CN103570508B - 一种反式白藜芦醇的全合成方法 - Google Patents

一种反式白藜芦醇的全合成方法 Download PDF

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Abstract

一种反式白藜芦醇的全合成方法，包括以下步骤：（1）3，5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯反应，生成3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯：（2）3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与还原剂反应，制备3，5-二甲氧基苯甲醇：（3）3，5-二甲氧基苯甲醇与三溴化磷发生亲核取代，生成3，5-二甲氧基苯苄溴：（4）3，5-二甲氧基苯苄溴通过witting-horner反应，制备3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯：（5）由3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯制备反式白藜芦醇。本发明具有原料来源广泛，反应条件温和，环境友好，产品收率高、纯度高，宜于工业化批量生产等优点。

Description

一种反式白藜芦醇的全合成方法
技术领域
本发明涉及一种反式白藜芦醇的全合成方法。
背景技术
 白藜芦醇，又名，3,4',5-三羟基芪、虎杖甙元、芪三酚；化学名称3,4',5-三羟基二苯乙烯或(E)-5-[2-(4-羟苯基)-乙烯基]-1,3-苯二酚，分子式：C14H12O3，分子量：228.24，CAS号：501-36-0。白藜芦醇早在1940年被发现，是存在于植物中的天然抗氧化剂，主要通过清除或抑制自由基生成，抑制脂质过氧化、调节抗氧化相关酶活性等机制发挥抗氧化作用。此外，还具有抗动脉硬化、抗血栓、保护心脑血管、抗炎抗菌、预防肝脏损伤、抗癌抗突变等作用。由于其具有多种生物和药理活性，因而广泛应用于食品、医药、保健品、化妆品等领域。目前绝大部分国家和地区都在开发白藜芦醇及其相关制品，导致市场需求量大增。然而，获得白藜芦醇的传统方法是从天然植物中提取和分离，由于近年来天然药物资源的过度采集，自然资源已经匮乏，通过植物提取方法获得白藜芦醇已不能满足市场的需求。因此，通过有机合成方式获得白藜芦醇已成为目前的重要途径。
目前，合成白藜芦醇的方法主要有三种：witting反应、heck反应以及perkin反应。然而，以上方法均存在局限性和缺陷：witting反应虽然条件温和，但产品收率低；heck反应路线短，但是反应条件苛刻，原料来源有限；perkin反应虽然原料易得，但是反应路线长，反应中易产生异构体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种原料来源广泛，反应条件温和，产品收率高、纯度高的反式白藜芦醇的全合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种反式白藜芦醇的全合成方法，包括以下步骤：
（1）3，5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯反应，生成3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯：
在无水丙酮中投入3，5-二羟基苯甲酸以及无水碳酸钾，搅拌均匀后，滴加硫酸二甲酯，搅拌反应完全后，过滤，浓缩析晶，得到3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯；
所述3，5-二羟基苯甲酸与无水丙酮的质量比为1:4～5，所述3，5-二羟基苯甲酸与无水碳酸钾的质量比为1:3～6，所述3，5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯的质量比为1:1～3；
（2）3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与还原剂反应，制备3，5-二甲氧基苯甲醇：
先将步骤（1）所得3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与四氢呋喃或DMF（二甲基甲酰胺）按质量比为1:2～3的比例配制3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的四氢呋喃或DMF溶液；
接着将硼氢化钾或硼氢化钠投入四氢呋喃或DMF中，并加入无水氯化锂，再滴加3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的四氢呋喃或DMF溶液，回流反应完全后，浓缩，水析，有机溶剂萃取，浓缩结晶，过滤干燥，得到3，5-二甲氧基苯甲醇；
所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与四氢呋喃或DMF的质量比为1:3～6，所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与硼氢化钾或硼氢化钠质量比为1:0.5～0.8，所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与无水氯化锂的质量比为1:0.5～0.8；
（3）3，5-二甲氧基苯甲醇与三溴化磷发生亲核取代，生成3，5-二甲氧基苯苄溴：
将3，5-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，降温至6℃以下，在此温度下加入三溴化磷，保温反应完全后，水洗至中性，浓缩析晶，过滤，干燥，得到3，5-二甲氧基苯苄溴；
所述3，5-二甲氧基苯甲醇与二氯甲烷的质量比为1:6～8；所述3，5-二甲氧基苯甲醇与三溴化磷的质量比为1:1～2；
（4）3，5-二甲氧基苯苄溴通过witting-horner反应，制备3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯：
将3，5-二甲氧基苯苄溴和亚磷酸三乙酯混合，升温至140℃～160℃，反应6～8小时后得到中间体A，将中间体A溶于四氢呋喃或DMF（二甲基甲酰胺），并加入氢化钠，室温条件下搅拌反应完全后，滴加对甲氧基苯甲醛，室温条件下搅拌反应完全后，加水析晶，过滤，干燥，得到3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯；
所述3，5-二甲氧基苯苄溴与亚磷酸三乙酯的质量比为1.0:1.5～2.0，所述3，5-二甲氧基苯苄溴与氢化钠的质量比为1.0:0.1～0.3，所述3，5-二甲氧基苯苄溴与对甲氧基苯甲醛的质量比为1.0:0.5～0.8；
（5）由3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯制备反式白藜芦醇：
将无水三氯化铝投入三乙胺中，并将3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯溶于甲苯，将甲苯溶液滴加到三乙胺中，升温至80℃～100℃，保温反应6～8小时后，分去甲苯层，反应物用乙酸乙酯萃取，浓缩，重结晶，得到反式白藜芦醇；
所述3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯与三乙胺的质量比为1:3～6，所述3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯与无水三氯化铝的质量比为1:3～6，所述3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯与甲苯的质量比为1.0:4.5～5.5。
进一步，步骤（2）中，萃取用有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷等。
步骤（1），其反应式为：
；
步骤（2），其反应式为：
；
步骤（3），其反应式为：
；
步骤（4），其反应式为：
；
步骤（5），其反应式为：
。
与现有技术相比，本发明具有原料来源广泛，反应条件温和，环境友好，产品收率高、纯度高，宜于工业化批量生产等优点。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例
本实施例包括以下步骤：
（1）3，5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯反应，生成3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯：
在干燥的50L反应釜中先投入10kg无水丙酮，然后投入3，5-二羟基苯甲酸2.4kg，无水碳酸钾10kg，搅拌均匀后，滴加硫酸二甲酯5kg，搅拌反应6小时后，过滤，浓缩析晶，得到3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯2.8kg；
（2）3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与还原剂反应，制备3，5-二甲氧基苯甲醇：
在干燥的50L反应釜中投入15kg四氢呋喃，并加入无水氯化锂2kg，硼氢化钠2.2kg，搅拌2小时，再滴加3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的四氢呋喃溶液（含有3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯2.8kg和四氢呋喃6kg），回流反应6小时后，浓缩至浓缩液为8L，加入7kg蒸馏水，搅拌分散，再加入乙酸乙酯萃取，浓缩结晶，过滤干燥，得到3，5-二甲氧基苯甲醇2.2kg；
（3）3，5-二甲氧基苯甲醇与三溴化磷发生亲核取代，生成3，5-二甲氧基苯苄溴：
在干燥的50L反应釜中先投入15kg二氯甲烷，然后投入3，5-二甲氧基苯甲醇2.2kg，搅拌至全溶，降温冷却至5℃，在此温度下加入4kg三溴化磷，保温反应4小时后，往反应釜中加入20kg蒸馏水，分出有机层，用水洗至中性，浓缩析晶，过滤干燥，得到3，5-二甲氧基苯苄溴2.9kg；
（4）3，5-二甲氧基苯苄溴通过witting-horner反应，制备3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯：
在干燥的20L反应釜中投入亚磷酸三乙酯1.95kg以及3，5-二甲氧基苯苄溴1kg，升温至140℃，反应6小时（收集副产物溴乙烷），减压蒸馏至固形物，冷却，往反应釜中加入四氢呋喃2.6kg，溶解后，加入氢化钠0.2kg，室温条件下搅拌反应3小时，再滴加0.6kg对甲氧基苯甲醛，室温条件下搅拌反应3小时，然后加入10kg蒸馏水析晶，过滤干燥，得到3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯1.07kg；
（5）由3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯制备反式白藜芦醇：
在干燥的20L反应釜中投入三乙胺3kg，搅拌下加入无水三氯化铝3.5kg，滴加3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯的甲苯溶液（含有3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯1kg和甲苯5kg），升温至90℃，保温反应8小时后，分去甲苯层，反应物用乙酸乙酯萃取，浓缩，重结晶，得到反式白藜芦醇0.75kg。
本实施例的产品收率为96.97%，纯度为98.6%。

Claims (2)

1. 一种反式白藜芦醇的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）3，5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯反应，生成3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯：
在无水丙酮中投入3，5-二羟基苯甲酸以及无水碳酸钾，搅拌均匀后，滴加硫酸二甲酯，搅拌反应完全后，过滤，浓缩析晶，得到3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯；
所述3，5-二羟基苯甲酸与无水丙酮的质量比为1:4～5，所述3，5-二羟基苯甲酸与无水碳酸钾的质量比为1:3～6，所述3，5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯的质量比为1:1～3；
（2）3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与还原剂反应，制备3，5-二甲氧基苯甲醇：
先将步骤（1）所得3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与四氢呋喃或DMF按质量比为1:2～3的比例配制3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的四氢呋喃或DMF溶液；
接着将硼氢化钾或硼氢化钠投入四氢呋喃或DMF中，并加入无水氯化锂，再滴加3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯的四氢呋喃或DMF溶液，回流反应完全后，浓缩，水析，有机溶剂萃取，浓缩结晶，过滤干燥，得到3，5-二甲氧基苯甲醇；
所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与四氢呋喃或DMF的质量比为1:3～6，所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与硼氢化钾或硼氢化钠质量比为1:0.5～0.8，所述3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯与无水氯化锂的质量比为1:0.5～0.8；
（3）3，5-二甲氧基苯甲醇与三溴化磷发生亲核取代，生成3，5-二甲氧基苯苄溴：
将3，5-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，降温至6℃以下，在此温度下加入三溴化磷，保温反应完全后，水洗至中性，浓缩析晶，过滤，干燥，得到3，5-二甲氧基苯苄溴；
所述3，5-二甲氧基苯甲醇与二氯甲烷的质量比为1:6～8，所述3，5-二甲氧基苯甲醇与三溴化磷的质量比为1:1～2；
（4）3，5-二甲氧基苯苄溴通过witting-horner反应，制备3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯：
将3，5-二甲氧基苯苄溴和亚磷酸三乙酯混合，升温至140℃～160℃，反应6～8小时后得到中间体A，将中间体A溶于四氢呋喃或DMF，并加入氢化钠，室温条件下搅拌反应完全后，滴加对甲氧基苯甲醛，室温条件下搅拌反应完全后，加水析晶，过滤，干燥，得到3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯；
所述3，5-二甲氧基苯苄溴与亚磷酸三乙酯的质量比为1.0:1.5～2.0，所述3，5-二甲氧基苯苄溴与氢化钠的质量比为1.0:0.1～0.3，所述3，5-二甲氧基苯苄溴与对甲氧基苯甲醛的质量比为1.0:0.5～0.8；
（5）由3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯制备反式白藜芦醇：
将无水三氯化铝投入三乙胺中，并将3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯溶于甲苯，将甲苯溶液滴加到三乙胺中，升温至80℃～100℃，保温反应6～8小时后，分去甲苯层，反应物用乙酸乙酯萃取，浓缩，重结晶，得到反式白藜芦醇；
所述3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯与三乙胺的质量比为1:3～6，所述3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯与无水三氯化铝的质量比为1:3～6，所述3，5，4，-三甲氧基二苯乙烯与甲苯的质量比为1.0:4.5～5.5。
2.根据权利要求1所述的反式白藜芦醇的全合成方法，其特征在于，步骤（2）中，萃取用有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷。
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