EA029951B1 - Соединения индазола в качестве агонистов 5-ht-рецептора - Google Patents

Соединения индазола в качестве агонистов 5-ht-рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA029951B1
EA029951B1 EA201691252A EA201691252A EA029951B1 EA 029951 B1 EA029951 B1 EA 029951B1 EA 201691252 A EA201691252 A EA 201691252A EA 201691252 A EA201691252 A EA 201691252A EA 029951 B1 EA029951 B1 EA 029951B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ylmethyl
indazole
isopropyl
carboxamide
piperidin
Prior art date
Application number
EA201691252A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691252A1 (ru
Inventor
Рамакришна Нироджи
Абдул Рашид Мохаммед
Анил Карбхари Схинде
Шанкар Редди Гаггинапалли
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA201691252A1 publication Critical patent/EA201691252A1/ru
Publication of EA029951B1 publication Critical patent/EA029951B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям индазола формулы (I), в том числе к их стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям. Это изобретение также относится к способам получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения. Соединения этого изобретения применяют при лечении различных расстройств, которые связаны с агонистами 5-гидрокси-триптаминовых рецепторов 4-го типа (5-НТ).

Description

Изобретение относится к новым соединениям индазола формулы (I), в том числе к их стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям. Это изобретение также относится к способам получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения. Соединения этого изобретения применяют при лечении различных расстройств, которые связаны с агонистами 5-гидрокси-триптаминовых рецепторов 4-го типа (5-НТ4).
029951
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям индазола формулы (I), их стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, которые применяют в качестве агонистов 5гидрокситриптаминовых рецепторов 4-го типа (5-НТ4). В настоящем изобретении также описан способ получения таких соединений и фармацевтические композиции, включающие такие соединения.
Уровень техники
5-НТ4-рецептор является одним из семи подтипов 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ) рецепторов. Он представляет собой белок 7-трансмембранного домена, сопряженный с Θ-белком, положительно связанным с активацией аденилатциклазы (Мо1еси1аг Рйагтасо1о§у, 1990, 37, 408-411). Обнаружено, что агонисты 5-НТ4-рецепторов являются перспективными лекарственными средствами при лечении таких нарушений, как болезнь Альцгеймера, шизофрения, депрессивный синдром, синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и ряд других нарушений психики (Вейау1ога1 Ъгат гезеагсй, 1996, 73, 249-252; Иеигоп, 2007, 55, 712-725; ЗсЫ/орйгета Ви11е1т, 2007, 33(5), 11001119 апб Иеигозшепсе апб Мебюте, 2011, 2, 87-92). Известно, что агонисты 5-НТ4-рецептора улучшают память при проведении различных поведенческих экспериментов на грызунах (Иеигорйагтасо1о§у, 1997, 36, 697-706; .1оигпа1 о£ Рйагтасо1о§у апб Ехрег1теп1а1 Тйегареийсз, 1998, 286, 1115-1121; Зонта! о£ Рйагтасо1оду апб Ехрептеп1а1 Тйегареийсз, 2002, 302, 731-741; Иаипуп-ЗсйтхебеЪегд'з АгсЫуез о£ Рйагтасо1оду, 2003, 367: 621-628). Путем инъекции агониста 5-НТ4-рецептора крысам и вживления им измерительного электрода в гиппокампальную область СА1 было показано (Кетр апб Мапайап-Уаидйап, СегеЪга1 Сог1ех, 2005, 15, 1037-1043), что 5-НТ4-рецепторы играют ключевую роль в регуляции синаптической пластичности и определении специфических свойств хранимой синаптической информации.
Авторадиографические исследования с использованием антагонистов 5-НТ4-рецептора [1251]ЗВ207710 и [3Н]ОК113808 на крысах, мышах, морских свинках или мозге умерших людей показали, что 5-НТ4-рецептор присутствует с высокой плотностью в лимбической системе, включающей гиппокамп и лобную кору (Иеигорйагтасо1о§у 1994, 33, 527-541; Еигореап ИеигорзусйорйагтасоЬду, 2003, 13, 228-234), что свидетельствует об участии 5-НТ4-рецептора в процессах, связанных с памятью и когнитивной деятельностью.
Доступные в настоящее время лекарственные средства облегчают симптомы поздних стадий, такие как когнитивные расстройства. Но отсутствуют лекарственные средства, которые целенаправленно воздействуют на клеточные механизмы болезни Альцгеймера (ΑΏ), а именно, на образование нейротоксичного амилоидного β-белка (Αβ) из белка-предшественника амилоида (АРР). Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, характеризующееся появлением сенильных бляшек, состоящих в основном амилоидного β-белка (Αβ), и развитием нейрофибриллярных клубков в мозге пациентов (Зонта! о£ Иеигора1йо1о§у & Ехрег1теп1а1 Иеиго1о§у, 1997, 56, 321-339). Пациенты, страдающие болезнью Альцгеймера, также имеют когнитивные расстройства, нарушенную долговременную потенциацию (БТР), нарушения обучаемости и памяти (Иеигоп, 2004, 44, 181-193) и стойкое нарушение холинергической нейропередачи. Для лечения пациентов, страдающих от легкой до умеренной формами болезни Альцгеймера, доступен ряд ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как донепезил. Однако положительный эффект от этого сиптоматического лечения сохраняется только на протяжении до 36 месяцев (Рйагтасо1о§юа1 Кезеагсй, 2004, 50, 441-451).
В патентных документах \09410174, \09408994, \0 2003035649, \0 2004094418, \\Ό 2005049608, \0 2006090224, \0 2011099305, \0 2011101774, ИЗ 20080207690 и ИЗ 20080269211 раскрыты некоторые соединения, обладающие активностью в отношении 5-НТ4-рецептора. Несмотря на то, что в литературе описаны несколько агонистов/частичных агонистов 5-НТ4-рецептора, тем не менее, до настоящего времени в продаже нет ни одного соединения, ни агониста, ни частичного агониста, для лечения связанных с деменцией расстройств. Поэтому, существует потребность и возможность для создания новых агонистов/частичных агонистов 5-НТ4-рецептора, обладающих новыми химическими структурами, для лечения расстройств, на которые воздействуют агонисты 5-НТ4-рецептора.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым агонистам 5-НТ4-рецептора формулы (I)
или их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солям, где К1 представляет собой алкил или циклоалкил;
- 1 029951
II
/Ч
представляет собой
Кд представляет собой
или
К2 представляет собой ;
К3 представляет собой ;
представляет с
или
К5 представляет собой фтор, гидрокси, алкокси или υΗ :
X представляет собой водород, гидрокси или галоген; η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно; т представляет собой целое число от 1 до 4 включительно; р представляет собой целое число от 0 до 3 включительно.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, применяемым в качестве агонистов 5-НТ4рецептора. В частности, соединения этого изобретения применяют при лечении различных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, депрессивный синдром, синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и ряд других нарушений психики.
В другом аспекте, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном аспекте, изобретение относится к способу введения агонистов 5-НТ4-рецептора субъекту, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей.
И в еще одном аспекте, изобретение, кроме того, относится к способу получения соединений формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
Типичные соединения настоящего изобретения включают соединения, указанные ниже. Но не следует считать, что указанные соединения являются ограничениями для настоящего изобретения.
- 2 029951
Ν-[(Ы-тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-[(Ы-тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2этил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-[Ν-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид оксалат;
Ν-[Ν-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-[Ν-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6илметил]-2-этил-2Н-индазол-7-карбоксамида оксалат;
Ν-[Ν-(З-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ъ(+)тартрат;
Ν-[Ν-(2-фторэтил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамид;
Ν-[Ы-бензилморфолин-2-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарат;
Ν-[(Ы-тетрагидропиран-4-илметил)морфолин-2-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
Ν-[Ν-(тетрагидропиран-4-илметил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид;
Ν-[Ν-(1-гидроксициклопентилметил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ъ(+)тартрат;
Ν-[Ν-(тетрагидропиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
Ν-(Ы-изопропилпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол7-карбоксамида фумарат;
Ν-(Ы-циклобутилпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-(Ы-циклогексилпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н- 3 029951
индазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-(Ν-изопропил-З-азабицикло[3.1.0]гексан-б-илметил)-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид фумарат;
Ν-[Ν-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид фумарат;
Ν-[Ν-(тетрагидропиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6илметил]-2-этил-2Н-индазол-7-карбоксамида оксалат;
Ν-(Ы-изопропилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарат;
Ν-(Ы-циклопропилметилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-(Ы-циклобутилметилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-[(Ы-тетрагидропиран-4-илметил)-4-фторпиперидин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
Ν-[(Ν-тетрагидрофуран-З-илметил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид
Ν-[Ν-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н· индазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-[Ν-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-[(Ы-тетрагидропиран-4-илметил)-4-гидроксипиперидин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-[(Ы-тетрагидропиран-4-ил)-4-гидроксипиперидин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат;
Ν-[Ν-(3-метоксипропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбокоамида фумарат;
Ν-[Ν-(З-Гидрокси-З-метилбутил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
Ν-[Ν-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-гидроксипиперидин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида оксалат;
Ν-[Ν-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-4фторпиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ъ ( +)тартрат;
Ν-[Ν-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ь ( + )тартрат;
Ν-[Ν-(2-Метокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
Ν-[Ν-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ъ(+)тартрат;
Ν-[Ν-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-фторпиперидин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ъ(+)тартрат;
Ν-[Ν-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанб-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ъ(+)тартрат;
2-Изопропил-7-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2-ил}-2Н-индазола фумарат;
2-Изопропил-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин4-ил]-[1.3.4]оксадиазол-2-ил}-2Н-индазола фумарат;
2-Изопропил-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил][1.3.4] оксадиазол-2-ил}-2Н-индазола фумарат; и
Ν-[Ν-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида оксалат.
- 4 029951
Краткое описание чертежей
На фигуре представлены результаты испытания соединения настоящего изобретения в сравнении с контрольной группой.
Подробное описание изобретения
Если не указано иначе, то следующие термины, используемые в описании изобретения и пунктах формулы изобретения, имеют значения, приведенные ниже.
Термин "гидрокси" обозначает -ОН.
Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, состоящую только из атомов углерода и водорода, не содержащую ненасыщенности, имеющую от одного до восьми углеродных атомов, и которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью. Примеры "алкильных" групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил и другие подобные группы.
Термин "алкокси" обозначает алкильную группу, присоединенную через атом кислорода к остальной части молекулы. Примеры "алкоксильных" групп включают метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси и другие подобные группы.
Термин "циклоалкил" обозначает неароматические моно- или полициклические кольцевые системы, содержащие от 3 до 12 углеродных атомов. Примеры "циклоалкильных" групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и другие подобные группы.
Термин "агонист" обозначает полный агонист или частичный агонист.
Фраза "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое (ΐ) оказывает лечебное воздействие на конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ΐΐ) устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ΐΐΐ) задерживает начало возникновения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в изобретении.
Производимые промышленностью реагенты применяли без дополнительной очистки. Комнатная температура определяется как диапазон температур окружающей среды, обычно, от приблизительно 25 до приблизительно 35°С. Если не указано иначе, то все масс-спектры получали, применяя ионизацию методом электрораспыления. 1Н ЯМР спектры регистрировали при 400 МГц на спектрометре Вгикег. В качестве растворителя использовали дейтерированные хлороформ, метанол или диметилсульфоксид. В качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан (ΤΜδ). Величина химических сдвигов выражается в миллионных долях (δ). Следующие сокращения используются для обозначения мультиплетности ЯМР сигналов: с=синглет, уш.с=уширенный синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, квин=квинтет, гепт=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, тт=тройной триплет, м=мультиплет. Под хроматографией подразумевается колоночная хроматография, проводимая с использованием силикагеля с размером частиц 100-200 меш и при давлении, создаваемом азотом (флэшхроматография).
Соединения формулы (I) могут включать в себя варианты осуществления соединений, приведенные ниже. Следует иметь в виду, что приведенные ниже варианты осуществления являются только иллюстрациями настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничений для пунктов формулы изобретения.
Один вариант осуществления соединений формулы (I) включает соединения формулы (1а)
их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой алкил или циклоалкил;
представляет собой
представляет собой
или
- 5 029951
К2 представляет собой алкил,
К3 представляет собой алкил,
Кд представляет собой ν или
К5 представляет собой фтор, гидрокси или алкокси;
X представляет собой водород, гидрокси или галоген; η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно; т представляет собой целое число от 1 до 4 включительно; р представляет собой целое число от 0 до 3 включительно.
Другой вариант осуществления соединений формулы (I) включает соединения формулы (1Ъ)
их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой алкил или циклоалкил;
представляет собой
представляет собой
К2 представляет собой X представляет собой гидрокси;
η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно.
Другой вариант осуществления соединений формулы (I) включает соединения формулы (1с)
их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой алкил;
νΝ'^
представляет собой
представляет собой
ог
- 6 029951
К2 представляет собой
К5 представляет собой алкокси или с он !
X представляет собой водород или гидрокси; η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно; р представляет собой целое число от 0 до 3 включительно.
Другой вариант осуществления соединений формулы (I) включает соединения формулы (16)
их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой алкил;
Н
-V
представляет собой
представляет собой
или
м V
К2 представляет собой или
К5 представляет собой фтор, гидрокси или алкокси;
X представляет собой водород, гидрокси или галоген; η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно.
Другой вариант осуществления соединений формулы (I) включает соединения формулы (1е)
их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой алкил;
представляет собой
представляет собой
К2 представляет собой алкил, или
К5 представляет собой алкокси;
X представляет собой водород;
η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно; р представляет собой целое число от 0 до 3 включительно.
- 7 029951
Фармацевтические композиции
Для того чтобы использовать соединения формулы (I), их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли в терапии, они, как правило, должны быть приготовлены в виде фармацевтической композиции стандартными фармацевтическими методами.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены традиционным методом, используя одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель или разбавитель. Так например, активные соединения изобретения могут быть приготовлены для перорального дозирования. Такие фармацевтические композиции и способы их приготовления являются хорошо известными (Тйе 8с1епсе апб Ргасйсе о£ Рйагшасу, Ό.Β. Тгоу, 218ί Εάΐίΐοη, ШПНашз & Шйктз, 2006).
Доза активных соединений может изменяться в зависимости от таких факторов, как возраст и масса пациента, природа и тяжесть подвергаемого лечению заболевания и от других факторов. Поэтому, при любом упоминании в изобретении фармакологически эффективного количества соединений общей формулы (I), их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, подразумевается, что фармакологически эффективное количество выбрано с учетом упомянутых выше факторов.
Методы синтеза
Соединения формулы (I) могут быть получены путем использования схем Ι-Υ, приведенных ниже.
На приведенной схеме I все символы определены выше. Соединения формулы (1а) получают в соответствии со схемой I.
Соединение формулы (1) подвергают реакции сочетания с соединением формулы (2), используя реагент для реакции сочетания, с получением соединения формулы (Щ). Реакцию проводят с использованием реагента для реакции сочетания, такого как О-(бензотриазол-1-ил)-П,П,П',П'-тетраметилурония тетрафтор-борат, карбонилдиимидазол, О-(бензотриазол-1-ил)-П,П,П',П'-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-П,П,П',П'-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(6-хлорбензотриазол1-ил)-П,П,П',П'-8-тетраметилурония гексафторфосфат или тионилхлорид, и предпочтительно использовать О-(бензотриазол-1-ил)-П,П,П',П'-тетраметилурония тетрафторборат или карбонил-диимидазол. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, метанол, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир и другие подобные растворители или их смеси, и предпочтительно использовать дихлорметан. Реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат цезия, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и другие подобные основания или их смеси, и предпочтительно использовать диизопропилэтиламин. Реакцию проводят при комнатной температуре. Продолжительность реакции может составлять от 3 до 18 ч, предпочтительно, в течение от 10 до 16 ч.
Соединения формулы (1) могут быть получены путем использования методики эксперимента, аналогичной методике, упомянутой в синтезах 1-2, или могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирм-производителей. Соединения формулы (2) могут быть получены путем использования методик эксперимента, аналогичных методикам, упомянутых в синтезах 3, 5, 6, 11 и 12, или могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирмпроизводителей схема II.
- 8 029951
В схеме II все символы определены выше, за исключением К5. Соединения формулы (1Ь) получают в соответствии со схемой II. К5 представляет собой уходящую группу, такую как алкилсульфонат или галоген.
Соединение формулы (1) подвергают реакции сочетания с соединением формулы (3), используя реагент для реакции сочетания, с получением соединения формулы (4). Реакцию проводят с использованием реагента для реакции сочетания, такого как О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат, карбонилдиимидазол, О-(бензотриазол-1 -ил)-НН^,^-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-НН^,^-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(6-хлорбензотриазол1-ил)-Х.Х.Н.Н-8-тетра\1етилурония гексафторфосфат, оксалилхлорид или тионилхлорид, и предпочтительно использовать О-(бензотриазол-1-ил)-НН^,^-тетраметилурония тетрафторборат. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, метанол, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир и другие подобные растворители или их смеси, и предпочтительно использовать дихлорметан. Реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат цезия, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и другие подобные основания или их смеси, и предпочтительно использовать диизопропилэтиламин. Реакцию проводят при комнатной температуре. Продолжительность реакции может составлять от 12 до 18 ч, предпочтительно в течение периода времени от 15 до 17 ч.
Соединение формулы (4) превращают в соединение формулы (5) в присутствии трифторуксусной кислоты или хлористо-водородной кислоты, затем подщелачивают с помощью неорганических оснований, таких как бикарбонат натрия. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как изопропанол, дихлорметан, метанол, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир и другие подобные растворители или их смеси, предпочтительно использовать изопропанол. Реакцию проводят при комнатной температуре. Продолжительность реакции может составлять от 1 до 14 ч, предпочтительно в течение периода времени от 1 до 3 ч.
Соединение формулы (5) подвергают взаимодействию с соединением формулы (6) с получением соединения формулы ^Ь). Эту реакцию проводят в растворителе, таком как изопропанол, ацетонитрил, дихлорметан, метанол, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир и другие подобные растворители или их смеси, и предпочтительно использовать метанол. Реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат цезия, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и другие подобные основания или их смеси, и предпочтительно использовать карбонат калия. Реакцию проводят при комнатной температуре.
Продолжительность реакции может составлять от 14 до 18 ч, предпочтительно в течение периода времени от 15 до 17 ч.
Соединения формулы (1) могут быть получены путем использования методики эксперимента, аналогичной методике, упомянутой в синтезе 1, или могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирм-производителей.
Соединения формулы (3) могут быть получены путем использования методики эксперимента, аналогичной методике, упомянутой в синтезе 4, или могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирм-производителей.
Соединения формулы (6) могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирм-производителей.
- 9 029951
Схема III
В схеме III все символы определены выше, за исключением Кб. Соединения формулы (1с) получают в соответствии со схемой III. Кб представляет собой уходящую группу, такую как алкилсульфонат и галогенид или формильная группа. Соединение формулы (5) подвергают взаимодействию с соединением формулы (7) с получением соединения формулы (Ш). Эту реакцию проводят в растворителе, таком как изопропанол, ацетонитрил, дихлорметан, метанол, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир и другие подобные растворители или их смеси, и предпочтительно использовать диметилформамид и ацетонитрил. Замена уходящей группы может быть осуществлена в присутствии оснований, таких как карбонат цезия, триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и другие подобные основания или их смеси, и предпочтительно использовать карбонат цезия или карбонат калия. Для восстановительного аминирования карбонильных соединений использовали борановые реагенты, такие как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, предпочтительно триацетоксиборгидрид натрия.
Соединения формулы (5) могут быть получены путем использования методики эксперимента, аналогичной методике, упомянутой на стадии (ίί) примера 2б и в синтезе 8, или могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирм-производителей.
Соединения формулы (7) могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирм-производителей.
В схеме IV все символы определены выше. Соединения формулы (М) получают в соответствии со схемой IV. Соединения формулы (8) представляют собой 2,2-диметилоксиран, 1,б-диоксаспиро-
[2,5]октан и оксид изобутилена; представляет собой ’ или
Соединение формулы (5) подвергают взаимодействию с соединением формулы (8) с получением
соединения формулы (Ы). Эту реакцию проводят в растворителе, таком как изопропанол, ацетонитрил, дихлорметан, метанол, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир и другие подобные растворители или их смеси, и предпочтительно использовать метанол, диметилформамид и дихлорметан. Реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как карбонат цезия, триэтиламин, карбонат калия, диизопропилэтиламин, пиридин и другие подобные основания или их смеси, и предпочтительно использовать триэтиламин и карбонат цезия. Продолжительность реакции может составлять от 5 до 25 ч, предпочтительно в течение периода времени от б до 24 ч.
Соединения формулы (5) могут быть получены путем использования методики эксперимента, аналогичной методике, упомянутой на стадии (ίί) примера 2б, стадии (ΐ) примера 32, в синтезах 7-9, могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирм-производителей.
Соединения формулы (8) могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирм-производителей.
- 10 029951
Соединение формулы (1) подвергают реакции сочетания с соединением формулы (9), используя реагент для реакции сочетания, с получением соединения формулы (10). Реакцию проводят с использованием реагента для реакции сочетания, такого как О-(бензотриазол-1-ил)-К,Ы,К',Ы'-тетраметилурония тетрафтор-борат, карбонилдиимидазол, О-(бензотриазол-1-ил)-К,Ы,К',Ы'-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,Ы,К',Ы'-тетраметилурония гексафторфосфат, О-(6хлорбензотриазол-1-ил)-К,Ы,К',Ы'-8-тетраметилурония гексафторфосфат оксалилхлорид или тионилхлорид, и предпочтительно использовать тионилхлорид. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, метанол, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир и другие подобные растворители или их смеси, и предпочтительно использовать дихлорэтан. Продолжительность реакции может составлять от 30 мин до 2 ч, предпочтительно, в течение периода времени от 45 мин до 1,5 ч.
Соединение формулы (10) подвергают реакции циклизации с получением соединения формулы (1е), используя дегидратирующий реагент. Реакцию проводят путем использования дегидратирующего реагента, такого как оксихлорид фосфора, полифосфорная кислота, пентаоксид фосфора или тионилхлорид, предпочтительно использовать оксихлорид фосфора. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир и другие подобные растворители или их смеси, предпочтительно использовать дихлорэтан. Продолжительность реакции может составлять от 4 до 8 ч, предпочтительно, в течение периода времени от 5 до 7 ч.
Соединения формулы (9) могут быть получены путем использования методики эксперимента, аналогичной методике, упомянутой в синтезе 1, или могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирм-производителей.
Соединения формулы (10) могут быть получены путем использования методик эксперимента, аналогичных методикам, упомянутым в синтезе 10, или могут быть получены традиционными методами или могут быть приобретены у фирм-производителей.
В случае необходимости, для соединений формулы (I) могут быть получены традиционным методом фармацевтически приемлемые соли путем реакции с соответствующей кислотой или производным кислоты.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в этой области, и они включают соли, описанные в публикации 1оигпа1 о£ Рйагшасеийса1 Зшепсе, 1977, 66, 1-19.
Соли образуют неорганические кислоты, например, хлористо-водородная, бромистоводородная, серная, азотная и фосфорная кислоты, или органические кислоты, например, янтарная, малеиновая, уксусная, фумаровая, лимонная, яблочная, винная, бензойная, п-толуиловая, п-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая или нафталинсульфоновая кислоты. Наиболее предпочтительными солями соединений формулы (I) являются тартраты, фумараты, оксалаты и гидрохлориды.
Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах (например, в форме диастереомеров и энантиомеров), и в объем изобретения входит каждая из этих стереоизомерных форм и их смеси, в том числе рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть разделены друг от друга известными методами, или любой данный изомер может быть получен путем проведения стереоспецифического или асимметрического синтеза. В объем изобретения входят так же таутомерные формы и их смеси.
Стереоизомеры получают, как правило, в виде рацематов, которые могут быть разделены на оптически активные изомеры известным, по сути, методом. В случае соединений общей формулы (I), имеющих асимметричный углеродный атом, в объем настоящего изобретения входит Э-форма, Ь-форма и ЭД-смеси, и в случае соединения общей формулы (I), содержащего несколько асимметричных углеродных атомов, в объем настоящего изобретения входят диастереомерные формы и каждая из этих стереоизомерных форм и их смеси, в том числе рацематы. Те соединения общей формулы (I), которые имеют
- 11 029951
асимметрический углерод и которые, как правило, получают в виде рацематов, могут быть разделены друг от друга обычными методами, или любой данный изомер может быть получен путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. Однако, можно также использовать оптически активное соединение в качестве исходного реагента с самого начала, и затем получать соответствующее оптически активное энантиомерное или диастереомерное соединение в качестве конечного продукта.
Стереоизомеры соединений общей формулы (I) могут быть получены с помощью одного или более методов, представленных ниже.
ΐ) Один или более из реагентов могут быть использованы в их оптически активной форме.
ΐΐ) Оптически чистый катализатор или хиральные лиганды с катализатором на основе металла могут
быть использованы в процессе восстановления. Катализатор на основе металла может представлять собой родий, рутений, индий и другие подобные металлы. Предпочтительно, чтобы хиральные лиганды могли представлять собой хиральные фосфины (Ρηηοΐρίβδ о£ А§ушше1пс §уп1Ье§18, I. Е. Ва1бАШ Еб., Те1гайебгоп §епе§, 14, 311-316).
ΐΐΐ) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными методами, такими как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами или хиральными аминоспиртами, хиральными аминокислотами. Полученная смесь диастереомеров может быть затем разделена такими методами, как дробная кристаллизация, хроматография и другие подобные методы, после которых проводят дополнительную стадию выделения оптически активного продукта путем гидролиза производного (1асцие§ еТ а1., "Епапйошещ, Касеша!е§ апб Ке§о1иЦоп", \\д1еу 1п!ег§с1епсе, 1981).
ΐν) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными методами, такими как микробиологическое разделение, позволяющими разделять диастереоизомерный соли, образованные с хиральными кислотами или хиральными основаниями.
Хиральные кислоты, которые могут быть использованы, могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и другие подобные кислоты. Хиральные основания, которые могут быть использованы, могут представлять собой алкалоиды хинного дерева, бруцин или аминокислоту с основными свойствами, такую как лизин, аргинин и другие подобные аминокислоты. В случае соединений общей формулы (I), обладающих геометрической изомерией, в объем настоящего изобретения входят все эти геометрические изомеры.
Примеры
Новые соединения настоящего изобретения получали в соответствии со следующими методиками эксперимента, используя соответствующие исходные материалы и условия реакций.
Синтез 1. Получение 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты
Стадия (ΐ). Получение изопропил 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксилата
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия ЩаН) (60% в медицинском масле, 6,18 г, 154,6 ммоль) в осушенном диметилформамиде (ΏΜΡ) (61 мл), охлажденной при 0°С, добавляли раствор индазол-7-карбоновой кислоты (10,03 г, 61,9 ммоль) в ΏΜΡ (61 мл). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали опять до 0°С и добавляли неразбавленный 2-йодпропан (14,8 мл, 148 ммоль) на протяжении 15 мин. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 32 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили путем добавления измельченного льда. Смесь экстрагировали дихлорметаном (ОСМ). Объединенный органический слой промывали солевым раствором и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением упомянутого выше эфира (20,5 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР СОС13 (δ, м.д.): 1,43 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 1,68 (6Н, уш.с), 4,93-5,05 (1Н, м), 5,32-5,42 (1Н, м), 7,11 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,0 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,06 (1Н, с).
Масса (т/ζ): 247,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору изопропил 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксилата (20,49 г, полученного на упомянутой выше стадии) в 1:1 смеси тетрагидрофурана (ТНР) и воды (122 мл) при 0°С добавляли гидроксид натрия (ХаОН) (8,36 г, 208,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры, нагревали до кипения и затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной массы, которую разбавляли водой, экстрагировали эфи- 12 029951
ром, подкисляли до рН 5-6 и экстрагировали с помощью БСМ. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения (11,1 г). Выход: 88%.
1Н ЯМР СОС13 (δ, м.д.): 1,71 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 4,82-4,92 (1Н, м), 7,26 (1Н, т, 1=7,0 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,12 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 12,1 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 205,1 (М+Н)+.
Синтез 2. Получение 2-этил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты
Стадия (ί). Получение этил 2-этил-2Н-индазол-7-карбоксилата
К перемешиваемой суспензии \а11 (60% в медицинском масле, 0,62 г, 15,4 ммоль) в осушенном ΌΜΓ (8 мл), охлажденной при 0°С, добавляли раствор индазол-7-карбоновой кислоты (1,0 г, 6,1 ммоль) в ΌΜΓ (16 мл). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали опять до 0°С и добавляли неразбавленный этилйодид (1,2 мл, 14,8 ммоль) на протяжении 15 мин. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 32 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили путем добавления измельченного льда. Смесь экстрагировали с помощью ОСМ. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (1,8 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (δ, м.д., СОС13): 1,44 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,67 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 4,76 (2Н, кв), 4,47 (2Н, кв), 7,13 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,05 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 1=9,5 Гц).
Масса (т/ζ): 219,1 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение 2-этил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору этил 2-этил-2Н-индазол-7-карбоксилата (1,8 г, полученного на приведенной выше стадии) 1:1 смеси ТНГ и воды (32 мл) при 0°С добавляли ΝαΟΙ I (0,83 г, 20,7 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры, затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной массы, которую разбавляли водой, экстрагировали эфиром, подкисляли до рН 5-6 и экстрагировали с помощью ОСМ. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения (1,02 г). Выход: 87% за две стадии.
1Н ЯМР (δ, м.д., ССС13): 1,69 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 4,55 (2Н, кв), 7,26 (1Н, т, 1=7,1 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=8,23 Гц), 8,10 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 12,0 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 191,2 (М+Н)+.
Синтез 3. 4-Аминометил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин
Стадия (ί). Получение 1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пиперидин-4-карбоксамида
К перемешиваемому раствору тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (10,0 г, 76,9 ммоль) в ССМ (308 мл), охлажденном при 0°С, добавляли СП (15,0 г, 92,3 ммоль). Реакционную массу постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и полученную таким образом неочищенную массу растворяли в СМГ (154 мл). Добавляли раствор пиперидин-4-карбоксамида (11,8 г, 92,3 ммоль) в СМГ (154 мл) на протяжении 30 мин. После перемешивания в течение 16 ч, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт растирали с этилацетатом (ЕЮАс) с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (15,1 г). Выход: 82%.
1Н ЯМР СМ8О-б6 (δ, м.д.): 1,20-1,35 (1Н, м), 1,35-1,65 (5Н, м), 1,65-1,80 (2Н, м), 2,25-2,35 (1Н, м), 2,50-2,60 (1Н, м), 3,80-3,90 (1Н, м), 2,95-3,08 (1Н, м), 3,35-3,45 (2Н, м), 3,80-3,88 (2Н, м), 3,90-4,00 (1Н,
- 13 029951
м), 4,30-4,40 (1Н, м), 6,79 (1Н, уш.с), 7,28 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 241,4 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение 4-аминометил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидина
иго
К перемешиваемому раствору 1-(тетрагидропиран-4-карбонил)пиперидин-4-карбоксамида (8,2 г, 34,1 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в ТНР (136 мл), охлажденному при 0°С, добавляли раствор алюмогидрида лития (ЫАШд) (1 М, 136,4 мл) в ТНР на протяжении 30 мин. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную массу охлаждали до 0°С и добавляли водный раствор гидроксида натрия (ЫаОН) (2,5 Ν, 34 мл). После перемешивания в течение 15 мин неочищенную массу фильтровали через слой целита. Слой целита промывали 1:9 смесями метанола и РСМ. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия (Ν23Ο4), летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения (8,3 г). Выход: количественный.
1Н ЯМР СПС13 (δ, м.д.): 1,12-1,32 (5Н, м), 1,62-1,80 (5Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,14 (2Н, д, 1=7,0 Гц), 2,83-2,90 (2Н, м), 3,32-3,42 (2Н, м), 3,92-4,40 (м, 2Н).
Масса (т/ζ): 213,3 (М+Н)+.
Синтез 4. Получение трет-бутил 4-аминометил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
Стадия (ι). Получение трет-бутил 1-окса-6-азаспиро[2.5]-октан-6-карбоксилата
К перемешиваемой суспензии ΝαΙΙ (60% в медицинском масле, 0,24 г, 6,03 ммоль), промытой перед использованием гексанами, в диметилсульфоксиде (ΌΜ3Ο) (10,0 мл) при комнатной температуре добавляли триметилоксосульфония йодид (1,32 г, 6,0 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин, добавляли №Ьое-пиперидин-4-он (1,0 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем гасили путем добавления ледяной воды. Реакционную массу затем экстрагировали этилацетатом (ЕЮАе) и объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Ν23Ο4. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения (0,65 г). Выход: 60%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,47 (9Н, с), 1,59-1,62 (2Н, м), 1,76-1,83 (2Н, м), 2,69 (2Н, с), 3,39-3,45 (2Н, м), 3,703,73 (1Н, м).
Масса (т/ζ): 158 (М-56)+.
Стадия (ίί). Получение трет-бутил 4-аминометил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 1-окса-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоксилата (0,64 г, 3,0 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляли раствор аммиака (ΝΠ3) в метаноле (7 М, 8 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной массы, которую растирали с гексанами и эфиром, получая названное выше соединение (0,6 г). Выход: 86%.
1Н ЯМР СВС13 (δ, м.д.): 1,45 (9Н, с), 1,35-1,60 (4Н, м), 2,63 (2Н, с), 3,10-3,25 (2Н, м), 3,80-3,95 (2Н, м).
Масса (т/ζ): 231,5 (М+Н)+.
Синтез 5. 6-Аминометил-3-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан Η,Ν
ноч>
Стадия (ί). Получение (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)метанола
Газообразный водород пропускали через перемешиваемый раствор (3-бензил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)метанола (3ΥΝΓΕΤΤ, 1996, 1097; 15,50 г, 0,076 моль) и гидроксида палладия (7,75 г, 50% по массе) в метаноле (150 мл) на протяжении 6 ч, постоянно контролируя ход реакции мето- 14 029951
дом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (8,20 г). Выход: 69%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,89-0,96 (1Н, м), 1,35-1,42 (2Н, м), 2,05-2,07 (2Н, м), 2,85-2,88 (2Н, м), 2,98-3,01 (2Н, м), 3,50-3,52 (1Н, м), 3,94-3,96 (1Н, м).
Масса (т/ζ): 114,3 (М+Н)+.
Стадия (ϊϊ). Получение трет-бутил 6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Ди-трет-бутилдикарбонат (16,96 г, 0,077 моль) добавляли к раствору (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)метанола (8,00 г, 0,070 моль, полученного на приведенной выше стадии) и ТЕА (11,40 г, 0,112 моль) в Ό0Μ (150 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч при 10°С, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали охлажденной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя этилацетат:н-гексан (50:50) с получением названного выше соединения (7,84 г). Выход: 52%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,92-0,97 (1Н, м), 1,33-1,36 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,55-1,60 (2Н, м), 3,32-3,37 (2Н, м),
3,43-3,48 (1Н, м), 3,53-3,58 (2Н, м), 3,61-3,64 (1Н, м).
Масса (т/ζ): 158,1 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐΐ). Получение трет-бутил 6-метансульфонилоксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксилата
Раствор метансульфонилхлорида (4,42 г, 0,038 моль) в ОСМ (25 мл) добавляли к раствору третбутил 6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (7,80 г, 0,036 моль, полученного на приведенной выше стадии) и ТЕА (5,58 г, 0,055 моль) в ОСМ (100 мл) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали холодной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (9,30 г). Выход: 87%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,11-1,15 (1Н, м), 1,40-1,42 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 3,05 (3Н, с), 3,17-3,19 (1Н, м), 3,373,41 (2Н, м), 3,58-3,68 (2Н, м), 4,09-4,18 (2Н, м).
Масса (т/ζ): 236,2 (М-56)+.
Стадия (ΐν). Получение трет-бутил 6-азидометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Азид натрия (7,30 г, 0,112 моль) добавляли к раствору трет-бутил 6-метансульфонилоксиметил-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (9,30 г, 0,039 моль, полученного на приведенной выше стадии) и К2СО3 (11,00 г, 0,079 моль) в ΌΜΕ (100 мл) при 10°С. Затем реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу выливали в холодную воду (200 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3x150 мл), и объединенную органическую фазу промывали холодной водой (150 мл), солевым раствором (150 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (7,0 г). Выход: 90%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,97-1,00 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,50-1,53 (2Н, м), 3,10-3,15 (1Н, м), 3,22-3,27 (1Н, м), 3,35-3,39 (2Н, м), 3,57-3,67 (2Н, м).
Масса (т/ζ): 183,3 (М-56)+.
Стадия (ν). Получение трет-бутил 6-аминометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Раствор трет-бутил 6-азидометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (1,50 г, 0,006 моль, полученного на приведенной выше стадии) в смеси ТНЕ (30 мл) и воды (3 мл) обрабатывали трифенилфосфином (2,1 г, 0,008 моль). Реакционную массу перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения
- 15 029951
реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя триэтиламин (ТЕА):метанол:РСМ (2:8:90), с получением названного соединения (1,2 г). Выход: 90%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,66-0,70 (1Н, м), 0,95-0,99 (1Н, т), 1,17-1,19 (1Н, м), 1,33 (9Н, с), 1,53-1,55 (2Н, м), 2,67-2,69 (2Н, м), 3,36-3,41 (2Н, м), 7,73 (2Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 213,3 (М+Н)+.
Стадия (νί). Получение 6-азидометил-3-азабицикло[3.1.0]гексана гидрохлорида
К перемешиваемому раствору трет-бутил 6-азидометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (19,95 г, 83,84 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в изопропаноле (42 мл), охлажденному при 0°С, добавляли раствор осушенного хлористого водорода (НС1) в изопропаноле (3 М, 335 мл) на протяжении 30 мин. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и неочищенную массу растирали с диэтиловым эфиром с получением названного выше соединения (14,39 г). Выход: 98%.
1Н ЯМР СРС13 (δ, м.д.): 1,55-1,65 (1Н, м), 1,65-1,80 (2Н, м), 3,25 (2Н, д, 1=6,3 Гц), 3,40-3,50 (2Н, м), 3,50-3,60 (2Н, м), 9,28 (1Н, уш.с), 9,96 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 139,1 (М+Н)+.
Стадия (νΐΐ). Получение 6-азидометил-3-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
К перемешиваемой суспензии 6-азидометил-3-азабицикло[3.1.0]гексана гидрохлорида (3,06 г, 17,53 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в ацетонитриле (90 мл) при комнатной температуре добавляли твердый карбонат цезия (Сз2СО3) (17,1 г, 52,6 ммоль), затем неразбавленный 1-бром-3метоксипропан (2,6 мл, 22,8 ммоль). Реакционную смесь затем постепенно нагревали до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры, нерастворимые вещества фильтровали, и фильтрат испаряли. Неочищенный продукт разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой сушили над безводным Ыа25О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения (3,3 г). Выход: 89%.
1Н ЯМР СРС13 (δ, м.д.): 1,43-1,55 (1Н, м), 1,62-1,72 (2Н, м), 2,29 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 2,46 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 3,04 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 3,08 (2Н, т, 1=6, 9 Гц), 3,31 (3Н, с), 3,38 (2Н, т, 1=6,4 Гц).
Масса (т/ζ): 211,0 (М+Н)+.
Стадия (νΐΐΐ). Получение 6-аминометил-3-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
К перемешиваемому раствору 6-азидометил-3-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (3,3 г, 15,7 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в ТНР (75 мл), охлажденному при 0°С, добавляли трифенилфосфин (4,5 г, 17,26 ммоль), затем воду (1,0 мл, 55,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и неочищенную массу разбавляли с помощью НС1 (2Ν, 33 мл) и экстрагировали эфиром. Водный слой охлаждали до 0°С и подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия (ΝαΙ 1СО3) до рН 8-9 и экстрагировали с помощью РСМ. Объединенный органический слой сушили над безводным №:5О.1 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения (2,15 г). Выход: 74%.
1Н ЯМР СРС13 (δ, м.д.): 1,18-1,22 (2Н, м), 1,22-1,30 (1Н, м), 1,63-1,74 (2Н, м), 2,25-2,31 (2Н, м), 2,45 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 2,50 (2Н, д, 1=7,0 Гц), 2,98-3,05 (2Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,34-3,42 (2Н, м).
Масса (т/ζ): 185,2 (М+Н)+.
Синтез 6. Получение 3-(4-аминометилпиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-ола
Стадия (ί). Получение метил 3-{4-[(^^дибензиламино)метил]пиперидин-1-ил}-2,2диметилпропионата
- 16 029951
Раствор 4-(Ы,Ы-дибензиламинометил)пиперидина (1 г, 3,40 ммоль) и метил 2,2-диметил-3оксопропионата (1,3 г, 10 ммоль) в дихлорэтане (ОСЕ) (25 мл) охлаждали до 10°С и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (1,58 г, 7,45 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После того как метод ТСХ показывал полное превращение исходного материала в продукт, реакционную массу концентрировали, и полученную суспензию разбавляли водой (30 мл). Доводили значение рН массы до ~9,5 используя водный раствор ΝΗ3, и соединение экстрагировали с помощью 1)СМ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл) и сушили над №28О4. Органическую фазу концентрировали на вакуумном ротационном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя этилацетат:н-гексан (5:95), с получением названного соединения (0,78 г). Выход: 56,53%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,86-0,91 (2Н, м), 1,01-1,25 (9Н, м), 2,04-2,13 (1Н, м), 2,19-2,29 (4Н, м), 2,42 (1Н, м), 2,68-2,71 (1Н, м), 3,49-3,56 (4Н, м), 3,63-3,71 (4Н, м), 7,20-7,35 (10Н, м).
Масса (т/ζ): 409,2 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 3-{4-[(^№дибензиламино)метил]пиперидин-1-ил}-2,2-диметилпропанола
1 М раствор Е1АЕН4 (5,73 мл) добавляли к перемешиваемому раствору метил 3-{4-[(Ν,Νдибензиламино)метил]пиперидин-1-ил}-2,2-диметилпропионата (0,78 г, 1,91 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в ТНР (25 мл) при 0°С. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч при этой температуре. Ход реакции постоянно контролировали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции (ТСХ) массу охлаждали до 0°С и добавляли воду (1 мл), затем ΕΐΘΑο (25 мл). Полученный раствор фильтровали через слой целита и промывали с помощью ΕΐΘΑο (20 мл). Фильтрат сушили над Να-δΟ).
Органическую фазу фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,57 г). Выход: 79,7%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,89-0,92 (6Н, м), 1,05-1,07 (2Н, м), 1,19-1,26 (2Н, м), 1,69-1,78 (2Н, м), 2,05-2,13 (2Н, м), 2,20-2,36 (6Н, м), 2,89-2,92 (2Н, м), 3,46-3,51 (4Н, м), 7,20-7,35 (10Н, м).
Масса (т/ζ): 381,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐΐ). Получение 3-(4-аминометилпиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропанола.
Газообразный водород пропускали через перемешиваемый раствор 3-{4-[(Ν,Νдибензиламино)метил]пиперидин-1-ил}-2,2-диметилпропанола (0,55 г, 1,44 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) и гидроксида палладия (0,275 г, 50% по массе) в метаноле (25 мл) на протяжении 4 ч, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,24 г). Выход: 82,75%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,74 (6Н, С), 1,00-1,07 (2Н, м), 1,20-1,25 (1Н, м), 1,32-1,41 (1Н, м), 1,53-1,58 (2Н, м), 1,98-2,09 (3Н, м), 2,34-2,36 (1Н, м), 2,74-2,77 (2Н, м), 3,13-3,15 (4Н, м), 4,30-4,37 (1Н, м), 4,59-4,63 (1Н, т).
Масса (т/ζ): 201,4 (М+Н)+.
Синтез 7. Получение ^[(4-фторпиперидин-4-ил)метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
- 17 029951
Стадия (ΐ). Получение трет-бутил 1-окса-6-азаспиро[2.5]-октан-6-карбоксилата
Триметилсульфоксония йодид (13,3 г, 0,06 моль) добавляли к перемешиваемому раствору ЫаН (60% дисперсия в масле, 3,0 г, 0,126 моль) в ТНР (150 мл) при 10°С. Температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 2 ч при этой температуре. Реакционную массу затем медленно охлаждали до 10°С и добавляли раствор Ы-Ьое-пиперидин-4-она (10,0 г, 0,05 моль) в ТНР (50 мл) при этой температуре. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч при этой температуре. Ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) массу гасили в холодной воде (300 мл), соединение экстрагировали с помощью 1)СМ (3x150 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл) и сушили над Ыа2ЗО4. Органическую фазу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя этилацетат:н-гексан (15:85), с получением названного соединения (7,1 г). Выход: 66%.
Л ЯМР (δ, м.д.): 1,47 (9Н, с), 1,59-1,62 (2Н, м), 1,76-1,83 (2Н, м), 2,69 (2Н, с), 3,39-3,45 (2Н, м), 3,703,73 (2Н, м).
Масса (т/ζ): 158,2 (М-56)+.
Стадия (ίί). Получение трет-бутил 4-[(дибензиламино)метил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата
Дибензиламин (7,98 г, 0,04 моль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил 1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (7,86 г, 0,036 моль, полученного на приведенной выше стадии) и ТЕА (11,19 г, 0,118 моль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до 75°С и перемешивали в течение 38 ч при этой температуре. Ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя этилацетат:н-гексан (15:85), с получением названного соединения (7,1 г). Выход: 46%.
Л ЯМР (δ, м.д.): 1,43 (9Н, с), 1,89-1,94 (2Н, м), 2,14-2,19 (1Н, м), 2,55-2,60 (2Н, м), 2,92 (1Н, с), 3,033,09 (2Н, м), 3,43-3,45 (1Н, м), 3,64 (4Н, уш.с), 3,69-3,84 (2Н, м), 7, 16-7, 35 (10Н, м).
Масса (т/ζ): 411,3 (М+Н)+.
Стадия (ίίί). Получение трет-бутил 4-[(дибензиламино)метил]-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
Трифторид диэтиламиносеры (ΌΑ3Τ) (3,3 г, 0,02 моль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[(дибензиламино)метил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (7,0 г, 0,017 моль, полученного на приведенной выше стадии) в Г)СМ (70 мл) при -40°С. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при этой температуре. Ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) массу гасили в
- 18 029951
холодной воде (100 мл). Величину рН массы доводили до ~9,5, используя водный раствор ΝΗ3, и соединение экстрагировали с помощью ОСМ (3x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (75 мл), солевым раствором (75 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя этилацетат:н-гексан (5:95), с получением названного соединения (4,35 г). Выход: 61%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,45 (9Н, с), 1,89-1,94 (2Н, м), 2,14-2,19 (1Н, м), 2,55-2,60 (2Н, м), 3,03-3,09 (2Н, м),
3,43-3,45 (1Н, м), 3,64 (4Н, уш.с), 3,69-3,84 (2Н, м), 7,16-7,35 (10Н, м).
Масса (т/ζ): 413,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐν). Получение трет-бутил 4-аминометил-4-фтор-пиперидин-1-карбоксилата
Газообразный водород пропускали через перемешиваемый раствор трет-бутил 4-аминометил-4фторпиперидин-1-карбоксилата (1,37 г, 3,28 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) и гидроксида палладия (1,37 г, 50% по массе) в метаноле (30 мл) на протяжении 8 ч. Ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением названного соединения (0,66 г). Выход: 85%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,38 (9Н, с), 1,44-1,71 (6Н, м), 2,60-2,64 (2Н, м), 2,95 (2Н, уш.с), 3,73-3,76 (2Н, м).
Масса (т/ζ): 233,2 (М+Н)+.
Стадия (ν). Получение №[(1-трет-бутилоксикарбонил-4-фторпиперидин-4-ил)метил]-2-изопропил2Н-индазол-7-карбоксамида
Раствор 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (0,21 г, 1,02 ммоль, полученной в синтезе 1) и СО1 (0,25 г, 1,54 ммоль) в ОСМ (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор трет-бутилового эфира 4-аминометил-4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,3 г, 1,29 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в ОСМ (5 мл). Реакционную массу перемешивали в течение ночи (12 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали холодной водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над №2ЗО4. Органическую фазу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя этилацетат:н-гексан (50: 50), с получением названного соединения (0,38 г). Выход: 88,37%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,40 (9Н, с), 1,57-1,59 (6Н, д), 1,71-1,75 (2Н, м), 1,83-1,86 (2Н, м), 3,15-3,16 (2Н, м), 3,68-3,79 (4Н, м), 4,87-4,93 (1Н, м), 7,17-7,21 (1Н, м), 7,91-8,00 (2Н, м), 8,65 (1Н, с), 9,46 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 419,3 (М+Н)+.
Стадия (νι). Получение ^[(4-фторпиперидин-4-ил)метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида.
Раствор хлористого водорода в этаноле (23% по массе, 0,33 г, 9,08 ммоль) добавляли к раствору Ν[(1-трет-бутилокси-карбонил-4-фторпиперидин-4-ил)метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,38 г, 0,9 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (10 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После того, как метод ТСХ указывал на завершение реакции, реакционную массу концентрировали и полученную таким образом суспензию растворяли в холодной воде (15 мл). Величину рН доводили до ~9,5, используя водные растворы ΝΠ3, и продукт экстрагировали с помощью ОСМ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,2 г). Выход: 71,42%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,66-1,68 (6Н, д), 1,78-1,85 (2Н, м), 1,90-1,96 (2Н, м), 2,89-2,91 (5Н, м), 3,74-3,80 (2Н, м), 4,87-4,93 (1Н, м), 7,19-7,22 (1Н, м), 7,93-8,09 (2Н, м), 8,43 (1Н, с), 9,46 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 319,4 (М+Н)+.
Синтез 8. Получение №(пиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
- 19 029951
Стадия (ΐ). Получение Ы-[(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)метил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида
Раствор 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (0,4 г, 1,96 ммоль, полученный в синтезе 1) и карбонилдиимидазола (0,41 г, 2,53 ммоль) в ОСМ (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (0,47 г, 2,20 ммоль) в ОСМ (5 мл). Реакционную массу перемешивали в течение ночи (12 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу переносили в делительную воронку, промывали холодной водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над Ыа2ЗО4. Органическую фазу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя этилацетат:н-гексан (50:50), с получением названного соединения (0,59 г). Выход: 75,64%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,13-1,16 (1Н, м), 1,41 (9Н, с), 1,57-1,59 (6Н, д), 1,71-1,75 (4Н, м), 2,70-2,76 (2Н, м), 3,32-3,36 (2Н, м), 3,95-3,97 (2Н, м), 4,87-4,94 (1Н, м), 7,16-7,19 (1Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,65 (1Н, с), 9,25 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 401,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение Ы-(пиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида.
Раствор хлористого водорода в этаноле (23% по массе, 0,33 г, 9,08 ммоль) добавляли к раствору Ν[(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,58 г, 1,45 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (20 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После того, как метод ТСХ указывал на завершение реакции, реакционную массу концентрировали и полученную таким образом суспензию разбавляли холодной водой (15 мл). Величину рН доводили до ~9,5, используя водный раствор N43, и продукт экстрагировали с помощью ОСМ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушили над Ν23Ο4.
Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,34 г). Выход: 79,06%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,18-1,24 (4Н, м), 1,57-1,59 (6Н, д), 1,66-1,73 (4Н, м), 2,49-2,55 (2Н, м), 2,96-3,01 (2Н, м), 4,87-4,94 (1Н, м), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,65 (1Н, с), 9,26-9,28 (1Н, т).
Масса (т/ζ): 301,3 (М+Н)+.
Синтез 9. Получение ^[(3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил]-2-Изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида
Стадия (ΐ). Получение (3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метанола
Газообразный водород пропускали через перемешиваемый раствор (3-бензил-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метанола (15,50 г, 0,076 моль) и гидроксида палладия (7,75 г, 50% по массе) в метаноле (150 мл) на протяжении 6 ч, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (8,2 г). Выход: 69%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,89-0,96 (1Н, м), 1,35-1,42 (2Н, м), 2,05-2,07 (2Н, м), 2,85-2,88 (2Н, м), 2,98-3,01 (2Н, м), 3,50-3,52 (1Н, м), 3,94-3,96 (1Н, м).
Масса (т/ζ): 114,3 (М+Н)+.
- 20 029951
Стадия (ΐΐ). Получение трет-бутил 6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Ди-трет-бутилдикарбонат (16,96 г, 0,077 моль) добавляли к раствору (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)метанола (8,0 г, 0,070 моль, полученного на приведенной выше стадии) и ТЕА (11,40 г, 0,112 моль) в ОСМ (150 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч при 10°С, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали холодной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над Να2δΟ4. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя этилацетат:н-гексан (50:50), с получением названного соединения (7,84 г). Выход: 52%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,92-0,97 (1Н, м), 1,33-1,36 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,55-1,60 (2Н, м), 3,32-3,37 (2Н, м),
3,43-3,48 (1Н, м), 3,53-3,58 (2Н, м), 3,61-3,64 (1Н, м).
Масса (т/ζ): 158,1 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐΐ). Получение трет-бутил 6-метансульфонилоксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоксилата
Раствор метансульфонилхлорида (4,42 г, 0,038 моль) в ΌΟΜ (25 мл) добавляли к раствору третбутил 6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (7,80 г, 0,036 моль, полученного на приведенной выше стадии) и ТЕА (5,58 г, 0,055 моль) в ΌΟΜ (100 мл) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали холодной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили над Ν2δΟ4. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (9,30 г). Выход: 87%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,11-1,15 (1Н, м), 1,40-1,42 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 3,05 (3Н, с), 3,17-3,19 (1Н, м), 3,373,41 (2Н, м), 3,58-3,68 (2Н, м), 4,09-4,18 (2Н, м).
Масса (т/ζ): 236,2 (М-56)+.
Стадия (ίν). Получение трет-бутил 6-азидометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Азид натрия (7,30 г, 0,112 моль) добавляли к раствору трет-бутил 6-метансульфонилоксиметил-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (9,30 г, 0,039 моль, полученного на приведенной выше стадии) и К2СО3 (11,00 г, 0,079 моль) в ΌΜΓ (100 мл) при 10°С. Затем реакционную массу перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу выливали в холодную воду (200 мл). Продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x150 мл), и объединенную органическую фазу промывали холодной водой (150 мл), солевым раствором (150 мл) и сушили над Ν2δΟ4. Органический слой концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (7,0 г). Выход: 90%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,97-1,00 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,50-1,53 (2Н, м), 3,10-3,15 (1Н, м), 3,22-3,27 (1Н, м), 3,35-3,39 (2Н, м), 3,57-3,67 (2Н, м).
Масса (т/ζ): 183,3 (М-56)+.
Стадия (ν). Получение трет-бутил 6-аминометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата
Раствор трет-бутил 6-азидометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (1,50 г, 0,006 моль, полученного на приведенной выше стадии) в смеси ТНР (30 мл) и воды (3 мл) обрабатывали трифенилфосфином (2,1 г, 0,008 моль). Реакционную массу перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя триэтиламин, метанол и дихлорметан в соотношении 2:8:90, соответственно, с получением названного соединения (1,2 г). Выход: 90%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,66-0,70 (1Н, м), 0,95-0,99 (1Н, т), 1,17-1,19 (1Н, м), 1,33 (9Н, с), 1,53-1,55 (2Н, м), 2,67-2,69 (2Н, м), 3,36-3,41 (2Н, м), 7,73 (2Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 213,3 (М+Н)+.
Стадия (νί). Получение №[(3-трет-бутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил]-2- 21 029951
Раствор 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (0,25 г, 1,21 ммоль, полученный в синтезе 1) и СО! (0,294 г, 1,81 ммоль) в 1)СМ (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор трет-бутил 6-аминометил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (0,364 г, 1,71 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в 1)СМ (5 мл). Реакционную массу перемешивали в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали холодной водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над \а25О4. Органическую фазу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя ЕЮАс:н-гексан (50:50), с получением названного соединения (0,36 г). Выход: 73,46%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,81-0,85 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,60-1,62 (6Н, д), 3,29-3,47 (7Н, м), 4,87- 4,93 (1Н, м), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,66 (1Н, с), 9,36 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 399,4 (М+Н)+.
Стадия (νΐΐ). Получение Х-[(3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил) метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида.
Раствор хлористого водорода в этаноле (23% по массе, 0,33 г, 9,03 ммоль) добавляли к раствору Ν[(3-трет-бутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида (0,36 г, 0,9 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (20 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали 5 ч при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После того, как метод ТСХ указывал на завершение реакции, реакционную массу концентрировали и полученную таким образом суспензию растворяли в холодной воде (15 мл). Величину рН доводили до ~9,5 используя водный раствор N13, и продукт экстрагировали с помощью 1)СМ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушили над №2ЗО4. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,22 г). Выход: 81,48%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,03-1,07 (1Н, м), 1,43-1,47 (2Н, м), 1,60-1,61 (6Н, д), 2,69-2,72 (2Н, м), 2,87-2,93 (2Н, м), 3,27-3,43 (3Н, м), 4,88-4,95 (1Н, м), 7,15-7,19 (1Н, м), 7,89-7,98 (2Н, м), 8,63 (1Н, с), 9,28 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 299,2 (М+Н)+.
Синтез 10. Получение гидразида 1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Стадия (ΐ). Получение этил 1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоксилата
К перемешиваемой смеси этил изонипекотината (50,5 г, 321 ммоль), К2СО3 (59,1 г, 428 ммоль) в ацетонитриле при комнатной температуре добавляли 1-бром-3-метоксипропан (40 мл, 350,0 ммоль) на протяжении 15 мин. Реакционную смесь постепенно доводили до кипения и выдерживали при этой температуре в течение 7 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Неочищенную массу разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали с помощью 1)СМ (2x500 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным №2ЗО4 и растворитель испаряли под вакуумом с получением названного выше соединения в виде вязкой жидкости (65,3 г). Выход: 90%.
1Н ЯМР СОС13 (δ, м.д.): 1,20 (3Н, т, 1=7,0 Гц). 1,68-1,74 (4Н, м), 1,82-1,85 (2Н, м), 1,90-1,95 (2Н, м), 2,18-2,22 (2Н, м), 2,31-2,35 (2Н, м), 2,80-2,83 (2Н, м), 3,27 (3Н, с), 3,35 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,04-4,09 (2Н, кв).
Масса (т/ζ): 230,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение гидразида 1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору этил 1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоксилата (65,3 г, 285
- 22 029951
ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в метаноле (500 мл) добавляли гидрат гидразина (100 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до кипения в течение 10 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Влажное твердое вещество разбавляли водой (50 мл) и ΌΟΜ (500 мл). Два слоя разделяли, и органический слой сушили над безводным \а2ВО4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения в виде вязкой жидкости (56,4 г). Выход: 91,9%.
1Н ЯМР СОС1з (δ, м.д.): 1,70-1,83 (бН, м), 1,90-1,96 (2Н, м), 2,01-2,11 (1Н, м), 2,36-2,40 (2Н, м), 2,902,99 (2Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,41 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,0 (2Н, уш.с), 6,99 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 216,3 (М+н)+.
Синтез 11. Получение 4-аминометил-1-(2-фторэтил)пиперидина νη2
Стадия (ΐ). Получение 2-[4-(Х,Х-дибензиламинометил)пиперидин-1-ил]этанола
Смесь 4-(Х,Х-дибензиламинометил)пиперидина (1,0 г, 3,40 ммоль), бромэтанола (0,64 г, 5,10 ммоль), К2СО3 (1,0 г, 7,24 ммоль) и ацетонитрила (25 мл) перемешивали в течение 16 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После того, как метод ТСХ указывал на завершение реакции, реакционную массу выливали в холодную воду (40 мл). Соединение экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл) и сушили над Ха28О4. Органический слой концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением названного соединения (0,91 г). Выход: 79,82%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,83-0,91 (2Н, м), 1,14-1,18 (2Н, м), 1,50-1,55 (2Н, м), 1,65-1,69 (2Н, м), 1,82-1,87 (2Н, м), 1,94-1,97 (2Н, м), 2,14-2,18 (2Н, м), 2,72-2,76 (2Н, м), 3,27-3,56 (6Н, м), 7,19-7,32 (10Н, м).
Масса (т/ζ): 339,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 4-(Х,Х-дибензиламинометил)-1-(2-фторэтил)пиперидина
Трифторид диэтиламиносеры (ΌΑ8Τ) (0,6 г, 3,69 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2|4-(\,\-дибензиламино-метил) пиперидин-1-ил] этанола (0,5 г, 1,47 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в ОСМ (20 мл) при -40°С. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при этой температуре. Ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После завершения реакции массу гасили в холодной воде (20 мл). Величину рН массы доводили до ~9,5 используя водный раствор ΝΉ3, соединение экстрагировали с помощью ОСМ (3x15 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл) и сушили над Ха28О4. Органическую фазу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя ЕЮАс:н-гексан (5:95), с получением названного соединения (0,22 г). Выход: 44%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,11-1,14 (2Н, м), 1,53-1,59 (3Н, м), 1,79-1,82 (2Н, м), 2,01-2,05 (2Н, м), 2,23-2,26 (2Н, м), 2,62-2,69 (2Н, м), 2,89-2,92 (2Н, м), 3,51 (4Н, с), 7,20-7,36 (10Н, м).
Масса (т/ζ): 341,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐΐ). Получение 4-аминометил-1-(2-фторэтил)пиперидина
- 23 029951
Смесь 4-(К,К-дибензиламинометил)-1-(2-фторэтил)пиперидина (0,22 г, 0,647 ммоль, полученного на приведенной выше стадии), 10% палладия на угле (0,22 г, 100% по массе) и метанола (20 мл) перемешивали в течение ночи (10 ч) при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После завершения реакции реакционную массу фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,1 г). Выход: 97,08%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,03-1,06 (2Н, м), 1,59-1,62 (2Н, м), 1,82-1,85 (2Н, м), 2,30-2,33 (2Н, м), 2,37-2,41 (1Н, м), 2,80-2,84 (2Н, м), 3,00-3,50 (6Н, м).
Масса (т/ζ): 161,2 (М+Н)+.
Синтез 12. Получение 2-аминометил-Л-бензилморфолина
Стадия (ΐ). Получение 2-бензиламиноэтанола
Смесь бензальдегида (10,0 г, 94,3 ммоль), 2-аминоэтанола (6,9 г, 113,2 ммоль), ХаНСО3 (12,0 г, 143,3 ммоль) и метанола (188 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждали до 0°С. К перемешиваемой реакционной массе добавляли порциями боргидрид натрия (4,2 г, 113,2 ммоль) на протяжении 0,5 ч. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Нерастворимые материалы удаляли фильтрацией, и фильтрат испаряли под вакуумом, и полученный таким образом неочищенный продукт очищали в колонке с силикагелем с получением названного выше соединения (9,2 г). Выход: 64%.
1Н ЯМР СБСЕ (δ, м.д.): 2,14 (2Н, уш.с), 2,82 (2Н, т, 1=4,8 Гц), 3,68 (2Н, т, 1=4,8 Гц), 3,83 (2Н, с), 7,25-7,31 (1Н, м), 7,32-7,40 (4Н, м).
Масса (т/ζ): 152,3 (М+Н)+.
Стадия (н). Получение Х-бензил-2-хлорметилморфолина
Смесь 2-бензиламиноэтанола (5,1 г, 33,7 ммоль) и (±)-эпихлоргидрина (2,91 мл, 37,1 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К охлажденной (0°С) реакционной массе добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (12,9 мл, 242,6 ммоль) на протяжении 15 мин. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры, затем нагревали при 130°С в течение 1 ч. Охлажденную (0°С) реакционную массу гасили путем медленного добавления холодной воды, затем добавляли 40% водный раствор ΝαΟΙ I для подщелачивания реакционной массы до рН 10. Подщелаченную реакционную массу экстрагировали с помощью БСМ, объединенный органический слой сушили над безводным Να28Ο4 и растворитель испаряли при пониженном давлении и неочищенную массу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного выше соединения (6,7 г). Выход: 88%.
1Н ЯМР СОС1э (δ, м.д.): 1,88-2,08 (1Н, м), 2,21 (1Н, άάά, 1=3,3, 11,3, 14,5 Гц), 2,60-2,70 (1Н, м), 2,802,90 (1Н, м), 3,45-3,56 (4Н, м), 3,67-3,83 (2Н, м), 3,87-3,96 (1Н, м), 7,25-7,31 (1Н, м), 7,31-7,40 (4Н, м).
Масса (т/ζ): 226,1, 228,1 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐΐ). Получение 2-азидометил-^бензилморфолина
- 24 029951
Смесь Х-бензил-2-хлорметилморфолина (100 мг, 0,44 ммоль, полученного на приведенной выше стадии), \а\3 (114,4 мг, 1,76 ммоль), тетрабутиламмония йодида (16,7 мг, 0,044 ммоль) и ΏΜΡ нагревали до 110°С и перемешивали при этой температуре в течение 12 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой сушили над безводным №28О4, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения (101,5 мг).
1Н ЯМР СОС13 (δ, м.д.): 1,98-2,10 (1Н, м), 2,27 (1Н, άάά, 1=2,8, 11,2, 13,9 Гц), 2,65-2,75 (1Н, м), 2,852,90 (1Н, м), 3,26-3,38 (1Н, м), 3,50-3,60 (3Н, м), 3,70-3,82 (2Н, м), 3,92-3,98 (1Н, м), 7,30-7,35 (1Н, м), 7,35-7,42 (4Н, м).
Масса (т/ζ): 233,2 (М+Н)+.
Стадия (ΐν). Получение 2-аминометилЖ-бензилморфолина.
К перемешиваемому раствору 2-азидометил-Ы-бензилморфолина (100 мг, 0,43 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в ТНР (1,7 мл), охлажденному при 0°С, добавляли трифенилфосфин (124,3 мг, 0,47 ммоль) и воду (0,03 мл, 1,6 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры, перемешивая в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и неочищенную массу разбавляли хлористо-водородной кислотой (2Ν, 1 мл) и экстрагировали эфиром. Водный слой охлаждали до 0°С и подщелачивали водным раствором №НСО3 до рН 8-9 и экстрагировали с помощью ОСМ. Объединенный органический слой сушили над безводным ΝΉδΟ.ι и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения (31,6 мг). Выход: 35% за две стадии.
1Н ЯМР СОС13 (δ, м.д.): 1,87-1,95 (1Н, м), 2,20 (1Н, ддд, 1=3,2, 11,4, 14,6 Гц), 2,65-2,80 (4Н, м), 3,483,60 (3Н, м), 3,68-3,76 (1Н, м), 3,90-3,96 (1Н, м), 7,28-7,32 (1Н, м), 7,32-7,41 (4Н, м).
Масса (т/ζ): 207,3 (М+Н)+.
Синтез 13. Получение 2-аминометил-4-(тетрагидропиран-4-илметил)морфолина.
Стадия (ΐ). Получение трет-бутилового эфира (4-бензилморфолин-2-илметил) карбаминовой кислоты
Смесь 2-аминометилЖ-бензилморфолина (44 г, 0,213 моль, полученный в синтезе 12), ВОС ангидрида (58,8 мл, 0,256 моль), ТЕА (60 мл, 0,427 моль) и ОСМ (500 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу выливали в холодную воду (1000 мл) и экстрагировали с помощью ОСМ (500 мл х4). Объединенный органический слой сушили над безводным ΝΉδΟ.ι и растворитель испаряли при пониженном давлении, неочищенную массу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного выше соединения (49,17 г). Выход: 75%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,32 (9Н, с), 1,66-3,75 (11Н, м), 6,78-6,81 (1Н, м), 7,21-7,32 (5Н, м).
Масса (т/ζ): 307,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение морфолин-2-илметилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира
Смесь трет-бутилового эфира (4-бензилморфолин-2-илметил)карбаминовой кислоты (29,0 г, 0,094 моль, полученного на приведенной выше стадии), 10% палладия на угле (29,0 г, 100% по массе) и метанола (500 мл) перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода. Ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После завершения реакции реакционную массу фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением соединения (19,38 г). Выход: 94%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,35 (9Н, с), 2,13-2,88 (10Н, м), 6,76-6,79 (2Н, м).
Масса (т/ζ): 216,9 (М+Н)+.
- 25 029951
Стадия (ΐπ). Получение трет-бутилового эфира [4-(тетрагидропиран-4-карбонил)морфолин-2илметил]карбаминовой кислоты
Раствор тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,6 г, 4,61 ммоль) и СО! (0,9 г, 5,55 ммоль) в 1)СМ (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор трет-бутилового эфира морфолин-2-илметилкарбаминовой кислоты (1,0 г, 4,58 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в ЭСМ (10 мл). После перемешивания в течение 24 ч, метод ТСХ указывал на завершение реакции. Реакционную массу выливали в холодную воду и экстрагировали с помощью ЭСМ, объединенный органический слой сушили над безводным №28О4 и растворитель испаряли при пониженном давлении и неочищенную массу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного выше соединения (1,3 г). Выход: 86%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,39 (9Н, с), 1,40-4,27 (18Н, м), 6,92-6, 94 (1Н, м).
Масса (т/ζ): 329,3 (М+Н)+.
Стадия (ιν). Получение (2-аминометилморфолин-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанона
Раствор хлористого водорода в этаноле (23% по массе, 1,44 г, 39,63 ммоль) добавляли к раствору [4(тетрагидропиран-4-карбонил)морфолин-2-илметил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1,3 г, 3,96 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (30 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего метод ТСХ указывал на завершение реакции. Реакционную массу концентрировали и полученную таким образом суспензию растворяли в холодной воде (15 мл). Величину рН доводили до ~9,5, используя водный раствор ХН3, и продукт экстрагировали с помощью 1)СМ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушили над №28О4. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,8 г). Выход: 88,88%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,57-4,30 (20Н, м).
Масса (т/ζ): 229,2 (М+Н)+.
Стадия (ν). Получение 2-аминометил-4-(тетрагидропиран-4-илметил)морфолина.
К перемешиваемому раствору (2-аминометилморфолин-4-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)метанона (0,8 г, 3,50 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в ТНР (20 мл), охлажденному при 0°С, добавляли раствор ЫЛ1Н4 (1 М, 6,8 мл) в ТНР на протяжении 15 мин. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и затем кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную массу охлаждали до 0°С и добавляли воду (2 мл) и ЕЮЛе (20 мл). После перемешивания в течение 15 мин, неочищенную массу фильтровали через слой целита. Слой целита промывали с помощью ЕЮЛе. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия (№28О4), летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения (0,62 г). Выход: 82,66%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,07-3,98 (22Н, м).
Масса (т/ζ): 215,3 (М+Н)+.
Синтез 14. Получение 2-метокси-2-метилпропилтолуол-4-сульфоната
Стадия (ί). Получение 2-метокси-2-метилпропан-1-ола.
Раствор оксида изобутилена (1,0 г, 13,88 ммоль) и хлорида индия (0,61 г, 2,757 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 ч, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции реакционную массу концентрировали под вакуумом, и остаток разбавляли дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и сушили над №28О4. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,18 г). Выход: 12,5%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,16 (6Н, с), 1,94-1,97 (1Н, т), 3,23 (3Н, с), 3,42-3,44 (2Н, д).
Масса (т/ζ): 105,1 (М+Н)+.
Стадия (ϊϊ). Получение 2-метокси-2-метилпропилтолуол-4-сульфоната.
- 26 029951
п-Толуолсульфонилхлорид (0,36 г, 1,889 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 2-метокси-2-метилпропан-1-ола (0,18 г, 1,73 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в пиридине (2,0 мл) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции реакционную массу выливали в холодный 1 N водный раствор НС1 (10 мл), и продукт экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x5 мл). Объединенный органический слой промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над Να2δΟ4. Органический слой концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,26 г). Выход: 12,5%.
Ή ЯМР (δ, м.д.): 1,13 (6Н, с), 2,45 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 3,85 (2Н, с), 7,33-7,35 (2Н, д, 1=8,00 Гц), 7,797,81 (2Н, д, 1=8,00 Гц).
Масса (т/ζ): 259,2 (М+Н)+.
Синтез 15. Получение К-[(пиперидин-4-ил)метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
Стадия (ί). Получение К-[(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)метил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида
Раствор 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (0,4 г, 1,96 ммоль, полученной в синтезе 1) и карбонилдиимидазола (0,41 г, 2,53 ммоль) в Г)СМ (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор трет-бутил 4-амино-метилпиперидин-1-карбоксилата (0,47 г, 2,20 ммоль) в Г)СМ (5 мл). Реакционную массу перемешивали в течение ночи (12 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции реакционную массу промывали холодной водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над №2δΟ4. Органическую фазу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя ЕЮАс:н-гексан (50:50), с получением названного соединения (0,59 г). Выход: 75,64%.
Ή ЯМР (δ, м.д.): 1,13-1,16 (1Н, м), 1,41 (9Н, с), 1,57-1,59 (6Н, д), 1,71-1,75 (4Н, м), 2,70-2,76 (2Н, м), 3,32-3,36 (2Н, м), 3,95-3,97 (2Н, м), 4,87-4,94 (1Н, м), 7,16-7,19 (1Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,65 (1Н, с), 9,25 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 401,3 (М+Н)+.
Стадия (и). Получение К-[(пиперидин-4-ил)метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида.
Раствор хлористого водорода в этаноле (23% по массе, 0,33 г, 9,08 ммоль) добавляли к раствору Ν[(1-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,58 г, 1,45 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (20 мл) при 10°С. Реакционную массу перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции проводили концентрирование при пониженном давлении. Полученную таким образом суспензию растворяли в холодной воде (15 мл). Величину рН доводили до ~9,5 используя водный раствор N43, и продукт экстрагировали с помощью Г)СМ (3x10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и сушили над Να2δΟ4. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,34 г). Выход: 79,06%.
Ή ЯМР (δ, м.д.): 1,18-1,24 (4Н, м), 1,57-1,59 (6Н, д), 1,66-1,73 (4Н, м), 2,49-2,55 (2Н, м), 2,96-3,01 (2Н, м), 4,87-4,94 (1Н, м), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,65 (1Н, с), 9,26-9,28 (1Н, т).
Масса (т/ζ): 301,3 (М+Н)+.
Пример 1. Получение К-[(К-тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарата
Стадия (ί). Получение К-[(К-тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н- 27 029951
индазол-7-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (1,25 г, 6,12 ммоль, полученной в синтезе 1) в ЭСМ (24 мл), охлажденному при 0°С, добавляли диизопропилэтиламин (1,59 мл, 9,2 ммоль) и О-(бензотриазол-1-ил)-ННП',П'-тетраметилурония тетрафторборат (ΤΒΤϋ) (2,16 г, 6,7 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин, добавляли 4-аминометил-[П-(тетрагидропиран-4ил)метил]пиперидин (1,56 г, 7,34 ммоль, полученный в синтезе 3). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и воды. Два слоя разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и неочищенную массу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (1,26 г). Выход: 52%.
1Н ЯМР СПС13 (δ, м.д.): 1,16-1,30 (2Н, м), 1,38-1,50 (2Н, м), 1,68 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,60-1,79 (4Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м), 2,16 (2Н, д, 1=7,0 Гц), 2,85-2,95 (2Н, м), 3,37 (2Н, т, 1=11,5 Гц), 3,453,52 (2Н, м), 3,92-4,00 (2Н, м), 4,75-4,88 (1Н, м), 7,20 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,05 (1Н, с), 8,25 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 9,38 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 399,4 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Получение П-[(П-тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарата.
К перемешиваемому раствору П-[(П-тетрагидропиран-4-ил-метил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (1,25 г, 3,13 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (12 мл) добавляли фумаровую кислоту (0,34 г, 2,98 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной массы, которую растирали с эфиром и фильтровали с получением названного выше соединения (1,54 г). Выход: 95%.
1Н ЯМР ΌΜ8Ο-ά6 (δ, м.д.): 1,00-1,18 (2Н, м), 1,31-1,42 (2Н, м), 1,59 (6Н, д, 1=6,5 Гц), 1,50-1,68 (3Н, м), 1,68-1,85 (3Н, м), 2,00-2,10 (2Н, м), 2,25 (2Н, д, 1=6, 9 Гц), 2,90-3,0 (2Н, м), 3,25 (2Н, т, 1=11,3 Гц), 3,36 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 3,75-3,82 (2Н, м), 4,84-4,96 (1Н, м), 6,57 (2Н, с), 7,18 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=6, 9 Гц), 8,65 (1Н, с), 9,27 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 399,4 (М+Н)+.
Пример 2. Получение П-[(П-тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарата
Стадия (ι). Получение П-[(П-тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Ниндазол-7-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 2-этил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (0,38 г, 2,01 ммоль, полученной в синтезе 2) в ЭСМ (8 мл), охлажденному при 0°С, добавляли диизопропилэтиламин (0,52 мл, 3,1 ммоль) и ΤΒΤϋ (0,71 г, 2,2 ммоль, полученный в синтезе 3). После перемешивания в течение 15 мин, добавляли 4-амино-метил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин (0,51 г, 2,41 ммоль, полученный в синтезе 3). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и воды. Два слоя разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным №28О4, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и неочищенную массу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (0,53 г). Выход: 68%.
1Н ЯМР СПС13 (δ, м.д.): 1,20-1,32 (2Н, м), 1,36-1,48 (2Н, м), 1,67 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60-1,78 (4Н, м), 1,78-1,85 (2Н, м), 1,88-1,97 (2Н, м), 2,16 (2Н, д, 1=7,0 Гц), 2,82-2,92 (2Н, м), 3,32-3,43 (2Н, м), 3,45-3,52 (2Н, м), 3,90-4,00 (2Н, м), 4,51 (2Н, кв), 7,20 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,0 (1Н, с), 8,25 (1Н,
- 28 029951
д, 1=7,0 Гц), 9,31 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 385,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение Х-[(Х-тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарата.
К перемешиваемому раствору Х-[(Х-тетрагидропиран-4-ил-метил)пиперидин-4-илметил]-2-этил2Н-индазол-7-карбоксамида (0,53 г, 1,38 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (6 мл) добавляли фумаровую кислоту (0,15 г, 1,31 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной массы, которую растирали с эфиром и фильтровали с получением названного выше соединения (0,6 г). Выход: 92%.
1Н ЯМР ΏΜδΟ-φ, (δ, м.д.): 1,00-1,15 (2Н, м), 1,28-1,42 (2Н, м), 1,54 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55-1,65 (3Н, м), 1,65-1,80 (3Н, м), 1,98-2,10 (2Н, м), 2,25 (2Н, д, 1=6, 9 Гц), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,25 (2Н, т, 1=11,1 Гц), 3,35 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 3,75-3,85 (2Н, м), 4,53 (2Н, кв), 6,57 (2Н, с), 7,18 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 8,62 (1Н, с), 9,23 (1Н, уш.с), 13,00 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 385,3 (М+Н)+.
Пример 3. Получение Х-[Х-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-изопропил2Н-индазол-7 -карбоксамида оксалата
Стадия (ΐ). Получение Х-[Х-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-изопропил2Н-индазол-7-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (2,11 г, 10,33 ммоль, полученной в синтезе 1) в 1)СМ (42,0 мл), охлажденному при 0°С, добавляли диизопропилэтиламин (ΏΙРЕА) (2,70 мл, 15,49 ммоль), 6-аминометил-3-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан (2,09 г, 11,36 ммоль, полученный в синтезе 5) и ΤΒΤϋ (3,64 г, 11,36 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли с помощью 1)СМ и воды, и два слоя разделяли. Органический слой сушили над безводным Να28Ο4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной массы, которую очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с получением названного выше соединения (2,01 г). Выход: 52%.
1Н ЯМР СОС13 (δ, м.д.): 1,44-1,48 (2Н, м), 1,50-1,60 (1Н, м), 1,71 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,70-1,80 (2Н, м), 2,30-2,40 (2Н, м), 2,47 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 3,08 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 3,31 (3Н, с), 3,38 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 3,49 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 4,78-4,90 (1Н, м), 7,20 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,05 (1Н, с), 8,24 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 9,34 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 371,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение ^^-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-изопропил2Н-индазол-7-карбоксамида оксалата.
К перемешиваемому раствору ^^-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (2,0 г, 5,40 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (22 мл), охлажденному при 0°С, добавляли щавелевую кислоту (0,46 г, 5,13 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и оставшуюся массу затем перекристаллизовывали из системы С3Н70Н-вода с получением названного выше соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (2,21 г). Выход: 93,9%.
1Н ЯМР ΏΜ8Ο-ά6 (δ, м.д.): 1,36-1,45 (1Н, м), 1,59 (6Н, д, 1=6,3 Гц), 1,72-1,88 (4Н, м), 3,05-3,15 (4Н, м), 3,19 (3Н, с), 3,22-3,40 (6Н, м), 4,88-5,00 (1Н, м), 7,18 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=6, 8 Гц), 8,67 (1Н, с), 9,29 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 371,3 (М+Н)+.
Пример 4. Получение ^^-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарата
- 29 029951
Стадия (ι). Получение Х-[Х-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7карбоксамида
К перемешиваемому раствору 2-этил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (101,2 мг, 0,53 ммоль, полученной в синтезе 2) в ОСМ (5,3 мл), охлажденному при 0°С, добавляли ΏΙΡΕΑ (0,14 мл, 0,79 ммоль), 4аминометил-1-(3-метоксипропил)пиперидин (119,0 мг, 0,64 ммоль) и ТВТи (187,8 мг, 0,58 ммоль). Реакционную массу постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли с помощью ОСМ, промывали водой, органический слой сушили над безводным Мь^О.) и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной массы, которую очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного выше соединения (132,8 мг). Выход: 69%.
Ί I ЯМР СОС13 (δ, м.д.): 1,37-1,48 (2Н, м), 1,67 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,70-1,80 (3Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м), 2,35-2,43 (2Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,41 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3,49 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 4,52 (2Н, кв), 7,20 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,25 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 9,32 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 359,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение Х-[Х-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарата.
К перемешиваемому раствору Х-[Х-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7карбоксамида (128,5 мг, 0,36 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (3,6 мл), охлажденному при 0°С, добавляли фумаровую кислоту (39,5 мг, 0,34 ммоль). Реакционную массу постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и неочищенную массу растирали несколько раз с эфиром с получением названного выше соединения в виде гигроскопичного твердого вещества (140,2 мг). Выход: 86%.
Ί I ЯМР ОМЗО-Й6 (δ, м.д.): 1,32-1,48 (2Н, м), 1,55 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,60-1,85 (5Н, м), 2,15-2,32 (2Н, м), 2,53-2,65 (2Н, м), 3,02-3,12 (2Н, м), 3,19 (3Н, с), 3,31 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 3,37 (2Н, т, 1=6,0 Гц), 4,53 (2Н, кв), 6,52 (2Н, с), 7,18 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=6, 9 Гц), 8,62 (1Н, с), 9,23 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 359,3 (М+Н)+.
Пример 5. Получение Х-[Х-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-этил-2Ниндазол-7-карбоксамида оксалата
Стадия (ΐ). Получение Х-[Х-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-этил-2Ниндазол-7-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 2-этил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (104,8 мг, 0,55 ммоль, полученной в синтезе 2) в ОСМ (5,5 мл), охлажденному при 0°С, добавляли О1РЕА (0,14 мл, 0,82 ммоль), 6аминометил-3-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан (121,8 мг, 0,66 ммоль, полученный в синтезе
- 30 029951
5) и ТВТи (194,5 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли с помощью ОСМ и воды, и два слоя разделяли. Органический слой сушили над безводным Να28Ο.ι и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную таким образом неочищенную массу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного выше соединения (80,4 мг). Выход: 41%.
1Н ЯМР СОС13 (δ, м.д.): 1,42-1,48 (2Н, м), 1,52-1,62 (1Н, м), 1,67 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,68-1,80 (2Н, м), 2,30-2,40 (2Н, м), 2,46-2,58 (2Н, м), 3,02-3,12 (2Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,38 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 3,47 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,54 (2Н, кв), 7,20 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,24 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 9,28 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 357,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение Х-[Х-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-этил-2Ниндазол-7-карбоксамида оксалата.
К перемешиваемому раствору Х-[Х-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2этил-2Н-индазол-7-карбоксамида (80,0 мг, 0,22 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (2,2 мл), охлажденному при 0°С, добавляли щавелевую кислоту (19,2 мг, 0,213 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением вязкой жидкости, которую растирали с эфиром с получением названного выше соединения в виде белой гигроскопичной соли (72,9 мг). Выход: 76%.
1Н ЯМР ΏΜ8Ο-66 (δ, м.д.): 1,30-1,50 (м, 4Н), 1,60-1,90 (4Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,18 (3Н, с), 3,303,70 (8Н, м), 4,53 (2Н, уш.с), 7,18 (1Н, уш.с), 7,96 (2Н, уш.с), 8,63 (1Н, с), 9,23 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 357,3 (М+Н)+.
Пример 6. Получение Х-[Х-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил2Н-индазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрата
Стадия (ΐ). Получение Х-[Х-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил2Н-индазол-7-карбоксамида
Раствор 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (0,075 г, 0,367 ммоль, полученный в синтезе 1) и карбонилдиимидазола (0,072 г, 0,444 ммоль) в ОСМ (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 3-(4-аминометилпиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1ола (0,089 г, 0,445 ммоль, полученного в синтезе 6) в ОСМ (3 мл). Реакционную массу перемешивали в течение ночи (12 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции реакционную смесь промывали холодной водой (2 мл), солевым раствором (2 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя 20% метанольный раствор аммиака: хлороформ (2:98), с получением названного соединения (0,035 г). Выход: 24,82%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 0,92 (6Н с), 1,37-1,45 (2Н, м), 1,67-1,69 (8Н, м), 1,84-1,87 (2Н, м), 2,15-2,21 (2Н, м), 2,38 (2Н, с), 2,99-3,02 (2Н, м), 3,44-3,50 (4Н, м), 4,79-4,85 (1Н, м), 7,18-7,22 (1Н, м), 7,78-7,80 (1Н, д), 8,05 (1Н, с), 8,23-8,24 (1Н, м), 9,40 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 387,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Ν-[Ν-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол7-карбоксамида Ь(+) тартрат.
Раствор Ь(+)-винной кислоты (0,013 г, 0,086 ммоль) в 1 мл СН3ОН добавляли к перемешиваемому раствору Х-[Х-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида (0,035 г, 0,09 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в метаноле (3 мл). Полученную таким образом прозрачную массу перемешивали еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряли с получением твердой массы. Твердую массу растирали с диэтиловым эфиром (20 мл) и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,038 г). Выход: 79,16%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,06 (6Н, с), 1,67-1,76 (8Н, м), 2,01-2,08 (3Н, м), 3,11-3,15 (6Н, м), 3,48-3,61 (6Н, м), 4,40 (2Н, с), 7,19-7,23 (1Н, т), 7,93-7,95 (1Н, д), 8,07-8,09 (1Н, д), 8,45 (1Н, с), 9,71 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 387,3 (М+Н)+.
- 31 029951
Пример 7. Получение Х-[Х-(2-фторэтил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида
Раствор 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,49 ммоль, полученный в синтезе 1) и карбонилдиимидазола (0,1 г, 0,617 ммоль) в ОСМ (5 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор 4-аминометил-1-(2-фторэтил)пиперидина (0,1 г, 0,625 ммоль, полученный в синтезе 11) в ОСМ (3 мл). Реакционную массу перемешивали в течение ночи (12 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции (ТСХ) реакционную массу промывали холодной водой (2 мл), солевым раствором (2 мл) и сушили над №2ЗО4. Органическую фазу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэшхроматографией, используя 20% метанольный раствор КН3:СНС13 (2:98), с получением названного соединения (0,035 г). Выход: 24,82%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,41-1,55 (2Н, м), 1,66-1,67 (7Н, м), 1,86-1,89 (2Н, м), 2,08-2,14 (2Н, т), 2,66-2,68 (1Н, т), 2,73-2,78 (1Н, т), 3,00-3,03 (2Н, д), 3,47-3,51 (2Н, т), 4,50-4,52 (1Н, т), 4,62-4,64 (1Н, т), 4,77-4,83 (1Н, м), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,77-7,79 (1Н, м), 8,05 (1Н, с), 8,21-8,23 (1Н, м), 9,43 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 347,2 (М+Н)+.
Пример 8. Получение Х-[Х-бензилморфолин-2-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарата
Стадия (ΐ): Получение Х-[Х-бензилморфолин-2-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (101,2 мг, 0,50 ммоль, полученной в синтезе 1) в ОСМ (5,0 мл), охлажденному при 0°С, добавляли ΌΙΡΕΑ (0,13 мл, 0,74 ммоль), 2-аминометил-Ы-бензилморфолин (102,2 мг, 0,5 ммоль, полученный в синтезе 12) и ТВТи (175,1 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли с помощью ОСМ и воды, и два слоя разделяли. Органический слой сушили над безводным Ха2ЗО4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную таким образом неочищенную массу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного выше соединения (158,3 мг). Выход: 81%.
1Н ЯМР СПС13 (δ, м.д.): 1,69 (ά, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,07-2,13 (1Н, м), 2,13-2,28 (1Н, м), 2,64-2,70 (1Н, м), 2,85-2,92 (1Н, м), 3,45-3,60 (3Н, м), 3,70-3,90 (3Н, м), 3,90-4,00 (1Н, м), 4,75-4,85 (1Н, м), 7,19 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,25-7,30 (1Н, м), 7,30-7,35 (4Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,04 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 9,62 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 393,2 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение Х-[Х-бензилморфолин-2-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарата.
К перемешиваемому раствору Х-[Х-бензилморфолин-2-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида (158,4 мг, 0,40 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (2,0 мл), охлажденному при 0°С, добавляли фумаровую кислоту (42,1 мг, 0,36 ммоль). Реакционную массу постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и неочищенную массу растирали несколько раз с эфиром с получением названного выше соединения в виде гигроскопичного твердого вещества (153,8 мг). Выход: 83%.
1Н ЯМР ПМЗО-Й6 (δ, м.д.): 1,60 (уш, 6Н), 1,93-2,06 (1Н, м), 2,08-2,18 (1Н, м), 2,58-2,65 (1Н, м), 2,732,83 (1Н, м), 3,35-3,50 (3Н, м), 3,50-3,60 (2Н, м), 3,60-3,70 (1Н, м), 3,80-3,90 (1Н, м), 4,83-4,95 (1Н, м), 6,60 (2Н, с), 7,17 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,23-7,30 (1Н, м), 7,30-7,40 (4Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,63 (1Н, с), 9,44 (1Н, уш.с), 13,15 (2Н, уш.с).
- 32 029951
Масса (т/ζ): 393,2 (М+Н)+.
Пример 9. Получение ^[(^тетрагидропиран-4-илметил)морфолин-2-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида
Раствор 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,49 ммоль, полученный в синтезе 1) и СГ)1 (0,105 г, 0,648 ммоль) в ЭСМ (15 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор 2-аминометил-4-(тетрагидропиран-4-илметил)морфолина (0,115 г, 0,537 ммоль, полученного в синтезе 13) в ЭСМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и воды. Два слоя разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Να28Ο4, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и неочищенную массу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (0,17 г). Выход: 86,73%.
Ί( ЯМР (δ, м.д.): 1,06-1,10 (2Н, м), 1,59-1,61 (7Н, м), 1,70-2,13 (5Н, м), 2,54-2,60 (1Н, м), 2,69-2,72 (1Н, м), 3,21-3,81 (10Н, м), 4,87-4,93 (1Н, м), 7,15-7,197 (1Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,64 (1Н, с) 9,44-9,46 (1Н, т).
Масса (т/ζ): 401,4 (М+Н)+.
Примеры 10-25. Соединения примеров 10-25 получали в соответствии со следующими методиками эксперимента, описанными в приведенных выше примерах 1-9, с некоторыми несущественными изменениями.
- 33 029951
11
Ν-[Ν- (1гидроксициклопентилметил)пиперидин4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол7-карбоксамида Ь(+)тартрат
.ОН
ЯМР (δ,
м. д. ) : 1,53-1,59
(12Н, м) , 1,65-
1,73 (ЗН, м),
1,78- 1,84 (2Н,
м) , 2,55-2,65
(1Н, м) , 2,71-
2,79 (2Н, м),
3, 15 (1Н, с),
3,20- 3,29 (ЗН,
м) , 3,36-3,42
(4Н, м) , 4,04
(2Н, м) , 4,88-
4,94 (1Н, м),
7,16- 7,20 (1Н,
м) , 7,91-7,97
(2Н, м) , 8 , б б
(1Н, с) 9,26
(1Н, уш.с).
Масса (ш/ζ):
399, 7 (М+Н) +.
12
Ν-[Ν-(тетрагидропиран-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-б-илметил] 2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид
Щ ЯМР ϋΜ3Ο-ά6 (δ, к 1,57 1, 61 Я=6,
1,91 3, 05м), 3,21 (2Н, т,
Я=11,5 Гц,),
3,38 (2Н, т,
Я=5,7 Гц,),
3,40-3, 60 (2Н,
м) , 3,82-3,92
(2Н, м) , 4,905,00 (1Н, м) ,
7,18 (1Н, т,
Я=7,
(1Н,
Гц) ,
д,
8, бб
9,28 (1Н, уш.с).
Масса (ш/ζ):
383,4 (М+Н)+.
м. д . ) : 1,40-
' (ЗН, м) ,
- (6Н, Д,
5 Гц) , 1,75-
- (4Н, м) ,
)-3,20 (2Н,
б Гц) , 7,94
Д, Я=8,2
7,98 (1Н,
Я= = 6, 89 Гц) ,
(1Н, с) ,
- 34 029951
- 35 029951
15
Υ ЯМР ϋΜ5Ο-ά6 (δ, м.д. ) : 1,00Ν-(Ν-циклогексилпиперидинилметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарат
н-4-
О
/ ΗΟΛ^'γΟΗ
о
1,10 (1Н, м),
1,13-1 ,35 (5Н,
м) , 1,38-1,50
(2Н, м) , 1,59
( 6Н, т, Я=6, 6
Гц) , 1,75-1,90
(7Н, м), 2,45-
2,70 (ЗН, м),
3,00-3 ,12 (2Н,
м) , 3, 36 (2Н, т,
Я=5, 9 Гц), 4,85-
4,97 (1Н, м),
6, 50 (2Н, с),
7,18 (1Н, т,
Я=7, 6 Гц), 7,93
(1Н, Д, Я=8,2
Гц) , 7,97 (1Н,
д, Я=7,0 Гц),
8,65 (1Н, с),
9,28 (1Н, уш.с).
Масса (ш/ζ):
383,5 (М+Н)+.
Ν-(Ν-изопропил-Зазабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил) 2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарат
2Н ЯМР ϋΜ3Ο-ά6
(δ, м. д . ) : 1,01
(б, Я=6,5 Гц,
6Н), 1,45-1,60
(1Н, м) , 1,61 (6Н, д, Я=6,6 Гц), 2,60-2,80
16
(2Н, м) , 3, 00-
3,65 (7Н, - м) ,
4,85-4,98 (1Н,
м) , 6,55 (2Н,
с), 7,18 ( 1Н, т,
Я=7,6 Гц), 7,93
(1Н, д, Я=8,2
Гц), 7,97 (1Н,
д, Я=6,9 Гц),
8,65 (1Н, с),
9,27 (1Н, уш.с). Масса (ш/ζ):
341,3 (М+Н)+.
- 36 029951
17
Ν-[Ν-(4-гидрокситетрагидропиран-4илметил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат
ОН
’ГЗ
о
"ΪΗ ЯМР ΌΜ5Ο-ά6 (δ, м.д. ) : 1,301,50 (4Η, м),
1,50-1,65 (9Η,
м), 1,67-1,78
(2Η, м), 2,222,35 (2Η, м),
2,36 (2Η, с),
2,96-3,10 (2Н,
м) , 3,30-3,40
(2Н, м) , 3,503,70 (4Н, м) ,
4,85-5,00 (1Н,
м) , 6,58 (2Н,
с), 7,18 (1Н, т,
Я=7,б Гц), 7,93 (1Н, д, Я=8,2 Гц), 7,97 (1Н,
д, Я=6,9 Гц),
8,65 (1Н, с),
9,26 (1Н, уш.с). Масса (т/ζ):
415,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР ϋΜ3Ο-ά6
18
Ν-[Ν-(тетрагидропиран-4-ил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-б-илметил]2-этил-2Н-индазол-7-карбоксамида
оксалат
Λ )
Г
1.55
1.56 Я=7, 3, 90
М. д . ) : 1,40-
) (ЗН, м) ,
) (ЗН , Ц
2 Гц) , 3,75-
) (4Н, м) ,
)-3, 18 (ЗН,
3,21 ( 2Н, т,
Я=11,4 Гц), 3,36
(2Н, Гц) , (2Н, 3, 90 4,55 7,18
т, Я=б, 0 3,40-3,58
м) , 3, 80-
(2Н, м) ,
(2Н, кв) ,
(1Н, т,
6 Гц) , 7,95
Л, Я=8,2
7,98 (1Н,
Я=7, 0 Гц) ,
(1Н, С) ,
(1Н,
Гц) ,
д,
8, 63
9,24 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ):
369, 3 (М+Н)+.
- 37 029951
19
20
Ν-(Ы-изопропилпиперидин-4-ил)-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат
/ о
/Д ΗΟΛ^ΎΟΗ х о
Ν-(Ы-циклопропилметилпиперидин-4ил)-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарат
Ν \ нсА^>гон о
2н ямр рм5о-а6
(δ, м. д . ) : 1,10
(ά, Я=6,6 Гц,
6Н) , 1,60 ( 6Н,
д, Я=6, 6 Гц) ,
1,65-1,80 (2Н,
м) , 2,00-2,10
(2Н, м) , 2,632,75 (2Н, м) ,
2,90-3,10 (ЗН, м) , 4,10-4,12
(1Н, м) , 4,85-
4,95 (1Н, м) ,
6, 52 (2Н, с) ,
7,18 (1Н, , т,
Я=7, 6 Гц) , 7,93
(1Н, д, Я=8,2
Гц) , 7,98 (1Н,
д, г = 6, 9 Гц) ,
8, 65 (1Н, с) ,
9, 33 (1Н, Д,
Я=7,3 Гц) .
Масса (т/ζ):
329, 3 (М+Н) +.
ЯМР ϋΜ3Ο-ά6 (δ, м.д.): 0,100,20 (м, 2Н) ,
0,50-0,58 (2Н,
м), 0,87-1,00
(1Н, м), 1,60
(6Η, д, Я=6,6 Гц), 1,62-1,80 (2Η, μ), 2,002,10 (2Η, μ),
2,46 (2Η, д,
Я=6,7 Гц), 2,582,72 (2Η, μ),
2,95-3,10 (2Η,
μ), 4,00-4,12
(ΙΗ,
5, 00
6, 56 7,18
м) , 4,86-
(1Н, м) ,
(2Н, с) ,
(1Н, т,
6 Гц) , 7,94
Д, Я=8,2
7,98 (1Н,
Я=7, 0 Гц) ,
(1Н, с) ,
(1Н,
Гц) ,
д,
8, 65
9,36 (1Н, уш.с). Масса (т/ζ):
341,3 (М+Н)+.
- 38 029951
- 39 029951
- 40 029951
Пример 26. Получение ^[^-тетрагидропиран-4-илметил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарата
Стадия (ί). Получение ^[(1-трет-бутилоксикарбонил-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
К перемешиваемому раствору 2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоновой кислоты (0,209 г, 1,02 ммоль, полученной в синтезе 1) в 1)СМ (4 мл), охлажденному при 0°С, добавляли ΏΙΡΕΑ (0,26 мл, 1,5 ммоль) и ТВТи (0,35 г, 1,1 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин, добавляли трет-бутил 4-аминометил4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0,27 г, 1,18 ммоль, полученный в синтезе 4). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЭСМ и воды. Два слоя разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Να2δΟ4, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и неочищенную массу очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (0,41 г). Выход: 100%.
1Н ЯМР СПС13 (δ, м.д.): 1,45 (9Н, с), 1,55-1,80 (11Н, м), 3,20-3,35 (2Н, м), 3,60-3,95 (4Н, м), 4,75-4,90 (1Н, м), 7,21 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,08 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 9,57 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 417,4 (М+Н)+.
- 41 029951
Стадия (ΐΐ). Получение ^(4-гидроксипиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида гидрохлорида
К перемешиваемому раствору ^[(1-трет-бутилоксикарбонил-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,55 г, 1,0 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в изопропаноле (3 мл), охлажденному при 0 °С, добавляли раствор осушенного НС1 в изопропаноле (15% в отношении веса к объему, 4 мл). Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт растирали с гексанами и эфиром с получением названного выше соединения (0,39 г). Выход: 100%.
1Н ЯМР ПМ5О-06 (δ, м.д.): 1,60 (6Н, д, 1=6,6 Гц); 1,70-1,90 (4Н, м), 2,95-3,20 (4Н, м), 3,75 (2Н, д, 1=6, 0 Гц), 4,85-4,98 (1Н, м), 7,17 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 8,68 (1Н, с), 8,84 (1Н, уш.с), 9,15 (1Н, уш.с), 9,50 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 317,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐΐ). Получение ^[^-тетрагидропиран-4-илметил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
К перемешиваемому раствору ^(4-гидроксипиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида гидрохлорида (200,8 мг, 0,56 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в ΏΜΡ при комнатной температуре добавляли К2СО3 (196,5 мг, 1,42 ммоль) и 4(метансульфонилоксиметил)тетрагидропиран (144,0 мг, 0,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры, ее разбавляли эфиром и промывали водой. Органический слой сушили над безводным №25О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного выше соединения (56,0 мг). Выход: 24%.
1Н ЯМР СПС13 (δ, м.д.): 1,20-1,35 (2Н, м), 1,60-1,66 (2Н, м), 1,69 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,70-1,85 (5Н, м), 2,20-2,28 (2Н, м), 2,32-2,48 (2Н, м), 2,52-2,63 (2Н, м), 3,37 (2Н, т, 1=11,4 Гц), 3,64 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 3,904,02 (2Н, м), 4,78-4,90 (1Н, м), 7,17 (1Н, т, 1=7,4 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,24 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 9,56 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 415,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐν). Получение ^[^-тетрагидропиран-4-илметил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарата.
К перемешиваемому раствору ^[^-тетрагидропиран-4-илметил)-4-гидроксипиперидин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (55,6 мг, 0,13 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (2,6 мл) добавляли фумаровую кислоту (14,8 мг, 0,127 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной массы, которую растирали с эфиром и фильтровали с получением названного выше соединения (43,1 мг). Выход: 64%.
1Н ЯМР ПМЗОЧ, (δ, м.д.): 1,00-1,15 (2Н, м), 1,55-1,70 (11Н, м), 1,70-1,88 (1Н, м), 2,27 -2,38 (2Н, м), 2,42-2,59 (2Н, м), 2,60-2,72 (2Н, м), 3,25 (2Н, т, 1=11,3 Гц), 3,43 (2Н, д, 1=4,3 Гц), 3,80 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 4,64 (1Н, уш.с), 4,83-4,97 (1Н, м), 6,56 (2Н, с), 7,17 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 8,63 (1Н, с), 9,46 (1Н, уш.с)
Масса (т/ζ): 415,4 (М+Н)+.
Пример 27. Соединение примера 27 получали в соответствии со следующей методикой эксперимента, описанной в приведенном выше примере 26, с некоторыми несущественными изменениями.
- 42 029951
Пример 28. Получение ^^-(3-метоксипропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарата
Стадия (ΐ). Получение ^^-(3-метоксипропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида.
К перемешиваемой суспензии ^(4-гидроксипиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида 100,5 мг, 0,28 ммоль), полученного на стадии (ΐΐ) примера 26) в ацетонитриле (2,8 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (0,23 г, 0,71 ммоль) и 1-бром-3-метоксипропан (0,05 мл, 0,43 ммоль). Смесь затем нагревали до кипения в течение 5 ч. Реакционную массу разбавляли водой и ЕЮЛе. Два слоя разделяли, органический слой сушили над безводным Να28Ο4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с получением названного выше соединения (40,1 мг). Выход: 36%.
Ί( ЯМР СПС13 (δ, м.д.): 1,35-1,20 (м, 2Н), 1,60-1,66 (2Н, м), 1,68 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,72-1,88 (6Н, м), 2,40-2,52 (4Н, м), 2,63-2,75 (2Н, м), 3,25 (1Н, уш.с), 3,32 (3Н, с), 3,41 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,64 (2Н, д, 1=5,8 Гц), 4,75-4,90 (1Н, м), 7,20 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,06 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 9,57 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 389,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение ^^-(3-метоксипропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида фумарата.
К перемешиваемому раствору ^^-(3-метоксипропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида ((40,1 мг, 0,103 ммоль) полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (2,0 мл) добавляли фумаровую кислоту (11,8 мг, 0,1 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной массы, которую растирали с эфиром и фильтровали с получением названного выше соединения (41,4 мг). Выход: 83%.
Ί( ЯМР ΌΜ8Ο-ά6+Ό2Ο (δ, м.д.): 1,58 (6Н, д, 1=6,5 Гц), 1,70-1,90 (6Н, м), 2,85-3,00 (2Н, м), 3,05-3,18 (2Н, м), 3,18 (3Н, с), 3,28-3,40 (4Н, м), 3,40-3,58 (2Н, м), 4,85-4,98 (1Н, м), 6,45 (2Н, с), 7,18 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,60 (1Н, с), 9,55 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 389,3 (М+Н)+.
Пример 29. Получение ^^-(3-гидрокси-3-метилбутил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида
- 43 029951
Раствор ^(пиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,12 г, 0,4 ммоль, полученного в синтезе 8), 4-хлор-2-метилбутан-2-ола (0,059 г, 0,048 ммоль) и К2СО3 (0,11 г, 0,8 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) перемешивали в течение 48 ч при 120°С, ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли холодной водой (10 мл). Соединение экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x5 мл), экстракт промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над Να28Ο4. Органический слой концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя смесь триэтиламина, метанола и хлороформа в соотношении 0,5:2:97,5, соответственно, с получением названного соединения (0,056 г). Выход: 36,36%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,06 (6Н, с), 1,22-1,32 (3Н, м), 1,48-1,51 (2Н, м), 1,57-1,59 (6Н, д), 1,69-1,71 (1Н, м), 1,73-1,76 (2Н, м), 1,84-1,90 (2Н, м), 2,36-2,40 (2Н, м), 2,89-2,91 (2Н, м), 3,15 (1Н, с), 4,76-4,80 (1Н, м), 4,87-4,94 (1Н, м), 7,16-7,19 (1Н, м), 7,91-7,93 (1Н, м), 7,95-7,97 (1Н, м), 8,64 (1Н, с), 9,26-9,29 (1Н, м).
Масса (т/ζ): 387,3 (М+Н)+.
Пример 30. Получение ^^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида оксалата
Стадия (ΐ). Получение ^^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
К перемешиваемому раствору ^[(4-гидроксипиперидин-4-ил) метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида гидрохлорида (200,4 мг, 0,56 ммоль, полученного на стадии (ΐΐ) примера 26), триэтиламина (0,20 мл, 1,41 ммоль) в метаноле (4,5 мл) при комнатной температуре добавляли 2,2-диметилоксиран (0,06 мл, 0,68 ммоль), и реакционную массу постепенно нагревали до кипения. Через 6 ч кипячения с обратным холодильником, реакционную массу концентрировали под вакуумом досуха, разбавляли с помощью 1)СМ (15 мл) и промывали водой (2x5 мл). Органический слой сушили над безводным Να28Ο4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде твердого вещества (132,0 мг). Выход: 60%.
1Н ЯМР СВС13 (δ, м.д.): 1,15 (6Н, с), 1,69 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,69-1,80 (4Н, м), 2,35 (2Н, с), 2,65-2,80 (4Н, м), 3,31 (1Н, уш.с), 3,65 (2Н, д, 4=6,0 Гц), 4,78-4,90 (1Н, м), 7,21 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,24 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 9,56 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 389,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение ^^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида оксалата.
К перемешиваемому раствору ^^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (131,0 мг, 0,337 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (3,3 мл) при комнатной температуре добавляли щавелевую кислоту (28,8 мг, 0,32 ммоль). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной соли, которую растирали с несколькими порциями гексана и эфира с получением оксалатной соли с высокой текучестью (106,8 мг). Выход: 73%.
1Н ЯМР ΌΜ8Ο-ά6 (δ, м.д.): 1,20 (6Н, с), 1,60 (6Н, д, 1=6, 6 Гц), 1,65-1,78 (2Н, м), 1,90-2,08 (2Н, м), 3,00-3,10 (2Н, м), 3,10-3,45 (4Н, м), 3,47-3,58 (2Н, м), 4,85-4,98 (1Н, м), 5,10 (1Н, уш.с), 7,18 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=6,7 Гц), 8,66 (1Н, с), 9,50 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 389,3 (М+Н)+.
Пример 31. Получение ^^-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-4-фторпиперидин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрата
- 44 029951
Стадия (ΐ). Получение ^^-(4-гцдрокситетрагидропиран-4-илметил)-4-фторпиперидин-4-илметил]2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
Раствор ^(4-фторпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамцда (0,19 г, 0,596 ммоль, полученного в синтезе 7), 1,6-диоксаспиро[2.5]октана (0,145 г, 1,27 моль) и триэтиламина (0,2 г, 1,19 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали в течение 7 ч при 78°С, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали, и полученную таким образом неочищенную оставшуюся массу дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя смесь метанола, ТЕА и хлороформа при соотношении 5:2:93, соответственно, с получением названного соединения (0,114 г).
Выход: 43,84%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,14-1,43 (4Н, м), 1,54-1,56 (6Н, д), 1,80-1,87 (4Н, м), 2,43-2,61 (5Н, м), 2,89-3,20 (5Н, м), 3,68-3,76 (3Н, м), 4,89-4,91 (1Н, м), 7,18-7,22 (1Н, м), 7,92-8,01 (2Н, м), 8,69 (1Н, с), 9,47 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 433,4 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение ^^-(4-гидрокситетрагцдропиран-4-илметил)-4-фторпиперцдин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрата.
Прозрачный раствор Ь(+)-винной кислоты (0,038 г, 0,254 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли к перемешиваемому раствору ^^-(4-гидрокситетрагцдропиран-4-илметил)-4-фторпиперцдин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,11 г, 0,254 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре. Прозрачную массу перемешивали еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряли с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали с диэтиловым эфиром (2x5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,13 г). Выход: 86,66%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,12-1,39 (4Н, м), 1,56-1,58 (6Н, д), 1,82-1,86 (4Н, м), 2,42-2,57 (5Н, м), 2,84-3,20 (5Н, м), 3,66-3,71 (3Н, м), 4,23 (2Н, с), 4,88-4,89 (1Н, м) 7,17-7,20 (1Н, м), 7,93-8,00 (2Н, м), 8,66 (1Н, с), 9,47 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 433,4 (М+Н)+.
Пример 32. Получение ^^-(2-гцдрокси-2-метилпропил)пиперцдин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрата
Стадия (ΐ). Получение ^^-(2-гцдрокси-2-метилпропил)пиперцдин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида
Раствор ^(пиперцдин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид (0,25 г, 0,833 ммоль, полученный в синтезе 8), оксид изобутилена (0,18 г, 2,49 ммоль) и ТЕА (0,25 г, 2,49 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение 7 ч при 78°С, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали, и полученную таким образом неочищенную оставшуюся массу дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя смесь метанольного раствора аммиака (14% в отношении веса к объему) и хлороформа при
- 45 029951
соотношении 1:99, с получением названного соединения (0,26 г). Выход: 83,87%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,05 (6Н, с), 1,35-1,69 (11Н, м), 2,06-2,15 (2Н, м), 2,49 (2Н, с), 2,93-2,96 (2Н, м), 3,29-3,35 (2Н, м), 3,98 (1Н, с), 4,89-4,93 (1Н, м), 7,16-7,19 (1Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,65 (1Н, с) 9,25-9,28 (1Н, т).
Масса (т/ζ): 373,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение ^^-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрата.
Смесь Ь(+)-винной кислоты (0,104 г, 0,693 ммоль), ^^-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,26 г, 0,701 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) и метанола (15 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряли с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали с диэтиловым эфиром (2x5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,34 г). Выход: 94,4%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,12 (6Н, с), 1,46-1,77 (11Н, м), 2,06-2,15 (2Н, м), 2,49-2,52 (2Н, м), 3,15-3,19 (2Н, м), 3,36-3,39 (2Н, м), 4,11 (2Н, с), 4,88-4,94 (1Н, м), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,91-7,98 (2Н, м), 8,66 (1Н, с), 9,259,28 (1Н, т).
Масса (т/ζ): 373,4 (М+Н)+.
Пример 33. Получение ^^-(2-метокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида
Раствор ^(пиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,05 г, 0,166 ммоль, полученного в синтезе 8), 2-метокси-2-метилпропил толуол-4-сульфоната (0,065 г, 0,249 ммоль, полученного в синтезе 14), карбоната цезия (0,11 г, 0,337 ммоль) и йодида калия (0,055 г, 0,333 ммоль) в ЭМР (5 мл) перемешивали в течение 24 ч при 120°С, ход реакции постоянно контролировали методом ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили холодной водой (10 мл). Соединение экстрагировали с помощью ЕЮЛе (3x5 мл), экстракт промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя смесь ТЕА, метанола и хлороформа в соотношении 0,5:2:97,5, соответственно, с получением названного соединения (0,022 г). Выход: 34,37%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,16 (6Н, с), 1,37-1,48 (2Н, м), 1,67-1,69 (8Н, м), 1,76-1,79 (2Н, м), 2,14-2,20 (2Н, м), 2,29 (2Н, с), 2,95-2,98 (2Н, м), 3,20 (2Н, с), 3,47-3,50 (2Н, м), 4,77-4,84 (1Н, м), 7,18-7,22 (1Н, м), 7,78-7,80 (1Н, м), 8,05 (1Н, с), 8,23-8,25 (1Н, м), 9,37 (1Н, м).
Масса (т/ζ): 387,3 (М+Н)+.
Пример 34. Получение ^^-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамид Ь(+) тартрата
Стадия (ΐ). Получение ^^-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида
Трифторид диэтиламиносеры (ЭАЗТ) (0,07 г, 0,436 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ^^-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,065 г, 0,174 ммоль, полученного на стадии (ΐ) примера 32) в ЭСМ (2,5 мл) при 0°С. Затем температуру реакционной массы медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при этой температуре. Ход реакции постоянно контролировали методом тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную смесь гасили холодной водой (20 мл). Величину рН массы доводили до ~9,5 используя водный раствор аммиака, и соединение экстрагировали с помощью ЭСМ (3x3 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (3 мл), солевым раствором (3 мл) и сушили над
- 46 029951
№28О4. Органическую фазу концентрировали на вакуумном роторном испарителе с получением неочищенного остатка, который дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя смесь метанольного раствора аммиака (14% в отношении веса к объему) и хлороформа в соотношении 1:99, соответственно, с получением названного соединения (0,035 г). Выход: 53,84%.
Стадия (ΐΐ). Получение ^СП-^-фтор^-метилпропил^иперидин^-илметил^-изопропил^Ниндазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрата.
Смесь Ь(+)-винной кислоты (13,6 мг, 0,09 ммоль), П-[Л-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (34 мг, 0,09 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) и метанола (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряли с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали с диэтиловым эфиром (2x2 мл) и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,04 г). Выход: 85,1%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,22-1,43 (8Н, м), 1,57-1,59 (6Н, д), 1,70-1,73 (2Н, м), 2,13-2,16 (2Н, м), 2,42-2,45 (1Н, м), 2,94-2,97 (2Н, м), 3,32-3,37 (4Н, м), 4,26 (2Н, с), 4,88-4,94 (1Н, м), 7,16-7,20 (1Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,65 (1Н, с) 9,25-9,28 (1Н, т).
Масса (т/ζ): 375,4 (М+Н)+.
Пример 35. Получение П-[Л-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-фторпиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрата
Стадия (ΐ). Получение П-[Л-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-фторпиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
Раствор П-(4-фторпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,12 г, 0,376 ммоль, полученного в синтезе 7), оксида изобутилена (0,067 г, 0,942 ммоль) и ТЕА (0,114 г, 1,13 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали 7 ч при 78°С, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и полученную таким образом неочищенную оставшуюся массу дополнительно очищали флэш-хроматографией, используя смесь метанола, ТЕА и хлороформа в соотношении 4:0,5:95,5, соответственно, с получением названного соединения (0,1 г). Выход: 68,02%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,03 (6Н, с), 1,54-1,56 (6Н, д), 1,66-1,75 (4Н, м), 2,17 (2Н, с), 2,46 (2Н, с), 2,69-2,72 (2Н, м), 3,33-3,68 (2Н, м), 4,01 (1Н, с), 4,84-4,90 (1Н, м), 7,15-7,18 (1Н, м), 7,90-7,97 (2Н, м), 8,63 (1Н, с), 9,47 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 391,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение П-[Л-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-фторпиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрата.
Смесь Ь(+)-винной кислоты (0,039 г, 0,26 ммоль), П-[Л-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4фторпиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,1 г, 0,256 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) и метанола (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряли с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали с диэтиловым эфиром (2x5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,13 г). Выход: 0,13 94,0%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,06 (6Н, с), 1,54-1,56 (6Н, д), 1,80-1,84 (5Н, м), 2,35-2,54 (4Н, м), 2,87-2,94 (2Н, м), 3,64-3,81 (2Н, м), 4,18 (2Н, с), 4,84-4,91 (1Н, м) 7,15-7,19 (1Н, м), 7,91-7,98 (2Н, м), 8,64 (1Н, с), 9,45 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 391,3 (М+Н)+.
Пример 36. Получение П-[Л-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрата
- 47 029951
Стадия (ΐ). Получение К-[К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-
Раствор К-[(3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,224 г, 0,75 ммоль, полученного в синтезе 9), оксида изобутилена (0,135 г, 1,87 ммоль) и ТЕА (0,22 г, 2,25 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали 7 ч при 78°С, постоянно контролируя ход реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали, и полученную таким образом неочищенную оставшуюся массу дополнительно очищали флэшхроматографией, используя смесь метанольного раствора аммиака (14% в отношении веса к объему) и хлороформа в соотношении 1:99, о с получением названного соединения. Выход: 53,57%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,01 (6Н, с), 1,14-1,38 (4Н, м), 1,59-1,61 (6Н, д), 2,28-2,49 (4Н, м), 3,07-3,09 (2Н, м), 3,68-3,76 (2Н, м), 4,88-4,95 (1Н, м), 7,15-7,19 (1Н, м), 7,91-7,97 (2Н, м), 8,65 (1Н, с) 9,30 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 371,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение К-[К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрата.
Смесь Е(+)-винной кислоты (0,03 г, 0,2 ммоль), К-[К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (0,07 г, 0,19 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) и метанола (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряли с получением твердой массы. Твердую массу затем растирали с диэтиловым эфиром (2x5 мл) и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,08 г). Выход: 81,63%.
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,02 (6Н, м), 1,28-1,41 (3Н, м), 1,57-1,58 (6Н, д), 2,67-2,78 (2Н, м), 3,14-3,35 (7Н, м), 4,22 (2Н, с), 4,86-4,92 (1Н, м), 7,13-7,17 (1Н, м), 7,89-7,95 (2Н, м), 8,63 (1Н, с) 9,27 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 371,3 (М+Н)+.
Пример 37. Получение 2-изопропил-7-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол2-ил}-2Н-индазола фумарата
Стадия (ΐ). Получение гидразида К'-(2-изопропил-2Н-индазол-7-карбонил)-1-(3метоксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
К раствору 2-изопропил-1Н-индазол-7-карбоновой кислоты (50,3 г, 246 ммоль, полученной в синтезе 1) в дихлорэтане (350 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли неразбавленный тионилхлорид (35 мл, 486 ммоль) на протяжении 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали до кипения в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и неочищенный хлорангидрид охлаждали до 0°С, затем повторно растворяли в 1)СМ (250 мл). К упомянутому выше раствору хлорангидрида медленно добавляли раствор гидразида 1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (49,8 г, 231 ммоль, полученного в синтезе 10) в ОСМ (300 мл) на протяжении 30 мин. Реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли ее водой (500 мл). Два слоя разделяли, и водный слой опять экстрагировали один раз с помощью
- 48 029951
□СМ (500 мл). Водный слой охлаждали до 0°С и подщелачивали до рН 9-10 насыщенным водным раствором \а11СО3 (625 мл), затем его экстрагировали с помощью ОСМ1 (2x500 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Ха28О4, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением названного продукта (62,0 г) в виде белого твердого вещества. Выход: 63%.
1Н ЯМР СОС13 (δ, м.д.): 1,73 (6Н, д, 1=6,5 Гц), 1,75-1,85 (6Н, м), 2,00-2,10 (1Н, м), 2,30-2,50 (4Н, м), 3,00-3,10 (2Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,43 (2Н, т, 1=6,3 Гц,), 4,83-4,92 (1Н, м), 7,22 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,0 (1Н, с), 8,22 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 12,21 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 402,2 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐ). Получение 2-изопропил-7-{5-[1-(3-метокси-пропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол2-ил}-2Н-индазола
Оксихлорид фосфора (РОС13) (8,0 мл) добавляли к раствору гидразида Х'-(2-изопропил-2Н-индазол7-карбонил)-1-(3-метоксипропил)пиперид,ин-4-карбоновой кислоты (2,45 г, 6,10 ммоль, полученному в синтезе 10) в ОСМ (70 мл), охлажденному при 0°С, на протяжении 15 мин. Реакционную смесь постепенно нагревали до кипения. После 6 ч кипячения с обратным холодильником, избыток РОС13 отгоняли под вакуумом. Неочищенный продукт охлаждали до 0°С, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ОСМ (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали холодным 5% водным раствором \аО11 (2x20 мл), сушили над безводным \а28О.1 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного выше соединения (2,0 г) в виде желтовато-белого твердого вещества. Выход: 85%.
1Н ЯМР СОС13 (δ, м.д.): 1,58-1,67 (м, 2Н), 1,70 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,80-1,95 (2Н, м), 2,08-2,20 (2Н, м), 2,20-2,38 (2Н, м), 2,50-2,65 (2Н, м), 3,00-3,10 (2Н, м), 3,10-3,20 (1Н, м), 3,36 (3Н, с), 3,45 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 4,95-5,10 (1Н, м), 7,18 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 8,10 (1Н, с).
Масса (т/ζ): 384,3 (М+Н)+.
Стадия (ΐΐΐ). Получение 2-изопропил-7-{5-[1-(3-метокси-пропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол2-ил}-2Н-индазола фумарата.
К перемешиваемому раствору 2-изопропил-7-{5-[1-(3-метокси-пропил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2Н-индазола (75,2 мг, 0,196 ммоль, полученного на приведенной выше стадии) в этаноле (2,0 мл), охлажденному при 0°С, добавляли фумаровую кислоту (21,6 мг, 0,19 ммоль). Реакционную массу постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и неочищенную массу растирали несколько раз с эфиром с получением названного выше соединения в виде гигроскопичного твердого вещества (80,3 мг). Выход: 86%.
1Н ЯМР ОМЗО-й6 (δ, м.д.): 1,57 (6Н, д, 1=6,4 Гц), 1,75-1,86 (2Н, м), 1,90-2,07 (2Н, м), 2,17-2,30 (2Н, м), 2,60-2,87 (4Н м), 3,21 (3Н, с), 3,20-3,32 (3Н, м), 3,34 (2Н, т, 1=6, 0 Гц), 4,82-4,95 (м, 1Н), 6,54 (2Н, с), 7,20 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,60 (с, 1Н).
Масса (т/ζ): 384,3 (М+Н)+.
Примеры 38, 39. Соединения примеров 38, 39 получали в соответствии со следующей методикой эксперимента, описанной в приведенном выше примере 37, с некоторыми несущественными изменениями.
- 49 029951
Номер
примера
Химическое
структура
название
Данные
идентификации
Н
М. д.
м) , Гц) ,
38
2-изопропил-7-{5-[1(тетрагидропиран-4илметил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2Ниндазол фумарат -ν'
3, 83 Гц) , м) ,
(1Н, 7,93 Гц) ,
с
Масса (М+Н) +.
ЯМР ϋΜ3Ο-ά6 (δ,
) : 1, 20-1,0 (2Н,
1,59 ( 6Н, д, Д=6, 6
1,52-1,65 (2Н,
1,70-1 ,92 (ЗН , м) ,
-2,12 (2Н, м) ,
-2,33 (4Н, м) ,
-2,98 (2Н, м) ,
-3, 18 (1Н, м) ,
-3,40 (4Н, м) ,
(2Н, Д, Д=8,3
4,82-4,98 (1Н,
6, 60 ( 2Н, с), 7,19
т, Д=7, 6 Гц) ,
(1Н, Д, Д=7, 0
7,98 (1Н, Д,
2 Гц) , 8, 63 (1Н,
12,90 (1Н, уш .с) .
(т/ζ): 410,2
4 ЯМР ϋΜ3Ο-ά6 (δ,
м.д.) : 1, 43-1,57 (2Н,
м) , 1,59 (6Н, д, Д=6, 6
Гц), 1,67 -1,78 (2Н,
1, 80-1,95 (2Н, м) ,
39
2-изопропил-7-{5-[1(тетрагидропиран-4ил)пиперидин-4-ил][1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2Ниндазол фумарат О
/М ΗΟΛ^γϋΗ К .О О
4,85-4, б, 59 (1Н, 7,94 Гц) ,
,20 (2Н, м) ,
, 72 (1Н, м) ,
, ю (2Н, м) ,
,20 (1Н, м) ,
, 50 (4Н, м) ,
, 96 (2Н, м) ,
, 9θ (1Н, м) ,
(2Н, с) , 7,20
т, Д= = 7, б Гц) ,
(1Н, Д, Д=7, 0
7,98 (1Н, Д,
Гц) , 8, 63 (1Н,
с), 13,0 (1Н, уш.с). Масса (т/ζ): 396,2
(М+Н) +.
Пример 40. Получение П-[П-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида оксалата
Стадия (ί). Получение П-[П-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида оксалата.
Щавелевую кислоту (0,350 г, 2,782 ммоль) добавляли к раствору П-[П-(2-гидрокси-2метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида (полученного на стадии (ι) примера 32; 1,035 г, 2,782 ммоль) в ацетоне (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной тем- 50 029951
пературе.
Реакционную массу фильтровали через слой целита, полученную массу сушили под вакуумом с получением названного соединения.
Выход: 1,057 г (82,25%).
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,33 (6Н с), 1,67-1,69 (6Н, д), 1,74-1,83 (2Н, м), 1,98-2,07 (3Н, м), 3,08-3,21 (4Н, м), 3,55-3,58 (2Н, т), 3,69-3,71 (2Н, уш.с), 4,91-4,98 (1Н, м), 7,19-7,23 (1Н, т, 1=3,3, 7,8 Гц), 7,93-7,95 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,08-8,09 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 8,46 (1Н, с), 9,72 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 373,4 (М+Н)+.
Стадия (ίί). Перекристаллизация Ы-[М-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида оксалата.
Раствор Ы-[М-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида оксалата (0,40 г, полученного на приведенной выше стадии) в смеси 5% воды в изопропиловом спирте (7,2 мл) нагревали при 80°С при перемешивании в течение 30 мин с получением прозрачного раствора. Массу охлаждали до комнатной температуры на воздухе при перемешивании и затем до 10°С, используя ледяную баню. Через 15 мин твердую массу фильтровали под вакуумом. Полученную таким образом твердую массу сушили под вакуумом с получением названного соединения.
Выход: 0,337 г (84,25%).
1Н ЯМР (δ, м.д.): 1,33 (6Н с), 1,67-1,69 (6Н, д), 1,72-1,80 (2Н, м), 1,96-2,07 (3Н, м), 3,06-3,21 (4Н, м), 3,52-3,62 (2Н, м), 3,64-3,71 (2Н, уш.с), 4,92-4,96 (1Н, м), 7,19-7,23 (1Н, м), 7,93-7,95 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,08-8,09 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 8,46 (1Н, с), 9,72 (1Н, уш.с).
Масса (т/ζ): 373,4 (М+Н)+.
Исследования биологической активности
Пример 41. Определение величин ЕС50 для соединений изобретения в отношении 5-НТ4-рецептора.
Для клеточного анализа использовали стабильные клетки линии СНО, экспрессирующие рекомбинантный 5-НТ4-рецептор человека, и репортерную систему рСКЕ-Ьис. Анализ основан на нерадиоактивном методе определения связывания соединения с ОРСК.8. В данном конкретном исследовании измеряют модулируемый уровень внутриклеточного циклического АМФ в результате активации или ингибирования рецептора. Рекомбинантные клетки накапливают репортерный ген люциферазы под контролем цАМФ-ответного элемента.
Вышеуказанные клетки выращивали в белых 96-луночных планшетах с прозрачным дном в среде Напъ Р12, содержащей 10% бычьего сывороточного альбумина (ЕВБ). Перед добавлением соединений или стандартного агониста, клетки находились в бессывороточной среде в течение ночи. К клеткам в среде ОрйМЕМ добавляли возрастающие концентрации испытуемых соединений. Инкубировали при 37°С в СО2-инкубаторе в течение 4 ч. Среду удаляли, и клетки промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором. Клетки лизировали и измеряли активность люциферазы с помощью люминометра. Строили графическую зависимость единиц люминесценции от концентраций соединения, используя программное обеспечение ОтарЬрай. Значения ЕС50 соединений определяли как концентрацию соединения, необходимую для повышения активности люциферазы на 50%.
В результате использования этого протокола было обнаружено, что описанные в изобретении соединения проявляют связывающую способность в отношении 5-НТ4-рецептора. Например, описанные в изобретении соединения примеров 1, 2, 4, 6, 11, 13, 14, 15, 17, 23, 24, 29, 32, 33, 34 и 40 характеризовались значениями ЕС50 при агонистическом связывании 5-НТ4-рецептора ίη νίΐτο меньшими или равными 1 нМ; описанные в изобретении соединения примеров 3, 5, 10, 12, 16, 22, 25, 26, 27, 28, 30, 31 и 39 характеризовались значениями ЕС50 при агонистическом связывании 5-НТ4-рецептора ίη νίίτο от 1,1 нМ до 5 нМ; описанные в изобретении соединения примеров 7, 9, 18, 20, 21, 35, 36, 37 и 38 характеризовались значениями ЕС5) при агонистическом связывании 5-НТ4-рецептора ίη νίίτο от 5, 1 нМ до 20 нМ; описанные в изобретении соединения примеров 8 и 19 характеризовались значениями ЕС50 при агонистическом связывании 5-НТ4-рецептора ίη νίίτο от 20,1 нМ до 50 нМ.
Пример 42. Фармакокинетическое исследование соединений изобретения на грызунах.
В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс линии ^181ет (225+25 г). В каждую клетку помещали от трех до пяти животных. За два дня до дозирования, самцов крыс линии νίδ1ет (225-250 г) подвергали анестезированию с помощью изофлурана, для того чтобы установить хирургическим путем катетер в яремную вену. Животным не давали корм в течение ночи перед пероральным дозированием (р.о), но через 2 ч после дозирования давали гранулированный корм, в то время как при внутривенном дозировании, корм и вода предоставлялись без ограничения. Трем крысам вводили соединения формулы (I) перорально (3 мг/кг) и внутривенно (1 мг/кг).
В каждый момент времени кровь отбирали из яремной вены свободно двигающихся крыс и быстро восполняли ее эквивалентным объемом физиологического раствора. Собранную кровь переносили в маркированную пробирку типа Эппендорф, содержащую 10 мкл гепарина в качестве коагулянта. Обычно, образцы крови собирали в следующие моменты времени: перед дозированием, через 0,08 (только при внутривенном), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после дозирования (η=3). Кровь центрифугировали при 4000
- 51 029951
об/мин в течение 10 мин. Получали плазму и хранили ее замороженной при -20°С до проведения анализа. Величины концентраций соединений формулы (I) в плазме определяли сертифицированным методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЬС-Μδ/Μδ, используя соответствующую экстракционную методику. Соединения формулы (I) определяли количественно в плазме в диапазоне калибровочных значений 2-2000 нг/мл. Исследуемые образцы анализировали сериями с использованием калибровочных образцов, и калибровочные образцы были распределены в серии исследуемых образцов.
Фармакокинетические параметры Стах, Ттах, АИСЬ Т1/2 и биодоступность рассчитывали на основе некомпартментной модели, используя стандартную некомпартментную модель и программное обеспечение ^ΐηΝοπΕΐη 5.0.1 или РЕоешх ^ΐηΝοηΙΐη 6.2 уегзюп.
Номер примера Доза (мг/кг) Плацебо Способ введения Стах (нг/мл) Ттах (ч) лисх (нг·ч/мл) Т1/2 (Б) Биодоступность (%)
1 3 Вода чистая для анализа перорально (через зонд) 107122 0,4210,14 212146 1,510,0 251 5%
1 Вода для инъекции внутривенно (болюс) - - 287140 1,110,1
2 3 Вода чистая для анализа перорально (через зонд) 2231118 0,33±0,14 190143 1,110,6 441 10%
1 Вода для инъекции внутривенно (болюс) - - 145118 1,710,5
3 3 Вода чистая для анализа перорально (через зонд) 467137 0,33±0,14 5601117 0,810,1 471 10%
1 Вода для инъекции внутривенно (болюс) - - 397128 0,910,1
32 3 Вода чистая для анализа перорально (через зонд) 11018 0,5010,00 15513 0,810,0 181 0,0%
1 Вода для инъекции внутривенно (болюс) - - 2 8116 1,210,1
Пример 43. Исследование проникновения соединений изобретения в головной мозг грызунов.
В качестве подопытных животных использовали самцов крыс линии ^1з1ег (225±25 г). В каждую клетку помещали по три животных. Животным обеспечили свободный доступ к корму и воде на протяжении всего эксперимента и поддерживали 12-часовой цикл чередования дня и ночи.
Проникновение соединений в головной мозг крыс определяли поэтапно. За один день до дня введения дозы, самцам крыс линии ^1з1ег (225-250 г) создавали возможность акклиматизироваться. После акклиматизации, крыс разделяли на группы в зависимости от их массы. В каждой группе, в отдельной клетке содержали 3 животных и обеспечивали им свободный доступ к корму и воде. В каждый момент времени (через 0,5, 1 и 2 ч) использовали η=3 животных.
Соединения формулы (I) предварительно соответствующим образом приготавливали и вводили перорально при дозе 3 мг/кг (в расчете на свободное основание). Образцы крови отбирали путем пункции сердца, применяя анестезию изофлураном. Для сбора ткани головного мозга животных умерщвляли. Отделяли плазму, и образцы головного мозга гомогенизировали и хранили в замороженном виде при -20°С до проведения анализа. Концентрации соединений формулы (I) в плазме и головном мозге определяли, используя метод ЬС-Μδ/Μδ.
Соединения формулы (I) количественно определяли в плазме и гомогенате головного мозга сертифицированным методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЬС-Μδ/Μδ, используя соответствующую экстракционную методику. Соединения формулы (I) определяли количественно в плазме и гомогенате головного мозга в диапазоне калибровочных значений 1-500 нг/мл. Исследуемые образцы анализировали сериями с использованием калибровочных образцов, и калибровочные образцы были распределены в серии исследуемых образцов. Рассчитывали величину отношения концентраций головной мозг-плазма (Сь/Ср).
- 52 029951
Номер примера Доза (мг/кг) Плацебо Способ введения Проникновение в головной мозг при разовом дозировании (Сь/Ср)
1 3 Вода чистая для анализа перорально (через зонд) 0, 98+0,34
1 Вода для инъекции внутривенно (болюс)
2 3 Вода чистая для анализа перорально (через зонд) 1,00+0,15
1 Вода для инъекции внутривенно (болюс)
3 3 Вода чистая для анализа перорально (через зонд) 0,96+0,12
1 Вода для инъекции внутривенно (болюс)
32 3 Вода чистая для анализа перорально (через зонд) 0,52+0,08
1 Вода для инъекции внутривенно (болюс)
Пример 44. Моделирование задачи на узнавание объекта.
С помощью этой модели оценивали свойства соединений настоящего изобретения усиливать когнитивную деятельность.
В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс линии АМег (230-280 г). В каждую клетку помещали по четыре животных. За 1 день до эксперимента животным уменьшали на 20% кормовой рацион, и в течение всего эксперимента их обеспечивали без ограничения водой и поддерживали 12-часовой цикл чередования дня и ночи. Кроме того, в течение 1 ч животным давали возможность привыкнуть к индивидуальным аренам при отсутствии на них каких-либо объектов.
Одна группа из 12 крыс получала перорально плацебо (1 мл/кг), а другая группа животных получала соединение формулы (I), или перорально, или интраперитонеально, за один час до проведения испытания со знакомыми объектами (Т1) и испытания со знакомыми и незнакомыми объектами (Т2).
Эксперимент проводили в камере для теста "открытое поле" размером 50x50x50 см, изготовленной из акрилового полимера. В фазе ознакомления (Т1), каждую крысу помещали на 3 мин в "открытое поле", в котором были установлены в двух смежных углах на расстоянии 10 см от стенок два одинаковых объекта (пластмассовые бутылки высотой 12,5 см и диаметром 5,5 см), обмотанные каждая желтой липкой лентой (а1 и а2). Через 24 ч после испытания на долговременную память (Т1), тех же самых крыс помещали на ту же самую арену, на которую они были помещены при испытании Т1. В фазе испытания со знакомым и незнакомым объектами (Т2) крысам давали возможность исследовать "открытое поле" в течение 3 мин в присутствии одного знакомого объекта (а3) и одного нового объекта (Ь) (стеклянной бутылки янтарного цвета с высотой 12 см и диаметром 5 см). Знакомые объекты имели те же самые текстуры, цвета и размеры. В процессе испытаний Т1 и Т2, с помощью секундомера отдельно регистрировали обследование каждого объекта (которое определяли как обнюхивание, облизывание, жевание или наличие движения волосков носа при направлении носа в сторону объекта на расстоянии меньше чем 1 см). Сидение на самом объекте не рассматривали в качестве исследовательской активности, однако такое поведение наблюдали редко.
Т1 представляет собой суммарное время, потраченное на исследование знакомых объектов (а1+а2).
Т2 представляет собой суммарное время, потраченное на исследование знакомого объекта и нового объекта (а3+Ь).
Тест на распознавание объекта проводили так, как описано в публикации ВеНауюиг Вгат КезеагсН, 31 (1988), 47-59.
- 53 029951
Номер примера Доза мг/кг, перорально Время исследования среднее значение ± стандартная ошибка среднего (сек) Заключение
Знакомый объект Новый объект
1 1 мг/кг, перорально 8,51+1,35 15,51+1,37 Активный
2 0,3 мг/кг, перорально 7,21+1,99 13,10+1,78 Активный
3 1 мг/кг, перорально 5,67+1,15 14,26+1,64 Активный
32 0,3 мг/кг, перорально 7,79+1,27 17,98+2,41 Активный
Пример 45. Лучевой радиальный лабиринт.
С помощью этой модели оценивали свойства соединений формулы (I) усиливать когнитивную деятельность.
Лучевой радиальный лабиринт состоит из центральной круглой площадки диаметром 45 см. Каждый лучевой отсек имел размеры 42,5x15x24 см. Лабиринт был приподнят на высоту 1 метра над уровнем пола. Животным назначали ограниченный рацион до тех пор, пока они не достигали приблизительно 85% от их массы, которую они имели при неограниченном питании. Во время этого ограниченного рациона, животных приучали к новому корму (гранулированному). После того, как крысы достигали приблизительно 85% от их массы, которую они имели при неограниченном питании, крыс приучали к лабиринту в первый и второй день. Животные, которые отказывались принимать гранулированный корм, в исследовании участия не принимали. На второй день животных отбирали для эксперимента случайным образом. В последующие дни, проводили обработку в соответствии со сделанной выборкой. Каждое животное индивидуально вводили в лабиринт на период времени 10 мин. В лучевых отсеках лабиринта раскладывали только один раз приманку в виде корма, и животное должно было выучить правило, что за повторный заход в лучевой отсек лабиринта вознаграждения в виде корма не будет.
Испытание заканчивалось после того, как крыса посещала 16 лучевых отсеков лабиринта, или истекали 10 мин, или весь гранулированный корм был съеден. Заходы в лучевые отсеки регистрировали, используя компьютерное программное обеспечение. После окончания испытания, крысу удаляли из лабиринта, и лабиринт чистили с помощью мыльной воды._
Номер примера Купирование индуцированной скополамином амнезии - диапазон эффективных доз
2 0,3 мг/кг, перорально
3 3 мг/кг, перорально
32 0,3 мг/кг, перорально
Пример 46. Оценка уровней секретируемого белка-предшественника α-амилоида (δΑΡΡα) в коре головного мозга мышей.
Методика эксперимента.
Контрольной группе мышей вводили подкожно (з.с.) стерильную воду для инъекций. Подвергаемым обработке группам (9 мышей в группе) один раз инъецировали подкожно испытуемое соединение (пример 3) (0,1, 1 и 10 мг/кг в объеме 5 мл/кг) или прукалоприд (10 мг/кг в объеме 5 мл/кг), растворенные в стерильной воде для инъекции. Через 60 мин после инъекции лекарственного препарата мышей умерщвляли путем смещения шейных позвонков, быстро извлекали головной мозг и препарировали кору головного мозга при -20°С. Кору головного мозга без промедления помещали в сухой лед и взвешивали, затем хранили при -80°С до проведения твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А).
Приготовление образца.
1. Ткани мозга оттаивали и добавляли в 4 раза больше по объему (0,8 мл/200 мг ткани) Тп§буферизированный физиологический раствор (ТВ8), содержащий ингибиторы протеазы.
2. Образцы ткани головного мозга гомогенизировали, используя стеклянный гомогенизатор с тефлоновым пестиком при 10 ходах поршня. Полученные гомогенизаты центрифугировали при 15000 об/мин при 4°С в течение 60 мин.
3. Надосадочную жидкость отбрасывали, и к осадку добавляли в 4 раза больше по объему (0,8 мл/200 мг ткани) Тпз-буферизированный физиологический раствор (ТВ8), содержащий ингибиторы протеазы. Опять гомогенизировали, затем центрифугировали при 15000 об/мин при 4°С в течение 30 мин.
4. Из центрифугированной выше смеси отбрасывали надосадочную жидкость и добавляли в 10 раз больший объем 6 М гуанидин-НС1 в 50 мМ Тпз-буфера рН 7,6 (500 мкл/50 мг ткани). Полученный раствор подвергали 4 раза воздействию ультразвука в течение 5 с.
- 54 029951
5. Инкубировали полученную выше смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, затем центрифугировали при 15000 об/мин при 4°С в течение 30 мин. Затем отбирали 5 мкл надосадочного раствора и разбавляли его с помощью 155 мкл буфера для ферментативного иммуноанализа (ΕΙΑ) (коэффициент разведения 32).
Измерение δΑΡΡα с помощью набора для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А).
Для исследования воздействия кратковременной обработки агонистами 5-НТ4-рецептора на уровни δΑΡΡα, измеряли экспрессию этого белка в гомогенатах из коры головного мозга подвергнутых лечению и не подвергнутых лечению мышей с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ΕΟδΑ). Полностью следовали методике, изложенной в руководстве к набору ΕΕΙ3Α (Мо^е/Ка! δΑΡΡα ΕΟδΑ, Са1 Νο: 1Ρ27415, Ьо1 Νο: ГО-118, Ехр Эа1е: 2012-04-10, 1ВЬ 1п1егпаПопа1, НатЬигд, Оегтапу).
Статистический анализ.
Статистические анализы проводили, используя программный продукт Огарй Ρаά Ρ^^δт (Уешоп 4). Данные представляют собой среднее значение ± среднеквадратическое отклонение уровней δΑΡΡα, выраженных как процент от контрольных значений (для мышей, которым вводили воду для инъекций). Значения сравнивали между различными группам путем использования критерия Стьюдента для одной выборки. Устанавливали уровень значимости при * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.
Результаты (фигура).
Испытуемое соединение (пример 3) при величине дозы 0,1 и 10 мг/кг значительно увеличивало (на ~25-30%) уровни δΑΡΡα в коре головного мозга мышей по сравнению с контрольной группой. Используемый в качестве положительного контроля агонист 5-НТ4-рецептора прукалоприд увеличивал уровень δΑΡΡα в коре головного мозга взрослых мышей при дозе 10 мг/кг подкожно.
Ссылки: №1иге МеФете, 14(8), 837-842, 2008; Αηηиа1 Ке\'1е\у о£ Nеи^οδс^епсе, 17, 489-517, 1994; ΒΓίΐίδΗ .1оиг1 о£ Ρйа^тасο1ο§у, 2007, 150, 883-892, 2007.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I)
    или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль где Κι представляет собой (С1-3)алкил;
    К2 представляет собой (С1-3)алкил,
    К3 представляет собой (С1-3)алкил,
    представляет собой
    представляет собой
    К4 представляет собой
    ,Е,
    К5 представляет собой фтор, гидрокси, (Сх-3)алкоксн или X представляет собой водород, гидрокси или галоген; п представляет собой целое число от 0 до 1 включительно;
    - 55 029951
    т представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
    р представляет собой целое число от 0 до 2 включительно.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение выбирают из следующих соединений:
    (а) соединение формулы (I)
    или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой (С1-3)алкил;
    представляет собой
    представляет собой
    К2 представляет собой (С1-3)алкил
    К3 представляет собой (С1-3)алкил
    1<4 представляет собой или
    К5 представляет собой фтор, гидрокси или (С1-3)алкокси;
    X представляет собой водород, гидрокси или галоген; η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно; т представляет собой целое число от 1 до 4 включительно; р представляет собой целое число от 0 до 2 включительно;
    (Ь) соединение формулы (I)
    или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой (С1-3)алкил;
    представляет собой
    представляет собой
    <Х
    К2 представляет собой X представляет собой гидрокси;
    - 56 029951
    η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно;
    (с) соединение формулы (I)
    или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где К! представляет собой (С1-3)алкил;
    н
    X представляет собой водород или гидрокси;
    η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно; р представляет собой целое число от 0 до 2 включительно; (д) соединение формулы (I)
    или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где Κι представляет собой (С1-3)алкил;
    представляет собой
    представляет собой
    К2 представляет собой
    К3 представляет собой или
    К5 представляет собой фтор, гидрокси или (С1-3)алкокси;
    X представляет собой водород, гидрокси или галоген; η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно; (е) соединение формулы (I)
    - 57 029951
    или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где К представляет собой (С1-3)алкил;
    представляет собой
    представляет собой
    К2 представляет собой (С1-3)алкил,
    К5 представляет собой (СцДалкокси;
    X представляет собой водород;
    η представляет собой целое число от 0 до 1 включительно; р представляет собой целое число от 0 до 2 включительно.
  3. 3. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из следующих соединений: К-[К-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
    фумарат;
    К-[К-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат;
    К-[К-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида оксалат;
    К-[К-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат; К-[К-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7-карбоксамида
    оксалат;
    К-[К-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида Ь(+) тартрат;
    К-[К-(2-фторэтил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид; К-[К-бензилморфолин-2-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат; К-[К-(тетрагидропиран-4-илметил)морфолин-2-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид; К-[К-(тетрагидропиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол7-карбоксамид;
    К-[К-(1-гидроксициклопентилметил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида Ь(+) тартрат;
    К-[К-(тетрагидропиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид;
    К-(К-изопропилпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат; К-(К-циклобутилпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат; К-(К-циклогексилпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат; К-(К-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
    фумарат;
    К-[К-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарат;
    К-[К-(тетрагидропиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7карбоксамида оксалат;
    К-(К-изопропилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат; К-(К-циклопропилметилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат; К-(К-циклобутилметилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат; К-[К-(тетрагидропиран-4-илметил)-4-фторпиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид;
    К-[К-(тетрагидрофуран-3-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    - 58 029951
    ^Щ-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат; ^Щ-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида фумарат; ^Щ-(тетрагидропиран-4-илметил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарат;
    ^Щ-(тетрагидропиран-4-ил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарат;
    ^Щ-(3-метоксипропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида фумарат;
    ^Щ-(3-гидрокси-3-метилбутил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида оксалат;
    ^Щ-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-4-фторпиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрат;
    ^Щ-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ь(+) тартрат;
    ^Щ-(2-метокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид; ^Щ-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида Ь(+)
    тартрат;
    ^Щ-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-фторпиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамида Ь(+) тартрат;
    ^Щ-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол7-карбоксамида Ь(+) тартрат;
    2-изопропил-7-{5-[1 -(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2Н-индазола фумарат;
    2-изопропил-7-{5-[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил} -2Ниндазола фумарат;
    2-изопропил-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2Н-индазола
    фумарат;
    ^Щ-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамида
    оксалат;
    ^Щ-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид; ^Щ-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7-карбоксамид; N-[N-(3 -метоксипропил)-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-6-илметил] -2-изопропил-2Н-индазол-7 карбоксамид;
    ^Щ-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-(3-метоксипропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-этил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид;
    ^Щ-бензилморфолин-2-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    N-[N-(1 -гидроксициклопентилметил)пиперидин-4-илметил] -2-изопропил-2Н-индазол-7 карбоксамид;
    ^Щ-изопропилпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-циклобутилпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-циклогексилпиперидин-4-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид;
    ^Щ-(тетрагидропиран-4-ил)-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-6-илметил] -2-этил-2Н-индазол-7 карбоксамид;
    ^Щ-изопропилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-циклопропилметилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-циклобутилметилпиперидин-4-ил)-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-(3-метоксипропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    ^Щ-(тетрагидропиран-4-илметил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид;
    ^Щ-(тетрагидропиран-4-ил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид;
    ^Щ-(3-метоксипропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид;
    ^Щ-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-гидроксипиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид;
    - 59 029951
    №[№(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-4-фторпиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Ниндазол-7-карбоксамид;
    №[№(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    №[№(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7-карбоксамид;
    №[№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-фторпиперидин-4-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол-7карбоксамид;
    №[№(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметил]-2-изопропил-2Н-индазол7-карбоксамид;
    2-изопропил-7-{5-[ 1 -(3 -метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4] оксадиазол-2-ил} -2Н-индазол;
    2-изопропил-7-{5-[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-2Ниндазол и
    2-изопропил-7-{5-[ 1 -(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4] оксадиазол-2-ил}-2Н-индазол.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической способностью в отношении рецептора 5-гидрокситриптамина 4 (5-НТ4), включающая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4 для лечения клинических состояний, опосредованных агонистами 5-НТ4-рецептора, выбранных из болезни Альцгеймера, шизофрении, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, депрессивного синдрома или нарушений психики.
  6. 6. Способ лечения когнитивных расстройств, деменции, синдрома дефицита внимания и гиперактивности и шизофрении, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1 -3.
  7. 7. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3 при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с агонистами 5-НТ4-рецептора.
  8. 8. Применение по п.7, где заболевания, связанные с агонистами 5-НТ4-рецептора, выбирают из болезни Альцгеймера, шизофрении, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, депрессивного синдрома или нарушений психики.
EA201691252A 2013-12-16 2014-02-24 Соединения индазола в качестве агонистов 5-ht-рецептора EA029951B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN5852CH2013 2013-12-16
PCT/IN2014/000116 WO2015092804A1 (en) 2013-12-16 2014-02-24 Indazole compounds as 5-ht4 receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691252A1 EA201691252A1 (ru) 2016-12-30
EA029951B1 true EA029951B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=50736125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691252A EA029951B1 (ru) 2013-12-16 2014-02-24 Соединения индазола в качестве агонистов 5-ht-рецептора

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9951045B2 (ru)
EP (1) EP3099675B1 (ru)
JP (1) JP6161823B2 (ru)
KR (1) KR101824154B1 (ru)
CN (1) CN105873920B (ru)
AP (1) AP2016009253A0 (ru)
AU (1) AU2014369085B2 (ru)
BR (1) BR112016013974B1 (ru)
CA (1) CA2932428C (ru)
DK (1) DK3099675T3 (ru)
EA (1) EA029951B1 (ru)
ES (1) ES2668873T3 (ru)
IL (1) IL245948B (ru)
MX (1) MX368017B (ru)
NZ (1) NZ720879A (ru)
SG (1) SG11201604849YA (ru)
WO (1) WO2015092804A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE052083T2 (hu) 2014-08-16 2021-04-28 Suven Life Sciences Ltd Eljárás 1-izopropil-3-{5-[1-(3-metoxi-propil)-piperidin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-1H-indazol-oxalát nagyüzemi termelésére
CN107406434B (zh) * 2015-02-13 2020-09-11 苏文生命科学有限公司 作为5-ht4受体激动剂的酰胺化合物
EP4317141A1 (en) 2022-08-04 2024-02-07 Curia Spain S.A.U. Process and intermediates for the preparation of viloxazine and other 2-substituted morpholine derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061483A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Bio-Medisinsk Innovasjon As Modulators of peripheral 5-ht receptors
WO2011099305A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Raqualia Pharma Inc. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
WO2013042135A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Suven Life Sciences Limited Heteroaryl compounds as 5-ht4 receptor ligands

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5708174A (en) 1992-03-12 1998-01-13 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
AU680453B2 (en) 1992-11-05 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
ES2248616T3 (es) 2001-10-22 2006-03-16 Pfizer Inc. Compuestos imidazopiridina como moduladores del receptor 5-ht4.
EP1620435A1 (en) 2003-04-21 2006-02-01 Pfizer Inc. IMADAZOPYRIDINE COMPOUNDS HAVING 5-HT sb 4 /sb RECEPTOR AGONISTIC ACTIVITY AND 5-HT sb 3 /sb RECEPTOR ANTAGONISTIC ACTIVITY
ATE461192T1 (de) 2003-11-24 2010-04-15 Pfizer Chinoloncarbonsäureverbindungen mit 5-ht4- rezeptoragonistischer wirkung
CA2588037A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
CA2598516C (en) 2005-02-25 2010-05-11 Pfizer Inc. Benzisoxazole derivatives
US7906532B2 (en) 2005-07-22 2011-03-15 Pfizer Inc. Indazole derivatives
MX2012008721A (es) 2010-02-16 2012-08-17 Pfizer (r)-4-((4-((4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benzo[d]isoxazol-3-iloxi)m etil) tetrahidro-2h-piran-4-ol, un agonista pacial de receptores 5-ht4.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061483A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Bio-Medisinsk Innovasjon As Modulators of peripheral 5-ht receptors
WO2011099305A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Raqualia Pharma Inc. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
WO2013042135A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Suven Life Sciences Limited Heteroaryl compounds as 5-ht4 receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014369085A1 (en) 2016-06-30
CN105873920A (zh) 2016-08-17
ES2668873T3 (es) 2018-05-22
WO2015092804A1 (en) 2015-06-25
NZ720879A (en) 2017-05-26
AU2014369085B2 (en) 2017-02-23
KR20160075832A (ko) 2016-06-29
SG11201604849YA (en) 2016-07-28
CN105873920B (zh) 2018-06-08
IL245948B (en) 2019-08-29
MX368017B (es) 2019-09-13
BR112016013974A2 (pt) 2017-08-08
JP2016540796A (ja) 2016-12-28
EP3099675B1 (en) 2018-02-14
JP6161823B2 (ja) 2017-07-12
US20160311797A1 (en) 2016-10-27
CA2932428A1 (en) 2015-06-25
DK3099675T3 (en) 2018-05-22
KR101824154B1 (ko) 2018-03-14
BR112016013974B1 (pt) 2022-11-22
US9951045B2 (en) 2018-04-24
MX2016007857A (es) 2016-09-07
EA201691252A1 (ru) 2016-12-30
EP3099675A1 (en) 2016-12-07
CA2932428C (en) 2017-10-24
BR112016013974A8 (pt) 2018-01-30
AP2016009253A0 (en) 2016-06-30
IL245948A0 (en) 2016-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013602B1 (ru) Антагонисты рецептора гистамина-3
CN107406434B (zh) 作为5-ht4受体激动剂的酰胺化合物
RO114448B1 (ro) Derivati de morfolina si tiomorfolina, procedee pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
EA029951B1 (ru) Соединения индазола в качестве агонистов 5-ht-рецептора
TWI543975B (zh) Pyrrolidin-3-yl acetic acid derivatives
AU2013382944B2 (en) 5-Amino-quinoline-8-carboxamide derivatives as 5-HT4 receptor agonists
Nirogi et al. Indazole compounds as 5-HT4 receptor agonists