CN88102038A - 脱氮杂嘌呤核苷衍生物及其制备方法药物组合物、用于核酸顺序和用作抗病毒剂 - Google Patents

脱氮杂嘌呤核苷衍生物及其制备方法药物组合物、用于核酸顺序和用作抗病毒剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供通式(I)的脱氮杂嘌呤核苷衍生物及其互变异构体、盐和含有1个或多个通式(I)化合物作为结构组分的核酸，通式(I)中X，W，R1，R2，R3，R5，R6，R7和Y如说明书中所定义。
本发明也提供制备这些化合物及其药物组合物的方法和其用于核酸顺序并作为抗病毒剂的用途。通式(I)为：

Description

本发明涉及新的脱氮杂嘌呤核苷衍生物、其制备方法、其用于核酸顺序和其用作抗病毒剂。
本发明的新的脱氮杂嘌呤核苷衍生物是通式（Ⅰ）的化合物及其互变异构体、盐和含有作为结构组分的通式（Ⅰ）的化合物的核酸。通式（Ⅰ）为：
Figure 88102038_IMG7
其中X为氮原子或次甲基，W为氮原子或
Figure 88102038_IMG8
，R1，R2，R3和R4可相同或不同，为氢原子或卤原子、羟基或巯基、低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、芳烷基、任意一取代或二取代的芳烷氧基或芳氧基或氨基，R5为氢原子或羟基，R6和R7各自为氢原子或其中之一为任意一取代或二取代的囟原子或氰基或叠氮基或氨基，当X为次甲基时，R6和R7之一也可是羟基，此外，R5和R7可一起表示C-2′和C-3′之间的另一个化合键，Y为氢原子或一、二、三磷酸基。
R1，R2，R3和R4各取代基中的低级烷基定义可以是饱和的或不饱和的，直链的或支链的，含有至7个碳原子，最好含有至4个碳原子。烷基的这种定义也适用于低级烷硫基和低级烷氧基中的烷基部分，其中甲基和乙基尤为优选。
R1，R2，R3，R4，R6和R7各取代基中定义的卤素应理解为氟、氯、溴和碘。
R1，R2，R3和R4各取代基中所定义的芳烷基和芳烷氧基含有至5个碳原子，最好含有至3个碳原子的烷基部分，该烷基部分被芳基例如苯基或萘基一次或多次取代，而芳基又可被烷基或烷氧基一次或多次取代，其中苄基尤为优选。
对R1，R2，R3和R4中所定义的芳氧基来说，以苯氧基尤为优选，苯氧基可任意被另一些取代基例如硝基、烷基和烷氧基一次或多次取代。
R1，R2，R3，R4，R6和R7中所定义的氨基可任意为一取代或二取代，含有可能的取代基较好是至5个碳原子，最好至3个碳原子的烷基，而该烷基又可被任意一取代或二取代的烷氧基、卤原子或氨基所取代，这些取代基也可为芳烷基。2个氮取代基也可一起表示为亚烷基，最好是亚甲基，而亚烷基又可被烷氧基、取代的氨基或卤原子所取代，尤为优选的这种取代基为二甲基氨基亚甲基。
一磷酸基为-PO（OH）2，二磷酸基为-P2O3（OH）3，三磷酸基为-P3O5（OH）4。
可能的盐，尤以有磷酸基的碱金属盐、碱土金属盐和铵盐为宜，碱土金属盐尤以镁盐和钙盐为好。本发明所用的铵盐可理解为含有铵离子的盐，该盐可被至4个取代基取代，取代基可含有至4个碳原子的烷基和/或被芳烷基最好是苄基，这些取代基可相同或不同，可用已知方法使磷酸盐转化为游离酸。
通式Ⅰ的化合物可含有碱基，尤其是氨基。用适宜的酸可将它转化为各种酸加成盐。为此目的可用的酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、甲磺酸。
通式Ⅰ的各化合物是新化合物，这些化合物可按相似于已知的、有关的化合物来制备。已证明尤为优选的制备通式Ⅰ的化合物的方法是将通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的化合物反应，得到通式（Ⅳ）的化合物。
通式（Ⅱ）为：
Figure 88102038_IMG9
其中X，W，R1，R2和R3定义与上述相同。
通式（Ⅲ）为：
Figure 88102038_IMG10
其中R5具有上述定义，R6′和R7′各表示氢原子或R6′和R7′之一表示叠氮基或被氧保护基保护的羟基，R1为氧保护基和Z为反应基。
通式（Ⅳ）为：
Figure 88102038_IMG11
其中X，W，R1，R2，R3，R5，R6′，R7′和R′具有上述定义，可能存在的氧保护基被分离除去后，得到一种化合物，其中R6或R7为羟基，在5′-羟基的选择保护后，用已知方法，用卤化物，氰化物或叠氮化物任意地将其转化为通式Ⅰ的一种化合物，其中R6或R7为卤原子或氰基或叠氮基;或用已知方法脱氧得一种通式Ⅰ的化合物，其中R6或R7为氢原子或得到一种通式Ⅰ的化合物，其中R6或R7为叠氮基;用已知方法将其还原为通式Ⅰ的一种化合物，其中R6或R7为氨基，如有需要，通式Ⅰ的一种化合物，其中Y可为氢原子，可用已知方法转化为一、二、三磷酸盐，如有需要，可将所得到的游离碱或酸转化为一种适宜的盐或所得到的盐被转化为相应的游离碱或游离酸。
通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物的反应在相转移的条件下尤为方便，在相转移催化剂的条件下，例如用50%氢氧化钠水溶液，通式Ⅱ的碱被转化为相应的阴离子。用相转移催化剂例如三-〔2-（2-甲氧乙氧基）乙基〕胺，使所得到的阴离子成为疏水离子，而转移至有机相中，在有机相中，它与通式Ⅲ的反应化合物反应。
通式Ⅲ化合物中的反应基Z最好用卤原子或烷氧基。在该反应中，用常用的方法，用常用的氧保护基例如甲苯酰、苯甲酰基或乙酰基来保护糖残基的羟基。反应完全后，再用已知方法于碱性条件下，最好采用1M甲醇 烯醇盐溶液除去氧保护基。
反应中，最好使R1，R2，R3和R4各基被适宜的保护基所保护。
制备通式Ⅳ化合物的另一方便方法是采用固体粉状的氢氧化钾，上述隐基（Kryptand）以及通式Ⅱ和Ⅲ的化合物于质子惰性溶剂中的固液相转移方法。
R6或R7是卤原子或叠氮基的通式Ⅰ的化合物最好从R6或R7为羟基的通式Ⅰ的化合物开始制备。5′位的羟基是首先需选择性保护的基。为此，也可采用已知方法。例如在核苷酸化学中，已证明使用4，4′-二甲氧基-三苯甲基是有效的。反应发生后，用温和的酸水解可很容易地除去保护基，而在这些条件下，不稳定的酸配糖键是不会被水解。被保护的核苷酸和5′-羟基的氧保护基试剂于适宜的有机溶剂，最好是无水吡啶中，以少许过量的氧保护基试剂及适宜的辅助碱例如N-乙基二异丙基胺下进行反应。因此，可用已知的方法使该被保护的通式Ⅰ的化合物与卤化物，最好是与碱金属卤化物或有机卤化物，或与一种叠氮化物，最好与碱金属叠氮化物进行反应，从而C-3′原子上的羟基被卤化物或叠氮化物亲核取代。
其中R6或R7为羟基的通式Ⅰ的化合物，在5′-羟基用上述方法进行预先保护后，可用已知方法脱氧得R6和R7为氢原子的通式Ⅰ的化合物。为此目的，其中R6或R7为羟基，并且已用上述方法保护的5′-羟基和也带有保护基的其它功能基的通式Ⅰ的化合物首先被转化为3′-邻硫代羰基衍生物，该衍生物接着被氢化三甲基锡基团还原。用2′-脱氧核苷脱氧可得2′，3′-二脱氧核苷的这类方法均为已知方法，而Barton脱氧方法（J.Chem.Soc.，Perkin    Trans.I（1975）1574）尤为方便。
最好通过还原其中R6或R7取代基为叠氮基的通式Ⅰ的化合物来制备其中R6和R7为氨基的通式Ⅰ的化合物。叠氮基还原为氨基可用各种通用的已知方法进行，如已证明在披钯木炭存在下，用氢还原是尤其有利的。
用已知方法，把磷酸基引入其中Y为氢原子的通式Ⅰ的化合物中，例如用磷酰氯的三甲基磷酸盐磷酸化其中Y为氢原子的通式Ⅰ的化合物，可得到一磷酸盐。用已知方法通过转成盐作用，可将该方法制得的三乙基铵盐转化为其它盐。用已知方法，最好用一磷酸盐，通过与正磷酸盐或焦磷酸盐来制得二磷酸盐和三磷酸盐，其各种盐类亦可通过各种已知方法来制取。
通式Ⅱ的化合物或是已知化合物，或可按已知化合物的相似方法制备的化合物。例如可按Chemische    Berichte，110，1462/1977;J.Chem.Soc.，1960，131;和Tetrahedron    Letters，21，3135/1980所介绍的这类方法来制备。
通式Ⅱ的某些化合物也是已知的，如属于尚未介绍过的化合物，可用完全类似于已知化合物的方法来制备，例如可按Chem.Ber.，93，2777/1960和Synthesis，1984，961所介绍的方法来制备这类化合物。
本发明的新化合物具有有价值的药理性质，特别是通过抑制逆转录酶，防止逆病毒的增殖，即本发明化合物尤具抑制细胞增殖及抗病毒性质。
核酸的结构单元是含有作为配糖成分的β-D-呋喃核糖基或其2-脱氧衍生物，除了这些糖苷配基外，在核苷抗菌素中还存在有改性的D-呋喃核糖基衍生物，如从胃虫草（Cordyceps    militaris）的培养物滤液中可分离出的虫草品，就含有单糖的虫草糖。除了核糖核苷的2′或3′脱氧衍生物外，前些时候还人工合成了2′，3′-二脱氧核苷。它们具有抗病毒作用，尤其是，通过抑制逆转录酶的作用来抑制逆病毒的增殖（cf.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911/1986和Nature，325，773/1987）。对HIV病毒，AIDS的起因的抑制作用亦有特殊治疗意义。但也有不利的一面，即其本身又是细胞DNA聚合酶的抑制剂，因此具有细胞毒素的作用。此外，它们又会受细胞酶的作用而失活，而通式Ⅰ的化合物就没有这些缺点。通式Ⅰ的化合物具有抗病毒作用而无细胞毒素作用。
本发明通式Ⅰ的化合物亦可方便地应用于桑格氏方法的DNA顺序中。尤其是应用于制备由于形成二级结构而难以顺序的富含d（G-C）的DNA片段的顺序，这由于该二级结构的形成在d（G-C）族区中产生了一条压缩带。这易于顺序是由于在鸟苷中有型氢结合的碱基对的结果，如用其中R6是羟基的本发明化合物代替2′-脱氧鸟苷三磷酸，该压缩带便大为克服。
其中R6和R7为氢原子的本发明通式Ⅰ的化合物能用于桑格氏方法的顺序中代替已知的2′，3′-二脱氧化合物作为链终止区。
含有1个或多个通式Ⅰ的化合物作为结构成分的核酸可按已知方法（例如按Nucleic Acids Research，14（5），2319 et seq./1986所介绍的方法）制备，上述方法也产生本发明的DNA顺序，如果其中R6是羟基的通式Ⅰ的化合物作为结构成分，那么一个核酸可含有几个这种结构成分;如果用其中R6为氢原子的通式Ⅰ的化合物作为结构成分的话，那么这种结构成分只能结合一次，即结合在链的末端。本发明的核酸是由2至1000个，最好是由8至50个核苷酸结构成分组成的，有15至30个核苷酸结构成分的核酸尤为优选。
这些核酸亦可用作抗病毒剂，如称为反义核酸与病毒的ssDNA/RNA杂交，就可得到难得的对病毒DNA的转录，由于这类核酸不被分解或仅被细胞本身的限制性酶少量分解，因此它们尤其适用于作为抗AIDS剂。
为制备药物组合物，可用已知方法，将通式Ⅰ的化合物，其药物上可接受的盐或含其的核酸与适宜的药物载体、香料、调味剂及着色剂混合并制成片剂或糖衣药丸或加入适宜的佐剂悬浮或溶解于水或油（如橄榄油）中。
本发明化合物可以液体形式或固体形式经肠道或肠胃外给药，如用水配成注射液较为优选，通常在水注射液中含常用的各种添加剂如稳定剂、溶解剂和/或缓冲液。
各种添加剂有酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲液，乙醇、复合物（例如亚乙基二胺四乙酸和其无毒盐）和高分子量的聚合物（如聚环氧乙烷）以调整粘性。固体载体包括淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石、高分散的硅酸、高分子量的脂肪（如硬脂酸）、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动植物脂肪和固体高分子量聚合物（如聚乙二醇）。如有需要，适于口服的组合物可含有调味剂和增甜剂。
本发明化合物通常的给药剂量为每公斤体重每天1-100mg，最好是2-80mg，最好把每天给药剂量分2-5次，每次给1-2片，活性物质含量为5-1000mg。片剂亦可为延缓释放的，在这种情况下，每天给药量可减至1-3片，该延缓释放的片剂的活性物质含量可为20-2000mg。活性物质亦可每天1-8次经注射给药，如以浸剂给药，其活性物质的含量通常为500-4000mg/天就足够了。
为说明本发明的目的，给出下列实施例：
实施例1
2-氨基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
a）2-〔（4，4′-二甲氧基三苯基甲基）氨基〕-7-脱氮杂-2′脱氧-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯基甲基）-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
将1.0克（2.8mM）7-脱氮杂-2′-脱氧鸟嘌呤与无水吡啶一起蒸发两次，而后悬浮在20ml吡啶中4.0克（11.8mM）4，4′-二甲氧三苯基甲基盐酸盐和2.5ml（14.6mM）Hunig碱（N-乙基二乙丙基胺）加入其中，反应混合物于室温搅拌3小时。
接着将反应混合物加入150ml的5%碳酸氢钠水溶液中，用150ml二氯甲烷萃取两次，合并有机萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，经硅胶60H（10×4cm柱，二氯甲烷/乙醇9∶1V/V）柱层析。待主要色区溶液蒸发后，残余物溶解在少量二氯甲烷中并滴加到正己烷/***（1∶1V/V）的混合物中，过滤后，得到2.04g（理论值的61%）所期望的无色的非晶形化合物。TLC（硅胶，二氯甲烷/丙酮8∶2V/V）：
Rf＝0.7;UV（甲醇：λ最大＝272，283nm（肩峰）（ε＝18800，16400）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝1.75（m，2′-Hb），1.86（m，2′-Ha）;3.09（m，5′-H），3.79（m，4′-H），4.10（m，3′-H），5.19（d，3′-OH，J＝4.3Hz），5.61（pt，1′-H，J＝6.5Hz），6.16（d，6-H，J＝3.5Hz），6.62（d，5-H，J＝3.5Hz），10.35（s，NH）。
元素分析%：C53H50N4O8（M.W.871.0）
计算值：C    73.07;    H    5.79;    N    6.43
实验值：73.02;    5.98;    6.34
b）2-〔（4，4′-二甲氧三苯甲基）氨基〕-7-脱氮杂-2′-脱氧-3′-氧-苯氧硫代羰基-5′-氧-（4，4′-二甲氧基三苯甲基）-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
1.0克（1.1mM）的1a）化合物悬浮在15ml无水乙腈中与300mg（2.5mM）对-二甲基氨基吡啶和300μl（2.2mM）苯氧硫代羰基盐酸盐混合，于室温下搅拌16小时，蒸发反应混合物，残余物于硅胶60H柱（10×4cm柱，二氯甲烷/丙酮;8∶2V/V）柱层析，主要色区溶液经蒸发后所得到的残留物溶于少量二氯甲烷中，并经滴加正-己烷/***（1∶1V/V）沉淀出来，得0.99克（理论值的89%）无色非晶形物。TLC（硅胶，二氯甲烷/丙酮（8∶2V/V）：
Rf＝0.8;UV（甲醇）：λ最大＝269，282nm（肩峰）（ε＝19300，16000）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.06（m，2′-Hb），2.34（m，2′-Ha），3.26（m，5′-H），4.25（m，4′-H），5.61（m，3′-H and 1′-H），6.23（d，6-H，J＝3.5Hz），6.67（d，5-H，J＝3.5Hz），10.41（s，NH）。
元素分析%：C60H54N4O9S（M.W.1007.2）
计算值：C    71.77，    H    5.40，    N    5.56，    S    3.18
实验值：71.26，    5.43，    5.52，    3.11
c）2-〔（4，4′-二甲氧三苯甲基）氨基〕-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
500mg（0.5mM）1b）化合物的20ml新蒸馏的甲苯和30mg（0.2mM）2，2′-偶氮-二-（2-甲基丙酸乙腈）、300μl（1.1mM）氢化三丁基锡混合，于80℃，氩气氛下搅拌3小时。（TLC监测，氯仿/甲醇97∶3V/V）。反应完全后，蒸发反应混合物，残余物用硅胶60H（30×4cm柱）;二氯甲烷/甲醇99∶1V/V）柱层析，主要色区溶液蒸发后溶于少量二氯甲烷中，经滴加入正己烷/***沉淀出320mg（理论值的75%）的所期望的无色的非晶形化合物。TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5V/V）：
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝1.63，1.80（2m，2′-H and 3′-H），3.07（m，5′-H），4.06（m，4′-H），5.43（m，1′-H），6.11（d，6-H，J＝3.5Hz），6.65（d，5-H，J＝3.5Hz），10.34（s，NH）。
d）2-氨基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
300mg（0.35mM）1c）化合物溶于10ml 80%乙酸中，室温搅拌15分钟，接着用油泵真空除去溶剂，残余物用水蒸发几次，粗制品用硅胶60H（10×4cm柱，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）柱层析。主要组分经蒸发得到的泡沫物质用少量甲醇结晶得50mg（理论值的57%）无色针状物质;熔点228℃（分解）。TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）：Rf＝0.3。UV（甲醇）：λ最大＝261，281nm（肩峰）（ε＝13300，7800）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝1.96（m，3′-H），2.08，2.27（2m，2′-Ha和2′-Hb），3.48（m，5′-H），3.97（m，4′-H），4.86（t，5′-OH，J＝5.4Hz），6.12（pt，1′-H，J＝5.5Hz），6.24（m，NH2和6-H），6.92（d，5-H，J＝3.5Hz），10.34（s，NH）。
元素分析%：C11H14N4O3（M.W.250.3）
计算值：C    52.79，    H    5.64，    N    22.39
实验值：52.98，5.80，    22.55
用类似方法，如同c）中对相应的2′-脱氧核苷接着经脱氧合作用得到下列化合物：
A）3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
UV（0.1N HCl）：λ最大＝224，274nm
元素分析%：C12H14N2O2（M.W.218.2）
计算值：C    66.0，    H    6.4，    N    12.8
实验值：66.1，    6.4，    12.6
B）3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
UV（甲醇）：λ最大＝264nm（ε＝11600），282nm（ε＝8000），295nm（ε＝5200）
元素分析%：C12H14N2O3（M.W.234.2）
计算值：C    61.5，    H    6.0，    N    11.95
实验值：61.3，    6.1，    11.8
c）2-氯-6-甲氧基-3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
UV（甲醇）：λ最大＝271，280nm
元素分析%：C13H15N2O3Cl（M.W.282.6）
计算值：C    55.2，    H    5.3，    N    9.9
实验值：55.1，    5.3，    9.9
D）6-氨基-3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
元素分析%：C12H15N3O2（M.W.233.2）
计算值：C    63.65，    H    6.16    N    17.13
实验值：63.62，    6.11，    17.01
UV（甲醇）λ最大＝271nm（ε＝12800）
E）3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-2，6-二羟基嘌呤。
元素分析%：C12H14N2O4（M.W.250.2）
计算值：C    57.55    H    5.6    N    11.2
实验值：57.50    5.7    11.2
实施例2
2-｛〔（二甲氨基）亚甲基〕氨基｝-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
a）2-〔（二甲氨基）亚甲基〕氨基-7-脱氮杂-2′-脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
270mg（1.01mM）7-脱氮杂-2′-脱氧鸟嘌呤的5ml无水，游离胺二甲基甲酰胺与2ml（11.7mM）N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛于氩乞氛下，50℃，搅拌一小时，接着真空蒸发混合物，残余物于硅胶60H（10×4cm柱，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）柱层析。蒸发主要色区的溶剂得230mg（理论值的71%）淡黄色非晶形物质。TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）：Rf＝0.3。
UV（甲醇）：λ最大＝240，311nm（ε＝18300，17400）。
1H-NMR（[D6]DMSO：δ＝2.15（m，2′-Hb），2.41（m，2′-Ha），3.02，3.15（s，2 CH3），3.52（m，5′-H），3.79（m，4′-H），4.32（m，3′-H），4.91（t，5′-OH，J＝5.4Hz），5.27（d，3′-OH，J＝3.5Hz），6.34（d，6-H，J＝3.5Hz），6.45（pt，1′-H，J＝7.0Hz），7.07（d，5-H，J＝3.5Hz），8.56（s，NH＝C），11.04（s，NH）。
元素分析%：C14H19N5O4（M.W.321.3）
计算值：C    52.33，    H    5.96，    N    21.79
实验值：52.48，    6.14，    21.69
b）2-｛〔（二甲氨基）亚甲基〕氨基｝-7-脱氮杂-2′-脱氧-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤
100mg（0.31mM）2a）化合物溶于2ml无水吡啶中，与170mg（0.5mM）4，4′-二甲氧三苯甲基盐酸盐，0.2ml（1.2mM）Hünig碱混合，于室温搅拌3小时，接着蒸发混合物，残余物于硅胶60H（10×2.5cm柱，洗脱剂∶氯仿/甲醇99∶1V/V）柱层析。主要组分经蒸发后所得的残余物溶于二氯甲烷，滴入正己烷/***（1∶1V/V）的混合物中，沉淀出160mg（理论值的84%）无色非晶形物质。TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）：Rf＝0.6。
UV（甲醇）：λ最大＝236，311nm（ε＝38200，18100）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.23（m，2′-Hb），2.42（m，2′-Ha），3.03（s，CH3），3.14（m，5′-H and CH3），3.90（m，4′-H），4.33（m，3′-H），5.34（d，3′-OH，J＝4.3Hz），6.34（d，6-H，J＝3.5Hz），6.49（pt，1′-H，J＝6.8Hz），6.90（d，5-H，J＝3.5Hz），8.58（s，NH＝C），11.07（s，NH）。
元素分析%：C35H37N5O6（M.W.623.7）
计算值：C    67.40，    H    5.98，    N    11.23
实验值：67.31，    6.00，    11.17
c）2-｛〔（二甲氨基）亚甲基〕氨基｝-7-脱氮杂-2′-脱氧-3′-邻-苯氧硫代羰基-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
900mg（1.4mM）2b）化合物溶于15ml无水二氯甲烷中与340mg（2.8mM）对-二甲氨基吡啶、50μl（1.8mM）苯氧硫代羰基盐酸盐混合，于室温搅拌16小时，真空蒸发溶液，残余物于硅胶60H（20×4cm柱，氯仿/丙酮7∶3V/V）柱层析。主要色区溶液经蒸发后所得的残余物溶于少量二氯甲烷中，通过滴入正己烷/***（1∶1V/V），沉淀出所期望的无色非晶形化合物。TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5V/V）：Rf＝0.5。
UV（甲醇）：λ最大＝235，277（肩峰），283，312nm（ε＝41300，11400，12600，17000）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.73（m，2′-Hb），2.97（m，2′-Ha），3.01，3.10（s，2 CH3），3.37（m，5′-H），4.33（m，4′-H），5.90（m，3′-H），6.40（d，6-H，J＝3.5Hz），6.55（pt，1′-H），6.98（d，5-H，J＝3.5Hz），8.58（s，CH＝N），11.30（s，NH）。
元素分析%：C42H41N5O7S（M.W.759.9）
计算值：C    66.39，    H    5.44，    N    9.22，    S    4.22
实验值：66.49，    5.55，    9.25，    4.29
d）2-｛〔（二甲氨基）亚甲基〕氨基｝-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-5′-氧-（4，4′-二甲三苯甲基）-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
500mg（0.7mM）2c）化合物溶于20ml新蒸馏的甲苯中，与25mg（0.15mM）2，2′-氮-二-（2-甲基丙酸乙腈）及500μl（1.9mM）氢化三丁基锡混合，于80℃，氩气氛下搅拌16小时，接着，油泵真空蒸发反应混合物，残余物于硅胶60H（20×4cm柱，二氯甲烷/丙酮9∶1V/V，氯仿/丙酮7∶3V/V，氯仿/丙酮6∶4V/V）柱层析。主要组分经蒸发后所得到的残余物溶于少量二氯甲烷，并经滴入正己烷/***中而沉淀出320mg（理论值的80%）所期望的无色非晶形化合物。TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5V/V）：Rf＝0.3。UV（甲醇）：λ最大＝236，277（肩峰），284，312nm（ε＝37200，12000，13500，18000）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.02（m，3′-H），2.20，2.33（m，2′-Haand 2′-Hb），3.02，3.13（s，2 CH3），3.08（m，5′-H），4.17（m，4′-H），6.31（d，6-H，J＝3.5Hz），6.38（m，1′-H），6.92（d，5-H，J＝3.5Hz），8.61（s，CH＝N），11.03（s，NH）。
元素分析%：C35H37N5O7（M.W.607.7）
计算值：C    69.18，    H    6.14，    N    11.52
实验值：69.23，    6.24，    11.61
e）2-｛〔（二甲氨基）亚甲基〕氨基｝-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
130mg（0.21mM）2d化合物溶于80%乙酸中，于室温搅拌15分钟，接着油泵真空蒸除乙酸，残余物于硅胶60H（20×2cm柱，二氯甲烷/甲醇95∶5V/V）柱层析。主要组分经蒸发后所得到的残余物，经丙酮再蒸发发泡得到43mg（理论值的67%）所期望的无色非晶形化合物。TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）：Rf＝0.5。
UV（甲醇）：λ最大＝239，282（肩峰），311nm（ε＝17400，10500，16900）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.06，2.32（m，2′-H和3′-H），3.01，3.14（s，2 CH3O），3.51（m，5′-H），4.00（m，4′-H），4.87（t，5′-OH），6.33（m，1′-H和6-H，J＝3.3Hz），7.05（d，5-H，J＝3.3Hz），8.59（s，CH＝N），11.02（s，NH）。
元素分析%：C14H19N5O3（M.W.305.3）
计算值：C    55.07，    H    6.27，    N    22.94
实验值：55.23，    6.41，    22.75
实施例3
2-氨基-6-甲氧基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氟-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
a）2-氨基-6-甲氧基-7-脱氮杂-2′-脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
543mg（10mM）细粉状的氢氧化钾和68mg（0.2mM）硫酸氢四丁基铵的30ml无水二氯甲烷于氮气氛下，室温搅拌15分钟，接着，反应混合物与330mg（3mM）2-氨基-6-甲氧基-7-脱氮杂嘌呤（2-氨基-4-甲氧基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶混合，再搅拌30分钟。在加入884mg（2.2mM）2-脱氧-3，5-二-氧-对甲苯酰-β-D-赤-戊呋喃糖基盐酸盐后，继续再搅拌3分钟。用空吸滤除不溶物，用少量二氯甲烷洗涤，浓缩滤液至约10ml。与3ml    1M甲醇钠的甲醇混合后，于室温下继续搅拌3小时，用乙酸中和后除去溶剂，残余物溶于热水中，过滤，滤液于Dowex交换柱（1×20H型，30×3cm）（水/甲醇9∶1V/V）上层析。从主要色区溶液除去溶剂后，用水重结晶得到260mg（理论值的63%）无色晶体;熔点152-154℃。TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）：Rf＝0.7。
UV（甲醇）：λ最大＝225，259，285（ε＝24900，3600，7600
1H-NMR（[D6]）：δ＝6.27（1H，d，J＝3.7Hz），6.42（1H，dd，J1′，2′a＝8.4Hz，J1′，2′b＝5.9Hz），7.10（1H，d，J＝3.7Hz）ppm.
13C-NMR（[D6]DMSO）：δ＝52.49（OCH3），82.37（C-1′），98.85（C-5），119.45（C-6）ppm.
b）用实施例1c所述的方法，把按a）得到的2-氨基-6-甲氧基-7-脱氮杂-2′-脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤脱氧得2-氨基-6-甲氧基-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
实施例4
2-氨基-6-氯-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
a）在酰化2-氨基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤（按实施例1d制备的）后，按Liebigs    Ann.Chem.，1987，15-19所述方法卤化制得该化合物。
b）为除去乙酰基保护基，可将所生成的粗混合物于室温下在甲醇铵中，溶液静置3小时，接着蒸发至干，最后于硅胶层析，用氯仿/甲醇作洗脱剂，合并各主要组分，蒸发，所得残余物用水结晶。
UV（甲醇）：λ最大＝235，258，316（ε＝27800，4300，5800）。
元素分析%：C11H13N4O2Cl（M.W.268.7）
计算值：C    49.1，    H    4.8，    N    20.8，    Cl    13.0
实验值：49.3，    4.85，    20.7，    13.1
实施例5
2-氨基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
268mg（1mM）2-氨基-6-氯-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖嘌呤溶于25ml    70%水甲醇中，加到30mg预氢化了的Pd/c（10%）的25ml    70%水甲醇的悬浮液中，氢化至氢气吸收完全，除去溶剂，残余物用甲醇结晶，得180mg（理论值的70%）。
元素分析%：C11H14N4O2（M.W.234.3）
计算值：C    56.4，    H    6.0，    N    23.9
实验值：56.3，    6.0，    23.7
UV（甲醇）：λ最大＝234，256，314nm（ε＝30600，4100，5200）。
实施例6
2-氨基-6-巯基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
536mg（2mM）2-氨基-6-氯-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤和1.5克（20mM）硫脲悬浮在30ml乙醇中，加热回流约15小时，之后蒸除溶剂，残余物溶于约25ml甲醇中，然后于硅胶60H（20×3cm柱，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）柱层析，蒸发主要组分后，用甲醇/水结晶，得230mg（理论值的43%）的硫代化合物。
元素分析%：C11H14N4O2S（M.W.266.3）
计算值：C    49.6，    H    5.3，    N    21.0
实验值：49.4，    5.4，    21.1
UV（甲醇）：λ最大＝235，271，345nm（ε＝176000，11700，18700）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝1.9（m，3′-H），2.1（m，2′-Hb），2.34（m，2′-Ha），3.50（m，5′-H），3.97（m，4′-H），4.86（t，5′-OH），6.12（m，1′-H），6.24（m，NH2and 8-H），6.92（d，7-H），11.1（s，NH）。
实施例7
2，6-二氨基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
268mg（1mM）2-氨基-6-氯-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖嘌呤和40ml浓氨水于密闭容器中，水浴65℃加热60小时。溶剂蒸发后，残余物于硅胶柱层析，先用二氯甲烷/甲醇（9∶1V/V）（原料），后用氯仿/甲醇（4∶1V/V）洗脱，用水结晶，得120mg（理论值的48%）所需二氨基化合物。
元素分析%：C11H15N5O2（M.W.249.3）
计算值：C    53.0，    H    6.0，    N    28.1
实验值：53.15，    5.9，    28.2
UV（甲醇）：λ最大＝264，284nm（ε＝9800，8000）。
1H-NMR（[D6]DMSO：δ＝1.9（m，3′-H），2.1，2.4（2m，2′-Ha，b），3.4（m，5′-H），3.8（m，4′-H），4.8（t，5′-OH），5.6（s，NH2），6.2（dd，1′-H），6.3（d，7-H），6.7（s，NH2），6.9（d，8-H）。
实施例8
2-甲硫基-6-甲氧基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤
a）2-甲硫基-6-甲氧基-7-脱氮杂-2′-脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
500mg（2.56mM）4-甲氧基-2-甲硫基-7H-吡咯并〔2，3-d〕吡啶和400mg（1.75mM）苄基三乙基铵盐酸盐溶于20ml二氯甲烷中，用20ml    5%氢氧化钠水溶液作为逆相，在振动混合器内迅速混合，1.2g（3.1mM）2-脱氧-3，5-二-氧-（对甲苯酰）-β-D-赤-戊呋喃基盐酸盐的少量二氯甲烷加入其中，继续振动混合30分钟，分离有机相，水相用二氯甲烷震摇，用水洗涤合并的有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸除滤液，残留物溶于100ml 1M甲醇钠的甲醇中。于室温搅拌溶液12小时，接着蒸发，残余物溶于水并吸附于Dowex 1-X2离子交换柱（30×3cm，OH-型）。用水一甲醇（1∶1V/V）洗脱得主要色区组分。溶剂蒸发后，残余物用水结晶，得321mg（理论值的40%）的无色针状物;熔点118℃TLC（硅胶;二氯甲烷/丙酮8∶2V/V）：Rf＝0.26
UV（甲醇）：λ最大＝283，236nm（ε＝13000，15500）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.20（m，2′-H），2.40（m，2′-H），2.56（s，CH3S），3.50（m.5′-H2），3.81（m，4′-H），4.01（s，CH3O），4.35（m，3′-H），4.90（t，5′-OH，J＝5Hz），5.29（d，3′-OH，J＝4Hz），6.48（d，5-H，J＝4Hz），6.55（t，1′-H，J＝5Hz），7.47（d，6-H，J＝4Hz）.
元素分析%：C13H17N3O4S（M.W.311.4）
计算值：C    50.15，    H    5.50，    N    13.50，    S    10.30
实验值：50.28，    5.47，    13.56，    10.31
b）2-甲硫基-6-甲氧基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
用实施例1c所述的方法，将a）所得到的2′-脱氧化合物，经脱氧合作用制得该化合物。
UV（甲醇）：λ最大＝283，236（ε＝1300，15500）
元素分析%：C13H17N3O3S（M.W.295.4）
计算值：C    52.8，    H    5.75，    N    14.2
实验值：52.6，    5.70，    14.2
实施例9
6-甲氧基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
a）6-甲氧基-7-脱氮杂-2′-脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
该化合物用Liebigs    Ann.Chem.，1985，1360-1366所述的方法来合成。
b）用实施例1c）所述的方法，通过使a）中得到的化合物脱氧合作用，可得到二脱氧衍生物。
另一种方法是仍用Liebigs    Ann.Chem.，1985，1360-1366所述的方法，使实施例8的2-甲硫基-6-甲氧基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤脱硫。TLC（二氯甲烷/甲烷9∶1V/V）：Rf＝0.8
UV（甲醇）：λ最大＝261nm（log（ε）＝3.86）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝2.04（m，3′-H），2.24（m，2′-Hb），2.40（m，2′-Ha），3.55（m，5′-H），4.04（s，OCH3），4.07（m，4′-H），4.93（t，J＝5.5Hz，5′-OH），6.47（dd，J＝4.4 and 6.8Hz，1′-H），6.55（d，J＝3.7Hz，5-H），7，66（d，J＝3.7Hz，6-H），8.42（s，2-H）。
元素分析%：C12H15N3O3（M.W.249.3）
计算值：C    57.8，    H    6.0，    N    16.8
实验值：57.8，    6.05，    16.65
另一个可能制取本化合物的方法是实施例24i）所述的方法。
实施例10
7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
用Liebigs    Ann.Chem.，1985，312-320所述的2′-脱氧化合物，通过如实施例1c）所述接着脱氧合作用来制取该化合物。
UV（甲醇）：λ最大＝258，280（肩峰）（ε＝9200，6400）。
TLC（dichloromethane/methanol 9∶1 v/v）：Rf＝0.5。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝2.00（m，3′-H），2.16（m，2′-Hb），2.37（m，2′-Ha），3.49（dd，J＝4.9和11.6Hz，5′-H），3.58（dd，J＝4.2和11.6Hz，5′-H），4.05（m，4′-H），6.33（dd，J＝4.2和6.9Hz，1′-H），6.50（d，J＝3.5Hz，5-H），7.36（d，J＝3.5Hz，6-H），7.90（s，2H）。
元素分析%：C11H13N3O3（M.W.235.2）
计算值：C    56.1，    H    5.5，    N    17.8
实验值：56.0，    5.3，    18.0
另一个可能制取本化合物的方法是实施例24j所述的方法。
实施例11
7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤-2，6-二酮。
用Liebigs    Ann.Chem.，1985，312-320所述的2′-脱氧化合物，经用实施例1c）所述的接着脱氧合作用来合成本化合物。
UV（磷酸缓冲液;pH7.0）：λ最大＝251，280nm（ε＝10500，7400）
元素分析%：C11H13N3O4（M.W.251.4）
计算值：C    52.5，    H    5.2，    N    16.7
实验值：52.3，    5.1，    16.5
实施例12
2，6-二甲氧基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
通过相转移糖基化作用和实施例1c）所述的接着脱氧合作用来合成该衍生物。
UV（甲醇）：λ最大＝257，271nm（ε＝7300，7400）
元素分析%：C13H17N3O4（M.W.279.3）
计算值：C    55.85，    H    6.1，    N    15.0
实验值：55.7，    6.1    15.1
实施例13
6-氨基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-2-羟基嘌呤。
按J.Chem.Soc.，Parkin    Trans.Ⅱ，1986，525-530的方法，经2-甲氧基-6-氨基-7-脱氮杂嘌呤的相转移糖基化作用，接着脱甲基，最后用类似于实施例1c）的方法脱氧合作用制得该化合物。
UV（甲醇）：λ最大＝255，305nm（ε＝7600，7200）
元素分析%：C11H14N4O3（M.W.250.2）
计算值：C    52.7，    H    5.6，    N    22.4
实验值：52.75，    5.5，    22.3
实施例14
2-氨基-7-脱氮杂-7-甲基-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
通过Liebigs    Ann.Chem.，1984，708-721所述的2′-脱氧核苷，接着用实施例1c）所述的脱氧合作用来合成该化合物。
UV（甲醇）：λ最大＝224，264，285nm（肩峰）（ε＝22500，10500，6500）
元素分析%：C12H16N4O3（M.W.264.3）
计算值：C    54.5，    H    6.05，    N    21.2
实验值：54.3，    6.1，    21.1
实施例15
2-氨基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
通过2-氨基-7-脱氮杂-6-羟基嘌呤和按Byatkina/Azhayev（Synthesis，1984，961-963）所制备的叠氮糖一起糖基化作用，制得该化合物。
UV（甲醇）：λ最大＝261，281nm（肩峰）（ε＝13300，7800）。
元素分析%：C11H13N7O3（M.W.291.3）
计算值：C    45.3，    H    4.45，    N    33.65
实验值：45.4，    4.3，    33.4
实施例16
3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-3′-叠氮基-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
将3，7-二脱氮杂嘌呤和按Byatkina/Azhayev（Synthesis，1984，961-963）制备的叠氮糖一起核苷化制得该化合物。
UV（甲醇）：λ最大＝224，274nm.
元素分析%：C12H13N5O2（M.W.259.2）
计算值：C    55.55，    H    5.0，    N    27.0
实验值：55.4，    5.1，    26.8
实施例17
6-氨基-8-氮杂-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤（4-氨基-1-（2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃基）-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶。
a）4-苯甲酰基氨基-1-（2′-脱氧-9-β-D-赤-戊呋喃基-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶。
按Helv.Chim.Acta，68，563-570/1985所述方法制备6-氨基-8-氮杂-7-脱氮杂-2′-脱氧-β-D-呋喃核糖基嘌呤，按类似于已知方法，把4-氨基进行苯甲酰基化和接着引入二甲氧三苯甲基保护基。
b）4-苯甲酰基氨基-1-（2′-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基）-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-3′-氧-苯氧硫代羰基-1H-吡唑〔3，4-d〕嘧啶。
于室温下，于90mg（0.75mM）4-（二甲氨基）-吡啶存在下，将实施例17a）的产物200mg（0.3mM）在4ml乙腈和82μl（0.6mM）氯硫代碳酸苯酯中反应16小时，层析纯化（硅胶二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5V/V）后，分离得到150mg所期望的产物（理论值的63%）。TLC（硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯，95∶5V/V：Rf＝0.4）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝3.26（m，5′-H），3.69（s，2 x OCH3），4.45（m，4′-H），5.98（m，3′-H），8.45（s，3-H），8.78（s，6-H），11.72（s，NH）.
c）4-苯甲酰基氨基-1-（2′，3′-二脱氧-9-β-D-甘油基戊呋喃糖基-5′-氧（4，4′-二甲氧三苯甲基）-1H-吡唑〔3，4-d〕嘧啶。
按Barton的方法，于氩气氛，80℃下，将200mg（0.25mM）实施例17b）的产物于7ml甲苯和150μl（0.55mM）三-正丁基锡烷中脱氧合，层析（硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5V/V）后，制得所期望的无色非晶形产物120mg（理论值的75%）。TLC（硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5V/V）：Rf＝0.3。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.16（m，3′-H），2.49（m，2′-H），2.99（m，5′-H），3.65，3.68（2s，2 x OCH3），4.32（m，4′-H），6.69（m，1′-H），8.41（s，3-H），8.80（s，6-H），11.66（s，NH）.
d）6-氨基-8-氮杂-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤（4-氨基-1-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃糖基）-1H-吡唑〔3，4-d〕嘧啶。
a）于60℃下，将300mg（0.47mM）实施例17c）的产物于40ml氨饱和的甲醇中反应4小时，接着蒸发至干。于硅胶（二氯甲烷/丙酮7∶3V/V）层析后，得200mg（理论值的81%）无色泡沫状的4-氨基-1-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃糖基）-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-1H-吡唑〔3，4-d〕嘧啶。TLC（硅胶，二氯甲烷/丙酮8∶2V/V/）：Rf＝0.25。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.16（m，3′-H），2.45（m，2′-H），2.99（m，5′-H），3.69，3.70（2s，2 x OCH3），4.25（m，4′-H），6.52（m，1′-H），7.74（s，NH2），8.06（s，3-H），8.24（s，6-H）。
b）将110mg（0.2mM）上述产物于10ml    80%乙酸中，于室温下搅拌20分钟，层析（硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）后，制得所期望的结晶状产物，接着用异丙醇/环己烷重结晶得40mg（理论值的85%）所期望的无色固体产物。
UV（甲醇）：λ最大＝260，275nm（ε＝9000，10200）。
元素分析%：C10H13H5O2（M.W.235.25）
计算值：C    51.06，    H    5.57，    N    29.77
实验值：50.96，    5.65，    29.80
13C-NMR（[D6]DMSO）：δ＝133（C-8），100.3（C-5），158.1（C-6），156.1（C-2），153.6（C-4），84.4（C-1′），30.4（C-2′），27.4（C-3′），81.7（C-4′），64.3（C-5′）。
TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）：Rf＝0.4。
UV（甲醇）：λ最大＝260，275nm（ε＝9000，10200）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.11（m，3′-H），2.40（m，2′-H），3.36（m，1′-H），4.08（m，4′-H），4.75（m，5′-OH），6.45（m，1′-H），7.75（s，NH2），8.14（s，3-H），8.18（s，6-H）.
实施例18
a）4，6-二氯-1-（2′-脱氧-3′，5′-二-氧-对甲苯酰-β-D-赤-戊呋喃糖基）-1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶。
含有450mg（8.0mM）氢氧化钾和30mg（0.1mM）三-〔2-（2-甲氧基乙氧基）乙基〕胺的300mg（1.6mM）4，6-二氯-1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶的75ml干乙腈溶液，于氮气氛，室温下搅拌30分钟。搅拌时，加入625mg（1.6mM）α-氯-2-脱氧-3，5-二-氧-对甲苯酰-D-赤-戊呋喃糖，继续搅拌15分钟。接着滤除不溶物，真空蒸发滤液。油状残余物于硅胶（17×4cm柱，二氯甲烷/乙酸乙酯97∶3V/V作洗脱剂）层析，制得762mg（理论值的90%）无色非晶形产物。
1H-NMR（Me2SO-d6）：δ＝2.37 and 2.41（2s，2 CH3），2.77（m，H-2′s），2.94（m，H-2′），4.57（m，H-4′，H-5′），5.68（m，H-3′），6.66（pt，H-1′），6.71（d，J＝3.5Hz，H-3），8.00（s，H-7）。
13C-NMR（Me2SO-d6）：δ＝36.8（C-2′），64.2（C-5′），74.9（C-3′），81.7（C-1′），85.6（C-4′），102.0（C-3），106.1（C-7），123.1（C-3a），129.7（C-2），140.0（C-6），140.6（C-4），142.4（C-7a）.
b）4，6-二氯-1-（2′-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基）-1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶。
500mg（0.93mM）实施例18a）的化合物溶于30ml甲醇铵中，于50℃搅拌12小时。溶液蒸发至干，固体残余物吸附于硅胶60H（2g），加到硅胶柱（14×4cm.，用氯仿/甲醇9∶1V/V作洗脱剂。从主要组分中分离出无色油状的所期望的产物，该油从水乙醇中结晶，得无色针状产物101mg（理论值的72%）;熔点180℃。
1H-NMR（Me2SO-d6）：δ＝2.28（m，H-2′s），2.43（m，H-2′a），3.56（m，H-5′），3.85（m，H-4′），4.38（m，H-3′），5.02（t，J＝5.2Hz，5′-OH），5.34（d，J＝4.1Hz，3′-OH），6.42（pt，H-1′），6.67（d，J＝3.4Hz，H-3），7.89（d，J＝3.4Hz，H-2），7.96（s，H-7）。
13C-NMR（Me2SO-d6）：δ＝40.6（C-2′），61.5（C-5′），70.5（C-3′），85.5（C-1′），87.6（C-4′），101.3（C-3），106.1（C-7），123.1（C-3a），129.7（C-2），139.7（C-6），140.4（C-4），142.0（C-7a）。
c）4-氨基-6-氯-1-（2′-脱氧-β-D-赤-戊-呋喃糖基）-1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶。
460mg（1.52mM）实施例18b）的化合物溶于6ml无水肼中，加热至80℃60分钟，真空除肼，在本例中，油状残余物用10ml乙醇蒸发两次。残余物溶于40ml水乙醇中，然后加入2g阮内镍，混合物加热至沸腾2小时，同时搅拌。滤除催化剂，用热水乙醇彻底洗涤，滤液蒸发至干。残余物溶于甲醇，吸附在2g硅胶上，真空除溶剂。该硅胶悬浮在氯仿/甲醇（9∶1V/V）中，并将其填加入到硅胶柱（6×3cm）中，用氯仿/甲醇（9∶1V/V）洗脱柱得无色浆，该浆用甲醇结晶可得少量无色结晶状的产物;熔点232℃，产量：207克（理论值的48%）。TLC（氯仿/甲醇9∶1V/V）：Rf＝0.2。
UV（甲醇）：λ最大＝277nm（ε＝14800），285nm（ε＝13800）。
1H-NMR（Me2SO-d6）：δ＝2.20（m，H-2′m），2.40（m，H-2′a），3.51（m，H-5′），3.78（m，H-4′），4.32（m，H-3′），4.89（t，J＝5Hz，5′-OH），5.26（d，J＝4Hz，3′-OH），6.19（pt，H-1′），6.55（s，NH2），6.64（d，J＝3Hz，H-3），6.83（s，H-7），7.36（d，J＝3Hz，H-2）。
13C-NMR（Me2SO-d6）：δ＝40（C-2′），61.8（C-5′），70.6（C-3′），84.7（C-1′），87.2（C-4′），95.1（C-7），101.6（C-3），109.6（C-3a），123.5（C-2），141.0（C-6），141.4（C-7a），152.9（C-4）。
元素分析%：C12H14ClN3O3
计算值：C    50.80，    H    4.97，    N    14.81，    Cl    12.50
实验值：50.91，    5.05，    14.75，    12.53
d）4-氨基-1-（2′-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基）-1H-吡咯并〔3，2-C〕吡啶。
含有0.4ml氨饱和的甲醇的200mg（0.7mM）实施例18c）的化合物的30ml甲醇溶液，在钯/炭（50mg，10%Pd）的存在下，于室温氢化30小时，滤除催化剂，真空除去溶剂，闪蒸层析（4×4cm柱，氯仿/甲醇/三乙胺7∶3∶2V/V/V作洗脱剂）纯化，用甲醇结晶得70mg（理论值的40%）无色结晶状的所期望的产物;熔点205℃。TLC（氯仿/甲醇/三乙胺7∶3∶2V/V/V作洗脱剂）：Rf＝0.4。
UV（甲醇）：λ最大＝271nm（ε＝12800）。
1H-NMR（甲醇）：δ＝2.20（m，H-2′b），2.42（m，H-2′a），3.51（m，H-5′），3.80（m，H-4′），4.32（m，H-3′），4.91（m，5′-OH），5.32（m，3′-OH），6.08（s，NH2），6.23（pt，H-1′），6.65（d，J＝3Hz，H-3），6.75（d，J＝6Hz，H-7），7.35（d，J＝3Hz，H-2），7.55（d，J＝6Hz，H-6）。
13C-NMR（Me2SO-d6）：δ＝39.8（C-2′），62.0（C-5′），70.8（C-3′），84.5（C-1′），87.1（C-4′），96.9（C-7），101.5（C-3），110.7（C-3a），122.5（C-2），139.7（C-6），140.0（C-7a），153.7（C-4）。
元素分析%：C12H15N3O3
计算值：C    57.82，    H    6.07，    N    16.86
实验值：57.97，    6.12，    16.74
实施例19
a）6-氯-1-（2′-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基）-1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶-4-酮。
400mg（1.32mM）实施例18b的化合物的溶液于2N氢氧化钠水溶液与少量1，4-二噁烷中加热至沸腾30小时，用2N盐酸中和该反应混和物，过滤并加到Amberlite    XAD    4柱（17×2cm）上。用水洗涤除去无机盐，产物用甲醇洗脱，用水结晶得158mg（理论值的42%）的无色晶体;熔点242-243℃。TLC（氯仿/甲醇8∶2V/V）：Rf＝0.5
UV（甲醇）：λ最大＝270nm（ε＝11100），292nm（ε＝9300）。
1H-NMR（Me2SO-d6）：δ＝2.22（m，H-2′b），2.38（m，H-2′a），3.53（m，H-5′），3.80（m，H-4′），4.33（m，H-3′），4.96（m，5′-OH），5.29（m，3′-OH），6.22（pt，H-1′），6.54（d，J＝3.3Hz，H-3），6.96（s，H-7），7.38（d，J＝3.3Hz，H-2），11.81（br.NH）.
13C-NMR（Me2SO-d6）：δ＝40.5（C-2′），61.7（C-5′），70.6（C-3′），85.0（C-1′），87.4（C-4′），94.9（C-7），104.1（C-3），114.0（C-3a），123.2（C-2），129.1（C-6），139.2（C-7a），158.7（C-4）.
元素分析%：C12H13ClN2O4
计算值：C    50.63，    H    4.60，    N    9.84，    Cl    12.45
实验值：50.79，    4.74，    9.80，    12.69
b）1-（2′-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基）-1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶-4-酮。
100mg（0.35mM）实施例19a）的化合物的15ml甲醇溶液与0.5ml    25%氨水溶液，于钯/兽炭（10%Pd，15mg）的存在下，于室温氢化3小时。滤除催化剂，蒸发滤液至干，固体残余物用水结晶，制得51mg（理论值的58%）所期望产物，熔点147-148℃。PLC（氯仿/甲醇8∶2V/V作洗脱剂）Rf＝0.3。
UV（甲醇）：λ最大＝264nm（ε＝11700），282nm（sh，ε＝8000），295nm（sh，ε＝5100）。
1H-NMR（Me2SO-d6）：δ＝2.22（m，H-2′s），2.40（m，H-2′s），3.52（m，H-5′），3.81（m，H-4′），4.32（m，H-3′），4.93（t，J＝5.4Hz，5′-OH），5.32（d，H＝4.3Hz，3′-OH），6.21（pt，H-1′），6.54（d，J＝3Hz，H-3），6.62（d，J＝7Hz，H-7），7.03（d，J＝7Hz，H-6），7.34（d，J＝3Hz，H-2），10.87（br NH）。
13C-NMR（Me2SO-d6）：δ＝40（C-2′，由溶剂信号叠加，61.8（C-5′），70.7（C-3′），84.8（C-1′），87.4（C-4′），93.8（C-7），104.6（C-3），115.9（C-3a），122.0（C-2），127.8（C-6），139.0（C-7a），159.6（C-4）。
元素分析%：C13H14N2O4
计算值：C    59.08，    H    6.10，    N    10.60
实验值：59.09，    6.07，    10.65
实施例20
a）1-（2′-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基）-4，6-二氯-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-1H-吡咯并-〔3，2-c〕吡啶。
500mg（1.65mM）实施例18b）的化合物与10ml吡啶一起蒸发至干，该物质溶于10ml无水吡啶和0.7ml（4.1mM）Hünig碱中，同时加入690mg（2.0mM）4，4′-二甲氧三苯甲基盐酸盐，该溶液于室温搅拌1小时。加入75ml    5%碳酸氢钠水溶液后，每次用75ml二氯甲烷萃取两次。
合并的有机相用无水碳酸钠干燥，滤除硫酸钠，蒸发滤液。残余物加到硅胶柱（30×3cm;二氯甲烷/丙酮99∶1V/V作洗脱剂）上。从主要组分得到淡黄色非晶形产物，将该产物溶于***，用正己烷沉淀得740mg（理论值的74%）。
1H-NMR（Me2SO-d6）：δ＝2.39（m，H-2′b），2.64（m，H-2′a），3.09（m，H-5′），3.72（s，2 OCH3），3.96（m，H-4′），4.42（m，H-3′），5.41（d，J＝4.8Hz，3′-OH），6.47（pt，H-1′），6.65（d，J＝3.5Hz，H-3），6.76-7.27（芳族.H），7.76（d，J＝3.5Hz，H-2），7.89（s，H-7）。
13C-NMR（Me2SO-d6）：δ＝40（C-2′由溶剂信号叠加），55.1（2 OCH3），63.6（C-5′），70.05（C-3′），85.085.5.85.5（C-1′，C-4′，OCDMT），101.3（C-3），106.2（C-7），123.2（C-3a），129.1（C-2），139.8（C-6），140.5（C-4），142.3（C-7a）。
元素分析%：C33H30Cl2N2O5
计算值：C    65.46，    H    4.99，    Cl    11.71，    N    4.63
实验值：65.47，    5.09，    11.78，    4.56
b）1-（2′-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基）-4，6-二氯-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-3′-氧-苯氧硫代羰基-1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶。
300mg（0.5mM）的实施例20a）的化合物溶于11ml无水乙腈和350mg（2.8mM）4-二甲基氨基吡啶中，并加入150μl（1.1mM）氯硫代碳酸苯酯，溶液于室温搅拌16小时，接着真空蒸发反应混合物，残余物于硅胶（二氯甲烷作洗脱剂）层析，从主要组分分离一310mg无色产物（理论值的84%）。
1H-NMR（Me2SO-d6）：δ＝2.92（m，H-2′a，b），3.35（m，H-5′），3.72（s，2 OCH3），4.43（m，H-4′），5.89（m，H-3′），6.61（pt，H-1′），6.71（d，J＝3.5Hz，H-3），6.81-7.52（芳族.H），7.76（d，J＝3.5Hz，H-2），8.01（s，H-7）.
13C-NMR（Me2SO-d6）：δ＝37.0（C-2′），55.1（2 OCH3），63.8（C-5′），83.0，84.2，85.6，86.0（C-1′，C-3′，C-4′，OCDMT），101.8（C-3），106.3（C-7），123.1（C-3a），128.9（C-2），140.1（C-6），140.6（C-4），142.4（C-7a），193.8（C＝S）。
元素分析%：C40H34Cl2N2O6S
计算值：C    64.78，    H    4.62，    Cl    9.55，    N    3.77，    S    4.32
实验值：64.66，    4.59，    9.65，    3.70，    4.40
c）4，6-二氯-1-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃糖基）-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-1H-吡咯并〔3，2-c〕吡啶。
于氩气氛下，将170mg（0.23mM）实施例20b）的化合物和15mg（0.1mM）2，2′-氮杂-二-（2-甲基）丙腈溶于10ml无水甲苯中，将140μl（0.51mM）三-正丁基锡烷加入其中，同时搅拌，于80℃，反应混合物再搅拌3小时。真空除溶剂，残余物于硅胶（二氯甲烷作洗脱剂）层析，从主要组分分离出115mg（理论值的85%）所期望的产物。
1H-NMR（Me2SO-d6）：δ＝2.05（H-3′），2.50（H-2′，由溶剂信号叠加），2.90-3.15（m，H-5′），4.25（m，H-4′），6.38（m，H-1′），6.63（d，J＝3.4Hz，H-3），6.69-7.30（芳族.H），7.79（d，J＝3.4Hz，H-2），7.89（s，H-7）。
d）2，6-二氯-3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
用类似于实施例24f）的方法，从实施例20c）的化合物，除去二甲氧三苯甲基保护基。
e）6-氨基-3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
用实施例18c）所述方法，将实施例20d）的化合物与肼一起处理，接着用阮内镍还原，制得实施例1D所述的化合物。
f）3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
用类似于实施例24g的方法，在钯/兽炭/氢存在下氢化实施例20d）的化合物，制得已在实施例1A）中所述的化合物。
g）3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
用实施例19a）所述方法，用氢氧化钠水溶液处理实施例20d的化合物，接着用实施例19b）所述方法氢化，制得已在实施例1E）中所述的化合物。
实施例21
2-氨基-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃糖基）-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-酮
用类似于实施例17所述的方法，通过2-氨基-（2′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基）-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-酮和2-氨基-（2′-脱氧-3′-氧-甲氧硫代羰基-5′-苯甲酰呋喃核糖基）-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-酮制得本标题化合物;熔点221℃。
元素分析%：C10H13H5O3（M.W.251.25）
计算值：C    47.81，    H    5.22，    N    27.88
实验值：48.01，    5.30，    27.83
13C-NMR（DMSO-d6）：δ＝135.1（C-3），99.7（C-3a），157.9（C-4），155.3（C-6），154.5（C-7a），83.8（C-1′），30.3（C-2′），27.3（C-3′），81.6（C-4′），64.3（C-5′），
1H-NMR：δ＝6.19（dd，1′-H，J＝6.9，3.5Hz），2.06（m，3′-H）。
实施例22
3，7-二脱氮杂-2′-脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤（2′-脱氧-3，7-二脱氮杂水粉蕈素）。
于钯/兽炭（10%Pd）存在下，在氨甲醇中氢化实施例18b）的化合物，滤除催化剂后，真空蒸发滤液。用无机盐，通过在Amberlite    XAD（甲醇/水）层析纯化产物，并用水结晶;熔点175-176℃。
UV（0.1m 盐酸）：λ最大＝224，274nm
13C-NMR（[D6]DMSO）：δ＝126.9（C-2），101.7（C-3），125.5（C-3a），143.3（C-4），140.6（C-6），105.9（C-7），139.2（C-7a），84.6（C-1′），70.8（C-3′），87.8（C-4′），61.9（C-5′）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝2.23（m，2′-Hb），2.29（m，2′-Ha），3.55（m，5′-H2），3.85（m，4′-H），4.38（m，3′-H），4.99（5′-OH），5.37（3′-OH），6.42（pt，1′-H），6.66（d，J＝3Hz，3H），7.62（d，J＝6Hz，7-H），7.71（d，J＝3Hz，2-H），8.21（d，J＝6Hz，6-H），8.23（s，4-H）。
元素分析%：C12H14N2O3
计算值：C    61.53，    H    6.02，    N    11.96
实验值：61.55，    6.12，    12.02
实施例23
a）2-氯-6-甲氧基-3，7-二氮杂-2′-脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤。
实施例18b）的化合物于甲醇钠的甲醇溶液中加热40小时，反应产物于Amberlite    XAD经疏水层析（甲醇/水）纯化。
UV（甲醇）：λ最大＝271，280nm.
元素分析%：C13H15ClN2O4
计算值：C    52.27，    H    5.06，    Cl    11.87，    N    9.38
实验值：52.24，    5.14，    12.05，    9.46
b）2-氯-3，7-二脱氮杂-2′-脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤。
实施例18b）的化合物于2N氢氧化钠水溶液/1，4-二噁烷中加热30小时，得到所期望的化合物。
UV（甲醇1）：λ最大＝262nm
元素分析%：C13H16N2O4
计算值：C    59.08，    H    6.10，    N    10.60
实验值：59.09，    6.07，    10.65
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.22（m，2′-Hb），2.38（m，2′-Ha），3.53（m，5′-H2），3.80（m，4′-H），4.33（m，3′-H），4.96（5′-OH），5.29（3′-OH），6.22（pt，1′-H），6.54（d，J＝3Hz，3-H），6.96（s，7-H），7.38（d，J＝3Hz，2-H），11.81（NH）。
实施例24
a）4-氯-7-（2′-脱氧-3，5-二-氧-（对甲苯酰）-β-D-赤戊呋呋喃糖基）-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶。
1g（17.8mM）氢氧化钾粉于室温下加入60ml无水乙腈中，把100μl（0.31mM）三-〔2-（2-甲氧乙氧基）乙基〕胺加入其中，同时搅拌。5分钟后，1.23g（8.01mM）4-氯-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶溶解于反应混合物中，混合物再搅拌5分钟，然后把α-氯-2-脱氧-3，5-二氧-对甲苯酰-β-D-赤-戊呋喃糖加入其中。搅拌15分钟后，滤除不溶物。真空蒸发滤液至干，残余物于硅胶柱（5×7cm氯仿）层析，真空蒸发洗脱液后，乙醇结晶制得3.26g（理论值的81%）无色针状产物;熔点120℃。
另一些变更的制备方法如下：
（Ⅰ）在无催化剂存在下进行固-液糖基化。在无用催化剂下进行如上所述的反应，反应后，制得2.82g（理论值的70%）产物。
（Ⅱ）通式液-液相转移糖基化：
把500mg（3.26mM）4-氯-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶溶于20ml二氯甲烷中，将9ml    50%氢氧化钠水溶液加入其中。加入10mg（0.03mM）硫酸氢四丁基铵后，用振动混合器搅拌溶液一分钟，接着加入1.4g（3.61mM）上述囟代糖，继续混合，各相分离后，再搅拌3分钟。水相用25ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤液蒸发至干，残余物于硅胶（5×5cm柱，氯仿）层析。从主要组分分离产物，乙醇中结晶得1.04克（理论值的63%）所期望的产物;熔点118℃。TLC（环己烷/乙酸乙酯3∶2V/V）：Rf＝0.7。
UV（甲醇）：λ最大＝240nm（log ε＝4.48）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝2.37，2.40（s，2 CH3），2.77（m，2′-Hb），3.18（m，2′-Ha），4.60（m，4′-H和5′-H），5.77（m，3′-H），6.75（d，J＝3.7Hz，5-H），6.78（m，1′-H），7.34，7.91（m，8芳族.H和6-H），8.65（s，2-H）。
b）4-氯-7-（2′-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基）-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶。
2.4g（4.7mM）实施例24a）的化合物在100ml氨饱和的甲醇中，于室温搅拌24小时，溶液蒸发至干，残余物吸附在10g硅胶60H，并填加到硅胶柱（4×10cm，氯仿/甲醇95∶5V/V）上，从主要组分分离出无色固体物质，该固体物质用乙酸乙酯结晶，得无色针状晶体1.07g（理论值的84%），熔点162℃。TLC（氯仿/甲醇，9∶1V/V）：Rf＝0.6
UV（甲醇）：λ最大＝273nm（log ε＝3.69）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝2.28（m，2′-Hb），2.58（m，2′-Ha），3.57（m，5′-H），3.87（m，4′-H），4.40（m，3′-H），5.00（t，J＝5.4Hz，5′-OH），5.35（d，J＝4.2Hz，3′-OH），6.66（m，1′-H），6.72（d，J＝3.8Hz，5-H），7.99（d，J＝3.8Hz，6-H），8.66（s，2-H）。
c）4-氯-7-（2′-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基）-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-7H-吡咯并〔2，3-d〕-嘧啶。
1g（3.7mM）实施例24b）的化合物与10ml无水吡啶一起蒸干，将所得物质溶于20ml无水吡啶中，加入2ml（11.7mM）Hünig碱和2g（5.9mM）4，4′-二甲氧三苯甲基盐酸盐，于室温搅拌溶液3小时。加入80ml    5%碳酸氢钠水溶液后，用100ml二氯甲烷萃取溶液3次，无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤后，真空蒸发滤液，残余物通过柱层析（硅胶，二氯甲烷和二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1V/V作洗脱剂）纯化。把从主要组分分离的产物溶于***，用石油醚沉淀得1.66g（理论值的78%）的淡黄色非结晶状所期望的产物。
元素分析%：C32H30N3O5Cl（M.W.572.1）
计算值：C    67.19，    H    5.29，    Cl    6.20，    N    7.35
实验值：67.03，    5.47，    6.19    7.29
TLC（二氯甲烷/丙酮 9∶1v/v）：Rf＝0.3。
UV（甲醇）：λ最大＝274nm（log ε＝3.85）。
1H-NMR（DMSO-d6）：＝2.36（m，2′-Hb），2.70（m，2′-Ha），3.72（s，OCH3），3.18（d，J＝4.5Hz，5′-H），3.99（m，4′-H），4.45（m，3′-H），5.42（d，J＝4.6Hz，3′-OH），6.65（m，1′-H），6.69（d，J＝3.7Hz，5-H），7.81（d，J＝3.7Hz，6-H），8.64（s，2-H）。
d）4-氯-7-（2′-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基）-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-3′-氧-苯氧硫代羰基-7H-吡唑并〔2，3-d〕嘧啶。
1g（1.7mM）实施例24c）的化合物溶于30ml无水乙腈中，加入500mg（4.1mM）4-二甲氨基吡啶和400μl（29mM）氯硫代碳酸苯酯，接着于室温搅拌溶液16小时，真空蒸发反应混合物至干，残余物加到硅胶柱（3×15mc，二氯甲烷）。从主要组分，分离得950mg（理论量的76%）无色非晶形产物。
元素分析%：C39H34ClN3O6S（M.W.708.2）
计算值：C    66.14，    H    4.84，    Cl    5.01，    N    5.93，    S    4.53
实验值：66.22，    4.94，    5.12，    5.93，    4.46
TLC（二氯甲烷/丙酮 95∶5v/v）：Rf＝0.8。
UV（甲醇）：λ最大＝274nm（log ε＝3.87）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝2.84（m，2′-Hb），3.21（m，2′-Ha），3.37（m，5′-H），4.46（m，4′-H），5.92（m，3′-H），6.70（m，1′-H），6.76（d，J＝3.8Hz，5-H），7.85（d，J＝3.8Hz，6-H），8.61（s，2-H）。
e）4-氯-7-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃基）-5′-氧-（4，4′-二甲氧三苯甲基）-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶。
-于氩气氛下，将800mg（1.1mM）实施例24d）的化合物和40mg（0.2mM）2，2′-氮杂-二-（2-甲基）丙腈溶于40ml无水甲苯中，加入600μl（2.2mM）三-正丁基锡烷，同时搅拌，于75℃，继续反应2小时。真空除溶剂，残余物于硅胶（15×3cm柱，二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5V/V）层析，从主要组分中得到470mg（理论值的75%）所期望的产物。
元素分析%：C32H30ClN3O4（M.W.556.1）
计算值：C    69.12，    H    5.44，    Cl    6.38，    N    7.56
实验值：69.07，    5.53，    6.33，    7.58
TLC（二氯甲烷/丙酮 95∶5v/v）：Rf＝0.5。
UV（甲醇 l）：λ最大＝273nm（log ε＝3.78）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝2.08（m，3′-H），2.10（m，2′-Hb），2.43（m，2′-Ha），3.11（d，J＝4.4Hz，5′-H），3.71（s，OCH3），4.27（m，4′-H），6.55（dd，J＝3.6和6.9Hz，1′-H），6.64（d，J＝3.7Hz，5-H），7.83（d，J＝3.7Hz，6-H），8.67（s，2-H）。
f）4-氯-7-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃糖基）-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶。
400mg（0.7mM）的实施例24e）的化合物溶于15ml    80%乙酸水溶液中，于室温搅拌30分钟。真空蒸除溶剂，用水蒸发除去痕量乙酸，残余物经柱层析（二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇，98∶2V/V）纯化。从主要组分得到120mg（理论值的67%）产物，该产物从乙酸乙酯结晶后，制得无色针状产物;熔点90℃。
元素分析%：C11H12ClN3O2（M.W.253.7）
计算值：C    52.08，    H    4.77，    Cl    13.98，    N    16.56
实验值：52.20，    4.81，    14.04，    16.54
TLC（二氯甲烷/甲醇 95∶5v/v）：Rf＝0.5.
UV（甲醇）：λ最大＝274nm（logε＝3.65）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝2.04（m，3′-H），2.28（m，2′-Hb），2.46（m，2′-Ha），3.57（m，5′-H），4.11（m，4′-H），4.95（t，J＝5.5Hz，5′-OH），6.52（dd，J＝3.8和6.9Hz，1′-H），6.69（d，J＝3.8Hz，5-H），8.01（d，J＝3.8Hz，6-H），8.64（s，2-H）。
g）7-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃糖基）-7H-吡咯〔2，3-d〕嘧啶。
0.5ml（6.6mM）浓氨水加到200mg（0.8mM）实施例24f）的20ml甲醇溶液中，在氢气氛中，于室温下，同钯/兽炭（40mg，10%Pd）一起搅拌3小时，滤除催化剂，真空除溶剂，残余物溶于水，于Amberlite    XAD-4柱（水为第一洗脱剂，水/甲醇8∶2V/V为第二洗脱剂）层柱。从主要色区溶液分离到130mg（理论值的75%）无色针状产物;熔点131℃。
元素分析%：C11H13O2N3（M.W.219.2）
计算值：C    60.26，    H    5.98，    N    19.17
实验值：60.19，    5.97，    19.18
TLC（二氯甲烷/甲醇 9∶1v/v）：Rf＝0.6。
UV（甲醇）：λ最大＝270nm（logε＝3.56）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝2.06（m，3′-H），2.27（m，2′-Hb），2.42（m，2′-Ha），3.55（m，5′-H），4.09（m，4′-H），4.93（t，J＝5.5Hz，5′-OH），6.54（dd，J＝4.3和6.9Hz，1′-H），6.67（d，J＝3.7Hz，5-H），7.86（d，J＝3.7Hz，6-H），8.79（s，4-H），9.01（s，2-H）。
h）4-氨基-7-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃糖基）-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶（2′，3′-二脱氧-杀结核菌素）。
在钢制反应釜中，于100℃和加压下将200mg（0.8mM）实施例24f）化合物的60ml    25%氨溶液搅拌15小时，真空除去溶剂，残余物溶于200ml水中。该溶液于Dowex 1×2（OH-型）纯化，用水洗柱，用水/甲醇（9∶1V/V）洗脱产物，从主要色区溶液制得120mg（理论值的65%）产物。TLC（二氯甲烷/甲醇9∶1V/V）：Rf＝0.3。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝2.03（m，3′-H），2.22（m，2′-Ha），2.33（m，2′-Hb），3.53（m，5′-H），4.04（m，4′-H），4.99（m，5′-OH），6.35（m，1′-H），6.51（d，J＝3.6Hz，5-H），7.00（s，NH2），7.34（d，J＝3.6Hz，6-H），8.04（s，2-H）.
i）7-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃糖基）-4-甲氧基-7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶。
170mg（0.7mM）实施例24f）化合物溶于5ml    1M甲醇盐的甲醇溶液中，于室温搅拌4小时，用80%乙酸中和该溶液，真空蒸除乙酸，残余物加到硅胶柱（二氯甲烷/甲醇98∶2V/V作洗脱剂）。分离主要色区溶液得一无色油状物，经放置后将130mg针状结晶（理论值的78%）。
j）7-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃糖基）-4H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮
200mg（0.8mM）实施例24f）的化合物悬浮在10ml    2N氢氧化钠水溶液中，沸腾回流5小时。用80%乙酸中和该溶液，滤除不溶物。滤液加到Amberlite    XAD-4柱上。用500ml水洗柱，用水/异丙醇（9∶1V/V）洗脱产物，制得180mg（理论值的80%）产物。
实施例25
1-（2′，3′-二脱氧-β-D-甘油基戊呋喃糖基）-1H-吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-4-酮。
用取自小牛肠粘膜细胞的腺苷脱氨酶使实施例17d）的产物脱氨基。用275nm处的紫外光谱监测反应进程。反应结果制得一定量的无色结晶状产物;熔点171℃。
UV（甲醇）λ最大＝251nm（ε＝7700）。
TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇 9∶1v/v）：Rf＝0.5。
13C-NMR（[D6]DMSO）：δ＝135.2（C-8），106.1（C-5），157.3（C-6），148.4（C-2），152.3（C-4），84.6（C-1′），30.7（C-2′），27.3（C-3′），82.2（C-4′），64.2（C-5′）。
1H-NMR（[D6]DMSO）：δ＝2.13（m，3′-H），2.40（m，2′-H），3.40（m，5′-H），4.09（m，4′-H），4.73（m，5′-OH），6.43（m，1′-H），8.11（s，3-H），8.13（s，6-H）。
实施例26
2-氨基-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤5′-三磷酸盐
元素分析%：C11H14H4O12P3Na3（M.W.556.2）
计算值：P    16.7
实验值：16.4
UV（缓冲液，pH7.0）：λ最大＝259nm（ε＝13400）
31P-NMR（D2O）：δ＝-8.35（d，P-γ），-10.0（d，P-α），-21.5（t，P-β）。
实施例27
2-氨基-3，7-二脱氮杂-2′-脱氧-9-β-D-呋喃核糖基-6-羟基嘌呤5′-三磷酸盐。
元素分析%：C12H15N3O13P3Na3（M.W.555.2）
计算值：P    16.75
实验值：16.5
UV（缓冲液，pH7.0）：λ最大＝272nm（ε＝12400）。
实施例28
3，7-二脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤5′-三磷酸盐。
元素分析%：C12H14N2O11P3Na3（M.W.524.1）
计算值：P    17.7
实验值：17.3
UV（缓冲液，pH 7.0）：λ最大＝224，274nm。
用Yoshikawa（Tetrahedron    letters，50，5065/1967）所述的方法，通过相应核苷的磷酸化得到5′-一磷酸盐，接着按Hoard和Ott的方法（J.A.C.S.，87，1785/1965）转化为5′-三磷酸盐，来制备实施例26至28所述的全部三磷酸盐。
实施例29
抗病毒活性
2′，3′-二脱氧核苷的N-配糖键的稳定性与抗病毒活性有密切关系。
在25℃下，研究该键在三种不同的盐酸浓度中水解。为此目的，在258nm处测定紫外光吸收（Et），通过紫外光吸收/时间曲线来确定键水解的速度常数（K），并按下列公式计算出半衰期（T/2）。
K＝l/t×ln（Eo-Eoo）/（Et-Eoo）
Eo为t＝0时的紫外光吸收，Eoo为反应完全终止后的紫外光吸收。
于25℃，比较2′，3′-二脱氧腺苷（a）和6-氨基-8-氮杂-7-脱氮杂-2′，3′-二脱氧-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤（b），试验比较结果列于下表。
-表
Figure 88102038_IMG13
上表表明本发明化合物（b）比（a）要稳定10倍以上，因此，在抗病毒方面比（a）具有更佳的效果。

Claims (9)

1、通式(I)的脱氮杂嘌呤核苷衍生物及其互变异构体、盐和含有1个或多个通式(I)化合物作为结构组分的核酸，
通式(I)为：
Figure 88102038_IMG2
其中X是氮原子或次甲基，W为氮原子或
Figure 88102038_IMG3
，R1，R2，R3和R4可相同或不同，为氢原子或卤原子、羟基或巯基、低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、芳烷基、任意一取代或二取代的芳烷氧基或芳氧基或氨基，R5为氢原子或羟基，R6和R7各自为氢原子或其中之一为任意一取代或二取代的卤原子或氰基或叠氮基或氨基，当X为次甲基时，R6和R7之一也可以是羟基，此外，R5和R7可一起表示C-2′和C-3′之间的另一个化合键，Y为氢原子或一、二、三磷酸基。
2、权利要求1的脱氮杂嘌呤核苷衍生物是前述化合物中特别好的实例。
3、制备权利要求1的化合物的方法，其中，通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的化合物反应，得到通式（Ⅳ）的化合物，通式（Ⅱ）为：
Figure 88102038_IMG4
其中X，W，R1，R2和R3具有权利要求1所述的定义，通式（Ⅲ）为：
Figure 88102038_IMG5
其中R5具有权利要求1所述的定义，R6′和R7′各为氢原子或R6′和R7′之一为叠氮基或被氧保护基保护的羟基，R1为氧保护基和Z为反应基。通式（Ⅳ）为：
Figure 88102038_IMG6
其中X，W，R1，R2，R3，R5，R6′，R7′和R1具有上述定义，如有需要，除去可能存在的氧保护基后，便制得其中R6或R7为羟基的一种化合物，在前述5′-羟基预先保护后，采用已知方法，用卤化物、氰化物或叠氮化物，将其转化为其中R6或R7为卤原子或氰基或叠氮基的通式Ⅰ的一种化合物，或用已知方法脱氧后，制得其中R6或R7为氢原子的通式Ⅰ的化合物或得到其中R6或R7为叠氮基的通式Ⅰ的一种化合物，用已知方法将其转作为其中R6或R7为氨基的通式Ⅰ的一种化合物，如有需要，可用已知方法将由此得到的通式Ⅰ的化合物转化为一、二、三磷酸盐，如有需要，可将所得到的游离碱或酸转化为适宜的盐或将所得到的盐转化为相应的游离碱或游离酸。
4、制备权利要求1的化合物的方法，基本上按前述方法和实例进行。
5、权利要求1的化合物，通过权利要求3或4的方法来制备。
6、权利要求1的化合物用DNA顺序。
7、权利要求1的化合物用作抗病毒剂。
8、含有至少一种权利要求1的化合物及常用载体和佐剂的药物组合物。
9、权利要求1的化合物用于药物组合物的制备。
CN88102038A 1987-04-10 1988-04-08 脱氮杂嘌呤核苷衍生物及其制备方法药物组合物、用于核酸顺序和用作抗病毒剂 Pending CN88102038A (zh)

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