CN101768197A

CN101768197A - 一种奈拉滨的制备方法

Info

Publication number: CN101768197A
Application number: CN200810246549A
Authority: CN
Inventors: 张庆瑞; 卢文; 张志强
Original assignee: Beijing Dezhong Wanquan Medicines Technological Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Dezhong Wanquan Medicines Technological Development Co Ltd
Priority date: 2008-12-29
Filing date: 2008-12-29
Publication date: 2010-07-07

Abstract

本发明公开了一种制备奈拉滨式(I)化合物的一种方法，以式(II)化合物和式(III)化合物为起始原料、以优异的收率得到奈拉滨。

Description

一种奈拉滨的制备方法

技术领域

本发明涉及一种2-氨基-9-β-D-***呋喃核糖基-6-甲氧基-嘌呤(奈拉滨)的制备方法：

背景技术

奈拉滨是一种优良的抗肿瘤药物，主要用于白血病的治疗，具有很有价值的药理性质。

关于奈拉滨的制备，EP0294114A2报道了一种利用生物酶法制备奈拉滨的路线，具体如下：

该路线以尿嘧啶***核糖为原料，以嘌呤核苷磷酸化酶和尿嘧啶核苷磷酸化酶为转化酶经过26天的发酵，得到粗品采用离子交换树脂分离得到纯品，总收率可达15％。但该路线不仅用到的转化酶价格昂贵且不易购得，同时反应周期长、纯化困难，都不利于工业化生产。

而CN 200710119140公开了一种制备奈拉滨的新方法，其制备路线如下：

上述路线反应步骤较多，后处理也比较繁琐，总收率较低，不利于工艺化生产。

基于奈拉滨的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率且可控性强的合成式(I)化合物的有效方法是势在必行的。

发明内容

本发明提供一种奈拉滨的制备方法，以式(II)化合物和式(III)化合物为起始原料、以优异的收率的得到奈拉滨。

更具体的讲本发明提供一种奈拉滨的制备方法，采用式(II)化合物和式(III)化合物，其中R代表酰基保护基如乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基以及对氯苯甲酰基，经对接反应得到式(IV)化合物：

其中R如上定义，该化合物在碱催化下，得到式(V)化合物：

该化合物经氢化反应，过滤除去催化剂并分离后得到奈拉滨。

式(II)化合物和式(III)化合物对接反应的催化剂可以是不同孔径的分子筛，优先4A分子筛。

式(II)化合物和式(III)化合物对接反应温度为40-100℃，优选60-80℃。

式(II)化合物和式(III)化合物对接反应优选在烷烃类溶剂中完成的，优选1，2-二氯乙烷、氯仿和二氯甲烷做溶剂，更优选重蒸后的1，2-二氯乙烷。

式(IV)化合物向式(V)化合物转化的碱性催化剂可以为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾以及氨气，优选甲醇钠。

式(IV)化合物向式(V)化合物转化的反应温度为40-100℃，优选60-80℃。

式(V)化合物的氢化反应的催化剂中，可以是钯、铂、镍、铑及他们的化合物，特备是负载的形式或氧化物形式，优选为钯炭。

式(II)化合物氢化反应的压力为1-10atm，优选常压。

式(II)化合物氢化反应的温度为20-100℃，优选60-80℃。

在根据本发明的方法中，其中使用式(III)化合物和式(IV)化合物的特例，其中的R代表酰基保护基如乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基以及对氯苯甲酰基。

式(III)化合物和式(IV)化合物的特例，其中的R代表酰基保护基如乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基以及对氯苯甲酰基，它们在化学或制药工业中，特别是奈拉滨的合成中，可用做中间体，由此他们构成了本发明的组成部分。

按照本发明制备的式(I)奈拉滨与一种或多种药学上可接受的惰性无毒载体，在抗白血病及抗淋巴瘤的药物中用途。

本发明的方法收率较高，可控性强，产品的纯度高且成本较低。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1：2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤的合成

于2L三中瓶中，依次加入2-氨基-6-甲氧基嘌呤100g，吡啶1L，搅拌不溶。体系降温至0℃以下，缓慢滴加144g乙酰氯，控温0～-10℃。滴加完毕，自然升至室温搅拌2h。抽滤，滤饼用无水乙醇和水的混合液搅拌0.5h，抽滤。得白色固体91.4g，收率72.1％。

实施例2：1-氯-2，3，5-三苄氧基-β-D-***呋喃核糖的合成

于2L三口瓶中，依次加入2，3，5-三苄氧基-1-O-对硝基苯甲酰基-D-***呋喃核糖100.0g，1，2-二氯乙烷1L，搅拌溶解.降温至0℃以下，通入氯化氢气体反应4h.反应过程中有白色固体析出.反应完毕，停止通气.保持0℃左右抽滤，1，2-二氯乙烷淋洗滤饼.滤液旋蒸，得到浅黄色油状物116.1g，不经纯化处理，直接用于下一步反应。

实施例3：2-乙酰氨基-6-甲氧基-9-(2，3，5-三-O-苄基-β-D-***呋喃核糖基)-嘌呤的合成

N₂保护下于2L三口瓶中，依次加入1-氯-2，3，5-三苄氧基-β-D-***呋喃核糖77.1g，2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤36.4g，1，2-二氯乙烷770mL和4A分子筛144g，升温回流反应72小时。自然冷却至室温，抽滤，用50mL氯仿淋洗滤饼，旋蒸滤液，得到的棕色油状物经柱层析得到棕色油状物25.0g，收率为35.6％。

实施例4：2-氨基-6-甲氧基-9-(2，3，5-三-O-苄基-β-D-***呋喃核糖基)-嘌呤的合成

于500mL单口瓶中，依次加入2-乙酰氨基-6-甲氧基-9-(2，3，5-三-O-苄基-β-D-***呋喃核糖基)-嘌呤13.2g，甲醇钠2.9g和甲醇135mL，升温回流反应3h。自然冷却至室温，抽滤，用30mL甲醇淋洗滤饼，旋蒸滤液，旋蒸剩余物加入66mL氯仿打浆，抽滤，滤液旋蒸得到棕色油状物11.5g，收率为92.1％，¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)，δ3.65-3.66(d，2H)，4.01-4.09(t，3H)，4.11-4.17(m，2H)，4.21-4.24(q，3H)，4.53-4.60(m，4H)，4.88(s，2H)，6.34-6.35(d，1H)，6.97-6.99(q，4H)，7.21-7.27(m，13H)，7.97(s，1H)。

实施例5：奈拉滨的合成

于100mL三口瓶中，依次加入2-氨基-6-甲氧基-9-(2，3，5-三-O-苄基-β-D-***呋喃核糖基)-嘌呤5.0g，甲醇50mL以及10％Pd/C 1.0g，维持40℃持续通H₂24h。抽滤，用10mL甲醇淋洗滤饼，旋蒸滤液，残余物乙酸乙酯打浆，抽滤，滤饼用水和甲醇重结晶得到1.8g白色固体，收率53.7％，m.p.128.3℃，[a]²⁰D＝+55.3°(c＝0.27，DMF)，¹H-NMR(DMSO，400MHz)，δ3.58-3.64(m，2H)，3.73-3.74(d，1H)，3.94(s，3H)，4.03-4.07(q，2H)，5.01-5.04(t，1H)，5.46-5.47(d，1H)，5.58-5.59(d，1H)，5.73(s，1H)，6.09-6.11(d，1H)，6.40-6.41(d，2H)，7.90(s，1H)。

Claims

1.一种制备奈拉滨的新方法，其特征在于以式(II)化合物和式(III)化合物经对接反应得到式(IV)化合物，在碱催化下，得到式(V)化合物，再经氢化反应，过滤除去催化剂并分离后得到奈拉滨，

其中R代表酰基保护基如乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基以及对氯苯甲酰基。

2.根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物和式(III)化合物对接反应制备式(IV)化合物的催化剂为分子筛。

3.根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物和式(III)化合物对接反应温度为40-100℃。

4.根据权利要求1的制备方法，其中不分离纯化式(IV)化合物。

5.根据权利要求1的制备方法，其中式(IV)化合物向式(V)化合物转化的碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氨气。

6.根据权利要求1的制备方法，其中式(IV)化合物向式(V)化合物转化的反应温度为40-100℃。

7.根据权利要求1的制备方法，其中式(V)化合物的氢化反应的催化剂为钯炭。

8.根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物氢化反应的压力为1-10atm。

9.根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物氢化反应的温度为20-100℃。

10.根据权利要求1的制备方法，其中式(III)化合物和式(IV)化合物的R代表酰基保护基如乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基以及对氯苯甲酰基。