５−アルファレダクターゼ阻害化合物との組合せによって提供される。

Description

【発明の詳細な説明】アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニスト発明の分野本発明は、ある特定の新規化合物とそれらの誘導体、それらの合成、及び選択的アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に有用である。発明の背景ヒトアドレナリンレセプターは膜内在性タンパク質であり、２種の広範なクラス、即ちアルファ及びベータアドレナリンレセプターに分類された。両方の型は、カテコールアミン、即ちノルエピネフリン及びエピネフリンの結合によって末梢交感神経系の作用を媒介する。ノルエピネフリンはアドレナリン性神経終末で産生され、エピネフリンは副腎髄質で産生される。これらの化合物に対するアドレナリンレセプターの結合アフィニティーは、分類の基礎となる。即ち、アルファレセプターは、エピネフリンよりも強くノルエピネフリンと結合し、合成化合物であるイソプロテレノールよりもかなり強くノルエピネフリンと結合する。これらのホルモンの結合アフィニティーはベータレセプターでは逆である。多くの組織で、アルファレセプター活性化によって誘起される平滑筋収縮などの機能応答は、ベータレセプター結合によって誘起される応答とは反対である。続いて、アルフアとベータレセプターの機能的差異が更に強調され、種々の動物と組織源からのこれらのレセプターの薬理学的キャラクタリゼーションによって明確化された。結果として、アルファとベータアドレナリンレセプターは更に、α１、α２、β１、及びβ２サブタイプに分類された。α１とα２レセプターの機能的差異が認識され、これらの２種のサブタイプに対し選択的に結合する化合物が開発された。即ち、ＷＯ９２／００７３では、テラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーがアルファ１サブタイプのアドレナリンレセプターに選択的に結合できることが報告された。この化合物のα１／α２選択性は重大なものとして開示された。何故ならば、α２レセプターのアゴニスト刺激はエピネフリンとノルエピネフリンの分泌を阻害すると言われ、α２レセプターの拮抗作用はこれらのホルモンの分泌を増加させると言われたからである。フェノキシベンズアミンとフェントールアミンなどの非選択的アルファ−アドレナリンブロッカーの使用は、α２アドレナリンレセプターによって媒介される血漿カテコールアミン濃度の増加及び付随する生理的現象（心拍数増加と平滑筋収縮）誘導によって限定されたものとなる。 α−アドレナリンレセプターの一般的背景については、Robert R．Ruffolo，J r.，α−Adrenoreceptors：Molecular Biology，Biochemistry and Pharmacolog y，(Progress in Basic and Clinical Pharmacology series，Karger，1991)を参照されたい。同書には、α１／α２サブ分類の基礎、分子生物学、シグナル伝達（Ｇ−タンパク質との相互作用、及びアルファ−アドレナリンレセプターの３ ′末端から離れたＧ−タンパク質とリガンド結合活性のための重大な部位の位置）、アゴニスト構造−活性相関、レセプター機能、及びα−アドレナリンレセプターアフィニティーを示す化合物の治療適用が記載されている。動物組織からのアルファレセプターサブタイプのクローニング、配列決定、及び発現により、α レセプターのサブ分類が可能となった。即ち、α１ａ(Lomas ney ら、J.Biol.Chem.，266:6365-6369(1991),ラットα１ａ； Bruno ら、BBRC, 179:1485- 1490(1991),ヒトα１ａ)、α１ｂ（Cotecchia ら、PNAS，85: 7159-7163(1988), ハムスターα１ｂ； Libert ら、Science(1989),イヌα１ｂ；Ramarao ら、J.Bi ol.Chem.,267:21936-21945(1992),ヒトα１ｂ）である。非常に最近、ウシ脳を用いる研究で、新規α１ｃサブタイプが提案された(Schwinn ら、J.Biol.Chem. ，265:8183-8189(1990))； Hirasawa ら、BBRC，195：902-909(1993)はヒトα１ｃアドレナリンレセプターのクローニング、機能的発現及び組織分布を報告した； Hoehe ら、Human Mol.Genetics1(5):349(8/92)はα１ｃアドレナリンレセプター遺伝子における２種の対立遺伝子Ｐｓｔ１制限断片多形性を報告した；別の研究によると、アルファ−１ｄレセプターサブタイプでさえある可能性が示唆される、Perezら、Mol.Pham.,40:876-883,1992を参照されたい）。各α１レセプターサブタイプはそれ自身の薬理的特異性と組織特異性を有する。Schwinn と共同研究者らは、クローン化されたウシα１ｃレセプターはα１ａサブタイプのために提案された薬理的性質を有することを報告した。それにも関わらず、α１ａサブタイプが発現されている組織でα１ｃレセプターが発現されていないこと、及びクロロエチルクロニジンに対する感受性に基づき、そのレセプターは新規な名称が付けられた。 α−アドレナリンレセプターサブタイプの差異は、病的生理的状態に関連性を有する。前立腺過形成は前立腺肥大又はＢＰＨとも言われ、典型的には５０才以上の男性がかかる疾患であって、加齢と共に程度が重くなる。この疾患の症状は排尿の困難性の増大及び性機能不全であるが、それらに限らない。これらの症状は、前立腺の増大、又は過形成によって誘起される。前立腺の大きさが増大するにつれて、それは男性尿道を通る液体の自由な流れの妨害となる。更に、増大した前立腺へのノルアドレナリンの神経刺激伝達が増大すると、膀胱頚部と尿道のアドレナリンに対する感受性が増大し、ついには尿道を通る尿の流れが制限されるようになる。前立腺過形成では、男性ホルモンの５α−ジヒドロテストステロンが主犯であると同定された。男性精巣による５α−ジヒドロテストステロンの連続的産生によって、男性の生存中前立腺の成長が誘起される。約５０才以上の多くの男性において、この増大した前立腺は、上記の病的症状を伴ない、尿道の障害となる。上記に要約した機構の解明により、最近、ＢＰＨの悪性進行を制御し、多くの場合に逆転させる有効薬が開発された。これらの薬剤の前線には Merck & Co.，Inc.の製品であるＰＲＯＳテストステロンを５α−ジヒドロテストステロンに変換する酵素テストステロン５−アルファレダクターゼを阻害することであり、前立腺増大の速度を減少させ、しばしば前立腺体積を減少させる。制御の吉兆となる。しかし、この症候群の長い進行から理解されるように、その逆転現象も即時的ではない。当分の間、ＢＰＨの男性患者は苦しみ続け、実際に、薬剤が十分に速く効いているという希望を失うかもしれない。この問題に関し、一つの解決は、速効性によって遅効性治療薬を補う医薬的に活性な化合物を同定することである。アルファ−１アドレナリンレセプターに結合することによって尿道平滑筋の弛緩を誘起させ、この疾患によるアドレナリン感受性の増大を減少させる薬剤は、この活性の良好な候補薬であろう。一つのこのような薬剤はアルフゾシンであり、欧州特許第０２０４５９７号で報告されているが、これは前立腺過形成の症例で排尿を誘起する。同様に、ＷＯ９２／００７３では、テラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーがα１サブタイプのアドレナリンレセプターに選択的に結合できるということが開示されている。更に、ＷＯ９２／１６１２１３（引用により本明細書に含まれるものとする）では、５−アルファ−レダクターゼ阻害化合物とアルファ１−アドレナリンレセプターブロッカー（テトラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン）の組合せが開示された。しかし、これらの化合物のα１ａ、α１ｂ、又はα１ｃサブタイプ特異性に関する情報は、データとして報告されていないし、ＢＰＨ治療に関する関連性は不明であった。現行のＢＰＨ治療では、プラゾシン（Minipress，Pfizer）、テラゾシン（Hytrin,Abbott）、又はドキサゾシンメシレート（cardura,Pfizer）などの現存の非選択性アルファ−１アンタゴニストを用いる。これらの非選択性アンタゴニストは、例えば起立性低血圧及び失神などの、末梢脈管構造中でのアルファ−１ａとアルファ−１ｂレセプターの拮抗作用に関する副作用を有する。典型的には、活性化合物の同定は、アドレナリンレセプターに富むと知られている動物組織の使用によって達成される。従って、ラット組織が、アドレナリンレセプターアンタゴニストの可能性のあるものをスクリーニングするのに用いられた。しかし、種変異性のために、動物組織で活性であると考えられる化合物は、ヒトで活性又は十分な選択性を有しない可能性がある。このことから、時間と努力のかなりの浪費であり、特に大容量化合物スクリーニングプログラムを用いる場合はそうである。ヒトで非常に有効でありうる化合物が、異種の動物レセプターに対する感知されるアフィニティーも無いために見逃す危険もある。この点に関し、注目すべきは、一つの種における生物活性タンパク質配列の唯一のアミノ酸変化でさえ、実質的な薬理的差異を生じさせる可能性があるということである。Fongら（J.Biol.Chem.,267:25668-25671 ,1992）は、ヒトニューロキニン−１レセプターと相同なラットレセプターの配列には２２個の異なるアミノ酸残基があることを報告した。変異体レセプターを用いた研究で、ほんの２個のアミノ酸残基の置換が、ヒトレセプターでラットレセプターアンタゴニスト結合アフィニティーを再現するために必要でもあり、十分でもあることをFong らは報告した。Oksenberg ら（Nature,360:161-163,1992 ）は、唯一のアミノ酸の違いによって、ヒトと齧歯類の５−ヒドロキシトリプタミンレセプターの間の主要薬理変異が起ることを報告した。同様に、Kuhseら（Neuron,5:867-873,1990）は、唯一のアミノ酸交換で、新生児ラットグリシンレセプターサブユニットの薬理が変ることを報告した。この困難性と予測不可能性によって、ヒトで活性な化合物を同定する化合物スクリーニングの必要性が存在する。これらの問題は、α１ｃサブタイプのヒトアドレナリンレセプターをクローン化し（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）、ヒトα１ｃアドレナリンレセプターと特異的に相互作用する化合物の同定を可能とするスクリーニングアッセイを使用することによって解決された［ＷＯ９４／０８０４０（1994年4月14日公開）及びＷＯ９４／１０９８９（1994年5月26日公開）］。本明細書で開示するように、クローン化ヒトα１ｃアドレナリンレセプター及びヒトα１ｃレセプターと結合する化合物の同定方法は、ＢＰＨの治療に有用な選択的ヒトα１ｃアドレナリンレセプターアンタゴニストの同定を現在可能なものとしている。本明細書は、ヒトα１ｃレセプターに選択的に結合する新規化合物を開示する。これらの化合物は更に、他のヒトα１レセプターサブタイプへの結合を試験され、他のタイプのレセプターに対し逆クリーニングされ、本発明の化合物のヒトα１ｃアドレナリンレセプターへの特異性を明確にする。本発明の化合物は、ＢＰＨの急性症状を減少させるために用いられる。従って、本発明の化合物は単独で使用されうるし、ロン５−アルファレダクターゼ阻害剤などのより長期間の抗ＢＰＨ治療薬と組合せて使用されうる。抗ＢＰＨ剤としての有用性は別として、これらの化合物は、必要なときにはいつでも、高度に組織特異的で、局在化されたα１ｃアドレナリンレセプター遮断を誘起させるために使用されうる。この遮断の効果には、眼内圧の減少、心臓不整脈の制御、及び恐らくアルファ−１ｃレセプター媒介中枢神経系疾患の患者などがある。命名最近、Ford ら[α１−Adrenocetor Classification:Sharpening Occam's Razo r，Trends in Pharm．Sci. 1994，15，167-170]によって提案されたものと同様の新規α１アドレナリンレセプター（α１−ＡＲ）分類スキームが、カナダ、Mo ntrealで開催された国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）の1994年8月の会議で採用された。従来、α１ａ／ｄ、α１ｂ、及びα１ｃと言われたα１−ＡＲ遺伝子は、それぞれα１ｄ、α１ｂ、及びα１ａと再命名された。この新規命名法は、α１ａとα１ｂ遺伝子（新規ＩＵＰＨＡＲ命名）によってコードされたタンパク質と文献でそれぞれα１Ａとα１Ｂとして伝統的薬理学手法でキャラクタリゼーションが行われたレセプター間の対応を反映している。組換えレセプターと組織で薬理学的にキャラクタリゼーションが行われたレセプターは、それぞれ小文字及び大文字添字記号で区別される。発明の背景に記載した上記考察では、従来の分類スキームを用いた（即ち、α １ａ／ｄ、α１ｂ及びα１ｃ）。しかし、以後、新規分類スキームを用いる（即ち、α１ｄ、α１ｂ及びα１ａ）。従って、従来α１ｃレセプター（及びα１ｃレセプターアンタゴニスト）といわれたものは、以後新規命名を用いてα１ａレセプター（及びα１ａレセプターアンタゴニスト）という。発明の概要本発明は、前立腺過形成（ＢＰＨ）によって起る泌尿障害の治療用化合物を提供する。本化合物は、ナノモル濃度及びナノモル以下の濃度でヒトアルファ−１ａアドレナリンレセプターに選択的に拮抗するが、アルファ−１ｄとアルファ−１ｂヒトアドレナリンレセプター及び多くの他のＧ−タンパク質結合レセプターに対し少なくとも１０倍小さいアフィニティーしか有さない。本発明は、非選択的アルファ−１アドレナリンレセプターアンタゴニストに対し、末梢アドレナリン遮断に関連する副作用が減少するという利点を有する。このような副作用には、起立性低血圧、失神、昏睡などがある。本発明の化合物は、構造（式中、Ｙは、ＣＨＲ³又はＮＲ⁵から選択される；Ｚは、非置換、一置換、もしくはポリ置換のフェニル（置換基は独立に、ハロゲンもしくはＣ_1-4アルキルから選択される）；又は非置換、一置換、もしくはポリ置換の、ピリジル、チェニル、フラニル、もしくはナフチル（ピリジル、チェニル、フラニル、もしくはナフチル上の置換基は独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、もしくはＣ_3-8シクロアルキルから選択される）から選択される；Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は各々独立に、水素、シアノ、テトラゾール、イソオキサジアゾール、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁵、又はＳＯ₂Ｒ⁶から選択される；Ｒ⁴は、から選択される；及びＲ⁵及びＲ⁶は各々独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩である。好ましくは、Ｒ⁴は、から選択される。本発明の一実施態様には、ＹはＣＨＲ³；Ｒ¹及びＲ²は水素；Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶は上記定義の通りである；であることを特徴とする化合物及び医薬として許容できるその塩がある。本発明の一クラスには、式（式中、Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロゲンから選択される；Ｒ²及びＲ⁴は上記定義の通りである）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩がある。本発明の一サブクラスには、式（式中、Ｒ²は、ＣＯ₂Ｒ⁵又はＳＯ₂Ｒ⁶から選択される；Ｒ⁷は、水素又はクロロから選択される；Ｒ⁸は、水素、クロロ又はメチルから選択される）を有することを特徴とする化合物及び医薬として許容できるその塩がある。式（式中、Ｒ⁵はＣ_1-4アルキル；Ｒ⁷及びＲ⁸は上記定義の通りである）を有することを特徴とする化合物及び医薬として許容できるその塩は、本発明の一例である。（±）−（３Ｒ^*，４Ｒ^*）−Ｎ−［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミド塩酸塩；（−）−（３Ｒ^*，４Ｒ^*）−Ｎ−［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミド塩酸塩；及び（＋）−（３Ｒ^*，４Ｒ^*）−Ｎ−［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミド塩酸塩；又は（±）−（３Ｓ^*，４Ｒ^*）−Ｎ−［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミドトリフルオロ酢酸塩；から選択される化合物及び医薬として許容できるその塩は、本発明の例である。治療有効量の上記化合物のいずれかと医薬として許容できる担体を含む医薬組成物は、本発明の例である。本発明の一例は、上記化合物のいずれかと医薬として許容できる担体を混合することによって製造される医薬組成物である。本発明の例は、上記化合物のいずれかと医薬として許容できる担体を混合することを特徴とする医薬組成物の製造方法である。本発明の更なる例は、治療有効量のテストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤を更に含む組成物である。好ましくは、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤は、１型、２型、１型と２型の両方（即ち、上記化合物のいずれかと、１型テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤及び２型テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤の両方を一緒に含む３成分組合せ）、又は二重１型・２型（dual type 1 and type2）テストステロン５ −アルファレダクターゼ阻害剤である。より好ましくは、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤は２型テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤である。最適には、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤はフィナステライド（finasteride）である。より詳細には、前立腺過形成の治療の必要のある患者の前立腺過形成の治療方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれか（又は組成物のいずれか）を上記患者に投与することを特徴とする上記方法である。より詳細には、ＢＰＨの治療方法であって、ＢＰＨを軽減させるのに有効な投与量で、上記化合物（又は組成物）が副作用として血圧降下を引起さないことを特徴とする上記方法は、本発明の例である。本発明のもう一つの例は、前立腺過形成の治療方法であって、上記化合物を、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤と組合せて投与することを特徴とする上記方法である。好ましくは、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤はフィナステライドである。前立腺組織の収縮の阻害又は尿道平滑筋の弛緩の必要のある患者の前立腺組織の収縮の阻害方法又は尿道平滑筋の弛緩方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれか（又は組成物のいずれか）を上記患者に投与することを特徴とする上記方法は、本発明の更なる例である。前立腺組織の収縮の阻害方法又は尿道平滑筋の弛緩方法であって、前立腺組織の収縮を阻害するのに有効な投与量で、上記化合物（又は組成物）が副作用として血圧降下を引起さないことを特徴とする上記方法は、本発明の更なる一例である。更に詳細には、前立腺組織の収縮の阻害方法又は尿道平滑筋の弛緩方法であって、上記化合物（又は組成物）を、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤と組合せて投与することを特徴とする上記方法は、本発明の一例である。好ましくは、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤はフィナステライドである。より詳細には、アルファ１ａレセプターの拮抗作用によって治療可能な疾患の治療方法であって、治療の必要のある患者に、上記疾患の治療に有効な量の上記化合物のいずれかを投与することを特徴とする上記方法は、本発明の一例である。アルファ１ａレセプターの拮抗作用による治療可能な疾患にはＢＰＨ、高眼圧、高コレステロール、インポテンツ、交換神経媒介疼痛、及び心臓不整脈などがあるが、これらに限定されない。本発明の更なる一例は、以下のものの必要のある患者において、ａ）前立腺過形成の治療、ｂ）尿道平滑筋の弛緩、又はｃ）前立腺組織の収縮の阻害のための医薬の製造における、上記化合物のいずれかの使用である。本発明の更なる一例は、以下のものの必要のある患者において、ａ）前立腺過形成の治療、ｂ）尿道平滑筋の弛緩、又はｃ）前立腺組織の収縮の阻害のために有用である薬剤であって、上記薬剤の有効成分が上記化合物のいずれかであることを特徴とする上記薬剤である。本発明のもう一つの面は、上記アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニスト化合物のいずれかの製造方法であって、ハロゲン化ブチルサッカリンを脱保護フェニルピペリジンでアルキル化することを特徴とする上記方法である。発明の詳細な説明本発明の代表的化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに対する高選択性を有する。この選択性の意味するところは、これらの化合物が、拡張期血圧に実質的に影響を与えることなく、尿道内圧力を減少させるための選択性を有するということである。本発明の代表的化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプタータイプに対するマイクロモル以下のアフィニティーを有するが、ヒトアルファ１ｄとアルファ１ｂアドレナリンレセプターサブタイプ、及び多くのＧ−タンパク質結合ヒトレセプターに対しては少なくとも１０倍小さいアフィニティーしか有しない。本発明の特別の代表的化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターサブタイプに対するナノモル及びナノモル以下のアフィニティーを有するが、ヒトアルファ１ｄとアルファ１ｂアドレナリンレセプターサブタイプ、及び多くの他のＧ−タンパク質結合ヒトレセプターに対しては少なくとも３０倍小さいアフィニティーしか有しない。本発明の好適化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに対して、ヒトアルファ１ｄ又はアルファ１ｂアドレナリンレセプターに対するよりも４００倍以上小さいＫｉを有し、試験した他の全てのヒトＧ−タンパク質結合レセプター（セロトニン、ドーパミン、アルファ２アドレナリン、ベータアドレナリン、又はムスカリンの各レセプターを含む）よりもヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに対し５００倍以上の選択性を有する。これらの化合物は、ＢＰＨのようにこのような治療が必要なアルファ１ａレセプターと拮抗するのに有効な投与量で投与される。医療での使用の場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の“医薬として許容できる塩”を指す。しかし、他の塩も、本発明の化合物又は医薬として許容できるそれらの塩の製造において有用でありうる。本発明の化合物の適切な医薬として許容できる塩には、酸付加塩があるが、それらは、例えば本発明の化合物の溶液と、以下のもののような医薬として許容できる酸の溶液を混合することによって生成させうる：塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、又はリン酸。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合、適切な医薬として許容できるそれらの塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば４級アンモニウム塩が含まれうる。従って、代表的な医薬として許容できる塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物塩、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエトヨーダイド、及びバレリアン酸塩。本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に転換できる、本発明の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選別と製造の通常の方法は、例えば“Design of Prodrugs”、H.Bundgaard 編、Elsevier,1985に記載されている。これらの化合物の代謝産物には、本発明の化合物を生物的環境に導入して生成される活性種がある。本発明の化合物が少なくとも一つのキラル中心を有する場合、化合物はエナンチオマーとして存在しうる。本発明の化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、更にジアステレオマーとして存在しうる。それらのこのような異性体及びそれらの混合物は全て本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。更に、本発明の化合物の結晶形態の幾つかは、多形相として存在しえ、それ自体、本発明に含まれるものとする。更に、本発明の化合物の幾つかは、水又は普通の有機溶媒との溶媒和物を形成しうる。このような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。 “アルキル”という用語は、１〜１０個の総炭素原子、又はこの範囲内の任意の個数を有する、直鎖又は分岐鎖のアルカンを意味するものとする（即ち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。 “アルケニル”という用語は、２〜１０個の総炭素原子、又はこの範囲内の任意の個数を有する、直鎖又は分岐鎖のアルケンを意味するものとする。 “アリール”という用語は、フェニル又はナフチルを指す。 “シクロアルキル”という用語は、３〜８個の総炭素原子を有する環のアルカンを意味するものとする（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）。 “アルキル”もしくは“アリール”という用語、又はそれらの接頭辞語根のどちらかがが置換基の名称（例えば、アラルコキシアリールオキシ）にある場合、 “アルキル”及び“アリール”に対し上記の制限を含むものと理解すべきである。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ_1-10）は、アルキル部分もしくはサイクリックアルキル部分の中の炭素原子数を独立に指す、又はアルキルがその接頭辞語根として存在するより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。 “ハロゲン”という用語は、ヨウ素、臭素、塩素、及びフッ素を含むものとする。 “置換”という用語は、命名された置換基による多重の置換を含むと考えられるものとする。本明細書で使用する“ポリ置換”という用語は、命名された置換基による二置換、三置換、四置換、及び五置換を含むものとする。多重置換基部分が開示され、又はクレームされる場合、置換のある化合物は、開示され、又はクレームされる置換基部分の一つ以上によって（単数又は複数）、独立に置換されることができる。本明細書で使用するへテロ環という用語は、非置換の、又は置換された安定な５員〜７員の単環系であって、その単環系は飽和又は不飽和でありえ、炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子からなり、窒素ヘテロ原子と硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されえ、窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化されうる。ヘテロ環はヘテロ原子又は炭素原子に結合しえ、それにより安定な構造ができうる。このようなヘテロ環基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルなどがあるが、それらには限定されない。モルホリノはモルホリニルと同じである。本明細書で使用する“チエニル”という用語は、以下の基を指す。本明細書で使用する“患者”という用語は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最適にはヒトを指す。本明細書で使用する“治療有効量”という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められ、治療する疾患の症状の軽減を含む、組織、系、動物又はヒトでの生物的又は医学的応答を起こす活性化合物又は医薬の量を意味する。本発明はまた、一つ以上の本発明の化合物と医薬として許容できる担体を組合せて含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下、又は直腸投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌済非経口用溶液もしくは懸濁液、計量済エアゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は座薬などの単位投与形態として存在する。あるいは、組成物は、一週間に一度、又は一月に一度の投与に適した形態として存在できうる。例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋肉内注射用デポー製剤を提供するように適合しうる。錠剤などの固体組成物を製造する場合、主活性成分は、医薬担体、例えばコーンスターチ、乳糖、砂糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなどの通常の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物又は医薬として許容できるその塩の均一混合物を含む固体の予め処方された組成物が形成される。これらの予め処方された組成物を均一という場合、組成物が、錠剤、ピル及びカプセルなどの、等しく有効な単位投与形態に容易に細分割できるように、活性成分が組成物中に一様に分散されていることを意味する。次に、この固体の予め処方された組成物を、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含む、上記タイプの単位投与形態に細分割する。新規組成物の錠剤又はピルは被覆、又はそうでなければ混合でき、持続作用という利点を有する投与単位を提供できる。例えば、錠剤又はピルは、内部投与成分と外部投与成分を含みうるが、後者は前者に対する被覆形態である。２成分は腸層で分離されうるが、その腸層は胃での崩壊に抵抗するように作用し、内部成分が十二指腸にそのまま送られ、又は放出を遅延させることができる。種々の物質をこのような腸層又は被覆用に使用できるが、このような物質には、幾つかの重合酸、及び重合酸と、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質との混合物がある。本明細書で使用する“組成物”という用語は、特定の量の特定の成分を含む製品、及び直接的又は間接的に特定の量の特定の成分の組合せから製造される製品を包含するものとする。本発明の新規組成物が経口又は注射によって投与されるために導入される液体形態には、水溶液、適切に着香したシロップ、水性もしくは油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油などの食用油を含む着香エマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルなどがある。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント・アカシアなどの合成及び天然ゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、又はゼラチンなどがある。本発明の化合物の製造方法によって立体異性体の混合物が製造される場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術によって分離できうる。化合物はラセミ体として製造できうるし、又は個々のエナンチオマーはエナンチオ特異的合成もしくは分割によって製造できうる。化合物は、例えば標準的技術、例えば光学活性酸（（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸など）との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次の分別結晶化及び遊離塩基の再生成によって、成分のエナンチオマーに分割できうる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、次のクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去によって分割されうる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割できうる。本発明の化合物の製造過程で、関連する分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい可能性がある。これは、通常の保護基、例えばProtective Groupsin Oranic Chemistry, J.F.W.McOmie編, Plenum Pr ess,1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesi s ，John Wiley & Sons,1991 に記載のものによって達成できうる。保護基は、当業界公知の方法を用いて、通常の次の段階で除去しうる。 α１ａレセプターへのアフィニティーを有する化合物の結合特異性は、α１ａレセプターを発現しているトランスフェクトされた細胞系から得られた膜と、アルファアドレナリンレセプターの他のタイプ（例えば、α１ｄ、α１ｂ）又はベータアドレナリンレセプターを発現することが知られている細胞系又は組織からの膜に対するアフィニティーを比較することにより分る。クローン化ヒトα１ｄ、α１ｂ及びα１ａレセプターの発現、並びに公知の選択的アンタゴニストとの結合特性の比較により、化合物の選別及び予測可能な薬理活性を有する新規化合物の発見の合理的方法が得られる。ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターサブタイプのこれらの化合物による拮抗作用は、麻酔した動物で機能的に証明しうる。これらの化合物を用いて、起立性低血圧効果を示すことなく尿量を増加させうる。本発明の化合物がα１ａレセプターに特異的に結合しうることによって、本発明の化合物はＢＰＨ治療に有用である。α１ａレセプターに対するアフィニティーを有する化合物の結合特異性を、アルファアドレナリンレセプターの他のタイプ又はベータアドレナリンレセプターに対する結合アフィニティーに対し比較する。最近、１−ａサブタイプのヒトアルファアドレナリンレセプターは同定、クローン化、発現された。このことは、ＷＯ９４／０８０４０（1994年4月14日公開）及びＷＯ９４／２１６６０（1994年9月29日公開）［各々は引用により本明細書に含まれるものとする］に開示されている。哺乳動物細胞系で発現された場合クローン化ヒトα１ａレセプターを用いて、レセプターに結合し、その機能を変えるリガンドを発見できる。クローン化ヒトα１ｄ、α１ｂ、及びα１ａレセプターの発現並びにそれらの結合特性の公知の選択的アンタゴニストとの比較により、化合物の選別及び予測可能な薬理活性を有する新規化合物の発見のための合理的方法が得られる。選択的ヒトα１ａアドレナリンレセプター拮抗作用を有する本発明の化合物は更に、逆（カウンター）スクリーニングによって規定されることができうる。このことは、異なる生物機能を媒介する他のレセプターを用い、当業界公知の方法により達成される［例えば、ＷＯ９４／１０９８９（1994年5月26日公開）；米国特許第５，４０３，８４７号（1995年4月4日発行）を参照されたい］。種々のヒトアルファ１アドレナリンレセプターサブタイプの間で選択的で、且つ他のレセプター、例えばアルファ２アドレナリンレセプター、β−アドレナリンレセプター、ムスカリンレセプター、セレトニンレセプターなどに対し低アフィニティーを有する化合物が特に好ましい。これらの非特異的活性が無いことは、種々のヒトアルファ１アドレナリンレセプターに対する高アフィニティーを有する化合物の同定のために本明細書で開示した方法と類似の方法で、クローン化され発現されたレセプターを用いて確認できうる。更に、機能的生物試験を用いて、アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストとして同定された化合物の効果を確認できる。本発明はまた、本発明の治療の新規方法における使用のための適切な局所、経口、全身及び非経口用の医薬組成物を提供するという目的を有する。ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターの特異的拮抗作用のための使用での活性成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身的投与のための通常のビヒクル中での種々の治療用投与形態で投与できうる。例えば、化合物は、錠剤、カプセル（各々は時間規定放出型組成物及び持続放出型組成物を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルションなどの経口投与形態、又は注射により投与できる。同様に、本発明の化合物はまた、静脈内（ボーラスと点滴の両方）、腹腔内、皮下、密封の有無の局所、又は筋肉内形態で投与できうるが、全ての使用形態は製薬業界の当業者に周知である。有効だが非毒性量の所望の化合物がアルファ１ａアンタゴニスト剤として使用できる。好都合にも、本発明の化合物は、単一１日投与で投与できうるし、又は総１日投与量は１日当り２回、３回もしくは４回の分割投与で投与できうる。更に、本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクルの局所使用を介し鼻内形態で投与できうるし、又は当業者周知の経皮膚パッチの形態を使用し、経皮膚経路で投与できうる。経皮膚デリバリー系の形態で投与するために、投与は勿論、投与中間歇的よりも連続的である。本発明の化合物を用いる投与法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、医学的状態；治療する疾患の程度；投与経路；患者の腎肝機能；及び使用する特定の化合物を含む種々の因子に基づき選択される。通常の技術を有する医師又は獣医は、疾患の進行を予防、防止、又は阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定でき処方できる。毒性無くして効力を与える範囲内の薬剤濃度を達成するのに最適な正確さのために、標的部位の薬剤の利用性の動力学に基づく投与法が必要である。このためには、薬剤の分布、平衡、及び排除を考慮することが必要である。本発明の方法において、本明細書で詳細に記載した化合物は、活性成分を形成でき、典型的には、意図した投与形態、即ち経口用錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関し適切に選択され、通常の医薬実施と一致した適切な医薬用希釈剤、賦形剤、又は担体（本明細書では集合的に“担体”物質という）と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分は、エタノール、グリヤロール、水などの経口用、非毒性の医薬として許容できる不活性担体と混合できる。更に、所望又は必要のあるとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に導入できる。適切な結合剤の非限定例は、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−乳糖などの天然の糖、コーン甘味料、アカシア・トラガカント・アルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与形態で使用する潤滑剤の非限定例は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤の非限定例は、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどである。液体は、合成及び天然のゴム（例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど）などの適切な着香懸濁剤又は分散剤中で形成される。使用されうる他の分散剤の例はグリセリンなどである。非経口投与の場合、滅菌済懸濁液と溶液が望ましい。一般的に適切な保存剤を含む等張性製剤は、静脈内投与が望ましいときに使用される。本発明の化合物はまた、小単一ラメラ小胞、大単一ラメラ小胞、及び多ラメラ小胞などのリポソームデリバリー系の形態で投与できる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成できる。本発明の化合物はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体の使用によって送達できうる。本発明の化合物はまた、標的に向けられた薬剤担体として可溶性ポリマーと結合できうる。このようなポリマーの例は、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリル −アミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンなどである。更に、本発明の化合物は、薬剤放出の制御を達成するのに有用な一クラスの生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ−ピラン、ポリシアノアクリレート、及びハイドロゲルの架橋性もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合できうる。本発明の化合物は、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターの特異的遮断が必要なときはいつでも、上述の組成物中で、且つ当業界で確立された投与法に基づき投与できうる。本発明の化合物の１日の投与量は、１日当り成人１人当り０．０１〜１，０００ｍｇの広い範囲で変化させることができる。経口投与の場合、好ましくは、組成物は、治療する患者への症状に合わせた投与量のために、活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０及び１００ｍｇ含む錠剤の形態で提供される。典型的には、医薬は、活性成分を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。好ましくは、活性成分を約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含む。有効量の薬剤は、通常１日当り体重１ｋｇ当り約０．０００２〜約２５０ｍｇの投与レベルで供給される。好ましくは、範囲は、１日当り体重１ｋｇ当り約０．００１〜１００ｍｇであり、特に約０．００１〜約７ｍｇである。化合物は、１日当り１回〜４回の投与法で投与できうる。本明細書の化合物は、ヒトα１ａアドレナリンレセプターの最適拮抗作用を得るために、一方可能性ある毒性を最小化するために、ルーチンな試験によって規定される適切な投与量で単独で使用できうる。更に、ＢＰＨの影響を軽減する他の薬剤の同時投与又は連続的投与が望ましい。従って、一つの実施態様では、このことは、本発明の化合物とヒトテストステロン５−αレダクターゼ阻害剤の投与を含む。５−アルファレダクターゼアイソザイム２の阻害剤はこの実施態様に含まれる。多くのこのような化合物は現在当業界周知であり、それらの例は、Ｐザ−ステロイド；例えば米国特許第４，３７７，５８４号及び米国特許第４，７６０，０７１号を参照されたい（引用により本明細書に含まれるものとする）などの化合物である。ヒト５−αレダクターゼアイソザイム２に対する選択性の故に主に前５−αレダクターゼアイソザイム１を阻害するのに特異的に活性な化合物と、アイソザイム１と２の両方に対する二重阻害剤として作用する化合物の組合せは、本発明の化合物との組合せにおいて有用である。５α−レダクターゼ阻害剤として活性な化合物は、ＷＯ９３／２３４２０、ＥＰ０５７２１６６；ＷＯ９３／２３０５０；ＷＯ９３／２３０３８；ＷＯ９３／２３０４８；ＷＯ９３／２３０４１；ＷＯ９３／２３０４０；ＷＯ９３／２３０３９；ＷＯ９３／２３３７６；ＷＯ９３／２３４１９、ＥＰ０５７２１６５；ＷＯ９３／２３０５１（各々は引用により本明細書に含まれるものとする）に記載されている。アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストとテストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤の投与量は、所望の効果を達成するために、混合されるときに調整する。５−アルファレダクターゼ阻害剤とアルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストの投与量は独立に最適化されえ、混合して、どちらかの薬剤を単独で使用する場合よりも病理が減少するという相乗効果を達成できうることを当業者は理解しよう。本発明の方法に基づき、組合せの個々の成分は、治療過程で異なる時間に別々に投与できうるし、又は分割形態もしくは単一組合せ形態で同時に投与できうる。それ故、本発明は、このような同時又は交互治療法の全てを包含するものと理解されるべきであるし、“投与”という用語はそういうものと解釈されるべきである。従って、本発明の一つの好適実施態様では、治療の必要のある患者に、ＢＰＨを治療するのに有効な、本発明の化合物とフィナステライドの組合せを投与することを特徴とするＢＰＨの治療方法を提供する。患者に投与するフィナステライドの投与量は、α１ａアンタゴニストと組合せて、１日当り患者１人当り約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇである。好ましくは、組合せてのフィナステライドの投与量は１日当り患者１人当り約０．２ｍｇから約１０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最適には約５ｍｇである。前立腺過形成の治療の場合、アルファ１ａアドレナリンレセプター遮断作用を有する本発明の化合物は、単一経口用、単一全身用、又は単一非経口用医薬投与組成物中で、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オンなどの５α−レダクターゼ１阻害剤に加えて、フィナステライドなどの５α−レダクターゼ２阻害剤の治療有効量と混合できる。あるいは、アルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストと５α−レダクターゼ１又は２阻害剤が、別々の経口用、全身用、又は非経口用投与組成物で投与される組合せ治療法を使用できる。例えば、５α−レダクターゼ阻害剤の投与量と組成物を開示する米国特許第４，３７７，５８４号及び第４，７６０，０７１号を参照されたい。本明細書、特にスキームと実施例で使用する略号は以下の通りである。Ｂｏｃ又はＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＣｂｚ−Ｃｌ＝塩化ベンジルオキシカルボニルＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＥｔ＝エチルＥｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールＦＡＢＬＲＭＳ＝高速原子衝撃低分解能質量分析法ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィーＨＯＡｃ＝酢酸ｉＰｒ₂ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミンｉ−ＰｒＯＨ＝２−プロパノールＭｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノールＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノンＮＭＲ＝核磁気共鳴ＰＥＩ＝ポリエチレンイミンＰｈ＝フェニルＲＴ＝保持時間ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬と通常の合成方法を用いて、以下の反応スキームと実施例、又はそれらの改変に基づき、容易に製造できる。これらの反応において、それ自体が当業者に公知の改変を使用することも可能であり、より詳細には記載しない。本発明の化合物及び医薬として許容できるその塩は、スキーム１と２及びスキームの説明で概略を示した一般的方法並びに以下の実施例に基づいて合成できる。以下のスキーム１と２で、全ての変りうる基は、異なるような記載がなければ上記定義の通りである。４及び６などの３，４−二置換ピペリジンの一般的な製造方法を開発した。即ち、（１）市販の出発物質から得られる、２のようなＮ−Ｂｏｃ保護３−カルボキシ４−エノールトリフラートから出発すること、（２）次に、２の、種々の置換アリールとヘテロアリールのボロン酸１ａとトリアルキルスタンナン１ｂとのパラジウム媒介結合、（３）次の水素化によって、（±）−シス異性体４を得ること、及び（４）４の塩基触媒エピマー化によって、（±）−トランス異性体６を得ること。この方法により、４−位置に種々の基を導入でき、シス又はトランスの立体化学を可能とし、更なる官能基化のための３−カルボキシレートを含む。次に、これらのピペリジンを、モジュラー形式でより複雑な物質に製造できる。例えば臭化物１０との反応により１１を製造できる。より詳細には、Ｎ−Ｂｏｃ３−カルボキシエチル４−ピペリジノンと、トリエチルアミン及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応から得られるビニルトリフラート２を、Ｐｄ触媒下、フェニルボロン酸及びフェニルトリメチルスズと良好な収率で結合させた。得られたα，β−不飽和エステル３を水素とＰｄ −Ｃで還元して、（±）−シス鏡像体対４を得た。この段階で、幾つかの経路を検討した。即ち、（１）（±）−シスラセミ体４を脱保護して５を得、ブロモブチル５−クロロサッカリン８でアルキル化して９（±）−シスを得た、（２）ナトリウムエトキシドを使用して、ジエカトリアル異性体へのエピマー化を介し、（±）−シス鏡像体対４を（±）−トランス６へ変換し、得られた６（±）−トランスを脱保護して７を得、８でアルキル化して９ｃ（±） −トランスを得た、（３）正常相キラルＨＰＬＣを用いて、（±）−シス鏡像体４の混合物を分離して４ａ（−）−シス及び４ｂ（＋）−シスを得、次に４ａを脱保護し５ａを得、８でアルキル化して９ａ（−）−シスを得た。最後に、正常相キラルＨＰＬＣを再度用いて、鏡像体混合物９（±）−シスを分離し、９ａ（ −）−シス及び９ｂ（＋）−シスを得た。ピペリジンの代わりに対応するピペラジン酸（piperazicacid）への置換は、スキーム２で概略を示したように容易に可能である。１２のＢＯＣジイミドとのディールスーアルダー反応によりピペラジン酸誘導体１３を得る。次に、塩基処理により、オレフィンを共役化して１４を得た。次のフェニル第一銅添加、続いて妨害の少ない面からのプロトン化により、（±）−シス付加化合物１５を得る。塩基触媒エピマー化により、対応する（±）−トランスジアステレオマー１７を得る。次に、各ピペラジン酸誘導体は、脱保護後、例えばブロモブチル５− クロロサッカリン８でアルキル化して、所望の付加化合物１９及び２０を得ることができる。本発明を更に明確にするために以下の実施例を記載するが、本発明を実施例という特定例に限定するものではない。実施例１（３Ｒ^*，４Ｒ^*）−Ｎ−（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン− １−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミド塩酸塩ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、シス３−カルボキシエチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（３４ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）と４−ブロモブチル −５−クロロ−１−スルホベンズイミド（５５ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で（４日）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６８ｍＬ，０．９６８ｍｍｏｌ）で処理し、次に真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×５ｍＬ）、及びＮａＣＬ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝１インチ；長さ＝２５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％，６０分間，流速８ｍＬ／分）により、シスＮ−［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミドトリフルオロ酢酸塩を油状物として得た。ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ溶液（５０ｍＬ）を室温で（１時間）シスＮ−［（３−カルボキシエチル−４− フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミドトリフルオロ酢酸塩に加え、次にＥｔＯＡｃを真空除去し、シスＮ−［（３ −カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミド塩酸塩を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）ｄ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中、３：１ジチオトレイトール：ジチオエリトリトールの混合物）ｍ／ｅ５０５ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ，Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₅ＳＣｌ＝５０５．０ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％，２０分間，流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ＝７．８分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９８．１％）。分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₅ＳＣｌ・ＨＣｌ・０．９５Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝５３．７５，Ｈ＝５．７６，Ｎ−５．０１；実測値Ｃ＝５３．７４，Ｈ＝５．５７，Ｎ＝４．８８。正常相キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ，２．５ｃｍ×２５ｃｍ，６５ヘキサン／３５２−プロパノール／０．２ジエチルアミン，２．５ｍＬ／分）を用い、鏡像体混合物を分離した。各鏡像体は同一の分光学的性質を有したが、施光は逆であった。同様のＨＰＬＣ条件（キラルセルＯＤ，４．６ｍｍ×２５ｃｍ，６５ヘキサン／３５２−プロパノール／０．２ジエチルアミン，０．７ｍＬ／分）を用い、キラル純度を評価した。（−）−シス鏡像体，化合物９ａ，ＲＴ− ８．９７分；（＋）−シス鏡像体，化合物９ｂ，ＲＴ＝１０．０２分。実施例２（３Ｓ^*，４Ｒ^*）−Ｎ−［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン −１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミドトリフルオロ酢酸塩ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、トランス３−カルボキシエチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（３９ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）と４−ブロモブチル−５−クロロ −１−スルホベンズイミド（６３ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で（２日）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２×５ｍＬ）、及びＮａＣＬ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝１インチ；長さ＝２５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，３５％−６５％，６５−３５％，３０分間；焦点２３５ｎｍ；流速８ｍＬ／分）により、トランスＮ −［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］ −５−クロロ−１−スルホベンズイミドトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）ｄ８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，４Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ＭｅＯＨ中、３：１ジチオトレイトール：ジチオエリトリトールの混合物）ｍ／ｅ５０５ｇ／モル（Ｍ⁺ ＋Ｈ，Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₅ＳＣｌ＝５０５．０ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５−５％，２０分間，流速１．５ｍＬ／分；ＲＴ−９．４１分；焦点＝２１５ｎｍ；純度９５．１％）。分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₅ＳＣｌ−Ｃ₂Ｈ₂Ｆ₃・０．９０Ｈ₂Ｏとしての計算値Ｃ＝４８．１１，Ｈ＝４．７５，Ｎ＝４．０２；実測値Ｃ＝４８．０８，Ｈ＝４．６２，Ｎ＝４．３６。実施例３２５℃のＴｉ（ＯｉＰｒ）₄（０．１２ｍＬ）中のアミン（８０．０ｍｇ，０．３４２２ｍｍｏｌ）とケトン（１１０．０ｍｇ，０．３４２２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下撹拌し（５０分間）、次にＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、シアノホウ水素化ナトリウムを細分割して加えた。泡立ちが観察された。ｔｌｃによって判定して反応が完了した後（アミンの消費）、反応混合液を真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、濾過し、真空濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＣＴＬＣ，ＳｉＯ₂，２ｍｍ，ＣＨＣｌ₃−９５／５／０．５ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨＣｌ₃−ＮＨ₄ＯＨ）により、アルキル化生成物２１を得た。ＮＭＲは構造に一致した。Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５ｃｍ；グラジエント＝ＣＨ₃ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］−Ｈ₂Ｏ［０．１％ＴＦＡ］，５％−９５％，９５％−５％，２０分間，ＲＴ＝１０．４５分。分析０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒和物の計算分子量＝５５９．９６８／モル，計算値Ｃ＝７５．６０％，Ｈ＝７．６５％，Ｎ−５．００％，実測値Ｃ＝７５．５０％，Ｈ＝７．４６％，Ｎ＝５．０７％。実施例４経口用組成物の特定の具体例として、実施例１に記載の化合物９ａ１００ｍｇを十分に細分した乳糖と一緒に処方して、合計量５８０〜５９０ｍｇを得、サイズＯの硬ゲルカプセルを充填する。実施例５スクリーニングアッセイ：アルファ１ａアドレナリンレセプター結合安定にトランスフェクトされたヒトα１ａ細胞系（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）から調製した膜を用い、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに結合する化合物を同定した。これらの競合結合反応液（総容量＝２００μＬ）は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、α１ａ細胞系から調製した膜、及び増加量の非標識リガンドを含んでいた。反応液を、室温で１時間振蕩しながらインキュベートした。Inotec９６穴細胞回収器を用いワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターで、反応液を濾過した。フィルターを、氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合した放射活性を測定した（Ｋｉ）。本発明の代表的化合物は、１５０ｎＭ以下のＫｉ値を有することが知見された。実施例６選択的結合アッセイ安定にトランスフェクトされたヒトα１ｄ及びα１ｂ細胞系（それぞれＡＴＣＣＣＲＬ１１１３８及びＣＲＬ１１１３９）から調製した膜を用い、ヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターに選択的に結合する化合物を同定した。これらの競合結合反応液（総容量＝２００μＬ）は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、それぞれのアルファ１サブタイプ発現プラスミドでトランスフェクトされた細胞系から調製した膜、及び増加量の非標識リガンドを含んでいた。反応液を、室温で１時間振蕩しながらインキュベートした。Inotec ９６穴細胞回収器を用いワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターで、反応液を濾過した。フィルターを、氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合した放射活性を測定した（Ｋｉ）。実施例７典型的逆スクリーン１．アッセイ標題：ドーパミンＤ２、Ｄ３、Ｄ４インビトロスクリーンアッセイの目的このアッセイの目的は、ヒトドーパミンレセプターＤ２、Ｄ３又はＤ４を発現している細胞への［３Ｈ］スピペロンの結合に特異的に影響を与える薬剤を除去することである。方法： VanTolら、Nature(Vol 350)Pg610-613の方法を改変した。クローン化細胞系で安定に発現している特異的ドーパミンレセプターサブタイプを含む凍結ペレットを、溶解緩衝液（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭＭｇ，ｐＨ７．４）２ｍＬ中で溶解させる。これらの膜を遠心した後（２４，４５０ｒｐｍで１５分）得られたペレットを、ＥＤＴＡ、ＭｇＣｌ［２］、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ［２］及びアスコルビン酸を含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４に再懸濁させ、１ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得る。０．２ｎＭ［３Ｈ］−スピペロンを含む総容量５００μＬ中に膜５０〜７５μｇを添加することによってアッセイを開始する。非特異的結合は、１０μＭアポモルフィンを用い決定する。室温で２時間インキュベードした後、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４を用い、０．３％ＰＥＩ中に予め浸したＧＦ／Ｂフィルター上での急速濾過により、アッセイを止める。２．アッセイ標題：セロトニン５ＨＴ１ａアッセイの目的このアッセイの目的は、クローン化ヒト５ＨＴ１ａレセプターへの結合に特異的に影響を与える薬剤を除去することである。方法： Schelegel 及び Peroutka、Biochemical Pharmacology35:1943-1949(1986)に記載の方法を改変した。クローン化ヒト５ＨＴ１ａレセプターを発現している哺乳動物細胞を、氷冷５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中に溶解させ、ポリトロンホモゲナイザーでホモゲナイズする。ホモゲネートを１０００×ｇで３０分間遠心し、次に上清を３８，０００×ｇで３０分間遠心する。結合アッセイ液は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中０．２５ｎＭ［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）、４ｍＭＣａＣｌ₂及び１ｍｇ／ｍＬアスコルベートを含んでいた。非特異的結合を、１０μＭプロプラノロールを用い決定する。室温で１時間インキュベート後、ＧＦ／Ｃフィルター上での急速濾過により、アッセイを停止する。実施例８典型的機能アッセイヒトアルファ１ａアドレナリンレセプターのための化合物の特異性を確認し、化合物の生物活性を決定するために、以下の機能試験を行いうる。１．インビトロラット、イヌ、及びヒト前立腺及びイヌ尿道体重２５０〜４００ｇの Taconic Farms Sprague-Dawley オスラットを、麻酔下（メトヘキシタール：５０ｍｇ／ｋｇ，i.p.）首脱臼により殺す。下腹部を切開し、前立腺腹葉を除去する。雑種イヌから採取した各前立腺を、尿道開口部にそって縦に６〜８切片に切り、必要ならば使用前に氷冷した酸素化クレブス液中で保存する。前立腺に近いイヌ尿道を、約５ｍｍの環に切断し、次に環状筋肉の収縮性測定のために切開する。前立腺過形成の尿道を含む手術からのヒト前立腺切片も、必要ならば氷冷クレブス液中で一晩保存する。３７℃に温めた酸素化クレブス液［ＮａＣｌ，１１８ｍＭ；ＫＣｌ，４．７ｍＭ；ＣａＣｌ₂，２．５ｍＭ；ＫＨ₂ＰＯ₄，１．２ｍＭ；ＭｇＳＯ₄，１．２ｍＭ；ＮａＨＣＯ₃，２．０ｍＭ；デキストロース，１１ｍＭ］を含むペトリ皿に組織を入れる。過剰の脂質物質と結合組織を注意深く除去する。組織セグメントを、４−０手術用絹糸を用いガラス組織ホルダーに結合させ、５％ＣＯ₂／９５％Ｏ₂を通気した３７℃のクレブス緩衝液を含む５ｍＬの覆いの有る組織浴に入れる。組織をStatham-Gould フォーストランスジューサーに連結する。張力１ｇ（ラット、ヒト）又は１．５ｇ（イヌ）を適用し、組織を１時間平衡化させる。収縮を、Hewlett-Packard 77 00 シリーズストリップチャートレコーダーで記録する。３μＭ（ラット）、１０μＭ（イヌ）及び２０μＭ（ヒト）のフェニルエフリンの第１の単一投与後、アゴニストに対する累積的濃度応答曲線を作製する。組織を１時間中に１０分毎に洗浄する。ビヒクル又はアンタゴニストを浴に加え、１時間インキュベートし、次に別の、上記アゴニストに対する累積的濃度応答曲線を作製する。ＥＣ₅₀値を、GraphPad Inplot ソフトウエアを用い各群で計算する。３個以上の濃度を試験したときに、ｐＡ₂（−ＩｏｇＫ_b）値をSchildプロットから得た。３個未満の濃度のアンタゴニストを試験したとき、式Ｋｂ＝［Ｂ］／ｘ−１（Ｘは、アンタゴニストの存在下及び不存在下でのアゴニストのＥＣ₅₀の比であり、［Ｂ］はアンタゴニスト濃度である）に基づきＫｂ値を計算した。２．麻酔イヌの尿道内圧力の測定目的：前立腺過形成は、尿流量速度を減少させるが、それは、前立腺体積の増加による前立腺尿道の受動物理的障害及び前立腺収縮による能動障害によって生じうる。プラゾシンやテラゾシンなどのアルファアドレナリンレセプターアンタゴニストは能動的前立腺収縮を防止し、尿流量速度を改善し、男性の症状を軽減させる。しかし、これらは、血管への影響も示した非選択的アルファ−１レセプターアンタゴニストである。本発明者らは、ヒト前立腺における主要サブタイプとしてアルファ−１ａレセプターサブタイプを同定したので、脈管構造における付随変化なしに前立腺収縮を阻害するためにこのレセプターを特異的に標的とすることが現在可能である。以下のモデルを用い、選択的アルファアドレナリンレセプターアンタゴニストの効力と能力を評価するために、麻酔イヌでの尿道内圧力及び動脈圧におけるアドレナリン媒介変化を測定する。ゴールは、１）前立腺／尿道収縮に関与するアルファ−１レセプターサブタイプの同定、及び２）このモデルを用い、新規選択的アルファアドレナリンアンタゴニストを評価することである。新規及び標準的アルファアドレナリンアンタゴニストをこの方法で評価しうる。方法：オスの雑種イヌ（７〜１２ｋｇ）をこの研究に用いる。イヌをペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．プラス４ｍｇ／ｋｇ／時間ｉｖ点滴）で麻酔する。気管内チューブを挿入し、Harvard instruments positive displacement 大動物換気装置を用いて室内空気を動物に通気する。動脈圧の測定と薬剤の投与のためにそれぞれ大腿動脈を介し大動脈に、及び大腿静脈を介し大静脈に（２本のカテーテル、各静脈に１本ずつ）カテーテル（ＰＥ２４０又は２６０）を挿入する。ペニスの側面約１／２インチの恥骨上部切開をし、尿管、膀胱及び尿道をむき出す。尿が自由にビーカーに流れるように、尿管を連結し、カニューレを挿入する。膀胱の円蓋をひっこめさせ、近位及び遠位尿道の切開を容易にする。腹部中心のテープを膀胱頚部での尿道の下に通し、別の腹部中心のテープを前立腺から約１〜２ｃｍ離れた遠位尿道の下に置く。膀胱を切開し、Mi llar ミクロチップ圧力トランスジューサーを尿道内に入れる。膀胱切開を２−０又は３−０絹糸で縫合し（財布のひも状縫合）、トランスジューサーを支える。トランスジューサーのチップを前立腺尿道に入れ、Millar カテーテルの位置を、前立腺を穏やかに握って、尿道圧力における大きな変化に注意して確かめる。アルファ−１アドレナリンアゴニストであるフェニルエフリンを投与し（０．１−１００μｇ／ｋｇ，ｉｖ；０．０５ｍＬ／ｋｇ容量）、尿道内圧力と動脈圧の変化のための投与量応答曲線を作製する。アルファアドレナリンアンタゴニスト（又はビヒクル）の投与量を増加させて投与した後、動脈圧と尿道内圧力へのフェニルエフリンの効果を再評価する。４種又は５種のフェニルエフリン投与量応答曲線を各動物で作製する（対照一つ、アンタゴニスト又はビヒクルの３種又は４種の投与）。動脈圧と尿道内圧力におけるフェニルエフリン誘導変化における関連アンタゴニスト効力を Schild 分析で測定する。平均曲線の一群は、曲線間で一定である、傾き、最小応答及び最大応答を束縛する４種のパラメーターのロジスティック式に同時に合致する（ＡＬＬＦＩＴソフトウエアパッケージを使用する）。アンタゴニスト投与量の投与量比（対照の投与量−応答曲線の右方シフト）は、それぞれの曲線のＥＤ₅₀の比から計算する。次に、これらの投与量−比を用いてSchildプロットを作製し、Ｋｂ（μｇ／ｋｇ，ｉｖとして表示）を決定する。Ｋｂ（フェニルエフリン投与量−応答曲線の２倍右方シフトを引起すアンタゴニストの投与量）を用い、尿道内圧力と動脈圧へのフェニルエフリン応答の阻害におけるアンタゴニストの相対的効力を比較する。相対的選択性は、動脈圧と尿道内圧力Ｋｂの比として計算する。ベースラインの動脈圧におけるアルファ−１アンタゴニストの効果も監視する。動脈圧と尿道内圧力における変化でのアンタゴニストの相対的効力の比較により、尿道内圧力が増加するのに関与するアルファレセプターサブタイプが全身的脈管構造にも存在するかどうかについての洞察ができる。この方法により、脈管構造に全く活性を有せずにフェニルエフリンに対する尿道内圧力の増加を防止するアルファ１ａアドレナリンレセプターアンタゴニストの選択性を確認できる。上記明細書は本発明の原理を教示し、実施例は例示のために記載したが、本発明の実施は、通常の変化、適応及び／又は改変の全てを包含し、以下の請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内であることが理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ボツク，マーク・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フレイデインガー，ロジヤー・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、Ｙは、ＣＨＲ³又はＮＲ⁵から選択される；Ｚは、非置換、一置換、もしくはポリ置換のフェニル（置換基は独立に、ハロゲンもしくはＣ_1-4アルキルから選択される）；又は非置換、一置換、もしくはポリ置換の、ピリジル、チエニル、フラニル、もしくはナフチル（ピリジル、チエニル、フラニル、もしくはナフチル上の置換基は独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁵、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、もしくはＣ_3-8 シクロアルキルから選択される）から選択される；Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は各々独立に、水素、シアノ、テトラゾール、イソオキサジアゾール、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁵、又はＳＯ₂Ｒ⁶から選択される；Ｒ⁴は、から選択される；及びＲ⁵及びＲ⁶は各々独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される）を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。２．Ｒ⁴は、から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。３．ＹはＣＨＲ³；並びにＲ¹及びＲ³は水素である；であることを特徴とする請求項２に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。４．式（式中、Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はハロゲンから選択される）を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。５．式（式中、Ｒ²は、ＣＯ₂Ｒ⁵又はＳＯ₂Ｒ⁶から選択される；Ｒ⁷は、水素又はクロロから選択される；及びＲ⁸は、水素、クロロ又はメチルから選択される）を有する請求項３に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。６．式（式中、Ｒ⁵はＣ_1-4アルキルである）を有することを特徴とする請求項５に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。７．（±）−（３Ｒ^*，４Ｒ^*）−Ｎ−［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミド塩酸塩；（−）−（３Ｒ^*，４Ｒ^*）−Ｎ−［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミド塩酸塩；及び（＋）−（３Ｒ^*，４Ｒ^*）−Ｎ−［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミド塩酸塩；又は（±）−（３Ｓ^*，４Ｒ^*）−Ｎ−［（３−カルボキシエチル−４−フェニル）ピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロ−１−スルホベンズイミドトリフルオロ酢酸塩；から選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。８．治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を含むことを特徴とする医薬組成物。９．更に、治療有効量のテストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤を含むことを特徴とする請求項８に記載の組成物。１０．テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤が、１型、２型、１型・２型の両方、又は二重１型・２型のテストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤であることを特徴とする請求項９に記載の組成物。１１．テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤が、２型テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。１２．テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤が、フィナステライドであることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。１３．前立腺過形成の治療の必要のある患者の前立腺過形成の治療用医薬組成物の製造における、治療有効量の請求項１に記載の化合物の使用。１４．上記化合物が、前立腺肥大を軽減させるのに有効な投与量で、血圧降下を引起さないことを特徴とする請求項１３に記載の使用。１５．上記化合物を、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤と組合せて含むことを特徴とする請求項１３に記載の使用。１６．テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤がフィナステライドであることを特徴とする請求項１５に記載の使用。１７．前立腺過形成の治療の必要のある患者の前立腺過形成の治療用医薬組成物の製造における、治療有効量の請求項８に記載の組成物の使用。１８．上記組成物が更に、治療有効量のテストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤を含むことを特徴とする請求項１７に記載の使用。１９．尿道平滑筋の弛緩の必要のある患者の尿道平滑筋を弛緩させるための医薬用組成物の製造における、治療有効量の請求項１に記載の化合物の使用。２０．上記化合物が、前立腺組織の収縮を阻害するのに有効な投与量で、血圧降下を引起さないことを特徴とする請求項１９に記載の使用。２１．上記化合物を、テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤と組合せて含むことを特徴とする請求項１９に記載の使用。２２．テストステロン５−アルファレダクターゼ阻害剤がフィナステライドであることを特徴とする請求項２１に記載の使用。２３．アルファ１ａレセプターの拮抗作用によって治療可能な疾患の治療用医薬組成物の製造における、上記疾患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物の使用。２４．脱保護フェニルピペリジンでハロゲン化ブチルサッカリンをアルキル化することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。２５．請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体とを混合することによって製造される医薬組成物。２６．請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体とを混合することを特徴とする医薬組成物の製造方法。２７．前立腺過形成の治療の必要のある患者の前立腺過形成の治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。２８．尿道平滑筋の弛緩の必要のある患者の尿道平滑筋の弛緩用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。２９．前立腺過形成の治療の必要のある哺乳動物の前立腺過形成の治療に有用な薬剤であって、上記薬剤の有効成分が請求項１に記載の化合物であることを特徴とする上記薬剤。３０．尿道平滑筋の弛緩の必要のある哺乳動物の尿道平滑筋の弛緩に有用な薬剤であって、上記薬剤の有効成分が請求項１に記載の化合物であることを特徴とする上記薬剤。３１．式（式中、Ｒは、水素又は tert−ブチルオキシカルボニルから選択される；Ｒ²は、シアノ、テトラゾール、イソオキサジアゾール、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁵ 、又はＳＯ₂Ｒ⁶から選択される；Ｒ⁵及びＲ⁶は各々独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、又はＣ_3-8シクロアルキルから選択される；及びＲ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はハロゲンから選択される）を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。３２．式を有することを特徴とする請求項３１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。