CN1031233A

CN1031233A - 抗病毒化合物

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Publication number: CN1031233A
Application number: CN88103820A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·安东尼·克兰尼斯基; 乔治·沃尔特·科绍卡; 琳达·阿丁顿·琼斯; 德夫龙·伦道夫·艾夫列特; 阿伦·雷·穆尔曼
Original assignee: Wellcome Foundation Group
Current assignee: Wellcome Foundation Group; Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1987-05-30
Filing date: 1988-05-27
Publication date: 1989-02-22
Anticipated expiration: 2003-05-27
Also published as: NO172543B; HUT47129A; JPS63310831A; DE122008000003I2; NO2007016I2; CN1020107C; AU1671888A; FI89805B; HK78497A; CS277006B6; CS8803635A2; US5424295A; EP0294114B1; NL300302I1; FI882511A0; DK289788A; NL300302I2; SA99200688A; JP2667873B2; NO882357D0

Abstract

本发明是关于某些取代的嘌呤***糖苷类及其可作药用的衍生物特别是酯类；以及它们对治疗和预防水痘带状疱疹病毒和巨细胞病毒感染的用途。本发明还包括药物配方以及这些化合物的制备方法。

Description

本发明涉及某些取代的嘌呤***糖苷类及其生理上可接受的衍生物，特别是酯类，以及它们在治疗某些脱氧核糖核酸（DNA）病毒疾病中的用途。

可引起水痘和带状疱疹的水痘-带状疱疹病毒（VZV）是疱疹族内的一种DNA病毒。水痘是在无免疫力宿主中由VZV产生的原发病，通常是幼童的一种轻度疾病，表现为发烧和痒疹。带状疱疹是在曾感染过水痘-带状疱疹病毒的人中发生的疾病复发形式，这种传染病的临床表现的特征是神经痛和单侧的并按皮区分布的水泡性皮疹。炎症蔓延，若侵袭脑膜，可导致麻痹或痉挛和昏迷。

在免疫缺陷患者中病毒可以播散并引起严重的、经常是致命的疾病。免疫缺陷的原因可以是由于对器官移植患者或治疗恶性瘤所用的药物，也可能是疾病，例如爱滋病（AIDS）它破坏免疫***使受害者易受感染，没有什么病比这种更危险的了。

巨细胞病毒（CMV）是疱疹族的另一种病毒。幼年或青年可以受到感染，而胎儿子宫内感染大概是感染的最普通形式，但高达90%的先天性感染在出生时无症状。一般认为，怀孕母亲的原发感染成为未出生胎儿的最大危险，而在复能期，胎儿的感染通常是临床无症状的。临床结果可以从死亡和显著的疾病（小头，肝脾大，黄疸，精神发育迟缓）到发育不良，胸和耳的易感染，直到没有任何明显的病状。青年人的感染可能很顺利而未被注意，或者因密切接触而表现为腺体热样疾病。

如对VZV感染所描述的免疫受损的患者，由于休眠病毒的复能，也能发生同等严重的感染。这类感染会引起视网膜炎、肺炎和胃肠失调，导致病态加剧和死亡。

业已发现，下面所述以嘌呤环2-位和6-位有取代基为特征的一些嘌呤-***糖核苷，对于人病毒感染、特别是由水痘带状疱疹病毒（VZV）或巨细胞病毒（CMV）所引起的感染具有强力的活性。

下述用于治疗VZV和CMV感染的某些取代的嘌呤-***糖核苷，特别是9-β-D-阿糖呋喃-6-甲氧基-9H-嘌呤，9-β-D-阿糖呋喃-6-吡咯烷基-9H-嘌呤，9-β-D-阿糖呋喃-6-甲氨基-9H-嘌呤和9-β-D-阿糖呋喃-6-二甲氨基-9H-嘌呤，已在下述文献中有过描述

（J.Org.Chem.Vol 27 3274-9（1962）;Cancer Treatment Rep.60（10），1567-84，（1976）;Tetrahedron 40（4），709-13，（1984）;Canada J.Biochem.43（1），1-15，（1965）;J.Med.Chem.12，498-504，（1969）;J.Biol.Chem.251（13），4055-61，（1976）;Ann.N.Y.Acad.Sci.284，81-90，（1977）;EP002192;US3666856;US4371613;US3758684.）

所以，本发明的第一方面是提供一种式（Ⅰ）化合物和其生理上可接受的衍生物，用于治疗或预防由VZV或CMV引起的人病毒感染，

式中R₁代表卤素（如氯或碘），C_1-5烷氧基（如甲氧基或乙氧基）;卤素取代的C_1-5烷氧基（如三氟乙氧基）;氨基可单或双取代有C_1-5烷基（如甲基或乙基）一个或多个氟原子取代的C_1-5烷基（如2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基）、或C_3-6环烷基（如环丙基）、或环状氨基，该环含4-7个碳原子和可任意有双键（如吡咯烷基）和/或另一氮原子，R₂代表氢，卤素或氨基。

本发明还包括式（Ⅰ）化合物，其中R₂是氢，R₁是甲氧基、哌啶子基或吡咯烷基，以及R₂为氨基R₁是氯，及其可作药用的衍生物，用于医疗。

在上述式（Ⅰ┲校榛ㄍ檠趸⑼榘被蚨榘被喟ㄔ谀冢┳詈檬羌谆⒁一虮?

较好的式（Ⅰ）化合物包括这些，其中：

（a）R₂是氢;及

（b）R₁是C_1-5烷氧基，特别是甲氧基;或

（c）R₁是C_1-5烷氨基，特别是二甲氨基;或

（d）R₁是卤素，特别是碘。

下述化合物由于它们对VZV或CMV的强力的抗病毒活性，所以是本发明较好的化合物：

1）9-β-D-阿糖呋喃-6-甲氨基-9H-嘌呤，

2）9-β-D-阿糖呋喃-6-二甲基氨基-9H-嘌呤，

3）9-β-D-阿糖呋喃-6-甲氧基-9H-嘌呤，

4）9-β-D-阿糖呋喃-6-乙氧基-9H-嘌呤，

5）9-β-D-阿糖呋喃-6-碘-9H-嘌呤，

6）9-β-D-阿糖呋喃-2-氨基-6-碘嘌呤，

7）9-β-D-阿糖呋喃-6-吡咯烷基-9H-嘌呤，

8）9-β-D-阿糖呋喃-2-氯-6-甲氨基-9H-嘌呤，

9）9-β-D-阿糖呋喃-6-环丙氨基-9H-嘌呤，

10）9-β-D-阿糖呋喃-6-乙基甲氨基-9H-嘌呤，

11）9-β-D-阿糖呋喃-2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤，

12）9-β-D-阿糖呋喃-2-正丙氧基-9H-嘌呤。

在上述化合物中，化合物2），3）和5）是特别好的。本发明还包括式（Ⅰ）的新化合物及其生理上可接受的衍生物，特别是上面所列的化合物4），5），6），8），9），10），11）和12）。

本发明的第二方面是提供通式Ⅰ（a）的新化合物，及其生理上可接受的衍生物，但除去式Ⅰ（a）化合物（其中R₁是氯或氟，R₂是氯，氟，氢或氨基）中的2′，3′，5′-三乙酸酯和三苄基衍生物。

式中R₁代表卤素（如氯或碘），C_1-5烷氧基（如甲氧基或乙氧基）;卤素取代的C_1-5烷氧基（如三氟乙氧基），氨基单或双取代有C_1-5烷基（如甲基或乙基）、一个或多个氟原子取代的C_1-5烷基（如2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基）、或C_3-6环烷基（如环丙烷基）、或环状氨基部分，该环含4-7个碳原子可任意有双键（如吡咯烷基）和/或另一氮原子;R₂代表氢，卤素或氨基，假如当R₂为氢时则R₁不代表氯，甲氧基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，哌啶子基或吡咯烷基，并且当R₂为氨基时，R₁不代表氯或甲氨基。

本发明还包括一种用于医疗、特别是治疗由VZV或CMV引起的人病毒感染的式Ⅰ（a）化合物。

此外，本发明的另一方面提供了可作药用的式（Ⅰ）化合物的衍生物，即任何可作药用的醚盐，酯或这种酯的盐，或任何其它化合物，当用于人体后能直接或间接地提供一种式（Ⅰ）化合物或抗病毒的活性代谢物或其残余物。

上述式（Ⅰ）化合物的可作药用的酯类是特别优选的，因为它们在口服后能使受治者的血浆中有高水准的母体化合物。本发明特别提供了优选的一类新化合物，即将***糖部分的2′-，3′-和/或5′-羟基酯化所形成的可作药用的上述化合物3）的酯类。

特别好的式（Ⅰ）化合物的衍生物包括在***糖基的2′-，3′-和5′-位上取代的该糖基的单-，双-或三酯类。

这种较好的酯包括羧酸酯类，其中酯基的非羰基部分选自直链或支链烷基（如正丙基，叔丁基，正丁基），烷氧基烷基（如甲氧基甲基），芳烷基（如苄基），芳氧基烷基（如苯氧基甲基），芳基可任意取代有卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基、硝基或氨基;磺酸酯类例如烷基磺酰基，或烷基芳磺酰基（如甲烷磺酰基或甲苯磺酰基）;氨基酸酯类（如L-异戊氨酰）;和单-、双-或三磷酸酯类。这些酯的可作药用的盐包括钠、钾、NR₄（其中R＝H或C_1-6烷基）以及酸加成盐。在上述酯类中，烷基（烷氧基包括在内）含有1-12个碳原子，芳基较好的是苯基。

下面的酯和醚是本发明较好的新化合物：

13.9-（5-O-苯甲酰基-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

14.6-甲氧基-9-〔5-O-（4-甲基苯磺酰）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

15.6-甲氧基-9-〔5-O-（甲磺酰-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

16.9-（5-O-（4-甲基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

17.9-（5-O-（4-氯苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

18.9-（5-O-（4-甲氧基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

19.6-甲氧基-9-（5-O-苯基乙酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

20.6-甲氧基-9-（5-O-苯氧基乙酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

21.6-甲氧基-9-（5-O-甲氧基乙酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

22.9-〔5-O-（4-硝基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-6-甲氧基-9H-嘌呤

23.6-甲氧基-9-（5-O-戊酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

24.9-〔5-O-（4-氨基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-6-甲氧基-9H-嘌呤

25.6-甲氧基-9-（5-O-丙酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

26.9-（5-O-丁酰基-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

27.9-〔5-O-（2，2-二甲基丙酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-6-甲氧基-9H-嘌呤

28.9-（5-O-乙酰基-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

29.6-甲氧基-9-〔5-O-（2-甲基丙酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

30.6-甲氧基-9-〔2-O-（2，2-二甲基丙酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

31.6-甲氧基-9-〔（2，3，5-三-O-乙酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

32.6-甲氧基-9-（2-O-戊酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

33.9-（2-O-丁酰基-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

34.6-甲氧基-9-〔2-O-（2-甲基丙酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

35.9-（3-O-苯甲酰基-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

36.9-（2，3-脱水-β-D-来苏糖呋喃）-6-甲氧基嘌呤

37.6-甲氧基-9-〔（2-O-（4-甲氧基苯甲酰基）〕-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

38.6-甲氧基-9-〔（2-O-（4-甲基苯甲酰基））-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

39.9-〔2-O-（4-氯苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-6-甲氧基-9H-嘌呤

40.6-甲氧基-9-〔3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基-1，3-二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

41.6-甲氧基-9-〔2-O-（2-氨基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

42.6-甲氧基-9-〔2-（4-甲基苯甲酰基）-3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

43.6-甲氧基-9-〔2-（4-甲氧基苯甲酰基）-3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

44.9-〔2-（4-氯苯甲酰基）-3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-6-甲氧基-9H-嘌呤

45.9-β-D-阿糖呋喃-6-二甲氨基-9H-嘌呤的5′-单磷酸酯

46.6-甲氧基嘌呤***糖苷5′-单磷酸酯

47.6-甲氧基嘌呤***糖苷5′-三磷酸酯。

特别好的是上面的化合物16、24和32。

式（Ⅰ）的嘌呤核苷及其衍生物在下文中称作本发明的化合物或活性成份。

本发明的另一个较好方面是，提供了用本发明化合物生产的药物，用以治疗或预防由VZV或CMV引起的人病毒感染。

本发明进一步提供了一种治疗或预防人类VZV和CMV感染的方法，该方法包括受治者用本发明化合物的有效量。

上文所述方法包括抑制在哺乳动物的宿主细胞中VZV或CMV病毒的复制，方法包括给已感染的细胞用有效的病毒复制抑制量的式（Ⅰ）化合物或其可作药用的衍生物。

可按本发明治疗的VZV和CMV感染引起的临床状况的例子包括上面涉及的那些。

式（Ⅰ）化合物及其可作药用的衍生物（以下统称为活性组分）可采用任何与需要治疗的情况相适宜的途径给药，适宜的途径包括经口、直肠、鼻、局部（包括颊和舌下）、***、肠道外（包括皮下，肌肉，静脉，皮内，鞘内和硬膜外）给药。可以理解，较好的途径可随着诸如受治疗者的状况而改变。

对于以上指出的各种效用和适应证，所需活性成份（定义如上）的量是依多种因素而定的，这些因素包括所需治疗状况的严重性和受治疗者的特性，最终是主治医师的判断。尽管如此，对于这些效用和适应证来说，合适的有效剂量的范围一般为每千克受治疗者体重每天0.1-250毫克，较好为千克体重每天0.1-100毫克，最好是每千克体重每天1-20毫克;最佳剂量约为每千克体重每天15毫克（除非另有指明所有活性成份的重量均以式（Ⅰ）母体化合物计算，对于它们的盐和酯类的数值则按比例增加）。所需药剂最好在全天以合适的间隔分为两次、三次、四次或多次分剂量给药。这些分剂量可以单位剂量形式给药，例如每单位剂量形式含有5-1000毫克、较好的是20-500毫克、最好是100-400毫克的活性成份。

如活性成份可单独给药时，最好以药物配方给予。本发明的配方包括至少一种上述定义的活性成份配以一种或多种合适的载体，并可选加其它治疗成份，载体（类）必须是“合适的”意思是与配方的其它成份可配伍的，而且对受治疗者无害。

这类配方包括适于口、直肠、鼻、局部（包括颊和舌下）、***、肠道外（包括皮下，肌肉，静脉，皮内，鞘内和硬膜外）给药的配方，这些配方可方便地以单位剂量形式提供，而且可用任何制药学已知的方法制备。这些方法包括将活性成份与由一种或多种辅助成份组成的载体相结合的步骤。通常，将活性成份与液体载体或分得很细的固体载体或与这两者均匀和紧密地结合制成配方，然后，若需要，将产物成型。

本发明适宜口服的配方可以成分装的单位提供，例如各个含预定量活性成份的胶囊、扁胶囊或片剂;粉末或颗粒;溶液或水或非水液体的悬浮液;或水包油乳液或油包水乳液。活性成份还可作为丸剂、药糖剂或糊剂提供。

片剂可通过压制或模制法，任意选加一种或多种辅助成份制备。压制片是在合适的机器中压制活性成分而成，活性成分呈自由流动形式如粉末或颗粒，可任意混合有一种粘合剂（如聚烯吡酮（Povidone），白明胶，羟丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（如淀粉乙醇酸钠，交联的聚烯吡酮，交联羧甲基纤维素钠、表面活性剂或分散剂。模制片是在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物模压成的。片剂可任意包衣或打上记号，而且可以，例如与不同比例的如羟丙基甲基纤维素配方，使其中的活性成份能缓慢或有控制地释放，以达到所需要的释放图。

对于眼或其它外部组织，例如嘴和皮肤的感染，配方最好成局部用软膏或乳霜膏应用，含有活性成份量为例如0.075-20%W/W，较好的是0.2-15%W/W，最好是0.5-10%W/W。当配制软膏时，活性成份可用石蜡基底也可用与水相混的软膏基底。另外，活性成份与水包油霜基底配制成乳膏。

需要的话，乳膏的水相可包括，诸如，至少30%W/W的一种多元醇，即带有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、丙三醇和聚乙二醇及其混合物。局部用配方最好包含一种增强活性物质吸收性或穿透皮肤或其它感染区的化合物。这类皮肤穿透性增强剂包括二甲亚砜及有关的类似物。

本发明的乳剂的油相可由已知成份用已知方式组成。在油相仅包括一种乳化剂时，它最好是包括由至少一种乳化剂与一种脂肪或油或者与一种脂肪和油两者构成的混合物。最好是亲水性乳化剂与起稳定剂作用的亲脂性乳化剂一起用。最好也包含油和脂肪两者。乳化剂（类）加或不加稳定剂（类）可构成了所谓的乳化蜡，而该蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化油膏基底，后者形成乳膏配方的油状分散相。

适用于本发明配方的乳化剂和乳化稳定剂包括：Tween 60，Span 80，鲸蜡十八烷醇，十四烷醇，丙三醇单硬脂酸酯及月桂基磺酸钠。

应该根据希望达到的美容性质去选择合适的油或脂肪用于配方，因为在多种常用于药用乳剂配方的油中，活性化合物的溶解度很低。所以，乳膏最好应是一种非油脂、非染色和可洗涤的产品，稠度适宜避免从管子或其它容器中漏出。可用直链或支链的一元或二元烷基酯，诸如己二酸二异酯，硬脂酸异十六酯，椰子脂肪酸的丙二醇二酯，十四烷酸异丙酯，油酸癸酯，十六烷酸异丙酯，硬脂酸丁酯，十六烷酸2-乙基己酯或一种称作克罗达摩（Crodamol）CAP的支链酯的混合物，后面三种是较好的酯。它们单独使用，或根据所需性质合并使用。另外，也能用高熔点的脂体，例如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。

适于眼睛局部应用的配方还包括滴眼剂，其中活性成份是溶解或悬浮在合适的载体中，特别是活性成份在含水溶剂中。在这类配方中，活性成份存在的较好浓度为0.5-20%、最好的是0.5-10%、最佳为大约1.5%W/W。

适于口腔局部应用的配方包括活性成份包含在调味基底，通常是蔗糖和***树胶或黄蓍胶中的糖锭剂，活性成份包含在惰基底，例如明胶和甘油，或蔗糖和***树胶中的锭剂;以及成份包含在适宜的液体载体中的漱口水。

直肠应用的配方有包括例如以可可脂或水杨酸酯为合适基底的栓剂。

适于鼻用的配方（其中载体是固体）包括一种粒径为例如20-50微米的粗粉，是用鼻腔吸入的方式给药，即通过鼻道从接近鼻腔的盛有粉末的容器中迅速吸入。作为诸如喷鼻式滴鼻剂用的合适的配方（其中载体是液体）包括活性成份的水溶液或油溶液。

适于***给药的配方有***栓、塞子乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或雾剂，配方中除了活性成份外还有这类技术中已知的合适的载体。

适于肠道外给药的配方包括水性和非水性的无菌注射液类（可含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂）和溶质，这种溶质能使配方与接受者的血液等渗;水性和非水性的注射悬浮液可包含悬浮剂和增稠剂。配方可以单剂或多剂放在容器如安瓿或小瓶中，也可以冻干（冷冻干燥）贮存，仅要求在使用之前即刻加入无菌的液体载体，例如注射用水。可从先前描述过的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时性注射液和悬浮液。

较好的单剂配方是那些在上面列举的含有活性成份的日剂量或单位日分剂量其适宜的配方。

可以理解，除了上述特别提到的成份外，本发明的配方可包括在该配方类型中有关的技术领域中常用的其它试剂，例如说，适于口服的配方可包括调味剂。

本发明还提供一种制备式Ⅰ（a）化合物，或其可作药用的衍生物（特别是酯）的方法，该方法包括或为：

A.将式（Ⅱ）的化合物与式Ⅲ化合物反应

式Ⅱ中R₁和R₂定义如上

式Ⅲ中X代表嘧啶或嘌呤碱基（除式（Ⅱ）化合物外）;或为

B.将式（Ⅳ）的化合物

（式中Z是离去基团，R₂定义如上）与一种能在6-位引入必需基团的化合物进行反应;并可任意地在反应后或同时，当得到的化合物是式（Ⅰ）化合物时，将它转变成可作药用的衍生物，或当得到的化合物是可作药用的衍生物时，将它转变成一种不同的可作药用的衍生物或式（Ⅰ）化合物。

就方法A）而言，X最好是一种尿嘧啶碱基。要使反应进行可将式Ⅱ和式Ⅲ化合物用一种酶，例如磷酸化酶，如尿苷磷酸化酶嘌呤核苷磷酸化酶或其混合物处理，最好在磷酸盐存在下使pH为5.0-9.0，温度为15°-90°，更好为40°-60℃。

就方法B）而言，可按照文献（Reist、E、J等人，J、Org、Chem、27（1962）3274-3279）的程序进行反应。一种便利的离去基团是卤原子，例如氯。最好在有机溶剂如无水甲醇中用一种能在6-位提供必需基团的试剂，例如一种合适的胺（在R₁代表烷基或二烷基氨基时）进行反应。

可按传统方法制备式（Ⅰ）化合物的生理上可接受的酯和盐类，例如，可将母体化合物与合适的酰卤或酐进行酯化反应制备酯类。另外，可用一种合适的羧酸来置换适当的离去基团，如卤化物，或用一种合适的羧酸或其盐打开母体化合物的适当的脱水核苷来制备酯类。

下面的实施例是说明本发明，但不应认为这些实施例以任何方式限制本发明。

实施例1：9-β-D-阿糖呋喃-6-甲氧基-9H嘌呤

将6-硫醇-9-（β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤（ReistE、J等人，J、Org、Chem、27（1962）3274-3279）（0.35毫摩尔，100毫克）和5毫升无水甲醇混合并冷却到-10℃，同时防潮。缓慢地向悬浮液中通入氯气，历时2分钟。所得溶液于-10℃搅拌5分钟，然后在***液中通入干燥氮气，历时15分钟，直到除去过量的氯气为止。向反应混合物中加入2毫升40%的甲胺水溶液，然后，在一个不锈钢瓶中在115℃加热，历时4.5小时。将钢瓶冷却到0℃，并将内容物蒸干，得到产率为88%的标题化合物。从水中重结晶后，该样品的熔点为201.5-202.5℃。

分析 C₁₁H₁₃N₅O₄：

计算值：C，47.0;H，5.38;N，24.9

实测值：C，47.2;H，5.72;N，25.2

实施例2：9-β-D-阿糖呋喃-6-二甲氨基嘌呤

6-二甲氨基嘌呤（Sigma Chemical Co、St Louis，MO）（6.4毫摩尔，1.04克）和尿嘧啶阿糖苷（Torrence，P、F、et al;J、Mecl、Che、，2213）（1979），（316-319）（8毫摩尔，1.96克）在0.412升5毫摩尔磷酸钾（pH＝8.0）与0.02%叠氮化钾中混合。加入的嘌呤核苷磷酸化酶（3260单位）和尿苷磷酸化酶（810单位），溶液在35℃搅拌。59天后，将反应物冻干。将残余物悬浮在250毫升水中室温下搅拌1小时。过滤分离出固体，滤液贮存在于3℃。72小时后，收集沉淀并与前面穆吮旌希尤氲?00毫升95%的乙醇/水中，加热至沸，并过滤。真空中除去溶剂，残余物用30%的正丙醇/水（v/v）在BioRad P-2树脂上进行色谱分离，一次用一根7.5×90厘米柱，再两次用5×90厘米柱。该操作得到0.12克6-二甲氨基嘌呤-9-β-D阿糖呋喃苷，为0.5水合物。

分析for C₁₂H₁₇N₅O₄0.5H₂O;

计算值C，47.36;H，5.96;N，23.01

实测值C，47.23;H，5.59;N，22.75

核磁共振和质谱与结构一致。

实施例3：9-β-D-阿糖呋喃-6-甲氧基嘌呤

将6-甲氧基嘌呤（Sigma Chemical Co、St、Louis，MO）（6.6毫摩尔，1克）和尿嘧啶阿糖苷（Torrence，P、F、et al J、Med、Chem，22（3）（1979））（10.1毫摩尔，2.45克）悬浮在575毫升pH为7.8、含10%正丙醇（v/v）的10毫摩尔磷酸钾、0.04%叠氮化钾的溶液中。加入纯的尿苷磷酸化酶（560国际单位）和嘌呤核苷磷酸化酶（10000国际单位）（Krenitsky，T、A et al，Biochemistry，20，3615，1981和美国专利4，381，444）溶液在35℃搅拌。30天后过滤反应混合物。用氢氧化铵将滤液的pH值调节到10.5并在一个含强碱性阴离子交换树脂-甲酸酯树脂（Dowex-1-formate resin）柱（2.5×7厘米）上进行色谱分离。树脂用30%正丙醇/水（v/v）洗脱。合并含产物的组分并真空除去溶剂。将残余物溶解在30%的正丙醇/水（v/v）中并在BioRad P-2柱（7.5×90厘米）上进行色谱分离。合并含产物的馏分冻干后得0.922克6-甲氧基嘌呤-9-β-D阿糖呋喃苷为二水合物。

分析 C₁₁H₁₄N₄O₅2H₂O：

计算值：C，41.51;H，5.70;N，17.60

实测值：C，41.46;H，5.74;N，18.13

NMR和质谱与结构一致。

实施例4：9-β-D-阿糖呋喃-6-乙氧基嘌呤

将6-乙氧基嘌呤（Sigma Chemical Co、St、Louis，MO）（3.05毫摩尔，0.5克）和尿嘧啶阿糖苷（6.09毫摩尔，1.48克）悬浮在100毫升、pH＝7.4的10毫摩尔磷酸钾、0.04%叠氮化钾的溶液中。加入纯的尿苷磷酸化酶（6000国际单位）和嘌呤核苷磷酸化酶（8400国际单位）（Krenitsky，T、A、，et al，Biochemistry，20，3615，1981和美国专利4，381，444）于35℃搅拌悬浮液。

168小时后，另外加入18000单位的尿苷磷酸化酶和75，600单位的嘌呤核苷磷酸化酶。7天后过滤反应混合物，并在一个根装有Dowex-1-氢氧化物树脂柱子（2.8×8厘米）上对滤液色谱分离。用90%甲醇/水（v/v）洗脱柱子，合并含产物的馏分，真空去除溶剂。将残余物溶解在30%正丙醇和水（v/v）中并在装有BioRad P-2的柱（5×90厘米）上色谱分离。用30%正丙醇/水（v/v）洗脱产物，合并含产物的馏分真空除去溶剂，得到0.363克6-乙氧基嘌呤-9-β-D-阿糖呋喃苷（分析表明为0.3水合物）。

分析 C₁₂H₁₆N₄O₅0.3H₂O：

计算值：C，47.78;H，5.55;N，18.57

实测值：C，47.99;H，5.54;N，18.40

NMR和质谱与结构一致。

实施例5：9-β-D-阿糖呋喃-6-碘嘌呤

将6-碘嘌呤（Sigma Chemical Co、St、Louis，MO）（4毫摩尔，1克）加热溶解在15毫升1，2-二甲氧基乙烷中。加入50毫升的尿嘧啶阿糖苷（10.1毫摩尔）在10毫摩尔磷酸钾，0.04%叠氮化钾中的pH＝7.4溶液。然后，加入纯的尿苷磷酸化酶（6800国际单位）和嘌呤核苷磷酸化酶（12000国际单位）并于35℃搅拌反应混合物。21天后，另外加入4800单位的尿苷磷酸化酶和20000单位的嘌呤核苷磷酸化酶。90天后，过滤反应混合物真空除去溶剂。将残余物溶解在100毫升水中，用蒸汽加热，然后过滤。用一根含XAD-2树脂的柱子（5×3.5厘米）对滤液进行色谱分离。柱子先用2升水再用2升乙醇洗脱。合并含产品的馏分真空除去溶剂。残余物溶解在30%正丙醇/水（v/v）中并在含BioRad P-2的柱上（5×90厘米）色谱分离。用30%正丙醇/水（v/v）洗脱产物。合并含产物的馏分并真空除去溶剂。将残余物溶解在30%正丙醇/水（v/v）中并在一根葡聚糖凝胶G-10柱（5×90厘米）上色谱分离。柱子用30%正丙醇/水（v/v）洗脱。然后，合并含产物的馏分，真空除去溶剂后得到0.253克的6-碘嘌呤-9-β-D-***呋喃糖苷（分析为1.5水合物）

分析 C₁₀H₁₁N₄O₄1.5H₂O：

计算值：C，29.65;H，3.48;N，13.83;I31.32

实测值：C，29.43;H，3.53;N，13.66;I31.20

NMR和质谱与结构一致。

实施例6：9-β-D-阿糖呋喃-2-氨基-6-碘嘌呤

在0.31升的10毫摩尔磷酸钾（pH6.9）与0.02%的叠氮化钾中，将2-氨基-6-碘嘌呤（Sigma Chemicols St、Louis，MO）（25.5毫摩尔，6.75克）与尿嘧啶阿糖苷（61.9毫摩尔，15.1克）合并。加入纯的嘌呤核苷磷酸化酶（17000单位）和尿苷磷酸化酶（2000单位）溶液在37℃搅拌。18天后，再加入5700单位的尿苷磷酸化酶。57天后，过滤反应液，滤液在一根含XAD-2树脂的柱（8×11厘米）上色谱分离。用乙醇/水（v/v）按下述比例分步梯度洗脱产物：0.35升10%;1升1升20%;1升50%;0.2升95%。合并含产物馏分真空除去乙醇。将残余物溶解在30%正丙醇/水（v/v）中并含BioRad P-2树脂的7.5×9厘米柱上色谱分离。这一操作得到1.1克2-氨基-6-碘嘌呤-9-β-D-***呋喃糖苷，为0.5水合物。

分析 C₁₀H₁₂N₅O₄0.5H₂O：

计算值：C，29.87;H，3.26;N，17.41

实测值：C，29.86;H，3.29;N，17.39

NMR和质谱与结构一致。

实施例7：9-β-D-阿糖呋喃-6-吡咯烷基嘌呤

将6-吡咯烷基嘌呤（Sigma Chemical Co，St，Louis，MO）（2.6毫摩尔，0.5克）和尿嘧啶阿糖苷（5.29毫摩尔，1.29克）悬浮在100毫升、PH＝7.4的10毫摩尔磷酸钾、0.04%叠氮化钾的溶液中。加入纯的尿苷磷酸化酶（6000国际单位）和嘌呤核苷磷酸化酶（8400国际单位）（Krenitsky，T.A，et al Biochemistry，20 3615，（1981）和美国专利4，381，444）悬浮液于35℃搅拌。20天后，过滤反应物，滤液在一含Dowex-1-氢氧化物树脂的柱（2.5×8厘米）上色谱分离。用90%甲醇/水（v/v）洗脱柱内的产物。合并含产物的馏分真空除去溶剂。将残余物溶解在50毫升的30%正丙醇和水（v/v）中并在-Biokad P-2柱（5×90厘米）上色谱分离。用30%正丙醇/水（v/v）洗脱产物。合并含产物的馏分真空除去溶剂，得到0.573克6-吡咯基嘌呤-9-β-D-***呋喃糖苷。

分析 C₁₄H₁₉N₅O₄：

计算值C，52.33;H，5.96 N，21.79

实测值C，52.60;H，6.09;N，21.51

NMR和质谱与结构一致

实施例8：9-β-D-阿糖呋喃-2-氯-6-甲氨基嘌呤

将2，6-二氯-2′，3′，5′-三-0-苄基-9-（β-D-阿糖呋喃）嘌呤（Keller，F，et al，J.Org.Chem.，32，1644（1967）;Montgomery，J.A.和Hewson，K.J.，J.Med.Chem.12，498（1967））（5.92克，10毫摩尔）在苯（35毫升每10毫升苯含0.6克甲胺的溶液）中，在一密封瓶中室温放置4天。密封瓶在冰中彻底冷却，启开，将内容物过滤，以除掉盐酸甲胺。真空除去溶剂，得到一种油，该油与一种从同样规模、但在125℃反应得到的油合并。总量为11.4克。薄层色谱分析（TLC）表明，它是一种原料、单和二甲氨基化合物的混合物。用30%丙酮和70%环己烷（体积），在285克硅胶上对该油进行色谱分离。收集原料下面流出的组分（TLC，硅胶，3∶7丙酮∶环己烷）真空除去溶剂，得到4.8克油状的2-氯-6-甲氨基-2′3′5′-三-0-苄基-9-（B-D-阿糖呋喃）嘌呤。将该物1.1克份置于40毫升2-甲氧基乙醇中加入到在帕尔（Parr）装置中预还原了的氯化钯（0.87克）中。在开始15分钟后，充满氢气时，于50磅/英寸²加氢处理30分钟。通过硅藻土床过滤除去催化剂并用甲醇洗涤。然后，加入Dowex-1-（HCO₃）以中和滤液。过滤除去树脂并用甲醇洗涤。真空蒸发滤液，残余物用氯仿研磨粗产物用热水洗涤，溶于热甲醇中，过滤，冷却，收集固体。经沸水结晶得到产物，为水合物。

产量44.5毫克;熔点224-225℃。

分析 C₁₁H₁₄N₅O₄Cl·H₂O;

计算值：C 39.58;N 20.98;H 4.84

实测值：C 39.27;N 20.83;H 5.16

实施例9：9-β-D-阿糖呋喃-6-环丙氨基嘌呤

由在乙腈中经环丙胺亲核取代6-氯嘌呤（Sigma ChemicalsSt.Louis Mo）上的氯而制备的6-环丙氨基嘌呤（2.85毫摩尔，0.5克）和尿嘧啶阿糖苷（Torrence，P.F.et al J.Med.Chem，22（3）（1979）316-319）（5.71毫摩尔，1.39克）悬浮在100毫升pH＝4的、10毫摩尔磷酸钾、0.04%叠氮化钾的溶液中。加入纯的尿苷磷酸化酶（6000国际单位）和嘌呤核苷磷酸化酶（8400）（Krenitsky et al Biochemistry 20 3615，1981和美国专利4，381，444）于35℃搅拌悬浮液。120小时后，过滤反应物，滤液在一含Dowex-1-氢氧化物树脂的柱（2.5×10厘米）上色谱分离。用90%甲醇/水（v/v）洗脱柱子。合并含产物的馏分并真空除去溶剂。将残余物溶解在30%正丙醇和水（v/v）中并在BioRad P-2（5×90厘米）柱上色谱分离。柱子用30%正丙醇/水（v/v）洗脱。从反应物得到的沉淀用热甲醇重结晶，得到0.0352克产物，分析表明为6-环丙氨基嘌呤-9-β-D-***呋喃糖苷-水合物。重结晶时的滤液按前述，在BioRad P-2（5×90厘米）柱上色谱分离。从两根柱子得到的含产物的馏分合并真空除去溶剂，得到0.342克6-环丙氨基嘌呤-9-β-D-***呋喃糖苷，分析表明为含有0.3C₃H₈O的0.8水合物。

分析 C₁₃H₁₇N₅O₄1H₂O：

计算值C，48.00;H，5.89;N，21.53.

实测值C，48.05;H，5.89;N，21.55.

NMR和质谱与结构一致。

实施例10：9-β-D-阿糖呋喃-6-乙基（甲基）氨基嘌呤

6-乙基（甲基）氨基嘌呤是在乙腈中用乙基（甲基）胺苯核取代6-氯嘌呤（Sigma Chemicals，st.Louis MO）上的氯制备的。将6-乙基（甲基）氨基嘌呤（2.8毫摩尔，0.5克）和尿嘧啶阿糖苷（5.6毫摩尔，1.38克）悬浮含10%正丙醇（v/v）的575毫升、pH＝7的10毫摩尔磷酸钾、0.04%叠氮化钾的溶液中。加入纯的尿苷磷酸化酶（6000国际单位）和嘌呤核苷磷酸化酶（8400国际单位）（Krenitsky et al Biochemistoy 20 3615，1981和美国专利4，381，444）并于37℃搅拌溶液。19天之后，过滤反应物滤液在一含Dowex-1-氢氧化物树脂的2.5×13厘米柱上色谱分离。用90%甲醇/水（v/v）洗脱树脂。合并含产物的馏分，真空除去溶剂。将残余物溶解在30%正丙醇/水（v/v）中并在BioRad P-2柱（7.5×90厘米）上色谱分离。合并含产物的馏分，冻干后得到0.680克的6-乙基（甲基）氨基嘌呤-9-β-D-***呋喃糖苷。

分析 C₁₃H₁₉N₅O₄：

计算值：C，50.48;H，6.19;N，22.64

实测值：C，50.36;H，6.25;N，22.52

NMR和质谱与结构一致

实施例11：9-β-D-阿糖呋喃-2-氨基-6-甲氧基嘌呤

在有氢化钠的四氢呋喃中用甲醇亲核取代2-氨基-6-氯嘌呤（Sigma Chemicals St Louis MO）上的氯制备2-氨基-6-甲氧基嘌呤。后者（6.4毫摩尔，1.05克）与3.5毫升尿嘧啶阿糖苷（7.04毫摩尔，1.75克）在10毫摩尔磷酸钾和7%正丙醇（v/v）溶液中混合，pH调节到6.75。加入纯的嘌呤核苷磷酸化酶（18000单位）和尿苷磷酸化酶（1020单位）溶液于37℃温孵。26天之后，过滤反应物，滤液用浓氢氧化铵调节到pH10.5以后，在Dowex-1-甲酸酯柱（2×7厘米）上色谱分离。柱子用7%正丙醇/水（v/v）洗脱，合并含产物的馏分真空除去溶剂。用25毫升水萃取残余物，通过离心使滤液与固体分离。上层清液室温静置后形成2-氨基-6-甲氧基嘌呤-9-β-D-***呋喃糖苷结晶，真空干燥，得到0.327克产物。

分析 C₁₁H₁₅N₅O₅：

计算值 C，44.44;H，5.09;N，23.56

实测值 C，44.49;H，5.13;N，23.52

NMR和质谱与结构一致。

实施例12：9-β-D-阿糖呋喃-6-正丙氧基嘌呤

将6-正丙氧基嘌呤（5.6毫摩尔，1克，Sigma Chemicals，St.Louis MO）与10毫摩尔磷酸钾和7%正丙醇（v/v）的545毫升尿嘧啶阿糖苷溶液（10.1毫摩尔）混合。加入纯的尿苷磷酸化酶（680国际单位）和嘌呤核苷磷酸化酶（12000国际单位）反应物于35℃搅拌58天之后，过滤反应物，滤液于3℃放置20小时。所得沉淀用离心分离收集，再溶解在30%正丙醇/水（v/v）中，用浓氢氧化铵调节PH值到10.5后，在Dowex-1-甲酸酯树脂柱（2.5×5厘米）上色谱分离。柱子用30%正丙醇/水（v/v）洗脱合并含产物的馏分，真空除去溶剂。残余物溶解在正丙醇中并在含B：oRad p-2的柱（5×90厘米）上色谱分离。柱子用30%正丙醇/水（v/v）洗脱。合并含产物的馏分真空除去溶剂，残余物溶解在水中并在一含BioRad p-2的柱（5×90厘米）上色谱分离。柱子用水洗脱。合并含产物的馏分，冻干后得到0.758克的6-正丙氧基嘌呤-9-β-D-***呋喃糖苷，经分析为-水合物。

分析：C₁₃H₁₈N₄O₅1.0H₂O：

计算值：C，47.56;H，6.14;N，17.06

实测值：C，47.63;H，6.13;N，17.11

NMR和质谱与结构一致。

实施例13：9-（5-苯甲酰-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.283克，1.0毫摩尔）溶解在无水二甲基乙酰胺（5.0毫升）中，冷却到4℃，加入苯甲酰氯（0.155克，1.1毫摩尔）。在氩气下，将混合物搅拌24小时，并缓慢升到室温。然后，室温下加入第二份1.1当量的苯甲酰氯并再继续搅拌24小时。倾入50毫升冰水使反应停止，再用CHCl₃（3×30毫升）提取，有机萃取液干燥（MgSO₄）。蒸发后的残余物在硅胶柱（25.0克，2.5×15厘米）上用闪式色谱法纯赐烟荻任狢HCl₃到CHCl₃∶丙酮/1∶1。合并Rf值为0.21（硅胶，CHCl₃∶丙酮/1∶1）的含产物的馏分，得到92毫克所需化合物：

熔点：202-204℃;

分析计算值：C₁₈H₁₈N₄O₆：C，55.96;H，4.70;N，14.50.

实测值：C，56.04;H，4.74;N，14.40.

NMR和质谱与结构一致

实施例14：

6-甲氧基-9-〔5-0-（4-甲苯磺酰）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

将新鲜重结晶的4-甲苯磺酰氯（0.312克，1.63毫摩尔）和实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.308克，1.09毫摩尔）悬浮在无水乙腈（25毫升）中，在冰浴中冷却到3℃，加入吡啶（5.0毫升）以溶解核苷。在氩气下，于3℃搅拌溶液1小时，然后在-15℃保持42小时。用5%NaHCO₃（3毫升）使反应终止，蒸发到大约10毫升，再与95%乙醇共蒸发。残余物吸收在最小量的硅胶上并加到有CH₂Cl₂：MeOH（15∶1）的硅胶闪式柱（25.0克，2.5×15厘米）中。用该溶剂（450毫升）洗脱，接着用CH₂Cl₂∶MeOH（10∶1，550毫升）洗得到三种紫外光吸收物质。将含有Rf＝0.42物质的馏分合并，并在三块顺序的硅胶制备色谱板上进一步纯化，第一块板用CH₂Cl₂∶MeOH（10∶1），后两块板用丙酮∶CH₂Cl₂（1∶1），得到88毫克所需物质为透明玻璃状物。

熔点：177-181℃;

分析计算值 C₁₈H₂₀N₄O₇S.0.15H₂O：C，49.23;H，4.66;N，12.76.

实测值 C，49.28;H，4.71;N，12.71.

NMR和质谱与结构一致。

实施例15：

6-甲氧基-9-（5-0-甲磺酰-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.600克，2.13毫摩尔）悬浮在干燥乙腈（40毫升）中并加入无水吡啶（8毫升）。反应瓶在-3℃的冰/盐浴中冷却并加入甲磺酰氯（0.16毫升，2.13毫摩尔）。25分钟后，用H₂O（3毫升）对溶液急冷，并浓缩到10毫升，然后分几次加入乙醇共蒸发，始终保持温度在38℃以下。用真空泵除去残余吡啶。残余物加到一根由CH₂Cl₂∶MeOH（15∶1）均衡的硅胶闪式柱（25.0克，2.5×1.5厘米）上。柱子先用150毫升该溶剂、再用CH₂Cl₂∶MeOH（10∶1，450毫升）洗脱。从那些含Rf＝0.34物质的馏分（硅胶，CH₂Cl₂∶MeOH（10∶1））得到0.488克白色泡沫状产物（57%）

熔点：177-181℃（分解）;

分析计算值 C₁₂H₁₆N₄O₇S·0.5H₂O：C，39.02;H，4.64;N，15.17

实测值C，39.02;H，4.66;N，15.08.

NMR和质谱与结构一致。

实施例16：

9-（5-0-（4-甲基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

将从实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.283克，1.0毫摩尔）悬浮在无水乙腈（10.1毫升）中，加入吡啶（2.3毫升）使完全溶解，接着，加入4-甲基-苯甲酰氯（0.170克，1.1毫摩尔）。在氩气下，于室温搅拌混合物24小时，加入异丙醇（5毫升）使反应终止，然后蒸干，接着与乙醇（2×10毫升）共蒸发。残余物用硅胶（25.0克，2.5×15厘米）闪式色谱纯化，分步梯度为CHCl₃1∶1的CHCl₃∶丙酮。合并含Rf＝0.41产物的馏分ü杞海珻HCl₃∶丙酮/1∶1），得到132毫克所需化合物：

熔点：127-128℃;

分析计算值 C₁₉H₂₀N₄O₆·0.5H₂O：C，55.74;H，5.17;N，13.69.

实测值C，55.48;H，5.36;N，13.64.

NMR和质谱与结构一致。

实施例17：

9-（5-0-（4-氯苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

将从实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.283克，1.0毫摩尔）悬浮在无水乙腈（10.0毫升）中，加入吡啶（2.3毫升）使完全溶解，接着加入4-氯苯甲酰氯（0.193克，1.1毫摩尔）。在氩气下，室温搅拌混合物24小时，加入异丙醇（5毫升）使反应终止，并蒸干，接着与乙醇（2×10毫升）共蒸发。残余物用硅胶闪式色谱（柱）（25.0克，2.5×15厘米）纯化，分步梯度为从CHCl₃∶到CHCl₃∶丙酮（1∶1）。合并含Rf＝0.37产物的馏分，得到105毫克所需化合物：

熔点：122-124℃;

分析计算值 C₁₈H₁₇C1N₄O₆.0.5H₂O：C，50.30;H，4.22;N，13.04.

实测值 C，50.20;H，4.28;N，12.94.

NMR和质谱与结构一致。

实施例18：

9-（5-0-（4-甲氧基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

将从实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.283克，1.0毫摩尔）悬浮在无水乙腈（10.0毫升）中，加入吡啶（2.3毫升）使完全溶解，接着加入4-甲氧基苯甲酰氯（1.1毫摩尔）。在氩气下，室温搅拌混合物24小时，加入异丙醇（5毫升）使反应终止，然后蒸干，接着与乙醇（2×10毫升）共蒸发。之后，通过硅胶（25.0克，2.5×15厘米）闪式色谱，分步梯度为CHCl₃到CHCl₃∶丙酮（1∶1）对残余物进行纯化。合并含Rf＝0.30产物的馏分（硅胶，CHCl₃∶丙酮（1∶1）），得到110毫克所需化合物：

熔点：195-197℃;

分析计算值 C₁₉H₂₀N₄O₇.0.25H₂O：C，54.22;H，4.91;N，13.31.

实测值 C，54.22;H，4.94;N，13.30

NMR和质谱与结构一致。

实施例19：

6-甲氧基-9-（5-0-苯乙酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

将实施例3的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.300克，1.06毫摩尔）悬浮在乙腈（25毫升）中，接着加入无水吡啶（5毫升）。在冰浴中把溶液冷却到3℃并加入苯乙酰氯（0.20毫升，1.5毫摩尔）。于3℃搅拌1小时后，将溶液冷却到-15℃历时40小时。用5%NaHCO₃（3毫升）将反应物急冷，浓缩到10毫升，然后分几次加入乙醇蒸发。将残余物溶解在CH₂Cl₂∶MeOH（15∶1）中并加到一装有同样溶剂的硅胶闪式色谱柱（25.0克，2.5×15厘米）上，用500毫升该溶剂，再用CH₂Cl₂∶甲醇（15∶1，500毫升）洗脱。从Rf＝0.38的馏分（硅胶，10∶1 CH₂Cl₂∶甲醇）得到0.128克粗品，杂有较高Rf的杂质。进一步纯化是用制备色谱板，用CH₂Cl₂∶MeOH（10∶1），接着第二块板用丙酮∶CH₂Cl₂（1∶1），得到0.102克白色泡沫状的所需产物：

熔点：74-75℃;

分析计算值 C₁₉H₂₀N₄O₆.0.1H₂O：C，56.74;H，5.06;N，13.93.

实测值 C，56.74;H，5.11;N，13.90.

NMR和质谱与结构一致。

实施例20：

6-甲氧基-9-（5-0-苯氧基乙酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

把实施例3的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.322克，1.14毫摩尔）悬浮在干燥乙腈（25毫升）中，再加入无水吡啶（5毫升）。在冰浴中将溶液冷却到3℃并加入苯氧基乙酰氯（0.24毫升，1.7毫摩尔）。于3℃搅拌2小时，用5%NaHCO₃（2毫升）熄灭反应，浓缩到10毫升，分几次加入乙醇进行蒸发。用硅胶闪式色谱法（25.0克，2.5×15厘米），以CH₂Cl₂∶甲醇（15∶1）为洗脱液纯化残余物。用400毫升该溶剂洗脱、再用10∶1 CH₂Cl₂∶甲醇（500毫升）和9∶1 CH₂Cl₂∶甲醇（300毫升）洗脱后，得到0.213克粗产物。用甲醇重结晶，得到0.101克（20%）的白色晶体性物质：

熔点：193-195℃;

分析计算值 C₁₉H₂₀N₄O₇.0.05H₂O：C，54.69;H，4.85;N，13.43.

实测值 C，54.69;H，4.89;N，13.40.

NMR和质谱与结构一致。

实施例21：6-甲氧基-9-（5-0-甲氧基乙酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

把从实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.300克，1.06毫摩尔）悬浮在乙腈（25毫升）中，接着加入无水吡啶（5毫升）。溶液在冰/盐浴中冷却到-3℃并加入甲氧基乙酰氯（0.10毫升，1.1毫摩尔）。在冰/盐浴中搅拌2小时，用5%NaHCO₃（2毫升）熄灭反应，浓缩到10毫升，然后分几次加入乙醇进行蒸发。将残余物加到一个装有10∶1CH₂Cl₂∶MeOH的硅胶闪式柱（25.0克，2.5×15厘米）上。用500毫升该溶剂洗脱，接着用9∶1 CH₂Cl₂∶MeOH（300毫升）洗脱，得到0.086克粗产物。该物质用MeOH和H₂O重结晶，得到0.035克（9.3%）白色结晶：

熔点：137-139℃;

分析计算值 C₁₄H₁₈N₄O₇.0.5H₂O：C，46.28;H，5.27;N，15.42.

实测值C，46.33;H，5.27;N，15.37.

NMR和质谱与结构一致。

实施例22：

9-〔5-0-（4-硝基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-6-甲氧基-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.283克，1.0毫摩尔）悬浮在无水乙腈（10.0毫升）中，加入吡啶（2.3毫升）使完全溶解，接着加入4-硝基苯甲酰氯（0.205克，1.1毫摩尔）。室温搅拌反应混合物24小时（在氩气下），加入异丙醇（5毫升）熄灭反应，蒸干，接着与乙醇（2×10毫升）共蒸发。然后，在硅胶（25.0克，2.5×15厘米）上用CHCl₃到CHCl₃∶丙酮（1∶1）分步梯度快速色层分离以纯化残余物。合并含Rf＝0.37（硅胶，CHCl₃∶丙酮（1∶1））产物的馏分，得到105毫克所需化合物：

熔点：202-203;

分析计算值 C₁₈H₁₇N₅O₈：C，50.12;H，3.97;N，16.24.

实测值C，50.21;H，4.02;N，16.16.

NMR和质谱与结构一致。

实施例23：

6-甲氧基-9-（5-0-戊酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.852克，3.01毫摩尔）悬浮在干燥乙腈（75毫升）中，并加入干燥吡啶（15毫升）。溶液在冰/水浴中冷却并加入戊酰氯（0.4毫升，3.31毫摩尔）。两小时后，加入3毫升甲醇使反应熄灭，蒸发成一透明的粘性油。用CHCl₃到CHCl₃∶MeOH（9∶1）的分步梯度，在硅胶上经快速色层分离以纯化残余物。得到330毫克产物混杂有相应的2′-酯（见实施例32）和一种低Rf的未知物。残余物进一步纯化是用反相制借高压柱色谱HPLC（Autech C18，10毫米×25厘米，10微米粒径，70%H₂O∶30%CH₃CN，4.0毫升/分钟），用同一溶剂制备1.0毫升注射量的10毫克/毫升溶液。残余物与丙酮共蒸发，得到260毫克白色脆性泡沫（24%）：

熔点：85-95℃;

分析计算值 C₁₆H₂₂N₄O₆.0.05（CH₃）₂CO.0.55H₂O：C，51.16;H，6.22;N，14.78.

实测值C，50.98;H，6.03;N，14.63.

实施例24：

9-〔5-0-（4-氨基苯甲酰基-β-D-阿糖呋喃）〕-6-甲氧基-9H-嘌呤

将实施例22得到的9-（5-0-（4-硝基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.350克，0.81毫摩尔）悬浮在乙醇（100.0毫升）中并加入10%的钯碳（0.100克）。将***交替抽空和充氢后，反应物在帕尔（Parr）装置上50磅/时震摇3小时。然后，混合物通过硅藻土过滤并将滤液蒸干。将蒸干后的残余物悬浮在甲醇中，过滤，得到所需化合物为白色固体（0.285克，88%）：

熔点：198-200℃

分析计算值：C₁₈H₁₉N₅O₆·0.3H₂O：

C，53.15;H，4.86;N，17.32

实测值：C，52.96;H，4.64;N，17.07。

NMR和质谱与结构一致。

实施例25：

6-甲氧基-9-（5-O-丙酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.847克，3.0毫摩尔）悬浮在无水乙腈（30.0毫升）中，加入吡啶（9.0毫升）使完全溶解。冷却到5℃后，加入丙酰氯（0.305克，3.3毫摩尔）在氩气下将混合物搅拌过夜，温度保持在13℃。在用异丙醇（5毫升）熄灭反应并蒸干后，再与乙醇（2×10毫升）共蒸发，然后用CHCl₃到CHCl₃∶丙酮（1∶1）的分步梯度，在硅胶上（25.0克 2.5×15厘米），闪式色谱纯化残余物。合并含有Rf＝0.38产物的馏分（硅胶，CHCl₃∶丙酮/1∶1），该物再一次在硅胶上用中压色谱法（串连柱，1.5×25.0厘米和1.5×100.0厘米;CHCl₃∶丙酮（3∶1））纯化，得0.114克所需化合物为白色固体。

熔点：62-64℃;

分析计算值：C₁₄H₁₈N₄O₆·0.5CH₃OH

C，50.68;H，5.76;N，15.25

实测值：C，50.72;H，5.80;N，15.28。

NMR和质谱与结构一致。

实施例26：

9-（5-O-丁酰基-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.847克，3.0毫摩尔）悬浮在无水乙腈（30.0毫升）中并加入吡啶（9毫升）以完全溶解。冷却到5℃后，加入丁酰氯（0.352克，3.3毫摩尔）混合物在氩气下搅拌过夜。用异丙醇（5毫升）熄灭反应并蒸干后，再与乙醇（2×10毫升）共蒸发。肅HCl₃到CHCl₃∶丙酮（1∶1）的分步梯度，在硅胶（25.0克，2.5×15厘米）上快速色谱分离来纯化残余物。合并含Rf＝0.38（硅胶，CHCl₃∶丙酮/1∶1）产物的馏分。该物质再次纯化是在硅胶上用中压色谱法（串连柱，1.5×25.0厘米和1.5×100.0厘米;CHCl₃∶丙酮（2∶1）），得到267毫克所需的化合物，为白色固体。

熔点108-110℃;

分析计算值 C₁₅H₂₀N₄O₆：C，51.13;H，5.72;N，15.90.

实测值C，51.21;H，5.73;N，15.81.

NMR和质谱与结构一致。

实施例27：

9-〔5-O-（2，2-二甲基丙酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-6-甲氧基-9H-嘌呤

将实施例3的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.850克，3.01毫摩尔）悬浮在干燥乙腈（75毫升）中，加入无水吡啶（15毫升）。溶液在冰浴中冷却到3℃加入2，2-二甲基丙酰氯（0.41毫升，3.3毫摩尔）。于3℃搅拌6小时，反应用MeOH（2ml）熄灭，浓缩到10毫升，再几次加入乙醇共蒸发。将残余物加到一个装填有CH₂Cl₂∶MeoH（10∶1）的硅胶闪式柱（20.0克，2.5×12.0厘米）上。用300毫升该溶剂洗脱得到0.464克原料和0.553克粗产物。再用闪式色谱法（硅胶，2.5×10厘米）纯化，用CH₂Cl₂到MeOH∶CH₂Cl₂（1∶9）梯度洗脱提，得到0.419克（38%）的透明玻璃状物;

熔点73-76℃;

分析计算值 C₁₆H₂₂N₄O₆.0.5H₂O：C，51.19;H，6.18;N，14.93.

实测值C，51.43;H，6.06;N，14.91.

NMR和质谱与结构一致。

实施例28：

9-（5-0-乙酰基-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.850克，3.01毫摩尔）悬浮在干燥乙腈（75毫升）中，再加入无水吡啶（15毫升）。溶液在冰浴中冷却到3℃，加入乙酰氯（0.24毫升，3.4毫摩尔）。在盐浴中搅拌半小时后，用甲醇（2毫升）熄灭反应，浓缩到10毫升，然后几次加入乙醇并蒸发。用快速色谱法在硅胶（25.0克，2.5×15厘米）上用CH₂Cl₂∶MeOH（10∶1，300毫升）洗脱以纯化残余物，得到0.710克粗产物。经第二根柱子（25.0克，2.5×15厘米）用CH₂Cl₂∶MeOH（15∶1）洗脱，得到0.610克的透明玻璃状物，其中仍含有少量较高Rf的杂质。产物进一步提纯是用制备色谱板和CH₂Cl₂∶MeOH（9∶1），接着，把板上刮下的所需部分碎屑放入装有CH₂Cl₂的闪式柱（20.0克，2.5×12厘米）上并用含MeOH的CH₂Cl₂梯度洗脱，得到所需的白色泡沫状产物（0.308克，31%）：

熔点64-67℃;

分析计算值 C₁₃H₁₆N₄O₆.0.5H₂O：C，46.85;H，5.14;N，16.81.

实测值 C，47.04;H，5.12;N，16.72.

NMR和质谱与结构一致。

实施例29：

6-甲氧基-9-〔5-O-（2-甲基丙酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.500克，1.77毫摩尔）悬浮在干燥乙腈（25毫升）中，接着加入无水吡啶（5毫升）。溶液在冰浴中冷却到3℃，加入异丁酰氯（0.21毫升，2.0毫摩尔）。于3℃搅拌3小时后，用MeOH（2毫升）熄灭反应，浓缩到10毫升，然后几次加入乙醇共蒸发。将残余物加到一个装填有CH₂Cl₂∶MeOH（10∶1）的硅胶闪式柱（25.0克，2.5×15厘米）上。用300毫升该溶剂洗脱，得到0.167克原料和0.221克粗产物。用制备色谱板及CH₂Cl₂∶MeOH（9∶1）进一步纯化产物，然后把板上的刮屑放在一个装有CH₂Cl₂的硅胶闪式柱中。闪式柱用含有CH₃OH的CH₂Cl₂梯度洗脱，得到0.127克透明玻璃状物（20%）：

熔点68-71℃.

分析计算值 C₁₅H₂₀N₄O₆.0.25H₂O.0.05 MeOH：C，50.43;H，5.82;N，15.63.

实测值C，50.49;H，5.83;N，15.62.

NMR和质谱与结构一致。

实施例30：

6-甲氧基-9-〔2-O-（2，2-二甲基丙酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（298.5毫克，1.06毫摩尔）、4-二甲基氨基吡啶（1毫克，10微摩尔）、乙腈（20毫升）和吡啶（5毫升）加入到一个装配有温度计、氩气入口阀、磁搅拌器、冷凝器和加热套的三颈圆底烧瓶中。加入三甲基乙酐（0.22毫升，1.06毫摩尔）并将溶液加热到40℃保持26小时。此时，加入2毫升水将反应熄灭并蒸发成一透明油。用CHCl₃到CHCl₃∶MeOH（9∶1）的分步梯度，在硅胶上经快速色谱法纯化残余物。该物质经制备色谱板用CHCl₃∶MeOH（9∶1）进一步纯化并与四氯化碳和丙酮共蒸发，得到90毫克的白色脆性泡沫。

分析计算值 C₁₆H₂₂N₄O₆.0.05（CH₃）₂CO.0.45 CCl₄：C，45.47;H，5.13;N，12.78.

实测值C，45.67;H，5.27;N，12.67.

NMR和质谱与结构一致。

实施例31：

6-甲氧基-9-〔（2，3，5-三-0-乙酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（1.009克，3.57毫摩尔）、4-二甲氨基吡啶（0.0098克，80微摩尔）、三乙胺（0.59毫升，4.2毫摩尔）和无水乙腈（52毫升）加入到一个装配有温度计、氩气入口、磁搅拌器和干冰/丙酮浴的三颈圆底烧瓶中。在乳状液冷却到-20℃后，加入乙酐（2.4毫升，25.4毫摩尔），溶液立刻澄清，5分钟后，反应用MeOH（5毫升）熄灭，蒸发成透明的粘油。用CHCl₃和MeOH的梯度在硅胶上进行快速色谱分离，得到一透明粘性油状物。将该物溶于最小量丙酮中、用水稀释并冷冻干，分离出（1.03克（71%）产物为白色粉末。

分析计算值 C₁₇H₂₀N₄O₈：C，50.00;H，4.94;N，13.72.

实测值C，49.80;H，5.09;N，13.50.

NMR和质谱与结构一致。

实施例32：6-甲氧基-9-（2-0-戊酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

方法1

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（283毫克，1.0毫摩尔）、乙腈（20毫升）和吡啶（5毫升）加入到一个装配有温度计、氩气入口阀和磁搅拌器的三颈圆底烧瓶中。加入戊酐（0.2毫升，1.0毫摩尔）在20℃将溶液搅拌3小时。反应用水（2毫升）熄灭并挥发成透明油，然后用CHCl₃到CHCl₃∶MeOH（9∶1）的分步梯度，在硅胶上经闪式色谱法进行纯化，得到110毫克2′-酯，掺杂有5′-酯（见实施例23）和一种低Rf物质。该物质用硅胶制备色谱板，及CHCl₃∶MeOH（9∶1）进一步纯化并与丙酮共蒸发，得到70毫克的2′-酯为透明玻璃状物。

分析计算值 C₁₆H₂₂N₄O₆.0.5（CH₃）₂CO：C，53.16;H，6.37;N，14.17.

实测值C，52.89;H，6.37;N，13.96.

NMR和质谱与结构一致。

方法2

将实施例40得到的6-甲氧基-9-〔3，5-0-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H嘌呤（2.5克，4.8毫摩尔）加入到一个250毫升圆底烧瓶中，同时加入4-二甲氨基吡啶（0.06克，0.47毫摩尔）。加入干燥乙腈（30毫升）和三乙胺（2.65毫升），在一恒定加料漏斗中装入乙腈（20毫升）和戊酐（1.13毫升，5.7毫摩尔）。在氩气流下，将反应混合物于3℃冰浴中冷却。缓慢加入戊酐溶液，历时2小时。然后用甲醇（10毫升）处理反应混合物并在减压下浓缩。残余物溶于CHCl₃（200毫升）中，并用H₂O（2×50毫升）萃取。合并水层，用CHCl₃（25毫升）反萃取合并有机层，干燥（MgSO₄），过滤，浓缩得3.44克粗产物。

将粗产物6-甲氧基-9-〔2-0-戊酰基-3，5-0-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤溶解在四氢呋喃（120毫升）和H₂O（3毫升）中。溶液在冰浴中冷却到3℃并加入氟化四丁铵在四氢呋喃中的1.0M溶液（6.0毫升）。1.5小时后，加入饱和的氯化铵溶液（2毫升）并将反应混合物直接移入装有氯仿的硅胶清洗柱（5.0×8.0厘米）中。柱子用氯仿（200毫升）再用1∶1丙酮∶氯仿（400毫升）洗脱，所有含产物的馏分合并并浓缩。最后的纯化是在硅胶闪式柱（5.0×15厘米）上，用含丙酮的CHCl₃分步梯度洗脱完成的。得到1.17克（67%）掺杂有戊酸的透明粘性玻璃状物：

分析计算值 C₁₆H₂₂N₄O₆.0.2C₅H₁₀O₂：C，52.79;H，6.25;N，14.48.

实测值C，52.97;H，6.38;N，14.60.

实施例33：

9-（2-O-丁酰基-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（283毫克，1.0毫摩尔）、乙腈（20毫升）和干燥吡啶（5毫升）加入到一个装配有温度计、氩气入口、磁搅拌器的三颈圆底烧瓶中冷却到4℃。加入丁酐（170微升，1.0毫摩尔）并在氩气下于5℃搅拌6小时。这时，加入2毫升水熄灭反应并挥发成一透明油。经闪式色谱法，用CHCl₃到1∶1CHCl₃∶丙酮分步梯度来纯化反应混合物。该物质再用制备色谱板，用9∶1CHCl₃∶MeOH在硅胶上进一步纯化，得到90毫克2′-酯为透明油状物：

分析计算值 C₁₅H₂₀N₄O₆.0.3H₂O：C，50.36;H，5.80;N，15.66.

实测值C，50.36;H，5.81;N，15.66.

NMR和质谱与结构一致。

实施例34

6-甲氧基-9-〔2-O-（2-甲基丙酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（290.0毫克，1.03毫摩尔）、乙腈（20毫升）和吡啶（5毫升）加入到一个装配有温度计、氩气入口、磁搅拌器、冷凝器和加热套的三颈圆底烧瓶中。加入异丁酐（170微升，1.0毫摩尔）并将溶液于30℃加热4小时。这时，加入2毫升水使反应熄灭并蒸发成透明油。通过闪式色谱法，在硅胶上用CHCl₃到CHCl₃∶MeOH（9∶1）分步梯度纯化残余物。通过制备色谱板，在硅胶上用CHCl₃∶MeOH（9∶1）对含R_f＝0.54产物的馏分（硅胶，CHCl₃∶MeOH，20∶1）进一步纯化，得到90.0毫克透明玻璃状的2′-酯：

分析计算值 C₁₅H₂₀N₄O₆.0.1C₃H₆O：C，51.31;H，5.80;N，15.64.

实测值C，51.41;H，5.81;N，15.72.

NMR和质谱与该结构一致。

实施例35：

9-（3-O-苯甲酰-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤

将9-（2，3-脱水-β-D-来苏糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（制法见实施例36）（0.264克，1.0毫摩尔）溶解在无水乙醇（20.0毫升）中，加热回流，并在氩气下加入苯甲酸铵（0.209克，1.5毫摩尔）。在24小时和35小时后，分别再加入1.5毫摩尔的苯甲酸铵。回流48小时，将反应物蒸干。蒸干后的残余物用闪式色谱法，在硅胶上（25.0克，2.5×15厘米）用CHCl₃∶丙酮/3∶1纯化。合并含Rf＝0.52产物的馏分（硅胶，CHCl₃∶丙酮/1∶1），得到138毫克所需化合物：

熔点180-182℃;

分析计算值 C₁₈H₁₈N₄O₆：C，55.96;H，4.70;N，14.50.

实测值 C，55.90;H，4.71;N，14.44

NMR和质谱与结构一致。

实施例36：

9-（2，3-脱水-β-D-来苏糖呋喃）-6-甲氧基嘌呤

将三苯膦（5.902克，22.5毫摩尔）溶解在1，4-二噁烷（138毫升）中并加热到70℃。向其中加入实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（4.234克，15.0毫摩尔），搅拌混合物10分钟，并在10分钟内滴加偶氮二羧酸二乙酯（3.919克，22.5毫摩尔）于1，4-二噁烷（50毫升）的溶液。在70℃搅拌反应物1小时，冷却到室温并蒸发成一种浓稠的棕色油。通过闪式色谱法在硅胶上（188.0克，5.0×21.0厘米）用CHCl₃∶丙酮（5∶1，3.6升）和CHCl₃∶丙酮（3∶1，2.0升）洗脱来纯化这物质。合并含Rf＝0.24物质的馏分（硅胶，CHCl₃∶丙酮，1∶1）并蒸干。再经闪式色谱法在硅胶（250.0克，5.0×28.0厘米）上用EtOAC洗脱纯化残余物，得到2.452克（62%）所需物为白色泡沫：

熔点144-145.5℃;

分析计算值 C₁₁H₁₂N₄O₄.0.25C₃H₆O.0.05 CHCl₃：C，49.78;H，4.80;N，19.68.

实测值 C，49.80;H，4.95;N，19.87.

NMR和质谱与结构一致。

实施例37：

6-甲氧基-9-〔（2-O-（4-甲氧基苯甲酰基））-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

将6-甲氧基-9-〔2-（4-甲氧基苯甲酰基）-3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤（制备法见下面实施例43）（0.86克，1.3毫摩尔）溶解在THF（40毫升）中并加入水（1毫升）。将溶液冷却到3℃加入氟化四丁铵在THF中的1.0M溶液（6.3毫升）。30分钟之后，再加入5毫升水，将反应物体积减少一半，直接置入一装有CH₂Cl₂的硅胶闪式柱中（25.0克，2.5×15厘米）。柱子用CH₂Cl₂（200毫升）、再用CH₂Cl₂∶MeOH（20∶1，400毫升）洗脱，合并含Rf＝0.20物质的所有馏分（硅胶，CH₂Cl₂∶MeOH（20∶1）），得到0.570克白色泡沫。最后的纯化是在一装有CHCl₃的硅胶闪式柱（5.0×1.5厘米）上完成的。用含丙酮的氯仿分步梯度洗脱，提供0.325克（60%）的白色泡沫状产物：

熔点71-75℃;

分析计算值 C₁₉H₂₀N₄O₇.0.3 CHCl₃.0.25 C₃H₆O：C，51.60;H，4.71;N，12.00.

实测值C，51.56;H，4.70;N，11.95.

NMR和质谱与结构一致。

实施例38：

6-甲氧基-9-〔（2-O-（4-甲基苯甲酰基））-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

将6-甲氧基-9-〔2-（4-甲基苯甲酰基）-3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤（制法见下面实施例42）（0.85克，1.3毫摩尔）溶解在THF（40毫升）和H₂O（1毫升）中。将溶液冷却到3℃并加入氟化四丁铵在THF中的1.0M溶液（5.0毫升）。30分钟后，再加入5毫升H₂O，并将反应液体积减少到一半，直接移至一装有CH₂Cl₂的硅胶闪式柱（20.0克，2.5×12厘米）中。柱子用CH₂Cl₂（200毫升）再用CH₂Cl₂∶MeOH（15∶1，400毫升）洗脱，合并含Rf＝0.20物质的全部馏分（硅胶，CH₂Cl₂∶MeOH（20∶1））。将粗产物加到装有丙酮∶CH₂Cl₂（1∶1）的第二根硅胶闪式柱（25.0克，2.5×18厘米）。用同样的溶剂洗脱，得到0.633克产物。再经过制备色谱板（硅胶，丙酮∶CH₂Cl₂（1∶1））和闪式色谱法（25.0克，2.5×15厘米）对该产物进一步纯化。柱子用含丙酮的CHCl₃分步梯度洗脱，得到0.234克（47%）的白色玻璃状物：

熔点：69-73℃;

分析计算值 C₁₉H₂₀N₄O₆.0.4 C₃H₆O.0.25 CHCl₃：C，54.17;H，5.03;N，12.36.

实测值C，54.00;H，5.08;N，12.30.

NMR和质谱与结构一致。

实施例39

9-〔2-0-（4-氯苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-6-甲氧基-9H-嘌呤

将9-〔2-（4-氯苯甲酰基）-3，5-0-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-6-甲氧基-9H-嘌呤（制法见下面实施例44）（1.07克，1.7毫摩尔）溶解在THF（40毫升）和H₂O（1毫升）中。溶液冷却到3℃并加入氟化四丁铵在THF中的1.0M溶液（4.5毫升）。30分钟之后，再加入5毫升水并将反应混合物立刻移至装有CH₂Cl₂的硅胶闪式柱（20.0克，2.5×12厘米）中。柱子用CH₂Cl₂（200毫升），接着用CH₂Cl₂∶MeOH（20∶1，400毫升）洗脱，合并含Rf＝0.20（硅胶，CH₂Cl₂∶MeOH（20∶1））物质的全部馏分。将粗产物加到一装有丙酮∶CHCl₃（1∶1）的硅胶闪式柱中（30.0克，2.5×18厘米）。用同样的溶剂洗脱，得到0.269克产物。再经过制备色谱板（硅胶，丙酮∶CHCl₃（2∶3））和闪式色谱法（25.0克，2.5×15厘米）对该产物进一步纯化。柱子用含丙酮的CHCl₃分步梯度洗脱。把该产物溶于无水***中并用石油醚（40-60℃）沉淀，沉淀物冻干即制备成分析样品，得到0.082克（12%）白色粉末：

熔点76-81℃;

分析计算值 C₁₈H₁₇N₄O₆Cl.1.20H₂O.0.35C₃H₆O：C，49.45;H，4.68;N，12.11.

实测值C，49.78;H，4.38;N，11.88.

NMR和质谱与结构一致。

实施例40：

6-甲氧基-9-〔3，5-0-（1，1，3，3-四异丙基-二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（1.0克，3.54毫摩尔）、和咪唑（0.965克，14.2毫摩尔）溶解在干燥二甲基甲酰胺（10毫升）中，溶液冷却到3℃。然后，加入1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷（1.35毫升，3.90毫摩尔），混合物在氩气下搅拌3小时。用H₂O（1毫升）使反应熄灭并减压浓缩。将残余物分配在醋酸乙酯（150毫升）和H₂O（50毫升）之间，并将醋酸乙酯层干燥（MgSO₄）、过滤和浓缩。将粗产物溶解在醋酸乙酯中并通过闪式色谱法在装有醋酸乙酯的硅胶（25.0克，2.5×15厘米）上纯化。Rf＝0.70的馏分（硅胶，醋酸乙酯）提供1.48克（80%）所需物质为白色固体。

UV最大值：EtOH∶248.4nm。

NMR和质谱与结构一致。

实施例41：

6-甲氧基-9-〔2-O-（2-氨基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

将实施例3得到的9-（β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤（0.283克，1.0毫摩尔）、乙腈（15毫升）、靛红酸酐（0.189克，1.1毫摩尔）碳酸氢钠（84毫克，1.0毫摩尔）加入到一个装配有温度计、氩气入口阀、磁搅拌器、冷凝器和加热套的三颈圆底烧瓶中。悬浮液回流3.5小时，然后加入第二份等量的靛红酸酐。再回流一小时后，将反应物冷却到室温，过滤，滤液蒸发成泡沫玻璃状物。经闪式色谱法在硅胶上用CHCl₃到9∶1CHCl₃∶MeOH的分步梯度纯化残余物，得到53.1毫克脆性玻璃状的2′-酯：

熔点：91-93℃

分析计算值 C₁₈H₁₉N₅O₅.0.3H₂O.0.2CH₄O：

C52.90;H4.98;N16.95

实测值：C53.23;H4.98;N17.21

NMR和质谱与结构一致。

实施例42：

6-甲氧基-9-〔2-（4-甲基苯甲酰基）-3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

将实施例40的6-甲氧基-9-〔3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤（1.0克，1.9毫摩尔），加入到一个装有4-二甲氨基吡啶（0.02克，0.16毫摩尔）、乙腈（25毫升）及三乙胺（0.4毫升）的100毫升圆底烧瓶中，溶液在冰浴中于3℃冷却5分钟。加入甲苯甲酰氯（0.30毫升，2.3毫摩尔）并于3℃搅拌混合物3小时。然后，再加入三乙胺（0.5毫升）和甲苯甲酰氯（0.5毫升）并将混合物升到室温。7小时之后，混合物用甲醇（2毫升）处理减压浓缩，残余物加到一个装有CH₂Cl₂的硅胶闪式柱中（2.5×15厘米）。柱子用CH₂Cl₂∶MeOH（10∶1，400毫升）洗脱，得到0.90克（74%）的所需产物：

分析计算值C₃₁H₄₆N₄O₇Si₂：C57.92;H7.21;N8.71

实测值：C57.69;H7.43;N8.40

NMR和质谱与结构一致。

实施例43：

6-甲氧基-9-〔2-（4-甲氧基苯甲酰基）-3，5-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤

将实施例40得到的6-甲氧基-9-〔3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤（1.0克，1.9毫摩尔）加入到一个装有4-二甲氨基吡啶（0.02克，0.16毫摩尔）、乙腈（25毫升）及三乙胺（0.4毫升）的100毫升圆底烧瓶中，然后加入甲氧基苯甲酰氯（0.35毫升，2.5毫摩尔）。在室温4小时之后，反应物用甲醇（2毫升）处理并减压浓缩。将残余物加到一个装有CH₂Cl₂∶MeOH（20∶1）的硅胶闪式柱（25.0克，2.5×15厘米）中。用同样的溶剂洗脱，得到0.930克（74%）所需产物：

分析计算值C₃₁H₄₆N₄O₈Si₂.0.35H₂O：

C55.97;H7.08;N8.42

实测值：C56.02;H7.01;N8.32

实施例44：

9-〔2-（4-氯苯甲酰基）-3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-6-甲氧基-9H-嘌呤

将实施例40得到的6-甲氧基-9-〔3，5-O-（1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖呋喃〕-9H-嘌呤（1.0克，1.9毫摩尔）加入到一个装有4-二甲氨基吡啶（0.02克，0.16毫摩尔）、乙腈（25毫升）及三乙胺（0.4毫升）的250毫升圆底烧瓶中，溶液在冰浴中3℃冷却5分钟。加入4-氯苯甲酰氯（0.31毫升，2.5毫摩尔）并从冰浴中取出反应混合物。室温8小时之后，溶液用MeOH（3毫升）处理并减压浓缩。残余物溶解在CH₂Cl₂中并加到一个装有同样溶剂的硅胶闪式柱（25.0克，2.5×15厘米）中。柱子先用CH₂Cl₂（200毫升），然后再用CH₂Cl₂∶MeOH（20∶1，400毫升）洗脱，得到1.05克（82%）薄层色谱（硅胶，CH₂Cl₂∶MeOH（20∶1），Rf＝0.44）显示均一的产物：

分析计算值C₃₀H₄₃N₄O₇ClSi₂：

C54.32;H6.53;N8.45

实测值：C54.48;H6.72;N8.28

实施例45：

9-β-D-阿糖呋喃-6-二甲胺-9H-嘌呤的5′-单磷酸酯

9-β-D-阿糖呋喃-6-二甲胺-9H-嘌呤的5′-单磷酸酯的合成是用水痘带状疱疹病毒（VZV）的胸苷激酶（TK）催化，把腺苷5′-三磷酸酯（ATP）的末端磷酸酯基转移到9-β-D-阿糖呋喃-6-二甲胺-9H嘌呤的5′-OH基上而成的。（Fyfe，Moleeular Pharmac 21，432，1982）

将50毫微摩尔9-β-D-阿糖呋喃-6-二甲胺-9H嘌呤、55毫微摩尔ATP（Sigma Chemicals，St Louis，MO）、55毫微摩尔MgCl₂及0.005国际单位的VZV TK加到0.5毫升0.02M的三（羟甲基）氨基乙烷-Hcl缓冲液（pH＝7.5）中。在21℃，将溶液温孵2.5小时，然后通过“Centricon 10”滤器（一种10K分子量的YM膜，Amicon Inc，Danvers MA）以除去蛋白质。该产物的特微为在阴离子交换薄层色谱上其紫外光吸收点以单磷酸酯典型的Rf移动。

实施例46：6-甲氧基嘌呤阿糖苷5′单磷酸酯

将核苷，6-甲氧基嘌呤阿糖苷（1.5克，4.9毫摩尔）溶解在15毫升磷酸三乙酯和4.8毫升三乙胺中。溶液冷却到-10℃。搅拌，加入0.91毫升磷酰氯。10分钟之后，再加入0.3毫升磷酰氯。再过10分钟后，加入100毫升冰冷的0.5M三乙胺水溶液以终止反应。上述全部试剂都从Aldrich购得。

通过离子交换色谱法在QAE-葡萄糖（Pharmacia）上分离最后反应混合物的组分。用梯度为50mM到1M的碳酸氢铵溶液洗脱上述组分。6-甲氧基嘌呤阿糖苷5′-单磷酸酯仅约为从柱子洗脱出物质的10%。为了从化合物中除去无机的正磷酸盐，用BioRad AG-1XB树脂以100mM-750mM碳酸氢铵分步梯度的离子交换色谱法。含该化合物的馏分在真空中蒸发一次，以除去过量的碳酸氢铵，然后冻干。

得到的6-甲氧基嘌呤阿糖苷5′-磷酸酯产率为3%（0.14毫摩尔，50毫克）。紫外光谱（pH＝7，最大值250nm，最小值221nm）和碱/磷酸根之比（1.00/1.08）与化合物的结构一致。用碱性磷酸酶和5′-核苷酸酶可将该化合物***成核苷。

实施例47：

6-甲氧基嘌呤阿糖苷5′-三磷酸酯

将实施例46得到的6-甲氧基嘌呤阿糖苷5′-单磷酸酯（36毫克，93微摩尔）溶解在2毫升六甲基磷酰胺中。加入羰基二咪唑（82毫克，506微摩尔）在室温搅拌混合物2小时。加入甲醇（0.032毫升，800微摩尔）混合物搅拌20分钟。加入已溶解在1.5毫升六甲基磷酰胺中的焦磷酸三丁铵（220毫克，470微摩尔）并在室温搅拌混合物18小时，加入50毫升水使反应终止。上述试剂除非另有标明都是由Aldrich购买的，通过离子交换色谱法在QAE葡萄糖A-25（Pharmacia）上用50mM-800mM的碳酸氢铵分步梯度洗脱来纯化5′-三磷酸酯。含该化合物的馏分在真空中蒸发一次以除去过量的碳酸氢铵，然后再溶解在水中并在-20℃冷冻贮存。

得到的6-甲氧基嘌呤阿糖苷5′-三磷酸酯，产率为60%（57微摩尔，30毫克）。紫外光谱（pH7，最大值250nm，最小值223nm）和碱/磷酸根之比（1.00/3.10）与该化合物的结构一致。用碱性磷酸酶可将该化合物***成核苷，用磷酸二酯酶1可***成单磷酸酯。

实施例48：

6-二甲氨基-9-（2-O-戊酰-β-D-阿糖）-9H--嘌呤

将6-二甲氨基嘌呤阿糖苷（0.501克，1.67毫摩尔）溶解在20毫升吡啶和20毫升DME中。使溶液冷至4℃缓慢加入溶解在5毫升吡啶和5毫升DMF中的戊酐（0.43毫升，2.17毫摩尔Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI）。将溶液温至40℃，2小时后，真空除去溶剂。残余物在硅胶闪式柱（4.8×20厘米）上，用1.50毫升下述各种二氯乙烷∶甲醇v/v的混合物：100∶0，98∶2，96∶4，94∶6，92∶8，90∶10，行闪式色谱分离。收集含产物的馏分并冷冻干燥，得到0.195克的6-二甲氨基-9-（2-O-戊酰-β-D-阿糖）-9H-嘌呤：薄层色谱（TLC）RF0.55（硅胶，9∶1/二氯甲烷∶甲醇）。

分析C₁₇H₂₅N₅O₅.0.5H₂O：计算值C52.57;H6.75;N18.03;

实测值：C52.61;H6.77;N17.99

NMR和质谱与结构一致。

实施例49：

6-二甲氨基-9-（2，3，5-三乙酰基-β-D-阿糖）-9H-嘌呤

将6-二甲氨基嘌呤阿糖苷（3.00克，10.0毫摩尔）溶解在保持4℃的20毫升乙腈和45毫升吡啶中。向反应混合物中滴加在7毫升乙腈中的乙酰氯（2.85毫升，40.08毫摩尔Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI）。5小时后，真空45℃以下将溶剂除去，残余物用高真空泵，干燥24小时。然后，干燥的残余物在硅胶柱上（4.8×25厘米），用9∶1/二氯甲烷∶甲醇闪式色谱分离。收集含产物的馏分并冻干，得到0.445克的6-二甲氨基-9-（2，3，5-三乙酰-β-D-阿糖）-9H-嘌呤：薄层色谱，RF为0.61（硅胶，9∶1/二氯甲烷∶甲醇）。

分析计算值C₁₈H₂₃N₅O₇：C51.30;H5.50;N16.62

实测值：C51.40;H5.55;N16.54。

NMR和质谱与结构一致。

实施例50：片剂配方

下面的配方A和B是将各成分与聚烯吡酮溶液用湿法制成颗粒。再加入硬脂酸镁并压制而制备的。

配方A

毫克/片毫克/片

（a）活性成份 250 250

（b）乳糖B.P. 210 26

（c）聚烯吡酮B.P. 15 9

（d）淀粉乙醇酸钠 20 12

（e）硬脂酸镁 5 3

500 300

配方B 毫克/片毫克/片

250 250

（a）活性成份 150 -

（b）乳糖 60 26

（c）微晶纤维素 PH 101 15 9

（d）聚烯吡酮 B.P. 20 12

（e）淀粉乙醇酸钠 5 3

（f）硬脂酸镁 500 300

配方C

毫克/片

活性成份 100

乳糖 200

淀粉 50

聚烯吡酮B.P. 5

硬脂硬镁 4

359

将前述成份（C）用湿法造粒，然后压制制备成片剂。在另一种制剂中，可用聚乙烯基吡咯烷酮代替聚烯吡酮B、P、。

下面的配方D和E是将混合的成分直接压制制备的。配方E中的乳糖是直接压制型的。（Dairy Crest-“Zeparox”）。

配方D

毫克/胶裹

活性成份 250

预胶化的淀粉 NF15 150

400

配方E

毫克/胶裹

活性成份 250

乳糖 150

微晶纤维素 100

500

配方F（控制释放型配方）

该配方是将下述成分用聚烯吡酮溶液湿法造粒、然后加入硬脂酸镁并压制制备的。

毫克/片

（a）活性成份 500

（b）羟丙基甲基纤维素 112

（Methocel K4M Premium）

（c）乳糖 B.P. 53

（d）聚烯吡酮 B.P. 28

（e）硬脂酸镁 7

700

药物在约6-8小时释放，12小时后完全释放。

实施例51：胶裹配方

配方A

胶裹配方是将上述实施例50中的配方D的成份混合，然后装入一个两半部的硬质胶裹中制成。配方B（在下）按类似方式制备。

配方B

毫克/胶裹

（a）活性成份 250

（b）乳糖 B.P. 143

（c）淀粉乙醇酸钠 25

（d）硬脂酸镁 2

420

配方C

毫克/胶裹

（a）活性成份 250

（b）聚乙二醇4000B.P. 350

600

胶裹的制备：是将聚乙二醇4000B.P.熔融，活性成份分散在熔体中，把熔体装入两半部的硬质胶裹中。

配方D

毫克/胶裹

活性成份 250

卵磷脂 100

花生油 100

450

胶裹的制备是：把活性成份分散在卵磷脂和花生油中，把该分散物装入软质弹性胶裹中。

配方E（控制释放型胶裹）

下面的控制释放型胶裹配方的制备：是用挤出机挤压成份a、b、c，然后将挤出物团成球状并干燥。之后，干燥的球粒用释放控制膜（d）包衣并装入两片的硬质胶裹中。

毫克/胶裹

（a）活性成份 250

（b）微晶纤维素 125

（c）乳糖 B.P. 125

（d）乙基纤维素 13

513

实施例52：眼药水

活性成份 0.5

氯化钠（分析纯） 0.9

乙基汞硫代水扬酸钠 0.001

纯水到 100ml

pH调节到 7.5

实施例53：注射液配方

活性成份 0.200

无菌无热原磷酸盐缓冲液（pH9.0）到10毫升

将活性成份溶解在大部分的磷酸盐缓冲液中（35-40℃），然后加到一定的体积并通过无菌微孔滤器过滤到一个无菌的10毫升色琥珀玻璃小瓶（1型）中并用无菌罩封口，再上面密封。

实施例54：肌内注射液

活性成份 0.20克

苄醇 0.10克

乙醇糖醛75 1.45克

注射用水适量到 3.00毫升

将活性组分溶解在乙醇糠醛（glycofurol）中。加入苄醇并溶解，再加水到3毫升。然后，混合液通过无菌微孔滤器过滤并密封在无菌的3毫升琥珀色玻璃小瓶（1型）中。

实施例55：糖浆悬浮液

活性成份 0.25克

山梨醇液 1.50克

甘油 2.00克

可分散的纤维素 0.075克

苯甲酸钠 0.005克

调味剂桃（Peach）17.42.3169 0.0125毫升

纯水适量到 5.00毫升

将苯甲酸钠溶解在部分纯水中并加入山梨醇溶液。加入活性成份并使分散。在甘油中分散增稠剂（可分散的纤维素）。将这两种分散液混合并加纯水到所需体积。可额外剪切悬浮液，以实现所需的进一步增稠。

实施例56：栓剂

毫克/栓剂

活性成份（63μm）＊ 250

硬脂肪，BP（Witepsol H15-Dynamit NoBel） 1700

1950

^＊使用粉末状的活性成份，其中至少90%的颗粒的粒径为63微米或更小。

将1/5的甘油三酯（Witepsol H15）在最高温度为45℃蒸汽套锅中熔化。用一个配有刻头的银声波器（Silverson）将活性成份通过-200微米筛并加到熔融的基底中，直至成为一均匀分散体。混合物保持在45℃，剩下的Witepsol H15加入到悬浮液中并搅拌以确保均匀混合。将全部悬浮液通过250微米的不锈钢滤网，在连续搅拌下，冷却到40℃。在温度38℃-40℃时，把2.02克的混合物装填到适宜的塑料模具中。将栓剂冷却到室温。

实施例57：***栓

毫克/***栓

活性成份 63微米 250

无水右旋糖 380

马钤薯淀粉 363

硬脂酸镁 7

1000

直接混合上述成份，直接压制所得的混合物制备成***栓。

实施例58：抗病毒毒性和生物药效率试验

抗水痘带状疱疹病毒活性的测定

按以下改进的ELISA方法（Berkowitz，F，F，and，Levin，M，J，（1985）Antimicrcb，Agents and Chemother，28：207-210）评价化合物对VZV（Oka株）复制的抑制效果。感染是在药物存在的情况下，而不是在药物加入之前开始的。在药物和病毒伴随未感染的细胞（人二倍体的成纤维细胞，MRC-5株）3天温孵后，在戊二醛固定前将该96-孔板以200×g离心5分钟以沉淀分离的细胞。本ELISA程序用一种碱性磷酸酶一共轭的抗体IgG作为第二抗体。按别处描述的方法测定结合的碱性磷酸酶对磷酸对-硝基苯酯的***速率（Tadepalli，S.M.，Quinn琑.P.，and Averett，D.R.1986.Antimicrob.Afents and Chemother.29：93-98）。未感染细胞的使用是为了取得空白反应速率，该速率要从有病毒存在时得到的速率中扣除。这种测定法适用于检查那种开始每孔受到15-3600传染性粒子感染的，培养物的子代病毒。

未感染哺乳动物细胞生长抑制性的测定

通过标准数目的细胞在不同稀释度化合物中暴露3天，测定细胞数的方法（Rideout，J.L，Krenitsky，T.A.，

Koszalka，G.W.，Cohn，N.K.，Chao，E.Y.Elion，G.B.，Latter，V.S.，and Williams，B.B，（1982）J.Med Che.25：1040-1044），测定候选化合物仰制D98细胞（人）和L细胞（鼠）生长能力。然后，将细胞数与不存在化合物时得到的细胞数加以比较。细胞计数即可在单细胞层受胰蛋白酶作用后进行直接粒子计数，也可以通过分光光度法测定被细胞吸收的活性染色的量来完成。两种方法均可得到可比较的结果。

数据分析

从50%对照值（IC50）中得到的化合物的浓度，可以从化合物浓度对对照值（百分率）的对数曲线直接内插，或由按同样算法分析数据的计算机程序来计算，在这些计算中，对照数据的采用范围在20%-80%。

实施例 VZV（IC₅₀μm）细胞毒性

（与100μm的对照百分率）

D-98细胞 L细胞

1 3 93 87

2 1 85 69

3 0.8 96 72

4 6 107 97

5 1 50 50

6 3 61 47

ACV 20 100 50

生物药效率鉴定和数据

径胃管，用管饲法将实施例3化合物剖量10毫克/千克或实施例16、24、32化合物摩尔当量剂量给予两只朗-伊文思（Long-Evans）大鼠。将动物放置在代谢笼子里并在服药后0-24小时和24-48时收集尿。尿样用反相HPLC分析。结果以48小时内尿中回收的实施例3化合物的剂量%表示。

实施例 %剂量

3 4.9/2.5

16 11.7

24 7.9

32 15.9

Claims

1、一种制备式Ⅰ(a)化合物及其生理上可接受的衍生物(但不包括式Ⅰ(a)化合物中R₁为氯或氟R₂为氯、氟、氢或氨基的2′，3′，5′，-三乙酸酯和2′，3′，5′-三苄基衍生物)的方法，

式中R₁代表卤素，C_1-5烷氧基；卤素取代的C_1-5烷氧基；氨基单或双取代有C_1-5烷基、一个或多个氟原子取代的C_1-5烷基、或C_3-6环烷基、或为环状氨基部分，该环含4-7个碳原子和可任意有双键和/或另一个氮原子；R₂代表氢，卤素或氨基，当R₂为氢时，R₁不代表氯、甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、哌啶子基或吡咯烷基；当R₂为氨基时，R₁不代表氯或甲氨基，

该方法包括方法A和方法B中任一种：

A、将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应

式Ⅱ中R₁和R₂定义如上

式Ⅲ中X代表嘧啶或嘌呤碱基(不是式(Ⅱ)化合物)；

B、将式(Ⅳ)化合物

(式中Z是离去基团，R₂定义如上)与一种能在6-位引入必需基团的化合物反应；并可任意地在反应之后或同时，当得到的化合物是式(Ⅰ)化合物时，将它转变成其可作药用的衍生物，或当得到的化合物是可作药用的衍生物时，将它转变成一种不同的可作药用的衍生物或式(Ⅰ)的化合物。

2、一种制备式Ⅰ（b）化合物的可药用衍生物的方法，

式中R₁代表卤素原子，C_1-5烷氧基;卤素取代的C_1-5烷氧基;氨基单或双取代有C_1-5烷基、一个或多个氟原子取代的C_1-5烷基、或C_3-6环烷基、或是环状氨基部分该环含4-7个碳原子和可任意含有双键和/或另一氮原子;R₂代表氢，卤素或氨基;所述衍生物中，2′，3′，5′-三乙酸酯和2′，3′，5-三苄基衍生物（其中R₁为氯或氟、R₂为氯、氟、氢或氨基）除外，

所述方法包括：（1），通过下述A和B中任一种方法制备式Ⅰ（b）化合物：

A、将式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应;

（式中R₁和R₂定义如上），

式Ⅲ中X代表嘧啶或嘌呤碱基（不是式（Ⅱ）的化合物）;或

B、将式（Ⅳ）化合物

（式中Z是离去基团，R₂定义如上）与能在6-位上引入必需基团的化合物反应;和（2），在反应后或同时，当得到的化合物是式Ⅰ（b）化合物时，将它转变成其可作药用的衍生物;或当得到的化合物是可作药用的衍生物时，将它转变成式Ⅰ（b）化合物的一种不同的可作药用的衍生物。

3、按照权利要求2的化合物票阜椒ǎ渲锌勺饕┯玫难苌锸且恢瞩ィ∽贼人狨ィ渲絮セ姆囚驶糠质侵绷椿蛑Я赐榛檠跬榛纪榛佳趸榛蓟扇我馊〈新彼亍_1-4烷基或C_1-4烷氧基、硝基或氨基;磺酸酯，例如烷基磺酰，或烷基芳磺酰;氨基酸酯;和单一、双-或三-磷酸酯。

4、按照权利要求2制备9-β-D-阿糖呋喃-6-甲氧基-9H-嘌呤的生理上可接受的衍生物的方法。

5、按照权利要求2的化合物制备方法，其中可作药用的衍生物是一种酯，选自：

9-（5-0-（4-甲基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤;

9-（5-0-（4-氨基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤;

6-甲氧基-9-（2-0-戊酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤。

6、一种制备含式（Ⅰ）化合物的药物配方的方法，

其中R₁代表卤原子，C_1-5烷氧基;卤素取代的C_1-5烷氧基;氨基单或双取代有C_1-5烷基、一个或多个氟原子取代的C_1-5烷基、或C_3-6环烷基或为环状氨基部分该环含4-7个碳原子和可任意含有双键和/或另一氮原子;R₂代表氢、卤素或氨基，该方法包括：（1）通过下述A和B任一种方法制备所述的式（Ⅰ）化合物，

A、使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应;

式中R₁和R₂定义如上

式Ⅲ中X代表嘧啶或嘌呤碱（不是式（Ⅱ）的化合物）或

B、使式（Ⅳ）化合物

（式中Z是离去基团，R₂定义如上）与一种能在6-位上引入必需基团的化合物反应;而且可任意在反应后或反应同时，当得到的化合物是一种式（Ⅰ）化合物时，将它转变成其可作药用的衍生物或当得到的化合物是一种可作药用的衍生物时，将它转变成一种不同的可作药用的衍生物或式（Ⅰ）化合物;（2）将得到的式（Ⅰ）化合物与至少一种药用赋形剂结合，形成所述的药物配方。

7、按照权利要求6的制备药物配方的方法，其中式（Ⅰ）化合物是9-β-D-阿糖呋喃-6-甲氧基-9H-嘌呤。

8、按照权利要求6的制备药物配方的方法，其中式（Ⅰ）化合物是9-β-D-阿糖呋喃-6-二甲氨基-9H-嘌呤。

9、按照权利要求6的制备药物配方的方法，其中式（Ⅰ）化合物选自：

9-（5-0-（4-甲基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤;

9-（5-0-（4-氨基苯甲酰基）-β-D-阿糖呋喃）-6-甲氧基-9H-嘌呤;

和6-甲氧基-9-（2-0-戊酰基-β-D-阿糖呋喃）-9H-嘌呤。