BR112014001083A2

BR112014001083A2 - composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doenças e uso de um composto

Info

Publication number: BR112014001083A2
Application number: BR112014001083A
Authority: BR
Inventors: Rasheed Mohammed Abdul; Karbhari Shinde Anil; Bhyrapuneni Gopinadh; Ravula Jyothsna; Jayarajan Pradeep; Kumar Roayapalley Praveen; Nirogi Ramakrishna; Kambhampati Ramassastri; Rao Ravella Srinivasa; Murthy Patnala Sriramachandra; Yarlagadda Suresh; Jasti Venkateswarlu
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2011-09-19
Filing date: 2012-01-05
Publication date: 2019-10-01
Also published as: EA022374B1; SI2758394T1; EP2758394B1; WO2013042135A1; CA2823548C; EA201391056A1; KR20130109228A; CN103380131B; MX2013014577A; AP3307A; US20150283125A1; ME02107B; MX337721B; AP2013007301A0; US9636335B2; HK1187340A1; KR101551481B1; PL2758394T3; CY1116173T1; CN103380131A

Abstract

composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doenças e uso de um composto a presente invenção se refere a novos compostos tendo a fórmula (i), e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições contendo os mesmos.a presente invenção também se refere a um processo para a preparação dos referidos novos compostos acima, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. os compostos de fórmula ( i) são úteis no tratamento de várias desordens que são relacionadas aos receptores de 5-ht4.

Description

“COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”

Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a novos compostos tendo a fórmula (I) e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições contendo os mesmos, para o tratamento de várias desordens que estão relacionadas aos receptores de õ-HTã.

Antecedentes da Invenção [002] O receptor de 5-HT4 foi oficialmente reconhecido (Humphrey et al., 1993) e identificado em uma variedade de tecidos através de muitas espécies (para revisão vide Ford & Clarke, 1993). moduladores do receptor 5-HT4 (por exemplo, agonistas e antagonistas) são observados ser úteis para o tratamento de uma variedade de doenças tais como doença do refluxo gastroesofágico, doença gastrointestinal, desordem de motilidade gástrica, dispepsia não ulcerativa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável, constipação, dispepsia, esofagite, doença gastroesofágica, náusea, doenças do sistema nervoso central, desordens cognitivas, demência, desordem de hiperatividade de déficit de atenção, esquizofrenia e desordens cardiovasculares tais como insuficiência cardíaca e arritmia cardíaca (Corsi.M et al., ‘Pharmacological analysis of 5-hydroxytryptamine effects on electrically stimulated human isolated urinary bladder’, Br.J.Pharmacol. 1991, 104(3), 719 - 725; Waikar.M.V et al., ‘Evidence for an inhibitory receptor de 5-HT4 in urinary bladder of rhesus and Cynomolgus monkeys’, Br.J.Pharmacol. 1994, 111(1), 213 - 218; Anthony P. D. W. Ford et al., ‘The receptor de 5-HT4’, Med. Res. Rev. 1993, 13(6), 633 - 662; Gary W. Gullikson et al., ‘Gastrointestinal motility responses to the S e R enantiomers of zacopride a 5-HT4 agonist and 5-HT3 antagonist’,

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Drug Dev. Res. 1992, 26(4), 405 - 417; Kaumann.A.J et al., ‘A 5-HT4-like receptor in human right atrium’, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 344(2), 150- 159).

[003] Os pedidos de patente norte-americanas publicados sob os Nos. US 20060194842, US 20080207690, US 2080255113 e US 20080269211 descreveram alguns dos compostos receptores de 5-HT4. Embora alguns dos ligantes receptores de 5-HT4 tenham sido descritos, ainda existe uma necessidade e âmbito para descobrir novos fármacos com novas estruturas químicas para o tratamento de desordens afetadas pelo receptor de 5-HT4.

Sumário da Invenção [004] A presente invenção se refere a novos compostos ligantes de 5-HT4 de fórmula (I),

é ponto de fixação;

[005]

R1 é alquila, R3-O-R3 ou

[006] R2 é cicloalquila ou heterociclila, e opcionalmente substituída com

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3/51 hidrogênio, alquila ou -C0-0R3;

[007] R3 é alquila;

[008] Ύ” é C ou O;

[009] “m” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1; desde que quando m é 0 então R1 é cicloalquila ou heterociclila;

[010] “n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 2;

[011] “p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[012] A presente invenção se refere ao uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto tendo a fórmula (I), para a fabricação de um medicamento no tratamento de várias desordens que estão relacionadas aos receptores de 5-HT4.

[013] Especificamente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de várias desordens tais como desordem de hiperatividade de déficit de atenção, doença de Alzheimer, desordens cognitivas, demência ou esquizofrenia.

[014] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em mistura com o excipiente farmaceuticamente aceitável.

[015] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a métodos para usar os compostos tendo a fórmula (I).

[016] Em ainda outro aspecto, a presente invenção adicionalmente se refere ao processo para preparar os compostos tendo a fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[017] Os compostos representativos da presente invenção incluem os especificados abaixo e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção não deve ser construída para ser limitada aos mesmos.

[018] hemi fumarato de 6-cloro-8-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

[019] sal de 6-cloro-8-[5-( 1-ciclobutil piperdin-4-ilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]-croman-5-ilamina L(+)-tartarato;

[020] 6-cloro-8-[5-( 1-ciclobutil piperdin-4-il metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]

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4/51 croman-5-ilamina;

[021] sal de oxalato de 1-isopropil-3-{5-[1-(3-metoxi propil) piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

[022] sal de L(+)-tartarato de 3-[5-(1-ciclobutil-piperidin-4-il metil)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-1 -isopropil-1 H-indazola;

[023] sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hex-6-iI)- [1.3.4] oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina;

[024] sal de oxalato de éster etilico do ácido 4-[5-(8-Amino-7-cloro-2,3dihidro benzo[1,4]dioxan-5-il)-[1,3,4]oxadiazol -2-il]-[1,4’]bipiperidinil-1 ’-_carboxilico;

[025] sal de oxalato de 5-cloro-7-{5-[1-(tetrahidro piran-4-il) piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro benzofuran-4-ilamina;

[026] 6-cloro-8-{5-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}croman-5-ilamina;

[027] 6-cloro-8-{5-[1 -(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}croman-5-ilamina;

[028] 6-cloro-8-[5-(1 -ciclobutilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]croman-5-ilamina;

[029] 6-cloro-8-[5-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]croman-5-ilamina;

[030] 6-cloro-8-[5-(1-isopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5ilamina;

[031] 6-cloro-8-{5-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}croman-5-ilamina;

[032] 6-cloro-8-[5-( 1 -ciclobutil-piperidin-4-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-croman5-ilamina;

[033] 6-cloro-8-[5-(1-ciclobutilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

[034] 6-cloro-8-[5-(1-ciclobutil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

[035] 6-cloro-8-[5-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman5-ilamina;

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5/51 [036]

6-cloro-8-[5-(2-piperidin-1 -il-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5ilamina;

[037]

Éster etilico do ácido 4-[5-(5-Amino-6-cloro-croman-8-il)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-[1,4’] bipiperid in il-1 ’-carboxilico;

[038]

6-cloro-8-[5-(3-piperidin-1 -il-propil)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-croman-5ilamina;

[039] sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(1 -ciclopentil-piperidin-4-ilmetil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

[040] sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(3-isopropil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-iI)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

[041] sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(3-ciclobutilmetil-3-azabiciclo[3,1,0] h ex-6-il)-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

[042] 6-cloro-8-[5-(3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo [3,1,0]hex-6-il)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

[043] sal de oxalato de 6-cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il][1,3,4]oxadiazol-2-il}-croman-5-ilamina;

[044] sal de oxalato de 6-cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-croman-5-ilamina;

[045] sal de oxalato de

5-cloro-7-[5-(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3-dihidro-benzofuran-4-ilamina;

[046] sal de oxalato de

5-cloro-7-[5-(1 -ciclobutil-piperidin-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3-dihidro-benzofuran-4-ilamina;

[047] sal de oxalato de

6-cloro-8-[5-(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

[048] sal de oxalato de 6-cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

[049] sal de oxalato de 6-cloro-8-{5-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

[050] sal de oxalato de 6-cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

[051] oxalato de 5-cloro-7-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]Petição 870160031061, de 24/06/2016, pág. 9/93

6/51 [1.3.4] oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro-benzofuran-4-ilamina;

[052] oxalato de éster etilico do ácido 4-[5-(4-Amino-5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-[1,4’] bi pi pe rid i n i I-1 ’-carboxilico;

[053] 3-[5-(1 -ciclobutilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 -isopropil1H-indazola;

[054] 1-isopropil-3-{5-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}1H-indazola;

[055] 3-(5-(1 -ciclobutil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 -isopropil-1 Hindazola;

[056] 1 -isopropil-3-[5-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 Hindazola;

[057] 3-(5-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil1H-indazola;

[058] 1-isopropil-3-{5-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}1H-indazola;

[059] 3-(5-(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 -isopropil-1 Hindazola;

[060] 3-(5-(1 -ciclopentil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 -isopropil-1 Hindazola;

[061] sal de oxalato de 1-isopropil-3-{5-[3-(3-metoxi-propil)-3-azabiciclo[3,1,0] h ex-6-il]-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

[062] sal de oxalato de 3-[5-(3-ciclobutil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

[063] sal de oxalato de 3-[5-(3-ciclobutilmetil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

[064] sal de oxalato de 3-[5-(3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

[065] sal de oxalato de 1-isopropil-3-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)piperid in-4-il]-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

[066] sal de oxalato de 1-isopropil-3-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

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7/51 [067] 1 -isopropil-3-[5-(2-piperidin-1 -il-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 H-indazola oxalato; e [068] sal de oxalato de 3-[5-( 1-ciclobutil piperidin-4-il metil)-[1,3,4]oxadiazol2-il]-1 -isopropil-1 H-indazola.

Descrição Detalhada da Invenção [069] A não ser que de outro modo especificado o contrário, os termos a seguir usados na especificação e nas reivindicações têm os significados dados abaixo:

[070] O termo “alquila” quer dizer um radical de hidrocarboneto de cadeia retilínea ou ramificada consistindo unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, contendo nenhuma insaturação, tendo a partir de um a três átomos de carbono, e que é fixado ao resto da molécula por uma única ligação. Grupos exemplificativos de “alquila” include metila, etila, n-propila, iso-propila e semelhante.

[071] O termo “cicloalquila” quer dizer anel mono cíclico não aromático de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos “cicloalquila” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e semelhante.

[072] O termo “heterociclila” quer dizer um anel mono cíclico não aromático de 2 a 7 átomos de carbono, cujas estruturas de anel incluem 1 a 3 heteroátomos, os referidos átomos adicionais podem ser repetidos mais do que uma vez no anel. Exemplos de grupos “heterociclila” incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e semelhante.

[073] A frase sais farmaceuticamente aceitáveis indicam que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo a formulação, o mamífero sendo tratado com a mesma.

[074] A frase quantidade terapeuticamente eficaz é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença, condição ou desordem particular (ii) elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular (iii) retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular descrita aqui.

[075] Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. Temperatura ambiente se refere a 25 - 40 oC. A não ser que de outro modo especificado o contrário, todos os espectros de massa foram realizados usando condições ESI. Os espectros de 1H-NMR foram registrados a 400 MHz um instrumento Bruker. Clorofórmio deuterado, metanol ou dimetilsulfóxido foi usado como solvente. TMS foi usado como o padrão de referência interna. Os

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8/51 valores de desvio químico são expressos em valores de partes por milhão (δ). As abreviações a seguir são usadas para a multiplicidade para os sinais de NMR: s = singlet, bs = singlet amplo, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = doublet duplo, dt = triplet duplo, tt = triplet de triplets, m = multiplet. Cromatografia se refere a cromatografia de coluna realizada usando silica gel de malha 100 - 200 e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia flash).

Composições Farmacêuticas [076] De modo a usar os compostos tendo a fórmula (I) em terapia, os mesmos serão normalmente formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.

[077] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em um modo convencional usando um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável. O excipiente farmaceuticamente aceitável é um veículo ou diluente. Assim, os compostos ativos da presente invenção podem ser formulados para administração oral, intranasal ou parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea). As referidas composições farmacêuticas e processos para preparar as mesmas são bem conhecidos na técnica (The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21st Edition, Williams & Wilkins, 2006).

[078] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como a via de administração, idade e peso do paciente, natureza e gravidade da doença a ser tratada e fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui a uma quantidade farmacologicamente efetiva dos compostos de geral fórmula (I) se refere aos fatores acima mencionados.

Métodos de Preparação [079] Os compostos tendo a fórmula (I) podem ser preparados pelos Esquema I & Esquema II como mostrado abaixo.

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Esquema I

[080] No Esquema I acima, todos os símbolos são como definidos acima.

[081] O composto tendo a fórmula (1) é acoplado com o composto tendo a fórmula (2) usando o agente de desidratação para formar o composto tendo a fórmula (I). O agente de desidratação é selecionado a partir de grupo consistindo de fosfato de alumínio, óxido de cálcio, cloreto cianúrico, Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, cloreto de ferro (III), ácido ortofórmico, pentóxido de fósforo ou cloreto de fosforila e mais preferivelmente agente de desidratação selecionado é cloreto de fosforila.

[082] Os compostos tendo a fórmula (1) e fórmula (2) podem ser preparados por usar as preparações 1 a 9 ou comercialmente oferecidas ou podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando processo conhecido.

Esquema II

[083] No Esquema II acima, todos os símbolos são como definidos acima.

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10/51 [084] O composto tendo a fórmula (1) é acoplado com composto tendo a fórmula (2) em solvente adequado para formar o composto tendo a fórmula (4). O composto tendo a fórmula (4) é ciclizado na presença de um agente de desidratação para formar o composto tendo a fórmula (I).

[085] Na primeira etapa da preparação acima, o solvente é selecionado a partir de grupo consistindo de etanol, tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano, tolueno, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, 1,4-dioxan, tetrahidrofurano, trietilamina, tolueno, piridina, acetato de etila, diclorometano e semelhante ou uma mistura dos mesmos e mais preferivelmente os solventes selecionados são diclorometano e trietilamina.

[086] Na segunda etapa da preparação acima, o desidratante é selecionado a partir de grupo consistindo de fosfato de alumínio, óxido de cálcio, cloreto cianúrico, N,N'diciclohexilcarbodiimida, cloreto de ferro (III), ácido ortofórmico, pentóxido de fósforo ou cloreto de fosforila e mais preferivelmente o agente de desidratação selecionado é cloreto de fosforila.

[087] Os compostos tendo a fórmula (1) e fórmula (2) podem ser preparados ao se usar as preparações 1 a 9 ou comercialmente oferecidas ou podem ser preparados por métodos convencionais ou por modificação, usando processo conhecido.

[088] Se necessário, os sais farmaceuticamente aceitáveis para os compostos tendo a fórmula (I) podem ser preparados de modo convencional por reação com o ácido ou derivado ácido apropriado.

[089] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão aparentes para aqueles versados na técnica e incluem os descritos em J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1-19, tal como os sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos por exemplo, os ácidos hidroclorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico e ácidos orgânicos, por exemplo, os ácidos succínico, machoico, acético, fumárico, cítrico, málico, tartárico, benzóico, p-toluico, p- toluenosulfônico, ácido benzenosulfônico, metanosulfônico ou naftalenosulfônico. Os sais de compostos tendo a fórmula (I) mais preferidos são oxalato, tartarato, fumarato, metano sulfonato, hidrocloreto e sulfato. Com base no desenvolvimento clínico do composto selecionaremos a forma de sal do composto e a dose eficaz. O sal de oxalato é o sal mais preferível para o composto de base livre do Exemplo 3 e do Exemplo 4. O sal de fumarato é o sal mais preferível para o composto de base livre de Exemplo 1.

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A partir dos compostos de base livre dos Exemplos 1-74, aqueles versados na técnica podem preparar com facilidade todos os sais preferidos da presente invenção com base no desenvolvimento clínico do composto.

Exemplos [090] Os novos compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os procedimentos experimentais a seguir, usando materiais e condições apropriadas.

[091] Preparação 1: Preparação de hidrazida do ácido 5-Amino-6-cloro croman-8-carboxílico [092] Etapa (i): Preparação de 4-amino-2-hidroxi benzoato de metila [093] A uma solução agitada de ácido 4-aminosalicílico (50 gramas, 326,7 mmol) em metanol (375 mL) a 0 °C foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (99,7 mL, 1,87 mmol) mantendo a temperatura da reação abaixo de 20 °C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida ao refluxo e com a conclusão da reação após 6 horas a mesma foi resfriada a temperatura com banho de gelo e basificada com solução de hidróxido de sódio aquoso (10,0 N, 214,5 mL). O precipitado branco que foi formado foi filtrado, lavado com água, éter e seco sob vácuo para se obter 4-amino-2-hidroxi benzoato de metila (50,70 gramas).

[094] Rendimento: 93%.

[095] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 10,76 (bs, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6.13 (bs, 2H), 6.10 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H);

[096] Massa (m/z): 168 (M+H)+.

[097] Etapa (ii): Preparação de 4-acetilamino-2-hidroxi benzoato de metila [098] Uma solução de 4-amino-2-hidroxi benzoato de metila (50,7 gramas, 303,6 mmol, obtida na etapa acima) em acetato de etila (750 mL) foi adicionada a uma solução agitada de água (250 mL) e bicarbonato de sódio (34,9 gramas, 415,5 mmol) resfriada a 0 °C seguido por cloreto de acetila (29,7 mL, 415,5 mmol) por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada por 2 horas. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com soro fisiológico, seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter 4-acetilamino-2hidroxi benzoato de metila (63,5 gramas).

[099] Rendimento: 99 %.

[100] 1H - NMR (CDCI3): δ 10,86 (bs, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (s,

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1H), 7.16 (bs, 1H), 7.10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6.13 (bs, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,19 (s, 3H);

[101] Massa (m/z): 208 (MLH)+.

[102] Etapa (iii): Preparação de 4-acetilamino-5-cloro-2-hidroxi benzoato de metila [103] A uma solução agitada de 4-acetilamino-2-hidroxi benzoato de metila (61,4 gramas, 294,0 mmol, obtida na etapa acima) em dicloroetano (1,2 L) foi adicionado Nclorosuccinimida (58,8 gramas, 441 mmol) e a mistura de reação foi refluída por 3 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida; o composto sólido assim precipitado foi diluído com água (1,0 L) e filtrado. O produto bruto foi diluído com uma mistura de 1:9 (metanol e diclorometano) e lavado com soro fisiológico. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter 4-acetilamino-5-cloro-2-hidroxi benzoato de metila (67,7 gramas).

[104] Rendimento: 94.6 %.

[105] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 10,49 (bs, 1H), 9,47 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,16 (s, 3H);

[106] Massa (m/z): 244, 246 (M+H)+.

[107] Etapa (iv): Preparação de 4-acetilamino-5-cloro-2-(prop-2-iniloxi) benzoato de metila [108] A uma solução agitada de 4-acetilamino-5-cloro-2-hidroxi benzoato de metila (30 gramas, 123,2 mmol, obtida na etapa acima) em dimetilformamida (246 mL) foi adicionado carbonato de potássio (42,5 gramas, 308 mmol). A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e brometo de propargila (22,3 mL, 150,3 mmol) foi adicionado por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 5 horas antes de ser imersa em água gelada. Os sólidos precipitados foram filtrados e o produto bruto foi dissolvido em uma mistura de 1:9 (metanohdiclorometano) e lavado com solução de soro fisiológico. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título (25,2 gramas).

[109] Rendimento: 73 %.

[110] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,61 (s, 1H), 2,15 (s, 3H);

[111] Massa (m/z): 282, 284 (M+H)+.

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13/51 [112] Etapa (v): Preparação de 5-acetilamino-6-cloro-2H-cromeno-8carboxilato de metila [113] Uma solução agitada de 4-acetilamino-5-cloro-2-(prop-2-iniloxi) benzoato de metila (25 gramas, 88,8 mmol, obtida na etapa acima) em dowtherm A (127 mL) foi aquecida a 220 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a 60-70 °C e imersa em hexano. Os sólidos precipitados foram filtrados e lavados com hexano para se obter 5-acetilamino-6-cloro2H-cromeno-8-carboxilato de metila (16,2 gramas).

[114] Rendimento: 64.8 %.

[115] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 9,77 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,42 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,06 (s, 3H);

[116] Massa (m/z): 282, 284 (M+H)+.

[117] Etapa (vi): Preparação de 5-acetilamino-6-cloro croman-8-carboxilato de metila [118] A uma solução de 5-acetilamino-6-cloro-2H-cromeno-8-carboxilato de metila (20,5 gramas, 72,9 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (300 mL) foi adicionado Pd/C (10% peso em peso, 8,6 gramas). A pressão de gás de hidrogênio foi aplicada usando pressão de balão. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas e filtrada através de um acolchoamento de celite. O filtrado foi concentrado até secar para se obter 5-acetilamino-6-cloro croman-8-carboxilato de metila (18,88 gramas).

[119] Rendimento: 91,3 %.

[120] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,16 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1.87 (m, 2H);

[121] Massa (m/z): 284, 286 (M+H)+.

[122] Etapa (vii): Preparação de ácido 5-Amino-6-cloro croman-8carboxílico [123] A 5-acetilamino-6-cloro croman-8-carboxilato de metila (18,88 gramas, 66,6 mmol, obtida na etapa acima), uma solução de hidróxido de sódio aquoso (1,4 N, 475 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi refluída por 6 horas. A mistura de reação foi acidificada com 2N de hidrocloreto a 0 °C e o produto precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para produzir o ácido 5-Amino-6-cloro croman-8-carboxílico (14,07 gramas).

[124] Rendimento: 92,9 %.

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14/51 [125] 1H - NMR (DMS0-d6): δ 11.8 (bs, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,74 (bs, 2H), 4,09 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91 (m, 2H);

[126] Massa (m/z): 228, 230 (M+H)+.

[127] Etapa (viii): Preparação de 5-amino-6-cloro croman-8-carboxilato de metila [128] A uma solução agitada de ácido 5-Amino-6-cloro croman-8carboxilico (13,5 gramas, 59,34 mmol, obtida na etapa acima) em metanol (68 mL) resfriada a 0 °C, ácido sulfúrico concentrado (18,10 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, diluída com água (202 mL) e basificada com hidróxido de sódio (10 M, 57,9 mL). O produto que precipitou foi filtrado e seco sob vácuo para se obter 5-amino-6-cloro croman-8carboxilato de metila (10,5 gramas).

[129] Rendimento: 70,2 %.

[130] 1H - NMR (CDCI3): δ 7,75 (s, 1H), 4,37 (bs, 2H), 4.24 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2.49 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,10 (m, 2H);

[131] Massa (m/z): 242, 244 (M+H)+.

[132] Etapa (ix): Preparação de hidrazida do ácido 5-Amino-6-cloro croman8-carboxílico [133] A uma solução agitada de 5-amino-6-cloro croman-8-carboxilato de metila (10,0 gramas, 41,4 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (82 mL), hidrato de hidrazina (31,05 mL) foi adicionada. A temperatura da reação foi gradualmente aumentada ao refluxo e a mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 5 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida, a massa bruta foi dissolvida em 10 % de metanol em diclorometano e lavada com água, soro fisiológico, seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter hidrazida do ácido 5-Amino-6-cloro-croman-8-carboxílico (9,3 gramas).

[134] Rendimento: 93 %.

[135] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 8,85 (bs, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,59 (bs, 2H), 4,43 (bs, 2H), 4,18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H);

[136] Massa (m/z): 242, 244 (M+H)+.

[137] Preparação 2: Preparação de 1-isopropil-1 H-indazol-3-il carboxilato

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15/51 de metila [138] Etapa (i): Preparação de 1H-indazol-3-il carboxilato de metila [139] A uma solução agitada de ácido indazola-3-carboxílico (80,5 gramas, 0,497 mmol, obtida na etapa acima) em metanol (2 L) resfriada a 0 °C foi adicionado cloreto de tionila (120 mL, 1,59 mmol) por um período de 1 hora. A temperatura da reação foi gradualmente elevada e a mistura de reação foi refluída por 5 horas. As fases voláteis foram removidas e a massa bruta foi diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título (80,2 gramas).

[140] Rendimento: 92 %.

[141] 1H - NMR (CDCI3): δ 13,2 (bs, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H);

[142] Massa (m/z): 177 (M+H)+.

[143] Etapa (ii): Preparação de 1-isopropil-1 H-indazol-3-il carboxilato de metila [144] A uma solução agitada de 1H-indazol-3-il carboxilato de metila (80,0 gramas, 0,454 mmol, obtida na etapa acima) em dimetilformamida seca (500 mL) a 0 °C, hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 23,7 gramas, 0,592 mmol) foi adicionado porção a porção por um período de 30 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada por 45 minutos antes resfriar a mesma de novo a 0 °C. A esta reação, isopropiliodeto (55 mL, 0,545 mmol) foi adicionado e foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em gelo picado, agitada por 10 minutos e extraída com acetato de etila (2 x 250 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 500 mL), soro fisiológico, seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter a massa bruta que foi purificada por coluna de silica gel para se obter 1-isopropil-1 H-indazol-3-il carboxilato de metila (40,0 gramas).

[145] Rendimento: 40 %.

[146] 1H - NMR (CDCI3): δ 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,7 Hz, 6H);

[147] Massa (m/z): 219 (M+H)+.

[148] Etapa (iii): Preparação de hidrazida do ácido 1-isopropil-1 H-indazol-3

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16/51 il carboxílico [149] A uma solução agitada de 1-isopropil-1 H-indazol-3-il carboxilato de metila (40,0 gramas, 183,5 mmol, obtida na etapa acima) em etanol a temperatura ambiente hidrato de hidrazina (130 mL, 2,56 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi refluída por 2 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida e a massa bruta foi diluída com diclorometano, lavada com água, soro fisiológico, seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto de título (37,52 gramas).

[150] Rendimento: 93 %.

[151] 1H - NMR (CDCI3): δ 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 6H);

[152] Massa (m/z): 219 (M+H)+.

[153] Preparação 3: Preparação de hidrazida do ácido 4-Amino-5-cloro-2,3dihidro benzofuran-7-carboxílico [154] Etapa (i): Preparação de 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro benzofuran-7carboxilato de metila [155] A uma solução agitada de ácido 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro benzofuran-7-carboxílico (Chem. Pharm. Bull. 1998, 46(1), 42-52; 3,93 g, 18,4 mmol) em metanol (36,8 mL), resfriada a 0 °C, cloreto de tionila (6,0 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e foi aquecida ao refluxo por 2 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida; a massa bruta foi diluída com solução de bicarbonato de sódio aquoso e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob vácuo para se obter 4-amino-5cloro-2,3-dihidro benzofuran-7-carboxilato de metila (3,89 gramas). Rendimento: 92,9 % [156] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 7,43 (s, 1H), 6,06 (bs, 2H), 4.60 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,97 (t, J = 8,8 Hz, 2H);

[157] Massa (m/z): 228,0, 230,1 (M+H)+.

[158] Etapa (ii): Preparação de hidrazida do ácido 4-Amino-5-cloro-2,3dihidro benzofuran-7-carboxílico [159] A uma solução agitada de 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro benzofuran-7carboxilato de metila (3,88 gramas, 17,07 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (34,1 mL), hidrato

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17/51 de hidrazina (11,5 mL, 236,2) foi adicionado. A temperatura da reação foi gradualmente aumentada ao refluxo e a mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 5 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida, a massa bruta foi triturada com bastante éter e pentano para se obter hidrazida do ácido 4-Amino-5-cloro-2,3-dihidro benzofuran-7-carboxílico (3,76 gramas).

[160] Rendimento: 96 %.

[161] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 8,35 (bs, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4.68 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4,43 (bs, 2H), 3,0 (t, J = 8.7 Hz, 2H);

[162] Massa (m/z): 228,0, 230,1 (M+H)+.

[163] Preparação 4: Preparação de hidrazida do ácido 8-Amino-7-cloro-2,3dihidro benzo[1,4]dioxana-5-carboxílico [164] Etapa (i): Preparação de 8-amino-7-cloro-2,3-dihidro benzo[1,4]dioxana-5-carboxilato de metila [165] A uma solução agitada de ácido 8-Amino-7-cloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (Journal de Medicinal Chemistry, 1993, 36, 4121; 2,2 gramas, 9,58 mmol) em metanol (38,3 mL), resfriada a 0 °C cloreto de tionila (2,78 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e então aquecida ao refluxo por 3 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida; a massa bruta foi diluída com solução de bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob vácuo para se obter o composto de título (2,12 gramas).

[166] Rendimento: 90,9% [167] 1H - NMR (CDCI3): δ 7,52 (s, 1H), 4,47 (bs, 2H), 4,45 - 4,30 (m, 4H), 3,84 (s, 3H).

[168] Massa (m/z): 244,1,246.1 (M+H)+.

[169] Etapa (ii): Preparação de hidrazida do ácido 8-Amino-7-cloro-2,3dihidro benzo[1,4]dioxana-5-carboxílico [170] A uma solução agitada de 8-amino-7-cloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxilato de metila (2,1 gramas, 8,6 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (34,4 mL), hidrato de hidrazina (6,2 mL, 129,3 mmol) foi adicionado. A temperatura da reação foi gradualmente aumentada ao refluxo e a mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 5 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida, a massa bruta foi triturada com

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18/51 bastante éter e pentano para se obter hidrazida do ácido 8-Amino-7-cloro-2,3-dihidro benzo[1,4]dioxana-5-carboxílico (2,1 gramas).

[171] Rendimento: 100 %.

[172] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 8,80 (bs, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,40 (bs, 2H), 4,46 (bs, 2H), 4,40-4.25 (m, 4H); Massa (m/z): 244,1, 246.1 (M+H)+.

[173] Preparação 5: Preparação de cloreto de 1-ciclopropil piperidina-4carbonila [174] Etapa (i): Preparação de 1-ciclopropil piperidina-4-carbonitrila [175] A uma solução agitada de 1-ciclopropil-4-piperidona (Alfa Aesar, 3,0 gramas, 21,5 mmol) em a mistura de 1,2-dimetoxietano (72 mL) e etanol (2,2 mL) resfriada a 0 °C, foi adicionado p-toluenosulfonilmetilisocianeto (5,45 gramas, 27,95 mmol). Butóxido terciário de potássio sólido (5,54 gramas, 49,45 mmol) foi adicionado por um período de 1 hora. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por mais 1 hora adicional e gradualmente aquecida para temperatura ambiente. Após agitação por 2 horas nessa temperatura, a mesma foi resfriada a 0 °C, diluída com soro fisiológico e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter produto bruto, que foi purificado por coluna de silica gel para produzir 1-ciclopropil piperidina-4-carbonitrila (1,32 gramas).

[176] Rendimento: 41,2 %.

[177] 1H - NMR (CDCI3): δ 2,82 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1,981,78 (m, 4H), 1,70 - 1,58 (m, 1H), 0,50 - 0,40 (m, 2H), 0,40 - 0,35 (m, 2H);

[178] Massa (m/z): 151 (M+H)+.

[179] Etapa (ii): Preparação de ácido 1-ciclopropil piperidina-4-carboxílico [180] A mistura de 1-ciclopropil piperidina-4-carbonitrila (1,32 gramas, 8,8 mmol, obtida na etapa acima) e ácido hidroclorídrico (6 N, 35,2 mL) foi refluída por 3 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida; os traços de água foram removidos por codestilação com tolueno. O produto bruto assim obtido foi triturado com éter diversas vezes e seco sob vácuo para se obter ácido 1-ciclopropil piperidina-4-carboxílico (2,02 gramas).

[181] Rendimento: 100 %.

[182] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 12,54 (bs, 1H), 10,79 (bs, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,18-3,0 (m, 2H), 2,78-2.65 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 2,10 - 1.85 (m, 4H), 1,20 - 1,10 (m,

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2H), 0,80-0,70 (m,2H);

[183] Massa (m/z): 170 (M+H)+.

[184] Etapa (iii): Preparação de cloreto de 1-ciclopropil piperidina-4carbonila [185] A uma mistura agitada de ácido 1-ciclopropil piperidina-4-carboxílico (10,0 gramas, 48,6 mmol, obtida na etapa acima) em diclorometano (198 ml_) resfriada a 0 °C foi adicionado dimetil formamida seca (2 ml_) seguido por adição gota a gota de cloreto de oxalila (12,5 mL, 145,8 mmol). A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida e o cloreto de 1ciclopropil piperidina-4-carbonila bruto (11,0 gramas). O referido produto bruto foi usado na próxima reação sem purificação.

[186] Rendimento: 100%.

[187] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 10,66 (bs, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 3,40 3.30 (m, 1H), 3,15 - 3,0 (m, 2H), 2,80 - 2.65 (m, 1H), 2,10 - 1.80 (m, 4H), 1,15 - 1,08 (m, 2H), 0,80 -0,70 (m,2H);

[188] Massa (m/z): 184 (M+H)+.

[189] Preparação 6: Preparação de ácido (1 -ciclobutil piperidin-4-il) acético [190] Etapa (i): Preparação de 4-etoxicarbonilmetileno piperidina-1carboxilato t-butílico [191] A uma solução agitada de 1-Boc-4-piperidona (2,0 gramas, 10,03 mmol) em benzeno (40 mL) a temperatura ambiente foi adicionado Reagente de Wittig (5,23 gramas, 15 mmol). A mistura de reação foi refluída por 10 horas e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter uma massa bruta que foi purificada por cromatografia de coluna de silica gel para se obter 4-etoxicarbonilmetileno piperidina-1-carboxilato t-butílico (2,05 gramas).

[192] Rendimento: 76 %.

[193] 1H - NMR (CDCI3): δ 5,71 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 4H), 2,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

[194] Massa (m/z): 270 (M+H)+.

[195] Etapa (ii): Preparação de 4-etoxicarbonilmetil piperidina-1-carboxilato t-butílico [196] A uma solução agitada de 4-etoxicarbonilmetileno piperidina-1

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20/51 carboxilato t-butílico (2,05 gramas, 7,62 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (30 mL) a temperatura ambiente foi adicionado Pd/C (10 % em peso, 600 mg). Pressão de balão de hidrogênio foi aplicada na reação por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um acolchoamento de celite e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter t-butil-4etoxicarbonilmetil piperidina-1-carboxilato (1,98 gramas).

[197] Rendimento: 95,8 %.

[198] 1H - NMR (CDCI3): δ 4.20 - 4,0 (m, 4H), 2,83 - 2.65 (m, 2H), 2,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,0 - 1.88 (m, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 1,05 (m,2H);

[199] Massa (m/z): 272 (M+H)+.

[200] Etapa (iii): Preparação de éster etílico do ácido piperidin-4-il acético [201] A uma solução agitada de 4-etoxicarbonilmetil piperidina-1-carboxilato t-butílico (1,98 gramas, 7,3 mmol, obtida na etapa acima) em álcool isopropílico (5 mL) resfriada a 0 °C, foi adicionado uma solução de cloreto de hidrogênio isopropanólico seco (~3 N, 15 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida e o produto bruto foi triturada com éter diversas vezes, seco sob vácuo para se obter éster etílico do ácido piperidin-4-il acético (1,57 gramas) [202] Rendimento: 100 %.

[203] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 4,03 (q, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 2,86 - 2,78 (m, 2H), 2,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,0 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1,72 (m, 2H), 1,40 - 1,25 (m, 2H), 1,14 (t, J = 6.9 Hz, 3H);

[204] Massa (m/z): 172 (M+H)+.

[205] Etapa (iv): Preparação de éster etílico do ácido (1 -ciclobutil piperidin4-il) acético [206] Uma mistura de ciclobutanona (0,3 mL, 3,94 mmol) em ácido acético (0,19 mL, 3,28 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de éster etílico do ácido piperidin-4-il acético (562 mg, 3,28 mmol, obtida na etapa acima) em diclorometano resfriada a 0 °C. Triacetoxiborohidreto de sódio sólido (1,39 gramas, 7,2 mmol) foi adicionado porção a porção por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio (pH:7,5). As duas camadas foram separadas, a camada orgânica

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21/51 foi lavada com soro fisiológico, seca sobre sulfato de sódio anídrico e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter éster etílico do ácido (1-ciclobutil piperidin-4-il) acético (652 mg).

[207] Rendimento: 88,3 %.

[208] 1H - NMR (CDCI3): δ 4,13 (q, 2H), 2,90 - 2,82 (m, 2H), 2,75 - 2.62 (m, 1H), 2,22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2,10 -1,95 (m, 2H), 1,95 - 1.80 (m, 2H), 1.80-1,60 (m, 7H), 1,35 - 1,20 (m,2H), 1,27 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

[209] Massa (m/z): 226 (M+H)+.

[210] Etapa (v): Preparação de ácido (1 -ciclobutil piperidin-4-il) acético [211] A uma mistura agitada de éster etílico do ácido (1 -ciclobutil piperidin4-il) acético (652,9 mg, 2,90 mmol, obtida na etapa acima), tetrahidrofurano (6 mL) e água (6,0 mL) resfriada a 0 °C monohidrato de hidróxido de lítio (133 mg, 3,19 mmol) foi adicionado em um único lote. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada mais uma vez a 0 °C e acidificada com 2N de ácido hidroclorídrico a pH:2-3. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida e os traços de água foram removidos por destilação azeotrópica com tolueno para se obter ácido (1 -ciclobutil piperidin-4-il) acético (747,9 mg).

[212] Rendimento: 100 %.

[213] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 12,25 (bs, 1H), 10,98 (bs, 1H), 3,56 - 3,45 (m, 1H), 3.30 - 3,20 (m, 2H), 3,10-3,0 (m, 0,5H), 2,90 - 2,82 (m, 0,5H), 2,75 - 2.60 (m, 2H), 2.40 2,30 (m, 2H), 2,22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,95 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 2H);

[214] Massa (m/z): 198 (M+H)+.

[215] Preparação 7: Preparação de ácido 1-(3-metoxi propil) piperidin-4carboxílico [216] Etapa (i): Preparação de 1-(3-metoxi propil) piperidin-4-carboxilato de etila [217] A uma solução agitada de isonipecotato de etila (22,0 gramas, 140 mmol) em acetonitrila (250 mL) a temperatura ambiente foi adicionado carbonato de césio (97 gramas, 298 mmol) seguido por 1-bromo-3-metoxipropano (20 mL, 154 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada através de um pequeno acolchoamento de celite. As fases voláteis foram removidas sob

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22/51 pressão reduzida para se obter 1-(3-metoxi propil) piperidin-4-carboxilato de etila (31,0 gramas).

[218] Rendimento: 99 %.

[219] 1H - NMR (CDCI3): δ 4,12 (q, 2H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,34 - 2,20 (m, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,92 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1,70 (m, 4H), 1,23 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

[220] Massa (m/z): 230 (M+H)+.

[221] Etapa (ii): Preparação de ácido 1-(3-metoxi propil) piperidin-4carboxílico [222] A uma mistura agitada de 1-(3-metoxi propil) piperidin-4-carboxilato de etila (33,0 gramas, 144,1 mmol, obtida na etapa acima), tetrahidrofurano (200 mL) e água (200 mL) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (6.1 gramas, 144,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas antes de ser diluída com acetato de etila. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada a pH: 3-4 com ácido hidroclorídrico concentrado e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter ácido 1 -(3metoxi propil) piperidin-4-carboxílico (35,0 gramas).

[223] Rendimento: 100 %.

[224] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 3.30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,80 2,70 (m, 2H), 2,25 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,92 - 1.82 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 2H);

[225] Massa (m/z): 202 (M+H)+.

[226] Preparação 8: Preparação de ácido 3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico [227] Etapa (i): Preparação de 3-benzil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6carboxilato de etila [228] A uma solução agitada de 3-benzil-2,4-dioxo-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (SYNLETT, 1996, 1097; 5,0 gramas, 18,3 mmol) em tetrahidrofurano (74 mL) resfriada a 0 °C, BH3-DMS (2N de solução em tetrahidrofurano 36 mL, 73,2 mmol) foi adicionado por um período de 30 minutos. A temperatura da reação foi gradualmente elevada ao refluxo por 6 horas. Após resfriamento da mistura de reação a 0 °C, a mesma foi resfriada ao adicionar solução de cloreto de amônia aquosa e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob

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23/51 pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel para se obter 3-benzil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (2,8 gramas) [229] Rendimento: 62,5% [230] 1H - NMR (CDCI3): δ 7,40 - 7,20 (m, 5H), 4,14 (q, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,28 (t, J = 7.1 Hz, 3H);.

[231] Massa (m/z): 246,2 (M+H)+.

[232] Etapa (ii): Preparação de 3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila [233] A uma solução agitada de 3-benzil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6carboxilato de etila (2,0 gramas, 8,1 mmol, obtida na etapa acima) em metanol (20 mL), hidróxido de paládio (468 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi aplicada com pressão de hidrogênio usando balão de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e filtrada através de um pequeno acolchoamento de celite. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter 3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (1,22 gramas) [234] Rendimento: 96 %.

[235] 1H - NMR (CDCI3): δ 4,11 (q, 2H), 3,11 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,49 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 1,24 (t, J = 4.2 Hz, 3H);

[236] Massa (m/z): 156.1 (M+H)+.

[237] Etapa (iii): Preparação de 3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6carboxilato de etila [238] Uma mistura de ciclobutanona (157 mg, 2,19 mmol) em ácido acético (0,11 mL, 1,56 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6carboxilato de etila (243 mg, 1,56 mmol, obtida na etapa acima) em diclorometano, resfriada a 0 °C. Borohidreto triacetóxi de sódio sólido (727 mg, 3,43 mmol) foi adicionado porção a porção por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio (pH:7,5). As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com soro fisiológico, seca sobre sulfato de sódio anídrico e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter 3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (219 mg).

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24/51 [239] Rendimento: 66,0 %.

[240] 1H - NMR (CDCI3): δ 4,11 (q, 2H), 3,10-2,90 (m, 3H), 2,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,93 (s, 2H), 2,0 - 1.80 (m, 3H), 1.80- 1,55 (m, 3H), 1,25 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

[241] Massa (m/z): 210,2 (M+H)+.

[242] Etapa (iv): Preparação de ácido 3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico [243] A uma mistura agitada de 3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6carboxilato de etila (218 mg, 1,04 mmol, obtida na etapa acima), tetrahidrofurano (2 mL) e água (2,0 mL) resfriada a 0 °C, monohidrato de hidróxido de lítio (133 mg, 3,19 mmol) foi adicionado em um único lote. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada mais uma vez a 0 °C e acidificada com 2N de ácido hidroclorídrico a pH: 2-3. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida e os traços de água foram removidos por destilação azeotrópica com tolueno para se obter ácido 3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6carboxílico (180 mg).

[244] Rendimento: 92 %.

[245] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 2,98 - 2,86 (m, 1H), 2,78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 1,90 -1.80 (m, 2H), 1.82 - 1,68 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,42 (s, 1H);

[246] Massa (m/z): 182,3 (M+H)+.

[247] Preparação 9: Preparação de éster T-etílico do ácido [1,4’]Bipiperidinil-4,1 ’-dicarboxílico [248] Etapa (i): Preparação de 4-oxo piperidina-1-carboxilato de etila [249] A uma solução agitada de hidrocloreto de piperidin-4-ona (2,0 g, 14,7 mmol) em DCM (60 mL) resfriada a 0 °C, foi adicionado trietilamina (5,15 mL, 36,75 mmol) e cloroformato de etila (1,59 mL, 16,6 mml). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambientepor 2 horas antes de ser diluída com água. As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter 4-oxo-piperidina-1-carboxilato de etila (3,14 gramas).

[250] Rendimento: 98 % [251] 1H - NMR (CDCI3): δ 4.22 (q, 2H), 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

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25/51 [252] Massa (m/z): 172,1 (M+H)+.

[253] Etapa (ii): Preparação de éster dietilico do ácido [1,4’]Bipiperidinil-4,1 ’dicarboxilico [254] A mistura de 4-oxo piperidina-1-carboxilatode etila (3,14 gramas, 18,3 mmol, obtida na etapa acima) em ácido acético (1,05 mL, 18,3 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de isonipecotato de etila (2,87 mL, 18,3 mmol) em diclorometano (10 mL) resfriada a 0 °C. Borohidreto triacetóxi de sódio sólido (11,6 gramas, 54,9 mmol) foi adicionado porção a porção por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio (pH 7,5). As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com soro fisiológico, seca sobre sulfato de sódio anídrico e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel para se obter éster dietilico do ácido [1,4’]Bipiperidinil-4,1 ’-dicarboxilico (5,51 gramas).

[255] Rendimento: 96.3 %.

[256] 1H - NMR (CDCI3): δ 5.60 - 5,10 (m, 2H), 4,35 - 4,15 (m, 1H), 4.20 4,08 (m, 4H), 3,98 - 3,85 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,10 - 3,0 (m, 1H), 2,86 - 2,70 (m, 2H), 2.60 -2,50 (m, 1H), 2.48-2,35 (m, 1H), 2,10 - 2,0 (m, 2H), 1,98- 1.85 (m, 4H), 1,60- 1,43 (m, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 6H);

[257] Massa (m/z): 313,2 (M+H)+.

[258] Etapa (iii): Preparação de éster 1’-etílico do ácido [1,4’]Bipiperidinil4,1’-dicarboxilico [259] A uma mistura agitada de éster dietilico do ácido [1,4’]Bipiperidinil4,1’-dicarboxilico (5,51 gramas, 17,67 mmol), tetrahidrofurano (34 mL) e água (34 mL) resfriada a 0 °C, monohidrato de hidróxido de lítio (742,0 mg, 17,67 mml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas, diluída com acetato de etila. As duas camadas foram separadas, a camada aquosa foi acidificada com 2N de ácido hidroclorídrico a pH: 3-4 e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter éster 1’-etílico do ácido [1,4’]Bipiperidinil-4,1 ’-dicarboxilico (5,0 gramas).

[260] Rendimento: 94 % [261] 1H - NMR (DMSO-d6): δ 12,53 (bs, 1H), 11,16 (bs, 1H), 4,15 - 3,98 (m, 4H), 3,47 - 3.35 (m, 3H), 3,0 -2,90 (m, 2H), 2,90 - 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2,50 (m, 1H), 2,18 - 2,08

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26/51 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 4H), 1,60 -1,50 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H);

[262] Massa (m/z): 285,1 (M+H)+.

[263] Exemplo 1: Preparação de hemi fumarato de 6-cloro-8-[5-(1ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina [264] Etapa (i): Preparação de N-(1-ciclopropil piperidina-4-carbonil)-N’-(5amino-6-cloro croman-8-carbonil) hidrazina [265] A uma solução agitada de hidrazida do ácido 5-Amino-6-cloro croman8-carboxilico (8,0 gramas, 33,1 mmol, obtida na preparação 1) em diclorometano (200 mL) resfriada a 0 °C, foi adicionado trietilamina (13,9 mL, 99,9 mmol) e uma solução de cloreto de 1ciclopropilpiperidina-4-carbonila (11,0 gramas) em diclorometano (200 mL). A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 horas antes de diluir a mesma com água (160 mL). As duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter o composto de título (10,5 gramas).

[266] Rendimento: 81 %.

[267] 1H - NMR (DMSO-d6): d 10,16 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 9.64 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,73 (bs, 2H), 4.21 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,0 - 2,88 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 2,0 - 1,90 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,42 (m, 3H), 0,42 - 0,35 (m, 2H), 0,30 - 0,22 (m, 2H);

[268] Massa (m/z): 393, 395 (M+H)+.

[269] Etapa (ii): Preparação de 6-cloro-8-[5-(1-ciclopropil piperidin-4-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina [270] A N-(1-ciclopropil piperidina-4-carbonil)-N’-(5-amino-6-cloro croman8-carbonil) hidrazina (10,5 gramas, 26,7 mmol, obtida na etapa acima) foi adicionado cloreto de fosforila (53,5 mL). A temperatura da reação foi gradualmente elevada a 120 °C. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 1 hora, resfriada a temperatura ambiente e triturada com hexanos (3 x 100 mL). A reação bruta foi diluída com 10% de solução de bicarbonato de sódio aquoso e extraída com uma mistura de 1:9 de metanol em diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por coluna de silica gel para se obter 6-cloro-8-[5-(1-ciclopropil piperidin-4-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]croman-5-ilamina (8,8 gramas).

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27/51 [271] Rendimento: 87,9 %.

[272] 1H - NMR (CDCI3): d 7,66 (s, 1H), 4,35 (bs, 2H), 4.28 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,18 - 3,10 (m, 2H), 3,08 - 2,93 (m, 1H), 2,53 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2.40 - 2,30 (m, 2H), 2,18 - 2,05 (m, 4H), 2,0 - 1.87 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 0,50 - 0,40 (m, 4H);

[273] Massa (m/z): 375, 377 (M+H)+.

[274] Etapa (iii): Preparação de hemi fumarato de 6-cloro-8-[5-(1ciclopropilpiperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina [275] Uma suspensão de 6-cloro-8-[5-(1-ciclopropil piperidin-4-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina (14 gramas, 37,3 mmol, obtida na etapa acima) em etanol (280 mL) foi aquecida ao refluxo até que uma solução clara seja obtida. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e ácido fumárico (4,32 gramas, 37,3 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 1 hora. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida e o sal fumarato, assim obtido, foi recristalizado a partir de isopropanol para se obter hemi fumarato de 6-cloro-8-[5-(1-ciclopropil piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina (14,0 gramas).

[276] Rendimento: 92,8 %.

[277] 1H - NMR (DMSO-d6): d 7,48 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3,0 - 2,90 (m, 3H), 2,52 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2,30 (m, 2H), 2,01 - 1,90 (m, 4H), 1,75 - 1,62 (m, 3H), 0,48 - 0,40 (m, 2H), 0,35 - 0,28 (m, 2H);

[278] Massa (m/z): 375, 377 (M+H)+.

[279] Exemplo 2: Preparação de sal de 6-cloro-8-[5-( 1-ciclobutil piperdin-4ilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina L(+)-tartarato [280] Etapa (i): Preparação de 6-cloro-8-[5-( 1-ciclobutil piperdin-4-il metil)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina [281] Ao ácido (1-ciclobutil piperidin-4-il) acético (725 mg, 3,52 mmol, obtido na preparação 4) foi adicionado cloreto de fosforila (4 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos e hidrazida do ácido 5-Amino-6-cloro-croman-8-carboxílico (500 mg, 2,0 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi gradualmente aquecida ao refluxo por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, triturada com hexanos (2 x 20 mL) e a massa bruta foi basificada com solução de bicarbonato de sódio aquoso. A mistura basificada foi extraída com 10% de metanol em diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida e foi purificada por coluna de silica gel para se obter 6-cloro-8-[5

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28/51 (1-ciclobutil piperdin-4-ilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina (250 mg).

[282] Rendimento: 30 %.

[283] 1H - NMR (CDCI3): d 7,68 (s, 1H), 4,35 (bs, 2H), 4.28 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 2,83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2,73 - 2.62 (m, 1H), 2,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,08 - 2,0 (m, 2H), 1,95 -1,65 (m, 9H), 1,48 - 1,35 (m, 2H);

[284] Massa (m/z): 403, 405 (M+H)+.

[285] Etapa (ii): Preparação de sal de 6-cloro-8-[5-( 1-ciclobutil piperdin-4-il metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina L(+)-tartarato [286] A uma solução agitada de 6-cloro-8-[5-( 1-ciclobutil piperdin-4-il metil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina (175,7 mg, 0,436 mmol, obtida na etapa acima) em metanol (2 mL), Ácido L(+)-tartárico (65,4 mg, 0,436 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida para se obter uma massa bruta que foi triturada diversas vezes com solvente éter para se obter 6-cloro8-[5-( 1-ciclobutil piperdin-4-il metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina L(+)-tartarato (206,2 mg) [287] Rendimento: 85,5 % [288] 1H - NMR (DMSO-d6): d 7,46 (s, 1H), 5,79 (bs, 2H), 4,12 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,06 (bs, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,10 - 3,0 (m, 2H), 2,84 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,33 - 2,15 (m, 2H), 2,10 -2,0 (m, 2H), 2,0 - 1.85 (, 5H), 1.85 - 1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), 1,45- 1,30 (m, 2H);

[289] Massa (m/z): 403, 405 (M+H)+.

[290] Exemplo 3: Preparação de Sal de oxalato de 1-isopropil-3-{5-[1-(3metoxi propil) piperidin-4-il]-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola [291] Etapa (i): Preparação de 1-isopropil-3-{5-[1-(3-metoxi propil) piperidin4-il]-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola [292] A uma mistura de hidrazida do ácido 1-isopropil-1H-indazola-3carboxílico (15,0 gramas, 68,8 mmol) e hidrocloreto do ácido 1-(3-Metoxi propil)-piperidina-4carboxílico (20,9 gramas, 88,2 mmol, obtida na preparação 7) resfriada a 0 °C foi adicionado cloreto de fosforila (130 mL). A temperatura da reação foi gradualmente elevada a 100 °C e agitada por 2 horas. Com a conclusão da reação, a mesma foi resfriada a 0 °C e triturada com hexanos (3 x 250 mL). O produto bruto foi basificado com solução de hidróxido de sódio aquoso e extraído com 5% de metanol em diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio

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29/51 anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel para se obter 1-isopropil-3-{5-[1-(3-metoxi propil) piperidin-4il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-1H-indazola (15,78 gramas) [293] Rendimento: 59 %.

[294] 1H - NMR (CDCI3): d 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3,15-2,97 (m, 3H), 2.48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,26-2,02 (m, 6H), 1.88-1,75 (m, 2H), 1,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H);

[295] Massa (m/z): 384,5 (M+H)+.

[296] Etapa (ii): Preparação de sal de oxalato de 1-isopropil-3-{5-[1-(3metoxi-propil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-1H-indazola [297] A uma solução agitada de 1-isopropil-3-{5-[1-(3-metoxi propil) piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-1H-indazola (12,55 gramas, 32,7 mmol, obtida na etapa acima) em 2-propanol (200 mL), ácido oxálico (4,12 gramas, 32,7 mmol) foi adicionado. Após agitação a temperatura ambiente por 1 hora a reação foi adicionalmente diluída com 2-propanol e refluída por 2 horas. O produto cristalino que foi precipitado após resfriamento da mistura de reação a temperatura ambiente foi filtrado, seco sob vácuo para se obter sal de oxalato de 1 -isopropil-3-{5[1-(3-metoxi propil) piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-1H-indazola (16,4 gramas) [298] Rendimento: 88 % [299] 1H - NMR (DMSO-d6): d 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,23 - 5,10 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 3H), 3.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,10 -2,96 (m, 4H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,94 1.85 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 6H);

[300] Massa (m/z): 384,3 (M+H)+.

[301] Exemplo 4: Preparação de Sal de L(+)-tartarato de 3-[5-(1-ciclobutilpiperidin-4-il metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 -isopropil-1 H-indazola [302] Etapa (i): Preparação de 3-[5-(1-ciclobutil-piperidin-4-il metil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola [303] A uma mistura de hidrazida do ácido 1-isopropil-1 H-indazola-3carboxílico (120 mg, 0,55 mmol) e hidrocloreto do ácido (1 -ciclobutil piperidin-4-il) acético (147 mg, 0,74 mmol, obtido na preparação 6) resfriado a 0 °C, foi adicionado cloreto de fosforila (1,5 mL). A

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30/51 temperatura da reação foi gradualmente elevada a 100 °C e agitada por 2 horas. Com a conclusão da reação, a mesma foi resfriada a 0 °C e triturada com hexanos (3 x 25 mL). O produto bruto foi resfriado a 0 °C, basificado com solução de hidróxido de sódio aquoso e extraído com 5% de metanol em diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel para se obter 3-[5-(1-ciclobutil piperidin-4-il metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1isopropil-1H-indazola (62 mg) [304] Rendimento: 30 % [305] 1H - NMR (CDCI3): d 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08-4,92 (m, 1H), 2,93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2,922,87 (m, 2H), 2,74-2.62 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 3H), 1,92-1.82 (m, 4H), 1.80-1,65 (m, 4H), 1,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,52-1,40 (m, 2H);

[306] Massa (m/z): 380,2 (M+H)+.

[307] Etapa (ii): Preparação de sal de 3-[5-(1-ciclobutil piperidin-4-il metil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1H-indazola L(+)-tartarato [308] A uma solução agitada de 3-[5-(1-ciclobutil piperidin-4-il metil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1H-indazola (62 mg, 0,16 mmol, obtida na etapa acima) em 2propanol (5,0 mL), Ácido L(+)-tartárico (26 mg, 0,16 mmol) foi adicionado. Após agitação a temperatura ambiente por 1 hora as fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida e o produto bruto foi triturado diversas vezes com éter para se obter o sal de 3-[5-( 1 -ciclobutil piperidin4-il metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1H-indazola L(+)-tartarato (81 mg) [309] Rendimento: 94 % [310] 1H - NMR (DMSO-d6): d 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,22-5,10 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3.30-3,20 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 3,0 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2.45-2,30 (m, 1H), 2,10 - 1,90 (m, 4H), 1,90 1.80 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 2H);

[311] Massa (m/z): 380,2 (M+H)+.

[312] Exemplo 5: Preparação de ácido 6-cloro-8-[5-(3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hex-6-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina oxálico [313] Etapa (i): Preparação de 6-cloro-8-[5-(3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hex-6-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina

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31/51 [314] Ao ácido 3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (74 mg, 0,40 mmol, obtido na preparação 8) foi adicionado cloreto de fosforila (1 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos e hidrazida do ácido 5-Amino-6-cloro croman-8-carboxílico (80 mg, 0,33 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi gradualmente aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, triturada com hexanos (2 x 20 mL) e a massa bruta foi basificada com solução de bicarbonato de sódio aquoso. A mistura basificada foi extraída com 10 % de metanol em diclorometano A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida e foi purificada por coluna de silica gel para se obter 6cloro-8-[5-(3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hex-6-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina (18 mg).

[315] Rendimento: 14,0 %.

[316] 1H - NMR (CDCI3): d 7,64 (s, 1H), 4,33 (bs, 2H), 4.27 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3,20 - 3,0 (m, 3H), 2,70 - 2.60 (m, 1H), 2,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2.48 - 2,35 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 4H), 2,0 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1,60 (m, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 1H).

[317] Massa (m/z): 387.1, 389.2 (M+H)+ [318] Etapa (ii): Preparação de sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(3-ciclobutil-3aza biciclo[3,1,0]hex-6-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina [319] A uma solução agitada de 6-cloro-8-[5-(3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hex-6-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina (18 mg, 0,05 mmol, obtida na etapa acima) em 2-propanol (3 mL), ácido oxálico (6,0 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. Após agitação a temperatura ambiente por 1 hora a reação foi adicionalmente diluída com 2-propanol e refluída por 2 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida e o produto bruto que foi obtido foi triturado com éter, seco sob vácuo para se obter sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(3-ciclobutil-3aza biciclo[3,1,0]hex-6-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina (21,2 mg) [320] Rendimento: 95.6 % [321] 1H - NMR (DMSO-d6): d 7,47 (s, 1H), 5,80 (bs, 2H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3,80 - 3,55 (m, 2H), 3.30-3,20 (m, 1H), 2,70 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 4H), 2,30 - 2,05 (m, 4H), 2,0 - 1,90 (m, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 1H);

[322] Massa (m/z): 387.1, 389.2 (M+H)+.

[323] Exemplo 6: Preparação de Sal de oxalato de éster etílico do ácido 4- [5-(8-Amino-7-cloro-2,3-dihidro benzo[1,4]dioxan-5-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-[1,4’] bipiperid in il-1 ’carboxílico

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32/51 [324] Etapa (i): Preparação de éster etílico do ácido 4-[5-(8-Amino-7-cloro2,3-dihidro benzo[1,4]dioxan-5-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-[1,4’]bipiperidinil-T-carboxílico [325] Ao éster 1’-etílico do ácido [1,4’]Bipiperidinil-4,1 ’-dicarboxílico (372 mg, 1,02 mmol, obtido na preparação 9) foi adicionado cloreto de fosforila (3,2 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos e hidrazida do ácido 8-Amino-7-cloro-2,3-dihidro benzo[1,4]dioxana-5carboxílico (200 mg, 0,82 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida ao refluxo por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, triturada com hexanos (2 x 50 mL) e a massa bruta foi basificada com solução de bicarbonato de sódio aquoso. A mistura basificada foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida e foi purificada por coluna de silica gel para se obter éster etílico do ácido 4-[5-(8-Amino-7-cloro-2,3-dihidro benzo[1,4]dioxan-5-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-[1,4’]bipiperidinil-1’-carboxílico (110 mg).

[326] Rendimento: 27,5 %.

[327] 1H - NMR (CDCI3): d 7,42 (s, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 6H), 4,33 - 4.20 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,03 - 2,92 (m, 3H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,55 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2,30 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,04 - 1,90 (m,2H), 1.86- 1,78 (m, 2H), 1,55- 1,40 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

[328] Massa (m/z): 492,1,494,3 (M+H)+ [329] Etapa (ii): Preparação de sal de oxalato de éster etílico do ácido 4-[5- (8-amino-7-cloro-2,3-dihidro benzo[1,4]d ioxin-5-il )-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-[1,4’] bipiperid in il-1 ’carboxílico [330] A uma solução agitada de éster etílico do ácido 4-[5-(8-amino-7-cloro2,3-dihidro benzo[1,4]dioxin-5-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-[1,4’]bipiperidinil-1’-carboxílico (100 mg, 0,20 mmol, obtido na etapa acima) em etanol (3 mL), ácido oxálico (23 mg, 0,18 mmol) foi adicionado. Após agitação a temperatura ambiente por 1 hora a reação foi adicionalmente diluída com 2propanol e refluída por 2 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi triturado com éter e seco sob vácuo para se obter sal de oxalato de éster etílico do ácido 4-[5-(8-amino-7-cloro-2,3-dihidro benzo[1,4]dioxin-5-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-[1,4’]bipiperidinil1’-carboxílico (115 mg) [331] Rendimento: 97,4 % [332] 1H - NMR (DMSO-d6): d 7,29 (s, 1H), 5.66 (bs, 2H), 4,33 (s, 4H), 4,15

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33/51

- 4,05 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,40 - 3,15 (m, 4H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 2,90 - 2,70 (m, 2H), 2,26 - 2,18 (m, 2H), 2,08 - 1,90 (m, 4H), 1,58 -1,42 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H);

[333] Massa (m/z): 492,1,494,3 (M+H)+.

[334] Exemplo 7: Preparação de Sal de oxalato de 5-cloro-7-{5-[1(tetrahidro piran-4-il) piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro benzofuran-4-ilamina [335] Etapa (i): Preparação de 5-cloro-7-{5-[1-(tetrahidro piran-4-il) piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro benzofuran-4-ilamina [336] Ao ácido 1-(tetrahidro piran-4-il) piperidina-4-carboxílico (168,2 mg, 0,58 mmol) foi adicionado cloreto de fosforila (1,76 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos e hidrazida do ácido 4-Amino-5-cloro-2,3-dihidro benzofuran-7-carboxílico (101,2 mg, 0,0,44 mmol, obtida na preparação 3) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, triturada com hexanos (2 x 20 mL) e a massa bruta foi basificada com solução de bicarbonato de sódio aquoso. A mistura basificada foi extraída com 10 % de metanol em diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anídrico e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A massa residual foi purificada por coluna de silica gel para se obter 5-cloro-7-{5-[1-(tetrahidro piran-4-il) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro benzofuran-4-ilamina (23,5 mg).

[337] Rendimento: 13,1 %.

[338] 1H - NMR (CDCI3): d 7,64 (s, 1H), 4.84 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4,31 (bs, 2H), 4,10 - 4,0 (m, 2H), 3.39 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3,10 - 2,95 (m, 3H), 2.62

- 2,50 (m, 1H), 2.45 - 2,25 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H), 1.88 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 2H);

[339] Massa (m/z): 405,2, 407,4 (M+H)+.

[340] Etapa (ii): Preparação de Sal de oxalato de 5-cloro-7-{5-[1-(tetrahidro piran-4-il) piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro benzofuran-4-ilamina [341] A uma solução agitada de 5-cloro-7-{5-[1-(tetrahidro piran-4-il) piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro benzofuran-4-ilamina (20,4 mg, 0,05 mmol) em etanol (2 mL), ácido oxálico (6,0 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. Após agitação a temperatura ambiente por 1 hora a reação foi adicionalmente diluída com 2-propanol e refluída por 2 horas. As fases voláteis foram removidas sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi triturado com éter, seco sob vácuo para se obter sal de oxalato de 5-cloro-7-{5-[1-(tetrahidro piran-4-il) piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro benzofuran-4-ilamina (22,5 mg).

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34/51 [342] Rendimento: 90,3 % [343] 1Η - NMR (DMSO-d6): d 7,49 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 4.68 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4,0 - 3,90 (m, 2H), 3,40 - 3,20 (m, 5H), 3,0 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2,35 - 2,20 (m, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 5H), 1,70- 1,57 (m, 3H);

[344] Massa (m/z): 405,1,407,2 (M+H)+.

Exemplos 8 - 49:

[345] Os compostos dos Exemplos 8-49 foram preparados ao se seguir os procedimentos como descritos nos Exemplos 1 a 7, com algumas variações não fundamentais.

8.	6-cloro-8-{5-[1-(2-metoxi-etil)piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol2-il}-croman-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,92 (bs, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,13 (bs, 2H), 3,70 (t, J-5,0Hz, 2H), 3,54 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3,10 2,95 (m, 3H), 2.60 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,6Hz, 2H), 2,30 - 2,13 (m, 3H), 2,15 1.85(m, 5H); MASSA (M/Z): 393,2, 395.3 (M+H)⁺.
9.	6-cloro-8-{5-[1-(3-metil-butil)piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol- 2-il}-croman-5-ilamina	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 7,67(S, 1H), 4,35 (S, 2H), 4.28 (T, J = 4.8 HZ, 2H), 3,05 - 2,90 (Μ, 3H), 2,54 (T, J = 6.5 HZ, 2H), 2.40 -2,32 (Μ, 2H), 2,18 - 2,06 (Μ, 6H), 2,06 - 1,92 (M,2H), 1,65- 1,55 (Μ, 1H), 1,48 - 1,36(M, 2H), 0,92 (D, J = 6.5 HZ,6H); MASSA (M/Z): 405,4, 407,4 (M+H)⁺.
10.	6-cloro-8-[5-( 1 -ciclo but il m et il piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol2-il]-croman-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-De): Δ 7,48 (S, 1H), 5,79 (S, 2H), 4,14 (T, J = 4.8HZ, 2H), 4,12 (S,2H), 3,12 - 2,92 (Μ, 5H), 2,70 - 2,50 (Μ, 4H), 2,10-2,0 (Μ, H), 2,0 - 1,93 (Μ, 2H), 1,90 - 1,75 (Μ, 4H), 1,75-1,62 (M,2H) Massa (m/z): 403.3, 405.3 (M+H)⁺.
11.	6-cloro-8-[5-(1-ciclopropilmetil- piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- 2-il]-croman-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,49 (S, 1H), 5,79 (S, 2H), 4,13 (T, J = 4.8 HZ, 2H), 4,10 (S, 2H), 3.30 - 3,15 (M,2H), 3,15 - 3,05 (Μ, 3H), 2,70 - 2,55 (Μ, 4H), 2,18 - 2,07 (Μ, 2H), 2,0 - 1.80 (Μ, 4H), 1,0 - .090 (M,1H), 0,60 - 0,50 (Μ, 2H), 0,25 - 0,16 (M,2H); Massa (m/z): 389,3, 391,4 (M+H)⁺.
12.	6-cloro-8-[5-(1-isopropilpiperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- 2-il]-croman-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,49 (S, H), 5,80 (S, 2H), 4.22 (T, J = 4.8 HZ, 2H), 4,05 (S, 2H), 3,25 - 3,05 (Μ, 6H), 2,88 - 2,70 (Μ, 2H), 2,25 - 2,10 (Μ, 2H), 2,0 - 1.80 (M, 4H), 1,12 (D, J = 6.5 HZ, H); Massa (m/z): 377,3,379,5 (M+H)⁺.

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13.	6-cloro-8-{5-[1-(3-metoxi- propil)-piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-croman5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,48 (S, 1H), 5,79 (S, 2H), 4,13 (BS, 4H), 3.34 (T, J = 6,0 HZ, 2H), 3.30 - 3,22 (Μ, 1H), 3,21 (S, 3H), 3,20 - 3,0 (Μ, 4H), 2,70 - 2.60 (Μ, 2H), 2.60 - 2,50 (Μ, 2H), 2,15 - 2,03(M, 2H), 2,0 - 1,90 (Μ, 2H), 1,90- 1,70 (M, 4H); Massa (m/z): 407,3, 409.2 (M+H)⁺.
14.	6-cloro-8-[5-( 1 -ciclo but ilpiperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol2-il]-croman-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,48 (S, 1H), 4,14 (S, 2H), 4,13 (T, J = 4.8 HZ, 2H), 3,10 - 2,90 (Μ, 4H), 2.47 (T, J = 8,0 HZ, 2H), 2,30 - 2,15 (Μ, 2H), 2,12 - 2,0 (Μ, 4H), 2,0 1.85 (Μ, 4H), 1.85-1,72 (Μ, 2H), 1,70 - 1,58 (Μ, 2H) ; Massa (m/z): 389,3, 391,4 (M+H)⁺.
15.	6-cloro-8-[5-( 1 -ciclobutil metilpiperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol- 2-il]-2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,29 (S, 1H), 5.65 (S,2H), 4,33(S,4H), 4,11(S, 2H), 3,15 - 2,95(M,3H), 2,70 2,55(M,3H), 2,50-2,30(M,2H), 2,10-2,0(M, 2H); Massa (m/z): 405.3, 407,4 (M+H)⁺.
16.	6-cloro-8-[5-( 1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol2-il]-2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,29 (S, 1H), 5.65(S,2H), 3,10 3,0(M, 1H), 3,0 - 2,85 (Μ, 3H), 2,30 - 2,12 (Μ, 2H), 2,10 1,95 (Μ, 4H), 1,95 - 1,70 (Μ, 4H), 1,70 - 1,53 (M, 2H); Massa (m/z): 391,4, 393.3 (M+H)⁺.
17.	sal de 6-cloro-8-[5-(1- ciclopentil-piperidin-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman- 5-ilamina tartarato	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,49 (S, 1H), 5,79 (S, 2H), 4,13 (T, J = 4.6 HZ, 2H), 4,0 (S, 2H), 3,25 - 3,08 (Μ, 3H), 3,05 - 2,90 (Μ, 1H), 2.68 - 2,53 (Μ, 2H), 2.47 (T, J = 7.8 HZ, 2H), 2,18 -2,0 (Μ, 2H), 2,0 - 1.80 (Μ, 6H), 1,70 - 1,60 (M, 2H), 1,58-1,40 (M,4H); Massa (m/z): 403,2, 405,7 (M+H)⁺.
18.	6-cloro-8-[5-(2-piperidin-1-il- etil )-[1,3,4]oxadiazol-2-il]croman-5-ilamina	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 7,69 (S, 1H), 4,35 (BS, 2H), 4.28 (T, J = 4,5 HZ, 2H), 3,20 - 3,05 (Μ, 2H), 2,90 - 2,80 (Μ, 2H), 2,80 -2,70 (Μ, 2H), 2.65 - 2,50 (Μ, 4H), 2,20 - 2,10 (M, 2H), 2,10-1,95 (Μ, 1H), 1,60- 1,48 (Μ, 1H), 1,50-1,40 (M, 2H); Massa (m/z): 363,2, 365,2 (M+H)⁺.
19.	Éster etílico do ácido 4-[5-(5- Amino-6-cloro-croman-8-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]- [1,4’]bipiperidinil-1 ’-carboxílico	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,48 (S, 1H), 5,79 (S, 2H), 4.21 (S, 2H), 4,13 (T, J = 4,5 HZ, 2H), 4,10 - 3,95 (Μ, 4H), 3,20 - 3,05 (Μ, 4H), 2,90 - 2,72 (Μ, 4H), 2,70 - 2.60 (M, 2H), 2,20 - 2,08 (Μ, 2H), 2,0-1,90 (Μ, 2H), 1,90 - 1,75 (M, 4H), 1,50 - 1,35 (Μ, 2H), 1,16 (T, J = 7,0 HZ, 3H); Massa (m/z): 490,3, 492,3 (M+H)⁺.

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20.	Sal de 6-cloro-8-[5-(3piperidin-1 -il-propil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman5-ilamina tartarato	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,48 (S, 1H), 5,79 (S, 2H), 4,13 (T, J = 4.8 HZ, 2H), 4,07 (S, 2H), 2,90 (T, J = 7,2 HZ, 2H), 2,85-2,70 (Μ, 6H), 2.47 (T, J = 6.5 HZ, 2H), 2,08 1,90 (Μ, 4H), 1,63 - 1,53 (M,4H), 1,50 - 1,38 (M, 2H); Massa (m/z): 349.2, 351,4 (M+H)⁺.
21.	Sal de oxalato de 6-cloro-8-[5(1 -ciclopentil-piperidin-4ilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]croman-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,47 (S, 1H), 5,80(S, 2H), 4,13(T, J = 4.8 HZ, 2H), 3,50 - 3.35 (Μ, 3H), 3,0 - 2,82 (Μ, 4H), 2.47 (T, J = 6,7 HZ, 2H), 2,10 - 1.88 (Μ, 7H), 1,70-1,40 (M, 8H); Massa (m/z): 417,3, 419,4 (M+H)⁺.
22.	Sal de oxalato de 6-cloro-8-[5(3-isopropil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,47 (S,1H), 5,79 (S, 2H), 4,12(T, J = 4.6 HZ, 2H), 3,75 - 3,55 (Μ, 2H), 3,40 - 3,20 (Μ, 3H), 2,58 (S, 1H), 2.46(T, J = 6,6 HZ, 2H), 2.42 (S, 2H), 2,0 - 1,90(M, 2H), 1,21 (D, J = 6,0 HZ, 6H); Massa (m/z): 375,2, 377,2 (M+H)⁺.
23.	Sal de oxalato de 6-cloro-8-[5- (3-ciclobutilmetil-3-aza- biciclo[3,1,0]hex-6-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,46 (S, 1H), 5,79(S, 2H), 4,12(T, J = 4.8 HZ), 3,60-3,45 (Μ, 2H), 3,20-1,90 (M, 4H), 2,55 (S,1H), 2.46 (T, J = 6.9 HZ, 2H), 2,32 (S, 2H), 2,10-2,0(M, 2H), 2,0-1,90 (Μ, 3H), 1,90 - 1.80(M, 1H), 1.80- 1,67(M, 3H); Massa (m/z): 400,9, 403,1 (M+H)⁺.
24.	6-cloro-8-[5-(3-ciclopropilmetil3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-il)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman5-ilamina	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 7,65 (S, 1H), 4,33 (S, 2H), 4.27 (T, J = 4,9 HZ, 2H), 3,28 (D, J = 8,0 HZ, 2H), 2,70 - 2.63 (M, 1H), 2,53(T, J = 6.5HZ ,2H),2,50-2.42(M, 2H), 2,38 2,30(M, 2H), 2,17 - 2,07 (Μ, 4H), 0,90 - 0,80(M, 1H), 0,51 - 0,42(M, 2H), 0,15 - 0,06(M, 2H); MASSA (M/Z): 387.1, 389.1 (M+H)⁺.
25.	Sal de oxalato de 6-cloro-8-{5[1 -(tetrahid ro-piran-4-il)piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol2-il}-croman-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,49(S, 1H), 5,81 (S, 2H), 4,13 (T, J = 4,5 HZ, 2H), 4,0 - 3,90(M, 2H), 3,60 - 3,40 (M,4H), 3.30(T, J = 11,2 HZ, 2H), 3,20 - 3,10 (Μ, 2H), 2.49(T, J = 6,7 HZ, 2H), 2,30 - 2,20(M, 2H), 2,10 - 1.88 (M,6H), 1,70 - 1,58(M,2H); Massa (m/z): 419.2, 421,2 (M+H)⁺
26.	Sal de oxalato de 6-cloro-8-{5[1-(tetrahid ro-piran-4-ilmetil)piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol2-il}-croman-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,49 (S, 1H), 5,81(S, 2H), 4,10 3,9(M, 2H), 3,90 - 3,80 (Μ, 2H), 3,27 (T, J = 11,1 HZ, 2H), 3,15 - 1,90 (Μ, 5H), 2.49 (T, J = 6,6 HZ, 2H), 2,30 2,20 (M,2H), 2,18-1,90(M, 4H), 1,70-1,60(M, 2H), 1,30 1,10 (M,2H); Massa (m/z):433.3, 435,2 (M+H)⁺.

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27.	Sal de oxalato de 5-cloro-7-[5(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3dihidro-benzofuran-4-ilamina	¹H-NMR (DMSO-6): Δ 7,49 (S, 1H), 6,02 (S, 2H), 4.68 (T, J = 8,8 HZ, 2H), 3.30 - 3,20 (Μ, 2H), 3,20 - 3,10 (Μ, 2H), 3,05 (T, J = 8,8 HZ, 2H), 2,90 - 2,75 (Μ, 2H), 2,30 - 2,20 (Μ, 1H), 2,18-2,07 (Μ, 2H), 1,90 - 1,77 (Μ, 2H), 0,70 0,58 (M,4H); Massa (m/z): 361,1, 363,1 (M+H)⁺.
28.	Sal de oxalato de 5-cloro-7-[5(1-ciclobutil-piperidin-4-il)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3dihidro-benzofuran-4-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,49 (S, 1H), 6,0 (S, 2H), 4.68 (T, J = 8,8 HZ, 2H), 3,60 - 3,50 (Μ, 1H), 3,40 - 3,15 (M, 3H), 3,05 (T, J = 8,8 HZ, 2H), 2,90 - 2,70 (Μ, 2H), 2,30 2,10 (M,6H), 2,05-1,90 (Μ, 2H), 1.80 - 1,60(M, 2H); Massa (m/z): 375.3, 377,0 (M+H)⁺.
29.	Sal de oxalato de 6-cloro-8-[5(1 -ciclopropil-piperidin-4-il)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,29 (S, 1H), 5.65 (S, 2H), 4,33 (S, 4H), 3.35 - 3,25 (Μ, 2H), 3,25 - 3,13 (Μ, 1H), 2,93 2,82 (Μ, 2H), 2,37 - 2,28 (Μ, 1H), 2,20 - 2,10 (Μ, 2H), 1,90 - 1.80 (Μ, 2H), 0,70 - 0,60 (M, 4H); Massa (m/z): 377.1, 379.0 (M+H)⁺.
30.	Sal de oxalato de 6-cloro-8-{5[1 -(tetrahid ro-piran-4-il)piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol2-il}-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,30 (S, 1H), 5.66 (S, 2H), 4,33 (S, 4H), 4,0 - 3,90 (Μ, 2H), 3,40 - 3,20(M, 6H), 3,10 3,0(M, 2H), 2,30 - 2,20 (Μ, 2H), 2,10 - 1,92 (Μ, 2H), 1,92 - 1.85 (M,2H), 1,70-1,55 (M, 2H); Massa (m/z): 421,1,423,2 (M+H)⁺.
31.	Sal de oxalato de 6-cloro-8-{5[1-(3-metoxi-propil)-piperidin4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3dihidro-benzo[1,4]dioxin-5ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,30 (S, 1H), 5.68 (S, 2H), 4,33 (S, 4H), 3,50 - 3,40 (Μ, 2H), 3.37 (T, J = 5,8 HZ, 2H), 3.38 - 3,28 (Μ, 1H), 3,23 (S, 3H), 3,10 - 2,95 (Μ, 4H), 2,30-2,20 (Μ, 2H), 2,10- 1,92 (M,2H), 1,90-1.82 (M, 2H); Massa (m/z): 409.1,411,0 (M+H)⁺.
32.	Sal de oxalato de 6-cloro-8-{5[1-(tetrahid ro-piran-4-ilmetil)piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol2-il}-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ilamina	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,29 (S, 1H), 5.68 (S, 2H), 4,33 (S, 4H), 3,90 - 3,80 (Μ, 2H), 3,50 - 3.30 (Μ, 2H), 3,29 (T, J = 11,4 HZ, 2H), 3,08 - 2,90 (M, 1H), 2,90 - 2,80 (M, 2H), 2,28 -2,16(M, 2H),2,12 - 1,95 (Μ, 3H), 1,70 - 1,60 (M,2H), 1,28-1,10 (M,2H); Massa (m/z):435,2, 437,3 (M+H)⁺.
33.	Oxalato de 5-cloro-7-{5-[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol2-i I }-2,3-d ih id ro-benzofu ra n-4ilamina	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 7,49 (S, 1H), 6,03(S, 2H), 4.68(T, J = 8,8 HZ, 2H), 3,90 - 3,80 (Μ, 2H), 3,40 - 3,20 (Μ, 5H), 3,05 (T, J = 8,8 HZ, 2H), 3,0 - 2,90 (Μ, 2H), 2,90 2,80(M, 2H), 2,25-2,15 (Μ, 2H), 2,10 - 1,92 (Μ, 3H), 1,70 - 1,60 (M,2H), 1,30-1,13 (M,2H); MASSA (M/Z): 419.1,421,2 (M+H)⁺.

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34.	Oxalato de éster etílico do ácido 4-[5-(4-Amino-5-cloro2,3-dihidro-benzofuran-7-il)[1,3,4]oxadiazol-2-il][1,4’]bipiperidinil-1 ’-carboxílico	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 7,49 (S, 1H), 6,03 (S,2H), 4.68(T, J = 8.7 HZ, 2H), 4,15 - 4,00 (Μ, 4H), 3,40 3,15(M, 4H), 3,05(T, J = 8.7 HZ, 2H), 3,05 - 2,92 (Μ, 2H), 2,90 - 2,70(M, 2H), 2,30-2,20 (M,2H), 2,10-1,90(M, 4H), 1,60- 1,42(M,2H), 1,17(T, J = 7,0 HZ, 3H); MASSA (M/Z): 476.1,478,2 (M+H)⁺.
35.	3- [5-(1 -ciclobutilmetil-piperidin- 4- il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1- isopropil-1 H-indazola	¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 8,17 (D, J = 8,1 HZ, 1H), 7,90(D,J = 8.56 HZ, 1H), 7,54(T, J = 7,5 HZ, 1H), 7,38(T, J = 7,6 HZ, 1H), 5,2 - 5,13(M, 1H), 4,12 (S, 2H), 3.3 3,2(M, 2H), 3,12 - 3,02(M, 2H), 2,7 - 2.62(M, 2H), 2.6 2,55(M, 1H), 2.48 - 2.43(M, 1H), 2,2 - 2,1 (Μ, 2H), 2,1 2,0 (Μ, 2H), 1,98-1,87(M, 2H), 1.86- 1,72 (Μ, 1H), 1,71 1,63 (Μ, 2H), 1,54(D, J = 6.5 HZ, 6H); Massa (m/z): 380 (M+H)⁺.
36.	1 -isopro pil-3-{5-[ 1 -(2-metoxietil)-piperidin-4-il][1,3,4]oxadiazol-2-il}-1Hindazola	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 8,35(D, J = 8,1 HZ, 1H), 7,53 (D, J = 8,3 HZ, 1H), 7,47 (T, J = 6.9 HZ.1H), 7,33(T, J = 7,3 HZ, 1H), 5,0 -4,91(M,1H), 3,55(T, J = 5.3 HZ, 2H), 3.38(S, 3H), 3,12 - 3,1(M, 3H), 2.63(T, J = 5,2HZ, 2H), 2,25 2,12 (M,6H), 1,66 (D, J = 6,6 HZ, 6H); Massa (m/z): 370 (M+H)⁺.
37.	3-[5-(1-ciclobutil-piperidin-4-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-1- isopropil-1 H-indazola	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 8,33 (D, J = 8,2 HZ, 1H), 7,52(D, J = 8.5 HZ, 1H), 7,47(T, J = 7,9 HZ, 1H), 7,33(T, J = 7,5 HZ, 1H), 5,0-4,93(M, 1H), 3,15-3,08(M, 1H), 2,982,96(M,2H), 2,8 -2,7(M, 1H), 2,3 - 2,2(M, 2H), 2,16 - 2,05 (Μ, 5H), 2,0 - 1,9 (M,3H), 1,75 - 1,69 (Μ, 2H), 1,67(D, J = 6,7 HZ, 6H); Massa (m/z): 366,4 (M+H)⁺.
38.	1 -isopropil-3-[5-( 1 -isopropilpiperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol2-il]-1 H-indazola	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 8,35(D, J = 8,16 HZ, 1H), 7,53 (D, J = 8,48 HZ, 1H), 7,47 9T, J = 7,97 HZ, 1H), 7,33(T, J = 7,48 HZ, 1H), 5,00 - 4,93(M, 1H), 3,06 - 2,96 (Μ, 3H), 2,8 - 2,75(M, 2H), 2,35 - 2,30(M, 2H), 2,25 - 2,17 (Μ, 2H), 2,12 -2,03(M,2H), 1,65(D, J = 6,8 HZ, 6H), 1.87(D, J = 6.5 HZ, 6H); Massa (m/z): 354 (M+H)⁺.

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39.	3-(5-(1 -ciclopropilmetilpiperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol2-il]-1 -isopropil-1 H-indazola	¹H-NMR (CDCL₃): Δ8.35 (D, J = 8,1 HZ, 1H), 7,53(D, J = 8,4 HZ, 1H), 7,47(T, J = 6,7 HZ, 1H),7,33(T, J = 7,46 HZ, 1H), 5,03 - 4,95(M, 1H), 3,18 - 3,15 (Μ, 2H), 3,15 3,07(M, 1H), 2,31(D, J = 6.5 HZ, 2H), 2,22 - 2,1(M, 6H), 1,67(D, J = 6,68 HZ,6H), 0,98 - 0,91(M,1H), 0,57 - 0,52 (Μ, 2H), 0,14-0,11(M, 2H); Massa (m/z): 366 (M+H)⁺.
40.	1 -isopro pil-3-{5-[ 1 -(3-metilbutil)-piperidin-4-il][1,3,4]oxadiazol-2-il}-1Hindazola	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 8,35(D, J = 8,1 HZ, 1H), 7,53(D, J = 8,46 HZ, 1H), 7,47(T, J = 6.91 HZ, 1H), 7,33(T, J = 7,6 HZ, 1H), 5,0 -4,93(M,1H), 3,10 - 2,98(M, 3H), 1,67(D,J = 6,68 HZ, 6H), 1,45 - 1,40(M, 2H), 0,92(D, J = 6.57 HZ, 6H); Massa (m/z): 382 (M+H)⁺.
41.	3-(5-(1 -ciclopropil-piperidin-4- 11)-(1,3,4]oxadiazol-2-il]-1- isopropil-1 H-indazola	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 8,35(D, J = 8,17 HZ, 1H), 7,53(D, J = 8,48 HZ, 1H), 7,47(T, J = 6.96 HZ, 1H), 7,33(T, J = 7,47 HZ, 1H), 5,0 - 4,93(M,1H), 3,16 - 3,05(M, 3H), 2,37 (T, J = 11,3 HZ,2H), 2,19 - 2,16(M,2H), 2,07-1,98(M, 2H), 1,67(D, J = 6,6 HZ,6H), 1,63- 1,57 (Μ, 1H), 051 -046 (M. 4H); Massa (m/z): 352 (M+H)⁺.
42.	3-(5-(1 -ciclopentil-piperidin-4- 11)-(1,3,4]oxadiazol-2-il]-1- isopropil-1 H-indazola	¹H-NMR (CDCb): δ 8,35 (d, J = 9,39 Hz, 1H), 7,53(d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,47(t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,43 Hz), 5,0-4,93 (m, 1H), 3,15 - 3,05(m, 3H), 2.6 - 2,53(m, 1H), 2,22-2,10(m,6H), 1,98 - 1,90(m, 2H), 1,74 1,69(m, 2H), 1,67(d, J = 6,69Hz, 6H), 1,60-1,55 (m,2H), 1,45- 1,38 (m, 2H); MASSA (M/Z): 380 (M+H)⁺.
43.	Sal de oxalato de 1 -isopropil3-{5-[3-(3-metoxi-propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il][1,3,4]oxadiazol-2-il}-1Hindazola	¹H-NMR (DMSO-De): Δ 8,15(D, J = 8,2 HZ, 1H), 7.89(D, J = 8,1 HZ, 1H), 7,53(T, J = 7,5HZ, 1H), 7,36 (T, J = 7,4 HZ, 1H), 5,20-5,10 (Μ, 1H), 3,60 - 3,50 (Μ, 2H), 3.36 (T, J = 5,8 HZ, 2H), 3,23 (S, 3H), 3,10 - 3,0 (Μ, 2H), 3,0-2,86 (Μ, 2H), 2.68 (S, 1H), 2.43 (S, 2H), 1.85-1,72 (Μ, 2H), 1,53 (D, J = 6.3 HZ, 6H); Massa (m/z): 382,3 (M+H)⁺.

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44.	Sal de oxalato de 3-[5-(3ciclobutil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il )[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1isopropil-1 H-indazola	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 8,34 (D, J = 8,1 HZ, 1H), 7,52 (D, J = 8,4 HZ, 1H), 7,46 (T, J = 8,0 HZ, 1H), 7,29 (T, J = 7,3 HZ, 1H), 5,0-4,90 (Μ, 1H), 3,11 (D, J = 9.0 HZ, 2H), 3,10 - 3,0 (Μ, 1H), 2,73 (S, 1H), 2.41 (D, J = 8,3 HZ, 2H), 2,2 (S, 2H), 2,06 - 1,95 (Μ, 2H), 1,95-1.80 (Μ, 2H), 1,75 1,65 (Μ, 2H), 1,67 (D, J = 6,7 HZ, 6H); Massa (m/z): 364.2 (M+H)⁺.
45.	Sal de oxalato de 3-[5-(3ciclobutilmetil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il )[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1isopropil-1 H-indazola	¹H-NMR (DMSO-De): Δ 8,14 (D, J = 8,1 HZ, 1H), 7.89 (D, J = 8,4 HZ, 1H), 7,53 (T, J = 7,4 HZ, 1H), 7,36 (T, J = 7,6 HZ, 1H), 5,20 - 5,10 (Μ, 1H), 3,55 - 3,40 (Μ, 2H), 3,10 3,0 (Μ, 2H), 2,95 - 2,85 (Μ, 2H), 2.67 (S, 1H), 2.60 - 2,50 (Μ, 1H), 2.41 (S,2H), 2,10-1,98 (Μ, 2H), 1,90- 1.80 (M, 1H), 1.85 - 1,65 (Μ, 3H), 1,52 (D, J = 6,0 HZ, 6H); Massa (m/z): 378,2 (M+H)⁺.
46.	Sal de oxalato de 3-[5-(3ciclopropilmetil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il )[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1isopropil-1 H-indazola	¹H-NMR (CDCL₃): Δ 8,34 (D, J = 8,1 HZ, 1H), 7,52 (D, J = 8,3 HZ, 1H), 7,46 (T, J = 8,1 HZ, 1H), 7,32 (T, J = 7,5 HZ, 1H), 5,0 - 4,90 (Μ, 1H), 3.30 (D, J = 8.9 HZ, 2H), 2,77 (S, 1H), 2.48 (D, J = 8,6 HZ, 2H), 2,20 (S, 2H), 1,67 (D, J = 6,0 HZ, 6H), 0,90 - 0,80 (Μ, 1H), 0,50 - 0,40 (M, 2H), 0,18-0,08 (M,2H); Massa (m/z): 364,1 (M+H)⁺.
47.	Sal de oxalato de 1 -isopropil3-{5-[1-(tetrahid ro-piran-4ilmetil)-piperidin-4-il][1,3,4]oxadiazol-2-il}-1Hindazola	¹H-NMR (DMSO-De): Δ 8,18 (D, J = 8,03 HZ, 1H), 7,90 (D, J = 8,4 HZ, 1H), 7,54 (T, J = 8,0 HZ, 1H), 7,38 (T, J = 7,3 HZ, 1H), 5,20 - 5,14 (Μ, 1H), 3,90 - 3,80 (Μ, 2H), 3.37 - 3,27 (Μ, 5H), 2,98 - 2,89 (Μ, 2H), 2,88 - 2,77 (M, 2H), 2,29 - 2,23 (Μ, 2H), 2,27-2,03 (Μ, 3H), 1,67 - 1,63 (Μ, 2H), 1,54 (D, J = 6,4 HZ, 6H), 1,22-1,15 (M, 2H); Massa (m/z): 410,1 (M+H)⁺.
48.	Sal de oxalato de 1 -isopropil3-{5-[1 -(tetrahid ro-piran-4-il)piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol2-il}-1 H-indazola	¹H-NMR (DMSO-De): Δ 8,18 (D, J = 8,1 HZ, 1H), 7,9 (D, J = 8.5 HZ, 1H), 7,54 (T, J = 7.1 HZ, 1H), 7,38 (T, J = 7,3 HZ, 1H), 5,20 - 5,14 (Μ, 1H), 4,0 - 3,90 (Μ, 2H), 3,47 3,40 (Μ, 3H), 3,40 - 3,20 (Μ, 3H), 3,15 - 3,01 (Μ, 2H), 2,38-2,25 (Μ, 2H), 2,11 - 2,06 (Μ, 2H), 1,95- 1.86 (M, 2H), 1,66 - 1,60 (Μ, 2H), 1,54 (D, J = 6.5 HZ, 6H); Massa (m/z): 396,2 (M+H)⁺.

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Oxalato de 1-isopropil-3-[5-(2- piperidin-1-il-etil)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-1Hindazola

¹H-NMR (DMSO-D6): Δ 8,19(D, J = 8,1 HZ, 1H), 7,91(D, J = 8.5 HZ,1H), 7,55(T, J = 7,5 HZ, 1H), 7,38(T,J = 7,6 HZ, 1H), 5,21 - 5,14(M, 1H), 3,49-3,41(M,4H), 3,15 3,06(M, 4H), 1,76 - 1,64(M, 4H), 1,54(D, J = 6.59 HZ, 6H), 1,54- 1,45(M,2H); MASSA (M/Z): 340(M+H)⁺.

Testes Biológicos [346] Exemplo 50: Determinação dos valores de EC50 para o receptor de 5-HT4:

[347] Uma linhagem celular de células CHO estáveis que expressam receptor de 5-HT4 humano recombinante e o sistema reportador pCRE-Luc foi usada para o teste com base em células. O teste oferece uma abordagem com base não radioativa para determinar a ligação de um composto a GPCRs. No referido teste específico, o nível de AMP cíclico intracelular que é modulado pela ativação ou inibição do receptor é medido. As células recombinantes hospedam o gene reportador de luciferase sob o controle do elemento de resposta cAMP.

[348] As células acima foram desenvolvidas em placas brancas de fundo claro de 96 cavidades em meio Hams F12 contendo 10% de soro bovino fetal (FBS). Antes da adição dos compostos ou do agonista padrão, as células foram privadas de soro durante a noite. Concentrações crescentes dos compostos de teste foram adicionadas em meio OptiMEM para as células. A incubação foi continuada a 37 oC em incubadora de CO2 por 4 horas. O meio foi removido e as células foram lavadas com solução salina tamponada a fosfato. As células foram Usadas e a atividade de luciferase foi medida em um Luminômetro. As unidades de luminescência foram traçadas contra as concentrações do composto usando o programa Graphpad. Ops valores de EC50 dos compostos foram definidos como a concentração necessária na estimulação da atividade de luciferase por 50 %.

Exemplo Número	EC50 (nM)
1.	28,5
2.	47
3.	27,5
4.	38
5.	18
6.	4,2
7.	7

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8.	15,6
9.	2,4
10.	5,7
11.	10,2
12.	15,3
13.	20,4
14.	1,3
15.	6,2
16.	13,3
17.	2,3
18.	53
19.	6,8
20.	104
21.	71,2
22.	48
23.	20
24.	25
25.	5,7
26.	18
27.	60
28.	10
29.	21,5
30.	7,3
31.	16,9
33.	21
34.	5
35.	169
36.	143
37.	127
38.	23
39.	66
40.	116
41.	199
42.	72
47.	84,5
48.	54
49.	181

[349] Exemplo 51: Estudo farmacocinético em roedores

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43/51 [350] Ratos Wistar machos (225 ± 25 gramas) foram usados como o animal experimental. De três a cinco animais foram alojados em cada gaiola. Dois dias antes do dia de dosagem, os ratos Wistar machos (225 - 250 gramas) foram anestesiados com isoflurano para a colocação cirúrgica do cateter na veia jugular. Os animais foram privados de alimento durante a noite antes da dosagem oral (p.o) e grânulos de alimento foram permitidos 2 horas após a dosagem, enquanto que a para a dosagem intravenosa alimento e água foram proporcionados à vontade. Tres ratos foram dosados com os compostos tendo a fórmula (I) (10 mg/kg) por via oral e por via intravenosoa (05 mg/kg).

[351] A cada ponto no tempo o sangue foi coletado através da veia jugular e imediatamente repreenchido com um volume equivalente de soro fisiológico normal a partir dos ratos de movimentos livres. O sangue coletado foi transferido para um frasco marcado com eppendroff contendo 10 pL de heparina como anticoagulante. Tipicamente as amostras de sangue foram coletadas nos pontos de tempo a seguir: Pré dose, 0,08 (apenas i.v.), 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, e 24 horas pós dose (n = 3). O sangue foi centrifugado a 4000 rpm por 10 minutos. Plasma foi preparado e armazenado congelado a -20 °C até a análise. As concentrações dos compostos tendo a fórmula (I) foram quantificadas em plasma por método qualificado LC-MS/MS usando técnica de extração adequada. Os compostos tendo a fórmula (I) foram quantificados na faixa de calibrqagem em torno de 2-2000 ng/mL em plasma. As amostras em estudo foram analisadas usando as amostras de calibragem nas amostras de lote e de controle de qualidade e espalhadas através do lote.

[352] Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, AUCt, T1/2 e Biodisponbibilidade foram calculados elo modelo não compartimento usando o modelo não compartimento padrão ao se usar WinNonLin 5,0,1 ou o pacote de programa Phoenix WinNonlin versão 6,2.

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Exemplo Número	Cepa / Gênero	Dose (mg/kg)	Veículo	Via de administração	Cmax (ng/mL)	T max (h)	AUCt (ng.hr/ml_)	Tl/2 (h)	Biodisponibi lidade (%)
3.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	360 + 46	0,42 + 0,12	709 + 120	1,27 + 0,23	34 + 13
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	811 + 181	0,08 + 0,00	1117 + 285	1,66 + 0,06
8.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	918 + 46	0,33 + 0,14	1765 + 89	1,01 + 0,08	72 + 22
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	1284 + 239	0,08 + 0,00	1324 + 527	1,03 + 0,14
9.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	412 + 177	0,67 + 0,24	1214 + 941	1,49 + 0,64	66 + 21
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	792 + 111	0,08 + 0,00	836 + 374	1,38 + 0,66
14.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	513 + 125	0,25 + 0,00	645 + 136	0,96 + 0,11	42 + 10
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	783 + 124	0,08 + 0,00	773 + 45	1,22 + 0,26

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19.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	1758 + 264	0,50 + 0,00	4814 + 30	1,48 + 0,18	101 + 1
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	1858 + 115	0,08 + 0,00	2373 + 90	2,21 + 0,23
20.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	602 + 35	0,25 + 0,00	790 + 153	1,03 + 0,02	46 + 9
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	976 + 305	0,08 + 0,00	867 + 173	0,80 + 0,06
21.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	553 + 53	0,42 + 0,12	1490 + 72	1,57 + 0,11	85 + 4
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	750 + 14	0,08 + 0,00	876 + 65	1,79 + 0,43
37.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	248 + 43	0,33 + 0,12	392 + 103	2,03 + 0,44	22 + 3
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	612 + 59	0,08 + 0,00	878 + 209	1,68 + 0,30
39.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	179 + 80	0,42 + 0,12	394 + 174	1,38 + 0,07	19 + 8

Petição 870160031061, de 24/06/2016, pág. 49/93

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	Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	865 + 122	0,08 + 0,00	1060 + 163	1,65 + 0,47
47.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	587 + 340	0,50 + 0,43	1323 + 364	1.84 + 0,39	66 + 18
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	815 + 125	0,08 + 0,00	1004 + 109	1,44 + 0,22
48.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	521 + 111	0,25 + 0,00	695 + 119	1,21 + 0,04	40 + 7
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)	711 + 163	0,08 + 0,00	863 + 95	1,66 + 0,33

Petição 870160031061, de 24/06/2016, pág. 50/93

47/51 [353] Exemplo 52: Estudo De Penetração Em Cerebro De Roedores [354] Ratos Wistar machos (225 ± 25 gramas) foram usados como os animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Aos animais foram dados água e alimento à vontade através do experimento, e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro.

[355] A penetração no cérebro foi determinada de modo distinto em ratos. Um dia antes do dia da dosagem, ratos Wistar machos (225 - 250 gramas) foram aclimatados. Após a climatização os ratos foram agrupados de acordo com o peso em cada grupo, 3 animais foram mantidos em gaiolas individuais e permitidos acessar livremente alimento e água. Em cada ponto no tempo (0,50, 1, e 2 horas) n = 3 animais foram usados.

[356] Os compostos tendo a fórmula (I) foiram adequadamente préformulados e administrados por via oral em (equivalente de base livre) 10 mg/kg. Amostras de sangue foram removidas por meio de, punção cardíaca ao se usar anestesia isoflurano e os animais foram sacrificados para coletar o tecido cerebral. Plasma foi separado e amostras do cérebro foram homogenizadas e armazenadas congeladas a -20 °C até a análise. As concentrações do composto NCE no plasma e no cérebro foram determinadas usando o método LC-MS/MS.

[357] Os compostos tendo a fórmula (I) foram quantificados no homogenato de plasma e cérebro pelo método qualificado LC-MS/MS usando técnica de extração adequada. Os compostos tendo a fórmula (I) foram quantificados na faixa de calibrqagem de 1-500 ng/mL no homogenato de plasma e cérebro. As amostras em estudo foram analisadas usando as amostras de calibragem no lote e amostras de controle de qualidade espelhadas através do lote. A extensão da relação de cérebro-plasma foi calculada (Cb/Cp).

Exemplo Número	Cepa / Gênero	Dose (mg/kg)	Veículo	Via de administração	Penetração cerebral de uma única dose (Cb/Cp)
3.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	3,88 ± 0,26
	Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)
8.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	0,56 ± 0,08

Petição 870160031061, de 24/06/2016, pág. 51/93

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	Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)
14.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	2,24 ± 0,09
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)
20.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	0,50 ± 0,07
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)
21.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	0,62 ± 0,05
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)
37.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	5.68 ± 1,74
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)
39.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	4.69 ± 0,69
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)
47.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	3,15 ± 0,57
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)
48.	Wistar / macho	10	Água de categoria de reagente	oral (gavage)	2,55 ± 0,32
Wistar / macho	5	Água para injeção estéril	intravenoso (bolus)

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49/51 [358] Exemplo 53: Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objeto [359] As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas ao se usar esse modelo.

[360] Ratos Wistar machos (230 - 280 gramas) foram usados como animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em uma privação de 20 % de alimento antes de um dia e dados água à vontade através do experimento e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro. Também os ratos foram habituados a arenas individuais por 1 hora na ausência de quaisquer objetos.

[361] Um grupo de 12 ratos recebeu veículo (1 mL/Kg) por via oral e outro conjunto de animais recebeu o composto tendo a fórmula (I) seja por via oral ou i.p., antes de uma hora de familiar (T1) e teste de escolha (T2).

[362] O experimento foi realizado em um campo aberto de 50 x 50 x 50 cm produzido de acrílico. Na fase de familiarização, (T1), os ratos foram dispostos individualmente no campo aberto por 3 minutos, no qual dois objetos idênticos (garrafas de plástico, 12,5 cm altura x 5,5 cm diâmetro) cobertas com fita de mascaramento amarela isoladamente (a1 e a2) foram posicionadas em dois cantos adjacentes, 10 cms a partir das paredes. Após 24 horas do teste (T1) para o teste de memória a longo prazo, os mesmos ratos foram disposos na mesma arena que foram disposos no teste T1. Os ratos da fase de escolha (T2) foram permitidos explorar o campo aberto por 3 minutos na presença de um objeto familiar (a3) e um novo objeto (b) (garrafa de vidro de cor âmbar, 12 cm de altura e 5 cm de diâmetro). Os objetos familiares apresentaram texturas, cores e tamanhos similares. Durante os testes T1 e T2, as explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mascar ou ter as vibrissas moveis enquanto orientando o nariz em direção do objeto a uma distância de menos do que 1 cm) foram registradas separadamente por cronômetro. Sentar-se em cima do objeto não foi registrado como uma atividade exploratória, entretanto, isso foi raramente observado.

[363] T1 é o tempo total gasto na exploração dos objetos familiares (a1 + a2).

[364] T2 é o tempo total gasto na exploração do objeto familiar e novos objetos (a3 +b).

[365] O teste de reconhecimento de objeto foi realizado como descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats

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- Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.

Exemplo Número	Dose mg/kg, p.o.	Média de tempo de Exploração ± S.E.M (see)	Inferência
Objeto familiar	Objeto Novo
1.	3 mg/kg, p.o.	5,08 ±0,1	13,80 ±2,20	Ativa
3.	3 mg/kg, p.o.	6,88 ±0,97	12,86 ± 1,32	Ativa
8.	3 mg/kg, p.o.	10,45 ± 1,162	17,59 ±2,95	Ativa
9.	3 mg/kg, p.o.	11,21 ±2,18	16,47 ± 1,18	Ativa
14.	1 mg/kg, p.o.	5,06 ± 1,32	12,68 ± 1,14	Ativa
15.	1 mg/kg, p.o.	12,03 ± 1,73	19.14 ±3,02	Ativa
16.	10 mg/kg, p.o.	8,03 ± 1,58	13,94 ± 1,76	Ativa
19.	10 mg/kg, p.o.	7,19 ± 0,65	13,21 ±2,1	Ativa
20.	3 mg/kg, p.o.	4,69 ± 0,79	11,04 ± 1,33	Ativa
25.	3 mg/kg, p.o.	5,93 ± 0,87	14,70 ±2,34	Ativa
26.	3 mg/kg, p.o.	7,12 ± 1,44	14,42 ±2,22	Ativa
37.	1 mg/kg, p.o.	5,84 ±1,11	20,19 ±2,67	Ativa

[366] Exemplo 54: Labirinto de braço radial [367] As propriedades de aumento de cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas ao se usar esse modelo.

[368] Labirinto de braço radial consiste de um cubo central de 45 cm diâmetro. Cada braço foi de dimensão 42,5 x 15 x 24 cm. O labirinto foi elevado à altura de 1 m acima do solo. Os animais foram dispostos em uma dieta restrita até que eles alcançaram aproximadamente 85 % de seu peso de alimentação livre. Durante esse período de restrição de dieta os animais foram habituados a nova alimentação (grânulos). Uma vez que os ratos alcançaram aproximadamente 85 % de seu peso de alimentação livre os ratos foram habituados ao labirinto nos 1^o & 2^o dias. Os animais que não comeram os grânulos foram rejeitados do estudo. Animais foram aleatorizados no dia 2. Nos dias subsequentes o tratamento foi dado como por atribuição. Cada animal foi introduzido no labirinto individualmente por um período de 10 minutos. Os braços foram amarrados apenas uma vez e o animal teve que aprender a regra de que repetidas

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51/51 entradas de braços não seriam premiadas. O teste terminou quando o rato visitou os 16 braços ou 10 minutos foram finalizados ou todos os grânulos foram comidos. As entradas de braços foram registradas usando o programa. Uma vez que o teste acabou o rato foi removido e o labirinto foi limpo água com sabão.

Exemplo Número	Reversão de amnésia induzida por escopolamina - faixa de Dose eficaz
3.	1 - 3 mg/kg, p.o.
14.	1-10 mg/kg, p.o.

Petição 870160031061, de 24/06/2016, pág. 55/93

Claims

1. Composto tendo a fórmula geral (I):

R2 é cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou tetrahidropiranila, e opcionalmente substituída com hidrogênio, alquila ou —CO—OR3;

R3 é alquila;

Ύ” é C ou O;

“m” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1;

desde que quando m é 0 então R2 é cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou tetrahidropiranila;

“n” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 2;

“p” é um número inteiro que varia a partir de 0 a 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é

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2/11 selecionado a partir do grupo que consiste de:

hemi fumarato de 6-cloro-8-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]croman-5-ilamina;

sal de 6-cloro-8-[5-(1-ciclobutil piperdin-4-ilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-

5-ilamina L(+)-tartarato;

6-cloro-8-[5-(1-ciclobutil piperdin-4-il metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5ilamina;

sal de oxalato de 1-isopropil-3-{5-[1-(3-metoxi propil) piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

sal de L(+)-tartarato de 3-[5-(1-ciclobutil-piperidin-4-il metil)-[1,3,4]oxadiazol-2il]-1 -isopropil-1 H-indazola;

sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(3-ciclobutil-3-aza biciclo[3,1,0]hex-6-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il] croman-5-ilamina;

sal de oxalato de éster etílico do ácido 4-[5-(8-Amino-7-cloro-2,3-dihidro benzo[1,4]dioxan-5-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-[1,4’]bipiperidinil-T-carboxílico;

sal de oxalato de 5-cloro-7-{5-[1-(tetrahidro piran-4-il) piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro benzofuran-4-ilamina;

6-cloro-8-{5-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-croman-5ilamina;

6-cloro-8-{5-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-croman-5ilamina;

6-cloro-8-[5-(1-ciclobutilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5ilamina;

6-cloro-8-[5-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5ilamina;

6-cloro-8-[5-(1-isopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

6-cloro-8-{5-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-croman-5ilamina;

6-cloro-8-[5-(1-ciclobutil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

6-cloro-8-[5-(1-ciclobutilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

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3/11

6-cloro-8-[5-(1-ciclobutil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

6-cloro-8-[5-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

6-cloro-8-[5-(2-piperidin-1-il-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

Éster etilico do ácido 4-[5-(5-Amino-6-cloro-croman-8-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il][1,4 ’] bi p i pe rid i n il-1 ’-carboxilico;

6-cloro-8-[5-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(1-ciclopentil-piperidin-4-ilmetil)-[1,3,4]oxadiazol2-il]-croman-5-ilamina;

sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(3-isopropil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(3-ciclobutilmetil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

6-cloro-8-[5-(3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-il)-[1,3,4]oxadiazol-2il]-croman-5-ilamina;

sal de oxalato de 6-cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-croman-5-ilamina;

sal de oxalato de 6-cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-croman-5-ilamina;

sal de oxalato de 5-cloro-7-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-

2,3-dihidro-benzofuran-4-ilamina;

sal de oxalato de 5-cloro-7-[5-(1-ciclobutil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-

2.3- dihidro-benzofuran-4-ilamina;

sal de oxalato de 6-cloro-8-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-

2.3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

sal de oxalato de 6-cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

sal de oxalato de 6-cloro-8-{5-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

sal de oxalato de 6-cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

Petição 870160031061, de 24/06/2016, pág. 58/93

4/11 oxalato de 5-cloro-7-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-2,3-dihidro-benzofuran-4-ilamina;

oxalato de éster etilico do ácido 4-[5-(4-Amino-5-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-

7-il)-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il]-[1,4’]bipiperidinil-T-carboxilico;

3-[5-(1 -ciclobutilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 -isopropil-1 Hindazola;

1-isopropil-3-{5-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-1Hindazola;

3-[5-(1-ciclobutil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

1-isopropil-3-[5-(1-isopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1H-indazola;

3-[5-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 Hindazola;

1-isopropil-3-{5-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-1Hindazola;

3-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

3-[5-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

sal de oxalato de 1-isopropil-3-{5-[3-(3-metoxi-propil)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

sal de oxalato de 3-[5-(3-ciclobutil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-il)-[1,3,4]oxadiazol-

2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

sal de oxalato de 3-[5-(3-ciclobutilmetil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

sal de oxalato de 3-[5-(3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

sal de oxalato de 1-isopropil-3-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

sal de oxalato de 1-isopropil-3-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

sal de oxalato de 1 -isopropil-3-[5-(2-piperidin-1 -il-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1 Hindazola e sal de oxalato de 3-[5-(1-ciclobutil piperidin-4-il metil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-1

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5/11 isopropil-1 H-indazola; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

3. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende:

(a) acoplar o composto tendo a fórmula (1) com composto tendo a fórmula (2)

na presença de um agente de desidratação para formar um composto tendo a fórmula (I), em que todas as substituições são como definidas na reivindicação 1, (b) opcionalmente converter o composto tendo a fórmula (I) aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

4. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende:

(a) acoplar o composto tendo a fórmula (1) com composto tendo a fórmula (2)

na presença de um solvente adequado para formar um composto tendo a fórmula (4),

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(b) ciclizar o composto tendo a fórmula (4) para formar um composto tendo a fórmula (I), em que todas as substituições são como definidas na reivindicação 1, (c) opcionalmente converter o composto tendo a fórmula (I) aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ser para estimular os receptores de HT4 no tratamento de condições clínicas selecionadas a partir do grupo que consiste de desordem de hiperatividade de déficit de atenção, doença de Alzheimer, desordens cognitivas, demência e esquizofrenia.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de:

Hemi fumarato de 6-Cloro-8-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2il]-croman-5-ilamina;

Sal de 6-Cloro-8-[5-(1-ciclobutila piperdin-4-ilmetil)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]croman-5-ila amina L(+)-tartarato;

6-Cloro-8-[5-(l-ciclobutila piperdin-4-ila metil)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-croman-5-ila amina;

Sal de oxalato de 1-lsopropila -3-{5-[1-(3-metoxi propil)piperidin-4 -il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

Sal de 3- [5-(1-Ciclobutil-piperidin-4-ila metil)-[1,3,4]oxadia-zol-2-il]-1-isopropil1 H-indazola L(+)-tartarato;

Sal de oxalato de 6-Cloro-8-[5-(3-ciclobutil-3-aza biciclo[3.1.0]hex-6-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]croman-5-ilamina;

6-Cloro-8-{5-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-[1,3,4] oxadiazol-2-il}-croman-5Petição 870160031061, de 24/06/2016, pág. 61/93

7/11 ilamina;

6-Cloro-8-{5-[1 -(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-[1,3,4] oxadiazol-2-il}-croman-5ilamina;

6-Cloro-8-[5-(1 -ciclobutilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-croman-5ilamina;

6-Cloro-8-[5-(1 -ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-croman-5ilamina;

6-Cloro-8-[5-(1-isopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2-il]-croman-5-ilamina;

6-Cloro-8-{5-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-il]-[1,3,4] oxadiazol-2-il}-croman-5ilamina;

6-Cloro-8-[5-(1-ciclobutil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2-il]-croman-5-ilamina;

6-Cloro-8-[5-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2-il]

-croman-5ilamina;

6-Cloro-8-[5-(2-piperidin-1-il-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

Ester etilico do ácido 4-[5-(5-Amino-6-cloro-croman-8-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- [1,4]bipiperidinil-1 '-carboxilico;

6-Cloro-8-[5-(3-piperidin-1-il-propil)-[1,3,4]oxadia-zol-2-il]-croman-5-ilamina;

Sal de oxalato de 6-Cloro-8-[5-(l -ciclopentil-piperidin-4-ilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-

2-il]-croman-5-ilamina;

Sal de oxalato de 6-Cloro-8-[5-(3-isopropil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

Sal de oxalato de 6-Cloro-8-[5-(3-ciclobutilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0] hex-6-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-croman-5-ilamina;

6-Cloro-8-[5-(3-ciclopropilmetil-3-aza-biciclo [3.1.0]hex-6-il)-[1,3,4] oxadiazol-2il]-croman-5-ilamina;

Sal de oxalato de 6-Cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperi-din-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-croman-5-ilamina;

3-[5-(1 -Ciclobutilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadia-zol-2-il] -1 -isopropil-1 Hindazola;

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1 -lsopropil-3-{5-[1 -(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-[1,3,4] oxadiazol-2-il}-1Hindazola;

3-[5-(1 -Ciclobutil-piperidin-4-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

1 -lsopropil-3-[5-(1 -isopropila-piperidin-4-il)-[1,3,4] oxa-diazol-2-il]-1 H-indazola;

3-[5-(1 -Ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2-il] -1 -isopropil-1 Hindazola;

1-lsopropil-3-{5-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-1Hindazola;

3-[5-(1-Ciclopropila-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] -1 -isopropil-1 H-indazola; 3-[5-(1 -Ciclopentil-piperidin-4-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il] -1 -isopropil-1 H-indazola; Sal de oxalato de 1-lsopropil-3-{5-[3-(3-metoxi-propil)-3-aza-biciclo [3.1.0]hex6-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

Sal de oxalato de 3-[5-(3-Ciclobutil-3-aza-biciclo [3.1.0]hex-6-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

Sal de oxalato de 3-[5-(3-Ciclobutilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

Sal de oxalato de 3-[5-(3-Ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il]-1-isopropil-1 H-indazola;

Sal de oxalato de 1-lsopropil-3-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-pip-eridin-4-il] - [1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

Sal de oxalato de 1-lsopropil-3-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]- [1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

Sal de oxalato de 1 -lsopropil-3-[5-(2-piperi din-1 -il-etil)-[ l,3,4]oxadia-zol-2-il]-1Hindazola, e

Sal de oxalato de 3-[5-(1-ciclobutila piperidin-4-ila metil)-[1,3,4]oxadia-zol-2-il]1-isopropil-1 H-indazola.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de:

6-Cloro-8-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2-il]-croman-5ilamina;

Hemi fumarato de 6-Cloro-8-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2

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9/11 il]-croman-5-ilamina;

6-Cloro-8-[5-(1-ciclobutila piperdin-4-ilmetil)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-croman-5ilamina;

Sal de 3-[5-(1 -Ciclobutil-piperidin-4-ilmetil)-[1,3,4]oxadia-zol-2-il]-1 -isopropil-1 Hindazola L(+)-tartarato;

1-lsopropil-3-{5-[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il}-1Hindazola; Sal de oxalato de 1-lsopropil-3-{5-[1-(3-metoxipropil)piperidin-4-il]-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

6-Cloro-8-{5-[1-(tetrahid ro-piran-4-ilmetil)-piperi-din-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}croman-5-ilamina; e

Sal de oxalato de 6-Cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperi-din-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-croman-5-ilamina.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de:

1 -isopropil-3-{5-[1 -(3-metoxipropil)piperidin-4-il]-[1,3,4] oxadiazol-2-il}-1Hindazola;

3-[5-(1 -ciclobutil-piperidin-4-ila metil)-[1,3,4]oxadia-zol-2-il]-1-isopropil-1Hindazola;

6-cloro-8-[5-(3-ciclobutil-3-aza biciclo[3.1.0]hex-6-il)-[1,3,4]oxadiazol-2il]croman-5-ila amina; Éster etílico do ácido 4-[5-(8-Amino-7-cloro-2,3-dihidro benzo[1,4]dioxan-5-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-[1,4]bipiperidinil-1'-carboxílico;

5- Cloro-7-{5-[1-(tetrahidropiran-4-il) piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3- dihidro benzofuran-4-ilamina;

6- Cloro-8-[5-(1 -ciclopentil-piperidin-4-ilmetil)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-croman-5- ilamina;

6-Cloro-8-[5-(3-isopropil-3-aza-biciclo[3.1.0] hex-6-il)-[ 1,3,4] oxadiazol-2-il]croman-5-ilamina;

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6-Cloro-8-[5-(3-ciclobutilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0] hex-6-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]croman-5-ilamina;

6-Cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il] - [1,3,4] oxadiazol-2-il}croman-5-ilamina;

6-Cloro-8-{5-[1-(tetrahid ro-piran-4-ilmetil)-piperi-din-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}croman-5-ilamina;

5-Cloro-7-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2-il]-2,3-dihidrobenzofuran-4-ilamina;

5- Cloro-7-[5-( 1 -ciclobutil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2-il] -2,3-dihidrobenzofuran-4-ilamina;

6- Cloro-8-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2-il]-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

6-Cloro-8-{5-[1-(tetrahid ro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3dihidro-benzo[1,4]di-oxin-5-ilamina;

6-Cloro-8-{5-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

6-Cloro-8-{5-[1 -(tetrahid ro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-

2.3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina;

5-Cloro-7-{5-[1 -(tetrahid ro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-

2.3- dihidro-benzofuran-4-ilamina;

Ester etilico do ácido 4-[5-(4-Amino-5-cloro-2,3-dihidro-benzofiiran-7-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-[1,4]bipiperidinil-1 '-carboxilico;

1-lsopropil-3-{5-[3-(3-metoxi-propil)-3-aza-biciclo [3.1.0]hex-6-il]-[1,3,4] oxadiazol-2-il}-1 H-indazola;

3-[5-(3-Ciclobutil-3-aza-biciclo [3.1.0]hex-6-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-1-isopropil1 H-indazola;

3-[5-(3-Ciclobutilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-1isopropil-1 H-indazola;

3-[5-(3-Ciclopropilmetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il] -1isopropil-1 H-indazola;

1-lsopropil-3-{5-[1 -(tetrahid ro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]

-[1,3,4]oxadiazol-2Petição 870160031061, de 24/06/2016, pág. 65/93

11/11 il}-1 H-indazola;

1 -lsopropil-3-{5-[1 -(tetrah idro-piran-4-il)-piperidin-4-il] -[1,3,4] oxadiazol-2-il}1 H-indazola; e

1 -lsopropil-3-[5-(2-piperi din-1-il-etil)-[1,3,4]oxadia-zol-2-il]-1 H-indazola, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de acordo com a reivindicação 8 e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido composto é 6-Cloro-8-[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxa-diazol-2-il]-croman-5ilamina.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido composto é o sal de 6-Cloro-8-[5-(1-ciclobutila piperidin-4-ilmetil)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]croman-5-ila amina L(+)-tartarato.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido composto é o sal de oxalato de 1-lsopropil-3-{5-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-1 H-indazola.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido composto é o sal de oxalato de 6-Cloro-8-{5-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]- [1.3.4] oxadiazol-2-il}-croman-5-ilamina.