CN102639526B - 作为5-ht4受体配体的1,2-二氢-2-氧代喹啉化合物 - Google Patents

作为5-ht4受体配体的1,2-二氢-2-氧代喹啉化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的1，2-二氢-2-氧代喹啉化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。本发明还涉及制备上述新化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物的方法。本发明的化合物可用于治疗/预防由5-HT4受体活性介导的各种疾病。

Description

作为5-HT4受体配体的1,2-二氢-2-氧代喹啉化合物
发明领域
本发明涉及新的式(I)的1，2-二氢-2-氧代喹啉化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物。 
本发明还涉及制备上述新化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物、可药用盐以及包含它们的组合物的方法。 
本发明的化合物可用于治疗/预防由5-HT4受体活性介导的多种疾病。 
背景技术
血清素(5-羟色胺，5-HT)受体是一组见于中枢和周围神经***的G蛋白偶联受体(GPCR)和配体门控的离子通道(LGIC)。5-HT受体家族目前分为七个主要亚类：5-HT1家族(例如5-HT1A)、5-HT2家族(例如5-HT2A和5-HT2C)，、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，血清素与这些不同受体间的相互作用与广泛多种的生理功能有关。因此，人们一直对开发靶向特定5-HT受体亚型的治疗剂存在很大兴趣。 
Dumuis及其同事于1988年在小鼠胚胎丘神经元中鉴定了一种正向偶联腺苷酸环化酶的新的5-羟色胺(5-HT)受体(Dumuis等，l988a，b)。由于其不符合Bradley等的分类(1986)，该受体被暂命名为5-HT4。自此后，5-HT4受体被正式认可(Humphrey等，1993)，并在许多物种的多种组织中被鉴定出来(参见Ford和Clarke的综述，1993)。特别地，5-HT4 受体的表征和与其相互作用的药剂的鉴定已经成为近来明显活跃的热点(参见例如，Langlois和Fischmeister的综述，5-HT4 Receptor Ligands：Applications and New Prospects J.Med.Chem.2003，46，319-344.) 
发现5-HT4受体调节剂(例如激动剂和拮抗剂)可用于治疗多种疾病，例如胃食管反流疾病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经***疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经病、疼痛和心血管病症如心力衰竭和心律失常(heart arryhthmia)(Corsi.M等，Pharmacological analysis of 5-hydroxytryptamine effects on electrically stimulated human isolated urinary bladder，Br.J.Pharmacol.1991，104(3)，719-725；Waikar.M.V等，Evidence for an inhibitory 5-HT4 receptor in urinary bladder of rhesus and Cynomolgus monkeys，Br.J.Pharmacol.1994，111(1)，213-218；Anthony P.D.W.Ford等，The 5-HT4 Receptor，Med.Res.Rev.1993，13(6)，633-662；Gary W.Gullikson等，Gastrointestinal motility responses to the S and R enantiomers of zacopride a 5-HT4 agonist and 5-HT3 antagonist，Drug Dev.Res.1992，26(4)，405-417；Kaumann.A.J等，A 5-HT4-like receptor in human right atrium，Naunyn-Schmiedeberg′s  Arch.Pharmacol.1991，344(2)，150-159)。 
美国专利/专利公开US5726187、US7419989、US7534889、US20060194842、US20080207690和US20080269211公开了一些5-HT4受体化合物.虽然已经公开了一些5-HT4调节剂，但仍需要可用于调节5-HT4的化合物。我们对于寻找作为5-HT4受体调节剂的新的强效配体的研究导致发现了表现出非常高5-HT4受体亲和力的式(I)的1，2-二氢-2-氧代喹啉化合物。因此，本发明的一个目的是提供在治疗/预防多种病症或受5-HT4受体影响的病症中可用作治疗剂的化合物。 
发明简述 
本发明涉及新的式(I)的5-HT4受体配体化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化 物、可药用盐以及包含它们的组合物 
Figure BDA0000142657500000031
其中R1代表氢、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、酰胺、胺、氰基、羧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基； 
R2代表氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基； 
R3代表 
Figure BDA0000142657500000032
Figure BDA0000142657500000033
R4代表氢、羟基、胺、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烷氧基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基； 
R5代表氢、烷基、环烷基或杂环基； 
R6代表杂芳基； 
R7和R8代表氢、烷基、环烷基或杂环基； 
任选地，R7和R8与‘N’原子一起可以形成4至9员环，其包含一个或更多个选自C、O、N、S的杂原子。 
本发明涉及治疗有效量的式(I)的化合物在制备用于治疗/预防与5-HT4受体相关的多种疾病的药物中的用途。 
特别地，本发明的化合物可用于治疗诸如以下的多种疾病：胃食管反流疾病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不 良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经***疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经病、疼痛和心血管病症如心力衰竭和心律失常。 
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物及其可药用盐与至少一种合适的载体、稀释剂、辅助剂或赋形剂的混合物。 
在另一个方面，本发明还提供了用于医学诊断或治疗的式(I)的放射性标记化合物，以及式(I)的放射性标记化合物在制备可用于治疗与5-HT4受体相关的多种疾病的药物中的用途。 
在另一个方面，本发明涉及本发明的化合物与至少一种其它活性成分的组合在制备用于治疗/预防上述疾病和病症的药物中的用途。 
在又一个方面，本发明涉及包含式(I)化合物的组合物和使用式(I)化合物的方法。 
在另一个方面，本发明还涉及制备式(I)化合物及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐的方法。 
本发明的代表性化合物包括下面具体指出的那些及其衍生物、前药、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、N-氧化物和可药用盐。本发明不应当解释为限于此。 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-[1-(三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)吡咯烷-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-苯基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2- 氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-[(1，4-二氮杂三环[4.3.1.13，8]十一烷-4-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丁基-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-6-氯-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-6-氟-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-6-溴-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-6-氨基-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-异丙基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-苄基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)乙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-(2-丁基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-(2-乙基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基甲基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-(1-丁基哌啶-4-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-[(1-(吡咯烷-1-基)三环[3.3.1.03，7]壬-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-6-硝基-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-[(4-(吗啉-4-基)环己基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-(4-(吡咯烷-1-基)环己基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐； 
N-(2-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基)-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基)-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-1-环戊基-4-羟基-2-氧代 -1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-1-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-1-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-1-环戊基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-苯基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺 
N-[(5-苯基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-苯基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-苯基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-2-氧代-1-(2-甲基苄基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[1-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[1-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[1-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[1-(四氢吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(1-(吡咯烷-1-基)三环[3.3.1.03，7]壬-3-基]-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(1-(吡咯烷-1-基)三环[3.3.1.03，7]壬-3-基]-1-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(1-(吡咯烷-1-基)三环[3.3.1.03，7]壬-3-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(1-(吡咯烷-1-基)三环[3.3.1.03，7]壬-3-基]--4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(1-(吡咯烷-1-基)三环[3.3.1.03，7]壬-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(1-(吡咯烷-1-基)三环[3.3.1.03，7]壬-3-基]-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(1-(吡咯烷-1-基)三环[3.3.1.03，7]壬-3-基]-1-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基甲基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基甲基)-1-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基甲基)-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基甲基)-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基甲基)-1-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-(2-乙基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-5-基甲基)-1-环戊基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺； 
N-[(5-甲氧基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺，和 
N-[(5-丁氧基-2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基 -2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺。 
发明详述 
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的下述术语具有如下含义： 
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。 
术语“烷基”指仅由碳和氢原子组成、不包含不饱和现象、并且具有一至八个碳原子的直链或支链烃基，并且其通过单键与分子的其余部分相连。示例性的“烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。 
术语“烯基”指包含碳-碳双键且具有2至10个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。示例性的“烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。 
术语“炔基”指包含至少一个碳-碳三键且具有2至10个碳原子的直链或支链烃炔基(hydrocarbynyl)。示例性的“炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。 
术语“烷氧基”指通过氧键连接与分子其余部分相连的烷基。示例性的“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。 
术语“环烷基”指3至12个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性的“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基等。 
术语“卤代烷基”指包含一至三个碳原子的直链或支链烷基。示例性的“卤代烷基”包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等。 
术语“卤代烷氧基”指包含一至三个碳原子的直链或支链烷氧基。示例性的“卤代烷氧基”包括氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基等。 
术语“芳基”指衍生自简单芳香环的官能团或取代基，示例性的芳基”基团包括苯基、萘基、硫代苯基、吲哚基等。 
术语“芳烷基”指直接键合至烷基的芳烷基环基。 
术语“杂芳基”指包含环状结构的有机化合物，所述环状结构除了包含碳之外还包含诸如硫、氧或氮的原子作为环的一部分。这些额外的原子可以在环中重复超过一次。这些环可以是简单的芳香环或非芳香环。示例性的“杂芳基”包括吡啶、嘧啶、苯并噻吩、呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、吡咯基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基等。 
术语“杂芳烷基”指直接键合至烷基的杂芳基环基。 
术语“杂环基”指3至12-元环，其环结构包含1至3个杂原子；这些额外的原子可以在环中重复超过一次。示例性的“杂环基”包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。 
下述基团可以是取代或未取代的，它们为环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基和杂环基。这些基团上的任选取代基可选自氢、羟基、卤素、硝基、硫基(thio)、氧代基(oxo)、羧基、胺、酰胺、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。 
术语“立体异构体”是仅在其原子的空间方向上不同的各分子的所有异构体的通称。其包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺式-反式)异构体和具有超过一个手性中心的化合物的异构体(其彼此是非镜像的(非对映异构体))。 
术语“前药”用于指在体内生理条件下通过酶、胃酸等的作用(例如，酶促氧化、还原和/或水解)能够直接或间接转化成本文所述化合物的化合物。 
术语“溶剂化物”用于描述本发明化合物与溶剂分子的分子复合物。溶剂化物的实例包括但不限于与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物相结合的本发明化合物。 
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在本发明中，具体包括一个溶剂分子可以与一分子的本发明化合物相结合，例如水合物。此外，在本发明中，具体包括一个以上的溶剂分子可以与一分子的本发明化合物相结合，例如二水合物。另外，在本发明中，具体包括少于一 个溶剂分子可以与一分子的本发明化合物相结合，例如半水合物。此外，还包括本发明的溶剂化物为本发明化合物的溶剂化物，其保持非水合形式的所述化合物的生物有效性。 
术语“互变异构体”包括处于平衡的易于互相转换的化合物的同分异构形式。烯醇-酮互变异构现象是一个实例。 
术语“多晶型物”包括结晶学上不同形式的化合物，其在化学上具有相同结构。 
术语“代谢物”指通过代谢产生的物质。 
术语“衍生物”指由式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、N-氧化物及其可药用盐通过简单的化学方法(例如通过氧化、氢化、烷基化、酯化、卤化等)转化一个或更多个官能团而得到的化合物。 
术语“治疗”涵盖所有的含义，例如防止、预防和缓解。 
短语“可药用盐”指必须与其它组分(制剂中所包含的、用于治疗哺乳动物)在化学和/或毒理学上相容的物质或组合物。 
短语“治疗有效量”定义为(i)治疗或预防特定疾病、状况或病症；(ii)缓解、改善或消除特定疾病、状况或病症中的一种或更多种症状；(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病、状况或病症中的一种或更多种症状的发病的本发明化合物的量。 
术语“调节剂”指直接或间接地影响受体活性调节的化合物、激动剂、拮抗剂、配体、底物和酶。 
使用市售试剂而无需进一步纯化。室温指25-30℃。使用KBr和在固态下进行IR。除非另有说明，否则所有的质谱都是在使用ESI条件下进行的。1H-NMR光谱是用Bruker仪器在400MHz记录的。使用氘代氯仿(99.8％D)作为溶剂。使用TMS作为内标物。化学位移值表示为ppm(δ)值。使用下述缩写表示NMR信号的多重态：s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双重峰，dt＝双三重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰。色谱指使用100-200 目硅胶且在氮气压(快速色谱法)条件下进行的柱色谱。 
本发明的化合物可以与用于治疗/预防上述病症的其它治疗剂或方法组合使用。这样的试剂或方法包括5-HT3受体、5-HT6受体、质子泵抑制剂、选择性血清素重吸收抑制剂、三环抗抑郁药、胆囊收缩素(cholecystokinin)受体、促胃动素(motilin)受体、一氧化氮合酶抑制剂、GABAB受体激动剂或调节剂、神经激肽受体(Neurokinin receptors)、降钙素基因相关肽受体、刺激性轻泻药、渗透性轻泻药、粪便软化剂、纤维补充剂、抗酸剂、GI弛缓剂、洛哌丁胺、地芬诺酯、抗气化合物、抗催吐性多巴胺D2拮抗剂、肥大细胞稳定剂、DPP IV抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、α2-肾上腺素受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、M1毒蕈碱受体激动剂、变构调节剂、组胺H2受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、叶黄素衍生物、钙离子通道阻断剂、***素类似物、阿片类镇痛药、促生长素抑制素类似物或C1通道活化剂。 
在本发明的组合中，本发明的化合物与上述组合性治疗剂或方法可以分开施用(例如各部分的药盒)或在一种药物组合物(例如胶囊或片剂)中一起施用。此外，本发明的组合中的一种元素可以在施用所述组合中另一种元素之前、同时或之后进行施用。如果本发明化合物与一种或更多种另外的活性成分存在于分开的制剂中，则这些分开的制剂可以同时或依次施用。 
对于上述疾病和病症的治疗或预防，本发明的化合物可以与免疫学方法组合使用，所述免疫学方法如用Aβ肽或其衍生物免疫或施用抗-Aβ肽抗体。 
因此，本发明涉及本发明的化合物与至少一种另外的活性成分组合用于制备用于治疗或预防上述疾病和病症的药物中的用途。 
可容易地获得多种放射性同位素，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、碘、氟、溴和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、 18O、31P、32P、35S、123I、124I、125I、131I、18F、75Br、76Br、77Br、82Br和 36Cl。 
可通过采用有机化学中已知的标准技术对通式(I)的化合物进行放射标 记。或者，用放射性同位素作为用在式(I)化合物合成中的原料之一或中间体中的取代基来对式(I)的化合物进行放射标记。例如，参见Arthur Murry III，D.Lloyd Williams；Organic Synthesis with Isotopes，第I和II卷，Interscience Publishers Inc.，N.Y.(1958)以及Melvin Calvin等，Isotopic Carbon John Wiley and Sons Inc.，N.Y.(1949)。 
放射标记化合物的合成可以方便地由擅长放射标记探针化合物的订制合成的放射同位素供应商进行，如，Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambrige Isotopes Laboratories，Inc.Andover，MA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena，KS；AmericanRadiolabeled Chemicals，Inc.& St.Louis，MO； 
放射标记的式(I)化合物的类似物可用在临床研究中以评估多个确信有5-HT4受体参与的疾病领域中5-HT4受体配体的作用。 
放射标记的式(I)的化合物可在医学治疗和诊断中用作成像试剂和生物标记物。这些放射标记的化合物还可用作研究5-HT4功能和活性的药理学工具。例如，同位素标记的化合物在SPECT(单光子发射化合物断层扫描)和PET(正电子发射断层扫描)中尤其有效。 
药物组合物
为了在治疗中使用式(I)化合物，通常将它们配制成符合标准药物实践的药物组合物。 
本发明的药物组合物可以采用一种或更多种可药用载体以常规方法配制。因此，本发明的活性化合物可以配制成口服、***、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药或适合于通过吸入或吹入给药的形式。 
对于口服施用而言，所述药物组合物可以采用例如以下的形式：通过常规方法用可药用赋形剂制备的片剂或胶囊，所述赋形剂如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。口服施用的液体制剂可以采用例如以 下的形式：溶液、糖浆或混悬液，或者可以干燥产物的形式存在，以在使用前用水或其他适合的载体重构。这些液体制剂可以通过常规方法用可药用添加剂制备，所述添加剂例如悬浮剂(如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂和***树胶)；非水载体(如杏仁油、油状酯或乙醇)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。 
对于***施用而言，所述组合物可采用以常规方法制备的片剂或锭剂的形式。 
可将本发明的活性化合物配制成通过注射进行的肠胃外施用(包括采用传统的导管***技术或输液)。注射用制剂可以单位剂型存在(例如，在安瓿瓶中或在多剂量容器中)，并添加防腐剂。所述组合物的形式可以是油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液，并可包含配制剂(formulating agent)，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性组分可以是粉末形式，以在使用前用合适的载体(例如无菌无热原水)重构。 
还可将本发明的活性化合物配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规栓剂基质(如可可油或其他甘油酯)。 
对于鼻内施用或通过吸入施用而言，本发明的活性化合物可以以在加压容器或喷雾器中、或者采用吸入器或吹入器的胶囊中的气雾喷雾剂的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀递送经计量的量来确定合适的抛射剂(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)和单位剂量。加压容器或喷雾器的药物可以包含活性化合物的溶液或悬浮液，而对胶囊来说则其优选粉末形式。可将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如明胶制成)配制成包含本发明化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。 
用于在普通成人中治疗上述病症(例如偏头痛)的气雾剂制剂优选地制备为每个计量剂量或气雾剂的“每喷”(“puff”)包含20μg至1000μg的本发明化合物。气雾剂的每日总剂量在100μg至10mg的范围内。可以一天施用几次，如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。 
有效量的上述通式(I)化合物或其衍生物可与常规药物辅剂、载体和添 加剂一起用于制备药物。 
这样的治疗包括多种选择：例如，在单个剂型中同时施用两种相容性化合物，或者以分开的剂量单独施用每种化合物；或者如果需要，以相同的时间间隔或分开施用以根据已知的药理学原则使药物的有利作用最大化或使潜在的副作用最小化。 
活性化合物的剂量可根据以下因素而变化，如施用途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度及类似因素。因此，本文中任何处提到的通式(I)化合物的药物有效量均考虑上述因素。对治疗普通成人的上述病症而言，无论口服、肠胃外、经鼻或***施用，本发明活性化合物的建议剂量为每单位剂量0.1至200mg活性成分，并可以例如每日1至4次施用。 
本发明提供了可用于治疗/预防与5-HT4受体相关的多种疾病的化合物及其药物制剂。 
制备方法
式(I)的化合物可以通过如下所示的方案I制备： 
方案I
本发明的方法包括：使用合适的溶剂，使式(59)的酯化合物与胺化合物反应，得到式(I)化合物，其中所有取代基如前所述。 
在上述反应中使用的溶剂选自乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，或其混合物，优选使用甲苯。在上述反应中可以使用或不使用碱。如果使用碱，则在上述反应中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和氨水。在不使用碱的情况下，反应持续时间可以为1至5小时，优选2至3小时。在存在碱的情 况下，反应持续时间可以为15至20小时，优选16至19小时。 
如在制备10中所述合成式(59)的化合物。通过如在制备1至9中所述的实验步骤制备所述胺化合物。 
通过本发明上述制备方法获得的化合物可通过使用众所周知的反应进行进一步化学修饰而转变成本发明的另外的化合物，所述反应例如氧化、还原、保护、脱保护、重排反应、卤化、羟基化、烷基化、烷基硫醇化、脱甲基化、O-烷基化、O-酰基化、N-烷基化、N-链烯基化、N-酰基化、N-氰化、N-磺酰化、使用过渡金属的偶联反应等。 
如有必要，可以进行下述步骤中的任何一个或超过一个步骤。 
i)将式(I)化合物转化成另外的式(I)化合物 
ii)除去任何保护基；或 
iii)形成其可药用盐、溶剂化物或前药。 
方法(i)可以使用常规的互变方法(如差向异构化、氧化、还原、烷基化)和亲核或亲电芳香取代和酯水解或形成酰胺键来进行。 
在方法(ii)中，保护基的实例及其除去方法可以在T.W.Greene′Protective Groups in Organic Synthesis′(J.Wiley and Sons，1991)中找到。合适的胺保护基包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(例如苄基)，其可以根据需要通过水解(例如使用酸如盐酸或三氟乙酸)或还原(例如苄基的氢解或在乙酸中使用锌还原性除去2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基)而除去。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(其可以通过碱催化水解除去)或结合在固相树脂上的苄基的(如结合在Merrifield树脂上的2，6-二甲氧基苯甲基(Ellman连接基)(其可以通过酸催化水解除去，例如用三氟乙酸水解)。 
在方法(iii)中，可以通过与如之前详细描述的合适的酸或酸衍生物反应按常规制备可药用盐。溶剂化物可以通过用合适的溶剂处理来制备，前药可以通过进一步的化学转化(如烷基化、酯化等)来制备。 
式(I)的某些化合物能够以立体异构形式(例如非对映异构体和对映 异构体)存在，本发明涉及每种这些立体异构形式及其混合物(包括外消旋体)。不同的立体异构形式可以通过常见方法(如拆分、非立体异构性分离(distereoisomeric separation)等)来彼此分离；或者可以通过立体特异性合成或不对称合成得到任何给定的异构体。本发明还涉及互变异构形式及其混合物。 
一般来说，立体异构体通常是作为消旋体获得的，其可以按照本来已知的方式分离成旋光异构体。在通式(I)化合物具有不对称碳原子的情况下，本发明涉及D-型、L-型和D，L-混合物，在通式(I)化合物包含多个不对称碳原子的情况下，本发明的非对映形式涉及每种这些立体异构形式及其混合物(包括外消旋体)。具有不对称碳且通常作为外消旋体获得的通式(I)的那些化合物可以按照常见方法彼此分离，或者可以通过立体特异性合成或不对称合成得到任何给定的异构体。然而，也可以先使用光学活性化合物，然后得到作为最终化合物的相应的光学活性对映体或非对映体化合物。 
通式(I)化合物的立体异构体可以通过如下一种或更多种方法来制备： 
i)一种或更多种所述试剂可以使用其光学活性形式。 
ii)在还原反应过程中可以使用光学纯催化剂或手性配体与金属催化剂。所述金属催化剂可以是铑、钌、铟等。所述手性配体可以优选地为手性膦(Principles of Asymmetric synthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。 
iii)立体异构体的混合物可以通过常规方法拆分，例如与手性酸或手性胺或手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐。然后，可以通过诸如分级结晶、色谱等方法将所得到的非对映异构体混合物分离，然后进行通过水解所述衍生物或通过中和反应来分离光学活性产物的另一个步骤(Jacques等，“Enantiomers，Racemates and Resolution”，Wiley Interscience，1981). 
iv)立体异构体的混合物可通过常规方法(如微生物拆分、拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐)来拆分。 
可以使用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基 酸等。可以使用的手性碱可以是金鸡纳属生物碱、番木鳖碱或碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物包含几何异构的情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。 
合适的可药用盐对本领域技术人员而言是显而易见的，包括描述在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中的那些，例如与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机酸例如琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。 
形成本发明一部分的可药用盐可以通过用1-6当量的碱处理式(I)化合物来制备，所述碱例如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、醋酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁等。可以使用溶剂如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、异丙醚或其混合物。 
式(I)的化合物可以制备成晶体或非晶体形式，如果是晶体，则可以任选地溶剂化(例如作为水合物)。本发明在其范围内包括化学当量的溶剂化物(例如水合物)以及包含可变量溶剂(例如水)的化合物。 
形成本发明一部分的通式(I)的化合物的各种多晶型物都可以通过在不同的条件下将式(I)化合物结晶来制备。例如，在不同温度下使用通常使用的不同溶剂或其混合物进行重结晶、结晶；在结晶期间中的各种形式的冷却(从非常快到非常慢的冷却)。多晶型物还可以通过在加热或熔融之后将化合物逐渐或快速冷却来获得。多晶型物的存在可以通过固体探针NMR光谱、红外光谱、差示扫描量热法、粉末X射线衍射或这样的其它技术来确定。 
形成本发明一部分的式(I)化合物的可药用溶剂化物可以通过常规方法来制备，例如将式(I)化合物溶于溶剂(例如水、甲醇、乙醇、溶剂混合物如丙酮-水、二噁烷-水、N，N二甲基甲酰胺-水等，优选水)中，并通过不同的结晶技术重结晶。 
本申请的前药可以通过使用已知方法由式(I)化合物制备。用于选择 和制备合适的前药衍生物的常规方法描述在例如Design of prodrugs(1985)；Wihnan，Biochem Soc.Trans.1986，14，375-82；Stella等，Prodrugs：A chemical approach to targeted drug delivery in directed drug delivery，1985，247-67中，将每一篇的全部内容均通过引入并入本文。 
式(I)化合物的互变异构体可以通过使用已知的方法来制备。合适的互变异构体的制备方法描述在例如Smith MB，March J(2001).Advanced Organic Chemistry(5th ed.)New York：Wiley Interscience.pp.1218-1223和Katritzky AR，Elguero J，等(1976).The Tautomerism of heterocycles.New York：Academic Press中。 
式(I)化合物的N-氧化物可以通过使用已知的方法来制备。合适的N-氧化物的制备方法描述在March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure Michael B.Smith，Jerry March Wiley-Interscience，5th edition，2001中。 
式(I)化合物的水合物可以使用已知的方法来制备。 
在通式(I)的化合物包含几何异构的情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。 
实施例
本发明的新化合物是根据下述方法使用合适的原料制备的，且通过下述具体实施例进一步举例说明。最优选的本发明化合物是在这些实施例中具体列出的任何一个或全部。然而，不应将这些化合物看作是构成本发明所认定的唯一化合物类别，并且所述化合物(或其部分)的任意组合本身可构成一个类别。下述实施例进一步举例说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解，可使用下述制备方法中的条件和步骤的已知变化方案来制备这些化合物。 
制备例1：式(8)化合物的制备 
步骤(i)：式(2)的化合物的制备 
经2小时，向式(1)的化合物(R4＝H)(20.0克，133.1mmol)在甲磺酸(125克)中的搅拌溶液中分批加入叠氮化钠(9.0克，39.8mmol)。在加入期间，温度保持在20-25℃。在加入完成之后2小时，氮气停止排出。在室温下再搅拌1小时之后，用100mL水稀释反应溶液。分批小心地加入过量的50％氢氧化钾溶液，而不用外部冷却。放热反应得到溶液，用***将其萃取一次。用浓盐酸酸化水层。通过过滤收集沉淀的有机酸，用五份每份50mL的蒸馏水洗涤，然后在真空干燥器中用五氧化二磷干燥，得到式(2)(R4＝H)的化合物(17.9克)。产率：81％。 
熔点：196-198℃； 
1H-NMR(CDCl3)：δ12.2-11.2(bs，1H)，5.80-5.50(m，2H)，2.62-2.54(m，1H)，2.45-1.80(m，7H)，1.80-1.65(m，2H)，1.60-1.52(m，1H). 
IR(cm-1)：3266，3022，2924，2896，2632，1682，1436，1411，1331，1304，1268，1244，1103，1008，965，935，872，714，616. 
质量(m/z)：167[M+H+]。 
步骤(ii)式(3)化合物的制备 
向式(2)的化合物(R4＝H)(5克，30.0mmol)在二氯乙烷(50mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(8.3mL，60.0mmol)，接着加入二苯基磷酰基叠氮化物(7.1mL，33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后回流2小时。加入苯甲醇(5.2mL，49.9mmol)，再回流5小时。将反应混合物用氯仿和碳酸氢钠水溶液稀释。将两层分离，并将有机层用水、 盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速硅胶柱纯化，得到式(3)化合物(R4＝H)(3.24克)。产率：40％。 
1HNNMR(CDCl3)：δ7.42-7.27(m，5H)，6.12-6.05(m，1H)，5.95(bd，1H)，5.88-5.75(m，1H)，5.06(dd，J＝19.6，12.3Hz，2H)，4.15-4.0(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，2.10-1.90(m，2H)，1.90-1.67(m，4H)，1.62-1.50(m，1H). 
IR(cm-1)：3431，3364，3018，2928，2145，1708，1578，1507，1487，1386，1216，1062，861，758，668. 
质量(m/z)：272[M+H+]。 
步骤(iii)：式(4)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(3)化合物(R4＝H)(3.2克，11.8mmol)在四氯化碳(47mL)中的搅拌溶液中加入溴的四氯化碳溶液(5％w/v)，直到橙色持续存在。减压除去挥发物，得到粗反应混合物，将其通过快速硅胶色谱纯化，得到式(4)化合物(R4＝H)(3.4克)和式(5)化合物(R4＝H)(1.32克)。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.42-7.27(m，5H)，6.12-6.05(m，1H)，5.95(bd，1H)，5.88-5.75(m，1H)，5.06(dd，J＝19.6，12.3Hz，2H)，4.15-4.0(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，2.10-1.90(m，2H)，1.90-1.67(m，4H)，1.62-1.50(m，1H). 
IR：2930，2857，2145，1697，1585，1414，1299，1101，1082，956，750，696. 
质量(m/z)：350，352[M+H+]。 
步骤(iv)：式(5)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(4)化合物(R4＝H)(6.5克，18.5mmol)在异丙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入无水盐酸盐的异丙醇溶液(74mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去挥发物，得到粗物质，将其用***研磨，得到式(5)化合物(R4＝H)(2.4克)，产率：60％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ9.80-9.40(bd，2H)，4.90(bs，1H)，3.84(bs，1H)，3.81(bs，1H)，2.65-2.50(m，2H)，2.50-2.20(m，4H)，2.20-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.80-1.70(m，1H). 
IR：3420，2938，2822，2473，2051，1582，1464，1428，1385，1360，1333，1200，1109，1000，749. 
质量(m/z)：216，218[M+H+]。 
步骤(v)：式(6)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(5)化合物(R4＝H)(4.55克，21mmol)在无水四氢呋喃(42mL)中的搅拌溶液中加入氢化锂铝(1M，在四氢呋喃中，31.5mL，31.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，之后通过依次加入水(1.2mL)、氢氧化钠水溶液(15％，1.23mL)和水(3.5mL)将其淬灭。将反应混合物通过硅藻土小垫过滤，将滤液经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到式(6)化合物(R4＝H)(2.125克)。产率：74％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ3.19(bs，1H)，2.52(bs，1H)，2.10-1.95(m，6H)，1.90-1.85(m，2H)，1.82-1.75(m，4H). 
质量(m/z)：138[M+H+]。 
步骤(vi)：式(7)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(6)化合物(R4＝H)(2.1克，15.4mmol)在甲醇(31mL)中的搅拌溶液中加入丙烯腈(1mL，15.4mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌16小时。当反应完成时，减压除去挥发物，通过快速硅胶色谱纯化粗产物，得到式(7)化合物(R4＝H)(2.12克)。产率：73％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ2.94(t，J＝7.0Hz，2H)，2.84(bs，2H)，2.44(t，J＝6.9Hz，2H)，2.08-1.95(m，6H)，1.81(bs，2H)，1.70-1.52(m，4H). 
质量(m/z)：191[M+H+]。 
步骤(vii)：式(8)化合物的制备 
向式(7)化合物(R4＝H)(2.1克，11.04mmol)在甲醇氨(methnolic ammonia)(7M，44mL)中的搅拌溶液中加入拉尼镍(Raney-Nickel)(40wt％，0.84克)。将反应混合物在氢气氛(气球压力)下搅拌16小时。使该反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到式(8)化合物(R4＝H)(2.14克)。产率：100％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ3.0-2.70(m，6H)，2.15-1.95(m，6H)，1.90-1.60(m，4H)，1.60-1.50(m，4H). 
质量(m/z)：195[M+H+]。 
制备例2：式(10)化合物的制备 
Figure BDA0000142657500000231
步骤(i)：式(9)化合物的制备 
向式(6)化合物(R4＝H)(0.9克，6.5mmol)、碳酸钾(1.2克，9.18mmol)和碘化四丁铵(242mg，0.65mmol)在乙腈(43mL)中的搅拌混合物中加入氯乙腈(0.48mL，7.78mmol)。将反应混合物回流5小时。除去挥发物；将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，得到式(9)的化合物(R4＝H)(0.92克)。产率：80％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ3.65(s，2H)，3.0(bs，2H)，2.10-2.0(m，6H)，1.82(bs，2H)，1.65-1.57(m，4H)； 
质量(m/z)：177[M+H+]。 
步骤(ii)：式(10)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(9)化合物(R4＝H)(919mg，5.2mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中加入氢化锂铝(1M，在四氢呋喃中，7.8mL)。将反应逐渐温热至室温，并搅拌30分钟。通过加入冰块淬灭反应，并通过硅藻土小垫过滤。将滤液蒸干，并通过快速硅胶柱色谱纯化，得到式(10)化合物(R4＝H)(0.61克)。产率：64％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ2.81(bs，2H)，2.78-2.65(m，4H)，2.12-1.92(m，6H)，1.81(bs，2H)，1.65-1.50(m，4H). 
质量(m/z)：181[M+H+]。 
制备例3：式(23)化合物的制备 
Figure BDA0000142657500000241
步骤(i)：式(11)化合物的制备 
在冰浴温度下，经15分钟时间，将金刚烷酮(adamantanone)(50克，333mmol)加入到硝酸(98％，440mL)中，同时搅拌。将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后在60℃加热2小时，直到大部分二氧化氮蒸发。减压下蒸馏出过量的硝酸。浅黄色油状物在冷却时固化。将反应混合物用水(200mL)和浓硫酸(75mL)稀释。将所得的黄色澄清溶液在排风罩内用蒸汽浴加热1小时。将反应混合物用30％氢氧化钠水溶液中和，并且当温热时用氯仿萃取。将萃取物合并，用盐水溶液洗涤，并真空浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(15mL)中，加入己烷直到不再形成沉淀。将固体物质通过过滤分离，并真空干燥，得到式(11)化合物(40.9克)。产率：74％。 
熔程：278.8-300℃； 
1H-NMR(CDCl3)：δ2.69(bs，2H)，2.36-2.32(m，2H)，2.12-2.02(m，2H)，2.02-1.88(m，6H)，1.80-1.68(m，1H). 
IR：3410，2929，2855，2645，1725，1539，1452，1351，1288，1116，1055，927，900，797； 
质量(m/z)：167[M+H+]。 
步骤(ii)：式(12)化合物的制备 
在室温下，经40分钟时间，向式(11)化合物(20.0克，120.3mmol)在苯(365mL)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸(10.7mL，60.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟后，将其回流4小时。将反应混合物冷却至0℃，并在30分钟内加入饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)。将两层分离，用***萃取水层，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到呈白色固体的式(12)化合物(21.2克)。产率：78％。 
熔程：53.8-60.9℃； 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.37-7.22(m，4H)，7.17-7.10(m，1H)，2.67(bs，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.25-2.15(m，4H)，2.15-2.0(m，5H). 
IR(cm-1)：2912，2850，1716，1597，1495，1444，1294，1059，960，758，701. 
质量(m/z)：227[M+H+]。 
步骤(iii)：式(13)化合物的制备 
按照与制备例1的步骤(i)中描述的相同步骤，使用式(12)化合物制备式(13)化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.50-7.30(m，4H)，7.27-7.15(m，1H)，5.80-5.70(m，1H)，5.70-5.60(m，1H)，2.90-2.56(m，4H)，2.55-2.10(m，3H)，2.10-2.0(m，1H)，2.0-1.67(m，2H). 
IR(cm-1)：3500，3302，2917，1689，1493，1355，1248，947，758，699. 
质量(m/z)：243[M+H+]。 
步骤(iv)：式(14)化合物的制备 
按照与制备例1的步骤(ii)中描述的相同步骤，使用式(13)化合物 制备式(14)化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.45-7.25(m，8H)，7.25-7.17(m，2H)，6.18-5.70(m，2H)，5.20-5.12(m，2H)，5.10(dd，J＝24.1，12.3Hz，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.20-3.0(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.27-2.10(m，1H)，2.10-2.0(m，1H)，1.97-1.70(m，4H). 
IR(cm-1)：3440，3019，1709，1619，1486，1386，1216，1072，957，757. 
质量(m/z)：348[M+H+]。 
步骤(v)：式(15)化合物的制备 
按照与制备例1的步骤(iii)中描述的相同步骤，使用式(14)化合物制备式(15)化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.45-7.30(m，8H)，7.30-7.18(m，2H)，5.23-5.13(m，2H)，4.70-4.36(m，3H)，2.70-2.44(m，3H)，2.15-1.70(m，6H). 
IR(cm-1)：3019，2927，1626，1592，1485，1382，1215，1084，956，860，757. 
质量(m/z)：426，428[M+H+]。 
步骤(vi)：式(16)化合物的制备 
按照与制备例1的步骤(iv)中描述的相同步骤，使用式(15)化合物制备式(16)化合物的盐酸盐。 
1H-NMR(CDCl3)：δ9.81(bs，1H)，9.76(bs，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，4.96(bs，1H)，4.10-3.95(m，2H)，2.80-2.30(m，6H)，2.20-2.02(m，2H)，1.96-1.85(m，1H). 
IR(cm-1)：3438，2922，2787，2470，1582，1494，1431，1381，1348，1109，1004，754，701. 
质量(m/z)：292，294[M+H+]。 
步骤(vii)：式(17)化合物的制备 
按照与制备例1的步骤(v)中描述的相同步骤，使用式(16)化合物制备式(17)化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.40-7.30(m，4H)，7.25-7.20(m，1H)，3.80-3.70(m，3H)，2.48-2.25(m，5H)，2.10-1.95(m，4H)，1.90-1.80(m，2H). 
IR(cm-1)：3422，3153，2915，2846，1599，1492，1443，1105，1022，756，698. 
质量(m/z)：214[M+H+]。 
步骤(viii)：式(18)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(17)化合物(1.3克，6.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.1mL，7.9mmol)和Boc酸酐(1.46克，6.7mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌16小时。减压除去挥发物，并通过快速硅胶柱色谱纯化粗物质，得到式(18)化合物(1.3克)。产率：68％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.40-7.30(m，4H)，7.24-7.18(m，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.42-4.35(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.05-1.83(m，7H)，1.78-1.64(m，3H)，1.48(s，9H). 
IR(cm-1)：2984，2926，2855，1687，1447，1403，1361，1167，1100，1077，753，702. 
质量(m/z)：314[M+H+]。 
步骤(ix)：式(19)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(18)化合物(2.0克，6.3mmol)、四氯化碳(16mL)、乙腈(16mL)和水(25mL)的搅拌混合物中加入高碘酸钠(5.98克，28mmol)和氯化钌(III)水合物(0.08克，0.4mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，并在搅拌3小时后用异丙醚(100mL)稀释，搅拌15分钟，沉淀出黑色RuO2。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，分离层。用1N氢氧化钠溶液洗涤有机层。将有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到未反应的起始原料(1.4克)。将合并的水层用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到式(19)化合物(0.6克)。产率：33％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ4.45-4.40(m，1H)，4.35-4.28(m，1H)，2.22-2.18(m，1H)，2.08-1.76(m，7H)，1.78-1.60(m，3H)，1.46(s，9H). 
IR(cm-1)：3472，3367，3018，2932，1702，1678，1418，1365，1216，1170，1116，1103，758，668. 
质量(m/z)：280[M-H+]。 
步骤(x)：式(20)化合物的制备 
按照与制备例1的步骤(ii)中描述的相同步骤，使用式(19)化合物制备式(20)化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.42-7.30(m，4H)，7.30-7.20(m，1H)，5.04(s，2H)，4.70(bs，1H)，4.50-4.42(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.18-1.87(m，5H)，1.85-1.52(m，5H)，1.46(s，9H). 
IR(cm-1)：3406，3019，2931，1592，1579，1485，1389，1215，1049，955，861，757，669. 
质量(m/z)：387[M+H+]。 
步骤(xi)：式(21)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(20)化合物(0.497克，1.28mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1.28mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌2小时。减压除去挥发物，将残余物用10％碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取，得到式(21)化合物(0.35克)。产率：97％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.42-7.20(m，5H)，5.10-5.0(s，2H)，4.75(bs，1H)，3.80-3.68(m，2H)，2.35-2.30(m，1H)，2.30-2.10(m，8H)，1.80-1.70(m，2H). 
IR(cm-1)：3431，3019，2956，2868，1664，1629，1593，1485，1388，1288，1216，1056，757，668. 
质量(m/z)：287[M+H+]。 
步骤(xii)：式(22)化合物的制备 
向式(21)化合物(170mg，0.59mmol)中加入甲酸(2mL)和甲醛(4mL)，并将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应用饱和碳酸钾水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取混合物。将萃取物经硫酸钠干燥并减小体积，将残余物通过快速硅胶色谱纯化，得到式(22)化合物(R5＝甲基)(200mg)。产率：定量的。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.40-7.20(m，5H)，5.05(s，2H)，4.65(bs，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.53(s，3H)，2.32-2.20(m，2H)，2.20-2.14(m，1H)，2.66-1.95(m，3H)，1.70-1.50(m，5H). 
IR(cm-1)：3432，3019，2929，2857，1719，1592，1487，1379，1284，1216，1049，757，668. 
质量(m/z)：301[M+H+]。 
步骤(xiii)：式(23)化合物的制备 
在氮气氛下，向式(22)化合物(R5＝甲基)(0.4克，1.3mmol)在甲醇(1.6mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(10％，0.20克)。使用充有氢气的双层气球。在室温下搅拌16小时之后，使反应混合物通过硅藻土小垫过滤，减压蒸发滤液，得到式(23)化合物(R5＝甲基)(0.2克)。产率：90％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ3.10-3.0(m，2H)，2.52(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，2.10-1.84(m，5H)，1.70-1.60(m，2H)，1.50-1.35(m，3H). 
IR(cm-1)：3413，3019，2928，2854，1627，1581，1486，1383，1216，1084，954，757，668. 
质量(m/z)：167[M+H+]。 
制备例4：式(27)化合物的制备 
步骤(i)：式(24)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(17)化合物(2.5克，11.73mmol)在二氯甲烷(47mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.45mL，17.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(122mg.1.0mmol)和乙酸酐(1.56ml，15.2mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌2小时。减压除去挥发物，将粗产物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到式(24)化合物(3.0克)。产率：100％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.40-7.30(m，4H)，7.25-7.15(m，1H)，5.10-4.95(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.12(s，3H)，2.05-1.55(m，10H). 
质量(m/z)：256[M+H+]。 
步骤(ii)：式(25)化合物的制备 
按照与制备例3的步骤(ix)中描述的相同步骤，使用式(24)化合物制备式(25)化合物。 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.70-4.63(m，1H)，4.10-4.02(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.94(s，3H)，1.90-1.75(m，5H)，1.75-1.55(m，5H). 
质量(m/z)：224[M+H+]。 
步骤(iii)：式(26)化合物的制备 
在室温下，向式(25)的化合物(400mg，1.79mmol)在乙腈(7mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(0.16mL，1.97mmol)、Boc酸酐(470mg，2.15mmol)。在1小时后加入固体碳酸氢铵(230mg，2.9mmol)，并将反应混合物搅拌12小时。在真空下除去挥发物，通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到式(26)化合物(250mg)。产率：63％。 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.03(bs，1H)，6.79(bs，1H)，4.72-4.67(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.94(s，3H)，1.90-1.55(m，10H). 
质量(m/z)：223[M+H+]。 
步骤(iv)：式(27)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(26)化合物(240mg，1.08mmol)在无水四氢呋喃中的搅拌溶液中加入氢化锂铝在四氢呋喃(3.5mL，3.5mmol)中的1M溶液。将反应混合物逐渐温热至室温，然后回流6小时。将反应混合物冷却至0℃，小心地加入冰块，搅拌30分钟，之后通过硅藻土小垫过滤。蒸发滤液，通过快速硅胶色谱纯化粗产物，得到式(27)化合物(R5＝甲基)(160mg)。产率：76％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ3.10-3.0(m，2H)，2.80-2.70(q，2H)，2.36(s，2H)，2.20-1.20(m，9H)，1.11(t，3H)，0.90-0.75(m，2H). 
质量(m/z)：195[M+H+]。 
制备例5：式(32)化合物的制备 
步骤(i)：式(29)化合物的制备 
经2小时，分批向式(28)化合物(2.0克，13.2mmol)在甲磺酸(12.5克)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(0.9克，3.98mmol)。在加入期间温度保持在20-25℃。在加入完成后2小时氮气停止放出。在室温下再搅拌1小时之后，将反应溶液用100mL水稀释。小心地分批加入过量的50％氢氧化钾溶液，而无需外部冷却。该放热反应得到溶液，将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到粗物质，将其通过快速硅胶柱色谱纯化，得到式(29)化合物(1.56克)。产率：71％。 
1H-NMR(CD3OD)：δ3.30-3.15(m，7H)，2.48-2.40(m，1H)，2.25-2.10(m，2H)，2.10-2.02(m，1H)，2.0-1.92(m，1H)，1.88-1.82(m，1H). 
质量(m/z)：167[M+H+]。 
步骤(ii)：式(30)化合物的制备 
向式(29)化合物(1.5克，9.0mmol)在无水四氢呋喃(36mL)中的搅 拌溶液中加入硼烷的四氢呋喃溶液(1M，18mL)。将反应混合物回流16小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过加入1N盐酸溶液淬灭。将层分离，将水层用乙酸乙酯洗涤，然后用50％氢氧化钠溶液碱化，并用1∶9的甲醇∶氯仿***萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，通过快速硅胶色谱纯化粗产物，得到式(30)化合物(1.16克)。产率：85％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ3.30-3.03(m，5H)，2.90-2.75(m，4H)，2.18-2.08(m，2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.68-1.58(m，2H). 
质量(m/z)：153[M+H+]。 
步骤(iii)：式(31)化合物的制备 
按照与制备例1的步骤(vi)中描述的相同步骤，使用式(30)化合物制备式(31)化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：δ3.32-2.80(m，11H)，2.47(t，J＝6.8Hz，2H)，2.18-2.10(m，1H)，2.0-1.95(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.70-1.60(m，3H). 
质量(m/z)：206[M+H+]。 
步骤(iv)：式(32)化合物的制备 
按照与制备例1的步骤(vi)中描述的相同步骤，使用式(31)化合物制备式(32)化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：δ3.30-3.20(m，1H)，3.15-3.07(m，1H)，3.0-2.40(m，11H)，2.15-2.07(m，1H)，2.07-1.50(m，7H). 
质量(m/z)：210[M+H+]。 
制备例6：式(41)化合物的制备 
Figure BDA0000142657500000331
步骤(i)：式(34)化合物的制备 
在0℃下，将新制备的***中的甲基碘化镁(1M，253mL)通过canola加入到在四氢呋喃(195mL)中的式(33)化合物(22克，93.3mmol)中。在0℃下搅拌0.5小时之后，通过加入氯化铵饱和水溶液淬灭反应混合物。将有机层分离，用***萃取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到呈灰白色固体的式(34)化合物(22.4克)。产率：95％。 
熔程：98-100.4℃； 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.42-7.28(m，4H)，7.24-7.18(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.32-2.25(m，1H)，2.14-2.01(m，3H)，1.96-1.85(m，5H)，1.80-1.67(m，2H)，1.60-1.54(m，2H)，154-1.45(m，1H)，1.41(s，3H). 
质量(m/z)：243[M+H+]。 
步骤(ii)：式(35)化合物的制备 
经15分钟，通过加料漏斗向溶解在乙酸(5.8mL)和四氢呋喃(29mL)的混合物中的式(34)化合物(6.6克，27.3mmol)中滴加冰浴冷却的次氯酸钠(4％，272mL)溶液。加入固体碘化四丁铵(1.0克，2.7mmol)，并搅拌反应混合物1.5小时。分离两层，用二异丙醚萃取水层，将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(14mL)中，加入固体氢氧化钾(3.0克，54.6mmol)，并将混合 物回流1小时。减压蒸发溶剂，通过柱色谱纯化粗产物，得到呈粘性液体的式(35)化合物(2.85克)。产率：44％。 
1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.26(m，4H)，7.24-7.17(m，1H)，2.86-2.80(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.22(s，3H)，2.10-1.92(m，4H)，1.92-1.75(m，4H)，1.82-1.70(m，1H). 
IR(cm-1)：2924，2867，1697，1445，1356，1223，757，699； 
质量(m/z)：241[M+H+]。 
步骤(iii)：式(36)化合物的制备 
向在0℃冷却的如在制备例1中得到的式(35)化合物(2.8克，11.66mmol)、四氯化碳(24mL)、乙腈(24mL)和水(36mL)的搅拌混合物中加入高碘酸钠(11.2克，52.2mmol)，接着加入氯化钌(III)水合物(0.13克，0.6mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌2小时。将反应混合物用异丙醚(100mL)稀释，并搅拌15分钟，沉淀出黑色RuO2。然后，使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用1N氢氧化钠溶液(3×25mL)萃取有机层。经硫酸钠干燥有机层；在真空中蒸发溶剂，得到未反应的起始原料(1.32克，5.5mmol)。将水层用浓盐酸酸化，并萃取在乙酸乙酯中。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到呈灰白色固体的式(36)化合物(0.9克)。产率：35％。 
熔程：90-95.0℃； 
1H-NMR(CDCl3)2.80-2.72(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.20(s，3H)，2.18-2.09(m，1H)，2.02-1.85(m，4H)，1.85-1.72(m，3H)，1.68-1.62(m，1H). 
IR(cm-1)：2935，1694，1413，1357，974，746. 
质量(m/z)：207[M-H+]。 
步骤(iv)：式(37)化合物的制备 
按照与制备例3的步骤(x)中描述的相同步骤，使用式(36)化合物制备式(37)化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.40-7.27(m，5H)，5.05(s，2H)，4.95(bs，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.47(bs，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.28-2.15(m，1H)，2.17(s，3H)，2.10-1.82(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.70-1.53(m，2H). 
质量(m/z)：314[M+H+]。 
步骤(v)：式(38)化合物的制备 
按照与制备例3的步骤(xiii)中描述的相同步骤，使用式(37)化合物制备式(38)化合物。 
1H-NMR(CDCl3)：δ2.72-2.65(m，1H)，2.52-2.47(m，1H)，2.17(s，3H)，2.15-2.08(m，1H)，1.98-1.86(m，2H)，1.80-1.50(m，7H). 
质量(m/z)：180[M+H+]。 
步骤(vi)：式(39)化合物的制备 
向式(38)化合物(173mg，1.0mmol)的二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中加入无水三乙胺(0.4mL，2.9mmol)，并在室温下搅拌悬浮液2小时。加入1，4-二溴丁烷(0.17mL，1.2mmol)，并在60℃下加热混合物26小时。向冷的混合物中加入水(15mL)，并用乙酸乙酯洗涤溶液。将水相用2N氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中除去溶剂至干，得到式(39)化合物(R5＝吡咯烷-1-基)(117mg)。产率：52％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ2.80-2.68(m，4H)，2.68-2.63(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，2.18(s，3H)，2.0-1.90(m，2H)，1.90-1.50(m，11H)； 
质量(m/z)：234[M+H+]。 
步骤(vii)：式(40)化合物的制备 
向在0℃下的氢氧化钠(6.3克，158.0mmol)、水(54.0mL)和1，4二噁烷(7ml)的搅拌溶液中加入溴(3.2mL，59.0mmol)，并搅拌5分钟。在冰浴温度下，将由此形成的次溴酸盐溶液滴加到式(39)化合物(R5＝吡咯烷-1-基)(3.0克，10.53mmol)在1，4-二噁烷(14mL)的搅拌溶液中。将 反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用5N盐酸酸化(pH 2-3)，并用乙酸乙酯洗涤。蒸干水层，通过快速硅胶色谱纯化粗产物，得到式(40)化合物(R5＝吡咯烷-1-基)(2.27mg)。产率：75％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ11.69(bs，1H)，3.70-3.56(m，2H)，3.05-2.92(m，2H)，2.90-2.83(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.40-2.20(m，3H)，2.18-1.60(m，11H). 
质量(m/z)：236[M+H+]。 
步骤(viii)：式(41)化合物的制备 
向式(40)化合物(R5＝吡咯烷-1-基)(3.0克，10.45mmol)在氯仿(21mL)中的搅拌溶液中加入浓硫酸(4.2mL，78.9mmol)，然后分批加入固体叠氮化钠(2.38g，36.6mmol)，以使反应温度不高于40℃。在加入完成之后，将反应混合物温热至45℃，并搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用50％氢氧化钠溶液碱化水层，并用氯仿萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经氢氧化钠干燥，并减压除去溶剂，得到呈灰白色固体的式(41)化合物(R5＝吡咯烷-1-基)(2.0克)。产率：76％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ2.80-2.60(m，4H)，2.40-2.33(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，2.0-1.92(m，1H)，1.90-1.40(m，13H). 
质量(m/z)：207[M+H+]。 
制备例7：式(43)化合物的制备 
Figure BDA0000142657500000361
在氮气下，向2-[(2-吡啶基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(42)(1克，4.6mmol，1当量)在无水甲醇(6.6mL)中的搅拌溶液中加入氯化锌在醚(0.9mL，0.9mmol，0.2当量)中的1M溶液。环境温度下搅拌30分 钟之后，用固体甲酸铵(3.48克，55.37mmol，11.96当量)处理该混合物。在环境温度下再搅拌1小时之后，分批加入固体氰基硼氢化钠(0.581克，9.2mmol，2当量)。然后，将反应在环境温度下搅拌过夜，并通过加入水(5mL)终止。将淬灭后的反应物在5M氢氧化钠(10mL)和氯仿(20mL)之间分配。将水层用氯仿(20mL)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。这余下2.97克黄色胶状产物(43，R6＝2-吡啶基)。GC-MS分析显示产物为顺式和反式胺的90∶10混合物，以及微量的相应醇。产率：98％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.3，5.0Hz，1H)，3.15-2.70(m，8H)，2.0-1.30(m，5H)； 
质量(m/z)：218[M+H+]。 
制备例8：式(46)化合物的制备 
步骤(i)：式(44)化合物的制备 
向哌啶-4-酮盐酸盐(3.6克，26.5mmol)在乙腈(106mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(25.9克，79.7mmol)。在搅拌30分钟之后，加入氯丁烷(4.16mL，39.85mmol)，接着加入碘化钠(11.96克，79.7mmol)。将反应混合物回流2小时，并通过硅藻土垫过滤。减压蒸干滤液，并通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到式(44)化合物(R5＝正丁基)(2.92克)。产率：71％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ2.85-2.70(m，4H)，2.55-2.40(m，6H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H). 
质量(m/z)：156[M+H+]。 
步骤(ii)：式(45)化合物的制备 
向式(44)化合物(R5＝正丁基)(2.9克，18.7mmol)、吡啶(2.5mL，32.1mmol)在乙醇(85mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(2.23克，32.1mmol)，并回流2小时。减压除去挥发物；将粗产物溶于水中，并用在氯仿中的10％氨水甲醇溶液(methanolic ammonia)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，得到式(45)的肟化合物(R5＝正丁基)(2.0克)。产率：63.0％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.22(bs，1H)，2.80-2.55(m，6H)，2.50-2.35(m，4H)，1.60-1.50(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H). 
质量(m/z)：171[M+H+]。 
步骤(iii)：式(46)化合物的制备 
向式(45)化合物(R5＝正丁基)(1.6克，9.39mmol的正丙醇(37mL)搅拌溶液中分批加入金属钠(2.3克，100mmol)。将反应混合物回流1小时。用正丙醇、水稀释反应混合物，并搅拌30分钟。减压除去挥发物，并通过快速硅胶色谱纯化粗产物，得到式(45)的胺化合物(R5＝正丁基)(1.0克)。产率：68％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ2.95-2.83(m，2H)，2.73-2.60(m，1H)，2.40-2.27(m，2H)，2.10-1.93(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.55-1.25(m，6H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H). 
质量(m/z)：157[M+H+]。 
制备例9：式(53)化合物的制备 
Figure BDA0000142657500000381
步骤(i)：式(48)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(47)化合物(1.0克，5.44mmol)在二氯甲烷(22mL)中的搅拌溶液中加入苄胺(0.62mL，5.72mmol)、乙酸(0.3mL，5.44mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8克，8.51mmol)。将反应逐渐温热至室温，并搅拌7小时。在将反应冷却至0℃之后，通过加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应。分离两层，用二氯甲烷萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将由此得到的粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化，得到式(48)化合物(1.18克)。产率：79％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.40-7.20(m，5H)，3.81(s，2H)，3.65-3.42(m，2H)，3.42-3.28(m，2H)，3.25-3.08(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.83-1.70(m，1H)，1.46(s，9H). 
质量(m/z)：277[M+H+]。 
步骤(ii)：式(49)化合物的制备 
向式(48)化合物(1.15克，4.16mmol)在甲醇(16.6mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(345mg)。通过双层气球施用氢压，并搅拌反应16小时。将反应通过小硅藻土垫过滤。减压除去滤液。将粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到式(49)化合物(640mg)。产率：82％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ3.65-3.45(m，3H)，3.45-3.33(m，1H)，3.20-3.0(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.80-1.65(m，1H)，1.46(s，9H). 
质量(m/z)：187[M+H+]。 
步骤(iii)：式(50)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(49)化合物(620mg，3.33mmol)在二氯甲烷(13mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.69mL，5.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(6.5mg，0.5mmol)和乙酸酐(0.35mL，3.66mmol)。在搅拌反应1小时之后，将反应物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到式(50)化合物(759mg)。产率：100％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ5.54(bs，1H)，4.52-4.42(m，1H)，3.61(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，3.42(t，J＝7.4Hz，2H)，3.18(dd，J＝11.4，3.8Hz，1H)，2.22-2.10(m，1H)，1.99(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.47(s，9H). 
质量(m/z)：229[M+H+]。 
步骤(iv)：式(51)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(50)化合物中加入无水氯化氢的异丙醇(3M，5mL)溶液。将反应在室温下搅拌1小时；减压除去挥发物。将粗产物与己烷一起研磨，接着与***研磨，得到作为盐酸盐的式(51)化合物(506mg)。产率：93％。 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.39(bs，1H)，9.34(bs，1H)，8.34(bs，1H)，4.28-4.18(m，1H)，3.33-3.22(m，2H)，3.22-3.12(m，1H)，3.0-2.88(m，1H)，2.10-2.0(m，1H)，1.85-1.72(m，1H)，1.80(s，3H). 
质量(m/z)：129[M+H+]。 
步骤(v)：式(52)化合物的制备 
按照与制备例9的步骤(i)中描述的相同步骤，使用式(51)化合物制备式(52)化合物(R4＝H)。产率：52％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ5.81(bs，1H)，4.55-4.40(m，1H)，3.0-2.80(m，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.50-2.35(m，1H)，2.30-2.0(m，5H)，1.98(s，3H)，2.0-1.75(m，6H)，1.75-1.60(m，5H)，1.50-1.40(m，2H). 
质量(m/z)：263[M+H+]。 
步骤(vi)：式(53)化合物的制备 
向式(52)化合物(R4＝H)(249mg，0.95mmol)中加入6N盐酸溶液(4mL)，并将反应回流4小时。减压除去挥发物，用在甲醇中的氨水稀释粗产物，并过滤无机盐。将滤液减压浓缩，得到式(53)化合物(R4＝H)(208 mg)。产率：100％。 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.56(bs，2H)，3.70-3.60(m，1H)，2.83-2.70(m，1H)，2.68-2.52(m，2H)，2.38-2.25(m，1H)，2.20-2.02(m，4H)，1.90-1.83(m，2H)，1.83-1.60(m，9H)，1.40-1.30(m，2H). 
IR(cm-1)：3313，3103，2985，2909，2848，2523，1601，1579，1495，1444，1382，1217，1158，1115，1068，1046，1031，877. 
质量(m/z)：221[M+H+]。 
制备例10：式(59)化合物的制备 
步骤(i)：式(55)化合物的制备 
经30分钟时间，向在0℃冷却的式(54)化合物(R1＝H)(12.9克，94.06mmol)在甲醇(188mL)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(27.4mL，376.2mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，然后回流18小时。减压除去挥发物；将残余物用乙酸乙酯稀释，并冷却至冰浴温度。加入10％的碳酸氢钠水溶液，分离两层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到式(55)化合物(R1＝H)(12.2克，产率85.8％)。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(t，J＝8.4Hz，1H)，6.70-6.60(m，2H)，5.90-5.50(bs，2H)，3.87(s，3H). 
质量(m/z)：152[M+H+]。 
步骤(ii)：式(56)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(55)化合物(R1＝H)(13.2克，87.3mmol)在二氯甲烷(174mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(10mL，174mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(64.1mL，523.6mmol)。在上述温度下搅拌15分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(30.3克，143.2mmol)，将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用10％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化，得到式(56)化合物(R1＝H，R2＝异丙基)(12.2克)。产率：73％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(bs，1H)，7.34(t，J＝8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.55(t，J＝7.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.80-3.65(m，1H)，1.27(d，J＝6.3Hz，6H). 
质量(m/z)：194[M+H+]。 
步骤(iii)：式(57)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(56)化合物(R1＝H，R2＝异丙基)(12.2克，63.1mmol)在甲醇和水的1∶2混合物(126mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(2.5克，63.1mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，然后回流16小时。减压除去挥发物，并在70℃下，在真空下干燥残余物几小时，得到式(57)的化合物(R1＝H，R2＝异丙基)(12.4克)。产率：97.7％。 
1H NMR(D2O)：δ7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(t，J＝7.5Hz，1H)，3.62-3.50(m，1H)，1.07(d，J＝6.2Hz，6H). 
质量(m/z)：178[M-H+]。 
步骤(iv)：式(58)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(57)化合物(R1＝H，R2＝异丙基)(5.1克，25.3mmol)在无水二氯甲烷(25mL)中的搅拌悬浮液中加入三光气(15克，50.56mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌16小时。加入水和二氯甲烷，两层分离。将有机层用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到式(58)化合物(R1＝H，R2＝异丙基)(6.25克，粗物质)，将其收集用于下一步反应而无需进一步纯化。 
1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(d，J＝8.0Hz，1)，7.74(t，J＝8.3Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，4.82-4.75(m，1H)，1.62(d，J＝6.2Hz，6H). 
质量(m/z)：206[M+H+]。 
步骤(v)：式(59)化合物的制备 
向在0℃冷却的式(58)化合物(R1＝H，R2＝异丙基)(6.25克，前述反应中得到的粗物质)在无水二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入丙二酸二甲酯(5.2mL，45.6mmol)和氢化钠(60％，分散在矿物油中，2.0克，50.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，然后在100℃搅拌2小时。减压除去溶剂，并用冰-水混合物稀释粗物质。将由此得到的混合物用浓盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化，得到式(59)的化合物(R1＝H，R2＝异丙基)(2.6克)。两步骤的产率：39％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ14.05(s，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，5.90-5.10(bs，1H)，4.04(s，3H)，1.63(d，J＝6.2Hz，6H). 
质量(m/z)：262[M+H+]。 
实施例1：N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐的制备 
向式(59)化合物(R1＝H，R2＝异丙基)(305mg，1.15mmol)在甲苯(11mL)中的搅拌溶液中加入式(8)化合物(453.6mg，2.29mmol)，并将反应混合物回流2小时。减压除去挥发物，通过快速硅胶柱色谱纯化粗产物，并用异丙醇HCl处理产物，得到N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(384mg)。产率：77％。 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ17.26(s，1H)，10.44(bs，1H)，9.33(bs，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(t，J＝8.2Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，5.50-5.10(bs，1H)，3.60(bs，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，2.25-2.10(m，4H)，2.05-1.90(m，6H)，1.78(bs，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.55(d，J＝6.9Hz，6H)； 
IR(cm-1)：3425，3220，2938，2724，2635，2571，2500，1640，1571，1499，1416，1335，1189，1008，761； 
质量(m/z)：424[M+H+]。 
实施例2：N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐的制备 
向式(59)化合物(R1＝H，R2＝异丁基)(141mg，0.54mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(71.3mg，0.512mmol)和式(8)化合物(100.1mg，0.512mmol)，并将反应混合物回流3小时。减压除去挥发物，通过快速硅胶柱色谱纯化粗产物，并用异丙醇HCI处理产物，得到N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(159.4mg)。产率：68％。 
1H-NMR(DMSO-d6)：δ17.32(s，1H)，10.45(bs，1H)，9.35(bs，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(t，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，4.15(d，J＝6.7Hz，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，2.25-2.05(m，5H)，2.05-.1.87(m，6H)，1.78(bs，2H)，1.72-1.65(m，2H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H). 
IR(cm-1)：3397，3218，2950，2936，2439，1642，1569，1499，1413，1183，1017，763，670. 
质量(m/z)：438[M+H+]。 
实施例3：N-[1-(三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)吡咯烷-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺的制备 
向式(59)化合物(R1＝H，R2＝异丁基)(108.3mg，0.41mmol)在无水二甲基甲酰胺(2.5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(57mg，0.42mmol)和式(53)化合物(100mg，0.45mmol)，并将反应加热至130～135℃18小时。将反应冷却至0℃，用水稀释，并用***萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化，得到N-[1-(三环[3.3.1.13，7]癸-2-基)吡咯烷-3-基]-4-羟基 -1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺(54mg)。产率：29％。 
1H-NMR(CDCl3)：δ17.16(s，1H)，10.60(bs，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75-7.50(m，2H)，7.40-7.20(m，1H)，5.80-5.10(bs，1H)，4.65-4.52(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.55-2.42(m，1H)，2.40-2.15(m，4H)，2.0-1.90(m，2H)，1.90-1.75(m，4H)，1.75-1.20(m，7H)，1.64(d，J＝7.0Hz，6H)； 
IR(cm-1)：3190，2904，2848，2786，1910，1639，1547，1410，1323，1172，995，747，704. 
质量(m/z)：450[M+H+]。 
实施例4-27： 
按照如实施例1至3中所描述的步骤并进行一些非关键性的改动制备了实施例4-27的化合物。 
Figure BDA0000142657500000451
Figure BDA0000142657500000461
Figure BDA0000142657500000471
Figure BDA0000142657500000481
Figure BDA0000142657500000511
Figure BDA0000142657500000521
Figure BDA0000142657500000531
Figure BDA0000142657500000551
Figure BDA0000142657500000561
实施例28-71： 
本领域技术人员可以按照如上所述的方法制备实施例28-71的化合物。 
Figure BDA0000142657500000562
Figure BDA0000142657500000571
Figure BDA0000142657500000581
生物测定
实施例72：5-HT4受体的EC50值的测定： 
对于基于细胞的测定而言，使用表达重组体人-5HT4受体和pCRE-Luc受体***的稳定的CHO细胞系。所述测定提供了基于非放射性的测定化合物结合GPCR的方法。在这一具体测定中，测量通过受体的活化或抑制而调节的细胞内环AMP的水平。重组细胞具有在cAMP效应元件控制下的萤光素酶指示基因。 
将上述细胞培养在底部透明的96孔白色板中的Hams F12培养基中，该培养基含有10％胎牛血清(FBS)。在加入化合物或标准激动剂之前，使细胞处于血清饥饿过夜。将递增浓度的试验化合物加入到OptiMEM培养基中的细胞中。在37℃下，在CO2恒温箱中继续孵育4小时。除去培养基，并用磷酸盐缓冲盐水清洗细胞。细胞裂解，用光度计测量萤光素酶活性。使用Graphpad软件以发光单位数对化合物浓度绘图。化合物的EC50值定义为刺激萤光素酶活性50％所需的浓度。 
  实施例编号   EC50(nM)
  1.   230
  2.   4021
  3.   1109
  4.   421
  5.   1603
  6.   667
  7.   1000
  8.   3077
  9.   935
  10.   2799
  11.   3001
  12.   972
  13.   462
  14.   307
  15.   2728
  16.   3915
  17.   1146
  18.   958
  19.   645
  20.   77
  21.   476
 参考文献：Jeanne.M等，Isolation of the serotoninergic 5-HT4 receptor from human heart and comparative analysis of its pharmacological profile in C6-glial and CHO cell lines，.Br.J.Pharmacol.2001，129，771-781；Evgeni.G等，5-Hydroxytryptamine 4(a)Receptor is coupled to the GαSubunit of Heterotrimeric G13 Protein，J.Biol.Chem.2002，277(23)，20812-20819. 
实施例73：啮齿动物的药代动力学研究 
将从国家营养研究所(National Institute of Nutrition，NIN，Hyderabad，印度)得到的雄性wistar大鼠(230～280g)用作实验动物。每个笼中圈养三到五只动物。在给药日前一天，用异氟烷麻醉雄性wistar大鼠(225-250克)，手术放置颈静脉导管。使动物保持禁食过夜，并保持12小时光照/黑暗循环。在第0天和第2天，给三只大鼠口服和静脉内施用NCE(5mg/kg)。 
在每个时间点，通过颈静脉采集血液。将血浆冷冻贮存在-20℃直到用于分析。使用LC-MS/MS方法测定血浆中NCE化合物的浓度。计划时间点：给药前、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小时(n＝3)。通过已验证的LC-MS/MS方法，使用固相萃取技术对血浆中NCE化合物进行定量。在2-2000ng/mL的校准范围内，对血浆中NCE化合物进行定量。使用批内的校准样品和批间的质量控制样品对研究样品进行分析。 
采用非房室模型，利用软件WinNonlin 5.0.1版本计算药代动力学参数Cmax、Tmax，、AUCt、T1/2和生物利用度。 
Figure BDA0000142657500000621
实施例74：啮齿类动物的脑渗透性研究 
将从国家营养研究所得到的雄性wister大鼠(230～280g)用作实验动物。每个笼中圈养三到五只动物。在整个试验过程中不限制地给予水和食物，并维持12小时的光照/黑暗循环。 
以非连续方式测定大鼠的脑渗透性。在给药前一天，使雄性wistar大鼠(225-250克)适应环境。在适应之后，根据体重将大鼠分组，在每组中，将3只动物保持在独立笼中，并允许自由获取食物和水。在每个时间点(0.5、1和2小时)，使用n＝3只动物。 
将NCE化合物溶于水中，并按照(游离碱)10mg/kg口服给药。通过使用异氟烷(isofurane)麻醉，通过心脏穿刺采集血样，并将动物处死以收集脑组织。分离血浆，将脑样品匀浆，并冷冻贮存在-20℃直到分析。使用LC-MS/MS方法测定血浆和脑中NCE化合物的浓度。 
通过已验证的LC-MS/MS方法，使用固相萃取技术对血浆和脑组织匀浆中的NCE化合物进行了定量。在1-500ng/mL的校准范围内，对血浆和脑组织匀浆中的NCE化合物进行了定量。使用批内的校准样品和批间的质量控制样品对研究样品进行分析。计算了脑-血液比的范围(Cb/Cp)。 
Figure BDA0000142657500000631
实施例75：针对可能的神经递质调节作用的啮齿动物脑微透析研究 
将从R.C.C(RCC，Hyderabad，India)得到的雄性Sprague Dawley大鼠(230-280克)用作实验动物。 
组分配，组1：载体(水，5mL/kg；口服)，组2：NCE(3mg/kg；口服)。手术过程：将大鼠用异氟烷麻醉，并放置在立体定位架上。根据Paxinos和Watson(1986)的图将引导套管(CMA/12)放置于额骨皮质 层中，使用下述坐标：相对于前囟的AP：+3.2mm，ML：-3.2mm，相对于脑表面的DV：-1.0mm。在动物仍在麻醉状态时，将微透析探针(CMA/12，4mm，PAES)通过引导套管***并固定在适当位置。在手术后保持48-72小时的恢复期，之后使动物接受研究。 
在实验当天，将动物转移到饲养笼中适应，并经植入的探针灌注改良的林格溶液(Ringer’s solution)，该改良的林格溶液由下述组成：1.3μM CaCl2(Sigma)、1.0μM MgCl2(Sigma)、3.0μM KCl(Sigma)、147.0μM NaCl(Sigma)、1.0μM Na2HPO4.7H2O和0.2μM NaH2PO4.2H2O(pH至7.2)，灌注速率为1.5mL/分钟，并稳定1小时。在稳定期后，在给药前按20分钟间隔收集5个基样。使用CMA/170冷冻级分收集器收集玻璃瓶中的透析液样品。 
在收集4个级分后，通过管饲法施用载体或NCE(3mg/kg或10mg/kg)。收集灌注液直到施用后4小时。 
通过LC-MS/MS(API 4000，MDS SCIEX)法测量透析液样品中的乙酰胆碱浓度。在0.250至8.004ng/mL的校准范围内，对透析液中的乙酰胆碱进行定量。 
在完成微透析试验之后，将动物处死，取出它们的脑并贮存在10％的***溶液中。在低温恒温器(Leisa)上将每个脑切成50μ的片，染色并用显微镜检查以确定探针位置。剔除从探针位置不正确的动物中获得的数据。 
微透析数据表示为相对于基线的变化百分数(平均值±S.E.M)，基线定义为施用前4个样品的平均绝对值(fM/10μL)。 
通过单侧ANOVA，随后用Dunnett多重比较检验，对NCE(3和10mg/kg)和载体处理的作用进行统计学评价。在所有统计测定中，认为p＜0.05具有显著性。用Graph Pad Prism程序对数据进行统计学评价。 
实施例76：物体识别任务模型 
采用动物认知模型(物体识别任务模型)评估了本发明化合物的认知增强特性。 
将从国家营养研究所(National Institute of Nutrition，Hyderabad，印度)得到的雄性wistar大鼠(230-280克)用作实验动物。每个笼中圈养4只动物。在1天前，保持给动物减少20％的食物来饲养，在整个试验的过程中不限制地给予水，并维持12小时的光照/黑暗循环。并且，在没有任何物体的情况下使大鼠习惯于单独的场地1小时。 
在熟悉试验(T1)和选择试验(T2)前一小时，一组12只大鼠口服接受载体(1mL/Kg)，而另一组动物口服或腹膜内注射(i.p.)接受式(I)化合物。 
试验在由丙烯酸树脂制成的50×50×50cm开放场地中进行。在熟悉阶段(T1)，将大鼠单独置于开放场地中3分钟，其中在距墙10cm的两个相邻角落中放置以黄色遮蔽胶带覆盖的两个相同物体(塑料瓶，高12.5cm×直径5.5cm)(a1和a2)。在长期记忆试验的(T1)试验24小时之后，将相同的大鼠放置在与(T1)试验中所用的相同试验场中。在选择阶段(T2)中，在一个熟悉对象(a3)与一个新对象(b)(琥珀色玻璃瓶，高12cm，直径Scm)的存在下，使大鼠在所述开放场地中探索3分钟。熟悉的对象呈现类似的质地、颜色和尺寸。在T1和T2试验期间，通过秒表分别记录对每个物体的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或移动触须并同时将鼻子转向距物体小于1cm处)。坐在物体上不被视为探索性活动，尽管这很少观察到。 
T1是探索熟悉物体(a1+a2)所花费的总时间。 
T2是探索熟悉物体和新物体(a3+b)所花费的总时间。 
按照Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioural data，Behav.Brain Res.，31，47-59所述进行物体识别测试。 
一些代表性化合物显示出表现提高的新物体识别能力的积极效果，即对新物体的观察时间延长以及鉴别指数较高。 
Figure BDA0000142657500000661
实施例77：水迷宫 
水迷宫由充满水的直径1.8m，高0.6m的圆形池水迷宫槽组成。将平台放置在四个假想象限中之一的中央的水面下1.0cm处，其对所有大鼠保持不变。在探测训练之前给大鼠施用载体或试验化合物，并在施用载体或试验化合物之后半小时施用东莨菪碱。将大鼠轻轻放下，足部首先进入水中。使大鼠游动60秒以发现平台。如果在该期间中发现平台，则终止试验，并将大鼠待在平台上30秒，之后从迷宫中移走。如果在60秒试验期间没有发现平台，则将大鼠人工放置在平台上。每只大鼠一天中接受4次试验。在第5天评价任务的保持力，其中每只动物接受单次120秒的探索试验(其中平台已从池中除去)。测量探索训练中在目标象限(放置平台的象限)花费的时间(ms)、到达平台之前经历的时间(ms)、游泳速度(cm/s)和路径长度(cm)。 

Claims (7)

1.通式(I)的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000421762190000011
其中R1代表氢、羟基、卤素、硝基、胺或甲氧基；
R2代表氢、（C1-C8）烷基或苄基；
R3代表
Figure FDA0000421762190000012
Figure FDA0000421762190000013
或
Figure FDA0000421762190000014
R4代表氢、羟基或苯基；
R5代表氢、（C1-C8）烷基或吡咯烷基；
R6代表吡啶基；
R7和R8与‘N’原子一起形成4至9员环，其包含一个或更多个选自C、O、N、S的杂原子。
2.一种化合物，其选自∶
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)吡咯烷-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[(5-羟基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[(5-苯基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[(1,4-二氮杂三环[4.3.1.13,8]十一烷-4-基)丙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-异丁基-6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-6-氯-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-6-氟-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-6-溴-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-6-氨基-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[2-(吡啶-2-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-(2-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-5-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-(2-异丙基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-5-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-(2-苄基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)乙基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-丁基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-5-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-乙基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-5-基甲基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-(1-丁基哌啶-4-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[(1-(吡咯烷-1-基)三环[3.3.1.03,7]壬-3-基]-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-6-硝基-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺;
N-(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-5-基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[(2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)丙基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-[(4-(吗啉-4-基)环己基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-(吡咯烷-1-基)环己基)-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺盐酸盐；
或其可药用盐。
3.一种制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括：
使用合适的溶剂使式(59)的酯化合物
Figure FDA0000421762190000031
与胺化合物
Figure FDA0000421762190000032
胺化合物
反应，得到式(I)的化合物，其中所有的取代均如权利要求1所定义。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用赋形剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，用于治疗与5-HT4受体相关的疾病。
6.权利要求1的化合物在制备用于治疗5-HT4受体相关疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的化合物用途，用于治疗中枢神经***疾病、阿尔兹海默病、认知障碍或疼痛。
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