CN110746450A - 一种贝前列素钠关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种贝前列素钠关键中间体Ⅲ的合成方法及用途，以3a,8b‑顺式‑二氢‑3H‑5‑羧基‑7‑二溴环戊二烯[b]苯并呋喃经过普林斯反应、羧基酯化、羟基保护3步连续反应，得到中间体II，中间体II的酯基再经过用硼氢化物还原，得到中间体III，不仅缩短了反应步骤，且不使用柱层析方式提纯得到产品，三废量少，易于放大，本发明使用温和的还原试剂硼氢化物来还原酯基，操作安全，反应收率稳定，易于工业化生产。该中间体III可直接应用于贝前列素钠的合成中。
Description
技术领域
本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种贝前列素钠关键中间体的合成方法。
技术背景
贝前列素钠(商品名Dorner)属于前列环素衍生物，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。1992年贝前列素(Beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(PAH)已被美国FDA批准进入Ⅱ期临床，2007年日本东丽株式会社(Toray)和安斯泰来公司(Astellas，前Yamanouchi 公司)的贝前列素钠缓释片(Careload LA)在日本获批用于治疗PAH，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。
贝前列素钠原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率<1％。特别是，贝前列素钠有6个手性中心，手性杂质的研究与控制上存很大的难度，因其很高的研究技术壁垒，目前国内仅有从日本和匈牙利进口的原料药，国内尚无企业生产。所以研发有效的贝前列素钠及其中间体的制备方法有着非常重要的意义和价值。
贝前列素钠的合成工艺报道不多，专利US5202447和文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道了制备贝前列素钠及其中间体的合成方法，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，用普林斯反应选择性地引入两个新手性中心，再使用强碱氢氧化钠水解脱除乙酰基保护基；再经过3步的反应得到关键中间体I，继而合成贝前列素钠。合成路线如下(路线1)：
专利EP0084856报道了以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，同样采用普林斯反应强碱氢氧化钠水解，然后使用碘甲烷或者重氮甲烷将化合物中羧酸甲酯化得到关键中间体；再通过一系列反应(上保护基、Pd/C加氢去溴、LiAlH4还原酯基、氯化反应、格氏试剂反应等)得到关键中间体I，继而合成贝前列素钠。合成路线如下(路线2)：
专利CN109305986A公开了以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过反应得到关键贝前列素钠中间体II和中间体III，然后中间体III再通过反应得到前列素钠关键中间体I。不仅缩短了反应路线、而且产品收率大幅提高。合成路线如下：
以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃或者3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃为原料合成贝前列素钠，普林斯反应都是引入新手性中心非常关键的一步。日本东丽株式会社(Toray)使用两种起始物料合成贝前列素钠都使用了普林斯反应，都使用强碱氢氧化钠脱去两个新手性中心的乙酰基保护基，步骤繁琐并且使用大量强碱和强酸(用于中和强碱)。现有技术报道中合成中间体III使用了氢化铝锂为还原试剂，该试剂易燃易爆在反应中会剧烈放热并且后处理困难，对未来的工业生产带来很大的局限性。
发明内容
鉴于现有技术中存在的上述不足，本发明提供一种合成贝前列素钠中间体III的制备方法，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃为原料，通过普林斯反应和成酯反应得到中间体II(必要时加入上保护基R2)，中间体II通过还原反应得到中间体III。中间体 III可以应用到贝前列素钠中间体I的合成中，继而合成贝前列素纳，合成路线如下：
R1＝甲基、乙基
R2＝H、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)、TMS(三甲基硅烷基)、TES(三乙基硅烷基)、TIPS(三异丙基硅烷基)
中间体III的应用：
本发明技术方案如下：
一种贝前列素钠关键中间体的合成方法：以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b] 苯并呋喃为起始原料，经过普林斯反应、酯化反应、羟基保护三步连续反应，中间体过程无需提纯，得到纯品中间体II，中间体II再经还原得到中间体III。合成路线如下：
R1＝甲基、乙基
R2＝H、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)、TMS(三甲基硅烷基)、TES(三乙基硅烷基)、TIPS(三异丙基硅烷基)
中间体II包括：(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-(硅烷基氧基)-1-(硅烷基氧基甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸酯及其对映异构体和(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸酯及其对映异构体；
中间体III包括：((1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-(硅烷基氧基)-1-(硅烷基氧基甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H- 环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)甲醇及其对映异构体和((1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)甲醇及其对映异构体。
具体步骤包括：(1)于乙酸和催化剂1存在下，3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃在一定温度下与三聚甲醛经普林斯反应得到(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7-溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体，经过蒸馏、中和、萃取、旋蒸后得粗产品；
(2)向上述粗产品中加入醇与催化剂2进行酯化反应同时脱去乙酰基保护，在一定温度下，搅拌一段时间，得到(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸酯及其对映异构体，蒸干溶剂得到粗产品；
(3)当R2为硅烷基时，将上步反应的粗品进行化合物的羟基保护，用上一步粗品与有机碱在有机溶剂1中混合，加入氯硅烷，在一定温度下，搅拌一段时间反应完成，蒸出溶剂，加入水与有机溶剂2，搅拌分层收集有机相，干燥后，蒸出溶剂，得粗中间体II；粗品中间体II，在低温下，溶解于溶剂3中，低温搅拌析出固体，过滤，得到纯品中间体II；
当R2为H时，将步骤(2)得到的粗品进行纯化，将粗品溶解于溶剂4中，在一定温度下，用活性炭脱色，过滤，然后蒸干滤液，加入溶剂5，在一定温度下，经打浆搅拌一段时间后过滤，干燥得到纯品中间体II；
(3)将步骤(2)中的粗品进行羟基保护：将上一步粗品与有机碱在有机溶剂1中混合，加入氯硅烷，在一定温度下搅拌，一段时间反应完成，蒸出溶剂，加入水与有机溶剂2，搅拌分层收集有机相，干燥后，蒸出溶剂，得粗品中间体II；粗品中间体II，在低温下，溶解于溶剂3中，低温搅拌析出固体，过滤，得到纯品中间体II；
(4)于反应溶剂6中将催化剂与还原剂混合搅拌均匀，加入纯品中间体II，一定温度下，搅拌，TLC监测原料反应完全，得到中间体III，蒸出溶剂、中和、萃取、浓缩，在溶剂7中低温打浆，过滤后干燥得到纯品中间体III。
上述步骤(3)还可以为：将步骤(2)得到的粗品进行纯化，将粗品溶解于溶剂4中，在一定温度下，用活性炭脱色，过滤，然后蒸干滤液，加入溶剂5，在一定温度下，打浆搅拌，一段时间后过滤，干燥得到纯品中间体II；纯品中间体Ⅱ继续进行下一步反应合成中间体Ⅲ。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下：
进一步优选的，步骤(1)中所述乙酸与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b] 苯并呋喃的质量比为(4～10):1；
进一步优选的，步骤(1)中所述普林斯反应的催化剂1为硫酸、对甲苯磺酸、磷酸中的一种，所述催化剂1与3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为 (0.2～5):1，优选摩尔比为(2～3):1；
进一步优选的，步骤(1)中所述三聚甲醛与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(1～7)：1；
进一步优选的，步骤(1)中所述普林斯反应的反应温度为60～120℃，优选反应温度为 70～90℃；
进一步优选的，步骤(1)中所述普林斯反应的反应时长为4～8小时；
进一步优选的，步骤(2)中所述酯化反应所用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，醇与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃溶的质量比为(5～15):1；
更进一步优选的，步骤(2)中所述催化剂2为二氯亚砜、草酰氯中的一种，优选为二氯亚砜；
更进一步优选的，步骤(2)中所述催化剂2与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(0.5～4)：1；
更进一步优选的，步骤(2)中反应温度为10～78℃，反应时间为10～300分钟，优选反应温度为20～65℃，优选反应时间为30～120分钟；
进一步优选的，步骤(3)中，所述氯硅烷为TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)、TMSCl(三甲基氯硅烷)、TESCl(三乙基氯硅烷)、TIPSCl(三异丙基氯硅烷)中的一种，氯硅烷与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(1.8～6):1；
进一步优选的，步骤(3)中，所述有机碱为咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或任意比例组合物，所用有机碱与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(1.8～6)：1；
进一步优选的，步骤(3)中，所述有机溶剂1为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或任意比例组合物，有机溶剂1与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量比为(3～15):1；
进一步优选的，步骤(3)中，所述羟基保护的反应温度为10～60℃，反应时间为2～18 小时，进一步优选的，反应温度为20～40℃，反应时间为6～12小时；
进一步优选的，步骤(3)中，所述有机溶剂2为正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或任意比例组合物，有机溶剂2与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量为(4～10):1；
进一步优选的，步骤(3)中，所述溶剂3为甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇中的一种，溶剂3与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量为(3～10):1；
进一步优选的，步骤(3)中，所述低温析晶温度为-20℃～30℃；
进一步优选的，步骤(3)中，所述溶剂4为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或任意比例组合，溶剂4与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量比为(3～15):1；所述活性炭的用量与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量比为(0.05～0.4):1；
进一步优选的，步骤(3)中，所述活性炭脱色温度为10～80℃，脱色时间为10～180分钟；
进一步优选的，步骤(3)中，所述溶剂5为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、正己烷、正庚烷中的一种或任意比例组合，所述溶剂5与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量比为(2～15):1，打浆温度为-5～50℃；
更进一步优选的，步骤(4)中所述反应溶剂6为四氢呋喃或二氯甲烷与醇的混合溶液，醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，四氢呋喃或二氯甲烷与醇的体积比例为(1～8)：1，溶剂6与中间体II质量比例为(4～10)：1；
更进一步优选的，步骤(4)中所述的催化剂为无水氯化钙、无水氯化锂中的一种，催化剂与中间体II的摩尔比为(1～4)：1；
更进一步优选的，步骤(4)中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或任意比例组合，还原剂与中间体II的摩尔比为(1～8)：1；
进一步优选的，步骤(4)中所述反应温度为0～80℃，反应时间2～48小时，优选的反应温度20℃～40℃，优选反应时间8～24小时；
进一步优选的，步骤(4)中所述的打浆溶剂7为二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意比例混合，打浆溶剂7与中间II的质量比为(2～15):1，打浆温度为-5℃～40℃；
以目前报道的合成贝前列素钠的方法，从原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯 [b]苯并呋喃合成中间体II(R＝H)，需要以下三步：
(1)原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃通过普林斯反应引入两个新手性中心，生成的两个新手性中心中的羟基被乙酰基保护；(参考文献：EP0084856、 Heterocycles,2000,53,1085-1110)
(2)使用强碱氢氧化钠溶液脱去两个新手性中心的乙酰基保护基，后处理中再加入强酸盐酸溶液来中和体系中的强碱；(参考文献：EP0084856、Heterocycles,2000,53,1085-1110、 Tetrahedron,1999,55,2449-2474)
(3)将环戊二烯[b]苯并呋喃的5位羧酸形成甲酯，主要用碘甲烷或者重氮甲烷(参考文献：EP0084856)，或是在酸性条件下加入甲醇回流形成甲酯(参考文献：Heterocycles,2000, 53,1085-1110)。三步反应路线见下图式：
已经报道的合成方法，是将脱保护基和羧酸成酯变成两步反应进行。该方法存在如下不足：一方面，脱保护步骤使用了强碱氢氧化钠溶液，在后处理中加入盐酸溶液来中和，步骤繁琐且大量强酸和强碱的使用可能导致中间体降解；另一方面，成甲酯的反应使用到剧毒且强挥发性的碘甲烷，或是不稳定易爆的重氮甲烷，不利于放大生产；此外，甲醇溶液中用酸催化的羧酸成酯反应(费歇尔酯化反应，Fischer-Speier Esterification)需要较长的反应时间 (12-15小时)本发明对合成方法进行改进，将原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯 [b]苯并呋喃通过普林斯反应引入两个新手性中心后，通过中和过量硫酸并且蒸馏去除乙酸得到粗品，粗品加入氯化亚砜和甲醇反应后直接得到中间体II(R＝H)，反应时间不超过4小时。直接将脱保护基和羧酸成酯变为一步，缩短了反应步骤。反应中最多使用4摩尔当量的氯化亚砜，不再大量使用强酸和强碱，同时避免使用碘甲烷和重氮甲烷，使反应变得更加安全。反应式如下：
该反应中，氯化亚砜主要起到两个作用：1.氯化亚砜与5位的羧酸作用形成酰氯，与甲醇作用形成甲酯，这加快了成酯的反应速度；2.甲醇既作为试剂也作为溶剂，在反应体系中大大过量，氯化亚砜可以起到酸催化的作用，使得粗品中的乙酰基保护基与过量的甲醇产生酯交换反应形成乙酸甲酯，从而变相脱去乙酰基保护基。
已经报道的合成方法，中间体III是由中间体II经过氢化铝锂还原酯基得到的(参考文献：EP0084856、Heterocycles,2000,53,1085-1110)。氢化铝锂本身易燃易爆，在后处理过程中放出大量氢气，在工业化生产中存在较大的安全隐患。需要找到可以替代氢化铝锂并且反应比较温和的方法合成中间体III。
通过反应机理推测，中间体II的酯基所在的苯环上电子云密度较高(受酯基邻位的氧原子影响)，从而影响了酯基官能团中羰基的活性；使用硼氢化物还原剂(比如硼氢化钙、硼氢化钙钠、硼氢化锂)可能实现酯的还原，但硼氢化锂在市场上很难买到，硼氢化钙价格昂贵。本发明使用硼氢化钠代替氢化铝锂，在路易斯酸催化下，使用甲醇/乙醇为溶剂可以将中间体II的酯基还原成醇，反应条件比较温和、安全并且可以反应完全。
本发明对比现有技术的改进创新点如下：
1)本发明采用新的合成方法，将传统的脱保护基和羧酸成酯两步反应经过一步羟基保护反应得到中间体II(R＝H)，缩短反应步骤，收率由33～35％(参考文献EP0084856、Heterocycles,2000,53,1085-1110)提高至70％左右。
2)本发明对于中间体II的酯基还原时，在路易斯酸存在的条件下使用硼氢化钠代替文献中报道的危险试剂氢化铝锂。反应条件温和，危险性大大降低，利于放大生产。
有益效果：
1.本发明采用新的合成方法，将传统的脱保护基和羧酸成酯两步反应经过一步反应得到中间体II(R＝H)，避免剧毒的碘甲烷、重氮甲烷等对空气和水非常敏感的危险试剂的使用，缩短反应步骤，提高反应收率，降低三废排放，反应更加安全、稳定、可控，为放大生产提供借鉴。
2.本发明在适当的路易斯酸存在的下使用硼氢化钠代替文献中报道的危险试剂氢化铝锂还原中间体II的酯基。
3.本发明提供了高收率制备中间体II和中间体III的制备方法。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
下面有具体实例对本发明进行详细说明，但不限定本专利。
实施例一：中间体II的合成(R1为甲基，R2位TBDMS)
向反应瓶中加入3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(28g)，乙酸，三聚甲醛，浓硫酸，其中乙酸与原料的质量比为10:1，三聚甲醛与原料的摩尔比为1:1，浓硫酸与原料的摩尔比为2:1，体系在氮气氛围下，在75～80℃，反应6h，减压蒸出大部分乙酸，向体系中缓慢加入碳酸钠水溶液，待气泡释放完全，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，有机相旋蒸，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7- 溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体；
将上述粗品用甲醇溶解，甲醇与原料的质量比为15:1，降温至5～10℃，缓慢滴加入氯化亚砜，氯化亚砜与原料的摩尔比为1:1，滴加完毕，将反应升温至40℃，搅拌1小时，反应结束，将反应溶剂蒸干，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H- 环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体；
将上述粗品用二氯甲烷溶解，加入三乙胺，分批次加入TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)，二氯甲烷与原料的质量比为5:1，三乙胺与原料的摩尔比为3:1，TBDMSCl与原料的摩尔比为2.2:1，反应室温搅拌12小时，反应结束，减压浓缩，蒸出溶剂，加入水和正己烷，搅拌10分钟，分层，水层再用正己烷萃取，合并正己烷层，正己烷层用饱和食盐水洗涤后分层，蒸出正己烷得到粗品，将粗品溶于甲醇中，甲醇与原料的质量比为4：1，降温至0～5℃，保温搅拌8小时，析出固体过滤、干燥得到中间体II，即(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并 [b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体纯品29.33g，纯度98.5％，总收率51.5％。
实施例二：中间体II的合成(R1为甲基，R2位TBDMS)
向反应瓶中加入3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(28g)，乙酸，三聚甲醛，浓硫酸，其中乙酸与原料的质量比为4:1，三聚甲醛与原料的摩尔比为2:1，浓硫酸与原料的摩尔比为2:1，体系在氮气氛围下，在85～90℃，反应4h，减压蒸出大部分乙酸，向体系中缓慢加入碳酸钠水溶液，待气泡释放完全，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，有机相旋蒸，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7- 溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体；
将上述粗品用甲醇溶解，甲醇与原料的质量比为5:1，降温至5～10℃，缓慢滴加入氯化亚砜，氯化亚砜与原料的摩尔比为2:1，滴加完毕，将反应25℃，搅拌2小时，反应结束，将反应溶剂蒸干，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体；
将上述粗品用二氯甲烷溶解，加入咪唑，分批次加入TBDMSCl，二氯甲烷与原料的质量比为15:1，咪唑与原料的摩尔比为5:1，TBDMSCl与原料的摩尔比为4:1，反应在40℃下搅拌6小时，反应结束，减压浓缩，蒸出溶剂，加入水和正己烷，搅拌10分钟，分层，水层再用正己烷萃取，合并正己烷层，正己烷层用饱和食盐水洗涤后分层，蒸出正己烷得到粗品，将粗品溶于乙腈中，乙腈与原料的质量比为5:1降温至-5～0℃，保温搅拌3小时，析出固体过滤，干燥得到中间体II，即(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体纯品32.00g，纯度99.1％，总收率56.2％。
实施例三：中间体II的合成(R1为甲基，R2位TBDMS)
向反应瓶中加入3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(28g)，乙酸，三聚甲醛，浓硫酸，其中乙酸与原料的质量比为8:1，三聚甲醛与原料的摩尔比为2:1，浓硫酸与原料的摩尔比为3:1，体系在氮气氛围下，在75～80℃反应8小时，减压蒸出大部分乙酸，向体系中缓慢加入碳酸钠水溶液，待气泡释放完全，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，有机相旋蒸，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7- 溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体；
将上述粗品用甲醇溶解，甲醇与原料的质量比为10:1，降温至5～10℃，缓慢滴加入氯化亚砜，氯化亚砜与原料的摩尔比为1.5:1，滴加完毕，将反应升温至50℃，搅拌1小时，反应结束，将反应溶剂蒸干，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H- 环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体；
将上述粗品用四氢呋喃溶解，加入咪唑，分批次加入TBDMSCl，四氢呋喃与原料的质量比为10:1，咪唑与原料的摩尔比为3.5:1，TBDMSCl与原料的摩尔比为3:1，反应40℃，搅拌12小时，反应结束，减压浓缩，蒸出溶剂，加入水和正庚烷，搅拌10分钟，分层，水层再用正庚烷萃取，合并正庚烷层，正庚烷层用饱和食盐水洗涤后分层，蒸出正庚烷得到粗品，将粗品溶于异丙醇中，异丙醇与原料的质量比为5:1，降温至3～7℃，保温搅拌3小时，析出固体过滤，干燥得到中间体II，即(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体纯品38.89g，纯度99.6％，总收率68.3％。
实施例四：中间体II的合成(R1为乙基，R2为TBDMS)
向反应瓶中加入3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(14g)，乙酸，三聚甲醛，浓硫酸，其中乙酸与原料的质量比为10:1，三聚甲醛与原料的摩尔比为4:1，浓硫酸与原料的摩尔比为1.5:1，体系在氮气氛围下，在100℃，反应8h，减压蒸出大部分乙酸，向体系中缓慢加入碳酸钠水溶液，待气泡释放完全，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，有机相旋蒸，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7- 溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体；
将上述粗品用乙醇溶解，乙醇与原料的质量比为8:1，降温至10～15℃，缓慢滴加入草酰氯，草酰氯与原料的摩尔比为2:1，滴加完毕，将反应升温至30℃，搅拌3小时，反应结束，将反应溶剂蒸干，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸乙酯及其对映异构体；
将上述粗品用氯仿溶解，加入N,N-二异丙基乙胺，分批次加入TBDMSCl，氯仿与原料的质量比为8:1，N,N-二异丙基乙胺与原料的摩尔比为4:1，TBDMSCl与原料的摩尔比为3:1，加入完毕，反应室温搅拌10小时，反应结束，减压浓缩，蒸出溶剂，加入水、正己烷，搅拌10分钟，分层，水层再用正己烷萃取，合并正己烷层，正己烷层用饱和食盐水洗涤后分层，蒸出正己烷得到粗品，将粗品溶于异丙醇中，异丙醇与原料的质量比为6:1，降温至0～5℃，保温搅拌4小时，析出固体过滤，过滤，干燥得到中间体II，即(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸乙酯及其对映异构体纯品16.98g，纯度99.5％，总收率58.2％。
实施例五：中间体II的合成(R1为乙基，R2为TBDMS)
向反应瓶中加入3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(14g)，乙酸，三聚甲醛，浓硫酸，其中乙酸与原料的质量比为5:1，三聚甲醛与原料的摩尔比为2:1，浓硫酸与原料的摩尔比为3:1，体系在氮气氛围下，在75～80℃，反应6h，减压蒸出大部分乙酸，向体系中缓慢加入碳酸钠水溶液，待气泡释放完全，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，有机相旋蒸，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7- 溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体；
将上述粗品用乙醇溶解，乙醇与原料的质量比为5:1，降温至5～10℃，缓慢滴加入草酰氯，草酰氯与原料的摩尔比为2:1，滴加完毕，将反应升温至40℃，搅拌2小时，反应结束，将反应溶剂蒸干，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸乙酯及其对映异构体；
将上述粗品用二氯甲烷溶解，加入咪唑，分批次加入TBDMSCl，二氯甲烷与原料的质量比为6:1，咪唑与原料的摩尔比为4:1，TBDMSCl与原料的摩尔比为3:1，加入完毕，反应室温搅拌16小时，反应结束，减压浓缩，蒸出溶剂，加入水、正己烷，搅拌10分钟，分层，水层再用正己烷萃取，合并正己烷层，正己烷层用饱和食盐水洗涤后分层，蒸出正己烷得到粗品，将粗品溶于异丙醇中，异丙醇与原料的质量比为6:1，降温至0～5℃，保温搅拌4小时，析出固体过滤，过滤，干燥得到中间体II，即(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸乙酯及其对映异构体纯品18.23g，纯度99.5％，总收率62.5％。
实施例六：中间体II的合成(R1为乙基，R2为TBDMS)
向反应瓶中加入3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(14g)，乙酸，三聚甲醛，浓硫酸，其中乙酸与原料的质量比为9:1，三聚甲醛与原料的摩尔比为3:1，浓硫酸与原料的摩尔比为2:1，体系在氮气氛围下，在80～85℃，反应6h，减压蒸出大部分乙酸，向体系中缓慢加入碳酸钠水溶液，待气泡释放完全，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，有机相旋蒸，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7- 溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体；
将上述粗品用乙醇溶解，乙醇与原料的质量比为10:1，降温至5～10℃，缓慢滴加入氯化亚砜，氯化亚砜与原料的摩尔比为1.5:1，滴加完毕，将反应升温至50℃，搅拌1.5小时，反应结束，将反应溶剂蒸干，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H- 环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸乙酯及其对映异构体；
将上述粗品用二氯甲烷溶解，加入咪唑，分批次加入TBDMSCl，二氯甲烷与原料的质量比为8:1，咪唑与原料的摩尔比为4:1，TBDMSCl与原料的摩尔比为3:1，加入完毕，反应室温搅拌18小时，反应结束，减压浓缩，蒸出溶剂，加入水、正己烷，搅拌10分钟，分层，水层再用正己烷萃取，合并正己烷层，正己烷层用饱和食盐水洗涤后分层，蒸出正己烷得到粗品，将粗品溶于异丙醇中，异丙醇与原料的质量比为6:1，降温至0～5℃，保温搅拌4小时，析出固体过滤，过滤，干燥得到中间体II，即(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸乙酯及其对映异构体纯品21.06g，纯度99.5％，总收率72.2％。
实施例七：中间体II的合成(R1为甲基，R2位TIPS)
向反应瓶中加入3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(25.0g)，乙酸，三聚甲醛，浓硫酸，其中乙酸与原料的质量比为8:1，三聚甲醛与原料的摩尔比为3:1，浓硫酸与原料的摩尔比为2:1，体系在氮气氛围下，在78～83℃，反应6h，减压蒸出大部分乙酸，向体系中缓慢加入碳酸钠水溶液，待气泡释放完全，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，有机相旋蒸，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7- 溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体；
将上述粗品用甲醇溶解，甲醇与原料的质量比为6:1，降温至5～10℃，缓慢滴加入草酰氯，草酰氯与原料的摩尔比为2:1，滴加完毕，将反应升温至60℃，搅拌1.2小时，反应结束，将反应溶剂蒸干，得到粗品甲基(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体。
将上述粗品用二氯甲烷溶解，加入N,N-二异丙基乙胺，分批次加入TIPSCl(三异丙基氯硅烷基)，二氯甲烷与原料的质量比为6:1，咪唑与原料的摩尔比为4:1，TIPSCl与原料的摩尔比为3:1，加入完毕，反应室温搅拌20小时，反应结束，减压浓缩，蒸出溶剂，加入水，环己烷，搅拌10分钟，分层，水层再用环己烷萃取，合并环己烷层，环己烷层用饱和食盐水洗涤后分层，蒸出,环己烷得到粗品，将粗品溶于异丙醇中，异丙醇与原料的质量比为4:1，降温至0～5℃，保温搅拌6小时，析出固体过滤，得到中间体II，即(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b] 苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体纯品37.33g，纯度98.8％，总收率64.0％。
实施例八：中间体II的合成(R1为甲基，R2位H)
向反应瓶中加入3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(20.0g)，乙酸，三聚甲醛，浓硫酸，其中乙酸与原料的质量比为8:1，三聚甲醛与原料的摩尔比为2:1，浓硫酸与原料的摩尔比为2:1，体系在氮气氛围下，在75℃，反应8h，减压蒸出大部分乙酸，向体系中缓慢加入碳酸钠水溶液，待气泡释放完全，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，有机相旋蒸，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7-溴 -2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体；
将上述粗品用甲醇溶解，甲醇与原料的质量比为6:1，降温至5～10℃，缓慢滴加入草酰氯，，草酰氯与原料的摩尔比为2:1，滴加完毕，将反应升温至50℃，搅拌2.5小时，反应结束，将反应溶剂蒸干，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体。
将上述粗品用甲醇溶解，加入活性炭，甲醇与原料的质量比为15:1，活性炭与原料的质量比为0.1:1，升温至55℃，搅拌1小时，在温度>40℃时过滤，将滤液蒸出后加入二氯甲烷：正己烷＝1:4的混合溶液，混合液与原料的质量比为4:1，打浆搅拌30分钟，过滤，得到纯品 16.90g，纯度99.2％，收率：69.2％。
实施例九：中间体II的合成(R1为甲基，R2位H)
向反应瓶中加入3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(20.0g)，乙酸，三聚甲醛，浓硫酸，其中乙酸与原料的质量比为8:1，三聚甲醛与原料的摩尔比为2:1，浓硫酸与原料的摩尔比为2:1，体系在氮气氛围下，在75℃，反应8h，减压蒸出大部分乙酸，向体系中缓慢加入碳酸钠水溶液，待气泡释放完全，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，有机相旋蒸，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7-溴 -2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体；
将上述粗品用甲醇溶解，甲醇与原料的质量比为6:1，降温至5～10℃，缓慢滴加入草酰氯,，草酰氯与原料的摩尔比为2:1，滴加完毕，将反应升温至50℃，搅拌2.5小时，反应结束，将反应溶剂蒸干，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体。
将上述粗品用乙腈溶解，加入活性炭,，乙腈与原料的质量比为12:1，活性炭与原料的质量比为0.2:1，升温至55℃，搅拌1小时，在温度>40℃时过滤，将滤液蒸出后加入乙酸乙酯：正己烷＝1:10的混合溶液，混合液与原料的质量比为6:1，打浆搅拌30分钟，过滤，得到纯品 17.65g，纯度99.2％，收率：72.30％。
实施例十：中间体III的合成(R1为甲基，R2位TBDMS)
向反应瓶中加入四氢呋喃，乙醇，氯化钙，硼氢化钠，室温搅拌30分钟，向反应瓶中加入(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体(中间体II) 20g，四氢呋喃和乙醇的体积比为8:1，混合溶剂与中间体II的质量比为10:1，无水氯化钙与中间体II的摩尔比为3:1，硼氢化钠与中间体II的摩尔比为4:1，20～25℃下搅拌16小时。反应结束，蒸出大部分溶剂，加入水，用乙酸调节水相pH为6～7，乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯层并用饱和食盐水洗涤，分层，有机相蒸干，得到中间体III粗品，即 ((1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)甲醇及其对映异构体，向中间体III粗品中加入异丙醇，异丙醇与中间体II的质量比为10:1，0～5℃搅拌5小时，析出固体，将析出固体过滤、干燥得到中间体III纯品17.02g，纯度99.3％，收率89.5％。
实施例十一：中间体III的合成(R1为甲基，R2位TBDMS)
向反应瓶中加入二氯甲烷，乙醇，氯化锂，硼氢化钾，室温搅拌30分钟，向反应瓶中加入(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体(中间体II) 20g，二氯甲烷和乙醇的体积比为2:1，混合溶剂与中间体II的质量比为6:1，无水氯化锂与中间体II的摩尔比为4:1，硼氢化钾与中间体II的摩尔比为3:1，25～30℃搅拌12小时。反应结束，蒸出大部分溶剂，加入水，用乙酸调节水相pH为6～7，乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯层并用饱和食盐水洗涤，分层，有机相蒸干，得到中间体III粗品，即 ((1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)甲醇及其对映异构体，向中间体III粗品中加入异丙醇，异丙醇与中间体II的质量比为10:1，0～5℃搅拌5小时，析出固体，将析出固体过滤得到中间体III纯品16.81g，纯度98.6％，收率88.4％。
实施例十一：中间体III的合成(R1为甲基，R2位TBDMS)
向反应瓶中加入四氢呋喃，异丙醇，氯化钙，硼氢化钾，室温搅拌30分钟，向反应瓶中加入(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基) 甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体(中间体II) 20g，四氢呋喃和异丙醇的体积比为4:1，混合溶剂与中间体II的质量比为6:1，无水氯化钙与中间体II的摩尔比为2:1，硼氢化钾与中间体II的摩尔比为2:1，25～30℃搅拌10小时。反应结束，蒸出大部分溶剂，加入水，用乙酸调节水相pH为6～7，乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯层并用饱和食盐水洗涤，分层，有机相蒸干，得到中间体III粗品，即 ((1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)甲醇及其对映异构体，向中间体III粗品中加入乙醇，乙醇与中间体II的质量比为6:1，0～5℃搅拌5小时，析出固体，将析出固体过滤得到中间体III纯品17.59g，纯度99.4％，收率92.5％。
实施例十二：中间体III的合成(R1为乙基，R2位TBDMS)
向反应瓶中加入四氢呋喃，异丙醇，氯化钙，硼氢化钠，室温搅拌30分钟，向反应瓶中加入(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基) 甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸乙酯及其对映异构体(中间体II) 15.00g，四氢呋喃和异丙醇的体积比为3:1，混合溶剂与中间体II的质量比为6:1，无水氯化钙与中间体II的摩尔比为2:1，硼氢化钠与中间体II的摩尔比为4:1，25～30℃搅拌10小时。反应结束，蒸出大部分溶剂，加入水，用乙酸调节水相pH为6～7，用乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯层并用饱和食盐水洗涤，分层，有机相蒸干，得到中间体III粗品，即 ((1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)甲醇及其对映异构体，向中间体III粗品中加入乙醇，乙醇与中间体II的质量比为8:1，1～5℃搅拌4小时，析出固体，将析出固体过滤、干燥得到中间体III纯品13.13g，纯度99.6％，收率94.3％。
实施例十三：中间体III的合成(R1为甲基，R2位TIPS)
向反应瓶中加入四氢呋喃，乙醇，氯化锂，硼氢化钾，室温搅拌30分钟，然后向反应瓶中加入(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体(中间体II)20.00g，四氢呋喃和乙醇的体积比为3:1，混合溶剂与中间体II的质量比为5:1，无水氯化锂与中间体 II的摩尔比为1:1，硼氢化钾与中间体II的摩尔比为2:1，25～30℃下搅拌12小时。反应结束，蒸出大部分溶剂，加入100m水，用乙酸调节水相pH为6～7，用150ml乙酸乙酯萃取水相2 次，合并乙酸乙酯层并用饱和食盐水洗涤，分层，有机相蒸干，得到中间体III粗品，即 ((1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((三异丙基硅基)氧基)-1-(((三异丙基硅基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢 -1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)甲醇及其对映异构体，向中间体III粗品中加入异丙醇，异丙醇与中间体II的质量比为7:1，5～10℃下，搅拌4小时，析出固体，将固体过滤得到中间体III纯品13.98g，纯度98.8％，收率：84.3％。
实施例十四：中间体III的合成(R1为甲基，R2位H)
向反应瓶中加入四氢呋喃，异丙醇，无水氯化钙，硼氢化钠，室温搅拌30分钟，然后向反应瓶中加入(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体(中间体II)12.00g，四氢呋喃和异丙醇的体积比为2:1，混合溶剂与中间体II的质量比为6:1，无水氯化钙与中间体II的摩尔比为1:1，硼氢化钠与中间体II的摩尔比为2:1，25～30℃下搅拌12小时。反应结束，蒸出大部分溶剂，加入80m水，用乙酸调节水相pH为6～7，用120ml乙酸乙酯萃取水相2次，合并乙酸乙酯层并用饱和食盐水洗涤，分层，有机相蒸干，得到中间体III粗品，即((1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)甲醇及其对映异构体，向中间体III粗品中加入乙酸乙酯：正己烷＝1:10的溶液，溶液与中间体II的质量比为7：1，5～10℃下，搅拌 4小时，析出固体，将固体过滤、干燥得到中间体III纯品10.06g，纯度99.5％，收率：91.3％。
对比例一：中间体II的合成
向反应瓶中加入3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(4.0g,14.2 mmol)，乙酸(25mL)，三聚甲醛(3.85g,42.7mmol)，浓硫酸(2.79g,28.5mmol)，体系在氮气氛围下，80℃反应至少6小时，反应体系降温至50℃以下，向体系中缓慢加入碳酸氢钠(4.78g，56.92mmol)，待气泡释放完全，过滤，减压旋蒸滤液，蒸出大部分乙酸，得到粗品(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7-溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b] 苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体；
将上述粗品用40mL甲醇溶解，加入10mL纯化水，以及10N NaOH溶液(14mL)，将反应升温至回流，搅拌2小时，反应结束，将温度降至室温，加入浓盐酸(14mL)将体系酸化，将反应溶剂甲醇蒸干，剩余水相用乙酸乙酯(20mL)萃取2次，合并乙酸乙酯层，用纯化水洗两次(20mL)，合并水相，再用乙酸乙酯(20mL)萃取2次，合并全部乙酸乙酯，干燥，过滤，有机相旋蒸，得到粗品甲基(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体。
将上述粗品用30mL乙酸乙酯溶解，降温至0～5℃，加入过量重氮甲烷，体系在0～5℃下搅拌至少30分钟。将有机相旋蒸，得到粗品甲基(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸甲酯及其对映异构体。
将上述粗品用二氯甲烷溶解，加入咪唑(5.8g，85.2mmol)，分批次加入TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)(6.44g，42.7mmol)，加入完毕，反应室温搅拌16小时，反应结束，减压浓缩，蒸出溶剂，将粗品进行硅胶柱层析分离(SiO2，200～300mesh)，洗脱剂只用石油醚～石油醚：乙酸乙酯＝10:1，得中间体II(3.90g，6.82mmol)，收率48.0％。
对比例二：中间体III的合成
向反应瓶中加入无水四氢呋喃(30mL)，(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-((叔丁基二甲基硅烷基) 氧基)-1-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2,3,3a,8b-四氢-甲基-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃 -5-羧酸甲酯及其对映异构体(中间体II)(2.0g，3.5mmol)，降温至0～5℃，加入氢化铝锂 (0.27g，7.1mmol)的四氢呋喃悬浊液(10mL)。在室温下至少搅拌1小时。降温至0～5℃加入食盐水(2mL)和加入无水硫酸镁(1.0g)体系搅拌至少搅拌半小时，然后过滤，滤饼用四氢呋喃(10mL)洗涤5次，收集有机相，分液，水相用乙酸乙酯(2mL)洗两次，合并有机相，旋去溶剂，将粗品进行硅胶柱层析分离(SiO2，200～300mesh)，洗脱剂只用石油醚～石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得中间体III(1.63g，6.82mmol)，收率85.7％。
Claims (10)
1.一种贝前列素钠关键中间体III的制备方法：3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃经过普林斯反应、羧基酯化、羟基保护3步连续反应，得到中间体II；中间体II在路易斯酸作用下，用硼氢化物还原，得到中间体III；合成路线如下：
R1＝甲基、乙基
R2＝H、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)、TMS(三甲基硅烷基)、TES(三乙基硅烷基)、TIPS(三异丙基硅烷基)。
2.根据权利要求1所述的中间体III的制备方法，其特征在于包括如下步骤:
R1＝甲基、乙基
R2＝H、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)、TMS(三甲基硅烷基)、TES(三乙基硅烷基)、TIPS(三异丙基硅烷基)
(1)于乙酸和催化剂1存在下，3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃在一定温度下与三聚甲醛经普林斯反应得到(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7-溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体，经过蒸馏、中和、萃取、旋蒸后得粗产品；
(2)向普林斯反应粗产品中加入醇与催化剂2进行酯化反应同时脱去乙酰基保护，在一定温度下，搅拌一段时间，得到(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸酯及其对映异构体，蒸干溶剂得到粗产品；
(3)将步骤(2)中的粗品进行羟基保护：将上一步粗品与有机碱在有机溶剂1中混合，加入氯硅烷，在一定温度下搅拌，一段时间反应完成，蒸出溶剂，加入水与有机溶剂2，搅拌分层收集有机相，干燥后，蒸出溶剂，得粗品中间体II；粗品中间体II，在低温下，溶解于溶剂3中，低温搅拌析出固体，过滤，得到纯品中间体II；
(4)于反应溶剂6中将催化剂与还原剂混合搅拌均匀，加入中间体II，一定温度下，搅拌至TLC监测原料反应完全，得到中间体III，蒸出溶剂、中和、萃取、浓缩，在溶剂7中低温打浆，过滤后干燥得到纯品中间体III。
3.根据权利要求1所述的中间体III的制备方法，其特征在于包括如下步骤:
(1)于乙酸和催化剂1存在下，3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃在一定温度下与三聚甲醛经普林斯反应得到(1S,2R,3aS,8bS)-2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)-7-溴-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸及其对映异构体，经过蒸馏、中和、萃取、旋蒸后得粗产品；
(2)向普林斯反应粗产品中加入醇与催化剂2进行酯化反应同时脱去乙酰基保护，在一定温度下，搅拌一段时间，得到(1S,2R,3aS,8bS)-7-溴-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3,3a,8b-四氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-羧酸酯及其对映异构体，蒸干溶剂得到粗产品；
(3)将步骤(2)得到的粗品进行纯化，将粗品溶解于溶剂4中，在一定温度下，用活性炭脱色，过滤，然后蒸干滤液，加入溶剂5，在一定温度下，打浆搅拌，一段时间后过滤，干燥得到纯品中间体II；
(4)于反应溶剂6中将催化剂与还原剂混合搅拌均匀，加入纯品中间体II，一定温度下，搅拌，TLC监测原料反应完全，得到中间体III，蒸出溶剂、中和、萃取、浓缩，在溶剂7中低温打浆，过滤后干燥得到纯品中间体III。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述乙酸与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量比为(4～10):1；所述催化剂1为硫酸、对甲苯磺酸、磷酸中的一种；所述催化剂1与3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(0.2～5):1，优选的，摩尔比为(2～3):1；所述三聚甲醛与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(1～7)：1；所述反应温度为60～120℃，优选的反应温度为70～90℃；反应时间为4～8小时。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，醇与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃溶的质量比为(5～15):1；所述催化剂2为二氯亚砜、草酰氯中的一种，催化剂2与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(0.5～4):1；所述反应温度为10～78℃，优选的反应温度为20～65℃；反应时间为10～300分钟，优选的，反应时间为30～120分钟。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述氯硅烷为TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)、TMSCl(三甲基氯硅烷)、TESCl(三乙基氯硅烷)、TIPSCl(三异丙基氯硅烷)中的一种，所用氯硅烷与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(1.8～6):1；所述有机碱为咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或任意比例组合物，所用有机碱与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的摩尔比为(1.8～6)：1；所述有机溶剂1为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或任意比例组合物，有机溶剂1与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量比为(3～15):1；所述温度为10～60℃，优选的温度为20～40℃；反应时间为2～18小时，优选反应时间为6～12小时；所述有机溶剂2为正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或任意比例组合物，有机溶剂2与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量为(4～10):1；所述溶剂3为甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇中的一种，溶剂3与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量为(3～10):1；所述低温为-20℃～30℃。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)，所述溶剂4为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或任意比例组合，溶剂4与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量比为(3～15):1；所述活性炭与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量比为(0.05～0.4):1；所述活性炭脱色温度为10～80℃，脱色时间为10～180分钟；所述溶剂5为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、正己烷、正庚烷中的一种或任意比例组合，溶剂5与原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃的质量比为(2～15):1，打浆温度为-5～50℃。
8.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述反应溶剂6为四氢呋喃或二氯甲烷与醇的混合溶液，醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，四氢呋喃或二氯甲烷与醇的体积比例为(1～8)：1，反应溶剂6与中间II质量比例为(4～10)：1；所述催化剂为无水氯化钙、无水氯化锂中的一种，催化剂与中间体II的摩尔比为(1～4):1；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或任意比例组合，还原剂与中间体II摩尔比为(1～8)：1；所述反应温度为0～80℃，反应时间2～48小时；所述的打浆溶剂7为二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意比例组合，打浆溶剂7与中间II的质量比为(2～15):1；打浆温度为-5℃～40℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述反应温度20℃～40℃，反应时间8～24小时。
10.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于：中间体Ⅲ在合成贝前列素钠中间体中的应用。
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