SA99200688A - أرابينوسيدات البيورين المستبدلة واستخدامها في علاج الإصابة بمرض فيروس الحمض النووي (dna) - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات معينة من أرابينوسيدات البيورين المستبدلة ومشتقاتها المقبولة صيدلانيا خصوصا الإيسترات ، واستخدامها في العلاج والوقاية من العدوى بفيروس الجديري المائي وفيروس الحمى المضخمة للخلايا. ويتضمن الاختراع أيضا تركييات صيدلانية وعمليات لتحضير هذه المركبات.

Description

د أرابينوسيدات البيورين المستبدلة واستخدامها في علاج الإصابة بمرض فيروس الحمض النووي ‎(DNA)‏ ‏| الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلّق الاختراع الحالي بمجموعة معينة من أرابينوسيدات البيورين المستبدلة ومشتقاتها المقبولة فسيولوجيًاً وعلى الأخص الإيسترات واستخدامها في علاج بعض الأمراض الناتجة عن الإصابة بفيروس الحمض النووي ‎(DNA)‏ ‏© فيروس فاريسيلا - هيربس زوستر ‎(VZV)‏ والذي يسبب الجديري المائي والقوباء هو عبارة عن فيروس خاص بالحمض النووي ‎DNA‏ من عائلة الحلا ( الهربس ). والجديري المائي هو المرض الأولي الذي ينتج عن ‎(VZV)‏ في عائل غير ‎chante‏ ؛ وعادة ما يكون مرضاً ضعيفا يصيب الأطفال الصغار وتبدو أعراضه في صورة ‎a‏ وطفح مسبب ‎٠‏ والقوباء أو الحلا هو الصورة المتواترة للمرض الذي يصيب البالغين الذين سبق إصابتهم بفيروس القوباء المنطقيّة والجديري المائي ؛ وقد تميزّت المظاهر الأكلينيكبة للعدوى بآلام الأعصاب وطفح جلدي حويصلي وحيد الجانب منتشر على الجلد. وقد يؤدي انتشار الالتهاب إلى شلل أو تقلصات ؛ أو إغماء إذا التهبت السحايا. وفي المرضى المصابين بنقص المناعة يمكن أن يتناثر الفيروس مسبباً أمراضاً خطيرة أو حتى ‎ABE ١‏ وقد يرجع سبب نقص المناعة إلى العقاقير المستخدمة في حالات نقل الأعضاء أو في علاج الأورام الخبيثة ؛ أو أمراض مثل الإيدز ؛ والذي ‎Jad)‏ الجهاز المناعي تاركاً الضحبَّة غُرضة للإصابة بمختلف أنواع العدوى ؛ والتي يمكن ألا تكون خطيرة. ويعتبر فيروس ‎SAY‏ المضخمة للخلايا أحد الفيروسات الأخرى التابعة لعائلة الحلا (الهربس ). ويمكن أن تحدث العدوى في الطفولة أو مرحلة الشباب الباكر أما بالنسبة للجنين ؛ ‎٠‏ فيحتمل أن تكون العدوى داخل الرحم هي الصورة الشائعة للعدوى ؛ ولكن هناك نسبة تصل إلى

ا

‎0٠‏ من الإصابات ‎ZIAD‏ تكون موجودة عند الولادة ولكن مع عدم ظهور أعراض. وتُعتبر

‏الإصابة الأولية للأم أثناء فترة الحمل هي المسئولة عن المخاطر الكبيرة التي يتعرّض لها

‏الجنين؛ ولكن عادة ما تكون العدوى في الجنين صامتة ‎UY‏ ( بدون أعراض ) في فترة

‏التنشيط. وتتراوح التأثيرات الإكلينيكيّة بين الوفاة والأمراض الشاملة ( صغر الرأس ؛ تضخم ‎o‏ الكبد ‎Jalal‏ اليرقان ؛ التخلف العقلي ) وبين توقف النمو ؛ وكذلك بين القابلية لحدوث

‏العدوى في الصدر والأذن وغياب أي تأثير مرضي واضح. ويمكن أن تظل العدوى غير

‏ملحوظة في صغار البالغين أو تبدو كمرض يشبه الحمى الغْديّة التي تنتقل نتيجة التلامس

‏الجسدي اللصيق.

‏وقد تحدث ‎Lind‏ عدوات بنفس درجة الخطورة نظراً لتنشيط الفيروس الموجود في طور ‎Cdl‏ ‎٠‏ ( السكون ) في المرضى ذوى المناعة المنخفضة كما تم شرحه بالنسبة للعدوى ب ( ‎(VZV‏

‏وتتسبب هذه العدوى في زيادة نسبة انتشار المرض والوفيات نتيجة التهاب الشبكيّة ‎Clea)‏

‏الرئوي واختلالات القناة الهضميّة.

‏وصف عام للاختراع

‏وجد حالياً أن بعض نيوكيلوسيدات الأرابينوبيورين والتي سيتم شرحها لاحقاً والتي تتميّز بوجود ‎٠‏ مجموعات حدث بها استبدال في المواضع ؟ و 6 من حلقة البيورين تتمتّع بفاعلية قوية ضد

‏العدوى بالفيروسات في البشر وخصوصاً تلك التي تنتج عن فيروس الجديري المائي 7.2.7 أو

‏فيروس الحمى المخيَّة المسببة لتضخم الخلايا ‎(CMV)‏

‏وهناك نيوكليوسيدات ‎ile‏ من الأرابينوبيورين ؛ وخصوصاً 4- بيتا- ‎D‏ - أرابينوفيورانوسيل

‏-76- ميثوكسي - 4- ‎H‏ - بيورين ؛ 4- بيتا - 0 - أرابينوفيوررانوسيل -7- بيروليدنيو - ‎٠‏ 4- 11 بيورين + 4- بيتا - 5 - أرابينوفيورانوسيل == ميثيل أمينو -4- ]1 - بيورين ؛ و4-

‏بيتا - 0 - أرابينو فيوراسيل =1= داي ميثيل أمينو -4- 11 - بيورين والذي سيتم شرحه هنا

‏لاحقاً لتوضيح استخدامهم في علاج الإصابة ب ‎VZV‏ و ‎CMV‏ قد تم شرحهم من قبل من في:

مس ‎J.Org.

Chem.

Vol. 27, 3274-9 ( 1962 ) ; Cancer Treatment Rep 60 ( 10). 1567 — 84,‏ ‎Terranedron 40 ( 4), 709-13, ( 1984 ) ; Canada J.Biochem. 43 (1), 1-15,‏ ;) 1976( ‎J.

Med.

Chem. 12, 498 — 504 ( 1969 ); J.Biol.

Chem. 251 ( 13). 4055-61,‏ ;)1965( ‎Ann.

N.Y.

Acad.

Sci. 284,81 — 90, (1977 );‏ ;)1976( © وكذلك براءة الاختراع الأوربية 197؟.. وبراءة الاختراع الأمريكة متحت ‎JVOATAE 0/11٠‏ وقد كشف هاسكل ( 1977,284,81 ‎Annals.

New York Acad.

Sci‏ ( النقاب عن فاعليّة المركبات ‎ZBL‏ ل 4- بيتا - 5 - أرابينو فيورانوسيلادينين ‎VZV ada‏ و ‎LCMV‏ ويناقش هذا المرجع باختصار التعديلات التي تحدث للمركب في الموضع ‎١‏ لإنتاج مثيلاته المؤسيلة في الموضع 137 ؛ ‎٠‏ ومثيلات قاعدة شيف ‎Schiff‏ ؛ ومثيلات 7- هيدروكسي ؛ +- هالو أو 7- هيدروجين. ومع ذلك فلا يوجد مرجع يشير إلى حدوث استبدال في الموضع ‎Vo‏ من الحلقة وبالتالي إلى 4- بيتا - © - أرابينو فيورانوسيل -7- ‎gud‏ -7- ميثوكسي - 4 - 11 - بيورين والخاص بالاختراع الحالي ولا إلى إيستراته ويستنتج المرجع أنه يُسمح بالحد الأدنى من الاستبدال في حلقة البيريميدنيو للفيد أرابين إذا تطلب الأمر ‎Blind‏ على الفاعلية ضد الفيروسات ؛ والتي يتم قياسها ‎٠‏ بالتجارب ‎edd‏ باستخدام الزجاجيّات. ‎py‏ براءة الاختراع رقم 97١؟..‏ بالتخليق الإنزيمي للبيورين ونيوكليوسيدات الأرابيين لمشتقات البيورين والتي يمكن أن تستخدم كمواد مضادة للفيروسات. وبينما تشير هذه الاستشهادات إلى أرابينوسيدات البيورين غير ‎esd)‏ وإلى عدد من المركبات الخاصة والتقتي يمكن أن تنتج بطرق إنزيميَّة ؛ فلا يوجد مرجع محدد ل 4- بيتا - 1 - أرابينوفيورانوسيل - ‎-Y ٠‏ أمينو -7- ميثوكسي -4 11 - بيورين ولا لأي من إيستراته الواردة في هذا الاختراع.

وهكذا فإنه في الصورة الأولى من الاختراع الحالي تم تقديم مركب واقع في نطاق الصيغة )1( ‎R,‏ ‎Ls‏ ¥ = 0 وى ‎OH oo‏ حيث ‎Ry‏ هي ميثوكسي ؛ و ‎Ry‏ هيدروجين أو أمينو واستخدامه هو ومشتقاته المقبولة فسيولوجيًاً في تصنيع عقار لعلاج الإصابات الفيروسيَّة الناتجة عن ‎VZV‏ في البشر والوقاية منها. وفي صورة أخرى من صور الاختراع الحالي تم تقديم 4- بيتا - 0 - أرابينو فيورانوسيل -7- أمينو -7- ميثوكسي 9 11 - بيورين أو أحد مشتقاته المقبولة فسيولوجيًا. وفي صورة أخرى أيضاً من صور الاختراع الحالي تم تقديم إيستر مقبول صيدلانياً للمركب ‎٠‏ - الواقع في نطاق الصيغة )1( والذي تم اختياره من: 3= ( © -0 - ( > - ميثيل بنزويل ) - بيتا - 0 - أرابينوفيورانوسيل ) -7- ميثوكسي - ‎HA‏ ‏- بيورين ؛ 4- )© -0 - ( ؛- أمينو بنزويل ) - بيتا - 0 - أرابينوفيورانوسيل ) == ميثوكسي - ‎HA‏ ‏- بيورين ؛ ‎-١ yo‏ ميثوكسي -4- ( 7 - 0 - بنتانويل ) - بيتا - 5 - أرابينوفيورانوسيل = 114 - بيورين. وفي صورة أخرى من صور الاختراع الحالي تم تقديم 4- بيتا- 0 - أرابينو فيورانوسيل -7- أمينو -7- ميثوكسي - ‎HY‏ - بيورين وذلك لاستخدامه كعلاج. ولذلك فإن المركبات التالية هي المركبات ‎AE)‏ وفقاً للاختراع الحالي بفضل فعاليتهم الشديدة كمضادات لفيروس ‎VZV‏ ‎-4)١ | ٠‏ بيتا - © - أرابينو فيورانوسيل -7- ميثوكسي - 114- بيورين ؛ و ne ‏أرابينو فيورانوسيل -7- أمينو -7- ميثوكسي - 114 بيورين‎ - D - ‏بيتا‎ -)" ‏وفي صورة أخرى من صور الاختراع الحالي تم تقديم مشتقات مقبولة صيدلانيًاً للمركبات‎ ‏الإيثر والملح ؛ والإيستر أو ملح هذا الإيستر والمقبولين‎ Gas )1( ‏الواقعة في نطاق الصيغة‎ ‏صيدلانيًاً وكذلك أي مركب يكون قادراً على توفير ( بطريقة مباشرة أو غير مباشرة ) مركب‎ ‏واقع في نطاق الصيغة (1) أو أحد نواتج التمثيل الغذائي أو المتبقيات ذات الفاعلية ضد‎ ٠ ‏وذلك عند إعطائها للإنسان.‎ lug dl ‏أما الإيسترات المقبولة صيدلانيًاً للمركبات السابق ذكرها والواقعة في نطاق الصيغة (1) فهي‎ ‏مفضلة بصفة خاصة نظراً لقدرتهم على توفير مستوى عال من المركب الأصلي في البلازما‎ ‏بالنسبة للكائن الخاضع للعلاج بعد الإعطاء عن طريق الفم. ويقدم الاختراع الحالي - على وجه‎ ‏الخصوص - الإيسترات المقبولة صيدلانياً للمركب )1( باعتبارها مركبات جديدة ذات مكانة‎ ٠ ‏متميزة » والتي تم تكوينها بأستره 7“ - ؛ = و/أو © مجموعة الهيدروكسي الخاصة بجبزء‎ ‏سكر الأرابينو.‎ : ‏والمجموعة التالية تضم الإيسترات الجديدة المُفضلة وفقاً للاختراع الحالي‎ - ‏؛- ميثيل بنزويل ) - بيتا - 0 - أرابينو فيورانوسيل ] == ميثوكسي‎ ( - 0- ©] -)» ‏بيورين.‎ - 4 Vo - ‏[ه — © - ( ؛- نيتروبنزويل ) - بيتا - 0 - أرابينو فيورانوسيل [ -76- ميثوكسي‎ -4 ‏بيورين.‎ — HA - ‏بنزويل ) - بيتا - 0 - أرابينو فيورانوسيل [ -7- ميثوكسي‎ sud ‏؛-‎ ( - 0-0] -5 ‏بيورين.‎ - HA - 114 - ) ‏1)1-ميثوكسي -4- ( ؟- 0 - بنتانويل - بيتا - 5 - أرابينو فيوراتوسيل‎ ‏بيورين.‎ ‏داي‎ - eV ‏تترا أيزوبروبيل‎ © eT) 0) ) - 0-5 9 [ -4- ‏ميثوكسي‎ 1 )١ ‏بيورين.‎ - HY - ] ‏أرابينو فيورانوسيل‎ = D-B- ) ‏؛ ¥ - داي يل‎ ١- ‏سيلوكسان‎

0

أما نيوكيلوسيدات البيورين الواقعة في نطاق الصيغة (1) ومشتقاتها فسيتم الإشارة إليها هنا بعد

ذلك ب "المركبات الخاصة بالاختراع" أو "المكوّنات ‎Ald)‏

وفي إحدى الصور المفضلة الأخرى للاختراع الحالي تم تقديم طريقة استخدام مركب من

المركبات الخاصة بهذا الاختراع في تصنيع دواء للعلاج أو الوقاية من الإصابات الفيروسية في م الإنسان والناتجة عن 17217 و ‎CMV‏

ويقدم الاختراع الحالي أيضاً طريقة للعلاج أو الوقاية من الإصابة ب ‎VZV‏ و ‎CMV‏ في البشو

والتي ‎aa‏ إعطاء المريض كمية مؤثرة من مركب من مركبات هذا الاختراع.

‎Ud‏ الطريقة التي تم شرحها هنا قبل ذلك فتتضمّن تثبيط استنساخ فيروسات ‎VZV‏ و ‎CMW‏ في

‏الخلايا العائلة لحيوان ثديي وهي ‎(ais‏ توصيل كميَّة فعألة من المركبات الواقعة في نطاق ‎٠‏ الصيغة )1( أو أحد مشتقاتها المقبولة صيدلانياً إلى الخلايا المصابة لتثبيط استتساخ الفيروس.

‏وتشمل الأمثلة على الحالات الإكلينيكيَّة الناتجة عن الإصابة ب ‎VZV‏ و ‎CMV‏ والتي يمكن أن

‏تعالج وفقاً لهذا الاختراع المركبات التي سبق الإشارة إليها.

‏أما المركب الواقع في نطاق الصيغة (1) ومشتقاته المقبولة صيدلانياً ( والتي سيطلق عليها بعد

‏ذلك "المكونات الفعالة" بصفة عامة ) فيمكن إعطاؤها عبر الطريق الملائم للحالة التي سيتم ‎٠‏ علاجها ؛ ‎ay‏ الطرق الملائمة الجرعات: الفميَّة ؛ وعبر المستقيم ؛ والأنفيّة الموضعيّة ( ‎Loy‏

‏في ذلك ‎BT‏ وتحت اللسان ) ؛ وعبر المهبل ؛ وعن طريق الحقن ( بما في ذلك تحت الجلد

‏وفي العضل ؛ وفي الوريد ؛ وفي الجلد ؛ وداخل الغمد ؛ وفوق الأم الجافية). وسوف يكون

‏مفهوماً أن الطريق المفضل للإعطاء سوف يتغيّر تبعاً لحالة المستقبل.

‏وفي كل الاستخدامات والتوضيحات السابق ذكرها ؛ تعتمد كميَّة المكوّن ‎Jil‏ ( كما سبق ‎YL‏ تعريفه ) على عدد من العوامل ‎cra‏ حدة الحالة المطلوب علاجها وهوية المستقبل ؛ كما

‏تعتمد بصورة كلية على حسن تقدير الطبيب المعالج. ومع ذلك فإنه - بصفة عامة - لكل هذه

‏الاستخدامات والتوضيحات ؛ سوف تتراوح الجرعة المناسبة الفعّالة بين ‎١‏ و 50٠7مجم/كجم‏

‏من وزن الجسم للمستقبل ‎٠ Gay‏ ويفضل أن تتراوح بين ‎٠١‏ و ١٠٠مجم/كجم‏ من وزن الجسم

م -

للمستقبل يومياً ويفضل أكثر أن يتراوح بين ‎١‏ و ١7مجم/كجم‏ من وزن الجسم ؛ ‎Ld‏ الجرعة المناسبة تماماً فهي حوالي ١١مجم/كجم‏ من وزن الجسم يومياً ( كل أوزان المكوّن الال تم حسابها باعتبارها المكوّن الأصلي في الصيغة (1) إلا إذا ذكر خلاف ذلك ؛ وبالنسبة لأملاحه وإيستراته سوف تزداد الأرقام بطريقة تناسبيّة ).

‎Sally ©‏ تقديم الجرعة المطلوبة في صورة جرعتين ‎oie‏ أو ثلاثة أو أربعة على فترات مناسبة خلال اليوم. ويمكن إعطاء هذه الجرعات الفرعية في صورة وحدات جرعة ؛ تحتوي ؛ على سبيل المثال - على من © إلى ١٠٠٠مجم‏ ويفضل أن تحتوي على من ‎7١0‏ إلى ‎٠٠‏ #*مجسم ويفضل أكثر أن تحتوي على من ‎٠٠١‏ إلى ‎0٠0‏ ؛مجم من المكوّن الفعّال لكل صورة وحدة جرعة.

‎٠‏ وبينما يمكن إعطاء المكوّنات ‎AGA‏ بمفردها ؛ ‎Jad‏ إعطاؤها في صورة تركيبات صيدلانيّة. والتركيبات الخاصة بهذا الاختراع ‎YG US aan‏ واحداً على الأقل ؛ كما سبق تعريفه مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة ؛ واختيارياً مع مكوّنات ‎ade‏ أخرى. ويجبب أن تكون المادة ( المواد ) الحاملة "مقبولة" بمعنى أن تكون متوافقة مع باقي مكوّنات التركيبة ولا تضر من يتناولها.

‎fay Vo‏ التركيبات تلك التركيبات المناسبة للإعطاء عن طريق القم ؛ المستقيم ؛ الأنف ؛ والاستخدام الموضعي ( بما في ذلك ‎iT‏ وتحت اللسان ) ؛ والمهبل ؛ والحقن ( بما في ذلك تحت الجلد ؛ في العضل ؛ في الوريد ؛ في الجلد ؛ في الغمد ؛ وفوق الأم الجانية ). ويمكن تقديم التركيبات بطريقة مناسبة في صورة وحدة جرعة كما يمكن تحضيرها بأي من الطرق المعروفة جيداً في مجال الصيدلة. وهذه الطرق ‎fa‏ خطوة ‎Jan‏ المكوّن الفعّال يتحد مع

‎٠‏ المادة الحاملة التي تكون ‎Taal‏ أو أكثر من المكوّنات المساعدة. وبصفة عامَّة ؛ يتم تحضير التركيبات بانتظام وجعلها تتحد مع المكون الفعّال تماماً باستخدام المواد الحاملة السائلة أو المواد الحاملة التي على صورة مادة صلبة مسحوقة سحقاً فائقاً أو كليهما ؛ ويلي ذلك تشكيل المنتج إذا لزم الأمر. ْ

ض 4 أما التركيبات الخاصة بهذا الاختراع والمناسبة للإعطاء عن طريق الفم فيمكن تقديمها كوحدات منفصلة مثل الكبسولات ؛ أو البرشام ؛ أو الأقراص ؛ التي تحتوي كل منها على كمية محددة مسبقاً من ‎HSA‏ الفعّال ؛ في صورة مسحوق أو حبيبات ؛ وفي صورة محلول أو ‎Gla‏ في سائل مائي أو سائل لا مائي ؛ أو في صورة مستحلب من الزيت في الماء أومن الماء في 0 الزيت. كما يمكن تقديم المكوّن ‎Jail‏ في صورة قرص أو معجون أو عجينه. ويمكن تصنيع القرص بالضغط أو القولبة ؛ واختيارياً يمكن أن يكون مع واحد أو أكثر من ‎CE‏ التكميليّة. ويمكن تحضير الأقراص المضغوطة بضغط المكوّن الفعال في صورة غير متماسكة مثل المساحيق والحبيبات باستخدام آلة مناسبة ¢ واختيارياً يمكن خلطه مع مادة رابطة (بوفيدون ) + هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز ‎Da‏ )؛ أو مادة مزلقة ؛ أو مادة ‎dank‏ خاملة ‎٠‏ أو مادة حافظة ؛ أو مادة مُفتتة ( مثل جليكولات نشا الصوديوم » البوفيدون ذو الروابط المتقاطعة؛ الصوديوم كربوكسي ميثيل سليولوز ذو الروابط المتقاطعة ) أو مواد ذات سطوح نشطة أو مواد ‎LAE‏ أما الأقراص المقولبة ( المنتجة باستخدام قوالب ) ‎(Sad‏ عملها بإجراء عملية الصب لخليط من المادة المسحوقة ‎sale RAL‏ مخففة سائلة خاملة باستخدام آلة مناسبة. واختيارياً يمكن تغطية الأقراص أو عمل ‎a‏ بها كما يمكن تركيبها بحيث توفر إطلاقاً بطيئاً أو ‎١‏ مسيطراً عليه للمادة الفعّالة باستخدام الهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز على سبيل المثال ؛ بنسب متغيرة للحصول على معدل الإطلاق المطلوب. وبالنسبة لإصابة العين أو الأنسجة الخارجية الأخرى مثل الفم والجلد ؛ يفضل استخدام التركيبات في صورة دهان موضعي أو كريم يحتوي على ‎Kal‏ النشط ‎eS‏ تتراوح بين 85075و ‎"٠‏ وزن/وزن على سبيل المثال ؛ ‎Sadly‏ أن تتراوح بين ‎٠.7‏ و 9619 وزن/وزن ويُفضّل ‎٠‏ أكثر أن تتراوح بين ‎٠,8‏ و ‎916٠0‏ وزن/وزن عند تركيب المستحضر في صورة دهان. ويمكن استخدام المكوّن ‎Lf Jil‏ مع قاعدة دهان برافينيَّة أو قابلة للامتزاج بالماء ؛ ويمكن أيضاً خلط المكوّن الفغّال في كريم مع قاعدة كريم مكونة من زيت في الماء.

1.0 - وطبقاً للرغبة ؛ يمكن أن يحتوي الطور المائي للكريم على مالا يقل عن ‎967٠‏ وزن/وزن من كحول متعدد مجموعة الهيدروكسيل أي كحول به أكثر من مجموعة هيدروكسيل مثل البروبيلين جليكول ؛ والبيوتان ‎١‏ ؛ * - داي أول ؛ والمانيتول ؛ والسوربيتول ؛ والجليسرول ؛ والبولي إيثيلين جليكول أو خليط منهم. ويمكن أن تحتوي التركيبات الموضعيّة على مركب يزيد من © عملية امتصاص المكوّن الفعّال أو اختراقه للجلد أو أي مساحات أخرى ‎Alas‏ وتشمل الأمشلة على معجلات الاختراق هذه الداي ميثيل سلفوكسيد وأشباهه. ويمكن تكوين الطور الزيتي للمستحلب الخاص بهذا الاختراع من ‎Tia‏ معروفة وبطرق معروفة. ويمكن أن ‎aay‏ الطور مادة مستحلبة فقط ( تعرف بأسم ‎AR ro‏ ) ويُفضّل أن ‎fas ٠‏ خليطاً من مستحلب واحد على الأقل مع مادة دهنية أو زيتيَّة أو مع كل منهما. وتفضّل المادة المستحلبة التي تألف الماء مع مادة مستحلبة تألف الدهن وتعمل كعامل مُبّت. ومن المفضل ‎Lad‏ أن ‎MS a‏ من الزيت والدهن. وتكوّن المادة ( أو المواد ) المستحلبة ¢ مع أو بدون ¢ المادة المثبتة ما ‎Jad‏ بالشمع المسبب للاستحلاب ؛ ويكوّن الشمع مع الزيت و/أو الدهن ما يُسمَّى بقاعدة الدهان المسبب للاستحلاب والتي تكوّن الطور المنتشر لتركيبات الكريم. أما المواد المُصفيَّة ( أو المُنقية ) والمواد المثبتة للمعلّق والمناسبة للاستخدام في تركيب الاختراع ‎Jal‏ فتشمل توين ‎Te‏ ؛ وسبان ‎Av‏ ؛ وكحول السيتوسيتاريل ؛ وكحول الميريسئيل ؛ والجليسريل مونو سيتارات والصوديوم لوريل سلفات. أما اختيار الزيت أو الدهون المناسبة لهذه التركيبة فيعتمد على مدى تحقيق المواصفات التجميليّة المطلوبة حيث أن ‎lsd LE‏ المكون النشط في معظم الزيوت التي يُحتمصل استخدامها في ‎YS‏ تركيبات المستحلب الصيدلاني منخفضة جداً. ولذلك يجب أن نفضّل أن يكون الكريم من النوع الذي لا ‎Cd‏ التشحيم أو التبقيع ويمكن غسله ؛ مع تمتعه بقوام مناسب حتى يمكن تجنب التتّرب من الأنابيب أو الأوعية الأخرى. ويمكن استخدام الإيسترات الإلكيليّة أحادية أو ثنائية القاعدة ذات السلسة المستقيمة أو المتفرّعة مثل الداي أيزو أديبات ؛ والأيزو سيتيل ستيارات ؛

‎١١ -‏ - ى ‏وداي إيسترات البروبيلين جليكول المستخرجة من الأحماض ‎oad Baal‏ الهند ؛ والأيزو

‏بروبيل ميريستات ؛ والديسيل أوليات ؛ والأيزوبروبيل بالميتات ؛ والبيوتيل ستيارات ؛ و١-‏

‏إيثيل هكسيل بالميتات أو خليط من الإيسترات ذات السلسلة المتفرعة المعروفة بأسم كرودامول

‏ساب ‎(CAP)‏ مع ملاحظة أن ‎AT‏ ثلاثة من الإيسترات المذكورة هي المفضلة. ويمكن استخدامهم بمفردهم أو في صورة خليط طبقاً للخواص المطلوبة. ويمكن أيضاً استخدام ‎Osa‏

‏ذات نقطة الانصهار العالية مثل البرافين الرخو الأبيض و/أو البرافين السائل أو أي زيوت .

‏معدنية.

‏وتشمل التركيبات المناسبة للاستخدام الموضعي بالنسبة للعين نقط للعين أيضاً حيث يكون

‏المكوّن ‎Ja‏ مذاباً أو معلقاً في مادة حاملة مناسبة ؛ خصوصاً المذيب المائي بالنسبة له. ‎٠‏ ويفضل وجود المادة ‎AG‏ في هذه التركيبات بتركيز يتراوح بين 0,8 و ‎967٠0‏ ومن ‎Gad‏

‏أن يتراوح بين ‎١,68‏ و ‎96٠0‏ ويفضل بصفة خاصة أن يكون ‎96٠٠.8‏ وزن/وزن.

‏أما التركيبات المناسبة للإعطاء الموضعي عن طريق الفم ‎au‏ حبوب الاستحلاب التي

‏تحتوي على المكون الفغّال في قاعدة مكسبه للطعم والرائحة ؛ وعادة ما تكون السكروز

‏والأكاسيا أو التراجا كانت ( صمغ الكثيراء ) ؛ أو الباستيليا المحتوية على مكون فعأل في قاعدة ‎٠‏ خاملة مثل الجيلاتين والجليسرين ؛ أو السكروز والأكاسيا ؛ وغسولات الفم المتضمنة المكون

‎Jd‏ في مادة ‎Alda‏ سائلة مناسبة.

‏أما التركيبات التي تّعطي عن طريق المستقيم فتكون في صورة تحميلات ذات قاعدة مناسبة

‏ويمكن تحتوي على الكاكاو أو الساليسلات على سبيل المثال.

‏وبالنسبة للتركيبات التي تُعطي عن طريق الفم والتي تكون فيها المادة الحاملة مادة صلبة ‎Y-‏ وتتضمّن مسحوقاً خشنا يتراوح حجم الجسيمات فيه بين ‎Ve‏ و 500 ميكرون ‎La‏ والذي

‏يعطي بنفس الطريقة التي تؤخذ بها الشمة ؛ أي بالاستنشاق السريع خلال فتحة الأنف من وعاء

‏للمسحوق يُمسك بالقرب من الأنف. أما التركيبات المائية أو الزيئيّة المناسبة والتي يكون فيها

‎-١7 -‏ ى ‏الحامل ‎sale‏ سائلة والتي تستخدم للإعطاء باستخدام رشاشات الأنف أو نقط الأنف على سبيل

‏المثال فتحتوي على محاليل مائية أو زيتية للمكوّن الفعّال.

‏أما التركيبات المناسبة للإعطاء عن طريق المهبل والتي يمكن إعطاؤها باستخدام كعكة الرحم ؛

‏والحشوات ؛ الكريمات ؛ الهلام ( الجيل ) ؛ والمعاجين والرغوات أو تركيبات الرش المحتوية

‏© على مواد حاملة مثل تلك المألوفة في هذا المجال بالإضافة إلى المادة الفعّالة ؛ فكلها ملائمة.

‏أما التركيبات المناسبة للإعطاء عن طريق الحقن فتشمل محاليل الحقن المعقمة المائية وغير

‏المائية والتي يمكن أن تحتوي على موانع للتأكسد ومنظمات ‎OU‏ الهيدروجيني ؛ وموقفات نمو

‏البكتريا والمذابات التي تجعل التركيبة متساوية الضغط الأوزموزي مع الدم عند المستقبل الذي

‏يعطي له هذا الدواء ؛ والتحاميل المعقمة المائية وغير المائية والتي يمكن أن تشمل مواد معلقة ‎٠‏ ومواد ‎All‏ ويمكن تقديم التركيبات في أوعية تحتوي على جرعة واحدة أو جرعات متعددة ؛

‏مثل الأمبولات المغلقة والقنينات ؛ كما يمكن أن تخزّنَ في ظروف تجفيف بالتجميد والتي ‎lls‏

‏فقط إضافة حامل السائل المُعقّم ؛ مثل ماء الحقن ؛ مباشرة قبل الاستخدام. أما محاليل الحقن

‏الشائعة والمعلقات فيمكن تحضيرها من مساحيق وحبيبات ؛ وأقراص معقمة من النوع الذي سبق ‎١‏ أما التركيبات المفضلة التي في صورة وحدات جرعة فيهي تلك المحتوية على وحدة جرعة

‏يومية أو وحدة جرعة فرعية يومية كما سبق ذكره من قبل ؛ أو جزء مناسب منهم من ‎Sal‏

‎Jal

‏ويجب أن يكون مفهوماً أنه بالإضافة إلى المكونات السابق ذكرها بصفة خاصة فإن التركيبات

‏الخاصة بهذا الاختراع يمكن أن تحتوي على مواد أخرى ‎Batis‏ في هذا المجال بالنظر إلى نوع © التركيبة المطلوبة ؛ فعلى سبيل المثال يمكن أن ‎Fat‏ التركيبات المناسبة للإعطاء عن طريق

‏الفم مُكسبات طعم ورائحة.

‏ويقدم الاختراع الحالي عمليَّة لتحضير 4- بيتا - 2 - أرابينو فيورا نوسيل -؟- أمينو -+-

‏ميثوكسي - ‎HY‏ - بيورين تتضمِّن إما:

أ- تفاعل مركب من الصيغة (11) ‎R, :‏ ‎NZ NN‏ ‎Yr 2 aD |‏ ‎CRON‏ ‏حيث ,18 هي مجموعة ميثوكسي و ‎Ry‏ هي مجموعة أمين ¢ مع مركب من الصيغة ‎(I)‏ ‏0 ‎X‏ ‎SCO (un‏ ‎OH‏ ‎din ©‏ تمثل ‎X‏ قاعدة بيريميدين أو بيورين ( وهو غير مركب الصيغة (11) ) ب - تفاعل مركب من الصيغة ‎(IV)‏ ‏. 27 ‎NZ NN‏ “> خض ‎av‏ يبظ 0 ‎HO HO,‏ ‎OH‏ ‏حيث 7 هي مجموعة تاركة و ‎Ry‏ هي مجموعة أمينو ؛ مع مركب قادر على إدخال مجموعة الميتوكسي عند الموضع 6 ؛ واختيارياً بعد ذلك ؛ أو في نفس الوقت ؛ حينما يكون المركب ‎٠‏ الناتج هو أحد مركبات الصيغة (1) ؛ يتم تحويله إلى الإيستر أو الإيثر المقبول صيدلانبّاً أو حينما يكون المركب الناتج هو الإيستر أو الإيير المقبول صيدلانيًاً يتم وبالنظر إلى المجموعة أ)؛ فإن ‎X‏ يستحسن أن تكون قاعدة يوراسيل ويمكن تنفيذ التفاعل ؛ على سبيل المثال ؛ بمعالجبة الصيغة ]1 و ‎TTT‏ بإنزيم مثل إنزيم الفوسفوريليز ؛ في وجود ملح فوسفات عند أس هيدروجيني

‎1g -‏ من 0 إلى 4 ‎(Ph5-9)‏ ودرجة حرارة من وبالنظر إلى العملية ب) ؛ يمكن تنفيذ ذلك طبقا للخطوات المشروحة بواسطة ريست ؛ إي جي وآخرين : ‎(J.

Org.

Chem. 27 (1962 ) 3274-3279)‏ ومن المجموعات التاركة المناسبة يمكن ذكر ذرة الهالوجين مثل الكلور ؛ ويفضل تنفيذ التفاعل © في مذيب عضوي ‎Jie‏ الميثانول المطلق مع مادة قادرة على توفير المجموعة المطلوبة عند الموضع رقم 6 ؛ مثل الأمين المناسب في الحالة التي تمثل فيها ‎Ry‏ مجموعة الكيل أو داي الكيل أمينو. ويمكن تحضير الإيسترات والأملاح المقبول فسيولوجيا لمركب الصيغة (1) بطريقة تقليدية ؛ فيمكن مثلا تحضير الإيسترات بأسترة المركب الأصلي بهاليد الأسيل أو الأنهيدريد المناسب. ‎٠‏ ويمكن تحضير الإيسترات بإزاحة مجموعة تاركة مناسبة مثل الهاليد باستخدام حمض كربوكيسلي مناسب أو بفتح نيوكليوسيد لامائي مناسب للمركب الأصلي باستخدام حمض كربوكسيلي مناسب أو أحد أملاحه. ويوضح المثال التالي الاختراع الحالي ولكنه يجب ألا يعتبر بأي حال من الأحوال - محددا لنطاق الاختراع. ‎iV Ja vo‏ 4- بيتا -0- أرابينوفيورانوسيل == ميثوكسي بيورين تم ‎Glad‏ = ميثوكسي بيورين ( شركة سيجما للكيماويات ‏ سانت لويس-ميسوري ) ‎(SUP IPS FIDO AY‏ واليوراسيل أرابينوسيد ( تورينس بي إف وآخرون ) : ‎Jal +) ) )13460. Chem. 22 )3( ) 1979)‏ مول و £0 ‎(pat‏ في 5/ا*مل من فوسفات البوتاسيوم ( ١٠ملي‏ مول ) ؛ 960004 محلول أزيد البوتاسيوم ( ذو تركيز أس هيدروجيني ‎(VAY.‏ يحتوي على ‎96٠0‏ بروبانول عادي ( حجم/حجم ). وقد تمت إضافة اليوريدين فوسفوريليز ( ‎(LU 0٠0‏ ؛ ونيوكليوسيدات البيورين ‎(TU ٠٠٠٠١‏ ؛ كرينتكسي تي.آيه وآخرون )20,3615,1981 ‎(Biochemistry.‏ وبراءة الاختراع الأمريكية 4,7814464 ؛ وتم تقليب المحلول عند © ؟*م. وبعد مرور ثلاثين يوما تم ترشيح.

Cel ‏باستخدام هيدروكسيد‎ ٠١# ‏خليط التفاعل. وفد تم ضبط الأس الهيدروجيني للرشيح عند‎

Dowex- ‏لاسم يحتوي على راتنج‎ X 7,5 ‏الأمونيوم وإدخاله إلى الكروماتوجراف على عمود‎ .) ‏وقد تم شطف الراتنج بمحلول 9670 من البروبانول العادي في الماء ( حجم/حجم‎ ‏وقد تم مزج الأجزاء المحتوية على المنتج ثم إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. وقد تمت إذابة‎ ‏المتبقي في محلول من 9670 من البروبانول العادي في الماء ( حجم/حجم ) وإدخاله إلى‎ © ‏تم مزج الأطوار المحتوية‎ dy (aude X 7,5 ( BioRad P-2 ‏الكروماتوجراف على عمود‎ - ‏ميثوكسي بيورين -4- بيتا‎ -7١ ‏جرام من‎ ١,977 ‏على المنتج ؛ وبعد التجفيف بالتجميد أعطت‎ ‏أرابينوفيورانوسيد في صورة أنهيدرات.‎ D- ‏وقد كانت قياسات طيف الرئين النووي المغناطيسي وطيف الكتلة متوافقة مع البنية.‎ ٠ ‏مثال ؟: 9 - بيتا - © - أرابينو فيورانوسيل -7- أمينو -7- ميثوكسي بيورين‎ ‏لمجموعة الكلور‎ Bl ‏بالإزاحة النيوكليو‎ Smal) ‏تم مزج ؟- أمينو-7-ميثوكسي بيورين‎ ( Sigma Chemicals St. Louis MO) ‏-7-كلورو بيورين‎ sind -" ‏الموجودة على‎ ‏مع‎ (loadin 0 ‏بالميثانول مع هيدريد الصوديوم في التتراهيدروفيوران ) ( 1,4 ملي مول ؛‎ ‏ملي مول من‎ ٠١ ‏جرام ) في‎ ١,75 ‏ملي مول ؛‎ ٠.04 ( ‏من محلول يوراسيل أرابينوسيد‎ dae ٠ ‏فوسفات البوتاسيوم و 967 بروبانول ( عادي ) ( حجم/حجم ). وقد تم ضبط الأس الهيدروجيني‎

VAL) (il ) ‏وقد تمت إضافة كل من البيورين نيوكليوسيد فوسفوريلاز‎ V0 ‏ليكون‎ ‏وبعد‎ TY ‏وحدة ) إلى المحلول المحتضن عند‎ ٠٠١٠١ ( ‏وحدة ) واليوريدين فوسفوريلاز‎ ‏يوماً تم ترشيح خليط التفاعل وإدخال الرشيح إلى عمود كروماتوجراف يستخدم راتتج‎ YT ‏مرور‎ ‏بإضافة‎ Vee ‏لاسم )._بعد ضبط الأس الهيدروجيني ليكون‎ XY) Dowex -١- ‏.من النوع‎ 7٠

‎١١ -‏ - هيدروكسيد الأمونيوم المركز. وقد تم غسل العمود بمحلول البروبانول العادي/الماء ( 967 ) وتم مزج الأجزاء المحتوية على الماء الناتج وإزالة المذيب في الفراغ. وقد تم استخلاص المتبقي ب © ؟مل من الماء وفصل الرشيح من 4- بيتا - © - أرابينو فيورانوسيد والذي أعطي - بعد التجفيف في الفراغ - ‎١,77١‏ جرام من المنتج ه المحسوبة 4,440 ا ‎N‏ ارق المقاسة ‎N 5,17 H £4,469 C‏ 07 وكانت نتائج قياسات الرنين النووي المغناطيسي وطيف الكتلة متوافقة مع الصيغة البنائية. مثال ‎Y‏ ‏4- ( 0-0 - ( ؛- ميثيل بنزويل ) - بيتا - © - أرابينوفيورانوسيل ) == ميثوكسي - ‎HA‏ بيورين. تتم تعليق 4- ‎Lag)‏ - © - أرابينو فيورانوسيل ) = ميثوكسي - ‎THA‏ بيورين في أسيتونيتريل لا مائي ( ١٠مل‏ ) ؛ وقد ‎cla‏ إضافة البيريدين ( ,”مل ) للوصول إلى محلول كامل. وتلي ذلك إضافة ؛- ميثيل - بنزويل كلورايد ( ‎١,176‏ جرام ‎٠١‏ ملي مول ). وقد تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة في جو من الأرجون ثم تسقيته بإضافة الأيزوبروبانول ( *مل ) ثم التبخير حتى التجفيف وتلي ذلك تبخير مشترك مع الإيثانول ‎XY)‏ ‎Vo‏ ١٠٠مل‏ ). وبعد ذلك تمت تنقيته بالكروماتوجراف الوميضي على السيليكاجيل ( ‎¢aa¥o‏ 7,5 * سم ) مع تدرج إنتقالي لكمية ‎CHCl;‏ حتى تصل النسبة بين ‎CHCl‏ والأسيتون إلى ‎.:١‏ ‏وقد تم مزج تلك الأجزاء التي تحتوي على المنتج الذي فيه ‎4١ = Rf‏ ( سيليكاجيل ‎CHCl‏ : أسيتون ‎١/١‏ ) للحصول على ‎١7‏ مجم من المركب المطلوب نقطة الانصهار 1/8-1717 1م ‎٠‏ التحاليل المحسوبة ل و0 بلاويل1 و : 1369 ‎N,‏ ;17 .55.76 ع : 0 ‎0.5H,‏ ‏المقاسة 13.64 ‎C, 55.48; H, 5.36; N,‏ ض

- ١١ - وكانت نتائج قياسات الرنين النووي المغناطيسي وطيف الكتلة متوافقة مع الصيغة البنائية. مثال ؛ 4- 0-01 - )1 نيتروبنزويل ) - بيتا - 0 - أرابينو فيورانوسيل ] == ميثوكسي - 4 - بيورين

© تم تعليق 4- ( بيتا - © - أرابينو فيورانوسيل ) == ميثوكسي -114 - بيورين من المثال ‎١‏ ‎YAY)‏ ,+ جرام ؛ ‎le)‏ مول ) في أسيتونيتريل لامائي ( ١٠مل‏ ) ؛ وقد تمت إضافة البيريدين ‎(YLT)‏ للوصول إلى محلول كامل ؛ وتلي ذلك إضافة ؛- نيترو - بنزويل كلورايد ‎١,١٠ cal sae, Yeo)‏ ملي مول ). وقد تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛"ساعة في جو من الأرجون ؛ وتسقيته بإضافة الأيزو بروبانول ( *مل ) ؛ ثم التبخير حتى

‎٠‏ التجفيف ؛ وتلى ذلك تبخير مشترك مع الايثانول ‎XY)‏ ١٠مل‏ ). وبعد ذلك تمت تنقيسة المتبقي بالكروماتوجراف الوميضي على السيليكاجيل ( ©"جرام ؛ ‎(pmo X Yoo‏ بتدريج متنقل ل ‎CH; CI‏ حتى تصل نسبة !© ‎CH;‏ إلى الأسيتون ( ‎1:١‏ ). وقد تم مزج تلك الأجزاء التي تحتوي على المنتج الذي فيه ‎١77 = Rp‏ ( سيليكاجيل ‎CH; © ٠‏ : أسيتون ( ‎))٠:١‏ ‏للحصول على ١١١مجم‏ من المركب المطلوب :

‎٠‏ تنقطة الانصهار ‎7-7٠١7‏ ثم التحاليل المحسوبة ل ‎Og‏ وا1171و© : 16.24 ,3.97:14 ,50.12:11 ‎C,‏ ‏النتائج المقاسة 16.16 ‎C,50.21; H, 4.02; N,‏ وكانت نتائج قياسات الرنين النووي المغناطيسي وطيف الكتلة متوافقة مع الصيغة البنائية. مثاله

‎- ‏؛- أمينو نيترونزويل - بيتا - 0 - أرابينو فيورانوسيل ] == ميثوكسي‎ ( - 0-01-4 ٠ ‏بيورين.‎ -4 == ) ‏تم تعليق 4- )0-0 - ( 4- نيتروبنزويل ) - بيتا - 0 - أرابينو فيوراتنوسيل‎ ‏ملي‎ 6,81 Calan Yo) ‏ميثوكسي - 119- بيورين والذي تم الحصول عليه من المثال ؛‎

CA

)مج0,٠٠١‎ ( ‏بالاديوم على الكربون‎ 96٠0 ‏مول ) في الإيثانول ( ١٠٠مل ) وتمت إضافة‎ ‏عند‎ Parr ‏وبعد تفريغ وشحن الهيدروجين عدة مرات تم رج خليط التفاعل في جهاز‎ ‏رطل/بوصة مربعة لمدة ثلاث ساعات. وبعد ذلك تم ترشيح الخليط عبر السسيليت وتبخيسر‎ ‏الرشيح حتى الجفاف. وقد تم تعليق المتبقي في الميثانول بعد التبخير وترشيحه‎ .) 96848 ‏جرام‎ XAG) ‏هه للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء‎

SY em AA ‏نقطة الانصهار‎

Ci1sH19N5 04.0.3 ‏يلا‎ 0: C, 53.15; H4.86; N, 17.22 : ‏التحاليل المحسوبة ل‎ ©, 52.96 : H, 4.64; N,17.07 ‏المقاسة‎ ‏وكانت نتائج قياس الرئين النووي المغناطيسي وطيف الكتلة متوافقة مع الصيغة البنائية.‎ ١ ‏مثال‎ ٠ ‏ميثوكسي -4- ( ؟- ©0 - بنتانويل - بيتا - 3 - أرابينو فيورانوسيل ) -119 - بيورين ؛‎ -١ ١ ‏الطريقة‎ ‏تمت إضافة 4- ( بيتا - 0 - أرابينو فيورانوسيل ) == ميثوكسي - 4 11 - بيورين الناتج‎ ‏مل مول ) والأستيوتيتريل ( ١*مل ) والبيريدين عمل إلى‎ ١ ‏مجم ؛‎ 787 ( ١ ‏من المثال‎ ‏قارورة ذات ثلاثة فوهات وذات قاع مستدير مجهزة بمقياس للحرارة وصمام للتحكم في دخول‎ ١ ) ‏الأرجون وقلاب مغناطيسي. وقد تمّت إضافة أنهيدريد الفاليريك ( 7,٠مل ؛ ١ملي مول‎ ) ‏وتم تقليب المحلول عند ١٠"م لمدة ثلاث ساعات ؛ وقد تمت تسقية خليط التفاعل بالماء ( امل‎ ‏وتبخيره حتى أصبح المتبقي زيت رائق وبعد ذلك تمّت تنقيته بكروماتوجراف الوميسض على‎ ‏إلى‎ MeOH ‏و‎ CHCl ‏السيليكا مع استخدام تدريج انتقالي من و0110 حتى تصل النسبة بين‎ 0 ‏جرام من إيستر ال © مختلطاً بإيستر ال‎ ٠١١ ‏وقد أدى ذلك إلى الحصول على‎ 1:4 ‏منخفضة. وقد تمّت تنقية هذه المادة بكروما توجراف الطبقة التحضيرّّة‎ Rp ‏وهو مادة ذات‎ ‏على السيليكا باستخدام ثلاثي كلورو الميثان: الكحول الميثلي ( 1:4 ) وتم تبخيرها تبخيرا‎ . ةقئار ‏شفافة‎ LST ‏مشتركاً مع الأسيتون حتى أمكن الحصول على ٠لامجم من إيستر ال‎

- ١و‎ -

Cis Hu ‏:و0 يلا‎ 0.5 (CH; ‏و(‎ CO: C, 53.16; H, 6.37; N, 14.7 ‏التحاليل المحسوبة ل‎ ©, 52.89; H, 6.37; N, 13.96 ‏التحاليل المقاسة‎ الطريقة ؟ تم وضع = ميثوكسي -4- ‎=F Yc) ١٠١ ( - 0 =0-F]‏ تترا أيزوبروبيل داي سيلوكزان © -١ء؛‏ *- داي يل ) - بيتا - 5 - أرابينو فيوراسيل -114- بيورين من المثال ‎١7‏ ( 7,8"جرام ؛ ‎Slat, A‏ مول ) في قارورة مستديرة القاع سعة ‎JaV Or‏ مع ‎=f‏ داي ميثيل أمينو بيريدين ‏(57١٠جرام‏ ؛ ‎Glen EY‏ مول )._وتمت إضافة الأسيتو نيتريل الجاف ( ‎٠‏ ”مل ) والتراي ‎Si‏ ‏أمين ( 715,؟مل ) ؛ وتم تعبئة قمع للإضافة الثابتة بالأسيتونيتريل ( ١”مل‏ ) وأتهيدريد ‏البنتانويك ‎Ja) IT)‏ ؛ ,ملي مول ) ؛ وبعد ذلك تم تبريد خليط التفاعل في حمام ‎ali‏ عند ‎٠‏ ١٠م‏ في جو من الأرجون. وقد تمّت إضافة محلول البنتانويك أنهيدريد ببطئ على مدى ‏ساعتين. وبعد ذلك تمت معالجة الخليط بالميثانول ( ١٠مل‏ ) وتركيزه تحت ضغط منخفض. ‏وقد تم رفع المتبقي باستخدام ‎CHCl;‏ ( ١٠٠مل‏ ) واستخلاصه ‎XY‏ ٠*مل.‏ وبعد ذلك تم ‏عمل استخلاص عكسي للطبقات المائية الممتزجة بال ‎CHCl;‏ ( ©1مل ) وتجفيف الطبقات ‏العضوية الممتزجة ‎SOs)‏ ي14) ؛ وترشيحها وتركيزها حتى أمكن الحصول على 44,٠*جم‏ من ‎١‏ المنتج الخام. ‏وقد تمت إذابة = ميثوكسي -4- [ ‎=F‏ 0 - بنتانويل - ؟ ؛ #- 0 - ( ‎AY eV ١ eV)‏ ‏أيزوبروبيل داي سيلوكزان = ‎=F‏ داي يل ) - بيتا - © - أرابينو فيورانو سيل ] -114- ‏بيورين في التتراهيدروفيوران ( ١٠٠مل‏ ) والماء (”مل ). وبعد ذلك تم تبريد المحلول حتى ‏"م في حمام ‎ali‏ وإضافة محلول ‎١‏ مولار من التترابيوتيل أمونيوم فلورايد في التترا ‎٠‏ هيدروفيوران ( “مل ). وبعد ‎٠,6‏ ساعة ؛ تمت إضافة محلول مشبع من كلوريد الأمونيوم ‎(Ja)‏ وإمرار خليط التفاعل مباشرة في عمود نزع بالسيليكاجيل )0 ‎x‏ “سم ) مع استخدام ‏الكلوروفورم. وقد تم شطف العمود بالكلوروفورم ( ١٠٠مل‏ ) ثم ب ‎٠٠‏ .مل من محلول ‎٠:١‏ ‏أسيتون: كلوروفورم ومزج كل الأجزاء المحتوية على المنتج وتركيزها. وتم تنفيذ ‎Adee‏ تتقية

ٍ .ا نهائية على عمود وميضي باستخدام السيليكاجيل )0 * © ‎(mat‏ وشطفه بأسيتون في الكلوروفورم على مراحل تتزايد خلالها كميَّة الأسيتون ؛ وبذلك أمكن الحصول على ‎aad WY‏ ( 9637 ) من مادة شفافة لزجة مختلطة بحمض البنتانويك. التحاليل المحسوبة ل 14.48 ‎H, 6.25; N,‏ ;52.79 بعد ‎Cs Hyp‏ 02 .و0 بلا يملا من ‎oe‏ المقاسة 14.60 ‎H, 6.38; N,‏ :52.97 مثال ‎V‏ £ 7- ميثوكسي -4- [ 9 ؛ 200 (١؛‏ 7 ؛ ‎TET‏ أيزوبروبيل ‎=F Vm‏ داي سيلوكزان - ‎=v ١‏ داي يل ) بيتا - 5 - أرابينو فيورانوسيل ) -114- بيورين تمت إذابة 4- ( بيتا - 5 - أرابينو فيورانوسيل ) == ميثوكسي -114 - بيورين من المثال ( ‎dpa) ٠‏ ,”ملي مول ) والإميدازول ‎VY cal ado)‏ مول ) في الداي ميثيسل فورما مايد الجاف )+ ‎(de)‏ وتم تبريد المحلول فجائياً إلى #"م. وبعد ذلك تمت إضافة ‎٠‏ ؛ ‎la‏ كلورو ‎CF ١ ١١‏ ؟- تترا أيزو بروبيل ‎sha‏ سيلوكزان ‎cde), Yo)‏ ,ملي مول ) وتقليب الخليط في جو من الأرجون لمدة ثلاث ساعات. وبعد ذلك تمت تسقية خليط التفاعل بالماء ( ١مل‏ ) وتركيزه تحت ضغط منخفض. وقد تمت تجزئة المتبقي بين ‎٠‏ أسيتات الإيثيل ( ١٠٠٠مل‏ ) والماء ( ‎٠‏ #مل ) وتجفيف طبقة أسيتات الإيثيل ( ,50 ‎(Mg‏ ‏وترشيحها وتركيزها. وقد تم رفع المنتج الخام في أسيتات الإيثيل وتنقيته بكروماتوجراف الوميض على السيليكاجيل ( ©7جرام ‎(sudo X‏ في أسيتات الإيثيل وقد أعطت الأجزاء التي قيمة ‎Re‏ لها هي ‎١.7‏ ( سيليكا ؛ أسيتات الإيثيل ) ‎aad EA‏ ( 96850 ) من المادة المطلوبة في صورة مادة صلبة بيضاء ‎UVmax:EtOH:2484nm | ٠‏ وكانت قياسات الرئين النووي المغناطيسي وطيف الكتلة متوافقان مع الصيغة البنائية.

‎7١ =‏ مثال ‎:٠ ١‏ تركيبة الأقراص تمّت إعادة تحضير التركيبات الآتية أ ؛ ب بالتحبيب الرطب للمكونات بمحلول من البوفهيدون ؛ وتلي ذلك إضافة استيارات الماغنسيوم ثم الكبس التركيبة أ هه ‎ede | eee |0000|‏ )1( المكون الفعّال ‎Yo.

Yo.‏ ( ب ) لاكتوز ‎7٠ 1 BP‏ (ج) بوفيدون ‎Yo 1 BP‏ ( د ) جليوكولات نشا الصوديوم ‎٠ VY‏ (ه) استيارات الماغنسيوم ‎v‏ ° ‎Ye‏ يع" التركيبة ب مرق | ‎ode‏ ‏)1( المكون الفعّال ‎Yo.

Yo.‏ ( ب ) لاكتوز ‎You‏ = (ج) أفيسيل )+ ‎PH‏ 6 1 ( د )_بوفيدون ‎A Vo BP‏ (ه) جليكولات نشا الصوديوم ‎١١ Y.‏ ( و ) استيارات الماغنسيوم 8 7 ّ ل

‎YY - |‏ - التركيبة ‎z‏ ‎eee |‏ المكون الفعّال ‎Yoo‏ ‏لاكتوز ‎Yoo‏ ‎Las‏ 84 بوفيدون ‎BP‏ ° : استيارات الماغنيسيوم ¢ تم تحضير الأقراص من المكونات ‎All‏ السابق ذكرها بالتحبيب الرطب ثم الكبس. ويمكن في تحضيره أخرى إحلال البولي فينيل بيروليدون محل البوفيدون 3.8. © وقد تم تحضير التحضيرات الآأتية 0 ؛ 2 بالكبس المباشر للمكونات المخلوطة. وكان اللاكتوز المستخدم في التركيبة ‎E‏ من نوع الكبس المباشر ‎Dairy Cres- "Zeparox”‏ ( التركيبة د ‎ee |‏ المكون الفعال ‎You‏ ‎Lis‏ سابق معالجته بالجيلاتين ‎You‏ ‏ا ‏التركيبة ‎E‏ ‎EE |‏ المكون الفعّال ‎You.‏ ‏لاكتوز ‎Yo.‏ ‏آفيسيل ‎Yoo‏

‎yy -‏ — التركيبة ‎F‏ ( تركيبة إطلاق مسيطر عليه ) يتم تحضير التركيبة بالتحبيب الرطب للمكونات ( التالية ) مع محلول من البوفيدون ثم إضافة استيارات الماغنسيوم ثم الكبس امسا ا ‎i )‏ ) المكون الفعال ‎Ou‏ ‏(ب) هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎١١ ) Methocel K4M Premium)‏ (ج) لاكتوز ‎oy B.P‏ )2( بوفيدون ‎YA B.P‏ (ه) استيارات ماغنيسيوم ل ‎Yoo‏ ‏0 ويحدث إطلاق العقار في الجسم عبر فترة من 8-7 ساعة ويكتمل بعد ‎١١‏ ساعة. مثال ‎:©١‏ تركيبات الكبسول التركيبة أ يتم تحضير تركيبة للكبسول بخلط مكونات التركيبة (1 في المثال ‎٠٠‏ السابق وتعبئتها في كبسولات من الجيلاتين الصلب ذي الجزأين. ويتم تحضير التركيبة ب ( التالية ) بطريقة ‎<٠‏ مماظة. التركيبة ب ‎ee |]‏ ( أ ) المكون الفعّال ‎Yo.‏ ‏(ب) لاكتوز ‎BP‏ ل (ج) جليكولات نشا الصوديوم ‎Yo‏ ‏( د )_استيارات الماغنسيوم 1

كل التركيبة ج ‎EE‏ ‏)1( المكون الفعّال ‎Yo.‏ ‏(ب) ماكروجول 40080 ‎vo.

BP‏ > يتم تحضير الكبسولات بصهر الماكروجول 50086 ‎BP‏ ؛ ونثر المكون الفعال في المنصهر ثم تعبئة المنصهر في كبسولات من الجيلاتين الصلب ذي الجزأين. هه التركيبة د ‎ese |‏ المكون الفعال ‎Yo.‏ ‏اليسيتين ‎Veo‏ ‏زيت الأراكس ‎Vou‏ ‏ب ‏ويتم تحضير الكبسولات بنشر المكون الفعال في الليستين وزيت الأراكسي وتعبئة المشتت في كبسولات جيلاتينية لدنه رخوة. التركيبة ‎E‏ ( كبسولات ‎(BUY)‏ المسيطر عليه ) يتم تحضير تركيبات الكبسول الآتية ( للإطلاق المسيطر ‎(ade‏ وذلك ‎Gu‏ المكونات أ ؛ ب ؛ ج باستخدام باثق ؛ ويلي ذلك تكوير المادة المنبثقة ثم تجفيفها. وبعد ذلك تتم تغطية الحبيبات المجففة بغشاء يسيطر على عملية الإطلاق ( د ) وتعباً في كبسولات جيلاتينية صلبة ذات جزثين.

Ce

Rede

Yo. ‏المكون الفعّال‎ (1)

Ve Sl ‏ب ) سليولوز دقيق‎ ( \Yo BP ‏(ج) لاكتوز‎

YY ‏د ) إيثيل سليولوز‎ ( ‏مع‎ ‏محلول قطرة للعين‎ zo Y ‏مثال‎ ‎.0 ‏المكون الفحّال‎ ‏كلوريد الصوديوم ( للتحليل الكيميائي ) جم‎ pare ‏ثيوميرسال‎ ‎dad ev ‏ماء منقى‎ 6 ‏مع ضبط الأس الهيدروجيني ليكون‎ ‏تركيبات للحقن‎ ret ‏مثال‎ ‎° ‏المكوّن الفغّال جم‎ لم٠١ ‏مادة فوسفاتية منظمة للأس الهيدروجيني معقمة حتى‎ (Ph9) ‏وخالية من البيروجين‎ ‏وتتم إذابة المكوّن الفعّال في معظم المنظم الفوسفاتي ( ”تم ) ثم يُكمل الحجم ويرشح‎ ) ١ ‏مُعقّمة ( طراز‎ ٠١ ‏خلال مرشح معقم دقيق المسام إلى قنينة من الزجاج الكهرماني سعة‎ ‏وتغلق بسدادات معقمة ثم يحكم إغلاقها. ض‎

مثال ‎of‏ الحقن في الجلد

المكون الفعّال ‎٠‏ جم

الكحول البنزويلي ‎NORE‏ pat, to ‏جليكو فيورول‎

ماء للحقن بما يكفي للوصول إلى "مل تتم إذابة المكون الفعّال في الجليكوفيورول ؛ وبعد ذلك تتم إضافة الكحول البنزويلي وإذابته م إضافة الماء إلى *مل. وبعد ذلك يتم ترشيح الخليط عبر مرشح دقيق المسام وإحكام ‎OY!‏

© عليه داخل قنينات من الزجاج الكهرماني سعة *مل.

مثال 00 : مُعلق الشراب .

المكون الفعّال جم

محلول السوربيتول ,جم جليسرول ‎٠‏ ,جم

سليولوز قابل للنثر ( التشتيت ) 8 جم

بنزوات الصوديوم رهجم

مكسب نكهة الخوخ ‎YATE,‏ 95 , .مل

ماء منقى يكفي للوصول إلى: دمل تذاب بنزوات الصوديوم في كمية من الماء المنقي ثم يضاف محلول السوربيتول ويضاف المكوّن الفغّال وينثر. وفي الجليسرول يتم نثر المادة المغلّظة ( سليولوز قابل للنثر ). ويخلط

‎٠‏ المُشْتتان ويؤخذ منهم الحجم المطلوب من الماء ‎ial‏ ويمكن الوصول إلى تغليظ أكثر طبقاً

‏للحاجة عن طريق تجزئة أكثر للمُعلق.

الا مثال 6 *: التحميلات ‎ees |‏ المكوّن الفعّال ( 767 ميكروميتر )* ‎Yo.‏

Veo ( Witepsol H15 — Dynamit NoBeL ) ‏دهن صلب‎

Vier ه يستخدم المكوّن الفعّال في صورة مسحوق بحيث يكون فيه مالا يقل عن 9190 من الجسيمات ذات قطر 17 ميكروميتر أو أقل. ‎٠‏ ويتم صهر )0 الويتبسول 1115 في وعاء ‎Cilia‏ بالبخار عند 2060 على الأكثر. ويتم تحلل المكون الفغّال خلال منخل ذو فتحات ‎٠١١‏ 7ميكرومتر ويضاف إلى قاعدة مصهورة مع الخلط. وباستخدام سلفرسون مزود برأس قاطعة ؛ حتى الوصول إلى ‎Cite‏ دقيق. وبالمحافظة على الخليط عند 060 ؛ يضاف "الويتسبول 1115 إلى ‎Bll‏ ويقلب للتأكد من الحصول على خليط متجانس. ويمر المعلق بالكامل عبر منخل من الصلب الذي لا يصداً ( ٠©؟ميكروميتر‏ ) © ثم ‎Ad ‏يترك ليبرد حتى ٠4م مع التقليب المستمر. وعند درجة حرارة “م وحتى 56م يتم‎ ٠ ‏من الخليط في قوالب بلاستيكيَّة مناسبة. ويسمح للتحميلات بأن تبرد حتى درجة‎ مارج7,١7‎ ‏حرارة الغرفة.‎ ‏تحميلات المهبل‎ oY ‏مثال‎ ‎wei |‏ المكون الفعّال 77ميكرومتر ‎vo.‏ ‏أنهيدرات دكستروز م نشا البطاطا ا استيارات ماغنسيوم ل ا

حم ا

ويتم - مباشرة - خلط المكونات السابق ذكرها وتحضير تحميلات المهبل بالكبس المباشر للخليط الناتج. ‎AJL‏ 10 السمية ضد الفيروسات 8 وتحديد اختبار الإتاحة البيولوجيّة لنشاط فيروس الجديوي المائي - ‎Sal‏ النطاقي

© تم تقييم التأثيرات التثبيطيّة لبعض لمركبات على إعادة نسخ ‎VZV‏ ( سلسلة 018 ) بخطوات 'إليزا" ‎Berkowitz, F.E., and Levin, M.J. ( 1985 ). Antimicrob.

Agents and Chemothe. 28 :‏ (

207-210)

والتي تم تعديلها كالاتي:

‎٠‏ تم استهلال العدوى في وجود عقار ؛ وليس قبل إضافة العقار. وبعد انتهاء فترة الحضانة البالغة ثلاثة أيام للعقار والفيروس مع خلايا غير مصابة ( خلية ‎Cd Gad‏ صبغات مضاعفة ؛ سلسلة ‎MRC-S‏ ).وتم إخضاع الأقراص ذات الفتحات ال 91 للطرد المركزي لمدة 0 دقائق عند ‎X ٠٠‏ ع لترسيب الخلايا المرتبطة قبل تثبيت الجلوتارالدهيد. وتستخدم "الإليزا" الحالية ‎IgG‏ ‏قلوي ضد البشر مقترن بالفوسفات كجسم مضاد ثان. أما معدل انفصمال البارا نيتروفينيل

‎vo‏ فوسفات بواسطة الفوسفات القلوي المرتبط فقد تم تحديدها بالطريقة التي تم شرحها في مكان ‎Al‏ ‎Tadepalli, S.M., Quinn.

R.P., and Averett.,, D.R. 1986 Antimicrob.

Agents and‏ (

‎Chemother. 29 : 93-98)‏ وقد استخدمت خلايا غير مصابة للحصول على معدلات التفاعل بدون إصابة ؛ والتي تم طرحها

‏3 _من المعدلات التي تم الحصول عليها عند وجود الفيروس. وكان هذا التقييم مناسباً للكشف عن

‏نواتج التكاثر الفيروسي في مزارع مصابة أصلاً بما يتراوح بين ‎١١‏ و ‎710٠0‏ جسيم إصابة لكل

‎vq -‏ - تحديد تثبيط نمو خلايا الثدييات غير المصابة تم قياس قدرة المركبات المرشحة في تثبيط نمو خلايا 798 ( بشرية ) ‎L Wa,‏ (فئران) بتحديد عدد الخلايا بعد ثلاثة أيام من تعريض عدد قياسي من الخلايا لتخفيفات مختلفة من المركب ‎Rideout, J.L., Krenitsky, T.A., Koszalka, G.W.chon, N.K., chao, E.Y Elion, 6.3., ©‏ ( ‎Latter., V.S., and Williams, R.B (1982) J.Med Chem. 25 : 1040-1044 ).‏ وقد تم مقارنة عدد الخلايا بعد ذلك بالعدد الذي تم الحصول عليه في غياب المركب. وقد تم تنفيذ عملية عد الخلايا إما بالعّدات المباشرة للجسيمات التالية لعملية إخضاع الطبقة الأحادية للتربسين أو بالتحديد باستخدام مقياس الطيف لكمية الصبغة الحيويّة المأخوذة بواسطة الخلايا. ‎٠‏ وتم الحصول على النتائج المقارنة بالطريقتين. تحليل ‎cll)‏ ‏تم حساب تركيز مركب ناتج من +969 من قيم التحكّم (1050) إما بواسطة الاستكمال المباشر من رسم لوغاريتم تركيز المركب مقابل النسبة المئوية لقيم التحكم ؛ أو من برنامج حاسب آلي يقوم بتحليل البيانات طبقاً لنفس الخوارزم. وقد تم استخدام المدى من 96750 إلى 9680 في هذه ‎١٠‏ الحسابات. ميكرومتر ) أسيكلوفير ‎a A‏ ل ‎ou You ٠ ACV‏

الل تقييم الإتاحة ‎La gl sud)‏ 8 وبياناتها تم إعطاء جرعة تبلغ ١٠مجم/كجم‏ لفأرين من نوع إيفانز الطويل من المركب باستخدام أنبوب التغذية داخل المعدة وذلك من المثال١‏ أو مكافئ مولاري من المثال © ؛ أو © ؛ أو 7. وقدتم وضع الحيوانات في أقفاص أيضيَّة وتجميع البول من صفر إلى ‎YE‏ ساعة وعلى فترات من م ؛8-7؛ ساعة قبل إعطاء الجرعة. وقد تم تحليل البول بكروماتوجراف السوائل فائق الأداء ذي الطور العاكس. وقد تم التعبير عن النتائج باعتبارها النسبة المئوية من الجرعة المستردة في البول في ‎£A‏ ساعة باعتباره مركب المثال ‎١‏ ‎١ 4‏ را 1" ‎v,4‏ هه ‎١‏ 1

Claims (1)

1. ‎Y \ —‏ سس عناصر_الحماية عناصر حماية للدول الاتية النمسا ؛ بلجيكا ؛ سويسرا ؛ ألمانيا ؛ فرنسا ؛ المملكة المتحدة ؛ إيطاليا ؛ ليختنشضتين ؛ لوكسمبرج ؛٠‏ هولندا ؛ السويد. ‎١ ١‏ - استخدام مركب الصيغة )1( ‎R,‏ ‎NZ NN‏ \ ‎es‏ ‎Y‏ )0 - 0 ‎HO HO‏ ‎OH‏ ‎YF‏ والذي تكون فيه ‎AR‏ ميثوكسي ؛ و ‎Ry‏ هيدروجين أو ‎sud‏ ؛ وأي أملاح أو إيثرات ؛ أو ؛ إيسترات أو أملاح لهذه الإيسترات تكون مقبولة صيدلانيا في تصنيع دواء لعلاج العدوى © الفيروسية البشرية الناتجة عن ‎VZV‏ أو الوقاية منها. ‎١‏ ¥ - 4- بيتا -0- أرابينوفيورانوسيل -7- أمينو -7- ميثوكسي ‎“HA‏ بيورين أو أحد ‎Y‏ مشتقاته المقبولة فسيولوجيا. ‎#١‏ - 4- بيتا ‎-D-‏ أرابينوفيورانوسيل -7- أمينو -7- ميثوكسي -119- بيورين . ‎١‏ 4 - 4- بيتا -©- أرابينوفيورانوسيل -7- أمينو ->7- ميثوكسي -114- بيورين للاستخدام في ‎Y‏ الدواء.

   ‎YY - ْ‏ - ‎Sif - ١‏ مقبول صيدلانيا من مركب الصيغة (1) ويمكن اختياره من المجموعة الآتية: ل 4- )0 -0-( ؛- ميثيل بنزويل ) - بيتا -7-أرابينوفيورانوسيل ) == ميثوكسي - ‎—HA‏ بيورين. ¢ 4- )0 -0-( 4- أمينوبنزويل ) - بيتا -0-أرابينوفيورانوسيل ) -7- ميثوكسي -114- ‎e‏ بيورين. 1 >- ميثوكسي -4- ( ‎—Y‏ 0 - بنتانويل - بيتا -- أرابينوفيورانويل -114- بيورين. ‎١‏ 1— عملية لتحضير 4- بيتا -7- أرابينوفيورانوسيل -7- أمينو -7- ميثوكسي -114- بيورين ‎Y‏ أو ملح أو إيستر أو ملح لهذا الإيستر يتضمن إما: 0 | - تفاعل مركب من الصيغة )11( ‎R, .‏

   ‎00

   ‎R; SN N (ID (II) ‏هي أمينو ؛ مع مركب من الصيغة‎ Ry ‏هي ميثوكسي و‎ Ry ‏حيث‎ 0 (ag 011 .

   ‎OH ‏بيريدين أو بيورين ( غير مركب الصيغة (:1) ) ؛ أو‎ BEBX Jd ‏حيث‎ VY z (IV) ‏ب - تفاعل مركب من الصيغة‎ A NZ SNN \ J a) ‏ف‎ ‎HO HO

   ‎oH

   الام

   ‎ye‏ حيث 7 هي مجموعة تاركة ¢ يخ هي أمينو + مع مركب قادر على إدخال مجموعة ‎١١‏ ميثوكسي في الموضع ‎١‏ ؛ واختياريا بعد ذلك أو أثناءه » إذا كان المركب الناتج هموه- ‎VY‏ بيتا -7- أرابينوفيورانوسيل -7- أمينو ‎-١-‏ ميثوكسي -111- بيورين ؛ يتم تحويله إلى ل ملح مقبول صيدلانيا ( أو إيثير ؛ أو إيستر أو ملح لهذا الإيستر ) وإذا كان المركب الناتج ‎٠‏ ملح مقبول صيدلانيا ؛ ( أو إيثر أو ملح من هذا الإيستر ) يتم تحويله إلى ملح آخر مقبول ‎Vo‏ صيدلانيا ( أو إيثر ء أو إيستر أو ملح لهذا الإيستر ) للمركب 4- ‎Lig‏ - ‎١‏ أرابينوفيورانوسيل -7- أمينو -7- ميثوكسي -114- ربيورين.

   ‎- ‏أرابينوفيورانوسيل -7- أمينو -7- ميثوكسي‎ D- ‏تركيبة صيدلانية تتضمن 4- بيتا‎ - ١ ١ ‏بيورين أو ملح أو إيثر أو إيستر أو ملح لهذا الإيستر مع مادة حاملة مقبولة‎ -4 Y . ‏صيدلانيا‎ Y

   ‎١‏ + - طبقا لعنصر الحماية رقم ‎AS JY‏ الصيدلانية التي يكون فيها المكون الفعال عبارة عن \ 4- بيتا -- أرابينوفيورانوسيل -7- أمينو -7- ميثوكسي -114- بيورين.

   ‎١‏ - طبقا لأي من عنصري الحماية ‎Y‏ أو ‎tA‏ التركيبة التي تكون في صورة وحدة جرعة ‎Y‏ وتكون وحدة الجرعة من © إلى ١٠٠مجم.‏

   ‎-٠١ ١‏ طبقا لأي من عناصر الحماية رقم 7 أو 4 ؛ أو 4: التركيبة المهيأة للاستخدام عن طريق ‎Y‏ الفم.

   ‎-١١ ١‏ طبقا لعنصر الحماية رقم ‎:٠١‏ التركيبة ‎A‏ تكون في صورة كبسولات أو برشام أو ‎Y‏ أقراص. ّ