CN102603571B - 一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents

一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法。该方法以2，6-二氯-3-氟苯腈为原料，在溴代试剂作用下于浓硫酸溶剂中反应生成2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯；通过制备烷烃格氏试剂，与2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯进行卤素-金属交换反应制备2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯的格氏试剂，并进一步与二氧化碳反应，经后处理得目标产物2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。本发明相比现有技术，具有步骤简短、操作工艺简便、总收率高、成本低以及安全环保等优点，有利于工业化规模生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，特别涉及一种以2，6-二氯-3-氟苯腈为原料制备2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的方法。
(二)背景技术
2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸是制备新型氟喹诺酮药物非那沙星finafloxacin hydrochloride(BAY35-3377)的关键中间体，目前该药物正处于临床III期阶段，具有很好的市场前景。在本发明给出之前，现有2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法主要有两种：(1)US6229040报道了5-氟-1，3-二甲苯在路易斯酸催化下与氯气反应得2，4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯，后与氯气经自由基反应得2，4-二氯-5-氟-3-二氯甲基-1-三氯甲基苯，再水解得2，4-二氯-5-氟-3-甲酰基-苯甲酸，继续与羟胺反应得2，4-二氯-5-氟-3-N-羟基亚胺基-苯甲酸，最后经脱水反应得终产物2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该路线方法步骤长，总收率低(不到30％)，并且操作工艺较为复杂。(2)US4908366以2，4-二氯-5-氟苯甲酸为原料，经硝化得2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸，后经还原得2，4-二氯-3-氨基-5-氟苯甲酸，再经重氮化反应及桑德迈 尔反应得2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。该方法硝化反应一步产生大量酸化废水，并且桑德迈尔反应收率不高且需用到当量的氰化亚铜以及三倍以上当量的剧毒物质***，在工业化生产中将带来极大的安全隐患。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种反应步骤简短、产品收率高、绿色安全的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术思路如下反应式所示：
本发明采用的技术方案为：
一种2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)、将2，6-二氯-3-氟苯腈、溴代试剂溶于质量浓度98％浓硫酸中，于0～50℃下保温反应5～40小时，反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出白色固体，抽滤、滤饼水洗、烘干得2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯；
(2)、C2～C4的卤代烷烃溶于无水***中，加入过量的镁粉搅拌反应引发后于10～35℃下反应1～24小时，制备得相应的格氏试剂；
(3)、步骤(2)所得格氏试剂***溶液降温至-10～-80℃，加入步骤(1)所得2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯保温反应0.5～1.5小时，开 始通入干燥CO2气体，同时缓慢升温至-10～20℃，继续通气反应0.5～1.5小时，反应完毕反应液经分离纯化得2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸产品。
进一步，本发明步骤(1)所述溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因、二溴代三聚氰酸、溴代巴比妥酸，优选为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)；所述溴代试剂与2，6-二氯-3-氟苯腈物质的量的比例范围为0.6～1.5∶1，优选0.6～1.2∶1。
进一步，本发明步骤(2)所述C2～C4的卤代烷烃为单氯代或单溴代的C2～C4烷烃。
所述质量浓度98％浓硫酸的用量通常以2，6-二氯-3-氟苯腈的质量计为2～5mL/g。
进一步，本发明步骤(3)用来制备所述格氏试剂的C2～C4的卤代烷烃与2，6-二氯-3-氟苯腈的物质的量之比为1.1～1.5∶1。
进一步，本发明步骤(3)所述分离纯化方法为：反应液用5wt％稀盐酸调节pH至1～3，静置分层，取***层用1M氢氧化钠水溶液反萃取，所得水层用5wt％稀盐酸调节pH至1～3，固体析出，抽滤，滤饼烘干得2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。
与现有技术相比，本发明所提供方法路径步骤简短、操作工艺简便、总收率高于70％，产品成本低，具有明显的经济优势；并且路线革除了现有文献方法中剧毒有害原料的使用，具有安全、环保的优点，适合工业化规模生产，取得了显著的经济、社会效益。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯的合成
100mL浓硫酸中加入38g(0.2mol)2，6-二氯-3-氟苯腈、42.72g(0.24mol)N-溴代丁二酰亚胺，室温搅拌反应30h，将反应液缓慢倾倒入200mL冰水混合物中，白色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得白色固体产物52.8g，为2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯，收率为98％。m.p.122-124℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.69(d，J＝7.6Hz，1H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：112.1(d，J＝3Hz)，116.5，122.1(d，J＝9Hz)，125.1(d，J＝20Hz)，125.2(d，J＝24Hz)，134.0(d，J＝4Hz)，156.0(d，J＝254Hz)；EI-MS(m/z)：269(M+)。
实施例2
2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯的合成
100mL浓硫酸中加入38g(0.2mol)2，6-二氯-3-氟苯腈、34.44g(0.12mol)二溴代三聚氰酸，0℃搅拌反应40h，将反应液缓慢倾倒入200mL冰水混合物中，白色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得白色固体产物52.8g，2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯，收率为96％，n.p.122.5-124℃。
实施例3
2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯的合成
100mL浓硫酸中加入38g(0.2mol)2，6-二氯-3-氟苯腈、34.2g(0.12mol)溴代巴比妥酸，50℃室温搅拌反应5h，将反应液缓慢倾倒入200mL冰水混合物中，白色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得白色固体产物50.6g，2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯收率为94％。n.p.122-124℃
实施例4
2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯的合成
100mL浓硫酸中加入38g(0.2mol)2，6-二氯-3-氟苯腈、34.32g(0.12mol)二溴海因，室温搅拌反应25h，将反应液缓慢倾倒入200mL冰水混合物中，白色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得白色固体产物50.0g，2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯，收率为93％，n.p.122-124℃。
实施例5
2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成
干燥反应装置中，加入3.12g(0.13mol)镁粉，滴加入少许氯乙烷的***溶液至覆盖镁粉，室温下搅拌，反应引发后控制室温缓慢滴加入剩余的氯乙烷***溶液(总共加入氯乙烷7.74g(0.12mol)，***150mL)，滴加完毕，继续保温反应12h。反应完毕，滤除剩余镁粉，所制备的乙基氯化镁***溶液冷却至-30℃，加入实施例1制得的26.9g(0.1mol)2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯，反应0.5h，开始缓慢通入干燥二氧化碳气体，并缓慢升温至-5℃，继续通入二氧化碳气体反应1h，5wt％稀盐酸调节pH至1～3，分出水层弃除，取***层用40mL(2x20mL)1M NaOH水溶液反萃取2次，合并水层后，5wt％稀 盐酸调节pH至1～3，固体析出，抽滤，滤饼烘干得淡黄色粉末固体产物19.2g，收率为82％。m.p.204-206℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.18(d，J＝9.2Hz，1H)，14.23(brs，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ：112.8(d，J＝3Hz)，116.1，122.5(d，J＝24Hz)，126.6(d，J＝21Hz)，130.7(d，J＝3Hz)，134.1(d，J＝6Hz)，155.7(d，J＝248Hz)，163.9；ESI-MS(m/z)：233([M-H]-)。HPLC纯度(流动相为甲醇∶水＝70∶30)：99.5％
实施例6
2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成
干燥反应装置中，加入3.12g(0.13mol)镁粉，滴加入少许异丙基氯的***溶液至覆盖镁粉，室温下搅拌，反应引发后控制室温缓慢滴加入剩余的异丙基氯***溶液(总共加入异丙基氯9.42g(0.12mol)，***150mL)，滴加完毕，继续保温反应24h。反应完毕，滤除剩余镁粉，所制备的异丙基氯化镁***溶液冷却至-50℃，加入实施例2制得的26.9g(0.1mol)2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯，反应0.5h，开始缓慢通入干燥二氧化碳气体，并缓慢升温至-10℃，继续通入二氧化碳气体反应1h，5wt％稀盐酸溶液调节pH至1～3，分出水层弃除，取***层用40mL(2x20mL)1M NaOH水溶液反萃取2次，合并水层后，5wt％稀盐酸调节pH至1～3，固体析出，抽滤，滤饼烘干得淡黄色粉末固体产物19.9g，收率为85％，m.p.204-206℃，HPLC纯度(流动相为甲醇∶水＝70∶30)：99.0％。
实施例7
2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成
干燥反应装置中，加入3.36g(0.14mol)镁粉，滴加入少许异丙基溴的***溶液至覆盖镁粉，室温下搅拌，反应引发后保持微沸状态缓慢滴加入剩余的异丙基溴***溶液(总共加入异丙基溴14.76g(0.12mol)，***150mL)，滴加完毕，保持35℃继续反应1h。反应完毕，滤除剩余镁粉，所制备的异丙基溴化镁***溶液冷却至-20℃，加入实施例3制得的26.9g(0.1mol)2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯，反应1.5h，开始缓慢通入干燥二氧化碳气体，并缓慢升温至0℃，继续通入二氧化碳气体反应1h，5wt％稀盐酸溶液调节pH至1～3，分出水层弃除，取***层用40mL(2x20mL)1M NaOH水溶液反萃取2次，合并水层后，5wt％稀盐酸调节pH至1～3，固体析出，抽滤，滤饼烘干得淡黄色粉末固体产物17.6g，收率为75％，m.p.204-206℃，HPLC纯度(流动相为甲醇∶水＝70∶30)：99.0％。
实施例8
2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成
干燥反应装置中，加入3.36g(0.14mol)镁粉，滴加入少许正丁基氯的***溶液至覆盖镁粉，室温下搅拌，反应引发后保持微沸状态缓慢滴加入剩余的正丁基氯***溶液(总共加入正丁基氯11.1g(0.12mol)，***150mL)，滴加完毕，保持35℃反应5h。反应完毕滤除剩余镁粉，所制备的正丁基氯化镁***溶液冷却至-30℃，加入实施例4制得的26.9g(0.1mol)2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯，反应0.5h，开始缓慢通入干燥二氧化碳气体，并缓慢升温至-5℃，继续通入二氧化碳气体反应1h，5wt％稀盐酸溶液调节pH至1～3，分出水 层弃除，取***层用40mL(2x20mL)1M NaOH水溶液反萃取2次，合并水层后，5wt％稀盐酸调节pH至1～3，固体析出，抽滤，滤饼烘干得淡黄色粉末固体产物19.2g，收率为82％，m.p.204-206℃，HPLC纯度(流动相为甲醇∶水＝70∶30)：99.0％。
实施例9
2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成
干燥反应装置中，加入3.36g(0.14mol)镁粉，滴加入少许叔丁基溴的***溶液至覆盖镁粉，室温下搅拌，反应引发后保持微沸状态缓慢滴加入剩余的叔丁基溴***溶液(总共加入叔丁基溴16.44g(0.12mol)，***150mL)，滴加完毕，保持35℃反应2h。反应完毕，滤除剩余镁粉，所制备的叔丁基溴化镁***溶液冷却至-40℃，加入实施例1制得的26.9g(0.1mol)2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯，反应0.5h，通入干燥二氧化碳气体，并缓慢升温至-5℃，继续通入二氧化碳气体反应1h，5wt％稀盐酸溶液调节pH至1～3，分出水层弃除，取***层用40mL(2x20mL)1M NaOH水溶液反萃取2次，合并水层后，5wt％稀盐酸调节pH至1～3，固体析出，抽滤，滤饼烘干得淡黄色粉末固体产物19.6g，收率为84％，m.p.204-206℃，HPLC纯度(流动相为甲醇∶水＝70∶30)：99.0％。

Claims (7)

1.一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)、将2,6-二氯-3-氟苯腈、溴代试剂溶于质量浓度98％浓硫酸中，于0～50℃下保温反应5～40小时，反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出白色固体，抽滤、滤饼水洗、烘干得2,4-二氯-3-氰基-5-氟溴苯；
(2)、C2～C4的卤代烷烃溶于无水***中，加入过量的镁粉搅拌反应引发后于10～35℃下反应1～24小时，制备得相应的格氏试剂***溶液；
(3)、步骤(2)所得格氏试剂***溶液降温至-20～-80℃，加入步骤(1)所得2,4-二氯-3-氰基-5-氟溴苯保温反应0.5～1.5小时，开始通入干燥CO2气体，同时缓慢升温至-10～0℃，继续通气反应0.5～1.5小时，反应完毕反应液经分离纯化得2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸产品。
2.如权利要求1所述的2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于所述溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或溴代巴比妥酸。
3.如权利要求1所述的2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺。
4.如权利要求1所述的2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于所述溴代试剂与2,6-二氯-3-氟苯腈的物质的量的比为0.6～1.5：1。
5.如权利要求1所述的2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于权利要求1中步骤(2)所述C2～C4的卤代烷烃为单氯代或单溴代的C2～C4烷烃。
6.如权利要求1所述的2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于权利要求1中步骤(2)用来制备所述格氏试剂的C2～C4的卤代烷烃与2,6-二氯-3-氟苯腈的物质的量之比为1.1～1.5：1。
7.如权利要求1所述的2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于权利要求1中步骤(3)所述分离纯化方法为：反应液用5wt％稀盐酸调节pH至1～3，静止分层，取***层用1M氢氧化钠水溶液反萃取，所得水层用5wt％稀盐酸调节pH至1～3，析出固体，抽滤，滤饼烘干得2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744305B (zh) * 2015-03-13 2016-08-10 浙江中欣氟材股份有限公司 一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法
CN109232450B (zh) * 2018-10-25 2022-01-25 山东润博生物科技有限公司 一种甲磺草胺的合成方法
CN110156637A (zh) * 2019-06-18 2019-08-23 宁波美诺华药业股份有限公司 一种2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2350837A (en) * 1999-06-11 2000-12-13 Merck & Co Inc Synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid
CN1436771A (zh) * 1997-04-24 2003-08-20 拜尔公司 3－氰基－2,4,5－三氟苯甲酰氟及其制备的中间体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1436771A (zh) * 1997-04-24 2003-08-20 拜尔公司 3－氰基－2,4,5－三氟苯甲酰氟及其制备的中间体
GB2350837A (en) * 1999-06-11 2000-12-13 Merck & Co Inc Synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵昊昱.3-氯2 4-二氟苯甲酸的合成.《化学世界》.2011
赵昊昱.3-氯2,4-二氟苯甲酸的合成.《化学世界》.2011,(第8期),第492页路线图以及第1.2.2-1.2.3节. *

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