JP5714729B2 - 5−ht4受容体リガンドとしてのヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Description
255113、およびUS20080269211)には、いくつかの5−HT 4 受容体化合物が開示されて
いる。いくつかの5−HT 4 受容体リガンドが開示されているが、5−HT 4 受容体によ
って影響を受ける疾患の治療のための、新規な化学構造を有する新たな薬物を見出す必要
性および余地がなお存在している。
R1は、アルキル、R3-O-R3、または
R2は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、任意に水素、アルキル、または-CO-OR3で置換されていてもよく;
R3は、アルキルであり;
「Y」は、CまたはOであり;
「m」は、0または1の整数であり、但し、mが0である場合にはR1はシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
「n」は、0〜2の整数であり;
「p」は、0または1の整数である)
の化合物または医薬品として許容可能なその塩に関する。
6-クロロ-8-[5-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン ヘミフマレート;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン L(+)-酒石酸塩;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩;
3-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール L(+)-酒石酸塩;
6-クロロ-8-[5-(3-シクロブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
4-[5-(8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ ベンゾ[1,4]ジオキサン-5-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸エチルエステルシュウ酸塩;
5-クロロ-7-{5-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-{5-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-{5-[1-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチルメチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-{5-[1-(3-メトキシ-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチルメチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
4-[5-(5-アミノ-6-クロロ-クロマン-8-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-[1,4']ビピペリジニル-1′-カルボン酸エチルエステル;
6-クロロ-8-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-[5-(3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-[5-(3-シクロブチルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-[5-(3-シクロプロピルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
5-クロロ-7-[5-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イルアミンシュウ酸塩;
5-クロロ-7-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-{5-[1-(3-メトキシ-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミンシュウ酸塩;
5-クロロ-7-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イルアミンシュウ酸塩;
4-[5-(4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸エチルエステルシュウ酸塩;
3-[5-(1-シクロブチルメチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール;
1-イソプロピル-3-{5-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール;
3-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール;
1-イソプロピル-3-[5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
3-[5-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール;
1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール;
3-[5-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール;
3-[5-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール;
1-イソプロピル-3-{5-[3-(3-メトキシ-プロピル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩;
3-[5-(3-シクロブチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾールシュウ酸塩;
3-[5-(3-シクロブチルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾールシュウ酸塩;
3-[5-(3-シクロプロピルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾールシュウ酸塩;
1-イソプロピル-3-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩;
1-イソプロピル-3-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩;
1-イソプロピル-3-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾールシュウ酸塩;および
3-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾールシュウ酸塩。
式(I)の化合物を使用するために、これらの化合物は、通常、標準的な製薬実務に従って医薬組成物に製剤化される。
[工程(i)]:メチル 4-アミノ-2-ヒドロキシベンゾエートの調製
0℃においてメタノール(375 mL)中の4-アミノサリチル酸(50 g, 326.7 mmol)の撹拌した溶液に、20℃より低い温度を保ちながら濃硫酸(99.7 mL, 1.87 mmol)を添加した。反応混合物を徐々に加熱して還流させ、6時間後に反応が完結したら、それを氷浴温度に冷やし、水酸化ナトリウム水溶液(10.0 N, 214.5 mL)で塩基性化した。生成した白色沈殿物を濾過し、水、エーテルで洗い、真空下で乾燥させてメチル 4-アミノ-2-ヒドロキシベンゾエート (50.70 g)を得た。
収率: 93%。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 10.76 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (bs, 2H), 6.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H);
Mass (m/z): 168 (M+H)+。
酢酸エチル(750 mL)中のメチル 4-アミノ-2-ヒドロキシベンゾエート(50.7 g, 303.6 mmol, 上記工程で得られたもの)の溶液を、0℃に冷やした水(250 mL)及び重炭酸ナトリウム(34.9 g, 415.5 mmol)の撹拌溶液に添加し、次に15分間かけてアセチルクロライド(29.7 mL, 415.5 mmol)を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、2時間撹拌した。2層を分離し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去してメチル 4-アセチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾエート (63.5 g)を得た。
収率: 99 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 10.86 (bs, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (bs, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
Mass (m/z): 208 (M-H)+。
ジクロロエタン(1.2 L)中のメチル 4-アセチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾエート(61.4 g, 294.0 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液にN-クロロスクシンイミド(58.8 g, 441 mmol)を添加し、反応混合物を3時間還流させた。揮発性成分を減圧下で除去した。そうして沈殿した固体化合物を水(1.0 L)で希釈し、濾過した。粗生成物を1:9 (メタノールおよびジクロロメタン)混合物で希釈し、塩水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去してメチル 4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾエート (67.7 g)を得た。
収率: 94.6 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 10.49 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
Mass (m/z): 244, 246 (M+H)+。
ジメチルホルムアミド(246 mL)中のメチル 4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾエート(30 g, 123.2 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に炭酸カリウム(42.5 g, 308 mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷やし、プロパルギルブロマイド(22.3 mL, 150.3 mmol)を15分間にわたって添加した。反応混合物を室温に温め、5時間撹拌し、その後、氷で冷やした水に投入した。沈殿した固体を濾過し、その粗生成物を1:9 (メタノール:ジクロロメタン)混合物に溶かし、塩水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を得た(25.2 g)。
収率: 73 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 2.15 (s, 3H);
Mass (m/z): 282, 284 (M+H)+。
ダウサームA(dowtherm A)中のメチル 4-アセチルアミノ-5-クロロ-2-(プロパ-2-インイルオキシ)ベンゾエート(25 g, 88.8 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液を220℃に3時間加熱した。反応混合物を60〜70℃に冷やし、ヘキサンに投入した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗い、メチル 5-アセチルアミノ-6-クロロ-2H-クロメン-8-カルボキシレート (16.2 g)を得た。
収率: 64.8 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.42 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
Mass (m/z): 282, 284 (M+H)+。
エタノール(300 mL)中のメチル 5-アセチルアミノ-6-クロロ-2H-クロメン-8-カルボキシレート(20.5 g, 72.9 mmol, 上記工程で得られたもの)の溶液にPd/C (10% w/w, 8.6 g)を添加した。風船の圧力を用いて水素ガス圧をかけた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮してメチル 5-アセチルアミノ-6-クロロクロマン-8-カルボキシレート (18.88 g)を得た。
収率: 91.3 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.16 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.87 (m, 2H);
Mass (m/z): 284, 286 (M+H)+。
メチル 5-アセチルアミノ-6-クロロクロマン-8-カルボキシレート(18.88 g, 66.6 mmol, 上記工程で得られたもの)に水酸化ナトリウム水溶液(1.4 N, 475 mL)を添加し、反応混合物を6時間還流させた。反応混合物を0℃で2N 塩酸で酸性にし、沈殿した生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボン酸 (14.07 g)を得た。
収率: 92.9 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 11.8 (bs, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.74 (bs, 2H), 4.09 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H);
Mass (m/z): 228, 230 (M+H)+。
0℃に冷やしたメタノール(68 mL)中の5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボン酸(13.5 g, 59.34 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、濃硫酸(18.10 mL)を滴下により添加した。反応混合物を徐々に室温に温め、4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし、水(202 mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(10 M, 57.9 mL)で塩基性にした。沈殿した生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、メチル 5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボキシレート (10.5 g)を得た。
収率: 70.2 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 4.37 (bs, 2H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H);
Mass (m/z): 242, 244 (M+H)+。
エタノール(82 mL)中のメチル 5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボキシレート(10.0 g, 41.4 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(31.05 mL)を添加した。反応温度を除去に高くして還流させ、反応混合物をこの温度で5時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物をジクロロメタン中10%エタノールに溶かし、水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して5-アミノ-6-クロロ-クロマン-8-カルボン酸ヒドラジド(9.3 g)を得た。
収率: 93 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 8.85 (bs, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.59 (bs, 2H), 4.43 (bs, 2H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H);
Mass (m/z): 242, 244 (M+H)+。
[工程(i)]:メチル 1H-インダゾール-3-イル カルボキシレートの調製
0℃に冷やしたメタノール(2 L)中のインダゾール-3-カルボン酸(80.5 g, 0.497 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、1時間にわたって塩化チオニル(120 mL, 1.59 mmol)を添加した。反応温度を徐々に上げて、反応混合物を5時間還流させた。揮発性成分を除去し、未精製物質をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得た(80.2 g)。
収率: 92 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 13.2 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H);
Mass (m/z): 177 (M+H)+。
0℃において、無水ジメチルホルムアミド(500 mL)中のメチル 1H-インダゾール-3-イル カルボキシレート(80.0 g, 0.454 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60 %, 23.7 g, 0.592 mmol)を30分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、45分間撹拌し、その後それを0℃に再度冷やした。その反応物に、ヨウ化イソプロピル(55 mL, 0.545 mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、10分間撹拌し、酢酸エチル(2x250 mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(2 x 500 mL)、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して未精製物を得て、これをシリカゲルカラムで精製してメチル 1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル カルボキシレート(40.0 g)を得た。
収率: 40 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
Mass (m/z): 219 (M+H)+。
室温で、エタノール中のメチル 1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル カルボキシレート(40.0 g, 183.5 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液にヒドラジン水和物(130 mL, 2.56 mmol)を添加した。反応混合物を2時間還流させた。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物をジクロロメタンで希釈し、水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して標題の化合物を得た(37.52 g)。
収率: 93 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (bs, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
Mass (m/z): 219 (M+H)+。
[工程(i)]:メチル 4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキシレートの調製
0℃に冷やしたメタノール(36.8 mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸 (Chem. Pharm. Bull. 1998, 46(1), 42-52; 3.93 g, 18.4 mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(6.0 mL)を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、2時間加熱還流させた。揮発性成分を減圧下で除去した。未精製物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去してメチル 4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキシレート (3.89 g)を得た。
収率: 92.9 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 7.43 (s, 1H), 6.06 (bs, 2H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.8 Hz, 2H);
Mass (m/z): 228.0, 230.1 (M+H)+。
エタノール(34.1 mL)中のメチル 4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボキシレート(3.88 g, 17.07 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(11.5 mL, 236.2)を添加した。反応温度を徐々に高くして還流させ、反応混合物をこの温度で5時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物を多量のエーテル及びペンタンとともにすりつぶす処理をし、4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸ヒドラジド(3.76 g)を得た。
収率: 96 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 8.35 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.68 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.43 (bs, 2H), 3.0 (t, J = 8.7 Hz, 2H);
Mass (m/z): 228.0, 230.1 (M+H)+。
[工程(i)]:メチル 8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ ベンゾ[1,4]ジオキサン-5-カルボキシレートの調製
0℃に冷やしたメタノール(38.3 mL)中の8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸(Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 4121;2.2 g, 9.58 mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(2.78 mL)を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、次に3時間加熱して還流させた。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して表題の化合物を得た(2.12 g)。
収率: 90.9%。
1H - NMR (CDCl3): δ 7.52 (s, 1H), 4.47 (bs, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 4H), 3.84 (s, 3H).
Mass (m/z): 244.1, 246.1 (M+H)+。
エタノール(34.4 mL)中のメチル 8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボキシレート(2.1 g, 8.6 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(6.2 mL, 129.3 mmol)を添加した。反応温度を徐々に高くして還流させ、反応混合物をこの温度で5時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製物を多量のエーテル及びペンタンですりつぶす処理をし、8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ ベンゾ[1,4]ジオキサン-5-カルボン酸ヒドラジド (2.1 g)を得た。
収率: 100 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 8.80 (bs, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.40 (bs, 2H), 4.46 (bs, 2H), 4.40-4.25 (m, 4H);
Mass (m/z): 244.1, 246.1 (M+H)+。
[工程(i)]:1-シクロプロピル ピペリジン-4-カルボニトリルの調製
0℃に冷やした1, 2-ジメトキシエタン(72 mL)及びエタノール(2.2 mL)の混合物中の1-シクロプロピル-4-ピペリドン(Alfa Aesar, 3.0 g, 21.5 mmol)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(5.45 g, 27.95 mmol)を添加した。固体のカリウムtert-ブトキシド(5.54 g, 49.45 mmol)を1時間にわたって添加した。反応混合物をこの温度でさらに1時間撹拌し、徐々に室温まで温めた。この温度で2時間撹拌した後、それを0℃に冷やし、塩水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製して1-シクロプロピル ピペリジン-4-カルボニトリル(1.32 g)を得た。
収率: 41.2 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 2.82 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 0.50 - 0.40 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 2H);
Mass (m/z): 151 (M+H)+.
1-シクロプロピル ピペリジン-4-カルボニトリル(1.32 g, 8.8 mmol, 上記工程で得られたもの)及び塩酸(6 N, 35.2 mL)の混合物を3時間還流させた。揮発性成分を減圧下で除去した。微量の水をトルエンとの共沸によって除去した。そうして得られた粗生成物を数回エーテルとともにすりつぶす処理をし、真空下で乾燥させて1-シクロプロピル ピペリジン-4-カルボン酸 (2.02 g)を得た。
収率: 100 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 12.54 (bs, 1H), 10.79 (bs, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.18-3.0 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 4H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 0.80 - 0.70 (m, 2H);
Mass (m/z): 170 (M+H)+。
0℃に冷やしたジクロロメタン(198 mL)中の1-シクロプロピル ピペリジン-4-カルボン酸(10.0 g, 48.6 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌した混合物に、無水ジメチルホルムアミド(2 mL)を添加し、次に滴下によりシュウ酸クロライド(12.5 mL, 145.8 mmol)を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、1時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、未精製1-シクロプロピル ピペリジン-4-カルボニルクロライド (11.0 g)を得た。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
収率: 100%。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 10.66 (bs, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.15 - 3.0 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.80 - 0.70 (m, 2H);
Mass (m/z): 184 (M+H)+.
[工程(i)]:t-ブチル 4-エトキシカルボニルメチレン ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
室温にてベンゼン(40 mL)中の1-Boc-4-ピペリドン(2.0 g, 10.03 mmol)の撹拌溶液に、ウィッティッヒ(Wittig)試薬(5.23 g, 15 mmol)を添加した。反応混合物を10時間還流させ、揮発性成分を減圧下で除去して未精製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してt-ブチル 4-エトキシカルボニルメチレン ピペリジン-1-カルボキシレート(2.05 g)を得た。
収率: 76 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 5.71 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
Mass (m/z): 270 (M+H)+。
室温にてエタノール(30 mL)中のt-ブチル 4-エトキシカルボニルメチレン ピペリジン-1-カルボキシレート(2.05 g, 7.62 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、Pd/C (10 wt %, 600 mg)を添加した。その反応物に水素風船圧を5時間かけた。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、揮発性成分を減圧下で除去してt-ブチル-4-エトキシカルボニルメチル ピペリジン-1-カルボキシレート(1.98 g)を得た。
収率: 95.8 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 4.20-4.0 (m, 4H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.0 - 1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.05 (m, 2H);
Mass (m/z): 272 (M+H)+。
0℃に冷やしたイソプロピルアルコール(5 mL)中のt-ブチル 4-エトキシカルボニルメチル ピペリジン-1-カルボキシレート(1.98 g, 7.3 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、無水イソプロパノール塩酸の溶液(約3 N, 15 mL)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗生成物を数回エーテルとともにすりつぶす処理をし、真空下で乾燥させてピペリジン-4-イル 酢酸エチルエステル(1.57 g)を得た。
収率: 100 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 4.03 (q, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.0 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H);
Mass (m/z): 172 (M+H)+.
酢酸 (0.19 mL, 3.28 mmol) 中のシクロブタノン(0.3 mL, 3.94 mmol)の混合物を、0℃に冷やしたジクロロメタン中のピペリジン-4-イル 酢酸エチルエステル(562 mg, 3.28 mmol, 上記工程で得られたもの)の混合溶液に添加した。固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.39 g, 7.2 mmol)を15分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を除除に室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(pH:7.5)で塩基性にした。2層を分離し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去して(1-シクロブチル ピペリジン-4-イル)酢酸エチルエステル (652 mg)を得た。
収率: 88.3 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 4.13 (q, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 -1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 7H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
Mass (m/z): 226 (M+H)+。
0℃に冷やした、(1-シクロブチル ピペリジン-4-イル)酢酸エチルエステル(652.9 mg, 2.90 mmol, 上記工程で得られたもの)、テトラヒドロフラン (6 mL)、及び水(6.0 mL)の撹拌混合物に、水酸化リチウム一水和物(133 mg, 3.19 mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に再び冷やし、2N 塩酸でpH:2〜3に酸性化した。揮発性成分を減圧下で除去し、微量の水をトルエンとの共沸蒸留によって除去して(1-シクロブチル ピペリジン-4-イル)酢酸(747.9 mg)を得た。
収率: 100 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 12.25 (bs, 1H), 10.98 (bs, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.10-3.0 (m, 0.5H), 2.90 - 2.82 (m, 0.5H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H);
Mass (m/z): 198 (M+H)+。
[工程(i)]:エチル 1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-カルボキシレートの調製
室温において、アセトニトリル(250 mL)中のイソニペコチン酸エチル(22.0 g, 140 mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(97 g, 298 mmol)、次に1-ブロモ-3-メトキシプロパン(20 mL, 154 mmol)を添加し、反応混合物を4時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷やし、小さなセライトパッドを通して濾過した。揮発性成分を減圧下で除去して、エチル 1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-カルボキシレート(31.0 g)を得た。
収率: 99 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 4.12 (q, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
Mass (m/z): 230 (M+H)+。
エチル 1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-カルボキシレート(33.0 g, 144.1 mmol, 上記工程で得られたもの)、テトラヒドロフラン(200 mL)、及び水(200 mL)の撹拌した混合物に、水酸化リチウム一水和物(6.1 g, 144.1 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。2層を分離し、水層を濃塩酸でpH:3〜4に酸性化し、揮発性成分を減圧下で除去して1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-カルボン酸(35.0 g)を得た。
収率: 100 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H);
Mass (m/z): 202 (M+H)+。
[工程(i)]:エチル 3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレートの調製
0℃に冷やしたテトラヒドロフラン(74 mL)中のエチル 3-ベンジル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(SYNLETT, 1996, 1097; 5.0 g, 18.3 mmol)の撹拌溶液に、BH3-DMS (テトラヒドロフラン中2N溶液 36 mL, 73.2 mmol)を30分間にわたって添加した。反応混合物を0℃に冷やした後、塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応を止め、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル 3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(2.8 g)を得た。
収率: 62.5%。
1H - NMR (CDCl3): δ 7.40 - 7.20 (m, 5H), 4.14 (q, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H);.
Mass (m/z): 246.2 (M+H)+。
メタノール(20 mL)中のエチル 3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(2.0 g, 8.1 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、水酸化パラジウム(468 mg)を添加した。反応混合物に、水素風船を使用して水素圧をかけた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、小さなセライトパッドを通して濾過した。揮発性成分を減圧下で除去してエチル 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(1.22 g)を得た。
収率: 96 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 4.11 (q, 2H), 3.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.49 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 4.2 Hz, 3H);
Mass (m/z): 156.1 (M+H)+。
酢酸(0.11 mL, 1.56 mmol)中のシクロブタノン(157 mg, 2.19 mmol)の混合物を、0℃に冷やしたジクロロメタン中のエチル 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(243 mg, 1.56 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に添加した。固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(727 mg, 3.43 mmol)を15分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(pH:7.5)で塩基性にした。2層を分離し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去してエチル 3-シクロブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(219 mg)を得た。
収率: 66.0 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 4.11 (q, 2H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.93 (s, 2H), 2.0 - 1.80 (m, 3H), 1.80 - 1.55 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
Mass (m/z): 210.2 (M+H)+。
0℃に冷やした、エチル 3-シクロブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート(218 mg, 1.04 mmol, 上記工程で得られたもの)、テトラヒドロフラン(2 mL)、及び水(2.0 mL)の撹拌した混合物に、水酸化リチウム一水和物(133 mg, 3.19 mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷やし、2N 塩酸でpH:2〜3に酸性化した。揮発性成分を減圧下で除去し、微量の水をトルエンとの共沸蒸留によって除去して3-シクロブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(180 mg)を得た。
収率: 92 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.90 -1.80 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.42 (s, 1H);
Mass (m/z): 182.3 (M+H)+。
[工程(i)]:エチル 4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
0℃に冷やしたDCM(60 mL)中のピペリジン-4-オン 塩酸塩(2.0 g, 14.7 mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(5.15 mL, 36.75 mmol)及びエチルクロロホルメート(1.59 mL, 16.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水で希釈した。2層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去してエチル 4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(3.14 g)を得た。
収率: 98 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 4.22 (q, 2H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
Mass (m/z): 172.1 (M+H)+。
酢酸 (1.05 mL, 18.3 mmol)中のエチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(3.14 g, 18.3 mmol, 上記工程で得られたもの)の混合物を、0℃に冷やしたジクロロメタン(10 mL)中のイソニペコチン酸エチル(2.87 mL, 18.3 mmol)の撹拌溶液に添加した。固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(11.6 g, 54.9 mmol)を15分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(pH 7.5)で塩基性にした。2層を分離し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、[1,4']ビピペリジニル-4,1'-ジカルボン酸 ジエチルエステル(5.51 g)を得た。
収率: 96.3 %。
1H - NMR (CDCl3): δ 5.60 - 5.10 (m, 2H), 4.35 - 4.15 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 3.0 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.10 - 2.0 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 6H);
Mass (m/z): 313.2 (M+H)+。
0℃に冷やした、[1,4']ビピペリジニル-4,1'-ジカルボン酸 ジエチルエステル(5.51 g, 17.67 mmol)、テトラヒドロフラン(34 mL)、及び水(34 mL)の撹拌混合物に、水酸化リチウム一水和物(742.0 mg, 17.67 mml)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。2層を分離し、水層を2N 塩酸でpH:3〜4に酸性化し、揮発性成分を減圧下で除去して[1,4']ビピペリジニル-4,1'-ジカルボン酸 1'-エチルエステル(5.0 g)を得た。
収率: 94 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ 12.53 (bs, 1H), 11.16 (bs, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 4H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 3.0 -2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.60 -1.50 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
Mass (m/z): 285.1 (M+H)+。
[工程(i)]:N-(1-シクロプロピル ピペリジン-4-カルボニル)-N'-(5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボニル)ヒドラジンの調製
0℃に冷やしたジクロロメタン(200 mL)中の5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボン酸ヒドラジド (8.0 g, 33.1 mmol, 調製例1で得られたもの)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(13.9 mL, 99.9 mmol)と、ジクロロメタン(200 mL)中の1-シクロプロピルピペリジン-4-カルボニルクロライド(11.0 g)の溶液とを添加した。反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した後、それを水(160 mL)で希釈した。2層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去して標題の化合物得た(10.5 g)。
収率: 81 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ10.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.73 (bs, 2H), 4.21 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.0 - 2.88 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.0 - 1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 3H), 0.42 - 0.35 (m, 2H), 0.30 - 0.22 (m, 2H);
Mass (m/z): 393, 395 (M+H)+。
N-(1-シクロプロピル ピペリジン-4-カルボニル)-N'-(5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボニル)ヒドラジン(10.5 g, 26.7 mmol, 上記工程で得られたもの)に、塩化ホスホリル(53.5 mL)を添加した。反応温度を徐々に120℃まで上げた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、室温に冷やして、ヘキサン(3x100 mL)とともにすりつぶす処理をした。粗反応物を10%重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、1:9のメタノールとジクロロメタンの混合物で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、6-クロロ-8-[5-(1-シクロプロピル ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミン(8.8 g)を得た。
収率: 87.9 %。
1H - NMR (CDCl3): δ7.66 (s, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 2.0 - 1.87 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 0.50 - 0.40 (m, 4H);
Mass (m/z): 375, 377 (M+H)+。
エタノール(280 mL)中の6-クロロ-8-[5-(1-シクロプロピル ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミン(14 g, 37.3 mmol, 上記工程で得られたもの)の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで加熱還流させた。その混合物を室温まで冷やし、フマル酸(4.32 g, 37.3 mmol)を添加した。反応混合物を1時間加熱還流させた。揮発性成分を減圧下で除去し、そうして得られたフマレート塩をイソプロパノールから再結晶して、6-クロロ-8-[5-(1-シクロプロピル ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミン ヘミフマレート(14.0 g)を得た。
収率: 92.8 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ7.48 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.0 - 2.90 (m, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 3H), 0.48 - 0.40 (m, 2H), 0.35 - 0.28 (m, 2H);
Mass (m/z): 375, 377 (M+H)+。
[工程(i)]:6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミンの調製
(1-シクロブチル ピペリジン-4-イル)酢酸 (725 mg, 3.52 mmol, 調製例4で得られたもの) に塩化ホスホリル(4 mL)を添加した。その混合物を15分間撹拌し、5-アミノ-6-クロロ-クロマン-8-カルボン酸ヒドラジド(500 mg, 2.0 mmol)を添加した。反応混合物を徐々に加熱して、30分間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、ヘキサン(2 x 20 mL)とともにすりつぶす処理をし、その未精製物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。塩基性にした混合物をジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムで精製して、6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミン(250 mg)を得た。
収率: 30 %。
1H - NMR (CDCl3): δ7.68 (s, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 2.0 (m, 2H), 1.95 -1.65 (m, 9H), 1.48 - 1.35 (m, 2H);
Mass (m/z): 403, 405 (M+H)+。
メタノール(2 mL)中の6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミン (175.7 mg, 0.436 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、L(+)-酒石酸(65.4 mg, 0.436 mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、揮発性成分を減圧下で除去して未精製物を得て、これを溶媒としてエーテルとともに数回すりつぶす処理をし、6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミン L(+)-酒石酸塩(206.2 mg)を得た。
収率: 85.5 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ7.46 (s, 1H), 5.79 (bs, 2H), 4.12 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.06 (bs, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 3.0 (m, 2H), 2.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 2.10 -2.0 (m, 2H), 2.0 - 1.85 (, 5H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H);
Mass (m/z): 403, 405 (M+H)+。
[工程(i)]:1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの調製
0℃に冷やした、1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボン酸ヒドラジド(15.0 g, 68.8 mmol)と1-(3-メトキシプロピル)-ピペリジン-4-カルボン酸 塩酸塩 (20.9 g, 88.2 mmol, 調製例7で得られたもの)の混合物に、塩化ホスホリル(130 mL)を添加した。反応温度を徐々に100℃まで上げ、2時間撹拌した。反応が終了したら、それを0℃に冷やし、ヘキサン(3 x 250 mL)とともにすりつぶす処理をし。粗生成物を水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、ジクロロメタン中5%メタノールで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール(15.78 g)を得た。
収率: 59 %。
1H - NMR (CDCl3): δ8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.15-2.97 (m, 3H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26-2.02 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
Mass (m/z): 384.5 (M+H)+。
2-プロパノール(200 mL)中の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール(12.55 g, 32.7 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、シュウ酸(4.12 g, 32.7 mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応物を2-プロパノールでさらに希釈し、2時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後で沈殿した結晶生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール シュウ酸塩 (16.4 g)を得た。
収率: 88 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 3H), 3.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 -2.96 (m, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
Mass (m/z): 384.3 (M+H)+。
[工程(i)]:3-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾールの調製
0℃に冷やした1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボン酸ヒドラジド(120 mg, 0.55 mmol)と(1-シクロブチル ピペリジン-4-イル)酢酸 塩酸塩(147 mg, 0.74 mmol, 調製例6で得られたもの)の混合物に、塩化ホスホリル(1.5 mL)を添加した。反応温度を徐々に100℃まで上げ、2時間撹拌した。反応が終了したらそれを0℃に冷やし、ヘキサン(3 x 25 mL)とともにすりつぶす処理をした。粗生成物を0℃に冷やし、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン中5%メタノールで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール(62 mg)を得た。
収率: 30 %。
1H - NMR (CDCl3): δ8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 2.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.52-1.40 (m, 2H);
Mass (m/z): 380.2 (M+H)+。
2-プロパノール(5.0 mL)中の3-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール(62 mg, 0.16 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌溶液に、L(+)-酒石酸(26 mg, 0.16 mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で除去し、粗生成物をエーテルとともに数回すりつぶす処理をし、3-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール L(+)-酒石酸塩(81 mg)を得た。
収率: 94 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 3.0 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H);
Mass (m/z): 380.2 (M+H)+.
[工程(i)]:6-クロロ-8-[5-(3-シクロブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミンの調製
3-シクロブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸 (74 mg, 0.40 mmol, 調製例8で得られたもの)に、塩化ホスホリル(1 mL)を添加した。混合物を15分間撹拌し、5-アミノ-6-クロロクロマン-8-カルボン酸ヒドラジド(80 mg, 0.33 mmol)を添加した。反応混合物を徐々に加熱して1時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、ヘキサン(2 x 20 mL)とともにすりつぶす処理をし、粗生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。塩基性にした混合物をジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムによって精製して、6-クロロ-8-[5-(3-シクロブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミン(18 mg)を得た。
収率: 14.0 %。
1H - NMR (CDCl3): δ7.64 (s, 1H), 4.33 (bs, 2H), 4.27 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.0 (m, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 2.0 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 1H).
Mass (m/z): 387.1, 389.2 (M+H)+。
2-プロパノール(3 mL)中の6-クロロ-8-[5-(3-シクロブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミン (18 mg, 0.05 mmol, 上記工程で得られたもの)の撹拌した溶液に、シュウ酸(6.0 mg, 0.05 mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応物を2-プロパノールでさらに希釈し、2時間還流させた。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた粗生成物をエーテルとともにすりつぶす処理をし、真空下で乾燥させて6-クロロ-8-[5-(3-シクロブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩(21.2 mg)を得た。
収率: 95.6 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ7.47 (s, 1H), 5.80 (bs, 2H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 4H), 2.30 - 2.05 (m, 4H), 2.0 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 1H);
Mass (m/z): 387.1, 389.2 (M+H)+.
[工程(i)]:4-[5-(8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ ベンゾ[1,4]ジオキサン-5-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸エチルエステルの調製
[1,4']ビピペリジニル-4,1'-ジカルボン酸 1'-エチルエステル (372 mg, 1.02 mmol, 調製例9で得られたもの)に、塩化ホスホリル(3.2 mL)を添加した。その混合物を15分間撹拌し、8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ ベンゾ[1,4]ジオキサン-5-カルボン酸ヒドラジド(200 mg, 0.82 mmol)を添加した。反応混合物を徐々に加熱して1時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、ヘキサン(2 x 50 mL)とともにすりつぶす処理をし、粗生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。塩基性にした混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムで精製して、4-[5-(8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ ベンゾ[1,4]ジオキサン-5-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸エチルエステル(110 mg)を得た。
収率: 27.5 %。
1H - NMR (CDCl3): δ7.42 (s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
Mass (m/z): 492.1, 494.3 (M+H)+。
エタノール(3 mL)中の4-[5-(8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸エチルエステル (100 mg, 0.20 mmol, 上記工程で得られたもの)に、シュウ酸(23 mg, 0.18 mmol)を添加した。室温で1時間撹拌後、反応物を2-プロパノールでさらに希釈し、2時間還流させた。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた粗生成物をエーテルとともにすりつぶす処理をし、真空下で乾燥させて、4-[5-(8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸エチルエステルシュウ酸塩 (115 mg)を得た。
収率: 97.4 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ7.29 (s, 1H), 5.66 (bs, 2H), 4.33 (s, 4H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.40 - 3.15 (m, 4H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 4H), 1.58 -1.42 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
Mass (m/z): 492.1, 494.3 (M+H)+。
[工程(i)]:5-クロロ-7-{5-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルアミンの調製
1-(テトラヒドロピラン-4-イル) ピペリジン-4-カルボン酸(168.2 mg, 0.58 mmol)に塩化ホスホリル(1.76 mL)を添加した。この混合物を15分間撹拌し、4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸ヒドラジド (101.2 mg, 0.44 mmol, 調製例3で得られたもの)を添加した。反応混合物を徐々に加熱して2時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、ヘキサン(2 x 20 mL)と一緒にすりつぶす処理を行い、粗生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。その塩基性にした混合物を、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、5-クロロ-7-{5-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルアミン(23.5 mg)を得た。
収率: 13.1 %。
1H - NMR (CDCl3): δ7.64 (s, 1H), 4.84 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (bs, 2H), 4.10 - 4.0 (m, 2H), 3.39 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 3H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H);
Mass (m/z): 405.2, 407.4 (M+H)+。
エタノール(2 mL)中の5-クロロ-7-{5-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルアミン(20.4 mg, 0.05 mmol)の撹拌溶液に、シュウ酸(6.0 mg, 0.05 mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応物を2-プロパノールでさらに希釈し、2時間還流させた。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた粗生成物をエーテルとともにすりつぶす処理をし、真空下で乾燥させて、5-クロロ-7-{5-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルアミンシュウ酸塩(22.5 mg)を得た。
収率: 90.3 %。
1H - NMR (DMSO-d6): δ7.49 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.68 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.0 - 3.90 (m, 2H), 3.40 - 3.20 (m, 5H), 3.0 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 5H), 1.70 - 1.57 (m, 3H);
Mass (m/z): 405.1, 407.2 (M+H)+。
化合物8〜49を、いくらかの重要ではない変更を除き、実施例1〜7に記載の手順に従って調製した。
[実施例50]:5−HT4受容体に対するEC50値の決定
組み換え型ヒト5−HT4受容体およびpCRE−Lucレポーター系を発現している安定なCHO細胞株を、細胞に基づく試験(アッセイ)に用いた。このアッセイは、化合物のGPCR類への結合を測定するための放射線に基づかないアプローチを提供する。この特定のアッセイにおいては、受容体の活性化又は阻害によって調節される細胞内サイクリックAMPレベルが測定される。組み換え細胞は、cAMP応答エレメントの制御のもとにあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する。
オスのウイスターラット(225±25グラム)を実験動物として用いた。3〜5頭の動物を各ケージに収容した。投与日の2日前に、オスのウイスターラット(225〜250グラム)を頸動脈カテーテルの外科的配置のためにイソフルランで麻酔にかけた。動物は経口投与(p.o)の前一晩絶食させ、投与の後2時間で食餌ペレットを許した一方で、経静脈投与食餌及び水は不断に供給した。3頭のラットに経口(10 mg/kg)及び静脈内注入(05 mg/kg)で式(I)の化合物を投与した。
オスのウイスターラット(225±25グラム)を実験動物として用いた。3頭の動物をそれぞれケージに収容した。動物は、この試験を通して不断に水と食餌が与えられ、12時間の明/暗サイクルが保たれた。
このモデルを用いて、本発明の化合物の認識増強特性を評価した。
本発明の化合物の認知力強化特性を、このモデルを用いることによって見積もることができた。
Claims (8)
- 下記からなる群:
6-クロロ-8-[5-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミンヘミフマレート;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン L(+)-酒石酸塩;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩;
3-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾールL(+)-酒石酸塩;
6-クロロ-8-[5-(3-シクロブチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル] クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
4-[5-(8-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサン-5-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸エチルエステルシュウ酸塩;
5-クロロ-7-{5-[1-(テトラヒドロピラン-4-イル) ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-{5-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-{5-[1-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチルメチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-{5-[1-(3-メトキシ-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチルメチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
4-[5-(5-アミノ-6-クロロ-クロマン-8-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸エチルエステル;
6-クロロ-8-[5-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-[5-(3-イソプロピル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-[5-(3-シクロブチルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-[5-(3-シクロプロピルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-クロマン-5-イルアミン;
6-クロロ-8-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-クロマン-5-イルアミンシュウ酸塩;
5-クロロ-7-[5-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イルアミンシュウ酸塩;
5-クロロ-7-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-[5-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-{5-[1-(3-メトキシ-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミンシュウ酸塩;
6-クロロ-8-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミンシュウ酸塩;
5-クロロ-7-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イルアミンシュウ酸塩;
4-[5-(4-アミノ-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-[1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸エチルエステルシュウ酸塩;
3-[5-(1-シクロブチルメチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール;
1-イソプロピル-3-{5-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール;
3-[5-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール;
1-イソプロピル-3-[5-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
3-[5-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール;
1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール;
3-[5-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール;
3-[5-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール;
1-イソプロピル-3-{5-[3-(3-メトキシ-プロピル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩;
3-[5-(3-シクロブチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾールシュウ酸塩;
3-[5-(3-シクロブチルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾールシュウ酸塩;
3-[5-(3-シクロプロピルメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾールシュウ酸塩;
1-イソプロピル-3-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩;
1-イソプロピル-3-{5-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩;
1-イソプロピル-3-[5-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾールシュウ酸塩;および
3-[5-(1-シクロブチル ピペリジン-4-イルメチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-イソプロピル-1H-インダゾールシュウ酸塩;
から選択される化合物または医薬品として許容可能なその塩である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1または2に記載の化合物と、医薬品として許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、認知障害、認知症、および統合失調症からなる群から選択される5−HT4受容体によって媒介される病態を治療するための、請求項5に記載の医薬品組成物。
- 5−HT4受容体に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 5−HT 4 受容体に関連する疾患が、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、認知障害、認知症、および統合失調症からなる群から選択される、請求項7に記載の使用。
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