NO172543B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte purinarabinosider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte purinarabinosider Download PDF

Info

Publication number
NO172543B
NO172543B NO882357A NO882357A NO172543B NO 172543 B NO172543 B NO 172543B NO 882357 A NO882357 A NO 882357A NO 882357 A NO882357 A NO 882357A NO 172543 B NO172543 B NO 172543B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
purine
arabinofuranosyl
methoxy
compound
mmol
Prior art date
Application number
NO882357A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882357D0 (no
NO172543C (no
NO882357L (no
Inventor
Thomas Anthony Krenitsky
George Walter Koszalka
Lynda Addington Jones
Devron Randolph Averett
Allan Ray Moorman
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of NO882357D0 publication Critical patent/NO882357D0/no
Publication of NO882357L publication Critical patent/NO882357L/no
Publication of NO172543B publication Critical patent/NO172543B/no
Publication of NO172543C publication Critical patent/NO172543C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av substituerte purinarabinosider og fysiologisk akseptable salter og estere derav, som er anvendbare for behandling av visse DNA-virussykdommer.
Varicella-herpes zostervirus (VZV) som forårsaker vannkopper og helvetesild, er en DNA-virus av herpesfamilien. Varicella (vannkopper) er den primære sykdom som fremkalles av VZV i en vert uten immunitet; det er vanligvis en mild sykdom hos barn som viser seg som feber og et kløende utslett. Herpes zoster (helvetesild) er den stadig tilbakevendende form av sykdommen som forekommer hos voksne som tidligere har vært infisert med Varicella-zostervirusen. De kliniske tilkjennegivelser ved denne infeksjonen er kjennetegnet ved neuralgi og et vesiku-lært hudutslett som er unilateralt og dermatomalt i forde-ling. Spredning av inflammasjon kan lede til lammelse eller konvulsjoner, og koma dersom meninges blir påvirket.
Hos pasienter med immunsvikt kan virusen spre seg og for-årsake alvorlige og ofte fatale sykdommer. Årsaken til immunodefekter eller immunosvikt kan være legemidler benyttet på pasienter med transplantater eller i behandlingen av ond-artede neoplasmer, eller sykdommer, slik som AIDS, som øde-legger immunsystemet, og gjør pasienten sårbar ovenfor infeksjoner som ellers ikke ville være farlige.
Cytomegalovirus (CMV) er en annen virus i herpesfamilien. Infeksjon kan erverves i barndommen eller tidlig voksen alder og, i fostere, er intra-uterin infeksjon sannsynligvis den vanligste formen for infeksjon, men opptil 9056 av kongenitale infeksjoner er asymptomatiske ved fødsel. Primær infeksjon av moren under graviditet anses generelt for å representere den største risikoen for det ufødte barn, mens i reaktivering er de føtale infeksjonene vanligvis klinisk tause. Kliniske effekter varierer fra død og sykdom (mikrocefali, hepato-splenomegali, gulsott, mental svekkelse (gjennom mangel på trivsel, mottagelighet for bryst- og øreinfeksjoner til mangel på en hver åpenbar sykdomseffekt. Hos unge voksne kan infeksjonen godt forløpe ubemerket eller vise seg som en feberlignende kjertelsykdom som resulterer fra nær fysisk kontakt.
Like alvorlige infeksjoner kan også oppstå p.g.a. reaktivering av slumrende virus hos immuno-kompromitterte pasienter som beskrever for VZV-infeksjoner. Slike infeksjoner resulterer i øket morbiditet og fatalitet fra retinitt-, pneumo-nitt- og mage/tarm-forstyrrelser.
Det har nå blitt funnet at visse purin-arabinonukleosider som er beskrevet nedenfor, kjennetegnet ved tilstedeværelsen av grupper substituert ved 2- og 6-stUlingene i purinringen, har sterktvirkende aktivitet mot humanvirus-infeksjoner, spesielt de forårsaket av Varicella zoster virus (VZV) eller cytomegalovirus (CMV).
Visse substituerte purinarabinonukleosider, spesielt 9-p-D-arabinofuranosyl-6-metoksy-9H-purin, 9-p<->D-arabinofuranosyl-6-pyrrolidino-9H-purin, 9-P-D-arabinofuranosyl-6-metylamino-9H-purin og 9-P-D-arabinofuranosyl-6-dimetylamino-9H-purin beskrevet i det nedenstående for deres bruk i behandlingen av VZV- og CMV-infeksjoner, har på forhånd blitt beskrevet i J. Org. Chem. Vol. 27 3274-9 (1962); Cancer Treatment Rep. 60 (10), 1567-84 (1976); Tetrahedron 40(4), 709-13, (1984); Canada J. Biochem. 43(1), 1-15, (1965); J. Med. Chem. 12, 498-504, (1969); J. Biol. Chem. 251 (13), 4055-61, (1976); Ann. N.Y. Acad. Sei. 284, 81-90, (1977); EPO 02192; US 3.666.856; US 4.371.613; US 3.758.684.
De nye terapeutisk aktive substituerte purinarabinosidene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:
hvor Ri representerer metoksy, etoksy, propoksy eller iod; en aminogruppe som er monosubstituert med metyl, eller C^-^ cykloalkyl eller er disubstltuert med C^_5 alkyl; eller er pyrrolldino, R2 representerer hydrogen, halogen eller amino; og R3, R4 og R5 er hydrogen eller 0 11 -CRfc, SO2R7 eller en fosfatgruppe, hvor R^ er alkyl eventuelt substituert med lavere alkoksy eller med fenyl eventuelt substituert med amino, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro eller halogen, eller R^ er fenyl eventuelt substituert med amino, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro eller halogen; eller to av R3, R4 og R5 sammen danner en tetraalkyldisiloksangruppe, R7 er lavere alkyl eller fenyl eventuelt substituert med lavere alkyl; eller R4 og R5 danner en etergruppe, og farmasøytisk akseptable salter derav; forutsatt at når R3, R4 og R5 er hydrogen så: når R2 er hydrogen representerer R^ ikke metoksy, metylamino, dimetylamino eller pyrrolidino; og når R2 er amino representerer R^ ikke metylamino.
Disse forbindelsene er særlig egnet for behandling eller profylakse av humanvirusinfeksjoner forårsaket av VZV eller
CMV.
Foretrukne forbindelser med formel (I) innbefatter de hvor:
(a) R2 er hydrogen; og
(b) Ri er metoksy; eller
(c) Ri er monometylamino; eller
(d) Ri er iod.
Følgende forbindelser med formel (I) er foretrukne i kraft av deres sterktvirkende antivirale aktivitet mot VZV eller CMV:
1) 9-P-D-arabinofuranosyl-6-metylamino-9H-purin,
2) 9-P-D-arabinofuranosyl-6-dimetylamino-9H-purin,
3) 9-P-D-arabinofuranosyl-6-metoksy-9H-purin,
4) 9-P-D-arabinofuranosyl-6-etoksy-9H-purin,
5) 9-P-D-arabinofuranosyl-6-iod-9H-purin,
6) 9-P-D-arabinofuranosyl-2-amino-6-iodopurin,
7) 9-g-D-arabinofuranosyl-6-pyrrolidino-9H-purin,
8) 9-P-D-arabinofuranosyl-2-klor-6-metylamino-9H-purin, 9) 9-P-D-arabinofuranosyl-6-cyklopropylamino-9H-purin,
10) 9-P-D-arabinofuranosyl-6-etylmetylamino-9H-purin,
11) 9-P-D-arabinofuranosyl-2-amino-6-metoksy-9H-purin,
12) 9-P-D-arabinofuranosyl-6-n-propoksy-9H-purin.
Av de ovenfor angitte forbindelser er forbindelsene 2), 3) og 5) spesielt foretrukne.
Spesielle farmasøytisk akseptable estere av de ovenfor angitte forbindelser med formel (I) er særlig foretrukne fordi de er i stand til å gi høye nivåer av stamforbinelsen i plasmaet hos et individ etter oral administrasjon. Forbindelsene med formel (I) omfatter således spesielt som en foretrukket klasse av nye forbindelser de farmasøytisk akseptable esterne av forbindelse 3) ovenfor dannet ved forestring av 2'-, 3'- og/eller 5'-hydroksygruppen i arabino-sukkerdelen.
Spesielt foretrukne estere av forbindelsene med formel (I) er mono-, di- eller triesterne av arabino-sukkerresten substituert ved 2'-, 3'- og 5'-stillingene i nevnte rest. Slike foretrukne estere innbefatter karboksylsyreestere hvori ikke-karbonyldelen i estergruppen er valgt fra rett eller forgrenet alkyl (f.eks. n-propyl, t-butyl, n-butyl), alkoksyalkyl (f.eks. metoksymetyl), aralkyl (f.eks. benzyl), aryloksyalkyl (f.eks. fenoksymetyl), aryl (f.eks. fenyl) eventuelt substituert med halogen, C±- i alkyl eller C^_4 alkoksy, nitro eller amino; sulfonatestere slik som alkyl-sulfonyl; eller alkylarylsulfonyl (f.eks. metansulfonyl eller tosylsulfonyl); aminosyreestere (f.eks. L-valyl); og mono-, di- eller trifosfatestere. Farmsøytisk akseptable salter av disse esterne innbefatter natrium, kalium, NE4 + hvor E=H eller C^_^ alkyl, og syreaddisjonssalter. I de ovenfor angitte estergruppene inneholder alkylgruppene (inkludert de i alkoksygruppene) 1-12 karbonatomer, og aryl-gruppene er fortrinnsvis fenyl.
Følgende forbindelser er foretrukne nye forbindelser i foreliggende oppfinnelse: 13. 9-( 5-0-benzoyl-p-D-arabinofuranosyl )-6-metoksy-9H-purin, 14. 6-me tok sy-9- [5-0-(4-metyl fenyl sulf onyl )-p-D-arabinofuranosyl]-9H-purin, 15. 6-metoksy-9-(5-0-metylsulfonyl-p<->D-arabinofuranosyl)-9H-purin, 16. 9-(5-0-( 4-metylbenzoyl )-p-D-arabinofuranosyl )-6-metoksy-9H-purin, 17. 9-(5-0-(4-klorbenzoyl )-p-D-arabinofuranosyl )-6-metoksy-9H-purin, 18. 9-(5-0-(4-metoksybenzoyl )-p-D-arabinofuranosyl )-6-metoksy-9H-purin, 19 . 6-metoksy-9-( 5-0-fenyl acetyl-3-D-arabinof ur anosyl )-9E-purin, 20. 6-metoksy-9-(5-0-fenyloksyacetyl-3-D-arabinofuranosyl)-9H-purin, 21. 6-metoksy-9-(5-0-metoksyacetyl-p-D-arabinofuranosyl)-9H-purin, 22. 9-[5-0-(4-ni trobenzoyl)-a-D-arab inofuranosyl]-6-metoksy-9H-purin, 23. 6-metoksy-9-(5-0-pentanoyl-e-D-arabinofuranosyl)-9H-purin, 24. 9-[5-0-( 4 -aminobenzoyl ) -a-D-arab ino f ur anosyl ] - 6-metoksy-9H-purin, 25. 6-metoksy-9-(5-0-propionyl-a-D-arabinofuranosyl)-9H-purin, 26. 9-( 5-0-butanoyl-a-D-arabinofuranosyl )-6-metoksy-9H-purin, 27. 9- [ 5-0- ( 2 ,2-dimetylpropionyl)-a-D-arabinofuranosyl]-6-metoksy-9H-purin, 28. 9-[5-0-acetyl-P-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin, 29. 6-metoksy-9-[5-0-( 2-me tyl pr op i onyl )-a-D-arabinofuranosyl]-9H-purin, 30. 6-metoksy-9-[2-0-(2,2-dimetylpropionyl)-p-D-arabinofuranosyl-9H-purin, 31. 6-metoksy-9-[(2,3,5-tri-0-acetyl)-p-D-arabinofuranosyl)-9E-purin, 31. 6-metoksy-9-[(2,3,5-tri-0-acetyl )-p-D-arabinofuranosyl)-9E-purin, 32. 6-metoksy-9-(2-0-pentanoyl-p<->D-arabinofuranosyl)-9H-purin, 33. 9-( 2-0-butanoyl-p-D-arabinofuranosyl )-6-metoksy-9H-purin, 34. 6-metoksy-9-[2-0-(2-metylpropionyl )-p-D-arabinofuranosyl]-9H-purin, 35. 9-( 3-0-benzoyl-p-D-arabinofuranosyl )-6-metoksy-9H-purin, 36. 9-(2,3-anhydro-3-D-lyksofuranosyl)-6-metoksypurin, 37 . 6-metoksy-9- [ ( 2-0-( 4-metoksybenzoyl ) )-p-D-arabinofuranosyl]-9H-purin, 38. 6-metoksy-9-[ ( 2-0-(4-metylbenzoyl) )-P-D-arabinofuranosyl]-9H-purin, 39. 9-[ 2-0-( 4-klorbenzoyl )-a-D-arabinofuranosyl]-6-metoksy-9H-purin, 40. 6-metoksy-9-[3,5-(l,l,3, 3- tetraisopropanyl-1, 3-disiloksan-1,3-diyl)-p-D-arabinofuranosyl]-9H-purin, 41. 6-metoksy-9-[2-0-(2-aminobenzoy1 )-p-D-arabinofuranosyl]-9E-purln, 42. 6-metoksy-9-[2-(4-metylbenzoyl)-3,5-0-(l,1,3,3-tetra-isopropyldlsiloksan-1 ,3-diyl)-p-aranibofuranosyl]-9H-purin, 43. 6-metoksy-9-[2-(4-metoksybenzoyl)-3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan-1 ,3-diyl )-p-D-arabinofuranosyl]-9H-purin, 44 . 9- [2-( 4-klorbenzoyl )-3 , 5-0-(l ,1,3,3-tetraisopropyl-disiloksan-l ,3-diyl)-p-D-arabinofuranosyl]-6-metoksy-9H-purin, 45. 5'-monofosfatester av 9-p-D-arabinofuranosyl-6-dimetylamin-9H-purin,
46. 6-metoksypurinarabinosid-5'-monofosfat,
47. 6-metoksypurinarabinosid-5'-trifosfat.
Spesielt foretrukne er forbindelser 16, 24 og 32 ovenfor.
Purinnukleosidene med formel (I) og deres derivater vil i det følgende bli betegnet som forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen eller som aktive bestanddeler.
Ved terapeutisk bruk av forbindelsene med formel (I) oppnås inhibering av replikasjonen av VZV- eller CMV-virus i vert-celler i et pattedyr.
Eksempler på de kliniske tilstandene som forårsakes av VZV-og CMV-infeksjoner som kan behandles omfatter de som er nevnt ovenfor.
Forbindelsen med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav (i det følgende kollektivt referert til som de aktive bestanddelene) kan administreres ved en hvilken som helst vei som er hensiktsmessig for tilstanden som skal behandles, idet egnede veier omfatter oralt, rektalt, nasalt, topisk (inkludert bukalt og sublingualt), vaginalt og paren-teralt (inkludert subkutant, intramuskulært, intravenøst, intradermalt, intratekalt og epiduralt). Det vil forstås at den foretrukne vei kan variere f.eks. med mottagerens tilstand .
For hver av de ovenfor omtalte nyttevirkninger og indikasjoner vil den mengde av en aktiv bestanddel som definert ovenfor) som er nødvendig, avhenge av en rekke faktorer inkludert alvorligheten på den tilstand som skal behandles, og mottagerens identitet, og vil til syvende og sist være et forhold som vil bli bedømt av legen. For hver av disse nyttevirkninger og indikasjoner vil en egnet, effektiv dose imidlertid generelt være i området 0,1-250 mg pr. kg legemsvekt av mottager pr. dag, fortrinnsvis i området 0,1-100 mg pr. kg legemsvekt pr. dag og mest foretrukket i området 1-20 mg pr. kg legemsvekt pr. dag; en optimaldose er ca. 15 mg pr. kg pr. legemsvekt pr. dag (med mindre annet er angitt, så er alle vekter av aktiv bestanddel beregnet som stamforbindelsen med formel (I); for salter og estere derav vil verdiene bli øket proporsjonalt). Den ønskede dosen presenteres fortrinnsvis som 2, 3, 4 eller flere underdoser administrert ved passende intervaller i løpet av dagen. Disse underdosene kan administreres i enhetsdoseringsformer, f.eks. inneholdende 5-1.000 mg, fortrinnsvis 20-500 mg, og mest foretrukket 100-400 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform.
Mens det er mulig at de aktive bestanddelene administreres alene, så er det foretrukket å presentere dem som farmasøy-tiske preparater. Preparatene omfatter minst en aktiv bestanddel som definert ovenfor, sammen med en eller flere akseptable bærere for denne og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren(e) må være "akseptabel" i den forstand at den er forenlig med de andre bestanddelene i preparatet og ikke skadelige for mottageren.
Preparatene innbefatter de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk, inkludert bukal og sublingual, vaginal eller parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) administrasjon. Preparatene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved hvilke som helst av de metoder som er vel-kjent innen den farmasøytiske teknikken. Slike metoder innbefatter at den aktive bestanddelen bringes i forbindelse med bæreren som utgjør en eller flere ekstrabestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved ensartet og intim anbringelse av den aktive bestanddel i forbindelse med væskeformige bærere eller findelte faste bærere, eller begge deler, og deretter - om nødvendig - forming av produktet.
Preparater egnet for oral administrasjon kan presenteres som adskilte enheter slik som kapsler eller tabletter hver inneholdende en bestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann-emulsjon, eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestand- delen kan også presenteres som en bolus, latverge eller pasta.
En tablett kan fremstilles ved pressing eller støping, eventuelt med en eller flere ekstra bestanddeler. Kom-presjonstabletter kan fremstilles ved pressing i et egnet apparat av den aktive betanddel i en frittstrømmende form slik som et pulver eller granuler; eventuelt blandet med et bindemiddel (f.eks. povidon, gelatin, hydroksypropylmetylcellulose, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, preservativ, desintegreringsmiddel (f.eks. natriumstivelseglykolat, kryssbundet povidon, kryssbundet natriumkarboksymetyl-cellulose), overflateaktivt middel eller dispergerings-middel. Støpte tabletter kan fremstilles vedstøping i et egnet apparat av en blanding av den pulverformige forbindelsen funktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablet-tene kan eventuelt belegges eller merkes for derved å gi langsom eller regulert frigjøring av den aktivebestanddel deri under anvendelse f.eks. av hydroksypropylmetylcellulose i varierende mengdeforhold for tilveiebringelse av den ønskede frigjøringsprofil.
For infeksjoner i øyet eller annet utvendig vev, f.eks. munn og hud, blir preparatene fortrinnsvis påført som en topisk salve eller krem inneholdende den aktive bestanddelen i en mengde på f.eks. 0,075-20$ vekt/vekt, fortrinnsvis 0,2-15$ vekt/vekt, og mest foretrukket 0,5-10$ vekt/vekt. Ved for-mulering i en salve kan de aktive bestanddelene benyttes med enten en paraffinisk eller en vannblandbar salvebasis. Alternativt kande aktive bestanddelene formuleres i en krem med en olje-i-vann-krembasis.
Om ønsket, kan den vandige fasen i kremen innbefatte f.eks. minst 30$ vekt/vekt av en flerverdig alkohol, dvs. en alkohol med 2 eller flere hydroksylgrupper slik som propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol og polyetylen-glykol og blandinger derav. De topiske preparatene kan ønskelig omfatte en forbindelse som fremmer absorpsjon eller inntrengning av den aktive bestanddelen gjennom huden eller andre påvirkede områder. Eksempler på slike dermale, inn-trengningsfremmende midler innbefattet dimetylsulfoksyd og beslektede analoger.
Den oljeholdige fasen i emulsjonene kan sammensettes ved bruk av kjente bestanddeler på kjent måte. Mens fasen kan omfatte kun et emulgeringsmiddel, så omfatter den helst en blanding av minst ett emulgeringsmiddel med et fett eller en olje, eller med både et fett og en olje. Fortrinnsvis inkluderes et hydrofilt emulgeringsmiddel sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som en stabilisator. Det er også foretrukket å inkludere både en olje og et fett. Sammen utgjør emulgeringsmiddelet (—midlene) med eller uten stabilisator(er) den såkalte emulgerende voks, og voksen sammen med oljen og/eller fettet utgjør den såkalte emulgerende salvebasis som danner den oljeholdige, dispergerte fasen i krempreparatene.
Emulgeringsmidler og emulsjonsstabilisatorer egnet for bruk i preparetet i foreliggende oppfinnelse innbefatter Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmono-stearat og natriumlaurylsulfat.
Valget av egnede oljer eller fetter for preparatet er basert på oppnåelse av de ønskede kosmetiske egenskapene, fordi opp-løseligheten av den aktive forbindelse i de fleste oljer som det er sannsynlig vil bli benyttet i farmasøytiske emulsjons-preparater er meget lav. Således bør kremen fortrinnsvis være et ikke-fettaktig, ikke-flekkdannende og vaskbart produkt med hensiktsmessig konsistens til å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Rette eller forgrenede, en-eller tobasiske alkylestere slik som diisoadipat, isocetyl-stearat, propylenglykoldiester av kokosnøttfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butyl-stearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av forgrenede estere kjent som Crodamol CAP, kan benyttes, idet de siste tre er foretrukne estere. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon avhengig av de egenskaper som er nød-vendig. Alternativt kan lipider med høyt smeltepunkt slik som hvit myk paraffin og/eller flytende paraffin eller andre mineraloljer benyttes.
Preparater egnet for topisk administrasjon til øyet innbefatter også øyedråper hvori den aktive bestanddel er opp-løst eller suspendert i en egnet bærer, spesielt et vandig oppløsningsmiddel for den aktive bestanddel. Den aktive bestanddelen er fortrinnsvis til stede i slike preparater i en konsentrasjon på 0,5-20$, fortrinnsvis 0,5-10$, spesielt ca. 1,5$ vekt/vekt.
Preparater egnet for topisk administrasjon i munnen inkluderer drops omfattende den aktive bestanddel i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie, eller tragant; pastiller omfattende den aktive bestanddel i en inertbasis slik som gelatin og glycerin eller sukrose og akasie; og munnvaske-midler omfattende den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Preparater for rektal administrasjon kan presenteres som et suppositorium med egnet basis omfattende f.eks. kokossmør eller et salicylat.
Preparater egnet for nasal administrasjon hvor bæreren er et fast stoff, inkluderer et grovt pulver som har en partikkel-størrelse f.eks. i området 20-500 pm, som administreres på den måten som snus tas, dvs. ved hurtig inhalering gjennom nesepassasjen fra en beholder med pulvere holdt nær opptil nesen. Egnede preparater hvor bæreren er en væske, for administrasjon som f.eks. en nesespray eller som nesedråper, omfatter vandige eller oljeholdige oppløsninger av den aktive bestanddel.
Preparater egnet for vaginal administrasjon kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spraypreparater inneholdende, i tillegg til den aktive bestanddel, slike bærere som er kjent som hensiktsmessige innen teknikken.
Preparater egnet for parenteral administrasjon innbefatter vandige og ikke-vandige sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksydasjonsmidler, buffere, bakteriostater og oppløste produkter som gjør preparatet isotonisk med blo-det hos mottageren; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan innbefatte suspensjonsmidler og for-tykningsmidler. Preparatene kan presenteres i enhetsdose-eller flerdosebeholdere, f.eks. forseglede ampuller og flas-ker, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert ) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile flytende bærer, f.eks. vann for injeksjoner, umiddelbart før bruk. In-jeksjonsoppløsninger og suspensjoner som skal lages på be-stilling, kan prepareres fra sterile pulvere, granuler og
tabletter av den ovenfor beskrevne type.
Foretrukne enhetsdosepreparater er de som inneholder en daglig dose eller daglig enhetsunderdose, som beskrevet ovenfor, eller en passende fraksjon derav, av en aktiv bestanddel.
Det skal forstås at i tillegg til de bestanddeler som spesielt er nevnt ovenfor, så kan preparatene innbefatte andre midler som er konvensjonelle i teknikken under hensyntagen til type av angjeldende preparat, f.eks. kan de som er egnet for angjeldende administrasjon, inneholde smaksmidler.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man:
A. omsetter en forbindelse med formelen:
hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: hvor X representerer en pyrimidin- eller purinbase (forskjel-lig fra en forbindelse med formel (II)); eller B. omsetter en forbindelse med formelen: hvor Z er en avspaltningsgruppe, og R2 har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse som kan innføre den nød-vendige gruppen ved 6-stillingen; og deretter eventuelt forestrer den dannede forbindelsen, eller eventuelt deretter eller samtidig dermed, når den resulterende forbindelse er en forbindelse med formel (I), omdanner den til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller når den resulterende forbindelsen er et farmasøytisk akseptabelt salt, omdanner dette til et annet farmasøytisk akseptabelt salt eller en forbindelse med formel (I). M.h.t. fremgangsmåte A), er X fordelaktig en urasilbase. Reaksjonen kan utføres f.eks. ved behandling av formlene (II) og (III) med et enzym slik " som et fosforylaseenzym, f.eks. uridinfosforylase eller purinnukleosidfosforylase, eller en blanding derav fortrinnsvis i nærvær av et fosfatsalt, ved en pH-verdi på 5,0-9,0, og en temperatur på 15-90°C, fortrinnsvis 40-60°C. M.h.t. fremgangsmåte B), så kan denne utføres i overensstemmelse med metoden beskrevet av Reist. E. J. et al., J. Org. Chem. 27, (1962) 3274-3279. En hensiktsmessig avspaltningsgruppe er et halogenatom f.eks. klor, idet reaksjonen fordelaktig utføres i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. absolutt metanol, med et middel som kan gi den nødven-dige gruppen ved 6-stillingen, f.eks. et passende amin i det tilfelle hvor R^ representerer en alkyl- eller dialkylamino-gruppe.
Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. kan estere fremstilles ved forestring av stamforbindelsen med et passende acylhalogenid eller anhydrid. Alternativt kan estere fremstilles ved å fortrenge en passende avspaltningsgruppe, f.eks. halogenid, med en passende karboksylsyre eller ved åpning av et passende anhydronukleosid av stamforbindelsen med en passende karboksylsyre eller salt derav.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1: 9- P- D- arabinofuranosvl- 6- metylamino- 9H- purin
6-tiol-9-(p<->D-arabinofuranosyl)-9H-purin (Reist E.J. et al., J. Org. Chem. 27 (1962) 3274-3279) (0,35 mmol, 100 mg) og 5 ml absolutt metanol ble kombinert og avkjølt til —10°C under beskyttelse for fuktighet. Klorgass ble forsiktig boblet gjennom suspensjonen i 2 min. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 5 min. ved —10°C og deretter ble tørr nitrogen boblet gjennom den kalde oppløsningen i 15 min. inntil over-skuddet av klor var fjernet. 2 ml av 40$ vandig metylamin ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble oppvarmet i en trykkreaktor av rustfritt stål ved 115°C i 4 1/2 time. Trykkreaktoren ble avkjølt til 0°C, og innholdet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga et 88$ utbytte av tittel-forbindelsen. Etter omkrystallisering i vann hadde prøven et smeltepunkt på 201,5-202,5°C.
Analyse beregnet for C11<H>13N5O4:
Beregnet: C, 47,0; H, 5,38; N, 24,9
Funnet: C, 47,2; H, 5,72; N, 25,2
Eksempel 2: 9- P- D- arabinofuranosyl- 6- dimetylaminopurin
6-dimetylaminopurin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (6,4 mmol, 1,04 g) og urasilarabinosid (Torrence, P. F. et al.; J. Med. Chem., 22(3) (1979), 316-319) (8 mmol, 1,96 g) ble kombinert i 0,412 liter 5 mM kaliumfosf at, pE 8,0, med 0,02$ kaliumazid. Renset purinnukleosidfosforylase (3260 enheter) og uridinfosforrylase (810 enheter) ble tilsatt og oppløsnin-gen omrørt ved 35°C. Etter 59 dager ble reaksjonsblandingen lyofilisert. Resten ble suspendert i 250 ml vann og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Faste stoffer ble separert ved filtrering, og filtratet lagret ved 3°C. Etter 72 timer ble bunnfallet oppsamlet og kombinert med den tidligere oppnådde kaken. Dette ble tilsatt til 100 ml 95$ etanol/vann, oppvarmet til koking, og filtrert. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og resten kromatografert på BioRad P-2 harpiks i 30$ n-propanol/vann (v/v), en gang ved bruk av en 7,5 x 90 cm kolonne, og to ganger til på en 5 x 90 cm kolonne. Dennemetoden ga 0,12 g 6-dimetylaminopurin-9-P-D-arabinofuranosid som et 0,5 hydrat.
Analyse beregnet for: C12<H>17N5O4 0,5 E2O
Beregnet: C, 47,36; E, 5,96; N, 23,01
Funnet: C, 47,23; E, 5,59; N, 22,75
NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 3: 9- P- D- arabinofuranosyl- 6- metoksypurin
6-metoksypurin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (6,6 mmol, 1 g) og uracilarabinosid (Torrence, P. F. et al. J. Med. Chem., 22(3) (1979)) (10,1 mmol, 2,45 g) ble suspendert i 575 ml av et 10 mM kaliumfosfat, 0,04$ kaliumazidoppløsning, pE 7,8, inneholdende 10$ n-propanol (v/v). Renset uridinfosforylase (560 I.U.) og purinniukleosidfosforylase (10.000 I.TJ.) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615, 1981 og US patent 4.381.444) ble tilsatt, og oppløsningen omrørt ved 35°C. 30 dager senere ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble justert til pH 10,5 med ammoniumhydroksyd, og kromatografert på en 2,5 x 7 kolonne inneholdende Dowex-1-formiat-harpiks. Harpiksen ble eluert med 30$ n-propanol/- vann (v/v). Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert og oppløsningsmiddelet fjernet undervakuum. Resten ble opp-løst i 30$ n-propanol/vann (v/v) og kromatografert på Biorad P-2 kolonne (7,5 x 90 cm). Produktholdige fraksjoner ble kombinert og ga etter lyofilisering 0,922 g 6-metoksypurin-9-g-D-arabinofuranosid som et dihydrat.
Analyse beregnet for C11H14N4O52H2O:
Beregnet: C, 41,51; H, 5,70; N, 17,60
Funnet: C, 41,46; H, 5,74; N, 18,13.
NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen .
Eksempel 4: 9- p- D- arabinofuranosyl- 6- etoksypurin
6-etoksypurin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (3,05 mmol, 0. 5 g) og urasilarabinosid (6,09 mmol, 1,48 g) ble suspendert i 100 ml av en 10 mM kaliumfosfat, 0,04$ kaliumazidoppløsning med en pH-verdi på 7,4. Renset uridinfosforylase (6.000 1. U.) og purinnukleosidfosforylase (8.400 I.U.) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615, 1981 og US patent 4.381.444) ble tilsatt og suspensjonen omrørt ved 35°C.
Etter 168 timer ble ytterligere 18.000 enheter uridinfosforylase og 75.600 enheter purinnukleosidfosforylase tilsatt. 7 dager senere ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet kromatografert på en kolonne inneholdende Dowex-l-hydroksydharpiks (2,5 x 8 cm). Kolonnen ble eluert med 90$ metanol/- vann (v/v), og fraksjoner inneholdende produkt ble kombinert og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble opp-løst i 30$ n-propanol og vann (v/v) og kromatografert på en kolonne Inneholdende BioRad P-2 (5 x 90 cm). Produktet hie eluert med 30$ n-propanol/vann (v/v). Produktholdige fraksjoner ble kombinert, og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum, hvilket ga 0,363 g 6-etoksypyrin-9-P-D-arabinofurano-sid som analyserte som et 0,3 hydrat.
Analyse beregnet for C12E16<N>4O5O,3H2O:
Beregnet: C, 47,78; E, 5,55; N, 18,57
Funnet: C, 47,99; E, 5,54; N, 18,40
NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 5: 9- p- D- arabinofuranosvl- 6- iodpurin
6-iodpurin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (4 mmol, 1 g) ble oppløst i 15 ml 1,2-dimetoksyetan under oppvarming. 50 ml av en urasil arabinosidoppløsning (10,1 mmol) i 10 mM kaliumfosfat, 0,04$ kaliumazidoppløsning, pE 7,4, ble tilsatt. Renset uridinfosforylase (6.800 I.U.) og purin-nukleosidf osf orylase (12.000 I.U.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 35°C. Etter 21 dager ble ytterligere 4.800 enheter uridinfosforylase og 20.000 enheter purin-nukleosidf osf orylase tilsatt. 90 dager senere ble reaksjonsblandingen filtrert, og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 100 ml vann, oppvarmet med damp og deretter filtrert. Filtratet ble kromatografert på en kolonne inneholdende XAD-2 harpiks (5 x 35 cm). Denne kolonnen ble eluert med 2 liter vann fulgt av 2 liter etanol. Fraksjoner inneholdende produkt ble kombinert, og opp-løsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 30$ n-propanol/vann (v/v) og kromatografert på en kolonne inneholdende BioRad P-2 (5 x 90 cm). Produktet ble eluert med 30$ n-propanol/vann (v/v). Produktholdige fraksjoner ble kombinert, og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum.
Resten ble oppløst 1 30$ n-propanol/vann (v/v) og kromatografert på en Sephadex G-10 kolonne (5 x 90 cm). Denne kolonnen ble eluert med 30$ n-propanol/vann (v/v). Produktholdige fraksjoner ble kombinert og ga etter fjerning av oppløsnings-middelet under vakuum 0,253 g 6-iodpurin-9-p<->D-arabinofurano-sid som analyserte som et 1,5 hydrat.
Analyse beregnet for C10II11IN4O4:
Beregnet: C, 29,65; H, 3,48; N, 13,83; I, 31,32 Funnet: C, 29,43; H, 3,53; N, 13,66; I, 31,20.
NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 6: 9- P- D- arabinofuranosyl- 2- amino- 6- iodpurin
2-amino-6-iodpurin (Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO) (25,5 mmol, 6,75 g) og urasilarabinosid (61,9 mmol, 15,1 g) ble kombinert i 0,31 liter 10 mM kaliumfosfat pH 6,9 med 0,02$ kaliumazid. Renset purinnukleosidfosforylase (17.000 enheter) og uridinfosforylase (2.000 enheter) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved 37°C. Etter 18 dager ble ytterligere 5.700 enheter uridinfosforylase tilsatt. 57 dager senere ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet kromatografert på en kolonne inneholdende XAD-2 harpiks (8 x 11 cm). Produktet ble eluert med en trinngradient av etanol/vann (v/v) som følger: 0,35 L 10$; 1 L 20$; 1 L 50$; 0,2 L 95$. Produktholdige fraksjoner ble kombinert, og etanolen fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 30$ n-propanol/vann (v/v) og kromatografert på en 7,5 x 90 cm kolonne inneholdende BioRad P-2 harpiks. Denne metoden ga 1,1 g av 2-amino-6-iodpurin-9-p-D-arabinofuranosid som et 0,5 hydrat.
Analyse beregnet for CigH^NsC^ O.SEtøO
Beregnet: C, 20,87; H, 3,26; N, 17,41
Funnet: C, 29,86; H, 3*29; N, 17,39 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 7: 9- g- D- arabinofuranosyl- 6- pvrrolidinopurin ;6-pyrrolidinopurin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (2,6 mmol, 0,5 g) og urasilarabinosid (5,29 mmol, 1,29 g) ble suspendert i 100 ml av en 10 mM kaliumfosf at, 0,04$ kalium-azidoppløsning med en pE på 7,4. Renset uridinfosforylase (6.000 I.U.) og purinnukleosidfosforylase (8.400 I.U.) ;(Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20 3615, (1982) og US patent 4.381.444) ble tilsatt, og suspensjonen omrørt ved 35°C. 20 dager senere ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet kromatografert på en kolonne inneholdende Dowex-1 hydroksydharpiks (2,5 x 8 cm). Produktet ble eluert fra kolonnen med 90$ metanol/vann (v/v). Fraksjoner inneholdende produkt ble kombinert, og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble oppløt i 10 ml 30$ n-propanol og vann (v/v) og kromatografert på en BioRad P-2 kolonne (5 x 90 cm). Produktet ble eluert med 30$ n-propanol/vann (v/v). Produktholdige fraksjoner ble kombinert, og oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, hvilket ga 0,573 g 6-pyrrolidinopurin-9-p-D-arabinofuranosid. ;Analyse beregnet for C14<E>19N5O4: ;Beregnet: C, 52,33; E, 5,96; N, 21,79 ;Funnet: C, 52,60; E, 6,09; N, 21,51 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Eksempel 8: 9- g- D- arabinofuranosyl- 2- klor- 6- metylaminopurin ;En oppløsning av 2,6-diklor-2',3',5'-tri-0-benzyl-9-(e-D-arabinofuranosyl)-purin (Keller, F. et al., J. Org. Chem., 32, 1644 (1967); Montgomery, J. A. and Hewson, K. J., J. Md. Chem. 12, 498 (1967)) (5,92 g, 10 mmol) i benzen (35 ml av en oppløsning av 0,6 g metylamin pr. 10 ml benzen) ble holdt ved romtemperatur i en forseglet trykkreaktor i 4 dager. Trykkreaktoren ble avkjølt grundig i is, åpnet og innholdet ble filtrert for å fjerne metylaminhydroklorid. Oppløsnings-middelet ble fjernet i vakuum til oppnåelse av en olje som ble kombinert med en olje fra en reaksjon i samme målestokk, men utført ved 125°C. Totalvekten var 11,4 g. TLC viste at det var en blanding av utgangsmaterialet, mono- og dimetyl-aminoforbindelser. Oljen ble kromatografert på 285 g silisiumdioksydgel ved bruk av 30$ aceton og 70$ cykloheksan beregnet på volum. Komponenten som forløp under utgangsmaterialet (TLC, silisiumdioksydgel, 3:7 aceton:cykloheksan) ble oppsamlet, og oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Utbytte: 4,8 g av 2-klor-6-metylamino-2',3',5'-tri-O-benzyl-9-(g<->D-arabinofuranosyl)purin, som en olje. En 1,1 g porsjon av denne forbindelsen i 40 ml 2-metoksyetanol ble tilsatt til palladiumklorid (0,87 g) som var forredusert i et Parr-apparat. Dette ble hydrogenert ved 344,8 KPa i 30 min., idet hydrogenatosfæren ble endret etter de innledende 15 min. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom et lag av selitt og vasket med metanol. Filtratet ble nøytralisert ved tilsetning av Dowex-1 (HCO3). Harpiksen ble fjernet ved filtrering og vasket med metanol. Filtratet ble inndampet i vakuum og resten triturert med kloroform. Råproduktet ble vasket med varmt vann, oppløst i varm metanol, filtrert, av-kjølt, og det faste stoffet oppsamlet. Krystallisering fra kokende vann ga produktet som et hydrat. Utbytte 44,5 mg; smp. 224-225°C. ;Analyse beregnet for CHH14N5O4CI .H2O ;Beregnet: C, 39,58; N, 20,98; H, 4,84 ;Funnet: C, 39,27; N, 20,83; H, 5,16 ;Eksempel 9: 9- g- D- arabinofuranosyl- 6- cyklopropylaminopurin ;6-cyklopropylaminopurin (fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 6-klorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) med cyklopropylamin i acetonitril) (2,85 mmol, 0,5 ;g) og urasilarabinosid (Torrence, P. F. et al., J. Med.Chem., 22(3) (1979) 316-319) (5,71 mmol, 1,39 g) ble suspendert i ;100 ml av en 10 mM kaliumfosfat, 0,04$ kaliumazidoppløsning med en pH på 7,4. Renset uridinfosforylase (6.000 I.U.) og purinnukleosidfosforylase (8.400 I.U.) (Krenitsky et al. Biochemistry 20 3615, 1981 og US patent 4.381.444) ble tilsatt og suspensjonen omrørt ved 35°C. Etter 120 timer ble reaksjonen filtrert og filtratet kromatografert på en kolonne inneholdende Dowex-l-hydroksydharpiks (2,5 x 10 cm). Kolonnen ble eluert med 90$ metanol/vann (v/v). Fraksjoner inneholdende produkt ble kombinert og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 30$ n-propanol og vann (v/v) og kromatografert på BioRad P-2 (5 x 90 cm). Kolonnen ble eluert med 30$ n-propanol/vann (v/v). Bunnfallet fra reaksjonsblandingen ble omkrystallisert fra varm metanol, hvilket ga 0,0352 g som analyserte som 6-cyklopropylaminopurin-9-p<->D-arabinofuranosidmonohydrat. Filtratet fra omkrystalliseringen ble kromatografert på BioRad P-2 (5 x 90cm) harpiks som beskrevet ovenfor. Produktholdige fraksjoner fra begge kolonner ble kombinert og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum, hvilket ga 0,342 g av 6-cyklopropylaminopurin-9-p<->D-arabinofuranosid som analyserte som et 0,8 hydrat med 0,3 C3HgO. ;Analyse beregnet for C13<H>17N5O4 1 H2O: ;Beregnet: C, 48,00; H, 5,89; N, 21,53 ;Funnet: C, 48,05; H, 5,89; N, 21,55. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 10: 9- g- D- arabinofuranosyl- 6- etylfmetyl) aminopurin ;6-etyl(metyl)aminopurin ble fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 6-klorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) med 6-etyl(metyl)amin i acetonitril. 6-etyl-(metyl)aminopurin (2,8 mmol, 0,5 g) og urasilarabinosid (5,6 mmol, 1,38 g) ble suspendert i en 575 ml av en 10 mM kaliumfosfat, 0,04$ kaliumazid-oppløsning, pH 7,4, inneholdende 10$ n-propanol (v/v). Renset uridinfosforylase (6.000 I.U.) og purinnukleosidfosforylase (8.400 I.U.) (Krenitsky et al. Biochemistry 20 3615, 1981 og US patent 4.381.444) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt ved 37°C. Nitten dager senere ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet kromatografert på en 2,5 x 13 cm kolonne Dowex-l-hydroksydharpiks. Harpiksen ble eluert med 90$ metanol/vann (v/v). Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert, og oppløsningsmiddelet fjernet undervakuum. Resten ble oppløst i 30$ n-propanol/vann (v/v) og kromatografert på BioRad P-2 kolonne (7,5 x 90 cm). Produktholdige fraksjoner ble kombinert og ga etter lyofilisering 0,680 g 6-etyl(metyl)aminopurin-9-P-D-arabinofurano-sid. ;Analyse beregnet for C13H19N5<O>4<:>;Beregnet: C, 50,48; H, 6,19; N, 22,64 ;Funnet: C, 50,36; H, 6,25; N, 22,52 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Eksempel 11: 9- g- D- arabinofuranosyl- 2- amino- 6- metoksypurin ;2-amino-6-metoksypurin (fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 2-amino-6-klorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) med metanol med natriumhydrid i tetrahydrofuran) ;(6,4 mmol, 1,05 g) ble kombinert med 35 ml av en urasil-arabinosidoppløsning (7,04 mmol, 1,75 g) i 10 mM kalium- ;fosfat og 7$ n-propanol (v/v). pH-verdien ble justert til 6,75. Renset purrinnukleosidfosforylase (18.000 enheter) og uridinfosforylase (1.020 enheter) ble tilsatt og oppløsnin-gen inkubert ved 37°C. Etter 226 dager ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet kromatografert på en kolonne av Dowex-ll-formiatharpiks (2x7 cm) etter justering av pH-verdien til 10,5 med konsentrert ammoniumhydroksyd. Kolonnen ble eluert med 7$ n-propanol/vann (v/v) og fraksjoner inneholdende produkt ble kombinert og oppløsningsmiddel fjernet i vakuum. Resten ble ekstrahert med 25 ml vann og filtratet separert fra de faste stoffene ved sentrifugering. Super-natanten dannet ved henstand ved omgivelsestemperatur krystaller av 2-amino-6-metoksypurin-9-P-D-arabinofuranosid som etter tørking i vakuum ga 0,327 g av produkt. ;Analyse beregnet for C-L1E15N5O3: ;Beregnet: C, 44,44; H, 5,09; N, 23,56 ;Funnet: C, 44,49; E, 5,13; N, 23,52 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 12: 9- e- D- arabinofuranosyl- 6- n- propoksypurin ;6-n-propoksypurin (5,6 mmol, 1 g, Sigma Chemicals, St. Louis, MO) ble kombinert med 545 ml av en urasilaraninosidoppløsning (10,1 mmol) i 10 mM kaliumfosfat og 7$ n-propanol (v/v). Renset uridinfosforylase (680 I.U.) og purinnuklesidfosforylase (12.000 I.U.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt ved 35°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert etter 58 dager og filtratet lagret ved 3°C i 20 timer. Det resulterende bunn-fall ble oppsamlet ved sentrifugering, oppløst i 30$ n-propanol/vann (v/v) og kromatografert påen kolonne av Dowex-1-formiatharpiks (2,5 x 5 cm) etter justering av pE-verdien til 10,5 med konsentrert ammoniumhydroksyd. Kolonnen ble eluert med 30$ n-propanol/vann (v/v) og fraksjoner inne- ;holdende produkt ble kombinert og oppløsningsmiddel fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i n-propanol og kromatografert på en kolonne inneholdende BioRad T-2 (5 x 90 cm). Kolonnen ble eluert med 30$ n-propanol/vann (v/v). Produktholsige fraksjoner ble kombinert og etter fjerning av oppløsnings-middelet under vakuum ble resten oppløst i vann og kromatografert på en kolonne inneholdende BioRad P-2 (5 x 90 cm). Kolonnen ble eluert med vann. Produktholdige fraksjoner ble kombinert og ga etter lyofilisering 0,758 g 6-n-propoksypurin-9-p<->D-arabinofuranosid som analyserte som et mono-hydrat. ;Analyse beregnet for C^HigN^s i,o EtøO: ;Beregnet: C, 47,56; H, 6,14; N, 17,06 ;Funnet: C, 47,63; H, 6,13; N, 17,11 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 13: 9-( 5- 0- benzovl- p- D- arabinofuranosvl)- 6- metoksy-9H- purin ;9-(p-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,283 g, 1,0 mmol) ble oppløst i vannfritt dimetylacetamid (5,0 ml) avkjølt til 4°C, og benzoylklorid (0,155 g, 11,1 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer under argon idet den fikk anledning til å oppvarmes langsomt til romtemperatur. Ytterligere 1,1 ekvivalenter av benzoyl ble deretter tilsatt ved romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt ved helling på 50 ml isvann, ekstrahert med CHC13 (3 x 30 ml) og de organiske ekstraktene ble tørket (MgSC^). Resten ble etter inndampning renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (25,0 g, 2,5 x 15 cm) med en trinngradient av CHCI3 til CHCI3:aceton/l:1. De fraksjonene som inneholdt produkt med en Rf-verdi på 0,21 (silisiumdioksydgel, CHCI3:- ;aceton/l :1) ble kombinert til oppnåelse av 92 mg av den ønskede forbindelsen, smp.: 202-204°C. ;Analyse beregnet for C18<H>18N406: C, 55,96; H, 4,70; N, 14,50 ;Funnet: C, 56,04; H, 4,74; N. 14,40 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Eksempel 14: 6- metoksv- 9- r5- 0-( 4- metvlfenvlsulfonyl)- e- D-arabinofuranosvll- 9H- purin ;Nylig omkrystallisert 4-toluensulfonylklorid (0,312 g, 1,63 mmol) og 9-(p<->D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,308 g, 1,09 mmol) ble suspendert i vannfri acetonitril (25 ml), avkjølt til 3°C i et isbad, og pyridin (5,0 ml) ble tilsatt for å oppløse nukleosidet. Oppløsnin-gen ble omrørt under argon ved 3°C i 1 time og ble deretter holdt ved —15°C i 42 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med 5$ NaEC03 (3 ml), inndampet til ca. 10 ml, og deretter koinndampet med 95$ etanol. Resten ble absorbert på en minimum mengde silisiumdioksydgel og tilsatt til en silisium-dd i ok sydge1-f1ammeko1onne (25,0 g, 2,5 x 15 cm) i CE2Cl2:MeOH (15:1). Eluering med dette oppløsningsmiddelet (450 ml) fulgt av CH2Cl2:MeOH (10:1, 550 ml) ga tre UV-absorberende materialer. De fraksjoner som inneholdt et materiale med Rf=0,42 (silisiumdioksydgel, CH2Cl2:MeOH (10:1)) ble kombinert og renset ytterligere på tre i rekkefølge stilte, prepa-rative silisiumdioksydgel-kromatografiplater, først ved bruk av CH2Cl2:MeOH (10:1) og aceton; CH2C12 (1:1) på de to andre platene for oppnåelse av 88 mg av det ønskede materiale som et klart glass, smp. 177-181°C. ;Analyse beregnet for C-^gB^o^OyS . 0,15 H20: C, 49,23; E, 4,66; N, 12,76. ;Funnet: C, 49,28; H, 4,71; N, 12,71 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Eksempel 15: 6- metoksy- 9-( 5- 0- metylsulfonvl- g- D- arabinofuranosvl)- 9E- purin ;9-(p<->D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9E-purin fra eksempel 3 (0,600 g, 2,13 mmol) ble suspendert i tørr acetonitril (40 ml) og vannfri pyridin (8 ml) ble tilsatt. Kolben ble av-kjølt i et -3°C is/saltbad, og metansulfonylklorid (0,16 ml, 2,13 mmol) ble tilsatt. Etter 25 min. ble oppløsningen brå-kjølt med E2O (3 ml) og konsentrert til 10 ml, deretter ko-inndampet med flere tilsetninger av etanol, idet temperatu-ren hele tiden ble holdt under 38°C. Resterende pyridin ble fjernet i en vakuumpumpe. Resten ble påført på en silisiumdioksydgel -f lammekolonne (25,0 g, 2,5 x 15 cm) likevekts-innstilt i CH2Cl2:MeOH (15:1). Kolonnen ble først eluert med 150 av dette oppløsningsmiddelet, og deretter med CH2C12:MeOH (10:1, 450 ml). De fraksjoner som inneholdt materialet med en Rf=0,34 (silisiumdioksydgel, CH2Cl2:MeOE (10:1)) ga 0,448 g av produktet (57$) som et hvitt skum. Smp.: 177-181°C ;(dekomp.) ;Analyse beregnet for C^E^N^yS • 0,5 E20: C, 39,02; E, 4,64; N, 15,17 ;Funnet: C, 39,02; E, 4,66; N, 15,08 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 16: 9-( 5- 0-( 4- metylbenzoyl)- e- D- arabinofuranosyl)-6- metoksy- 9H- purin ;9-(p-D_arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,283 g, 1,0 mmol) ble suspendert i vannfritt acetonitril (10,0 ml), pyridin (2,3 ml) ble tilsatt for å bevirke fullstendig oppløsning, fulgt av 4-metylbenzoylklorid (0,170 g, 1,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer under argon, bråkjølt ved tilsetning av isopropanol (5 ml) og inndampning til tørrhet, fulgt av ko-inndampning med etanol (2 x 10 ml). Resten ble deretter renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (25,0 g) med en trinngradient på CHCI3 till:l CHCl3:aceton. De fraksjoner som inneholdt produkt med en Rf=0,41 (silisiumdioksydgel, CHCI3:aceton/l:1) ble kombinert for oppnåelse av 132 mg av den ønskede forbindelsen. Smp.: 127-128°C. ;Analyse beregnet for C1gH2oN40É) • 0,5 H20: C, 55,74; H. 5,17; N, 13,69. ;Funnet: C, 55,48; H, 5,36; N, 13,64. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 17: 9-( 5- 0-( 4- klorbenzoyl)- g- D- arabinofuranosyl)- 6-metoksv- 9H- purin ;9-(p-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,283 g, 1,0 mmol) ble suspendert i vannfri acetonitril (10,0 ml), pyridin (22,3 ml) ble tilsatt for å bevirke fullstendig oppløsning, fulgt av 4-klorbenzoylklorid (0,1193 g, 1,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under 24 timer under argon, bråkjølt ved tilsetning av isopropanol (5 ml) og inndampet til tørrhet, fulgt av ko-inndampning med etanol (2 x 10 ml). Resten ble deretter renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (25,0 g, 2,5 x 15 cm) med ;en trinngradient av CHC13 til CHCI3:aceton (1:1). De fraksjoner som inneholdt produkt med en Rf-verdi på 0,37 (silisiumdioksydgel, CHCl3:aceton (1:1)) ble kombinert til oppåelse av 105 mg av den ønskede forbindelsen, smp. 122-124°C. ;Analyse beregnet for C18<E>17<C>1N406 . 0,5 H20: C, 50,30; H, 4,22; n, 13,04 ;Funnet: C, 50,20; H, 4,28; N, 12,94 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 18: 9-( 5- 0-( 4- metoksybenzoyl)- p- D- arabinofuranosyl )- 6- metoksv- 9H- purin ;9-(p<->D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,2283 g, 1,0 mmol) ble suspendert i vannfri acetonitril (110 ml), pyridin (2,3 ml) ble tilsatt for å bevirke fullstendig oppløsning, fulgt av 4-metoksybenzoylklorid (1,1 mol). Blandingen ble omrørt i romtemperatur under 24 timer under argon, bråkjølt under tilsetning av isopropanol (5 ml) og inndampet til tørrhet, fulgt av ko-inndampning med etanol (2 x lOml). Resten ble deretter renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (25,0 g, 2,5 x 15 cm) med en trinngradient av CHCI3 til CBXl3:aceton (1:1). De fraksjoner som inneholdt produkt med en Rf-verdi på 0,30 (silisiumdioksydgel, CHCI3:aceton (1:1)) ble kombinert til oppnåelse av 110 mg av den ønskede forbindelsen, smp. 195-197°C. ;Analyse beregnet for C1gH2oN407 . 0,25 H20: C, 54,22; H, 4,91; N, 13,31 ;Funnet: C, 54,22; H, 4,94; N, 13,30 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Eksempel 19: 6- metoksy- 9-( 5- 0- f enylacetyl- p- D- arabinofuranosyl)- 9H- purin ;9-(p-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 33 (0,300 g, 1,06 mmol) ble suspendert i acetonitril (25 ml) fulgt av vannfri pyridin (5 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 3°C i et isbad og fenylacetylklorid (0,20 ml, 1,5 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved 3°C i 1 time ble oppløsnin-gen avkjølt til -15°C i 40 timer. Reaksjonen ble bråkjølt med 5$ NaHCOs (3 ml), konsentrert til 10 ml og deretter inndampet med flere tilsetninger av etanol. Resten ble opptatt i CH2Cl2:MeOH (15:1) og påført på en silisiumdioksydgel-flammekolonne (25,0 g, 2,5 x 15 cm) pakket idet samme opp-løsningsmiddelet, eluert med 500 ml av dette oppløsnings-middelet fulgt av (15:1) CH2C12:metanol (15:1, 500 ml). De fraksjoner med Rf=0,38 (silisiumdioksyd, 10:1 CH2Cl2:metanol) ga 0,128 g råprodukt forurenset med en høyere Rf-urenhet. Ytterligere rensing ved preparativ sjiktkromatografi med CH2Cl2:MeOE (10:1) fulgt av en annen plate ved bruk av aceton:CH2C12 (1:1) ga 0,102 g av det ønskede produkt som et hvitt skum, smp. 74-75°C. ;Analyse beregnet for CigH2oN406 . 0,1 H20 : C, 56,74; H, 5,06; N, 13,93. ;Funnet: C, 56,74; H, 5,11; N, 13,90. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 20: 6- metoksy- 9-( 5- 0- fenyloksvacetyl- p- D- arabinofuranosyl)- 9E- purin ;9-(p-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,322 ml, 1,14 mmol) ble suspendert i (25 ml) fulgt av vannfri pyridin (5 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 3°C i ;et isbad, og fenoksyacetylklorid (0,24 ml, 1,7 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved 3°C ble reaksjonsblandingen bråkjølt med 5$ NaHc03 (2 ml), konsentrert til 10 ml og inndampet med flere tilsetninger av etanol. Resten ble renset ved flammekronratografi på silisiumdioksydgel (25,0 g, 2,5 x 15 cm) i CH2CI2:metanol (15:1). Eluering med 400 ml av dette oppløsningsmiddelet fulgt av 10:1 CH2CI2:metanol (500 ml), og 9:1 CH2C12:metanol (300 ml) ga 0,213 råprodukt. Dette materialet ble omkrystallisert fra metanol til oppnåelse av 0,101 g (20$) av et hvitt krystallmateriale, smp. 193-195°C. ;Analyse beregnet for C19<H>20<N>4O7 . 0,05 H2O: C, 54,69; H, 4,85; N, 13,43. ;Funnet: C, 54,69; H, 4,89; N, 13,40 ;NJMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Eksempel 21: 6- metoksy- 9-( 5- 0- metoksyacetyl- g- D- arabinofuranosyl)- 9H- purin ;9-(p<->D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,300 g, 1,06 mmol) ble suspendert i acetonitril (25 ml) fulgt av vannfripyridin (5 ml). Oppløsningen ble avkjølt til —3°C i et is/saltbad og metoksyacetylklorid (0,10 ml, 1,1 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i is/saltbadet i 2 time ble reaksjonsblandingen bråkjølt med 5$ NaHC03 (2 ml), konsentrert til 10 ml og deretter inndampet med flere tilsetninger av etanol. Resten ble på ført på en silisiumdioksydgel-flammekolonne (25,0 g, 2,5 x 15 cm), pakket i 10:1 CH2Cl2:MeOH. Eluering med 500 ml av dette oppløsningsmidde-let fulgtt av 9:1 CH2Cl2:MeOH (300 ml) ga 0,086 g råprodukt. Dette materialet ble omkrystallisert fra MeOE og H2O til oppnåelse av 0,035 g (9,3$) hvite krystaller, smp. 137-139°C. ;Analyse beregnet for C14<E>18<N>407 . 0,5 H20: C, 46,28; E, 5,27; N, 15,42 ;Funnet: C, 46,33; E, 5,27; N, 15,37 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 22: 9- f5- 0-( 4- nitrobenzoyl)- g- D- arabinofuranosyll-6- metoksy- 9B- purin ;9-(g-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9E-purin fra eksempel 3 (0,283 g, 0,1 mmol) ble suspendert i vannfri acetonitril (10,0 ml), pyridin (2,3 ml) ble tilsatt for å bevirke fullstendig oppløsning, fulgt av 4-9 nitrobenzoylklorid (0,205 g, 1,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer under argon, bråkjølt ved tilsetning av isopropanol (5 ml) og inndampning til tørrhet, fulgt av ko-inndampning med etanol (2 x 10 ml). Resten ble deretter renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (25,0 g, 2,5 x 15 cm) med en trinngradient av CECI3 til CECI3:aceton (1:1). De fraksjoner som inneholdt produkt med en Rf=0,37 (silisiumdioksydgel, CECI3:aceton (1:1)) ble kombinert til oppnåelse av 105 mg av den ønskede forbindelsen, smp. 202-2203°C. ;Analyse beregnet for C1gE17<N>508: C, 50,112; H, 3,97; N, 16,24. ;Funnet: C, 50,21; E, 4,02; N, 16,16 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 23: 6- metoksy- 9-( 5- 0- pentanoyl- p- D- arabinofuranosyl)- 9H- purin ;9-(p<->D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,852 g, 3,01 mmol) ble suspendert i tørr acetonitril (75 ml), og tørr pyridin (15 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt i et is/vannbad, og pentanoylklorid (0,4 ml, 3,31 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt etter 2 timer ved tilsetning av 3 ml metanol og inndampning til en klar, viskøs olje. Resten ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel med en trinngradient av CHCI3 til CHCl3:MeOB: (9:1). Dette ga 330 mg av produktet forurenset med den tilsvarende 2'-ester (se eksempel 32) og en ukjent lavere Rf. Resten ble ytterligere renset ved preparativ resersert fase-HPLC (Alltech C^g, 10 mm x 25 cm, 10 jjm partikkelstørrelse, 70$ H20:30$ CH3CN, 4,0 ml/min. under dannelse av en 10 mg/ml oppløsning i det samme oppløsnings-middelet med et 1,0 ml injeksjonsvolum. Resten ble ko-inndampet med aceton til dannelse av 260 mg av et hvitt, sprøtt skum (24$), smp. 86-95°C. ;Analyse beregnet for C16<H>22<N>406 . 0,05(CE3)2<C>0.0,55 H20 : ;C, 51,16; H, 6,22; N, 14,78 ;Funnet: 50,98; H, 6,03; N, 14,63. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 24: 9- r5- 0-( 4- aminobenzoyl- g- D- arabinofuranosyl )~ 1 - 6- metoksy- 9E- purin ;9-(5-0-(4 -ni t robenzoyl) -g-D-arabinofuranosyl )-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 22 (0,350 g, 0,81 mmol) ble suspendert i etanol (100,0 ml) og 10$ palladium-på-karbon (0,100 g) ble tilsatt. Etter vekselvis evakuering av og tilføring til systemet m.h.t. hydrogen ble reaksjonsblandingen rystet i et ;Parr-apparat ved 344,8 KPa i 3 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celitt og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble etter inndamping suspendert i metanol og filtrert til dannelse av den ønskede forbindelsen som et hvitt, fast stoff, smp. 198-200°C. ;Analyse beregnet for C18E1gN50() . 0,3 H20 : C, 53,15; H, 4,86; N, 17,22. ;Funnet: C, 52, H, 4,64; N, 17,07. ;NMR- og massespektrometri var i overenssstemmelse med strukturen . ;Eksempel 25: 6- metoksv- 9-( 5- 0- propionvl- p- D- arabinofuranosvl)- 9H- purin ;9-(e-D-arabinofuranosyl)-6-mettoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,847 g, 3,0 mmol) ble suspendert i vannfri acetonitril (30,0 ml), og pyridin (9,0 ml) ble tilsatt for å bevirke fullstendig oppløsning. Etter avkjøling til 5°C ble propionylklorid (0,3305 g, 3,3 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over under argon mens oppvarming ble foretatt til 13°C. Etter bråkjøling med isopropanol (5 ml) og inndamping til tørrhet, fulgt av ko-inndampning med etanol (2 x 10 ml) ble resten renset ved flammekronratografi på silisiumdioksydgel (25,0 g, 2,5 xx 15 cm) med en trinngradient av CHCI3 til CHCl3:aceton (1:1). De fraksjoner som inneholdt produktet med en Rf= 0,38 (silisiumdioksydgel, CHCI3:aceton/l:1) ble kombinert, og dette materialet ble renset ytterligere ved middelstrykk-kromatografi på silisiumdioksydgel (tandemkolonner, 1,5 x 25,0 cm og 1,5 x 100,0 cm; CHCI3:aceton (3:1)) til oppnåelse av 0,114 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt, fast stoff, smp. 622-64°C. ;Analyse for C14<H>18<N>406 . 0,5 CH3OH : C, 50,68; H, 5,76; N, 115,25 ;Funnet: C, 50,72; E, 5,80; N, 15,28. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Eksempel 26: 9-( 5- 0- butanoyl- g- D- arabinofuranosyl )- 6-metoksy- 9H- purin ;9-(g-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,847 g, 3,0 mmol) ble suspendert i vannfri acetonitril (30,0 ml) og pyridin (9,0 ml) ble tilsatt for å bevirke fullstendig oppløsning. Etter avkjøling til 5°C ble butyryl-klorid (0,352 g, 3,3 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over under argon ved oppvarming til 13°C. Etter brå-kjøling med isopropanol (5 ml) og inndampning til tørrhet, fulgt av ko-inndampning med etanol (2 x 10 ml) ble resten renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel (med en trinngradient av CHCI3 til CHCl3:aceton (1:1). De fraksjoner som inneholdt produkt med en Rf=0,38 (silisiumdioksydgel, CHCI3;aceton/l:1), ble kombinert. Dette materialet ble renset ytterligere ved middelstrykk-kromatografi på silisiumdioksydgel (tandemkolonner, 1,5 x 25,0 cm og 1,5 x 100,0 cm; CHCI3:aceton (2:1)) til oppnåelse av 267 mg av den ønskede forbindelsen som et hvitt, fast stoff; smp. 108-110°C. ;Analyse beregnet for C^B^o^C^ : C, 51,13; H, 5,72; N, 15,90 ;Funnet: C, 51,21; H, 5,73; N, 15,81 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 27: 9~ r5- 0-( 2. 2- dimetylpropionyl)- g- D- arabinofuranosyll- 6- metoksy- 9H- purin ;9-(g<->D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,850 g, 3,01 mmol) ble suspendert i tørr acetonitril (75 ;ml), og vannfri pyridin (15 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt til 3°C i et isbad, og 2,2-dimetylpropionylklorid (0,41 ml, 3,3 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring ved 3°C i 6 timer ble reaksjonsblandingen bråkjølt med MeOH (2 ml), konsentrert til 10 ml, og deretter ko-inndampet med flere tilsetninger av etanol. Resten ble påført på en silisiumdioksydgel-flammekolonne (20,0 g, 2,5 x 12,0 cm) pakket i CH2Cl2:MeOH (10:1). Eluering med 300 ml av dette opp-løsningsmiddelet ga 0,464 g utgangsmateriale, og 0,553 g råprodukt. Videre rensing ved flammekronratografi (silisiumdioksydgel, 2,5 x 110,0 cm) eluering med en gradient av CH2C12 til MeOH i CH2C12 (1:9) ga 0,419 g (38$) av et klart glassmateriale, smp. 73-76°C. ;Analyse beregnet for Ci( 3E22NA°b • °»5 H2° : c» 511,19; H, 6,18; N, 14,93 ;Funnet: C, 51,43; H, 6,06; N, 14,91. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 28: 9-( 5- 0- acetyl- g- D- arabinofuranosvl)- 6- metoksy-9H- purin ;9-(p-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,850 g, 3,01 mmol) ble suspendert i tørr acetonitril (75 ml) fulgt av vannfri pyridin (15 ml). Oppløsningen ble av-kjølt til 3°C i et isbad, og acetylklorid (0,24 ml, 3,4 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i is/saltbadet i en halv time ble reaksjonsblandingen bråkjølt med metanol (2 ml), konsentrert til 10 ml og deretter inndampet med flere tilsetninger av etanol. Resten ble renset ved flammekronratografi på silisiumdioksydgel (25,0 g, 2,5 x 15 cm) ved eluering med CH2Cl2:MeOH (10:1, 300ml) for tilveiebeingelse av 0,710 g råprodukt. En annen kolonne ga ved eluering med CH2Cl2:MeOE (15:1) 0,610 g av et klart glassmateriale som fremdeles inneholdt en liten mengde av en urenhet med høyere Rf-verdi. ;Ytterligere rensing av produktet ved preparativ sjiktkromatografi med CH2CI2:MeOH (9:1) fulgt av anbringelse av plateavskrapningene på en flammekolonne (20,0 g, 22,5 x 12 cm) i CH2CI2 og eluering med en gradient av MeOH i CH2CI2 ga det ønskede produkt som et hvitt skum (0,308 g, 31$); smp. 64-67°C. ;Analyse beregnet for C13<H>16<N>4O6 . 0,5 ItøO : C, 46,85; H, 5,14; N, 16,81 ;Funnet: C, 47,04; H, 5,12; N, 16,72. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 29: 6- metoks, v- 9- r5- 0-( 2- metvlpropionyl 1-p-D-arabinofuranosvll- 9H- purin ;9-(e-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,500 g, 1,77 mmol) ble suspendert i tørr acetonitril (25 ml) fulgt av vannfri pyridin (5 ml). Oppløsningen ble av-kjølt til 3°C i et isbad, og isobutyrylklorid (0,21 ml, 2,0 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring med 3°C i tre timer ble reaksjonsblandingen bråkjølt med MeOH (2 ml), konsentrert til 10 ml og deretter ko-inndampet med flere tilsetninger av etanol. Resten ble påført på en silisiumdioksydgel-flammekolonne (25,0 g, 2,5 x 15 cm), pakket i CH2Cl2:MeOH (10:1). Eluering med 300 ml av dette oppløsningsmiddelet ga 0,167 g utgangsmateriale, og 0,221 g råprodukt. Produktet ble ytterligere renset ved preparativ sjiktkromatografi med CH2Cl2:MeOH (9:1) fulgt av anbringelse av plateavskrapningene på en silisiumdioksydgel-f lammekolonne (16,0 g, 2,5 x 10 cm) pakket i CH2CI2. Kolonnen ble eluert med en gradient av MeOH i CH2CI2, hvilket ga 0,127 g av et klart glassmateriale (20$), smp. 68-71°C. ;Analyse beregnet for C15<H>2o<N>406 • °»25 E2° • °»05 MeOH : C, 50,43; H, 5,82; N, 15,63. ;Funnet: C, 50,49; H, 5,83; N, 15,62. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Eksempel 30: 6- metoksy- 9- r2- 0-( 2. 2- dimetylpropionyl )- g- D-arabinofuranosyll- 9H- purin ;9-(p-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (298,5 mg, 1,06 mmol), 4-dimetylaminopyridin (1 mg, 10 jjmol), acetonitril (20ml), og pyridin (5 ml) ble tilsatt til en trehalset rundbundet kolbe utstyrt med et termometer, argon-innløpsventil, magnetisk røreverk, kjøler og oppvarmingskappe. Trimetyleddiksyreanhydrid (0,22 ml, 11,06 mmol) ble tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet til 40°C i 26 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt ved dette punktet ved tilsetning av 2 ml vann og inndampning til en klar olje. Resten ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel med en trinngradient av CHCI3 til CHCl3:Me0H (9:1). Dette materialet ble ytterligere renset ved preparativ sjiktkromatografi med CHCl3:MeOH (9:1) og ko-inndampet med karbon-tetraklorid Qg aceton til oppnåelse av 90 mg av et hvitt, sprøtt skum. ;Analyse beregnet for C16H22<N>4O6 . 0,05 (CHs^CO . 0,45 CC14 : C, 45,47; H, 5,13; N, 12,78. ;Funnet: C, 45,67; H, 5,27; N, 12,67 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Eksempel 31; 6- metoksy- 9- f( 2. 3. 5- tri- O- acetyl)- P- D- arabinofuranosyll- 9H- purin ;9-(p<->D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (1,009 g, 3,57 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,0098 g, 80 jjmol), trietylamin (0,59 ml, 4,2 mmol) og vannfri acetonitril (52 ml) ble tilsatt til en trehalset kolbe med rund bunn utstyrt med termometer, argoninntak, magnetisk rører og et tørris/aceton-bad. Etter at den melkeaktige oppløsningen var avkjølt til -20°C ble eddiksyreanhydrid (2,4 ml, 25,4 mmol) tilsatt. Oppløsningen ble umiddelbart klar. Etter 5 min. ble reaksjonsblandingen brråkjølt med MeOH (5 ml) og inndampet til en klar, viskøs olje. Flammekronratografi på silisiumdioksydgel med en gradient av CHCI3 og MeOH ga produktet som en klar, viskøs olje. Ved oppløsning av dette materialet i en minimum mengde aceton, fortynning med vann og lyofilisering, blei,03 g (71$) av produktet isolert som et hvitt pulver. ;Analyse beregnet for C^y^o^Og : C, 50,00; H, 4,94; N, 13,72 ;Funnet: C, 49,80; H, 5,09; N, 13,50. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 32: 6- metoksy- 9-( 1- 0- pentanoyl- p- D- arabinofuranosyl)- 9H- purin ;Metode 1 ;9-(p<->D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (283 mg, 1,0 mmol), acetonitril (20 ml), og pyridin (5 ml) ble tilsatt til en trehalset kolbe med rund bund utstyrt med termometer, argoninntaksventil og magnetisk rører. Valerianesyreanhydrid (0,2 ml, 1,0 mmol) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt ved 20°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble brå-kjølt med vann (2 ml) og inndampet til en klar olje, deretter ;renset ved flammekromatografi på silisiumdioksyd med en trinngradient av CHC13 til CHCl3:MeOH (9:1). Dette ga 110 mg av 2'-esteren forurenset med 5'-esteren (se eksempel 23), et materiale med lavere Rf-verdi. Dette materialet ble ytterligere renset ved preparativ sjiktkromatografi på silisiumdioksyd med CHCl3:MeOH (9:1) og ko-inndampet med aceton til oppnåelse av 70 mg av 2'-esteren som et klart, glassaktig materiale. ;Analyse beregnet for C^B^N^g °»5 (CHs^CO : C, 53,16; E, 6,37; N, 14,17. ;Funnet: C, 52.89; E, 6,37; N, 13,96. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Metode 2 ;6-metoksy-9-[3,5-0-(1,1,3 , 3-tetrairopropyldisiloksan-l ,3-diol )-p-D-arabinofuranosyl]-9E-purin fra eksempel 40 (2,5 g, 4,8 mmol) ble tilsatt til en 250 ml rundbundet kolbe sammen med 4-dimetylaminopyridin (0,06 g, 0,47mmol). Tørr acetonitril (30 ml) og trietylamin (2,65 ml) ble tilsatt, og en trakt med konstant tilsetning ble fylt med acetonitril (20 ml) og pentansyreanhydrid (1,13 ml, 5,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et 3°C isbad under en strøm av argon. Langsom tilsetning av pentansyreanhydridoppløsningen ble utført i løpet av en periode på 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med metanol (10 ml) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble opptatt i CHCI3 (200 ml) og ekstrahert med E2O (2 x 50 ml). De kombinerte vandige lagene ble tilbakeekstrahert med CECI3 (25 ml) og de kombinerte organiske lagene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til oppnåelse av 3,44 g råprodukt. ;6-metoksy-9-[2-0-pentanoyl-3,5-0-(l, 1,3,3-tetrai sopropyl-disiloksan-1,3-diyl)-P-D-arabinofuranosyl]-9E-purin-råproduktet ble oppløst i tetrahydrofuran (120 ml) og E20 (3 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 3°C i et isbad og en 1,0 M opp-løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (6,0 ml) ble tilsatt.. Etter 1,5 timer ble en mettet ammonium-kloridoppløsning (2 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ført direkte på en silisiumdioksydgel-vaeskekolonne (5,0 x 8,0 cm) pakket i kloroform. Kolonnen ble eluert med kloroform (200 ml), deretter med 1:1 aceton:kloroform (400 ml) og alle de produktholdige fraksjonene ble kombinert og konsentrert. Sluttlig rensing ble oppnådd på en silisiumdioksydgel-flammekolonne (5,0 x 115 cm) eluert med en trinngradient av aceton i CHCI3 hvilket ga 1,17 g (67$) av et klart, klebrig glassmateriale forurenset med pentansyre. ;Analyse beregnet for C^E^^O^ . 0,2 C5E10<0>2<:> C, 52,79; E, 6,25; N, 14,48. ;Funnet: C, 52.97; E, 6,38; N, 14,60. ;Eksempel 33: 9-( 2- 0- butanovl- p- D- arabinofuranosvl )- 6-metoksv- 9B- purin ;9-(p-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9E-purin fra eksempel 3 (283 mg, 1,0 mmol) acetonitril (20ml) og tørr pyridin (5 ml) ble tilsatt til en trehalset kolbe med rund bunn utstyrt med termometer, argoninntak, magnetisk rører og avkjølt til 4°C. Smørsyreanhydrid (170 pl, 1,0 mmol) og oppløsningen ble om-rørt ved 5°C i 6 timer under argon. Ved dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen bråkjølt ved tilsetning av 2 ml vann og inndampning til en klar olje. Reaksjonsblandingen ble renset ved flammekromatografi ved bruk av en trinngradient av CECI3 til 1:1 CECI3:aceton. Dette materialet ble ytterligere renset ved preparativ sjiktkromatografi på silisiumdioksydgel med 9:1 CHCl3:MeOE til oppnåelse av 90 mg av 2'-esteren som en klar olje. ;Analyse beregnet for C-L5H20N4O6 . 0,3 HgO : C, 50,36; H. 5,80; N, 15,66. ;Funnet: C, 50,36; H, 5,81; N, 15,66. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 34: 6- metoksy- 9- r2- 0-( 2- metylpropionyl) -p-D-arabinofuranosyll- 9H- purin ;9-(p-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (290,0 mg, 1,03 mmol), acetonitril (20 ml), og pyridin (5 ml) ble tilsatt til en trehalset kolbe med rund bunn utstyrt med termometer, argoninntak, magnetisk rører, kjøler og oppvarmingskappe. Isosmørsyreanhydrid (170 pl, 1,0 mmol) ble tilsatt, og oppløsningen oppvarmet til 30°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt ved dette punkt ved tilsetning av 2 ml vann og inndampning til en klar olje. Resten ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel med en trinngradient av CHC13 til CHCl3:MeOH (9:1). De fraksjoner som inneholdt produkt med en Rf-verdi på 0,54 (silisiumdioksyd CHCl3:MeOH, 20:1) ble ytterligere renset ved preparativ sjiktkromatografi på silisiumdioksydgel med CHCl3:MeOH (9:1). Dette ga 90,0 mg av 2'-esteren som et klart, glassaktig materiale. ;Analyse beregnet for C-^B^o^Ofc . 0,1 C3H^0: C, 51,31; H, 5,80; N, 15,64. ;Funnet: C, 51,41; H, 5,81; N, 15,72. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 35: 9-( 3- 0- benzoyl- p- D- arbinofuranosyl )- 6- metoksy-9H- purin ;9-(2,3-anhydro-p<->D-lyksofuranosyl)-6-metoksy-9E-purln (for fremstilling se eksempel 36) (0,264 g, 1 mmol) ble oppløst i vannfri etanol (20,0 ml), oppvarmet til tilbakeløp, og ammoniumbenzoat (0,209 g, 1,5 mmol) ble tilsatt under argon. Ytterligere 1,5 mmol ammoniumbenzoat ble tilsatt ved 24 og 35 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet etter 48 timer ved tilbakeløp. Resten ble etter inndampning renset ved flammekronratografi på silisiumdioksydgel (25,0 g, 2,5 x 15 cm) med CHCl3:aceton/3:l. De fraksjoner som inneholdt produkt med en Rf-verdi på 0,52 (silisiumdioksydgel, CHCI3:aceton/l: 1) ble kombinert til oppnåelse av 138 mg av den ønskede forbindelsen, smp. 1180-1822°C. ;Analyse beregnet for C18<H>1g<N>406 : C, 55,96; H, 4,70; N, 14,50. ;Funnet: C, 55,90; H, 4,71; N, 14,44 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 36: 9-( 2. 3- anhydro- p- D- lyksofuranosyl)- 6- metoksypurin ;Trifenylfosfin (5,902 g, 22,5 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (138 ml) og oppvarmet til 70°C. Til dette ble det tilsatt 9-(P-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (4,234 g, 15,0 mmol), blandingen ble omrørt i 10 min., og dietylazodikarboksylat (3,919 g, 22,5 mmol) i 1,4-dioksan (50 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og inndampet til en tung, brun olje. Dette materialet ble renset ved flammekronratografi på silisiumdioksydgel (188,0 g, 5,0 x 21,0 cm), eluering med CHCI3:aceton (5:1, 3,6 liter) og CHCI3:aceton (3:1; 2,0 1). Fraksjoner inneholdende materialet med Rf=0,24 (silisiumdioksyd, CHCI3:aceton, 1:1) ble kombinert og inndampet til tørrhet. Resten ble ytterligere renset ved flammekronratografi på silisiumdioksydgel (250,0 g, 5,0 x 28,0 cm), eluering med EtOAc til oppnåelse av 2,452 g (62$) av det ønskede materialet som et hvitt skum, smp. 144-145 ,5°C. ;Analyse beregnet for C^H^^C^ 0,25 C3H£,0 . 0,05 CHCI3 : C, 49,78; H. 4,80; N, 19,68. ;Funnet: C, 49,80; H, 4,95; N, 19,87. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 37: 6- metoksy- 9- f( 2- 0-( 4- metoksybenzoyl)- p- D-arabinofuranosyll- 9H- purin ;6-metoksy-9-[2-(4-metoksybenzoyl)-3,5-0-(l,l,3,3-tetrai sopropyldi siloksan-1,3-diyl)-p-D-arabinofuranosyl]-9H-purin (for fremstilling se eksempel 43 nedenfor) (0,86 g, 1,3 mmol) ble oppløst i THF (40 ml) og H20 (1 ml) ble tilsatt. Oppløs-ningen ble avkjølt til 3°C, og en 1,0 M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (6,3 ml) ble tilsatt. Etter 30 min. ble ytterligere 5 ml H20 tilsatt, reakjonsblandingen ble redusert med en halvpart og ført direkte på en silisiumdioksydgel-f lammekolonne (25,0 g, 2,5 x 15 cm) pakket i CH2C12. Kolonnen ble eluert med CH2C12 (200ml) fulgt av CH2Cl2:MeOH (20:1, 400 ml), og alle fraksjoner inneholdende materiale med Rf=0,20 (silisiumdioksyd, CH2Cl2:MeOH (20:1)) ble kombinert til oppnåelse av 0,570 g av et hvitt skum. Sluttlig rensing ble oppnådd påen silisiumdioksydgel-flammekolonne (5,0 x 15 cm) pakket med CHCI3. Eluering med en trinngradient av aceton i kloroform ga 0,325 g (60$) av produkt som et hvitt skum, smp. 71-75°C. ;Analyse beregnet for C19<H>20<N>4O7 . 0,3 CHCI3 . 0,25 C3E5O : C, 51,60; H, 4,71; N, 12,00. ;Funnet: C, 51,56; H, 4,70; N, 11,95. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen. ;Eksempel 38: 6- metoksy- 9- 1" ( 2- 0-( 4- metylbenzoyl) )- e- D-arabinofuranosyll- 9H- purin ;6-metoksy-9-[2-(4-metylbenzoyl)-3,5-0-(l,l,3,3-tetraiso-propyldisiloksan-l,3-diyl)-p<->D-arabinofuranosyl]-9H-purin (for fremstilling se eksempel 42 nedenfor) (0,85 g, 1,3 mmol) ble oppløst i THF (40 ml)og H2O (1 ml). Oppløsningen ble av-kjølt til 3°C, og en 1,0 M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (5,0 ml) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble ytterligere 5 ml H2O tilsatt, reaksjonsvolumet ble redusert med en halvpart og ført direkte på en silisiumdioksydgel-flammekolonne (20,0 g, 22,5 x 12 cm) pakket i CH2CI2. Kolonnen ble eluert med CH2C12 (200 ml) fulgt av CH2Cl2:MeOH (15:1, 400 ml), og alle fraksjoner inneholdende materiale med en Rf=0,20 (silisiumdioksyd, CH2Cl2:MeOH (20:1)) ble kombinert. Råproduktet ble påført på en annen silisiumdioksydgel-flammekolonne (25,0 g, 2,5 x 18 cm), pakket i aceton:CH2Cl2 (1:1)). Eluering med det det samme oppløsningsmiddelet ga 0,633 g produkt som ble ytterligere renset ved preparativ sjiktkromatografi (silisiumdioksyd, aceton:CH2Cl2 (1:1)) og flammekronratografi (25,0 g, 2,5 x 15 cm). Kolonnen ble eluert med en trinngradient av aceton i CHCI3 til oppnåelse av 0,243 g (47$) av et klart, glasaktig materiale, smp. 69-73°C. ;Analyse beregnet for CigH2oN406 . 0,4 C3H60 . 0,25 CHC13 : C, 54,17; H, 5,03; N, 12,36. ;Funnet: C, 54,00; H, 5,08; N, 12,30 ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 39: 9-[ 2 - 0 -( 4- klorbenzoyl)- g- D- arabinofuranosyll- 6-mtoksy- 9H- purin ;9-[2-(4-klorbenzoyl)-3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan-1,3-diyl)-e-D-arabinofuranosyl]-6-metoksy-9H-purin (for fremstilling se eksempel 44 nedenfor) (1,07 g, 1,7 mmol) ble opp-løst i THF (40 ml) og H20 (1 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 3°C, og en 1,0 M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (4,5 ml) ble tilsatt. Etter 30 min. ble ytterligere 5 ml H2O tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ført direkte på en silisiumdioksydgel-flammekolonne (20,0 g, 2,5 x 12 cm) pakket i CH2CI2. Kolonnen ble eluert med CH2C12 (200 ml) fulgt av CH2Cl2:MeOH (20:1, 400 ml) og alle fraksjoner inneholdende materialet med en Rf=0,20 (silisiumdioksyd, C^C^tMeOH (20:1)) ble kombinert. Råproduktet blepåført på en silisiumdioksydgel-f lammejjolonne (30,0 g, 2,5 x 18 cm) pakket i aceton:CHCl3 (1:1). Eluering med det samme oppløsnings-middelet ga 0,269 g produkt som ble ytterligere renset ved preparativ sjiktkromatografi (silisiumdioksyd, aceton:CHCl3 (2:3)) og flammekronratografi (25,0 g, 2,5 x 15 cm). Kolonnen ble eluert med en trinngradient av aceton i CHCI3. En analy-tisk prøve ble fremstilt ved å oppta produktet i vannfri eter og foreta utfelling med petroleumeter (40-60°C) og lyofilisering av bunnfallet til oppnåelse av 0,082 g (12$) av et hvitt pulver, smp. 76-81°C. ;Analyse beregnet for C^gH^N^^Cl . 1,20 H20 . 0,35 C3H6O : C, 49,45; H, 4,68; N, 12,11. ;Funnet: C, 49,78; H, 4,38; N, 11,88. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 40; 6- metoksy- 9- f3♦ 5- 0-( 1, 2, 3. 3- tetraisopropyl- l. 3-dlslloksan- 1, 3- diyl)- g- D- arabinofuranosyl)- 9H- purin ;9-(p<->D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (1,0 g, 3,54 mmol), og imidazol (0,965 g, 14,2 mmol) ble opp-løst i tørr dimetylformamid (10 ml), og oppløsningen ble av-kjølt til 3°C. 1,3-diklor-l,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan (1,35 ml, 3,90 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen om-rørt under argon i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter bråkjølt med E20 (1 ml) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble skilt mellom etylacetat (150 ml) og H2O (50 ml), og etylacetatlaget ble tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble opptatt i etylacetat og renset ved flammekronratograf i på silisiumdioksydgel (25,0 g, 2,5 x 15 cm) i etylacetat. Fraksjonene med en Rf-verdi på 0,70 (silisiumdioksyd, etylacetat) ga 1,48 g (80$) av det ønskede materialet som et hvitt fast stoff. ;UV maks: EtOH:248 nm. ;NMR- og massespektrometri var i overenstemmelse med strukturen . ;Eksempel 41: 6- metoksy- 9- r2- 0-( 2- aminobenzoyl)- g- D- arabinofuranosyll- 9H- purin ;9-(3-D-arabinofuranosyl)-6-metoksy-9H-purin fra eksempel 3 (0,283 g, 1,0 mmol), acetonitril (15 ml), isatoinsyre-anhydrid (0,189 g, 1 mmol), og natriumbikarbonat (84 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt til en trehalset kolbe med rund bunn utstyrt 'med termometer, argoninntaksventil, magnetisk rører, kjøler og oppvarmingskappe. Suspensjonen ble tilbakeløpskokt i 3,5 timer, og deretter ble en annen ekvivalent av isatoin-syreanhydrid tilsatt. Etter tilbakeløpskoking i ytterligere 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, filtrert og filtratet inndampet til et skumformig, glassaktig ;materiale. Resten ble renset ved flammekronratografi på silisiumdioksyd med en trinngradient av CHCI3 til 9:1 CHCl3:MeOH. Dette ga 53,1 mg av 2'-esteren som et sprøtt, glassaktig materiale, smp. 91-93°C. ;Analyse beregnet for C^gHigNsOs . 0,3 H2O . 0,2 CH40 : C, 52,90; H, 4,98; N, 16,95. ;Funnet: C, 53,23; H, 4,98; N, 17,21. ;NMR- og massespektrometri var i overensstemmelse med strukturen . ;Eksempel 42: 6- metoksy- 9- r2- 0-( 4- metvlbenzovl 1- 3.5-0-( 1. 1. 3. 3- tetraisopropyldisiloksan- l. 3- divll- p- D- arabinofuranosyll- 9H- purin ;6-metoksy-9-[3,5-0-(l,l,3,3-tetraisopropyldisiloksan-l ,3-diyl )-p-D-arabinofuranosyl]-9H-purin fra eksempel 40 (1,0 g, 1,9 mmol) ble tilsatt til en 100 ml rundbunnet kolbe med 4-dimetylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol), acetonitril (25 ml) og trietylamin (0,4 ml), og oppløsningen ble avkjølt i et isbad ved 3°C i 5 min. Toluoylklorid (0,30 ml, 2,3 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt i 3 timer ved 3°C. Ytterligere trietylamin (0,5 ml) og toluoylklorid (0,5 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter 7 timer ble blandingen behandlet med metanol (2 ml) konsentrert under redusert trykk og resten påført på en silisiumdioksydgel-f lammekolonne (2,5 x 15 cm) i Cr)2cl2* Kolonnen ble eluert med CH2Cl2:MeOH (10:1, 400 ml) hvilket ga 0,90 g (74$) av det ønskede produkt.
Analyse beregnet for 03^4^4<0>7812 : C, 57,92; H, 7,21; N, 8,71.
Funnet: C, 57,69; H, 7,43; N, 8,40.
NMR- og massespektrometri var i overenstemmelse med strukturen .
Eksempel 43: 6- metoksy- 9- r2- 0-( 4- metoksybenzoyl1-3. 5- 0-( l, 1. 3, 3- tetraisopropyldisiloksan- l, 3- diyl)- g- D- arabinofuranosyl)- 9H- purin
6-metoksy-9-[3,5-0-(l,l,3,3-tetrai sopropyIdi s iloksan-1,3-diyl)-g<->D-arabinofuranosyl]-9H-purin fra eksempel 40 (1,0 g, 1,9 mmol) ble tilsatt til en 100 ml rundbundet kolbe med 4-dimetylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol), acetonitril (25 ml) og trietylamin (0,4 ml) fulgt av anisoylklorid (0,35 ml, 2,5 mmol). Etter 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med metanol (2 ml) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble påført på en silisiumdioksydgel-f lammekolonne (25,0 g, 2,5 x 15 cm) i CH2Cl2:MeOH (20:1). Eluering med det samme oppløsningsmiddelet ga 0,930 g (74$) av det ønskede produkt.
Analyse beregnet for CsiH^N^sS^ . 0,35 H20 : C, 55,97; H, 7,08; N, 8,42.
Funnet: C,56,02; H, 7,01; N, 8,42.
Eksempel 44: 9- r2- 0-( 4- klorbenzoyl)- 3. 5- 0-( l. 1. 3. 3- tetraiso-propyldisiloksan- 1. 3- diyl )- g- D- arabinofur anosyl )- 6- metoksy-9H- purin
6-metoksy-9-[3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan-1,3-diyl )-p-D-arabinofuranosyl]-9E-purin fra eksempel 40 (1,0 g, 1,9 mmol) ble tilsatt til en 250 ml rundbundet kolbe med 4-dimetylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol), acetonitril (25 ml) og trietylamin (0,4 ml), og oppløsningen ble avkjølt i et isbad ved 3°C i 5 min. 4-klorbenzoylklorid (0,31 ml, 2,5 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble fjernet fra is-badet. Etter 8 timer ved romtemperatur ble oppløsningen be-
handlet med MeOH (3 ml) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble opptatt i CH2CI2 og påført på en silisiumdioksydgel-f lammekolonne (25,0 g, 2,5 x 15 cm) i det samme opp-løsningsmiddelet. Kolonnen ble eluert med CH2CI2 (200 ml), deretter CH2Cl2:Me0H (20:1, 400 ml) hvilket ga 11,05 g (82$) av produkt, som var homogent ved tynnsjiktskromatografi (silisiumdioksyd, CHCl2:Me0H (20:1), Rf=0,44.
Analyse beregnet for C3o<H>43<N>407ClSi2 : C, 54,32; H, 6,53; N, 8,45.
Funnet: C, 54,48; H, 6,72; N, 8,28.
Eksempel 45: 5'- monofosfatester av 9- P- D- arabinofuranosvl- 6-dimetylamin- 9H- purin
5'-monofosfatesteren av 9-p-D-arabinofuranosyl-6-dimetylamin-9H-purin ble syntetisert ved overføring av den terminale fosfatgruppen i adenosin-5'-trifosfat (ATP) til 5'-OH-gruppen i 9-P-D-arabinofuranosyl-6-dimetylamin-9H-purin katalysert av thymidinkinase (TK) fra Varicella zoster virus (VZV)
(Fyfe, Molecular Pharmac, 21, 432, 1982).
Til 0,5 ml av 0,02 M tris(hydroksymetyl)aminometan-HCl-buffer, pH 7,5, ble det tilsatt 50 nmol av ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO), 55 nmol MgCl2, og 0,005 I.U. av VZV TH. Oppløsningen ble inkubert ved 21°C i 2,5 timer, og deretter filtrert gjennom et "Centricon 10"-filter (en YM-membran med en 10K molekylvekt-avgrensning fra Amicon, Inc., Danvers, MA) for å fjerne protein. Produktet ble karakterisert som en U.V.-lysabsorberende flekk ved anion-utveksling-tynnsjiktskromatografi som migrerte med en Rf som var typisk for et monofosfat.
Eksempel 46: 6- metoksypurinarabinosid- 5'- monofosfat
Nukleosidet, 6-metoksypurinarabinosid, 1,5 g (4,9 mmol) ble oppløst i 15 ml trietylfosfat og 4,8 ml trietylamin. Denne oppløsningen ble avkjølt til -10°C. Med omrøring ble 0,91 ml fosforoksyklorid tilsatt. Etter 10 min. ble ytterligere 0,3 ml fosforoksyklorid tilsatt. Etter nye 10 min. ble reaksjonen terminert ved tilsetning av 100 ml iskald 0,5 trietylamin i vann. Alle de ovenfor angitte reagenser ble oppnådd fra Aldrich.
Komponentene i den sluttlige reaksjonsblandingen ble separert ved ioneutvekslingskromatografi på QAE-Sephadex (Pharmacia). Komponentene ble eluert med en gradient av 50 mM - IM ammoniumbikarbonat. 6-metoksypurinarabinosid-5'-monofosfatet var bare ca. 10$ av materialet som ble eluert fra kolonnen. For å fjerne uorganisk ortofosfat fra forbindelsen ble ioneutvekslingskromatografi på BioRad AG-lX8-harpiks benyttet med en trinngradient av 100 mM-750 mM ammonium bi-karbonat. Fraksjonene som inneholdt forbindelsen, ble inndampet en gang i vakuum for å fjerne overskudd ammoniumbikarbonat og deretter lyofilisert.
6-metoksypurinarabinosid-5'-monofosfatet ble oppnådd i 3$ utbytte (0,14 mmol, 50 mg). UV-spekteret (250 nm maks og 221 nm min. ved pH 7), og base/fosfat-forholdet (1,00/1,08) var i overensstemmelse med forbindelsens struktur. Den kunne spaltes til nukleosidet med alkalisk fosfatase og 5'-nukleotida-se.
Eksempel 47: 6- metoksypurinarabinosid- 5'- trifosfat
6-metoksypurinarabinosid-5'-monofosfatet fra eksempel 46 (36 mg, 93 jimol) ble oppløst i 2 ml heksametylfosforamid. Kar-bonyldiimidazol (82 mg, 506 pmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Metanol (0,032 ml,
800 pmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 min. Tributylammoniumpyrofosfat (220mg, 470 pmol, fra Sigma) som var blitt oppløst i 1,5 ml heksametylfosforamid, ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 50 ml vann. De ovenfor nevnte reagenser ble oppnådd fra Aldrich med mindre annnet er angitt. 5'-trifosfatet ble renset ved ioneutvekslings-kromatograf i på QAE Sephadex A-25 (Pharmacia) eluert med en trinngradient på 50 mM - 800mM ammoniumbikarbonat. Fraksjonene inneholdende forbindelsen ble inndampet en gang i vakuum for å fjerne overskudd ammoniumbikarbonat og deretter gjen-oppløst i vann og lagret i frosset tilstand ved 20°C.
6-metoksypurinarabinosid-5'-trifosfatet ble oppnådd i 60$ utbytte. UV-spekteret (250 nm maks og 223 nm min ved pH 7), og base/fosfat-forholdet (1,00/3,10) var i overensstemmelse med forbindelsens struktur. Den kunne spaltes til nukleosidet med alkalisk fosfatase og til monofosfatet med fosfo-diesterase 1.
Eksempel 48: 6- dimetylamino- 9-( 2- 0- valeryl)- p- D- arabinosvl-9H- purin
6-dimetylaminopurinarabinosid (0,501 g, 1,67 mmol) ble opp-løst i 20 ml pyridin og 20 ml DMF. Oppløsningen ble bragt til 4°C, og valerianesyreanhydrid (0,43 ml, 2,17 mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) oppløst i 5 ml pyridin og 5 ml DMF ble langsomt tilsatt. Oppløsningen ble bragt til 40°C og etter 2 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble flammekronratografert på en silisium-dioksydgelkolonne, 4,8 x 20 cm, med 150 ml hver av følgende blandinger av diklormetan:metanol (V:V): 100:0, 98:2, 96:4, 94:6, 92:8, 90:10. Produktholdige fraksjoner ble oppsamlet, og lyofilisering ga 0,195 g 6-dimetylamino-9-(2-0-valeryl-P-D-arabinosyl)-9H-purin; TLC Rf=0,55 (silisiumdioksydgel, 9:1/diklormetan:metanol).
Analyse for C17E25<N>505. 0,5 H20: CHN beregnet: 52,57, 6,75, 18,03.
Funnet: 52,61, 6,77, 17,99
NMR- og massespektra var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 49: 6- dimetylamino- 9-( 2. 3. 5- triacetyl- g- D- arabinos-syl)- 9E- purin
6-dlmetylaminopurinarabinosid (3,00 g, 10,0 mmol) ble oppløst i 20 ml acetonitril og 45 ml pyridin ekvilibrert til 4°C. Acetylklorid (2,85 ml, 40,08 mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) i 7 ml acetonitril ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Etter 5 timer ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum under 45°C, og det resterende materialet ble anbragt på en høyvakuumpumpe i 24 timer. Den tørkede resten ble deretter flammekromatografert på en silisiumdioksydgel-kolonne, 4,8 x 25 cm, med 9:1/diklormetan:metanol. Produktholdige fraksjoner ble oppsamlet i og lyofilisering ga 0,445 g av 6-dimetylamino-9-(2,3,5-triacetyl-p<->D-arabinosyl)-9E-purin; TLC Rf 0,61 (silisiumdioksydgel, 9:1/diklormetanol).
Analyse beregnet for C18E23N5O7: C, 51,30; H, 5,50; N, 16,62.
Funnet: C, 51,40; E, 5,55; N, 16,54.
NMR- og massespektra var i overensstemmelse med strukturen.
Testing av antiviral toksisitet og biotilgjengelighet Bestemmelse av anti- Varicella- Zoster- virusaktivitet
De inhiberende effektene til forbindelsene ved replikasjon av VZV (Oka-stamme) ble bestemt ved en ELISA-metode (Berkowitz, F. E., og Levin, M. J. (1985) Antimicrob. Agents and Chemother. 28: 207-210) som ble modifisert som følger. Infeksjoner ble initiert i nærvær av legemiddel, istedenfor før lege-middeltilsetning. Ved slutten av tre dagers inkubasjonen av legemiddel og virus med uinfiserte celler (humane diploid-fibrohlaster, stamme MRC-5), ble plater med 96 brønner sentrifugert i 5 min. ved 200 x g for å sedimentere løsnede celler før glutaraldehydfiksering. Den aktuelle ELISA-metoden benyttet en alkalisk fosfatase-konjugert anti-human IgG som det andre antistoffet. Spaltningsgraden av p-nitro-fenylfosfat med bundet alkalisk fosfatase ble bestemt som beskrevet andre steder (Tadepalli, S. M., Quinn, R. P., og Ave-rett, D. R., 1986, Antimicrob. Agents and Chemother. 29: 93-98). Uinfiserte celler ble benyttet for å oppnå kontroll-prøve-reaksjonsgradene som ble substrahert fra de verdier som ble oppnådd med viruset til stede. Denne bestemmelsen var egnet for å detektere virusavkom i kulturer som til å begynne med var infisert med 15-3.600 infektiøse partikler pr. brønn.
Bestemmelse av vekstinhibering av uinfiserte pattedyrceller
Evnen for de aktuelle forbindelser til å inhibere veksten av D98 celler (humane) og L-celler (murine) ble målt ved bestemmelse av celletallet etter tre dagers eksponering av et stan-dard antall celler for forskjellige fortynninger av forbindelsen (Rideout, J. L. , Krenitsky, T. A., Koszalka, G. W., Cohn, N. K. , Chao, E. Y. El ion, G. B., Latter, V. S. , og Williams, R. B (1982) J. Med Chem. 25: 1040-1044). Celletallet ble deretter sammenlignet med det antall som ble oppnådd i fravær av forbindelse. Celleopptelling ble foretatt ved enten direkte partikkeltell inger fulgt av trypsinering av monolaget, eller ved spektrofotometrisk bestemmelse av meng-den av vital farge opptatt av cellene. Sammenlignbare resultater ble oppnådd med begge metoder.
Dataanalyse
Konsentrasjonen av forbindelse som resulterte i 50$ av kon-trollverdier (IC50) ble beregnet enten ved direkte inter-polasjon fra grafiske fremstillinger av logaritmen av for-bindelseskonsentrasjonen mot prosenten av kontrollverdi, eller fra et regnemaskinprogram som analyserer dataene ifølge den samme algoritmen. Data i området 20-80$ av kontroll ble benyttet i disse beregningene.
Biotilg. lengelighetsanalyse og — data
To Long-Evans-rotter ble dosert med forbindelsen ved hjelp av et magerør ved en dose på 10 mg/kg av eksempel 3 eller molar-ekvivalenten av eksemplene 16, 24 og 32. Dyrene ble opp-bevart i metaboliske bur, og urin ble oppsamlet i perioder på 0-24 timer og 24-48 timer etter dosering. Urinen ble analysert ved reversfase-HPLC. Resultater er uttrykt som prosent dose utvunnet i urinen i løpet av 48 timer som forbindelse i eksempel 3.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling terapeutisk aktive substituerte purinarabinosider med den generelle formel: hvor Ri representerer metoksy, etoksy, propoksy eller iod; en aminogruppe som er monosubstituert med metyl, eller Cq-^ cykloalkyl eller er disubstituert med C^_5 alkyl; eller er pyrrolidino, R2 representerer hydrogen, halogen eller amino; og R3, R4 og R5 er hydrogen eller 0 ti -CRfc, SO2R7 eller en fosfatgruppe, hvor R5 er alkyl eventuelt substituert med lavere alkoksy eller med fenyl eventuelt substituert med amino, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro eller halogen, eller R^, er fenyl eventuelt substituert med amino, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro eller halogen; eller to av R3, R4 og R5 sammen danner en tetraalkyldisiloksangruppe, R7 er lavere alkyl eller fenyl eventuelt substituert med lavere alkyl; eller R4 og R5 danner en etergruppe, og farmasøytiske akseptable salter derav; forutsatt at når R3, R4 og R5 er hydrogen så: når R2 er hydrogen representerer R^ ikke metoksy, metylamino, dimetylamino eller pyrrolidino; og når R2 er amino representerer Rj ikke metylamino; karakterisert ved at man A. omsetter en forbindelse med formelen: hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: hvor X representerer en pyrimidin- eller purinbase (for-skjellig fra en forbindelse med formel (II)); eller B. omsetter en forbindelse med formelen: hvor Z er en avspaltningsgruppe, og R2 har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse som kan innføre den nødvendige gruppen ved 6-stillingen; og deretter eventuelt forestrer den dannede forbindelse, eller eventuelt deretter eller samtidig dermed, når den resulterende forbindelse er en forbindelse med formel (I), omdanner den til et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller når den resulterende forbindelse er et farmasøytisk akseptabelt salt omdanner dette til et annet salt eller til en forbindelse med formel (I).
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-me tok sy-9- ( 2-0-pentanoyl -p-D-arab inof ur anosyl )-9H-purin, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende substituerte utgangsmaterialene.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 9-p-D-arabinofuranosyl-2-amino-6-metoksypurin, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende substituerte utgangsmaterialene.
NO882357A 1987-05-30 1988-05-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte purinarabinosider NO172543C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878712745A GB8712745D0 (en) 1987-05-30 1987-05-30 Antiviral compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882357D0 NO882357D0 (no) 1988-05-27
NO882357L NO882357L (no) 1988-12-01
NO172543B true NO172543B (no) 1993-04-26
NO172543C NO172543C (no) 1993-08-04

Family

ID=10618179

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882357A NO172543C (no) 1987-05-30 1988-05-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte purinarabinosider
NO2007016C NO2007016I2 (no) 1987-05-30 2007-12-21 Nelarabin eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav ( nelarabin=9-(beta-D-arabinofuranosyl-2-amino-6-metoksy-9H-purin)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2007016C NO2007016I2 (no) 1987-05-30 2007-12-21 Nelarabin eller et farmasoytisk akseptabelt salt derav ( nelarabin=9-(beta-D-arabinofuranosyl-2-amino-6-metoksy-9H-purin)

Country Status (31)

Country Link
US (2) US5424295A (no)
EP (1) EP0294114B1 (no)
JP (1) JP2667873B2 (no)
KR (1) KR970009474B1 (no)
CN (1) CN1020107C (no)
AT (1) ATE142636T1 (no)
AU (1) AU622403B2 (no)
CA (1) CA1330990C (no)
CS (1) CS277006B6 (no)
CY (2) CY2001A (no)
DD (2) DD293962A5 (no)
DE (2) DE122008000003I2 (no)
DK (1) DK171670B1 (no)
ES (1) ES2091750T3 (no)
FI (1) FI89805C (no)
GB (1) GB8712745D0 (no)
GR (1) GR3021257T3 (no)
HK (1) HK78497A (no)
HU (2) HU205001B (no)
IL (1) IL86531A (no)
LU (1) LU91370I2 (no)
MC (1) MC1935A1 (no)
MY (1) MY103567A (no)
NL (1) NL300302I2 (no)
NO (2) NO172543C (no)
NZ (1) NZ224813A (no)
PH (1) PH27292A (no)
PL (1) PL157684B1 (no)
PT (1) PT87592B (no)
SA (1) SA99200688A (no)
ZA (2) ZA883829B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8712745D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Wellcome Found Antiviral compounds
US6060459A (en) * 1987-10-28 2000-05-09 Pro-Neuron, Inc. Enhancing blood cell count with oxypurine nucleosides
DD293498A5 (de) * 1989-07-20 1991-09-05 Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier
GB8919607D0 (en) * 1989-08-30 1989-10-11 Wellcome Found Novel entities for cancer therapy
US6337209B1 (en) 1992-02-26 2002-01-08 Glaxo Wellcome Inc. Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence
KR910007655A (ko) * 1989-10-03 1991-05-30 엠. 피. 잭슨 치료용 뉴클레오시드
US5206351A (en) * 1990-06-15 1993-04-27 Ash Stevens, Inc. Process for the preparation of 2-amino (2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenine
GB9015914D0 (en) * 1990-07-19 1990-09-05 Wellcome Found Heterocyclic compounds
US5283331A (en) * 1990-12-20 1994-02-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof
GB9104165D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Wellcome Found Novel entities for hiv therapy
US5961987A (en) * 1996-10-31 1999-10-05 University Of Iowa Research Foundation Ocular protein stimulants
JP3619017B2 (ja) 1998-06-24 2005-02-09 日本臓器製薬株式会社 新規アラビノシルアデニン誘導体
US6653318B1 (en) * 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
NZ520852A (en) * 2000-02-18 2004-03-26 Southern Res Inst Intermediates and methods for synthesizing 2-chloro-9- (2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amine
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
JP3421330B2 (ja) * 2000-11-02 2003-06-30 持田製薬株式会社 ビダラビン注射用乾燥製剤
EA008380B1 (ru) * 2001-11-27 2007-04-27 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 3-β-D-РИБОФУРАНОЗИЛТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИННУКЛЕОЗИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
CA2499253A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
ES2525567T3 (es) * 2004-12-17 2014-12-26 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos
US20060178512A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Cheruthur Govindan Method for preparing amino acid esters of nucleoside analogues
AU2006318260B2 (en) 2005-11-21 2012-05-17 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-amino-3H- thiazolo [4 , 5 -d] pyrimidin- 2 -one
US7709448B2 (en) * 2006-06-22 2010-05-04 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 5-amino-3-(3′-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione
US7528115B2 (en) 2006-07-18 2009-05-05 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Carbonate and carbamate prodrugs of thiazolo[4,5-d]pyrimidines
CN101092441A (zh) * 2007-07-17 2007-12-26 北京本草天源药物研究院 一种奈拉滨的合成方法
US7846912B2 (en) * 2007-09-13 2010-12-07 Protia, Llc Deuterium-enriched nelarabine
CN101768197A (zh) * 2008-12-29 2010-07-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种奈拉滨的制备方法
CN103665076B (zh) * 2012-08-30 2018-01-09 上海阳帆医药科技有限公司 奈拉滨的制备方法
CN104892709B (zh) * 2015-06-04 2018-01-19 新乡学院 一种合成奈拉滨的方法
WO2018133835A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-26 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Nucleoside analogue regulating mammalian circadian rhythm
WO2022258014A1 (zh) * 2021-06-09 2022-12-15 正大天晴药业集团股份有限公司 用于制备奈拉滨的重组基因工程菌及其应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759011A (fr) * 1969-11-17 1971-05-17 Wellcome Found Aminopurines
US3758684A (en) * 1971-09-07 1973-09-11 Burroughs Wellcome Co Treating dna virus infections with amino purine derivatives
US4048432A (en) * 1976-05-17 1977-09-13 Parke, Davis & Company 9-(3,5-Di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds and method for their production
US4055718A (en) * 1976-05-17 1977-10-25 Parke, Davis & Company 9-(2-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds and method for their production
US4055717A (en) * 1976-05-17 1977-10-25 Parke, Davis & Company 9-(3-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds, 9-(2,3-di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds, and method for their production
JPS5515716A (en) * 1978-07-18 1980-02-04 Ajinomoto Co Inc Production of purine arabinoside
JPS6053941B2 (ja) * 1977-08-10 1985-11-28 日本電気株式会社 バイアスライト駆動方式
US4371613A (en) * 1977-08-10 1983-02-01 Ajinomoto Company Incorporated Method for producing purine arabinosides
GB1573777A (en) * 1977-11-03 1980-08-28 Wellcome Found 9-d-arabinonucleosides and an enzymatic process for their preparation
US4495180A (en) * 1982-06-21 1985-01-22 Merck & Co., Inc. Prodrugs of Ara-A an antiviral agent
JPS58225097A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Yamasa Shoyu Co Ltd ヌクレオシド５′−アルキルもしくはアルケニルりん酸
EP0199451B1 (en) * 1985-03-16 1996-03-06 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
GB8712745D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Wellcome Found Antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CS277006B6 (en) 1992-11-18
DK171670B1 (da) 1997-03-10
NO2007016I1 (no) 2008-01-14
CY2008001I1 (el) 2009-11-04
NO2007016I2 (no) 2008-06-23
AU1671888A (en) 1988-12-01
CY2001A (en) 1997-12-05
ES2091750T3 (es) 1996-11-16
NZ224813A (en) 1991-04-26
PT87592B (pt) 1992-09-30
HU205001B (en) 1992-03-30
MC1935A1 (fr) 1989-05-19
CY2008001I2 (el) 2009-11-04
HUT47129A (en) 1989-01-30
LU91370I2 (fr) 2007-12-10
EP0294114A2 (en) 1988-12-07
PL272729A1 (en) 1989-02-06
DE3855522T2 (de) 1997-02-06
US5424295A (en) 1995-06-13
DK289788A (da) 1988-12-01
DD293962A5 (de) 1991-09-19
HU199870B (en) 1990-03-28
CN1020107C (zh) 1993-03-17
CN1031233A (zh) 1989-02-22
SA99200688A (ar) 2005-12-03
DE3855522D1 (de) 1996-10-17
NL300302I1 (nl) 2008-01-02
ZA883829B (en) 1990-01-31
JPS63310831A (ja) 1988-12-19
NO882357D0 (no) 1988-05-27
JP2667873B2 (ja) 1997-10-27
DD282694A5 (de) 1990-09-19
US5539098A (en) 1996-07-23
GB8712745D0 (en) 1987-07-01
KR970009474B1 (ko) 1997-06-13
MY103567A (en) 1993-08-28
FI89805C (fi) 1993-11-25
KR880013967A (ko) 1988-12-22
IL86531A (en) 1993-07-08
DE122008000003I1 (de) 2008-04-17
HK78497A (en) 1997-06-20
PL157684B1 (pl) 1992-06-30
GR3021257T3 (en) 1997-01-31
HU895829D0 (en) 1990-01-28
ATE142636T1 (de) 1996-09-15
NO172543C (no) 1993-08-04
AU622403B2 (en) 1992-04-09
DK289788D0 (da) 1988-05-27
NL300302I2 (nl) 2008-05-01
DE122008000003I2 (de) 2010-02-04
CS8803635A2 (en) 1990-09-12
PH27292A (en) 1993-05-04
FI882511A (fi) 1988-12-01
CA1330990C (en) 1994-07-26
NO882357L (no) 1988-12-01
FI89805B (fi) 1993-08-13
IL86531A0 (en) 1988-11-15
EP0294114A3 (en) 1990-01-24
EP0294114B1 (en) 1996-09-11
PT87592A (pt) 1989-05-31
ZA897598B (en) 1990-01-31
FI882511A0 (fi) 1988-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172543B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte purinarabinosider
AU2009257647B2 (en) Nucleoside cyclicphosphates
KR101774429B1 (ko) 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭
DK168323B1 (da) Anvendelse af visse pyrimidinnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod VZV-infektioner; hidtil ukendte pyrimidinnucleosider, sådanne forbindelser til anvendelse i human terapi samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
AU4301393A (en) 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues and pharmaceutical use thereof
HU227679B1 (en) Benzimidazole derivatives with antiviral activity, pharmaceutical compns. contg. them, process for preparing them and intermediates thereof
WO1991001325A1 (de) Nucleosid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
WO2010068708A2 (en) 3&#39;-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
US7189706B2 (en) C2,5′-disubstituted and N6,C2,5′-trisubstituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5459256A (en) Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs
KR930007385B1 (ko) 그리세올산 유도체의 제조방법
JP2021531277A (ja) Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド
WO2018199048A1 (ja) ヌクレオシド系抗がん剤または抗ウィルス剤の５&#39;位モノ燐酸ジベンジルエステル誘導体
CZ212698A3 (cs) Benzimidazolové deriváty a farmaceutický prostředek
GB2372741A (en) C2,8-Disubstituted adenosine derivatives and their different uses
RU2039752C1 (ru) Способ получения замещенных пуриновых арабинозидов или его фармацевтически приемлемых производных
PL217133B1 (pl) Pochodne 2&#39;,3&#39;-didehydro-3&#39;-deoksy-4&#39;-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazujących oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne formy leków

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ATRIANCE - NELARABIN; NAT. REG. NO/DATE: EU107403001 20070904; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU107403001 20070822

Spc suppl protection certif: 2007016

Filing date: 20071221

MK1K Patent expired
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ATRIANCE - NELARABIN; NAT. REG. NO/DATE: EU107403001 20070904; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU107403001 20070822

Spc suppl protection certif: 2007016

Filing date: 20071221

Extension date: 20130527

SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2007016

Effective date: 20130527