CN102993163A - 3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，3-甲基噻吩-2-甲醛是一种非常有价值的化合物中间体，广泛用于医药、农药等领域的合成。本发明用3-甲基噻吩为原料，经溴代、格氏反应，再与N,N-二甲基甲酰胺反应，合成出3-甲基噻吩-2-甲醛。克服了以往合成方法中选择性差、收率低、纯度低、三废多等问题，是一种高选择性，高收率，在温和反应条件下合成高纯度3-甲基噻吩-2-甲醛的方法。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成方法技术领域，具体涉及一种3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法。
背景技术
3-甲基噻吩-2-甲醛是一种化合物中间体，具有很高的实用价值，被广泛用于医药、农药等领域。现有文献US2008/21026和WO2007/19884提出由3-甲基噻吩经丁基锂处理，再与N,N-二甲基甲酰胺反应得到3-甲基噻吩-2-甲醛。此方法会产生一种异构体4-甲基噻吩-2-甲醛，有百分之二十左右，其与3-甲基噻吩-2-甲醛的沸点相近，分离难度大。且反应用到的***和丁基锂都是极易燃的物质，使用安全性低。还有文献（Tetrahedron Letters;vol.41;nb.15;(2000);p.2749–2752）提出由3-甲基噻吩与Vilsmeier试剂反应可得到3-甲基噻吩-2-甲醛。同样存在异构体的分离及收率较低的问题，且产生大量废水。还有US4471139等提出的合成方法原料不易得，收率低，实用价值更是极低。
发明内容
为了克服现有技术领域存在的上述缺陷，本发明的目的在于，提供一种3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，解决现有技术中原料不易得，分离异构体难度大，收率低，产生大量废水和实用价值低等问题。
本发明提供的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，依次包括如下步骤：
第一步合成3-甲基-2-溴噻吩：向三口烧瓶中加入3-甲基噻吩、氢溴酸或者含溴离子水溶液，冷却至0℃，然后将温度控制在5～10℃滴加双氧水，滴加完毕升温至20℃，搅拌2小时后静置，分液，有机层用亚硫酸钠水溶液和碳酸钠水溶液洗涤，减压精馏后得到3-甲基-2-溴噻吩，所用3-甲基噻吩、氢溴酸或者含溴离子水溶液、双氧水的物质的量的比值为1 : 1～2 : 0.7～1.5；
第一步的化学反应方程式为：
第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛：向三口烧瓶中加入镁屑、四氢呋喃及3-甲基-2-溴噻吩，加热引发反应，反应引发后，改为冷却，然后在20～30℃下滴加3-甲基-2-溴噻吩与四氢呋喃的混合液，滴加完毕，在30℃下保温 2小时，再降温至5℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕，升温至20～30℃，保温4小时，水解后，甲苯提取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，减压蒸出甲苯，高真空精馏得到3-甲基噻吩-2-甲醛，所用3-甲基-2-溴噻吩、金属镁、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量的比值为1 : 1～1.2 : 1～3，所用溶剂容积与3-甲基-2-溴噻吩质量的比值为4～10 ：1；
第二步的化学反应方程式为：
所述含溴离子水溶液为第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛中甲苯提取后所得；所述第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛所用溶剂为四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃；所述氢溴酸的浓度为46%～50%，所述双氧水的浓度为10%～40%；所述三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗。
本发明提供的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其有益效果在于，由于溴代反应选择性高，使最终产物的异构体得到有效控制，使产品提纯变得容易，收率高，且含溴离子水溶液可循环利用，降低了成本，大大减少了废水排放，有显著的优点及实用价值。
具体实施方式
下面结合两个实施例，对本发明提供的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法进行详细的说明。
实施例一
本实施例的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，依次包括如下步骤：
第一步合成3-甲基-2-溴噻吩：三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，向三口烧瓶中加入3-甲基噻吩98.17g（1mole）、浓度为48%的氢溴酸202g（1.2mole），冷却至0℃，然后将温度控制在5～10℃滴加浓度为30%的双氧水113.4g（1mole），滴加完毕升温至20℃，搅拌2小时后静置，分液，有机层用亚硫酸钠水溶液和碳酸钠水溶液洗涤，减压精馏得到3-甲基-2-溴噻吩165g，纯度为99.3%，收率为93.1%；
第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛：向三口烧瓶中加入镁屑25.5g（1.05mole），四氢呋喃20ml及3-甲基-2-溴噻吩5g（0.03mole），加热引发反应，反应引发后，改为冷却，然后在20～30℃下滴加172g（0.97mole）3-甲基-2-溴噻吩与1000ml四氢呋喃的混合液，滴加完毕，在30℃下保温2小时，再降温至5℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺146g（2mole），滴加完毕，升温至20～30℃，保温4小时，水解后，甲苯提取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，减压蒸出甲苯，高真空精馏得到3-甲基噻吩-2-甲醛117g，纯度为99.1%，收率为92.7%。
实施例二
本实施例的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，依次包括如下步骤：
第一步合成3-甲基-2-溴噻吩：三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗，向烧瓶中加入3-甲基噻吩98.17g（1mole）、含溴离子水溶液1.2mole（以溴离子计），冷却至0℃，然后将温度控制在5～10℃滴加浓度为30%的双氧水113.4g（1mole），滴加完毕升温至20℃，搅拌2小时后静置，分液，有机层用亚硫酸钠水溶液和碳酸钠水溶液洗涤，减压精馏得到3-甲基-2-溴噻吩162g，纯度为99.2%，收率为91.49%；
第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛：向三口烧瓶中加入镁屑25.5g（1.05mole），四氢呋喃20ml及3-甲基-2-溴噻吩5g（0.03mole），加热引发反应，反应引发后，改为冷却，然后在20～30℃下滴加172g（0.97mole） 3-甲基-2-溴噻吩与500ml四氢呋喃的混合液，滴加完毕，在30℃下保温2小时，再降温至5℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺80.4g（1.1mole），滴加完毕，升温至20～30℃，保温4小时，水解后，甲苯提取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，减压蒸出甲苯，高真空精馏得到3-甲基噻吩-2-甲醛112g，纯度为99.1%，收率为88.77%。
Claims (5)
1.一种3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征在于：依次包括如下步骤：
第一步合成3-甲基-2-溴噻吩：向三口烧瓶中加入3-甲基噻吩、氢溴酸或者含溴离子水溶液，冷却至0℃，然后将温度控制在5～10℃滴加双氧水，滴加完毕升温至20℃，搅拌2小时后静置，分液，有机层用亚硫酸钠水溶液和碳酸钠水溶液洗涤，减压精馏后得到3-甲基-2-溴噻吩，所用3-甲基噻吩、氢溴酸或者含溴离子水溶液、双氧水的物质的量的比值为1 : 1～2 : 0.7～1.5；
第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛：向三口烧瓶中加入镁屑、四氢呋喃及3-甲基-2-溴噻吩，加热引发反应，反应引发后，改为冷却，然后在20～30℃下滴加3-甲基-2-溴噻吩与四氢呋喃的混合液，滴加完毕，在30℃下保温 2小时，再降温至5℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕，升温至20～30℃，保温4小时，水解后，甲苯提取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，减压蒸出甲苯，高真空精馏得到3-甲基噻吩-2-甲醛，所用3-甲基-2-溴噻吩、金属镁、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量的比值为1 : 1～1.2 : 1～所用溶剂容积与3-甲基-2-溴噻吩质量的比值为4～10 ：1。
2.根据权利要求1所述的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征在于：所述含溴离子水溶液为第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛中甲苯提取后所得。
3.根据权利要求1所述的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征在于：所述第二步合成3-甲基噻吩-2-甲醛所用溶剂为四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征在于：所述氢溴酸的浓度为46%～50%，所述双氧水的浓度为10%～40%。
5.根据权利要求1所述的3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法，其特征在于：所述三口烧瓶装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗。
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