CN1240707C

CN1240707C - 2－卤代－6－0－取代的酮内酯衍生物

Info

Publication number: CN1240707C
Application number: CNB988127326A
Authority: CN
Inventors: T·范利; Y·S·沃尔; D·T·楚; J·J·普拉特纳; 陈燕; R·F·克拉克
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-29
Publication date: 2006-02-08
Anticipated expiration: 2018-10-29
Also published as: AR015994A1; CZ300063B6; AU751448B2; CN1283199A; TR200001142T2; SK6332000A3; PT1027362E; DK1027362T3; CA2307788C; ATE298760T1; HK1031383A1; ES2244094T3; SK286397B6; NZ503822A; WO1999021871A1; IL135519A0; HUP0004282A2; DE69830739T2; AU1288199A; BG64707B1

Abstract

本发明涉及具有抗菌活性的式(I)或(II)新的2-卤代-6-O-取代的酮内酯衍生物及其可药用盐和酯，含有治疗有效量的本发明化合物和与之结合的可药用载体的组合物，通过给哺乳动物服用含有治疗有效量本发明化合物的药物组合物来治疗细菌感染的方法，以及它们的制备方法。

Description

2-卤代-6-O-取代的酮内酯衍生物

技术领域

本发明涉及新的具有抗菌活性的半合成大环内酯，涉及含有这些化合物的药物组合物以及医疗方法。更具体地，本发明涉及新的2-卤代-6-O-取代的酮内酯衍生物，它们的制备方法，含有这些化合物的组合物，以及用这些组合物治疗细菌感染的方法。

发明背景

式(E)表示的红霉素A至D是已知的有效抗菌药，已被广泛地用于治疗和预防细菌感染。

但是，人们已经认识到，与其他抗菌药一样，菌株对红霉素具有抗药性或敏感性不足。而且，红霉素A对革兰氏阴性菌只有较弱的活性。因此，仍然需要去认识具有改善了抗菌活性的新的红霉素衍生物，它应该不利于抗药性的发展，应该具有所要的抗革兰氏阴性菌的活性，或者对目标微生物有出乎意料的选择性。结果，大量研究人员已经制出红霉素的化学衍生物，以试图得到具有改变或改善了抗菌性的类似物。

Morimoto等人在《抗生素杂志》(J.Antibiotics)， 37：187(1984)中描述了6-O-甲基红霉素A的制备。Morimoto等人还在《抗生素杂志》(J.Antibiotics)， 43：286(1990)和美国专利4,990,602中公开了6-O-烷基红霉素A衍生物。

美国专利5,444,051公开了某些6-O-取代的-3-氧代红霉素A衍生物。公布于1997年3月20日的PCT申请WO 97/10251公开了用来制备6-O-甲基3-脱二脱氧甲基巳糖红霉素衍生物的中间体。

对应于公布于1992年6月11日的PCT申请WO 92/09614的美国专利5,403,923公开了某些三环6-O-甲基红霉素A衍生物(Asaka，TAISHO)，美国专利5,631,355公开了某些三环6-O-甲基3-氧代红霉素A衍生物。对应于公布于1994年5月11日的EP申请596802的美国专利5,527,780公开了某些双环6-O-甲基-3-氧代红霉素A衍生物(Agouridas，ROUSSEL)。

公布于1997年5月15日的PCT申请WO 97/17356公开了某些三环6-O-甲基红霉素A衍生物。用于本发明的某些中间体被公开在美国专利申请号08/888,350。

某些6-O-甲基2-卤化的酮内酯被公开在1997年6月27日公开的FR 2,742,757。

附图简介

图1是实施例4所述2-氟-取代的碳原子立体化学三维结构图。

发明概述

本发明提供了一种具有抗菌活性的新型2-卤代-6-O-取代的酮内酯衍生物。

本发明一方面提供具有下列结构式的化合物，或其可药用盐和酯，

其中

R^p是氢或羟基保护基；

X是F，Cl，Br或I；及

R¹选自下列基团：

(1)任选被一个或多个下列取代基取代的C₁-C₆-烷基：

(a)芳基，

(b)取代的芳基，

(c)杂芳基，

(d)取代的杂芳基，

(e)-NR³R⁴，其中R³和R⁴分别选自氢和C₁-C₃-烷基，或者R³和R⁴与它们相连的原子构成含有下列基团的3-7员环：-O-，-NH-，-N(C₁-C₆-烷基)-，-N(芳基-C₁-C₆-烷基)-，-N(取代的芳基-C₁-C₆-烷基)-，-N(杂芳基-C₁-C₆-烷基)-，和-N(取代的杂芳基-C₁-C₆-烷基)-；

(2)-CH₂-CH＝CH-Y，其中Y选自下列基团：

(a)H，

(b)芳基，

(c)取代的芳基，

(d)杂芳基，

(e)取代的杂芳基，

(f)-CH＝H₂，

(g)-CH＝CH-芳基，

(h)-CH＝CH-取代的芳基，

(i)-CH＝CH-杂芳基，

(j)-CH＝CH-取代的杂芳基，

(k)(芳基)酰基，

(l)(取代的芳基)酰基，

(m)(杂芳基)酰基，

(n)(取代的杂芳基)酰基；及

(3)-CH₂-C≡C-Y，其中Y定义如上，

条件是：在R¹是选项(1)的式(II)化合物中C₁-C₆-烷基必须被取代。

本发明还提供了包含如上定义的治疗有效量的化合物及与其结合的可药用载体的药物组合物。

本发明还涉及治疗需要治疗的宿主哺乳动物的细菌感染的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如上定义的化合物。

在本发明另一方面中提供了上述式(I)和(II)2-卤代-6-O-取代的酮内酯衍生物的制备方法。

发明详述

定义

在整个说明书和后面的权利要求书中所用下列术语具有指定含义。

这里所用术语“C₁-C₃-烷基”，“C₁-C₆-烷基”，和“C₁-C₁₂-烷基”分别指通过从烃部分去掉一个氢原子衍生的含有1-3个、1-6个和1-12个碳原子的饱和直链或支链烃基。C₁-C₃-烷基的实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基；C₁-C₆-烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，新戊基和正己基；C₁-C₁₂-烷基的实例包括但不限于所有前面的实例以及正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基和正十二烷基。

术语“亚烷基”指通过从直链或支链饱和烃去掉二个氢原子衍生的二价基团，例如亚甲基，1，2-亚乙基，1，1-亚乙基，1，3-亚丙基，2，2-二甲基亚丙基等。

术语“C₂-C₁₂-烯基”指通过从含有2-12个碳原子的烃部分去掉一个氢原子衍生的并且至少具有一个碳-碳双键的单价基团。烯基包括，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，1-甲基-2-丁烯-1-基等。

术语“C₂-C₁₂-亚烯基”指通过从含有2-12个碳原子的烃部分去掉二个氢原子衍生的并且至少具有一个碳-碳双键的二价基团。亚烯基包括，例如1，1-乙烯基，1，2-丙烯基，1，4-丁烯基，1-甲基-丁-1-烯-1，4-基等。

这里所用术语“C₁-C₆-烷氧基”指通过氧原子与母体分子部分结构连接的如上定义的C₁-C₆-烷基。C₁-C₆-烷氧基的实例是但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，新戊氧基和正己氧基。

这里所用术语“C₁-C₃-烷氨基”指通过氮原子与母体分子部分连接的一个或二个如上定义的C₁-C₃-烷基。C₁-C₃-烷氨基的实例包括但不限于甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基和丙氨基。

这里所用术语“惰性溶剂”指对质子活性相对惰性的，即不作为质子供体的溶剂。实例包括但不限于烃类，如己烷和甲苯，例如卤代烃类，如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等，杂芳基化合物，如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，和醚类如***，双甲氧基甲醚。这些化合物对于本领域技术人员是已知的，并且本领域技术人员将明白对于特定化合物和反应条件，优选的单一溶剂或其混合物取决于诸多因素如试剂的溶解性、试剂的反应性和优选的温度范围。对于惰性溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书中或指定专著，例如有机溶剂的物理性质和纯化方法( Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification)，第四版，John A.Riddick等人编著，第II卷，在Techniques of Chemistry Series，John Wiley&Sons，NY，1986中找到。

这里所用术语“芳基”指通过从含有一个或二个芳香环的烃部分去掉一个氢原子分别衍生的单或双环碳环系基团。这种芳香基团包括但不限于苯基，萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基，茚基等。

这里所用术语“(芳基)酰基”指通过羰基连到母体分子基团上的如上定义的芳基。

术语“C₃-C₇-环烷基”指通过从单环或双环饱和碳环化合物去掉一个氢原子衍生的单价基团。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和双环[2.2.1]庚基。

这里所用术语“卤代”和“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。

术语“烷氨基”指具有结构-NHR’的基团，其中R’是如上定义的烷基。烷氨基的实例包括甲氨基，乙氨基，异丙氨基等。

术语“二烷氨基”指具有结构-NR’R”的基团，其中R’和R”分别选自如上定义的烷基。另外，R’和R”一起可以任选为-(CH₂)_k-，其中k是整数2-6。二烷氨基的实例包括二甲氨基，二乙氨基羰基，甲基乙基氨基，哌啶子基等。

术语“卤代烷基”指与一个、二个或三个卤素原子相连的如上定义的烷基，这种基团的实例如氯甲基，溴乙基，三氟甲基等。

术语“烷氧羰基”代表酯基，即通过羰基连接在母体分子部分的烷氧基，如甲氧羰基，乙氧羰基等。

术语“硫代烷氧基”指通过硫原子与母体分子部分连接的如上定义的烷基。

这里所用术语“醛基”指式-CHO基团。

这里所用术语“羧基”指式-CO₂H基团。

这里所用术语“甲酰胺”指式-CONHR’R”基团，其中R’和R”分别选自氢或烷基，或R’和R”一起可以任选为-(CH₂)_k-，其中k是整数2-6。

这里所用术语“杂芳基”指具有5-10个环原子的环芳香基团，其中一个环原子选自S，O和N；另外0，1或2个环原子独立地选自S，O和N；其余环原子是碳。该基团通过任何的上述环原子与分子的其余部分连接，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，噁二唑基，硫代苯基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，1，5-萘啶基等。本发明的杂芳基还可以与相邻的芳基环或杂芳基环稠合。这类环系的实例包括噻吩并[2，3-b]吡啶基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，3H-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶基等。

这里所用术语“(杂环)酰基”指通过羰基连到母体分子基团上的如上定义的杂环基。

这里所用术语“杂环烷基”指部分或完全饱和的3-10员非芳香环系，其包括3-8个原子的单环和可以包括与非芳香环稠合的6员芳基或杂芳基环的双环或三环系。这些杂环烷基环包括具有1-3个分别选自氧、硫和氮杂原子的那些环系，其中氮和硫杂原子任选被氧化及氮杂原子任选被季铵化。

代表性杂环包括但不限于吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基和四氢呋喃基。

这里所用术语“杂芳基烷基”指通过亚烷基与母体分子部分连接的如上定义的杂芳基，其中亚烷基具有1-4个碳原子。

这里所用术语“羟基保护基”指本领域中已知的容易被除去的基团，其保护羟基在合成过程中不进行不需要的反应并且被选择性除去。在本领域中羟基保护基的用途已知是用于保护在反应合成过程中不进行不需要的反应，而且许多这样的基团是已知的，包括，例如T.H.Green和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，Juhn Wiley&Sons，New York(1991)。羟基保护基的实例包括但不限于甲基硫代甲基，叔-二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，醚类如甲氧基甲基，和酯类包括乙酰基苯甲酰基等。

这里所用术语“酮保护基”指本领域中已知的容易被除去的基团，其保护酮基在合成过程中不进行不需要的反应并且被选择性除去。在本领域中酮基保护基的用途已知是用于保护在反应合成过程中不进行不需要的反应，而且许多这样的基团是已知的，包括，例如T.H.Green和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，Juhn Wiley&Sons，New York(1991)。酮基保护基的实例包括但不限于缩酮，肟类，O-取代的肟类如O-苄基肟，O-苯基硫代甲基肟，1-异丙基环己基肟等。

术语“氧代”指在如上定义的烷基中的一个碳原子上的两个氢原子被一个氧原子取代的基团(即羰基)。

这里所用术语“N-保护基”或“N-保护的”指保护氨基在合成过程中不进行不希望的反应的那些基团。N-保护基包括氨基甲酸酯类，含有杂芳基的酰胺类，N-烷基衍生物，氨基缩醛衍生物，N-苄基衍生物，亚胺衍生物，烯胺衍生物和N-杂原子衍生物。优选的N-保护基是甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，苯基磺酰基，苄基，三苯基甲基(三苯甲基)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，烟酰基等。常用的N-保护基公开在T.H.Green和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，Juhn Wiley&Sons，New York(1991)中，该文献在此引作参考。

术语“保护的氨基”指用如上定义的N-保护基保护的氨基，N-保护基包括，例如苯甲酰基，乙酰基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，甲氧基甲基。

术语“保护的羟基”指用如上定义的羟基保护基保护的羟基，羟基保护基包括，例如甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，苯基磺酰基，苄基，三苯基苯基(三苯甲基)，叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。

这里所用术语“给质子有机溶剂”指要提供质子的溶剂，如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇等。这类溶剂对于本领域的技术人员是已知的，本领域技术人员将明白对于特定化合物和反应条件，单一溶剂或它们的混合物可能是优选的，这取决于诸多因素，例如，试剂的溶解性，试剂的反应性和优选的温度范围。对于给质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或在专著，例如，有机溶剂的物理性质和纯化方法(Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification)，第四版，John A.Riddick等人编著，第II卷，在Techniques of Chemistry Series，John Wiley&Sons，NY，1986中找到。

这里所用术语“取代的芳基”指一，二或三个氢原子分别被下列基团取代的如上定义的芳基：卤代，羟基，氰基，C₁-C₃-烷基，C₁-C₆-烷氧基，被芳基取代的C₁-C₆-烷氧基，卤代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和甲酰胺。另外，任何一个取代基可以是芳基，杂芳基或杂环烷基。取代的芳基还包括四氟苯基和五氟苯基。

这里所用术语“取代的杂芳基”指一，二或三个氢原子分别被下列基团取代的如上定义的杂芳基：-Cl，-Br，-F，-I，-OH，-CN，C₁-C₃-烷基，C₁-C₆-烷氧基，被芳基取代的C₁-C₆-烷氧基，卤代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基，甲酰胺，N-保护的氨基，-CH(＝N-OH)，-CH(＝N-NH₂)和-CH(＝N-N＝C(CH₃)₂)。另外，任何一个取代基可以是芳基，杂芳基或杂环烷基。

这里所用术语“取代的(芳基)酰基”指一，二或三个氢原子分别被下列基团取代的如上定义的(芳基)酰基：-Cl，-Br，-F，-I，-OH，-CN，C₁-C₃-烷基，C₁-C₆-烷氧基，被芳基取代的C₁-C₆-烷氧基，卤代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基，甲酰胺，N-保护的氨基，-CH(＝N-OH)，-CH(＝N-NH₂)和-CH(＝N-N＝C(CH₃)₂)。另外，任何一个取代基可以是芳基，杂芳基或杂环烷基。

这里所用术语“取代的(杂芳基)酰基”指一，二或三个氢原子分别被下列基团取代的如上定义的(杂芳基)酰基：-Cl，-Br，-F，-I，-OH，-CN，C₁-C₃-烷基，C₁-C₆-烷氧基，被芳基取代的C₁-C₆-烷氧基，卤代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基，甲酰胺，N-保护的氨基，-CH(＝N-OH)，-CH(＝N-NH₂)和-CH(＝N-N＝C(CH₃)₂)。另外，任何一个取代基可以是芳基，杂芳基或杂环烷基。

在本发明化合物中可以存在许多不对称中心。除非另有注释，否则本发明还包括各种立体异构体及其混合物。因此，只要一个键用波浪线表示，就表示可能存在多个立体取向或指定或未指定取向单一异构体的混合物。

这里所用术语“可药用盐”指在合理的医学判断范围之内的适于与人体组织和低级动物接触而且没有过度的毒性、刺激和过敏等反应的那些盐，并且它们与合理效益/风险之比相匹配。可药用盐是本领域已知的。例如，S.M.Berge等人在《药物科学杂志》( J.Pharmaceutical Sciences)， 66：1-19(1977)中详细描述了可药用盐，该文在此引作参考。这些盐可以在本发明化合物制备的最后分离和纯化阶段当场制成，或通过游离基与适当有机酸反应分离得到。可药用的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸或有机酸形成的盐；所说无机酸包括盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸；所说有机酸包括乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸，或者采用本领域使用的其它方法如离子交换法制成。其它可药用盐包括己二酸盐，海藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙烷磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫代氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。如果合适，还有一些可药用盐，包括无毒铵，季铵，以及由抗衡离子形成的胺阳离子，这些抗衡离子来自卤化物，氢氧化物，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。

这里所用术语“可药用酯”指在体内水解的酯，而且包括在人体内很容易分解出母化合物或其盐的酯。合适的酯包括，例如从可药用脂族羧酸，特别是链烷酸，链烯酸，环烷酸和链烷双酸衍生的酯，其中各烷基或烯基部分最好不超过6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。

这里所用术语“可药用前药”指在合理的医学判断范围之内的适于与人体组织和低级动物接触而且没有过度毒性、刺激和过敏等的本发明化合物的前药，并且，它们与合理有益效果/风险性之比相匹配，而且对所要治疗的对象有效，如果可能，最好是本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内，例如在血液中水解，可以迅速转化产生上式母化合物的化合物。全面性的讨论在T.Higuchi和V.Stella的《作为新型传递***的前药》( Pro-drugs as Novel Dilivery Systems)，A.C.S.专题系列的第14卷，及Edward B.Roche编著的《药物设计中的生物可逆载体》( Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药物协会和培格曼出版社，1987，中可以查到，两篇文献在此引作参考。

优选实施方案

本发明第一优选实施方案是式(I)化合物。在优选的式(I)化合物中X是F。

本发明第二优选实施方案是式(II)化合物。在优选的式(II)化合物中X是F。

本发明第二优选实施方案是式(II)b化合物，

其中Y和R^p定义如上。

本发明有代表性的化合物选自下列化合物：

式(I)化合物，其中R^p是H，R¹是甲基，X是F；

式(I)化合物，其中R^p是H，R¹是甲基，X是Cl；

式(I)化合物，其中R^p是H，R¹是甲基，X是Br；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是氢，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是(3-喹啉基)，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-硝基-3-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是苯基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-叔丁氧羰基氨基-3-喹啉基，

X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-氨基-3-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是3-(1，8-萘啶基)-，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-喹喔啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-(二甲氨基)-3-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-(氨基磺酰基甲基)-3-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-(氨基羰基)-3-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-(N-甲氨基)-3-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-(甲酰基)-3-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-[(羟基亚氨基)甲基]-3-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-[氨基亚氨基(甲基)]-3-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是6-[[(1-甲基亚乙基)氨基亚氨基]甲基]-3-喹啉基，X是F；

式(II)b化合物，其中R^p是H，Y是3-(5-氰基)吡啶基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是氢，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是苯基羰基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是2-噻吩基羰基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是(6-氯-3-吡啶基)羰基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R1是-CH₂-C≡CH-Y，Y是3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是8-磺酰基氨基-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是(2，2’-二噻吩)-5-基，X是F；及

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-，X是F。

抗菌活性

体外测定

本发明代表性化合物的体外抗菌性测定方法如下：在12只陪替氏培养皿中装上混合有10ml灭菌脑心浸液(BHI)琼脂(Difco 0418-01-5)的试验化合物系列水稀释液。在每个培养皿中以1∶100(对生长慢的菌株，如微球菌属和链球菌属，可以是1∶10)稀释度接种多达32种不同的微生物，用Steers复制因子封阻。将接种的培养皿在35-37℃培养20-24小时。另外，用不含试验化合物的BHI琼脂做成对照盘，在每次试验的开始和结束时进行培养。

在另一个盘中放入对被试验的有机物有已知敏感方式且与试验化合物属于同一类抗生素的化合物，作为另一种对照组进行培养，它可以提供试验对试验的可比性。红霉素A就被用于此目的。

培养之后用肉眼检查每一个培养皿。最小抑制浓度(MIC)被定义为相比对照组的生长，在接种部位出现不生长、稍微模糊或稀疏分离的菌落情况的最低药物浓度。示于下面表1B的测定结果说明了本发明化合物的抗菌活性。

表1A

表1B中微生物名缩写

微生物微生物代码

金黄色葡萄球菌 ATCC 6538P AA

金黄色葡萄球菌 A5177 BB

金黄色葡萄球菌 A-5278 CC

金黄色葡萄球菌 CMX 642A DD

金黄色葡萄球菌 NCTC10649M EE

金黄色葡萄球菌 CMX 553 FF

金黄色葡萄球菌 1775 GG

表皮葡萄球菌3519 HH

肠球菌属ATCC 8043 II

牛链球菌 A-5169 JJ

无乳链球菌 CMX 508 KK

化脓链球菌 EES61 LL

化脓链球菌 930 MM

化脓链球菌 PIU 2548 NN

藤黄微球菌 ATCC 9341 OO

藤黄微球菌 ATCC4698 PP

大肠埃希氏杆菌JUHL QQ

肺炎链球菌 SS RR

肺炎链球菌 DC-2 SS

白色假丝酵母 CCH442 TT

耻垢分枝杆菌 ATCC 114 UU

星状诺卡氏菌 ATCC 9970 VV

流感嗜血杆菌 DILL AMP R WW

肺炎链球菌 ATCC 6303 XX

肺炎链球菌 GYR 1171 YY

肺炎链球菌 5979 ZZ

肺炎链球菌 5649 ZZA

表1B

所选化合物的抗菌性(MIC)

微生物实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 Ery.A

代码标准

AA 0.1 25 0.39 0.78 0.2

BB 0.1 25 0.39 0.78 3.1

CC ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

DD 0.1 50 0.39 0.78 0.39

EE 0.2 25 0.39 0.78 0.39

FF 0.1 25 0.39 0.78 0.39

GG ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

HH 0.2 25 0.39 0.78 0.39

II 0.05 12.5 0.1 0.2 0.05

JJ 0.01 1.56 0.2 0.2 0.02

KK 0.02 3.1 0.2 0.2 0.05

LL 0.01 3.1 0.05 0.2 0.05

MM ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

NN 0.2 6.2 0.39 0.39 6.2

OO 0.02 3.1 0.05 0.39 0.05

PP 0.2 6.2 0.39 0.78 0.2

QQ ＞50 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

RR 0.2 0.78 0.39 0.78 0.78

SS 25 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

UU 0.2 ＞100 1.56 6.2 3.1

VV 0.05 50 0.39 0.39 0.1

WW 2 32 8 8 4

XX 0.03 4 0.125 0.06 0.06

YY 0.03 4 0.125 0.03 0.06

ZZ ＞128 ＞128 128 ＞128 ＞128

ZZA 0.5 4 2 0.25 16

表1B(续)

微生物实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 Ery.A

代码标准

AA 0.05 0.05 0.05 0.39 0.2

BB 0.05 0.05 0.05 0.39 6.2

CC ＞100 100 100 ＞100 ＞100

DD 0.05 0.05 0.05 0.39 0.39

EE 0.05 0.1 0.05 0.39 0.39

FF 0.05 0.05 0.05 0.39 0.39

GG ＞100 100 100 ＞100 ＞100

HH 0.05 0.05 0.05 0.39 0.2

II 0.02 0.05 0.02 0.2 0.05

JJ 0.005 0.01 ≤0.005 0.05 0.05

KK 0.01 0.02 ≤0.005 0.05 0.05

LL 0.01 ≤0.005 ≤0.005 0.05 0.02

MM 0.2 0.39 25 12.5 ＞100

NN 0.05 0.05 0.05 0.39 12.5

OO 0.01 0.01 ≤0.005 0.05 0.02

PP 0.1 0.05 0.02 0.39 0.39

QQ 25 25 50 ＞100 50

RR 0.2 0.05 0.1 6.2 0.39

SS 25 25 25 ＞100 ＞100

TT 12.5 100 ＞100 ＞100 ＞100

UU 0.2 0.1 0.05 0.78 6.2

VV 0.005 0.02 ≤0.005 0.78 0.05

WW 1 2 2 16 4

XX 0.03 ≤0.004 ≤0.004 0.06 0.125

YY 0.03 ≤0.004 ≤0.004 0.06 0.06

ZZ 1 1 64 16 ＞128

ZZA 0.25 0.125 0.25 1 16

表1B(续)

微生物实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 Ery.A

代码标准

AA 0.02 0.1 0.05 0.05 0.2

BB 0.02 0.1 0.05 0.05 6.2

CC ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

DD 0.02 0.1 0.05 0.05 0.39

EE 0.05 0.1 0.05 0.05 0.39

FF 0.02 0.1 0.05 0.05 0.39

GG ＞100 ＞100 100 ＞100 ＞100

HH 0.02 0.2 0.05 0.05 0.2

II 0.01 0.05 0.05 0.01 0.05

JJ ≤0.005 0.01 0.01 ≤0.005 0.05

KK ≤0.005 0.05 0.01 0.01 0.05

LL ≤0.005 0.02 0.39 0.01 0.02

MM 0.2 0.39 0.1 0.2 ＞100

NN 0.1 0.1 0.01 0.05 12.5

OO ≤0.005 0.02 0.01 ≤0.005 0.02

PP 0.02 0.1 0.05 0.05 0.39

QQ 25 100 25 12.5 50

RR 0.2 0.1 0.2 0.1 0.39

SS 25 100 12.5 12.5 ＞100

TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

UU 0.78 0.1 0.78 0.2 6.2

VV ≤0.005 0.01 0.01 ≤0.005 0.05

WW 2 2 2 2 4

XX 0.015 0.015 ≤0.004 ≤0.004 0.125

YY 0.015 0.015 ≤0.004 ≤0.004 0.06

ZZ 0.25 0.25 0.125 1 ＞128

ZZA 1 0.25 0.25 0.125 16

表1B(续)

微生物实施例实施例实施例实施例 Ery.A

代码 13 14 15 16 标准

AA 0.2 0.05 0.05 0.05 0.2

BB 0.2 0.1 0.05 0.05 6.2

CC ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

DD 0.2 0.1 0.05 0.05 0.39

EE 0.2 0.1 0.05 0.05 0.39

FF 0.2 0.1 0.05 0.05 0.39

GG ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

HH 0.2 0.1 0.05 0.05 0.2

II 0.1 0.1 0.05 0.02 0.05

JJ 0.02 ≤0.005 0.01 ≤0.005 0.05

KK 0.02 0.01 0.01 0.01 0.05

LL 0.05 0.01 0.01 0.01 0.02

MM 0.78 - 0.1 0.39 ＞100

NN 0.2 0.2 0.1 0.05 12.5

OO 0.02 0.01 0.01 0.01 0.02

PP 0.2 0.2 0.05 0.05 0.39

QQ 50 50 25 50 50

RR 0.78 0.1 0.2 0.2 0.39

SS 100 100 12.5 50 ＞100

TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

UU 0.78 3.1 0.39 0.39 6.2

VV 0.05 0.1 0.05 0.01 0.05

WW 8 2 4 2 4

XX 0.06 ≤0.004 ≤0.004 0.03 0.125

YY 0.06 ≤0.004 ≤0.004 0.03 0.06

ZZ 1 2 0.5 1 ＞128

ZZA 0.5 0.25 0.25 0.25 16

表1B(续)

微生物实施例实施例实施例实施例 Ery.A

代码 17 18 19 20 标准

AA 0.05 0.02 0.1 0.1 0.2

BB 0.1 0.05 0.2 0.1 6.2

CC ＞100 50 ＞100 ＞100 ＞100

DD 0.1 0.05 0.2 0.1 0.39

EE 0.2 0.05 0.2 0.2 0.39

FF 0.1 0.05 0.2 0.1 0.39

GG ＞100 50 ＞100 ＞100 ＞100

HH 0.1 0.05 0.2 0.2 0.2

II 0.05 0.02 0.05 0.1 0.05

JJ 0.01 ≤0.005 ≤0.005 0.01 0.05

KK 0.02 0.01 0.02 0.02 0.05

LL 0.02 ≤0.005 0.02 0.02 0.02

MM 0.78 0.2 1.56 1.56 ＞100

NN 0.2 0.02 0.2 0.2 12.5

OO 0.02 0.01 0.02 0.02 0.02

PP 0.05 0.02 0.1 0.1 0.39

QQ 100 25 100 ＞100 50

RR 0.78 0.2 0.78 0.78 0.39

SS 100 50 100 ＞100 ＞100

TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

UU 0.39 0.78 0.78 0.78 6.2

VV 0.02 0.01 0.02 0.02 0.05

WW 2 2 2 4 4

XX 0.03 0.015 0.06 0.125 0.125

YY 0.015 0.015 0.06 0.06 0.06

ZZ 1 0.25 1 2 ＞128

ZZA 0.5 0.25 0.5 1 16

表1B(续)

微生物实施例实施例实施例实施例 Ery.A

代码 23 24 25 26 标准

AA 1.56 1.56 0.39 0.05 0.2

BB 0.78 1.56 0.39 0.05 6.2

CC ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

DD 1.56 1.56 0.39 0.05 0.39

EE 1.56 1.56 0.78 0.1 0.39

FF 0.78 1.56 0.39 0.05 0.39

GG ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

HH 1.56 1.56 0.39 0.05 0.2

II 0.78 0.39 0.2 0.02 0.05

JJ 0.1 0.2 0.1 0.01 0.05

KK 0.39 0.39 0.1 0.02 0.05

LL 0.39 0.39 0.1 0.02 0.02

MM ＞100 100 6.2 0.1 ＞100

NN 1.56 3.1 0.39 0.05 12.5

OO 0.2 0.2 0.2 0.02 0.02

PP 1.56 0.78 0.39 0.05 0.39

QQ ＞100 100 ＞100 25 50

RR 3.1 3.1 3.1 0.2 0.39

SS ＞100 ＞100 ＞100 25 ＞100

TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

UU 3.1 3.1 0.78 0.2 6.2

VV 0.78 0.78 0.2 0.01 0.05

WW 8 16 2 2 4

XX 0.03 0.06 ≤0.004 ≤0.004 0.125

YY 0.03 0.03 ≤0.004 ≤0.004 0.06

ZZ ＞128 ＞64 0.06 16 ＞128

ZZA 2 1 0.06 0.25 16

表1B(续)

微生物实施例实施例 Ery.A

代码 27 28 标准

AA 0.1 0.05 0.2

BB 0.1 0.1 6.2

CC 50 ＞100 ＞100

DD 0.1 0.1 0.39

EE 0.1 0.2 0.39

FF 0.1 0.1 0.39

GG 25 ＞100 ＞100

HH 0.1 0.1 0.2

II 0.02 0.05 0.05

JJ ≤0.005 0.01 0.05

KK 0.01 0.02 0.05

LL 0.01 0.02 0.02

MM 0.78 0.78 ＞100

NN 0.1 0.2 12.5

OO ≤0.005 0.02 0.02

PP 0.1 0.05 0.39

QQ 100 100 50

RR 0.2 0.78 0.39

SS ＞100 100 ＞100

TT ＞100 ＞100 ＞100

UU 0.2 0.39 6.2

VV 0.02 0.02 0.05

WW 4 2 4

XX 0.015 ≤0.004 0.125

YY 0.015 ≤0.004 0.06

ZZ 0.5 16 ＞128

ZZA 0.125 0.25 16

表1C

2-卤取代基对所选R是H，R是甲基的式(I)化合物的

体外抗菌性(MIC′S)的作用

微生物代码标准实施例实施例实施例

1 2 3

(X是H) (X是F) (X是Cl) (X是Br)

AA 0.2 0.1 25 0.78

BB 0.2 0.1 25 0.78

CC ＞100 ＞100 ＞100 ＞100

LL 0.02 0.03 4 ＜0.125

MM ＞100 ＞128 128 128

NN 0.39 0.5 16 4/32

WW 4 2 32 8

XX 0.06 0.03 4 0.25

ZZ ＞128 ＞128 ＞128 ＞128

ZZA 0.5 0.5 4 1

如表1C所示，对比X是氢，Br或Cl的式(I)化合物，在酮内酯的2位引入氟生成的式(I)化合物其抑制活性得到大大改善。

表1D

在所选式(II)b化合物的体外抗菌性(MIC′S)方面

2-H与2-F取代后的作用比较

微生物代码标准实施例标准实施例标准实施例

A 5 B 7 C 12

(X是H) (X是F) (X是H) (X是F) (X是H) (X是F)

LL 0.03 0.03 0.03 ≤0.04 0.03 ≤0.04

MM 1 0.25 64 16 1 0.5

NN 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.125

WW 2 1 4 2 2 2

XX 0.03 0.03 0.03 ≤0.04 0.015 ≤0.004

ZZ 16 1 128 64 64 1

ZZA 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 0.125

如表1D所示，对比相应的X是氢的化合物(标准A，B和C)，在酮内酯的2位引入氟将大大改善抑制活性。

体内测定

本发明代表性化合物的体内抗菌性测定方法如下：

小鼠保护试验

利用急性细菌感染的小鼠模型评价三环酮内酯的效力。给体重20-28g的雌性CF-1鼠腹膜内接种经过24小时培养使之能产生约100倍50％致死剂量(LD₅₀)的金黄色葡萄球菌NCTC10649或肺炎链球菌AC6303。平行于每项试验，通过给未处理小鼠以对数级别浓度接种细菌接种物使竞争LD₅₀生效。将5个对数级别浓度的细菌竞争对象接种到5组小鼠身上(每组10只小鼠，每个对数浓度一组)。所有各组未处理鼠接种100×LD₅₀后死亡率为100％。将试验化合物配制在2％乙醇的PBS中，感染1小时和5小时后通过管饲法口服或经皮下注射给小鼠给药。死亡率测定进行7天，采用调整对数分析法(trimmed-logitanalysis)从累积死亡率计算保护50％小鼠所需要的平均有效剂量(ED₅₀)。

流感嗜血杆菌肺部感染

利用流感嗜血杆菌肺部感染的小鼠模型评价三环酮内酯的效力。将流感嗜血杆菌在BHI中培养过夜。给体重20-26g的正常无免疫抑制的雌性CF-1鼠鼻内接种含有约4.0×10⁶cfu流感嗜血杆菌的100ml肉汤培养基。感染1，12，24和36小时后给小鼠口服(管饲法)或皮下注射化合物。通过在巧克力琼脂上松散地植入肺组织来测定感染48小时后的细菌负荷。通过测定能使70％以上的鼠的细菌负荷降低2倍以上对数(相对于未作处理的对照组)的剂量来确定治疗剂量。测定结果示于表1E。

表1E

2-F取代作用在R ^p 是氢，R ¹ 是甲基的式(I)化合物的体内抗菌性

(MIC’s)方面的作用

生物 X是H X是F

金黄色葡萄球菌 13 9.4

流感嗜血杆菌 10 7.2

肺炎链球菌＞60 35.9

表1F

2-F取代作用在R ^p 是氢，R ¹ 是6-喹啉基的式(II)b化合物的体

内抗菌性(MIC’s)方面的作用

生物 X是H X是F

金黄色葡萄球菌 - ＜6.5

肺炎链球菌 25.9 5.5

如表1E和1F所示，对比相应的X是氢的化合物，在酮内酯的2位引入氟将大大改善体内抑制活性。

药物组合物

本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物，并配有一种或多种可药用载体。这里所用术语“可药用载体”指无毒的惰性固体，半固体或液体填充剂，稀释剂，包囊材料或任何类型的制剂辅料。可用作可药用载体材料的一些实例包括糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如椰子油和栓剂用蜡；油类，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容的润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，矫味剂和芳香剂，根据配制者的判断，还可以在组合物中加入防腐剂和抗氧化剂。本发明药物组合物可以给人和其它动物口服，直肠，非肠道，脑池内，***内，腹膜内，局部(如通过粉末，软膏或滴液给药)，颊，或者口腔或鼻腔喷雾给药。

口服给药的液体剂量形式中含有可药用乳化液，微乳化液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了含有活性化合物外，液体剂型中可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水和其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(尤其是棉籽油，花生油，玉米油，种子油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外口服组合物中还可以含有助剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，矫味剂和芳香剂。

可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可以根据已知工艺，用适当分散剂或润湿剂和悬浮剂配制而成。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇中的无菌可注射溶液，悬浮液或乳液。可接受的载体和可以使用的溶剂包括水，林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温和的不挥发性油都可以使用，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于可注射制剂的制备。

可注射制剂可以通过，例如，细菌截留过滤器进行过滤进行灭菌，或与灭菌剂混合制成无菌固体组合物形式，在使用前溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。

为了延长药物的效力常常需要延缓对皮下或肌内注射药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶状或非晶状物质的液体悬浮液实现。因此，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率依次取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将药物溶解于或悬浮于油性载体来达到延缓非肠道给药的药物的吸收。注射剂的储存形式可以通过将药物置于可生物降解的聚合物如聚交酯-聚糖酯形成微包衣基质制成。根据药物与聚合物的比例及具体所用聚合物的性质可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物包括聚(原酯)和聚(酸酐)。储存形式的可注射制剂还可以通过将药物包埋在与人体组织相容的脂质体或微乳化体中制成。

用于直肠或***给药的组合物优选栓剂，它可以通过将本发明化合物与适当无刺激赋形剂或载体混合制成，这些赋形剂或载体在室温下是固体而在体温下是液体，而且在直肠或***内融化并释放活性化合物的物质，如椰子油，聚乙二醇或栓剂用蜡。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中活性化合物与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体混合，这些赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙，及/或

(a)填充剂或增充剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸；

(b)粘结剂，如羧甲基纤维素，海藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和***胶；

(c)保湿剂，如甘油；

(d)崩解剂，如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；

(e)阻滞剂溶液，如石蜡；

(f)吸收促进剂，如季铵化合物；

(g)润湿剂，如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯；

(h)吸附剂，如高岭土和膨润土；及

(i)润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠；

以及它们的混合物。胶囊剂，片剂和丸剂中还可以含有缓冲剂。

类似的固体组合物也可以用作软和硬(填充的)明胶胶囊的填充剂，如乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇等。

对于片剂，锭剂，胶囊剂，丸剂和颗粒剂这样的固体剂型可以进行包衣和包壳，例如，用肠衣和其它制药领域已知的包衣材料包裹。它们可以任选含有遮光剂，或者是仅释放，或优选仅在肠道内的某一部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可用的所说组合物的实例包括聚合物质和蜡。

活性化合物也可以与上述赋形剂一起制成微胶囊形式。对于片剂，锭剂，胶囊剂，丸剂和颗粒剂这样的固体剂型可以进行包衣和包壳，例如，用肠衣，控释包衣和其它制药领域已知的包衣材料包裹。在这种固体剂型中活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖，乳糖或淀粉混合。由于是正常实践这种剂型除含有惰性稀释剂外还可以含有其它物质，如制片润滑剂和其它制片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊剂，片剂和丸剂情况，剂型中还可以含有缓冲剂。它们可以任选含有遮光剂，或者是仅释放，或优选仅在肠道内的某一部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可用的所说组合物的实例包括聚合物质和蜡。

本发明化合物局部或透皮给药的剂型包括软膏，糊剂，霜剂，洗液，凝胶，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴剂。活性成分在无菌条件下与可药用载体以及需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂，滴耳剂，眼膏，粉剂和溶液也属于本发明范围。

除含有本发明活性成分外，软膏，糊剂，霜剂和凝胶可以含有下列赋形剂：动植物脂肪，油类，蜡类，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷类，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或它们的混合物。

除含有本发明活性成分外，粉剂和喷雾剂中还可以含有下列赋形剂：乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或它们的混合物。喷雾剂中还可以含有惯用抛射剂，如氯氟烃。

透皮贴剂的一个突出优点是它能够控制化合物向体内的传递。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散于合适介质中制成。吸收促进剂可用来增加化合物透过皮肤的通量。该给药速率可以通过控速膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。

根据本发明治疗方法，可以通过给患者如人或低级哺乳动物服用治疗有效量的本发明化合物，采用达到所需效果的用量和由此决定的时间给药来治疗或预防细菌感染。所谓本发明化合物的“治疗有效量”是指在以合理的有益效果/风险性比率应用于任何医疗时化合物的用量足以治疗细菌感染。但是，应该明白，本发明化合物和组合物的每日总用量要由医生根据合理的医学判断来决定。任何具体患者的特定治疗有效量的水平将取决于多种因素，包括所要治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄，体重，平常健康情况，性别和食欲；所用具体化合物的给药时间，给药途径和分泌速率；治疗期；与所用具体化合物结合或同时使用的药物等医学领域熟知的因素。

每日单次或多次给人或其它哺乳动物进行本发明化合物给药的总日剂量为，例如，0.01-50mg/kg体重，但常常是0.1-25mg/kg体重。单剂组合物可以含有这个用量或相加等于日剂量的多个亚剂星。总之，根据本发明得到的治疗方案包括以每天约10-2000mg本发明化合物的剂量单次或多次给需要治疗的患者给药。

式(I)和(II)化合物的制备方法，

其中

R^p是氢或羟基保护基；

X是F，Cl，Br或I；及

R¹选自下列基团：

(1)任选被一个或多个下列取代基取代的C₁-C₆-烷基：

(a)芳基，

(b)取代的芳基，

(c)杂芳基，

(d)取代的杂芳基，

(2)-CH₂-CH＝CH-Y，其中Y选自下列基团：

(a)H，

(b)芳基，

(c)取代的芳基，

(d)杂芳基，

(e)取代的杂芳基，

(f)-CH＝H₂，

(g)-CH＝CH-芳基，

(h)-CH＝CH-取代的芳基，

(i)-CH＝CH-杂芳基，

(j)-CH＝CH-取代的杂芳基，

(k)(芳基)酰基，

(l)(取代的芳基)酰基，

(m)(杂芳基)酰基，

(n)(取代的杂芳基)酰基；及

(3)-CH₂-C≡C-Y，其中Y定义如上，

条件是：在R¹是选项(1)的式(II)化合物中C₁-C₆-烷基必须被取代，

该方法包括：

(a)用卤化剂分别处理式(I)a和(II)a化合物，

和

和任选脱保护。

在上述之优选方法中卤化剂选自下列基团：碱存在下的N-氟苯磺酰亚酰胺，10％F₂的甲酸，四氟硼酸3，5-二氯-1-氟吡啶鎓盐，三氟甲磺酸3，5-二氯-1-氟吡啶鎓，(CF₃SO₂)₂NF，碱存在下的N-氟-N-甲基-对甲苯磺酰胺，三氟甲磺酸N-氟吡啶鎓，碱存在下的N-氟全氟哌啶，碱存在下的六氯乙烷，CF₃CF₂CH₂ICl₂，SO₂Cl₂，SOCl₂，碱存在下的CF₃SO₂Cl₂，Cl₂，乙酸存在下的NaOCl，Br₂·吡啶·HBr Br₂/乙酸碱存在下的N-溴琥珀酰亚胺LDA/BrCH₂CH₂Br，LDA/CBr₄，碱存在下的N-碘琥珀酰亚胺，及I₂。

在上述之优选方法中产物是式(I)化合物，X是F且卤化剂是氢化钠存在下的N-氟苯磺酰亚酰胺。

在上述之另一优选方法中产物是式(II)化合物，X是F且卤化剂是在氢化钠存在下的N-氟苯磺酰亚酰胺。在更优选的方法中产物是式(II)化合物，X是F，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，其中Y是(3-喹啉基)，卤化剂是氢化钠存在下的N-氟苯磺酰亚酰胺。

缩写

用于流程说明和下列实施例中的缩写定义如下：

DMF：二甲基甲酰胺；

LDA：二异丙基氨化锂；

MeOH：甲醇；

THF：四氢呋喃；及

三氟甲磺酸酯。

合成方法

通过对制备本发明化合物的流程1-4进行说明可以使人们更好地理解本发明化合物和方法。本发明化合物可以用下面描述的有代表性的方法进行制备。基团X，R^p和R¹定义如上。流程图1-4示于下面文字说明部分之后。

流程1-5概括了由红霉素A制备本发明式(I)-(II)化合物的方法。保护的红霉素A的制备方法在下列美国专利中有所描述：US4,990,602，US 4,331,803，US 4,680,368和US 4,670,549，它们全部在此引作参考。被引作参考的还有欧洲专利申请EP 260,938。

如流程1所示，化合物 1的C-9-羰基被肟保护，得到化合物 2，其中V是＝N-O-R^a或＝N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a，其中R^a选自未取代的C₁-C₁₂-烷基，被芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，被取代芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，被杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，被取代杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，C₃-C₁₂-环烷基，-Si-(R*)(R**)(R***)，其中R*，R**和R***分别选自C₁-C₁₂-烷基，及-Si(芳基)₃，以及R^b和R^c分别独立地选自(a)氢，(b)未取代的C₁-C₁₂-烷基，(c)被芳基取代的C₁-C₁₂-烷基和(d)被取代的芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，或者R^b和R^c与它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₂-环烷基环。特别优选的羰基保护基V是O-(1-异丙氧基环己基)肟。

经过与适当羟基保护基，例如T.W.Greene和P.G.W.Wuts在《有机化学中的保护基》，第二版，John Wiley&Sons，Inc.，1991，该文在此引作参考，中所述保护基反应，对 2的2’-和4”-羟基进行保护。羟基保护基包括，例如，在非质子溶剂中的乙酸酐，苯甲酸酐，氯甲酸苄酯，六甲基二硅氮烷或三烷基甲硅烷基氯。非质子溶剂的实例有：二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃(THF)，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，二乙亚砜，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺，它们的混合物，或这些溶剂之一与醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，乙腈，乙酸乙酯，丙酮等的混合物。非质子溶剂对反应没有负面影响，而且优选二氯甲烷，氯仿，DMF，THF，N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。 2的2’-和4”-羟基的保护反应可以依次或同时完成，得到R^p是羟基保护基的化合物 3。优选的R^p保护基包括乙酰基，苯甲酰基和三甲基甲硅烷基。

然后，在碱存在下通过化合物 3的6-羟基与烷基化剂反应得到化合物 4。烷基化剂包括烷基氯，烷基溴，烷基碘或烷基磺酸酯。烷基化剂的具体实例有：烯丙基溴，炔丙基溴，苄基溴，2-氟乙基溴，4-硝基苄基溴，4-氯苄基溴，4-甲氧基苄基溴，α-溴-对甲苯基腈，肉桂基溴，4-溴巴豆酸甲酯，巴豆基溴，1-溴-2-戊烯，3-溴-1-丙烯基苯基砜，3-溴-1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔，3-溴-2-辛炔，1-溴-2-丁炔，2-吡啶甲基氯，3-吡啶甲基氯，4-吡啶甲基氯，4-溴甲基喹啉，溴乙腈，表氯醇，溴氟甲烷，溴硝基甲烷，溴乙酸甲酯，甲氧基甲基氯，溴乙酰胺，2-溴乙酰苯，1-溴-2-丁酮，溴氯甲烷，溴甲基苯基砜，1，3-二溴-1-丙烯等。烷基磺酸酯的实例有：O-甲苯磺酸烯丙酯，O-三氟甲烷磺酸3-苯基丙酯，O-甲烷磺酸正丁酯等。所用溶剂的实例是非质子溶剂，例如，二甲亚砜，二乙亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，六甲基磷酰三胺，它们的混合物，或这些溶剂之一与醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，乙腈，乙酸乙酯，丙酮等的混合物。可用碱的实例包括氢氧化钾，氢氧化铯，四烷基氢氧化铵，氢化钠，氢化钾，异丙醇钾，叔丁醇钾，异丁醇钾等。

然后，根据文献所述方法，如T.W.Greene和P.G.W.Wuts在《有机化学中的保护基》，第二版，John Wiley&Sons，Inc.，1991，该文在此引作参考，中所述方法，将2’-和4”-羟基进行脱保护反应。用于2’-和4”-羟基的脱保护反应的条件是使X转化成＝N-OH(例如，用乙酸在乙腈和水中实现2’-和4”-羟基的脱保护和X从＝N-O-R^a或＝N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a向＝N-OH的转化，其中R^a，R^b和R^c定义如上)。如果不是这种情况转化要分步骤进行。

脱肟反应可以根据文献，例如，Greene的上述著作以及其它文献中所述方法进行。脱肟剂的实例有：无机硫氧化物，如亚硫酸氢二钠，焦硫酸钠，硫代硫酸钠，硫酸钠，亚硫酸钠，连二亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，连二硫酸钠，硫代硫酸钾，焦亚硫酸钾等。所用溶剂的实例有：质子溶剂，如水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，三甲基硅烷醇，或上述一种或多种溶剂的混合物等。脱肟反应通常在有机酸如甲酸，乙酸和三氟乙酸存在下进行。酸的用量为所用化合物 5用量的约1-10当量。在优选实例中脱肟反应用有机酸如甲酸在乙醇和水中进行，得到所要的6-O-取代的红霉素化合物 6，其中R¹定义如上。在本发明优选方法中化合物 6中的R¹是甲基或烯丙基。

流程2解释用来制备本发明中间体化合物的方法。采用前面所述参考文献中的方法可将6-O-取代的化合物 6转化成羟基保护的化合物 7。

通过温和的酸水解或通过酶水解处理化合物 7可以除去二脱氧甲基巳糖，得到化合物 8。具有代表性的酸包括稀盐酸，硫酸，过氯酸，氯乙酸，二氯乙酸或三氟乙酸。适用于本反应的溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，丙酮等。典型的反应时间是0.5-24小时。反应温度优选在-10-60℃。

通过与N-氯琥珀酰亚胺-二甲基硫化物的Corey-Kim反应，或者通过与碳化二亚胺-二甲亚砜的进行变化的Swern氧化反应，使3-羟基变成氧基，可以将化合物 8转变成化合物 9。在优选反应中 8被加到于-10-25℃氯化物溶剂如二氯甲烷中的事先制好的N-氯琥珀酰亚胺和二甲基硫化物复合物中。搅拌约0.5-4小时后加入叔胺如三乙胺或Hunig碱，生成酮 9。

然后，在约-30℃至室温下在非质子溶剂中在羰基二咪唑存在下用过量六甲基二硅氮化钠或氢化物碱分别处理化合物 9，得到化合物 10。氢化物碱可以是，例如，氢化钠，氢化钾或氢化锂。非质子溶剂可以是上面定义的一种。反应可能需要从约-20℃-70℃的冷却或加热，这取决于所用反应条件，一般优选约0℃至室温。反应要进行约0.5小时至10天，优选约10小时至2天。该反应各步骤是按照Baker等人在《有机化学杂志》， 53，2340(1988)，上所述方法进行的，该文在此引作参考。

或者，在上述羰基二咪唑存在下用碱处理化合物 7，得到化合物11。然后，可以在除去二脱氧甲基巳糖之前通过形成环状氨基甲酸酯将 11转变成化合物 12或 13。

流程3解释了制备化合物(I)和(II)的几种途径。本领域技术人员都可以根据所要得到的产物很容易地决定采用哪种方法。

一种方法是将化合物 10与乙二胺在适当溶剂如乙腈水溶液，DMF或DMF水溶液中反应，然后用稀酸如乙酸或盐酸在适当有机溶剂如乙醇或丙醇中处理所得中间体(未画出)，得到化合物 12。

另一种方法是将化合物 10与氨水反应，形成环状氨基甲酸酯化合物 13。

流程3还描述了进一步生成本发明化合物6位部分的一些代表性实例。所要的6-O-取代的化合物可以按照上述方法直接制备，也可以通过最初制备的6-O-取代的化合物的化学改进反应得到。

例如，可以将R¹是6-O-烯丙基的化合物 13A与芳基卤化物，取代的芳基卤化物，杂芳基卤化物或取代的杂芳基卤化物在Heck条件下，在Pd(II)或Pd(O)，膦和胺，或者无机碱存在下反应(见《有机反应》(Organic Reactions)， 27，345-390(1982))，得到Y是芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基的化合物 14。

或者，在Heck条件下，在Pd(II)或Pd(O)，膦和胺，或者无机碱存在下，R¹是6-O-烯丙基的化合物 13A与下列不饱和卤化剂反应：-CH＝CH-芳基，卤素-CH＝CH-取代的芳基，卤素-CH＝CH-杂芳基和卤素-CH＝CH-取代的杂芳基，得到Y是下列基团的化合物 14：芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，-CH＝CH-芳基，-CH＝CH-取代的芳基，-CH＝CH-杂芳基或-CH＝CH-取代的杂芳基。

在另一种方法中，可以通过流程1用1-溴-2，4-戊二烯代替烯丙基溴制成R¹是6-O-CH₂-CH＝CH-CH＝H₂的化合物。用该方法可以制备R¹是-CH₂-CH＝CH-CH＝CH₂的化合物 14。通过在Heck条件下与芳基卤化物，取代的芳基卤化物，杂芳基卤化物或取代的杂芳基卤化物反应，得到Y是下列基团的化合物 14：-CH＝CH-芳基，-CH＝CH-取代的芳基，-CH＝CH-杂芳基或-CH＝CH-取代的杂芳基。

还是在流程3中，在Pd(三苯膦)₂Cl₂存在下并在CuI的有机胺如三乙胺中，R¹是炔丙基的化合物 13B与芳基卤化物，取代的芳基卤化物，杂芳基卤化物，取代的杂芳基卤化物，或有下列结构式的不饱和卤化物反应：卤素-CH＝CH-芳基，卤素-CH＝CH-取代的芳基，卤素-CH＝CH-杂芳基和卤素-CH＝CH-取代的杂芳基，得到Y是下列基团的化合物 15：芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，-CH＝CH₂，-CH＝CH-芳基，-CH＝CH-取代的芳基，-CH＝CH-杂芳基或-CH＝CH-取代的杂芳基。在大气压下在5％Pd/BaSO₄和喹啉存在下在乙醇中通过催化氢化反应将化合物 15有选择地还原成顺-烯烃化合物14(Rao等人，《有机化学杂志》， 51：4158-4159(1986))。还是在流程图3中，在上述条件下，可以将R¹是炔丙基的化合物 13B与任选取代的芳基酰卤或任选取代的芳基酰卤，得到Y是取代的或未取代的(芳基)酰基或(杂芳基)酰基的化合物 15。

或者，可以用硼酸衍生物HB(OR^zz)，其中R^zz是H或C₁-C₆-烷基，在非质子溶剂中在0℃至室温处理化合物 13B，得到硼酸酯化合物(未画出)，然后在Susuki条件下，用Pd(三苯膦)₄，芳基卤化物，取代的芳基卤化物，杂芳基卤化物或取代的杂芳基卤化物处理所得化合物，得到另一种取代的化合物 14。

还是在流程3中，可以用任选取代的芳基酰卤或任选取代的芳基酰卤处理R¹是炔丙基的化合物 13B，得到Y是取代的或未取代的(芳基)酰基或(杂芳基)酰基的化合物 15。

流程1

流程2

流程3

流程4

流程4描述了通过用卤化剂进行处理将化合物 12， 13， 14和 15转化成式(I)和(II)化合物的方法。卤化剂的作用是用卤原子替代大环内酯C-2位上的氢原子。多种卤化剂适用于此方法。

氟化剂包括，但不限于，碱存在下的N-氟苯磺酰亚酰胺，10％F₂的甲酸，四氟硼酸3，5-二氯-1-氟吡啶鎓盐，三氟甲磺酸3，5-二氯-1-氟吡啶鎓盐，(CF₃SO₂)₂NF，碱存在下的N-氟-N-甲基-对甲苯磺酰胺，三氟甲磺酸N-氟吡啶鎓，碱存在下的N-氟多氟哌啶。

氯化剂包括，但不限于，碱存在下的六氯乙烷，CF₃CF₂CH₂ICl₂，SO₂Cl₂，SOCl₂，碱存在下的CF₃SO₂Cl₂，Cl₂，乙酸存在下的NaOCl。

溴化剂包括，但不限于，Br₂·吡啶·HBr，Br₂/乙酸，碱存在下的N-溴琥珀酰亚胺，LDA/BrCH₂CH₂Br，LDA/CBr₄。

合适的碘化剂是，例如，碱存在下的N-碘琥珀酰亚胺或I₂。

卤化反应所要求的合适的碱包括，例如，碱金属氢化物如NaH和KH，或胺碱如LDA或三乙胺。不同的卤化剂需要不同类型的碱，但都是本领域已知的。

优选的卤化剂是在氢化钠存在下的N-氟苯磺酰亚酰胺。

参考下列实施例将可以更好地理解上面所述内容，这些实施例是为了说明而非限制本发明范围。

实施例1

式(I)化合物：R ^p 是H，R ¹ 是甲基，X是F

步骤1a

式(I)化合物：R ^p 是苯甲酰基，R ¹ 是甲基，X是F

在0℃的流程图3化合物 12(其中R^p是苯甲酰基，R¹是甲基)(1.00g，1.35mmol，根据美国专利5,631,355制备)的DMSO(10ml)溶液中加入NaH(60％于油，108mg，2.70mmol)，并将混合物搅拌30分钟。再在溶液中加入N-氟苯磺酰亚酰胺(510mg，1.62mmol，Aldrich)，并将混合物在0℃搅拌3小时。将混合物溶入乙酸2-丙酯，然后依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。硅胶色谱纯化(用2∶1的己烷∶丙酮洗脱)，得到标题化合物(615mg)。

步骤1b

式(I)化合物：R ^p 是H，R ¹ 是甲基，X是F

将步骤1a所得化合物的样品(600mg，0.791mmol)的甲醇(25ml)(溶液)加热回流24小时，以除去2’-苯甲酰基。抽真空除去甲醇，然后将粗产物进行硅胶色谱纯化，用3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(420mg)。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δd(203.2和202.9)，181.1，d(166.2和166.0)，155.7，104.2，d(98.5和96.4)，81.4，80.6，78.9，77.9，70.3，69.5，65.8，60.3，49.5，48.5，42.7，42.2，40.5，40.2，38.6，36.1，28.1，d(25.4和25.2)，21.9，21.1，19.5，18.6，15.1，12.9，10.9，10.4；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₃₃H₅₅FN₃O₉：计算值656.3922，实测值656.3914。

实施例2

式(I)化合物：R ^p 是H，R ¹ 是甲基，X是Cl

在流程图3化合物 12(其中R^p是H，R¹是甲基)(130mg，0.204mmol，根据美国专利5,631,355制备)的N-甲基吡咯烷酮(1.5ml)溶液中加入六氯乙烷(50mg，0.214mmol)和碳酸钠(43mg，0.408mmol)。将混合物在室温搅拌3天，再加入六氯乙烷(50mg)和碳酸钠(50mg)，并将混合物在60℃搅拌24小时。将混合物溶入2-丙醇，然后依次用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。硅胶色谱纯化(用丙酮洗脱)，得到标题化合物(67mg)。

MS m/z 672(M+H)⁺；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ201.3，181.0，165.8，155.9，104.1，81.4，80.7，79.3，80.0，74.2，70.4，69.6，65.9，60.5，49.6，48.4，42.8，42.3，42.2，40.2，38.9，36.2，31.8.28.2，22.1，21.1，19.7，18.7，16.5，13.0，11.0，10.5；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₃₃H₅₅ClN₃O₉：计算值672.3627，实测值672.3624。

实施例3

式(I)化合物：R ^p 是H，R ¹ 是甲基，X是Br

在0℃的流程图3化合物12(其中R^p是H，R¹是甲基)(500mg，0.785mmol，根据美国专利5,631,355制备)的1∶1二氯甲烷/吡啶(4ml)溶液中加入吡啶·HBr₃(352mg，1.10mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，再加入吡啶·HBr₃(2当量)，并将混合物在室温搅拌5小时。用碳酸钠水溶液和pH10的饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭混合物。用二氯甲烷萃取混合物，然后依次用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。硅胶色谱纯化(周3-5％(2M NH₃的甲醇)的二氯甲烷洗脱)，得到标题化合物(226mg)。

MS(DCI/NH₃)m/z 716(⁷⁹Br(M+H)⁺)和718(⁸¹Br(M+H)⁺)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ201.6，181.1，166.1，155.8，103.6，81.4，80.1，79.8，78.8，70.3，69.4，66.0，65.8，60.3，49.4，48.5，44.0，42.8，42.2，40.2，38.8，36.0，32.5，28.2，20.0，21.1，19.6，18.8，17.4，14.0，13.0，10.9，10.4.

实施例4

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是氢，X是F

步骤4a

式(II)b化合物：R ^p 是苯甲酰基，Y是氢

在0℃向流程图4化合物 14(其中R^p是乙酰基，Y是氢)(2.00g，1当量)的DMF(20ml)溶液中加入NaH(60％于油，235mg，2当量)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。再在溶液中加入N-氟苯磺酰亚酰胺(1.02g，1.1当量)，并将混合物在0℃搅拌3小时。将混合物溶入乙酸异丙酯，然后依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，用10-20％丙酮的己烷洗脱，得到标题化合物。

MS(DCI/NH₃)m/z 699(M+H)⁺；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ217.3，d(203.3和203.0)，169.7，d(165.6和165.3)，157.4，135.4，118.0，101.5，d(99.3和96.6)，83.6，79.1，78.7，78.5，71.6，69.2，64.6，63.2，57.6，44.2，40.6.40.5，38.9，37.4，30.6，d(25.1和24.9)，22.3，21.3，20.9，20.7，17.8，14.9，13.7，13.3，10.6：

步骤4b

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是氢

将步骤4a所得化合物的样品(400mg，0.572mmol)的甲醇(10ml)(溶液)在室温搅拌24小时，以除去2’-乙酰基。抽真空除去甲醇，粗产物经硅胶色谱纯化，用3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(360mg)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ217.4，d(203.6和203.4)，d(165.6和165.4)，157.4，135.4，117.9，103.9，d(98.7和96.7)，83.6，79.8，79.1，78.4，70.3，69.6，65.8，64.6，57.5，44.2，40.5.40.2，38.7，37.4，28.2，d(25.3 and 25.1)，22.2，21.1，20.7，17.7，15.4，13.8，13.3，10.6；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₃₃H₅₃N₂O₁₀FNa：计算值679.3576，实测值679.3572。

实施例5

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是3-喹啉基，X是F

步骤5a

式(II)b化合物：R ^p 是苯甲酰基，Y是3-喹啉基，X是F

在0℃向流程图4化合物 14(其中R^p是苯甲酰基，Y是3-喹啉基)(275mg，0.316mmol，根据美国专利申请系列号08/888,350制备)的DMF(2ml)溶液中加入NaH(60％于油，25mg，0.632mmol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。再在溶液中加入N-氟苯磺酰亚酰胺(119mg，0.379mmol)，并将混合物在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌3小时。将混合物溶入乙酸丙酯，然后依次用10％氢氧化铵水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。经硅胶色谱纯化，(用10-20％丙酮的己烷洗脱)得到标题化合物(141mg)。

MS m/z 888(M+H)⁺。

步骤5b

式(I)化合物：R ^p 是H，R ¹ 是甲基，X是F

将步骤5a所得化合物的样品(140mg，0.158mmol)的甲醇(30ml)(溶液)加热回流24小时，以除去2’-苯甲酰基。抽真空除去甲醇，粗产物经硅胶色谱纯化，用3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(114mg)。

MS(DCl/NH₃)m/z 784(M+H)⁺；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ217.8，d(204.3和203.9)，d(165.8和165.5)，157.1，149.6，147.6，132.6，130.1，129.5，129.1，129.0，128.1，128.0，126.7，104.0，d(99.3和96.6)，83.4，79.5，79.3，79.0，70.3，69.9，65.8，64.2，58.0，44.1，40.7，40.2，39.0，37.4，28.1，d(25.4和25.1)22.3，21.1，20.8，17.6，15.4，13.7，13.2，10.6；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₂H₅₉FN₃O₁₀：计算值784.4184，实测值784.4196。

一般实验方法A

用Heck反应制备式(II)b化合物，其中Y不是氢，R ^p 是氢，X是F

步骤a

式(II)b化合物，其中Y不是氢，R ^p 是-C(O)CH₃ 或-C(O)C₆H₅ ，X是F

将含有式(II)b化合物(1当量)，其中Y是氢，X是F及R^p是-C(O)CH₃或-C(O)C₆H₅，Pd(OC(O)CH₃)₂(0.2当量)，三-邻甲苯基膦(0.4当量)的乙腈混合物脱气，用氮气冲洗，依次用三乙胺(2当量)和芳基卤化物(2当量)处理，在90℃加热24小时，用乙酸乙酯稀释，依次用NaHCO₃和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤及浓缩。剩余物经硅胶色谱纯化，得到2’-保护的标题化合物。

步骤b

式(II)b化合物，其中Y不是氢，R ^p 是氢，X是F

通过在回流温度或室温下的甲醇中搅拌式(II)b化合物，其中Y不是氢，X是F及R^p是-C(O)CH₃或-C(O)C₆H₅，将式(II)b化合物，其中Y不是氢，R^p是-C(O)CH₃或-C(O)C₆H₅及X是F，转变成式(II)b化合物，其中Y不是氢，R^p是氢及X是F，经硅胶色谱纯化后得到标题化合物。

实施例6

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-硝基-3-喹啉基，X是F

根据一般实验方法A的步骤a和步骤b，由实施例4(步骤4a)制备标题化合物。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ218.0，d(204.4和204.1)，d(166.0和165.8)，157.1，153.0，149.3，145.8，133.9，131.4，131.3，131.0，128.9，127.0，124.7，122.4，104.0，d(99.0和96.9)，83.4，79.5，79.4，79.0，70.3，69.7，65.8，64.0，58.0，44.1，40.8，40.2，38.9，37.4，28.2，d(25.4和25.2)，22.3，21.1，20.8，17.6，15.4，13.7，13.2，10.7；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₂H₅₈N₄O₁₂F：计算值829.4035，实测值829.4044。

实施例7

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是苯基，X是F

MS(DCI/NH₃)m/z 733(M+H)⁺；

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ217.7，d(204.0和203.8)，d(165.7和165.5)，156.9，136.4，133.7，128.7，127.8，126.5，126.1，104.0，d(98.9和96.8)，83.4，79.7，79.2，79.0，70.3，69.6，65.8，64.2，58.1，44.2，40.6，40.2，38.9，37.4，28.1，d(25.4和25.2)，22.3，21.1，20.8，17.7，15.4，13.8，13.3，10.8.

实施例8

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-叔丁氧羰基-3-喹啉基，X

是F

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ217.7，d(204.2和203.9)，d(165.8和165.2)，157.1，152.6，148.0，144.4，136.7，132.0，130.1，129.9，129.8，129.1，128.6，122.2，114.1，104.0，d(98.9和96.9).83.4，80.7，79.6，79.3，78.9，70.3，69.6，65.8，64.3，58.1，44.1，40.7，40.2，39.0，37.4，28.3，28.2，d(25.3和25.1)，22.3，21.1，20.7，17.6，15.4，13.8，13.2，10.6；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₇H₆₈N₄O₁₀F：计算值899.4812，实测值899.4816。

实施例9

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-氨基-3-喹啉基，X是F

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ217.7，d(204.1和203.9)，d(165.7和165.5)，157.1，145.9，144.9，142.7，130.5，130.5，130，129.6，129.4，128.4，121.2，107.7，104.0，d(98.7和97.1)，83.4，79.5，79.2，79.0，70.3，69.6，65.7，64.2，58.0，44.1，40.7，40.1，38.9，37.3，28.2，d(25.2和25.0)，22.2，21.0，20.7，17.5，15.3，13.7，13.1，10.6.；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₂H₆₀N₄O₁₀F：计算值799.4288，实测值799.4274。

实施例10

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-喹啉基，X是F

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ127.8，d(204.2，203.9)，d(165.7和165.5)，156.9，149.9，148.0，136.1，134.7，132.8，129.6，128.4，127.9，127.4，126.1，121.2，103.9，d(98.8和96.8)，83.3，79.4，79.1，79.0，70.3，69.5，65.7，64.1，58.0，44.1，40.6，40.1，38.9，37.3，28.2，d(25.3和25.1)，22.2，21.0，20.7，17.5，15.4，13.7，13.2，10.6；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₂H₅₉N₃O₁₀F：计算值784.4184，实测值784.4172。

实施例11

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是3-(1，8-萘啶基)，X是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ218.0，d(204.3和204.0)，d(165.9和165.6)，157.2，152.9，137.4，133.3，131.5，130.6，130.4，129.2，125.4，122.7，122.4，104.0，d(99.3和96.5)，83.5，79.4，79.4，78.9，70.3，69.6，65.7，64.0，58.0，44.1，40.7，40.2，38.9，37.3，28.2，d(25.4和25.1)，22.2，21.1，20.8，17.5，15.4，13.7，13.1，10.6；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₁H₅₈N₄O₁₀F：计算值785.4132，实测值785.4132。

实施例12

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-喹喔啉基，X是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ217.8，d(204.1和203.9)，d(165.9和165.7)，156.9，145.1，144.3，143.4，142.8，138.5，132.0，129.9，129.7，127.8，127.3，104.1，d(98.7和97.0)，83.3，79.6，79.5，78.9，70.3，69.6，65.8，64.0，58.0，44.2，40.7，40.1，38.9，37.4，28.1，d(25.3和25.2)，22.3，21.1，20.8，17.6，15.4，13.7，13.2，10.7；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₁H₅₈N₄O₁₀F：计算值785.4131，实测值785.4133。

实施例13

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-(二甲氨基)-3-喹啉基，X

是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ217.8，d(204.2和203.9)，d(165.7和165.6)，157.2，148.8，145.6，141.9，130.8，130.6，129.6，129.5，129.5，128.2，119.2，105.6，104.0，d(98.8和97.1)，83.4，79.6，79.3，79.0，70.4，69.6，65.8，64.4，58.1，44.2，40.7，40.7，40.2，39.0，37.4，28.2，d(25.3，25.2)，22.3，21.1，20.8，17.6，15.4，13.8，13.2，10.7；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₄H₆₄N₄O₁₀F：计算值827.4601，实测值827.4605。

实施例14

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-(氨基磺酰基甲基)-3-喹

啉基，X是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ217.6，d(204.3和204.1)，d(165.8和165.6)，157.8，148.7，144.9，135.7，132.8，130.7，130.4，130.1，128.8，128.6，123.2，116.1，104.0，d(98.8和97.2)，83.8，79.3，79.3，79.1，70.4，69.7，65.8，64.2，58.4，44.0，40.8，40.2，39.2，38.9，37.4，28.2，d(25.5和25.3)，22.4，21.2，20.9，17.6.15.4，13 8，13.3，10.8；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₃H₆₂N₄O₁₂SF：计算值877.4063，实测值877.4065。

实施例15

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-(氨基羰基)-3-喹啉基，X

是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ218.2，d(204.3和204.1)，168.9，d(165.5和165.3)，157.5，151.8，148.8，132.9，131.6，130.5，129.6，129.6，129.6，128.2，127.7，127.1，104.1，d(98.7和97.1)，83.8，79.5，79.3，79.2，70.4，69.7，65.8，63.8，58.4，44.1，40.7，40.2，39.0，37.4，28.2，d(25.4和25.2)，22.3，21.1，21.0，17.7，15.5，13.9，13.2，10.6；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₃H₆₀N₄O₁₁F：计算值827.4237，实测值827.4236。

实施例16

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-(N-甲基氨基)-3-喹啉基，

X是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ127.8，d(204.2和204.0)，d(165.8和165.6)，157.2，147.4，145.4，142.7，130.6，130.6，129.9，129.8，129.7，128.3，121.0，104.1，103.0，d(98.8和97.1)，83.5，79.7，79.3，79.0，70.4，69.7，65.9，64.4，58.1，44.2，40.8，40.2，39.0，37.4，30.7，28.2，d(25.3和25.2)，22.3，21.1，20.9，17.7，15.4，13.8，13.3，10.7.；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₃H₆₂N₄O₁₀F：计算值813.4445，实测值813.4436。

实施例17

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-(甲酰基)-3-喹啉基，X

是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ218.1，d(204.4和204.2)，191.6，d(165.9和165，7)，157.2，152.3，150.1，134.6，134.3，133.7，130.7，130.5，130.4，129.5，127.6，126.1，104.1，d(98.8和97.2)，83.5，79.5，79.4，79.0，70.4，69.7，65.8，64.1，58.1，44.2，40.8，40.2，39.0，37.4，28.2，d(25.4和25.2)，22.3，21.2，20.8，17.6，15.4，13.8，13.2，10.7.；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₃H₅₉N₃O₁₁F：计算值812.4134，实测值812.4128。

实施例18

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-[(羟基亚氨基)甲基]-3-

喹啉基，X是F

室温下将实施例17所得化合物的样品在甲醇中用羟胺盐酸盐处理，浓缩，然后在硅胶色谱上纯化，得到标题化合物。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ218.0，d(204.4和204.1)，d(165.9和165.7)，157.4，150.0，149.2，148.0，132.9，131.3，130.2，129.8，129.6，129.6，128.1，128.0，126.3，104.0，d(98.8和97.2)，83.6，79.5，79.4，79.1，70.4，69.6，65.8，64.2，58.2，44.2，40.8，40.2，39.0，37.4，28.3，d(25.4和25.2)，22.3，21.1，20.8，17.6，15.4，13.8，13.2，10.7；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₃H₆₀N₄O₁₁F：计算值827.4237，实测值827.4228。

实施例19

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-[(氨基亚氨基)甲基]-3-

喹啉基，X是F

室温下将实施例17所得化合物的样品在甲醇中用肼处理，浓缩，然后在硅胶色谱上纯化，得到标题化合物。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ217.9.d(204.3和204.1)，d(165.8和165.6)，157.2，149.7，147.9，142.2，133.8，132.6，130.0，130.0，129.6，129.3，128.0，126.4，126.2，104.1，d(98.8，97.2)，83.5，79.6，79.4，79.0，70.4，69.7，65.8，64.3，58.1，44.2，40.8，40.2，39.0，37.4，28.2，d(25.4和25.2)，22.3，21.1，20.8，17.6，15.4，13.8，13.2，10.7；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₃H₆₁N₅O₁₀F：计算值826.4397，实测值826.4395。

实施例20

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-[[(1-甲基亚乙基)氨基亚

氨基]甲基]-3-喹啉基，X是F

室温下将实施例19所得化合物的样品用丙酮处理，浓缩，然后在硅胶色谱上纯化，得到标题化合物。

MS(DCI/NH₃)m/z 866(M+H)⁺；

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ217.9，d(204.3和204.1)，167.9，d(165.9和165.7)，157.1，156.8，150.5，148.8，133.3，132.9，130.2，129.9，129.8，129.7，129.6，127.9，127.1，104.0，d(98.8和97.2)，83.4，79.5，79.4，79.0，70.4，69.7，65.8，64.3，58.1，44.2，40.8，40.2，39.0，37.4，28.2，25.4，d(25.4和25.2)，22.3，21.1，20.8，18.7，17.6.15.4，13.8，13.2，10.7.

实施例21

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是3-(5-氰基)吡啶基，X是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ218.1，d(204.4和204.2)，d(166.1和165.9)，157.2，151.2，150.8，135.9，132.6，132.1，127.4，116.5，110.1，104.0，d(98.8和97.2)，83.4，79.5，79.3，79.0，70.4，69.7，65.8，63.9，58.0，44.1，40.9，40.2，38.9，37.4，28.1，d(25.4和25.2)，22.3，21.1，20.8，17.6，15.3，13.7，13.2，10.8；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₃₉H₅₆N₄O₁₀F：计算值759.3579，实测值759.3573。

实施例22

式(II)化合物：R ^p 是H，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是氢，X是F

步骤22a

式(II)化合物：R ^p 是-C(O)CH₃ ，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是氢，X是F

将流程3的化合物 15，其中R^p是乙酰基且Y是氢，按照步骤4a所述进行处理，得到标题化合物。

MS(DCI/NH₃)m/z 697(M+H)⁺；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.2，d(203.6和203.2)，169.7，d(165.8和165.5)，157.4，101.6，d(99.2和96.4)，83.5，80.4，80.2，78.8，78.6，74.0，71.6，69.3，63.2，57.6，50.3，44.1，40.6，40.4，38.1，37.4，30.8，30.5，d(25.2和24.9)，22.2，21.3，20.9，20.1，17.8，14.8，13.7.13.3，10.6.

步骤22b

式(II)化合物：R ^p 是氢，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是氢，X是F

将步骤22a所得化合物按照步骤4b所述进行处理，得到标题化合物。

一般实验方法B

用Sonogashira反应制备式(II)c化合物，其中Y不是氢，R ^p 是

氢，X是F

步骤a

式(II)化合物，R ^p 是-C(O)CH₃ ，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是不是氢，X是F

将含有式(II)c化合物(1当量)，其中Y是氢，R^p是-C(O)CH₃及X是F，Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.02当量)的乙腈/三乙胺(5∶1)混合物脱气，用氮气冲洗，依次用CuI(0.01当量)和芳基卤化物或芳基酰卤(2-3当量)处理，在室温搅拌10分钟，然后在70℃加热6-24小时，用乙酸乙酯或乙酸异丙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，硅胶色谱纯化，得到2’-保护的式(II)c化合物，其中Y不是氢及R^p是-C(O)CH₃。

步骤b

式(II)化合物，R ^p 是氢，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是不是氢，X是F

通过在回流温度或室温下的甲醇中搅拌式(II)c化合物过夜，其中Y不是氢，X是F及R^p是-C(O)CH₃，将式(II)c化合物，其中Y不是氢，R^p是-C(O)CH₃及X是F，转变成式(II)c化合物，其中Y不是氢，R^p是氢及X是F，经硅胶柱色谱纯化后得到标题化合物。

实施例23

式(II)化合物：R ^p 是氢，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是苯基羰基，X

是F

根据一般实验方法B的步骤a和步骤b，由实施例22(步骤22a)制备标题化合物。

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ215.9，d(204.3，203.9)，177.8，d(166.2，166.9)，157.5，136.4，134.1，129.9，128.5，104.1，d(98.9和96.1)，91.3，84.1，83.2，80.8，80.7，78.9，70.2，69.5，65.8，58.2，50.3，44.0，40.3，40.1，38.2，37.7，31.5，d(25.5和25.2)，22.2，21.2，20.3，17.7，15.5，14.1，13.8，13.3，10.5；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₀H₅₆N₂O₁₁F：计算值759.3868，实测值759.3888。

实施例24

式(II)化合物：R ^p 是氢，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是2-噻吩基羰

基，X是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ216.1，d(204.3和203.9)，169.5，d(166.2和166.9)，157.4，144.4，135.8，135.4，128.2，104.2，d(98.9和96.1)，89.6，83.5，83.2，80.9，80.6，78.9，70.3，69.8，65.8，58.2，50.3，44.0，40.3，40.2，38.2，37.7，28.2，d(25.5和25.2)，22.2，21.2，m 20.3，17.7，15.5，13.8，13.3，10.5；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₃₈H₅₄N₂O₁₁FS：计算值765.3427，实测值765.3429。

实施例25

式(II)化合物：R ^p 是氢，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是(6-氯-3-

吡啶基)羰基，X是F

MS(DCI/NH₃)m/z 794(M+H)⁺；

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δpartial 217.7，d(203.3和202.9)，d(172.8和172.5)，157.4，144.5，132.8、124.1，104.8、d(92.2 and 87.6).

实施例26

式(II)化合物：R ^p 是氢，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是3-喹啉基，

X是F

根据-般实验方法B的步骤a和步骤b，由实施例22(步骤22a)制备标题化合物。

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ216.7，d(204.1和203.8)，d(166.0和165.8)，157.3，152.3，146.9，138.5，129.9，129.2，127.8，127.3，127.0，117.1，104.1，d(98.5和96.8)，89.4，83.5，82.9，80.3，80.0，78.6，70.3，69.7，65.8，58.0，51.1，44.2，40.6，40.2，38.5，37.4，29.2，28.1，d(25.2和25.0)，22.2，21.1，20.2，17.6，15.4，13.7，13.2，10.6.C₄₂H₅₆FN₃O₁₀的元素分析：

计算值：C，64.52，H，7.22，N，5.37；

实测值：C，64.26，H，7.37，N，5.04。

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₂H₅₇N₃O₁₀FS：计算值782.4028，实测值782.4003。

实施例27

式(II)化合物：R ^p 是氢，R ¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是8-磺酰基氨

基-3-喹啉基，X是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ216.9，d(204.2和203.9)，d(166.0和165.8)，157.4，153.3，141.6，139.1，138.6，132.9，129.3，127.9，126.2，118.5，104.1，d(98.5和96.8)，91.1，83.6，81.9，80.4，79.8，78.6，70.3，69.7，65.7，58.0，51.0，44.2，40.6，40.1，38.3，37.4，28.1，d(25.3和25.1)，22.2，21.1，20.3，17.6，15.3，13.7，13.2，10.6；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₂H₅₈N₄O₁₂FS：计算值861.3756，实测值861.3751。

实施例28

式(II)化合物：R ^p 是氢，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是(2，2’-二噻

吩)-5-基，X是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ216.6，d(204.1和203.8)，d(165.8和165.6)，157.2，138.9，136.8，133.3，127.8，124.7，124.3，123.5，121.5，104.1，d(98.4和96.8)，90.8，83.5，80.1，79.0，78.8，70.3，69.7.65.8，58.1，51.2，44.2，40.5，40.2，38.4，37.4，28.2，d(25.3和25.2)，22.3，21.1，20.3，17.7，15.4，13.8，13.3，10；

HRMS m/z(M+H)⁺分析C₄₁H₅₆N₂O₁₀FS₂：计算值819.3360，实测值819.3353。

实施例29

式(II)化合物：R ^p 是氢，R ¹ 是-CH₂-C≡CH-Y，Y是[5-(2-吡

啶基)-2-噻吩基]，X是F

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ216.3，d(203.9和203.7)，d(165.8和165.6)，157.2，152.0，149.5，145.9，136.5，133.3，124.5，124.4，122.0，118.9，104.1，d(98.4和96.8)，91.2，83.4，80.1，80.1，79.3，78.7，70.3，69.6，65.8，58.1，51.1，44.1，40.4，40.1，38.3，37.4，28.2，d(25.3和25.1)，22.2，21.1，20.2，17.6，15.3，13.7，13.2，10.6.

实施例30至97化合物可以根据实施例l至29所述方法和合成流程图以及这里所讨论的内容制备。

实施例30

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡啶基)-2-吡咯基，

X是F

实施例31

式(II)b化合物，R ^p 是H，Y是5-(2-吡嗪基)-2-吡咯基，

X是F

实施例32

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(4-吡啶基)-2-吡咯基，

X是F

实施例33

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡啶基)-2-吡咯基，

X是F

实施例34

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是2-喹喔啉基，X是F

实施例35

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(1-甲基-2-吡啶基)-2

-吡咯基，X是F

实施例36

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(1-甲基-2-吡嗪基)-2

-吡咯基，X是F

实施例37

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡嗪基)-2-呋喃基，

X是F

实施例38

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(3-吡啶基)-2-呋喃基，

X是F

实施例39

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡啶基)-2-呋喃基，

X是F

实施例40

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是7-[(甲氧基亚氨基)甲基]-7

-喹喔啉基，X是F

实施例41

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(3-吡啶基)-2-噻吩基，

X是F

实施例42

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基，

X是F

实施例43

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(4-吡啶基)-2-噻吩基

实施例44

式(II)b化合物：R ^p 是，Y是5-[5-(氨基羰基)-3-吡啶

基]-2-噻吩基，X是F

实施例45

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-噻唑基)-2-噻吩基，

X是F

实施例46

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(5-噻唑基)-2-噻吩基，

X是F

实施例47

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-[2-(甲基)-5-噻唑基]-

2-噻吩基，X是F

实施例48

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是7-[(羟基亚氨基)甲基]-7-

喹喔啉基，X是F

实施例49

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基，

X是F

实施例50

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基，

X是F

实施例51

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-[5-(甲氧羰基)-3-吡啶

基]-2-噻吩基，X是F

实施例52

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-噻吩并[2，3-b]吡啶基，X是F

实施例53

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，X是

F

实施例54

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是3H-3-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶

基，X是F

实施例55

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是6-羧基-3-喹啉基，X是F

实施例56

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-噻吩基)-2-噻唑基，

X是F

实施例57

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是2-(2-噻吩基)-5-噻唑基，

X是F

实施例58

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是2-(3-吡啶基)-5-噻唑基，

X是F

实施例59

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(3-吡啶基)-2-噻唑基，

X是F

实施例60

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡嗪基)-3-吡啶基，

X是F

实施例61

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-[(2-吡啶基氨基)羰基]-3

-吡啶基，X是F

实施例62

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-[(3-吡啶基氨基)羰基]-3

-吡啶基，X是F

实施例63

式(II)b化合物：R ^p 是H，Y是5-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]

-3-吡啶基，X是F

实施例64

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(3-吡啶基)-2-吡咯基，

X是F

实施例65

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡嗪基)-2-吡咯基，

X是F

实施例66

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(4-吡啶基)-2-吡咯基，

X是F

实施例67

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡啶基)-2-吡咯基，

X是F

实施例68

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是2-喹喔啉基，X是F

实施例69

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(1-甲基-2-吡啶基)-2

-吡咯基，X是F

实施例70

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(1-甲基-2-吡嗪基)-2

-吡咯基，X是F

实施例71

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡嗪基)-2-呋喃基，

X是F

实施例72

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(3-吡啶基)-2-呋喃基，

X是F

实施例73

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡啶基)-2-呋喃基，

X是F

实施例74

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是7-[(甲氧基亚氨基)甲基]-7

-喹喔啉基，X是F

实施例75

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(3-吡啶基)-2-噻吩基，

X是F

实施例76

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基，

X是F

实施例77

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(4-吡啶基)-2-噻吩基

实施例78

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-[5-(氨基羰基)-3-吡啶

基]-2-噻吩基，X是F

实施例79

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-噻唑基)-2-噻吩基，

X是F

实施例80

式(Ⅱ)化物：R ^p 是H，Y是5-(5-噻唑基)-2-噻吩基，

X是F

实施例81

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-[2-(甲基)-5-噻唑基]-

2-噻吩基，X是F

实施例82

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是7-[(羟基亚氨基)甲基]-7-

喹喔啉基，X是F

实施例83

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基，

X是F

实施例84

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基，

X是F

实施例85

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-[5-(甲氧羰基)-3-吡啶

基]-2-噻吩基，X是F

实施例86

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-噻吩并[2，3-b]吡啶基，X是F

实施例87

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，X是

F

实施例88

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是3H-3-甲基咪唑并[4，5-b]吡啶

基，X是F

实施例89

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是6-羧基-3-喹啉基，X是F

实施例90

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-噻吩基)-2-噻唑基，

X是F

实施例91

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是2-(2-噻吩基)-5-噻唑基，

X是F

实施例92

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是2-(3-吡啶基)-5-噻唑基，

X是F

实施例93

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(3-吡啶基)-2-噻唑基，

X是F

实施例94

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-(2-吡嗪基)-3-吡啶基，

X是F

实施例95

0 式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-[(2-吡啶基氨基)羰基]-3

-吡啶基，X是F

实施例96

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-[(3-吡啶基氨基)羰基]-3

-吡啶基，X是F

实施例97

式(II)c化合物：R ^p 是H，Y是5-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]

-3-吡啶基，X是F

Claims

1.式(I)和(II)化合物及其可药用盐和酯，

其中

R^p是氢或羟基保护基；

X是F，Cl，Br或I；及

R¹选自下列基团：

(1)任选被一个或多个下列取代基取代的C₁-C₆-烷基：

(a)芳基，

(b)取代的芳基，

(c)杂芳基，

(d)取代的杂芳基，

(2)-CH₂-CH＝CH-Y，其中Y选自下列基团：

(a)H，

(b)芳基，

(c)取代的芳基，

(d)杂芳基，

(e)取代的杂芳基，

(f)-CH＝H₂，

(g)-CH＝CH-芳基，

(h)-CH＝CH-取代的芳基，

(i)-CH＝CH-杂芳基，和

(j)-CH＝CH-取代的杂芳基，

(k)(芳基)酰基，

(l)(取代的芳基)酰基，

(m)(杂芳基)酰基，和

(n)(取代的杂芳基)酰基；及

(3)-CH₂-C≡C-Y，其中Y定义如上，条件是：在R¹是选项(1)的式(II)化合物中C₁-C₆-烷基必须被取代。

2.根据权利要求1的化合物，包括：

式(I)化合物，其中R^p是H，R¹是甲基，X是F；

式(I)化合物，其中R^p是H，R¹是甲基，X是Cl；

式(I)化合物，其中R^p是H，R¹是甲基，X是Br；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是氢，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-硝基-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是苯基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-叔丁氧羰基氨基-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-氨基-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是3-(1，8-萘啶基)-，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-喹喔啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-(二甲氨基)-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-(氨基磺酰基甲基)-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-(氨基羰基)-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-(N-甲氨基)-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-(甲酰基)-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-[(羟基亚氨基)甲基]-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-[氨基亚氨基(甲基)]-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是6-[[(1-甲基亚乙基)氨基亚氨基]甲基]-3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y是3-(5-氰基)吡啶基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是氢，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是3-喹啉基，X是F；

式(II)化合物，其中R^p是H，R¹是-CH₂-C≡CH-Y，Y是5-(2-吡啶基)-2-噻吩基，X是F。

3.一种治疗细菌感染的药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1化合物或其可药用盐或酯及与其结合的可药用载体。

4.权利要求1化合物或其可药用盐或酯在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。

5.根据权利要求1的式(I)化合物，

其中R^p、X及R¹的定义与权利要求1所述的定义相同。

6.根据权利要求5的化合物，其中X是F。

7.根据权利要求1的式(II)化合物，

其中R^p、X及R¹的定义与权利要求1所述的定义相同。

8.根据权利要求7的化合物，其中X是F。

9.根据权利要求1的式(II)b化合物，

其中R^p及Y的定义与权利要求1所述的定义相同。

10.制备式(I)和(II)化合物的方法，

其中

R^p是氢或羟基保护基；

X是F，Cl，Br或I；及

R¹选自下列基团：

(1)任选被一个或多个下列取代基取代的C₁-C₆-烷基：

(a)芳基，

(b)取代的芳基，

(c)杂芳基，

(d)取代的杂芳基，

(2)-CH₂-CH＝CH-Y，其中Y选自下列基团：

(a)H，

(b)芳基，

(c)取代的芳基，

(d)杂芳基，

(e)取代的杂芳基，

(f)-CH＝H₂，

(g)-CH＝CH-芳基，

(h)-CH＝CH-取代的芳基，

(i)-CH＝CH-杂芳基，

(j)-CH＝CH-取代的杂芳基，

(k)(芳基)酰基，

(l)(取代的芳基)酰基，

(m)(杂芳基)酰基，

(n)(取代的杂芳基)酰基；及

(3)-CH₂-C≡C-Y，其中Y定义如上，

该方法包括：

(a)用卤化剂分别处理式(I)a和(II)a化合物，

和

其中R^p及R¹的定义定义如上，

然后任选进行脱保护。

11.权利要求9的方法，其中卤化剂选自碱存在下的N-氟苯磺酰亚酰胺，10％F₂的甲酸，四氟硼酸3，5-二氯-1-氟吡啶鎓盐，三氟甲磺酸3，5-二氯-1-氟吡啶鎓盐，(CF₃SO₂)₂NF，碱存在下的N-氟-N-甲基-对甲苯磺酰胺，三氟甲磺酸N-氟吡啶鎓盐，碱存在下的N-氟全氟哌啶，碱存在下的六氯乙烷，CF₃CF₂CH₂ICl₂，SO₂Cl₂，SOCl₂，碱存在下的CF₃SO₂Cl₂，Cl₂，乙酸存在下的NaOCl，Br₂·吡啶·HBr，Br₂/乙酸，碱存在下的N-溴琥珀酰亚胺，LDA/BrCH₂CH₂Br，LDA/CBr₄，碱存在下的N-碘琥珀酰亚胺，及I₂。

12.权利要求9的方法，其中产物是式(I)化合物，X是F，卤化剂是氢化钠存在下的N-氟苯磺酰亚酰胺。

13.权利要求9的方法，其中产物是式(II)化合物，X是F，卤化剂是氢化钠存在下的N-氟苯磺酰亚酰胺。

14.权利要求13的方法，其中R¹是-CH₂-CH＝CH-Y，Y选自3-喹啉基，6-硝基-3-喹啉基，苯基，6-叔丁氧羰基氨基-3-喹啉基，6-氨基-3-喹啉基，6-喹啉基，3-(1，8-萘啶基)-，6-喹喔啉基，6-(二甲氨基)-3-喹啉基，6-(氨基磺酰基甲基)-3-喹啉基，6-(氨基羰基)-3-喹啉基，6-(N-甲氨基)-3-喹啉基，6-(甲酰基)-3-喹啉基，6-[(羟基亚氨基)甲基]-3-喹啉基，6-[氨基亚氨基(甲基)]-3-喹啉基，6-[[(1-甲基亚乙基)氨基亚氨基]甲基]-3-喹啉基，及3-(5-氰基)吡啶基。