CN102711804A - 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种液体组合物，其包含GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐、和任选地至少一种药学可接受赋形剂，其中所述组合物包含甲硫氨酸，在适当情况中作为用二甲双胍和/或用长效胰岛素/胰岛素衍生物的添加疗法。

Description

包含GLP-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物
本申请涉及包含GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐(pharmacologicallytolerable salt thereof)和任选地至少一种药学可接受赋形剂的液体组合物，其中所述组合物包含甲硫氨酸。
本申请进一步涉及用于治疗糖尿病的依照本发明的组合物。本申请进一步涉及依照本发明的组合物在制造供治疗糖尿病用的药物中的用途。本申请进一步涉及一种用于制造依照本发明的组合物的方法，包括与甲硫氨酸和任选地至少一种药学可接受赋形剂一起配制GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐。本申请进一步涉及一种用依照本发明的组合物治疗患者的方法，包括对所述患者施用所述组合物。
GLP-1化合物的惯常组合物包含张力改性剂、用于调节pH的缓冲液和防腐剂。
WO2001/04156(Zealand Pharmaceuticals)披露了Ser39-Exendin-4(1-39)-NH2、磷酸二氢钠、和防腐剂的液体组合物。
WO 2004/035623(Zealand Pharmaceuticals)披露了一种液体组合物，其包含稳定化的Exendin、50mM组氨酸、100至200mM蔗糖、甘露醇或其它可接受糖、20mM甲硫氨酸、20mM天冬酰胺-谷氨酰胺或Asp，pH为5.3。通过对Exendin-4(1-39)的氨基酸构件，例如在位置Gln13、Met14、Trp25、或Asn28处的某些修饰实现稳定化。
WO 2005/021022(Novo Nordisk)披露了包含乙酰化的GLP-1、作为防腐剂的酚、作为张力改性剂的甘露醇和甘油、和任选地缓冲液的液体组合物。
WO 2006/051110(Novo Nordisk)披露了液体组合物，其包含利拉鲁肽(liraglutide)(GLP-1化合物)、作为表面活性物质的泊洛沙姆(poloxamer)188或泊洛沙姆407(Pluronic F-127)、酚、丙二醇、和磷酸钠(pH 7.7)。泊洛沙姆-188或泊洛沙姆-407的添加导致稳定化。
Exendin是一组可以降低血糖浓度的肽。Exendin与GLP-1(7-36)的序列具有某种相似性(53%,Goke等J.Biol Chem 268,19650-55)。Exendin-3和Exendin-4通过与Exendin受体相互作用在豚鼠胰腺的腺泡细胞中刺激细胞cAMP生成的增加(Raufman,1996,Reg.Peptides 61:1-18)。与Exendin-4形成对比，Exendin-3实现胰腺的腺泡细胞中的淀粉酶释放增加。Exendin充当GLP-1激动剂。
胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种内分泌激素，其在口服摄取葡萄糖或脂肪后增强胰岛素应答。一般地，GLP-1降低胰高血糖素浓度，减缓胃排空，刺激胰岛素(原)合成，增强对胰岛素的敏感性，并且刺激不依赖于胰岛素的糖原合成(Holst(1999),Curr.Med.Chem 6:1005,Nauck等(1997)Exp ClinEndocrinol Diabetes 105:187,Lopez-Delgado等(1998)Endocrinology139:2811)。人GLP-1具有37个氨基酸残基(Heinrich等,Endocrinol.115:2176(1984),Uttenthal等,J Clin Endocrinol Metabol(1985)61:472)。GLP-1的活性片段包括GLP-1(7-36)和GLP-1(7-37)。
已经提出了Exendin-3、Exendin-4和Exendin激动剂通过降低胃能动性和胃排空来治疗糖尿病和预防高血糖症(US 5,424,286和WO98/05351)。
Exendin类似物可以以天然Exendin-4序列的氨基酸取代和/或C端截短为特征。此类Exendin类似物记载于WO 99/07404、WO 99/25727、和WO99/25728。
AVE0010的固相合成记载于WO 01/04156 A1。AVE0010具有如下的序列：脱Pro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2。此物质在WO 01/04156中以SEQ ID NO:93公开：
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2      (SEQ ID NO:1)
Exendin-4(39AS)具有序列：
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2              (SEQ ID NO:2)
Exendin-3具有序列(J.Bio.Chem.,267,1992,7402-7405)：
H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2                      (SEQ ID NO:3)
GLP-1具有序列：
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2
(SEQ ID NO:4)
本发明的目的是提高包含GLP-1激动剂的液体配制剂的稳定性。更具体地，本发明的目的是改善物理和化学完整性。我们已经发现了此目的是通过与甲硫氨酸一起配制GLP-1激动剂实现的。
发现了甲硫氨酸能够提高包含GLP-1激动剂诸如AVE0010的组合物的贮存稳定性。甲硫氨酸不影响这些组合物的物理完整性。
发现了令人惊讶地，甲硫氨酸的添加能够改善依照本发明的组合物的贮存稳定性，其通过降低甲硫氨酸的氧化产物、高分子量蛋白质、和总体杂质的比例来实现。这些参数单独地或共同地是组合物的化学完整性的量度。
进一步发现，令人惊讶地，通过甲硫氨酸的添加提高依照本发明的组合物的生物学活性。
药学活性多肽的稳定性可以受到多种机制损害。这些包括pH、温度、光、和某些组分的影响。
GLP-1激动剂配制剂的一系列惯常的组分对于包含GLP-1激动剂的配制剂的化学或/和物理完整性和贮存稳定性可以是不利的。例如，这些是聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、苯扎氯铵、和赖氨酸。因此，依照本发明的组合物优选没有这些组分。
因而，本发明提供了一种液体组合物，其包含GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐和任选地至少一种药学可接受赋形剂，其中所述组合物包含甲硫氨酸。
优选地，依照本发明的组合物包含范围为0.5mg/mL至20mg/mL的量，更优选地范围为1mg/mL至5mg/mL的量的甲硫氨酸。可以使用D-型的甲硫氨酸。同样地，可以使用L-型的甲硫氨酸。同样地，可以使用任何期望比率的D-型和L-型的混合物。
更特别地，依照本发明的组合物没有表面活性剂，诸如多元醇和多元醇的偏酯及脂肪酸酯和醚，诸如甘油和山梨糖醇的那些。更特别地，依照本发明的组合物没有选自下组的甘油和山梨糖醇的偏酯及脂肪酸酯和醚：
Figure BDA00001883200100031
Figure BDA00001883200100032
此外，更特别地，依照本发明的组合物没有选自下组的多元醇：聚丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、Pluronics、Tetronics。更特别地，依照本发明的组合物没有至少一种选自下组的物质：聚山梨酯、聚山梨酯和泊洛沙姆。
更特别地，依照本发明的组合物基本上没有，优选地没有聚山梨酯，诸如例如聚山梨酯20。
更特别地，依照本发明的组合物基本上没有，优选地没有聚山梨酯80。
更特别地，依照本发明的组合物基本上没有，优选地没有泊洛沙姆，诸如例如泊洛沙姆188。
更特别地，依照本发明的组合物基本上没有，优选地没有苯扎氯铵。
更特别地，依照本发明的组合物基本上没有，优选地没有组氨酸。
更特别地，依照本发明的组合物基本上没有，优选地没有EDTA，更特别地EDTA钠。
依照本发明的组合物可以包含一种或多种通常用于缓冲pH的物质(缓冲物质)。此类缓冲物质的例子是乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐，例如量为多至5mg/ml、多至4mg/ml、多至3mg/ml、或多至2mg/ml。
同样地，依照本发明的组合物可以基本上没有缓冲物质。同样地，依照本发明的组合物可以没有缓冲物质。
依照本发明的组合物可以基本上没有柠檬酸盐、乙酸盐、和/或磷酸盐，不然就是没有柠檬酸盐、乙酸盐、和/或磷酸盐。
更特别地，依照本发明的组合物基本上没有，优选地没有组氨酸和EDTA钠。
更特别地，依照本发明的组合物中不存在胰岛素。
本发明的药物组合物可以具有酸性或生理学pH。优选地，酸性pH范围在pH 1-6.8、pH 3.5-6.8、或pH 3.5-5的范围中。优选地，生理学pH的范围为pH 2.5-8.5，更优选地pH 4.0至8.5，甚至更优选地pH 4.0至6.0。特别优选的是约4.5的pH。对于pH调节，生理学安全的稀酸(通常为HCl)和碱(通常为NaOH)是合适的。
依照本发明的组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂是例如酚(phenol)、间甲酚、苯甲醇、和/或对羟基苯甲酸酯。间甲酚是优选的。
此外，依照本发明的组合物可以包含合适的张力改性剂。合适的张力改性剂是例如甘油、右旋糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、钙或镁化合物诸如CaCl2等。甘油、右旋糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度范围通常为100250mM，NaCl的浓度为多至150mM。甘油是优选的。
更特别地，组合物意图用于胃肠外施用。优选地，依照本发明的组合物是可注射组合物，更优选地用于皮下注射。更特别地，本发明的组合物适合于一天注射一次。
更特别地，在于+5°C或25°C的温度贮存1个月、2个月、4个月、或6个月后，依照本发明的配制剂具有开始贮存时的活性的至少80%、至少90%、至少95%、或至少98%的活性。
在本申请中，“活性”意指在依照本发明的配制剂中使用的GLP-1激动剂的活性。用于测定GLP-1激动剂的活性的方法是本领域技术人员已知的。
优选地，依照本发明的组合物在于25°C贮存6个月后具有至少89%或至少90%的GLP-1激动剂的生物学活性。优选地，依照本发明的组合物在于40°C贮存6个月后具有至少45%或至少50%的GLP-1激动剂的生物学活性。
更特别地，依照本发明的配制剂在贮存1个月、2个月、3个月、4个月、或6个月后展现出化学完整性。更特别地，化学完整性意指在于+5°C、25°C、或40°C的温度贮存后，与开始贮存相比，配制剂包含至少80%、至少90%、至少95%、或至少98%的活性物质，处于基本上在化学上未改变的形式。
化学完整性可以意指GLP-1激动剂的化学完整性。GLP-1激动剂可以包含甲硫氨酸残基(例如AVE0010中的第14位)。更特别地，GLP-1激动剂的化学完整性意指阻止甲硫氨酸残基的氧化。在这里，更特别地，化学完整性意指在贮存1、2、3、4、或6个月后氧化的甲硫氨酸相对于GLP-1激动剂的整体甲硫氨酸含量的比例低于0.7%，低于0.6%，低于0.5%，低于0.4％，或低于0.3%。可以例如于5°C、25°C、或40°C实现贮存。于5°C贮存6个月是优选的，在该情况中，氧化的甲硫氨酸的比例低于0.3%。同样地，于25°C贮存6个月是优选的，在该情况中，氧化的甲硫氨酸的比例低于0.7%，低于0.6%，低于0.5%，低于0.4%，或低于0.3%。同样地，于40°C贮存6个月是优选的，在该情况中，氧化的甲硫氨酸的比例低于1%，低于0.7%，低于0.6%，低于0.5%，低于0.4%，或低于0.3%。
化学完整性可以意指总杂质在依照本发明的配制剂中的非常低的比例。于40°C贮存6个月后总杂质相对于配制剂中存在的GLP-1激动剂的整体质量的比例更特别地低于50%，在于25°C贮存后低于10%，或/和在于5°C贮存后低于1.8%。
化学完整性可以意指高分子量的蛋白质在依照本发明的配制剂中的非常低的比例。更特别地，于40°C贮存6个月后高分子量的蛋白质相对于配制剂中存在的GLP-1激动剂的整体质量的比例低于5%，低于4%，低于3%，或低于2%。在于25°C贮存6个月后，高分子量的蛋白质相对于配制剂中存在的GLP-1激动剂的整体质量的比例更特定地低于0.8%，低于0.7%，或低于0.6%。
更特别地，依照本发明的配制剂在贮存1个月、2个月、4个月、或6个月后展现出物理完整性。更特别地，物理完整性意指在于+5°C、25°C、或40°C的温度贮存后，与开始贮存相比，配制剂包含至少80%、至少90%、至少95%、或至少98%的活性物质，处于基本上在物理上未改变的形式。
物理完整性可以意指GLP-1激动剂的完整性。更特别地，物理完整性意指GLP-1激动剂不形成聚集体，诸如例如原纤维。
优选地，GLP-1激动剂选自下组：Exendin-3及其类似物和衍生物、Exendin-4及其类似物和衍生物，且在该情况中，更优选地，GLP-1激动剂选自下组：AVE0010和Exendin-4。
Exendin-3、Exendin-3的类似物和衍生物、Exendin-4、和Exendin-4的类似物和衍生物可以参见WO 01/04156、WO 98/30231、US 5,424,286、EP申请99 610043.4、和WO 2004/005342。通过提及而将这些文件收入本文。可以依靠本文中所描述的方法来合成这些文件中所描述的Exendin-3、Exendin-4、及其类似物和衍生物，此后任选地实施修饰。
AVE0010(SEQ ID NO:1)、Exendin-4(SEQ ID NO:2)、和Exendin-3(SEQID NO:3)的序列显示高度相似性。AVE0010和Exendin-4的序列在位置1-37是相同的。来自Exendin-4的序列1-39在39个位置的37个(94%)处与位置48-86的Exendin-3序列相同。参照所述序列，本领域技术人员可以容易地将本文中涉及特定序列(例如AVE0010或Exendin-4的序列)的规定位置转化成其它序列。
更特别地，Exendin-3或/和Exendin-4的类似物和衍生物含有经修饰的氨基酸序列。例如，可以删除单一氨基酸(例如Exendin-4中的脱Pro36、脱Pro37、脱Asp28、脱Met(O)14及Exendin-3中的相应位置)。同样地，可以取代单一位置(例如Exendin-4中的Met(O)14、Trp(O2)25、IsoAsp28、Asp28Pro38及Exendin-3中的相应位置)，在该情况中也可以使用非天然的氨基酸诸如Met(O)(甲硫氨酸亚砜或甲硫氨酸砜)、Trp(O2)(N-甲酰犬尿氨酸)、或/和异Asp(β-天冬氨酸或异天冬氨酸)。可以将非天然氨基酸(以相应氨基酸构件的形式)容易地***序列中。
此外，可以例如通过额外的序列诸如-(Lys)-、-(Lys)2-、-(Lys)3-、-(Lys)4-、-(Lys)5-、-(Lys)6-、-Asn-(Glu)5-来修饰C-端或/和N-端，在该情况中，-(Lys)4-、-(Lys)5-、-(Lys)6-、-Asn-(Glu)5-是优选的。优选地，将C端的羧基基团修饰为酰胺基团(-NH2)。任选地，实施C-端或/和N-端的修饰作为完成合成后的进一步的步骤。
可以在完成依照本发明的方法的合成循环后的进一步的步骤中制造药学可容许盐。肽的药学可容许盐的制造是本领域技术人员已知的。优选的药学可容许盐是乙酸盐。
优选地，GLP-1激动剂选自下组：Exendin-4、Exendin-4的类似物和衍生物及其药理学可容许盐。
进一步优选的GLP-1激动剂是选自下组的Exendin-4类似物：
H-脱Pro36-Exendin-4-Lys6-NH2，
H-脱(Pro36,37)-Exendin-4-Lys4-NH2，
H-脱(Pro36,37)-Exendin-4-Lys5-NH2及其药理学可容许盐。
进一步优选的GLP-1激动剂是选自下组的Exendin-4类似物：
脱Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)，
脱Pro36[异Asp28]Exendin-4(1-39)，
脱Pro36[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)，
脱Pro36[Met(O)14,异Asp28]Exendin-4(1-39)，
脱Pro36[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-2(1-39)，
脱Pro36[Trp(O2)25,异Asp28]Exendin-2(1-39)，
脱Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)，
脱Pro36[Met(O)14Trp(O2)25,异Asp28]Exendin-4(1-39)及其药理学可容许盐。
进一步优选的GLP-1激动剂是选自下组的Exendin-4类似物，如前一段中所描述的，其中肽-Lys6-NH2附接于Exendin-4类似物的C端。
进一步优选的GLP-1激动剂是选自下组的Exendin-4类似物：
H-(Lys)6-脱Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
脱Asp28Pro36,Pro37,Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-脱Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5脱Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
脱Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-脱Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-脱Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-脱Pro36[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
H-脱Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-脱Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-脱Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
脱Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-脱Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-                                        脱
Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-脱Pro36[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
脱Met(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-脱Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-脱Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
脱Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-脱Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-                                                脱
Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-脱Pro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
脱Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-        脱                    Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,
Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-脱Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
脱Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-                脱            Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,
Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-        脱            Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,
Trp(O2)25,Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2及其药理学可容许盐。
同样地，GLP-1激动剂可以选自下组：GLP-1及GLP-1的类似物和衍生物。进一步优选的GLP-1激动剂选自下组：Arg34,Lys26(Nε(γ-谷氨酰(Nα-十六酰基)))GLP-1(7-37)[利拉鲁肽]及其药理学可容许盐。
进一步优选的GLP-1激动剂是AVE0010。AVE0010具有序列脱Pro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2(SEQ ID NO:1)。同样地，AVE0010的药学可容许盐是优选的。
更特别地，GLP-1激动剂，例如AVE0010以范围为0.01mg/ml至0.5mg/ml或0.05mg/ml至1.5mg/ml的量使用。
在一个具体的实施方案中，依照本发明的配制剂包含下列组分：
(a)脱Pro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2(例如约0.1mg/mL)，
(b)乙酸钠三水合物(约3.5mg/mL)，
(c)间甲酚(约2.7mg/mL)，
(d)L-甲硫氨酸(约3mg/mL)，
(e)85%甘油(约18mg/mL)，
(f)约0.1N盐酸，若调节至约4.5的pH是需要的话，
(g)约0.1N NaOH溶液，若调节至约4.5的pH是需要的话，和
(h)水。
更特别地，依照本发明的配制剂由(a)至(h)中提及的组分组成。
在本申请中，“约”意指组分可以存在于例如依照本发明的组合物中的规定数值左右±10、±20、或±30%的范围内。
若依照本发明的组合物包含超过一种GLP-1激动剂，则这些GLP-1激动剂彼此独立选择。
适合于依照本发明的组合物的包装是例如具有合适锁合的注射器或玻璃管，在需要时可以自其吸出个体治疗有效剂量。同样合适的是用于施用剂量的注射笔；此类笔包含容器(例如，筒)，其含有依照本发明的药物组合物。
本发明进一步提供了一种用依照本发明的组合物治疗患者的方法，包括对所述患者施用该组合物。
更特别地，依照本发明的组合物意图用于治疗糖尿病，更特别地用于治疗I型或II型糖尿病。其它可能的适应症是与糖尿病有关的症状。优选地，使用依照本发明的组合物来控制禁食、餐后、或/和吸收后血浆葡萄糖浓度，改善葡萄糖耐受性，预防低血糖，预防胰腺β-细胞的功能损失，实现重量减轻，或/和阻止重量增加。
本发明进一步提供依照本发明的组合物在制造供治疗糖尿病，更特别地I型或II型，或/和其有关的症状用的药物中的用途，如本文中所描述的。
本发明进一步提供了一种用于制造依照本发明的组合物的方法，包括与甲硫氨酸和任选地至少一种药物可接受赋形剂一起配制GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐。
本发明进一步提供了与施用二甲双胍、磺酰脲、或格列酮(glitazone)、长效胰岛素/胰岛素衍生物、和/或其组合一起的，更特别地作为在施用二甲双胍中的添加疗法的依照本发明的组合物的用途。
本发明进一步提供了依照本发明的组合物在不能通过施用二甲双胍、磺酰脲、或格列酮、长效胰岛素/胰岛素衍生物、和/或其组合充分控制其血糖水平的患者中的用途。
本发明进一步提供了依照本发明的组合物在II型糖尿病患者中作为饮食添加剂以改善血糖控制的用途。
更特别地，组合物包含脱Pro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)、利拉鲁肽和/或药理学可容许盐以及甲硫氨酸和/或药理学可容许盐。
更特别地，
Figure BDA00001883200100101
NεB29–十四酰脱(B30)人胰岛素、或
Figure BDA00001883200100102
作为长效胰岛素衍生物是有用的。
特别优选的是用二甲双胍和/或长效胰岛素/胰岛素衍生物和/或其药理学可容许盐的添加疗法，其用于治疗II型糖尿病和/或肥胖，更特别地在小于50岁和/或具有至少30的体重指数的患者中。
在本发明中，更特别地，添加疗法牵涉用二甲双胍和AVE0010治疗II型糖尿病。可以以24小时的时间间隔施用二甲双胍和AVE0010。二甲双胍和AVE0010可以各自以一天一次剂量施用。可以依靠不同施用路径来施用二甲双胍和AVE0010。可以口服施用二甲双胍，皮下施用AVE0010。
用依照本发明的添加疗法治疗的患者可以具有范围为7%至10%的HbA1c值。优选地，他们的年龄范围为18至50岁。
更特别地，在依照本发明的添加疗法中的用途可适用于仅用二甲双胍不能充分控制其II型糖尿病的患者。
更特别地，如下施用二甲双胍：至少1.0g/天，优选地至少1.5g/天，持续3个月。
本发明通过以下实施例和图来进一步阐明。
附图简述
图1和2显示了于不同温度贮存后相对于AVE0010的整体甲硫氨酸含量的氧化甲硫氨酸Met(ox)的百分比含量。1：开始贮存t0。2：贮存1个月。3：贮存3个月。3：贮存6个月。图1：批次894。图2：批次897。
图3和4显示了于不同温育贮存后高分子量蛋白质杂质(相对于AVE0010)的百分比含量。1：开始贮存t0。2：贮存1个月。3：贮存3个月。3：贮存6个月。图3：批次894。图4：批次897。
图5和6显示了于不同温育贮存后所有杂质(相对于AVE0010)的百分比含量。1：开始贮存t0。2：贮存1个月。3：贮存3个月。3：贮存6个月。图5：批次894。图6：批次897。
实施例1
包含AVE0010和甲硫氨酸的液体组合物
该研究的目的是评估在将产物在药筒中在长期条件和加速条件下贮存多至6个月时具有和没有甲硫氨酸的AVE0010配制剂(注射溶液，0.1mg/ml)的化学或/和物理稳定性。
测试下列组合物：
组合物A(2个平行批次：AVE0010_09_894_A和AVE0010_09_897_A)
Figure BDA00001883200100111
组合物B(2个平行批次：AVE0010_09_894_B和AVE0010_09_897_B)
Figure BDA00001883200100112
将配制剂在意图用于临床研究和用于出售和销售的单元中贮存。
下表中汇总了贮存时间、贮存条件、时间点。
Figure BDA00001883200100123
水平贮存配制剂。RH意指相对湿度。时间点0是贮存开始。时间点0时的测量作为测试的所有条件的参照使用。在测试期间，将样品于+5±3°C贮存。
借助于下列测试来测定贮存的配制剂的物理和化学稳定性：
·描述
·溶液的澄清度及其颜色
·pH
·化学稳定性(通过HPLC测定的纯度和杂质，更特别地氧化产物和总杂质的比例)
·通过HPSEC测定的高分子量的蛋白质
·可见颗粒
·配制剂的生物学活性
结果
就下列参数而言分开对平行批次(894和897)研究配制剂：
·AVE0010的生物学活性。于5°C和25°C，6个月后的活性为初始活性的至少96%。依照本发明的组合物的活性大于比较组合物的活性。于40°C，在没有甲硫氨酸的情况中6个月后的活性是约43%。在存在甲硫氨酸的情况中，活性是约51%，并且如此明显比在没有甲硫氨酸的情况中大。
·氧化产物。使用100%峰面积法在来自Water Systems的HPLC仪(alliance型)上实施测量。为了分离，使用0.1%TFA和乙腈梯度作为流动相和C18反相柱(Jupiter)作为固定相。于5°C，在没有甲硫氨酸的情况中氧化的甲硫氨酸Met(ox)在AVE0010中的比例是0.3％。于25°C，比例的范围为0.6–0.8％，于40°C为1.3％。在配制剂包含甲硫氨酸时，氧化的甲硫氨酸的比例显然更低。它在测试的所有条件下决不超过0.2%。于25°C，如此，比例是在没有甲硫氨酸的情况中的含量的仅约1/4至1/3，甚至于40°C，仅约1/6(见图1和2)。
·高分子量的蛋白质。于5°C，比例是0.1-0.3%，并且在整个贮存时间期间保持基本上不变。于25°C，比例在没有甲硫氨酸的情况中分别增加至0.9和1.3%。在存在甲硫氨酸的情况中，比例是0.4至0.5%，并且如此小于一半高。于40°C，比例在没有甲硫氨酸的情况中分别是5.4%和6.2%，而它在存在甲硫氨酸的情况中分别仅是1.6和1.7％，并且如此明显更低(见图3和4)。
·总杂质。于5°C，总杂质在6个月的贮存时间里从1.2略微升高至1.8或1.9%(没有甲硫氨酸)。在存在甲硫氨酸时，升高略低。于25°C，观察到分别升高至10.6%和11.8%。在存在甲硫氨酸的情况中，数值低于10%。于40°C，比例升高高至54%(没有甲硫氨酸)。在存在甲硫氨酸时，比例是仅约47%(见图5和6)。
百分比数值是氧化产物、总杂质、和高分子量蛋白质(HMWP)的含量数值(杂质的百分比数值)。
用所谓的100%方法通过HPLC来测定所有数值。在这里，特别地，它牵涉反相HPLC(C 18 column)，其中对流动相使用梯度方法：
a)0.1%TFA,15%ACN和b)0.1%TFA,75%ACN。
于215nm(UV)检测。
通过欧洲药典6.0中关于可注射胰岛素制剂所描述的HPSEC检测高分子量蛋白质(HMWP)。
下表中汇总了数据：
Figure BDA00001883200100141
Figure BDA00001883200100142
Figure BDA00001883200100151
结论
氧化产物、高分子量蛋白质、和总杂质的比例单独地或共同地是组合物的化学完整性的量度。从用例示性组合物的上文所描述的结果看，由此可见依照本发明的液体组合物具有改善的稳定性或/和化学完整性，所述液体组合物包含：
·GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐(更特别地，AVE0010或/和其药理学可容许盐)，
·任选地，至少一种药学可接受赋形剂，
·和甲硫氨酸。
氧化的甲硫氨酸、总杂质、和高分子量蛋白质的比例在依照本发明的组合物中比在比较组合物中低。依照本发明的组合物(批次894_B和897_B)和比较组合物(批次894_A和897_A)在存在/缺乏甲硫氨酸的情况中有所不同。因此，可以将改善的稳定性或/和化学完整性归因于依照本发明的组合物中的甲硫氨酸组分。
实施例2
在又一个实验中，研究EDTA钠和组氨酸如何在依照本发明的组合物中具有效果。
组合物B(如在实施例1中的)
Figure BDA00001883200100161
组合物C
在标准的实验设计中，用组合物B或C或盐水溶液皮下(s.c.)或肌肉内(i.m.)处理兔。在每种情况中，在24小时或120小时后将半数的兔处死以在组织学上测定施用的急性或亚急性效果。还有，测定是否发生任何变化的修复/再生。
与盐水对照形成对比，在皮下注射组合物C后，动物在24小时后显示皮下***中的轻度至中度的炎症反应。在早120小时皮下注射后，对于观察到的变化成通过成纤维细胞反应进行的修复的变化，清楚的趋势是可观察到的。如此，相容性仍可以分级为中等(而不是不相容的)。
凭借组合物B，动物在皮下注射后没有显示或显示最小的与盐水对照的差异(良好的相容性)。
在组合物C的肌肉内注射后，动物展现出肌肉坏死(多病灶或播散性)，与盐水对照明显不同，其中仅注射部位作为明显地局限性坏死区可见。凭借组合物C，在120小时后观察到坏死肌肉组织的矿化，甚至在动物验尸中也可见。虽然兔中的多个部位的小的或局灶性的矿化不是罕见的，但是注射组合物C后的矿化与坏死区明显有关。如此，通过注射引起的损伤的可逆性不仅仅是可疑的。基于这些发现，在兔中的肌肉内注射后组合物C分级为不相容的。
在肌肉内注射后，组合物B显示良好的相容性(与盐水对照没有差异或差异最小)。
从这些数据看，由此可见与组合物C相比，组合物B在肌肉内或皮下施用中具有改善的相容性。皮下注射是本申请中描述的包含GLP-1激动剂，更特别地AVE0010的组合物的优选施用路径。
如此，依照本发明的组合物(其包含GLP-1激动剂，更特别地AVE0010)可以不含EDTA或/和组氨酸。同样地，依照本发明的组合物可以基本上不含EDTA和组氨酸。

Claims (20)

1.一种液体组合物，其包含GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐和任选地至少一种药学可接受赋形剂，其中所述组合物包含甲硫氨酸。
2.如权利要求1中要求保护的液体组合物，其中所述组合物包含药学可接受防腐剂，更特别地间甲酚。
3.如权利要求1或2中要求保护的液体组合物，其中所述组合物包含甘油。
4.如前述权利要求中任一项要求保护的液体组合物，其中所述组合物具有范围为3.5至5的pH。
5.如前述权利要求中任一项要求保护的液体组合物，其中所述组合物包含范围为0.5mg/mL至20mg/mL的量，优选地范围为1mg/mL至5mg/mL的量的甲硫氨酸。
6.如前述权利要求中任一项要求保护的液体组合物，其中所述组合物于+25°C的温度贮存6个月后展现出化学完整性。
7.如前述权利要求中任一项要求保护的液体组合物，其中所述组合物于+25°C的温度贮存6个月后展现出物理完整性。
8.如前述权利要求中任一项要求保护的液体组合物，其中所述GLP-1激动剂选自下组：GLP-1及其类似物和衍生物、Exendin-3及其类似物和衍生物、Exendin-4及其类似物和衍生物，其中优选地，所述GLP-1激动剂选自下组：脱Pro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2和Exendin-4。
9.如前述权利要求中任一项要求保护的液体组合物，其中所述组合物具有下列组分：
(a)脱Pro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
(b)乙酸钠，
(c)间甲酚，
(d)L-甲硫氨酸，
(e)85%甘油，
(f)约0.1N盐酸，若调节至约4.5的pH是需要的话，
(g)约0.1N NaOH溶液，若调节至约4.5的pH是需要的话，和
(h)水。
10.如前述权利要求中任一项要求保护的组合物，其中所述组合物是可注射组合物。
11.如前述权利要求中任一项要求保护的组合物，其用于治疗糖尿病。
12.如权利要求1至11中任一项要求保护的组合物在制造供治疗糖尿病，更特别地II型糖尿病用的药物中的用途。
13.一种用于制造如权利要求1至11中任一项要求保护的组合物的方法，包括与甲硫氨酸和任选地至少一种药学可接受赋形剂一起配制GLP-1激动剂或/和其药理学可容许盐。
14.一种用如权利要求1至11中任一项要求保护的组合物治疗患者的方法，包括对所述患者施用所述组合物。
15.与施用二甲双胍、磺酰脲、格列酮、和/或长效胰岛素/胰岛素衍生物、和/或其组合、和/或药理学可容许盐一起的前述权利要求1至11中任一项要求保护的组合物的用途。
16.如权利要求15中要求保护的用途，其包括在不能用二甲双胍、磺酰脲、格列酮、和/或长效胰岛素/胰岛素衍生物实现充分血糖控制的患者中的添加疗法。
17.如权利要求15或16中要求保护的组合物的用途，其中经治疗的患者具有范围为7%至10%的HbA1c值。
18.如权利要求15、16或17中要求保护的组合物用于治疗II型糖尿病和/或肥胖的用途。
19.如权利要求1至11中任一项要求保护的组合物用于在II型糖尿病患者中作为饮食的添加剂施用以改善血糖控制的用途。
20.如权利要求1至19中要求保护的组合物用于在患者中一天施用一次的用途。
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WO (1) WO2011058082A1 (zh)
ZA (1) ZA201203035B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103893744A (zh) * 2012-12-24 2014-07-02 杭州九源基因工程有限公司 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2711749A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
RS56632B1 (sr) 2008-10-17 2018-03-30 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
SG177567A1 (en) * 2009-07-06 2012-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Aqueous insulin preparations containing methionine
CN102711804B (zh) 2009-11-13 2015-09-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物
AU2010317995B2 (en) * 2009-11-13 2014-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
JP6199186B2 (ja) 2010-08-30 2017-09-20 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用
AU2012213435B2 (en) * 2011-02-02 2017-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
EP2679270B1 (en) * 2011-02-24 2016-11-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Glp-1 analogue composition for microneedle devices
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
AR092862A1 (es) * 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
BR112015014510A2 (pt) 2012-12-21 2017-11-21 Sanofi Sa agonistas de glp1/gip duais ou de glp1/gip/glucagon trigonais
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
JP6457484B2 (ja) 2013-04-03 2019-01-23 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンの長時間作用型製剤による糖尿病の治療
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
MX2016008978A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol.
CN105899190B (zh) 2014-01-09 2022-06-14 赛诺菲 门冬胰岛素的稳定化药物制剂
CN112957455A (zh) 2014-01-09 2021-06-15 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
MX2017007699A (es) 2014-12-12 2017-09-18 Sanofi Aventis Deutschland Formulacion de proporcion fija de insulina glargina/lixisenatida.
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
EP3922269A1 (en) * 2016-03-16 2021-12-15 Prolynx LLC Extended release conjugates of exenatide analogs
TW201821434A (zh) 2016-10-10 2018-06-16 法商賽諾菲公司 製備包含親脂性修飾的離胺酸側鏈的肽的方法
JP2019535835A (ja) * 2016-11-22 2019-12-12 バイオコン リサーチ リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｇｌｐ−１類似体の医薬組成物
TW201832783A (zh) 2016-12-02 2018-09-16 法商賽諾菲公司 包含ｇｌｐ－１／胰高血糖素雙重激動劑、連接子和透明質酸的接合物
WO2019122109A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Sanofi Liquid pharmaceutical composition
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
US11471512B2 (en) * 2019-03-01 2022-10-18 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions of a peptide
WO2020208541A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Enzene Biosciences Limited Composition comprising glp-1 analogue
JP2022546400A (ja) * 2019-08-30 2022-11-04 カシーヴ バイオサイエンシズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 高濃度の薬理学的に活性な抗体の新規製剤

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010012829A1 (en) * 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
WO2004035623A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
US6852694B2 (en) * 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
WO2005028516A2 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
US20080146490A1 (en) * 2005-06-06 2008-06-19 Camurus Ab Glp-1 Analogue Formulations
US20080260840A1 (en) * 2005-02-03 2008-10-23 Alessi Thomas R Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
WO2009102467A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents

Family Cites Families (386)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB835638A (en) 1956-12-01 1960-05-25 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal suspensions having a protracted effect
GB840870A (en) 1957-08-03 1960-07-13 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to insulin preparations
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3984696A (en) 1974-12-11 1976-10-05 Medi-Ray, Inc. Radiation guard for X-ray table
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3316363A1 (de) 1983-05-05 1984-11-08 Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3345434A1 (de) 1983-12-15 1985-06-27 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Roentgenuntersuchungstisch
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
ATE50502T1 (de) 1984-06-09 1990-03-15 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
EP0200383A3 (en) 1985-04-15 1987-09-02 Eli Lilly And Company An improved method for administering insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4837316A (en) 1985-08-29 1989-06-06 Fujirebio Kabushiki Kaisha Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
IE62879B1 (en) 1987-02-25 1995-03-08 Novo Nordisk As Novel insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
JPH04502465A (ja) 1988-12-23 1992-05-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒトインシュリン類似物質
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
NZ232375A (en) 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
CA2050911C (en) 1989-05-04 1997-07-15 Thomas R. Tice Encapsulation process and products therefrom
US5006718A (en) 1989-07-21 1991-04-09 Lenhart Mark J X-ray shield for X-ray examination table
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
GR1005153B (el) 1989-08-29 2006-03-13 The General Hospital Corporation Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους.
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
ATE164080T1 (de) 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) * 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
ES2097426T3 (es) 1992-12-02 1997-04-01 Hoechst Ag Procedimiento para la obtencion de proinsulina con puentes de cistina correctamente unidos.
PL310007A1 (en) 1992-12-18 1995-11-13 Lilly Co Eli Insulin analogues
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
DK0705275T3 (da) 1993-06-21 1999-09-20 Novo Nordisk As AspB28-insulin-krystaller
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
WO1995013799A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
ATE264096T1 (de) 1994-03-07 2004-04-15 Nektar Therapeutics Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
ES2151079T3 (es) 1994-09-09 2000-12-16 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion de liberacion sostenida que contiene una sal metalica de un peptido.
US5879584A (en) 1994-09-10 1999-03-09 The Procter & Gamble Company Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
YU18596A (sh) 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
CA2223272A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Ronald Eugene Chance Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
WO1996041606A2 (en) 1995-06-08 1996-12-27 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
JP2000516912A (ja) 1996-06-05 2000-12-19 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
UA49890C2 (uk) 1996-06-20 2002-10-15 Ново Нордіск А/С Водна інсулінова композиція, парентеральна фармацевтична композиція та спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
DE69737995T2 (de) 1996-06-20 2008-04-24 Novo Nordisk A/S INSULINPREPARATION MIT MAnnitol
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
ES2319936T5 (es) 1996-08-08 2013-06-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Regulación de la motilidad gastrointestinal
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
PL192359B1 (pl) 1996-08-30 2006-10-31 Novo Nordisk As Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37)
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
WO1998030231A1 (en) 1997-01-07 1998-07-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
EP0981611A1 (en) 1997-02-05 2000-03-01 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
IL131796A0 (en) 1997-03-20 2001-03-19 Novo Nordisk As Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
PE79099A1 (es) 1997-06-13 1999-08-24 Lilly Co Eli Formulaciones de insulina estables
EP0999853B1 (en) 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
PT1019077E (pt) 1997-08-08 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals Inc Novos compostos agonistas de exendina
DE19735711C2 (de) 1997-08-18 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
CN1276731A (zh) 1997-10-24 2000-12-13 伊莱利利公司 不溶性胰岛素组合物
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
EP1030688B1 (en) 1997-11-12 2004-09-29 Alza Corporation Method for dermally administering polypeptides
BR9814189A (pt) 1997-11-14 2000-10-03 Amylin Pharmaceuticals Inc "compostos agonistas da exendina"
EP1066314B1 (en) 1997-11-14 2007-12-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
US5981964A (en) 1997-12-22 1999-11-09 Bruce J. McAuley Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same
DE69924232D1 (de) 1998-01-09 2005-04-21 Novo Nordisk As Stabilisierte insulin-zubereitungen
CA2320371C (en) 1998-02-13 2012-01-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1
CN1241942C (zh) 1998-02-23 2006-02-15 纽罗克里恩生物科学有限公司 使用胰岛素的肽类似物治疗糖尿病的方法
EP1056775B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
IL138214A0 (en) 1998-03-09 2001-10-31 Zealand Pharmaceuticals As Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
EP1083930B1 (en) 1998-06-05 2008-11-12 Nutrinia Limited Insulin supplemented infant formula
DE69926007T2 (de) 1998-10-07 2005-12-29 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glukose-abhängiges, insulinotropisches peptid für die verwendung als osteotropes hormon
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
EP1121145B1 (en) 1998-10-16 2002-04-17 Novo Nordisk A/S Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
CN1210058C (zh) 1998-10-16 2005-07-13 诺沃挪第克公司 用于肺送递的稳定的浓缩胰岛素制剂
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
JP2002529514A (ja) 1998-11-18 2002-09-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物
CN101181236A (zh) 1999-01-14 2008-05-21 安米林药品公司 新型exendin激动剂制剂及其给药方法
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
BR0010705A (pt) 1999-04-30 2002-02-05 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendinas modificadas e agonistas da exendina
WO2000069911A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US6485706B1 (en) 1999-06-04 2002-11-26 Delrx Pharmaceutical Corp. Formulations comprising dehydrated particles of pharma-ceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
AU5760900A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Minimed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
KR100801588B1 (ko) 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
HU227347B1 (en) 1999-10-04 2011-04-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
BR0015294A (pt) 1999-11-03 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Co Método para tratamento da diabetes
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
CN1409640A (zh) 1999-12-16 2003-04-09 伊莱利利公司 稳定性改善的多肽组合物
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly & Company Polypeptide compositions with improved stability
JP2003519664A (ja) * 2000-01-11 2003-06-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１誘導体の経上皮送達
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
JP3540240B2 (ja) 2000-03-10 2004-07-07 株式会社栗本鐵工所 混合・混練羽根の検査用治具
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
AU2002213925A1 (en) 2000-09-18 2002-03-26 Osteometer Biotech As Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
WO2002067868A2 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
WO2002079250A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Novo Nordisk A/S Insulin precursors and a process for their preparation
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
US7156877B2 (en) 2001-06-29 2007-01-02 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2002317599B2 (en) 2001-07-31 2008-04-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
MXPA04001560A (es) 2001-08-28 2004-05-17 Lilly Co Eli Premezclas de glp-1 e insulina basal.
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
AU2002335046A1 (en) 2001-10-19 2003-05-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
CA2464616C (en) 2001-11-19 2012-07-24 Are Bogsnes Process for preparing insulin compounds
WO2003053363A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (dgat2) family members and uses therefor
KR20040070237A (ko) 2001-12-20 2004-08-06 일라이 릴리 앤드 캄파니 연장된 작용 시간을 갖는 인슐린 분자
IL162239A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Novo Nordisk Healthcare Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
WO2003066084A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
ATE496064T1 (de) 2002-05-07 2011-02-15 Novo Nordisk As Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten
JP2005526126A (ja) 2002-05-07 2005-09-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤
CN1668187A (zh) 2002-05-17 2005-09-14 赫马技术有限公司 能够产生人抗体的转基因有蹄动物
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
JP5685355B2 (ja) 2002-07-04 2015-03-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１および糖尿病の処置方法
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
US20040092590A1 (en) 2002-09-27 2004-05-13 Linda Arterburn Glycemic control for prediabetes and/or diabetes Type II using docosahexaenoic acid
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
DK1583541T3 (da) 2002-11-20 2011-04-11 Neuronova Ab Forbindelser og fremgangsmåder til at øge neurogenese
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
AU2003283216A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
BRPI0408097A (pt) 2003-03-04 2006-02-14 Technology Dev Company Ltd composição de insulina oral e processos para a produção e para o uso da mesma
WO2004080480A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
EP1620465A2 (en) 2003-04-29 2006-02-01 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
KR101293507B1 (ko) 2003-06-03 2013-08-06 노보 노르디스크 에이/에스 안정화된 약학적 펩티드 조성물
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
WO2005020927A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Centocor, Inc. Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies
JP5518282B2 (ja) 2003-09-01 2014-06-11 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチドの製剤
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
EP1684793B1 (en) 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
US20050201978A1 (en) 2003-11-17 2005-09-15 Lipton James S. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
EP1699629B1 (en) 2003-12-22 2010-10-06 Novo Nordisk A/S Transparent, flexible , impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
AU2005231359A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Centocor, Inc. Human GLP-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
US8673964B2 (en) 2004-05-20 2014-03-18 Diamedica Inc. Use of drug combinations for treating insulin resistance
CA2567309A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
NZ551603A (en) 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
EP1906991A2 (en) 2004-06-28 2008-04-09 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and/or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i, diabetes type ii and impaired pancreatic beta-cell function
AU2005327906B2 (en) 2004-07-21 2010-05-13 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
CN101010425B (zh) 2004-08-13 2010-05-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 多肽的c-末端修饰
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
WO2006029634A2 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
EP1817048B1 (en) 2004-11-12 2014-02-12 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinoptropic peptides
US20090011976A1 (en) 2004-11-12 2009-01-08 Novo Nordisk A/S Stable Formulations Of Peptides
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
BRPI0519241A2 (pt) 2004-12-22 2009-01-06 Centocor Inc agonistas, composiÇÕes, mÉtodos e usos de glp-1
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
EP1849024A4 (en) 2005-02-01 2015-08-26 Canberra Ind Inc METHOD FOR DETECTING A MAXIMUM ENTROPY SIGNAL
US20090142338A1 (en) 2005-03-04 2009-06-04 Curedm, Inc. Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions
EP1909824B1 (en) 2005-04-08 2011-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent
EP1888118B1 (en) * 2005-05-25 2016-08-17 Novo Nordisk A/S Polypeptide formulations stabilized with ethylenediamine
CN102036662B (zh) 2005-06-27 2013-02-27 新树股份有限公司 利用肉豆蔻衣木脂素预防和治疗ppar介导的疾病的方法
US20080227847A1 (en) 2005-07-07 2008-09-18 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
MX2008002370A (es) 2005-08-19 2008-04-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendina para tratar la diabetes y reducir el peso del cuerpo.
EP1937297A2 (en) 2005-09-08 2008-07-02 Gastrotech Pharma A/S Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort
PT1926749E (pt) 2005-09-14 2011-09-29 Sanofi Aventis Deutschland Clivagem de precursores de insulinas por uma variante de tripsina
JP5072848B2 (ja) 2005-09-20 2012-11-14 ノバルティス アーゲー 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用
US20070078510A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Ryan Timothy R Prosthetic cardiac and venous valves
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007044867A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
WO2007050656A2 (en) 2005-10-24 2007-05-03 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
AU2005338631B2 (en) 2005-11-30 2011-12-01 Generex Pharmaceuticals Inc. Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
JP2009523129A (ja) 2006-01-05 2009-06-18 ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション 神経系を標的する薬理学的物質の性質を改善することに関連する方法および組成物
WO2007081824A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
WO2007095288A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Nektar Therapeutics Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using
US7763582B2 (en) 2006-02-21 2010-07-27 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized insulin delivery for bone healing
US20090054305A1 (en) 2006-03-15 2009-02-26 Novo Nordisk A/S Mixtures of Amylin and Insulin
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP2009532422A (ja) * 2006-04-03 2009-09-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１ペプチドアゴニスト
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
EP2015769A4 (en) 2006-04-13 2013-12-25 Ipsen Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HGLP-1, EXENDINE 4 AND THEIR ANALOGUES
US20090099064A1 (en) 2006-06-08 2009-04-16 Diabecore Medical Inc., Derivatized insulin oligomers
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
JP2009544716A (ja) 2006-07-27 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 肺送達のためのインスリン含有エアロゾル化可能製剤
WO2008021560A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
CN101541830A (zh) 2006-09-22 2009-09-23 诺沃-诺迪斯克有限公司 蛋白酶抗性的胰岛素类似物
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
CN101678175A (zh) 2007-06-14 2010-03-24 塞诺菲-安万特德国有限公司 带有附件的双室卡普耳
CN101678174A (zh) 2007-06-14 2010-03-24 塞诺菲-安万特德国有限公司 双室卡普耳
DK2173407T3 (da) 2007-07-02 2020-04-27 Hoffmann La Roche Anordning til indgivelse af lægemiddel
EP2182917B1 (en) 2007-07-06 2011-07-13 BASF Corporation A gastroretentive composition on the basis of a water-soluble reaction product from a vinyl group- containing precursor
EP2185689A2 (en) 2007-08-09 2010-05-19 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
ES2558930T3 (es) 2007-08-13 2016-02-09 Novo Nordisk A/S Análogos de la insulina de acción rápida
CN101366692A (zh) * 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
WO2009033789A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
DK2219607T3 (da) * 2007-11-01 2013-06-17 Merck Serono Sa Flydende LH-formuleringer
US8710000B2 (en) 2007-11-08 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
PT2597103T (pt) 2007-11-16 2017-02-08 Novo Nordisk As Composições farmacêuticas contendo insulina e um péptido insulinotrófico
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
EP2231191A2 (en) 2007-12-11 2010-09-29 ConjuChem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
AU2009204309B2 (en) 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
CA2711749A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
KR20100111683A (ko) 2008-01-09 2010-10-15 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체
KR101573773B1 (ko) * 2008-02-08 2015-12-02 바이오제너릭스 게엠베하 Ｆｓｈ의 액체 포뮬레이션
CN102015762B (zh) 2008-02-19 2015-03-18 百康有限公司 获得纯化的生物活性异源蛋白的方法
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
WO2009143014A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist bioassays
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
EP2926825A1 (en) 2008-06-27 2015-10-07 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
DK2346551T3 (da) 2008-08-30 2021-03-01 Sanofi Aventis Deutschland Cylinderampul og kanylesystem til denne
US20100069292A1 (en) 2008-09-02 2010-03-18 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
EP2684570A1 (en) 2008-09-10 2014-01-15 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
AU2009303905B2 (en) * 2008-10-15 2015-01-22 Intarcia Therapeutics, Inc. Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
RS56632B1 (sr) 2008-10-17 2018-03-30 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
BRPI0919946A2 (pt) 2008-10-30 2016-02-16 Novo Nordisk As tratamento de diabetes melito usando injeções de insulina com frequência de injeção menor que diariamente
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
CN106955391B (zh) 2009-02-04 2020-11-20 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于提供用于血糖控制的信息的医疗设备和方法
NZ594044A (en) 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
WO2010138671A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement
TW201105346A (en) 2009-07-06 2011-02-16 Sanofi Aventis Deutschland Heat-stable and vibration-stable insulin preparations
EP2451471A1 (de) 2009-07-06 2012-05-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Langsamwirkende insulinzubereitungen
SG177567A1 (en) 2009-07-06 2012-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Aqueous insulin preparations containing methionine
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
BR112012001988A2 (pt) 2009-07-31 2017-05-09 Sanofi Aventis Deutschland composição de insulina de ação prolongada
US8642548B2 (en) 2009-08-07 2014-02-04 Mannkind Corporation Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
CN102711804B (zh) 2009-11-13 2015-09-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物
DK2329848T4 (da) 2009-11-13 2019-09-09 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatid som supplerende behandling til insulin glargin og metformin til behandling af type 2-diabetes
SI2324853T1 (sl) 2009-11-13 2015-12-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Liksisenatid kot dodatek metforminu pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2
AU2010317995B2 (en) 2009-11-13 2014-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
EP2460527A1 (en) 2010-01-21 2012-06-06 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
US20130085101A1 (en) 2010-02-22 2013-04-04 Case Western Reserve University Long-acting insulin analogue preparations in soluble and crystalline forms
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
UY33326A (es) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Conjugados de insulina-sirna
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
US9085757B2 (en) 2010-06-17 2015-07-21 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
JP6199186B2 (ja) 2010-08-30 2017-09-20 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用
PL2632478T3 (pl) 2010-10-27 2020-03-31 Novo Nordisk A/S Leczenie cukrzycy z zastosowaniem zastrzyków insuliny podawanych w różnych odstępach czasu
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
JP2013545782A (ja) 2010-12-14 2013-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 長時間作用型インスリンと組み合わせた速効型インスリン
AU2012213435B2 (en) 2011-02-02 2017-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
HUE044591T2 (hu) 2011-03-11 2019-11-28 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anti-CD40 antitestek és alkalmazásuk
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
BR112013029062A2 (pt) 2011-05-13 2016-11-29 Sanofi Aventis Deutschland lixisenatida e metformina para o tratamento de diabetes tipo 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN103906528A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安米林药品有限责任公司 用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
EP2763691A1 (en) 2011-10-04 2014-08-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
ES2562651T3 (es) 2011-10-04 2016-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida para el uso en el tratamiento de la estenosis o/y la obstrucción del sistema de conductos pancreáticos
US20130296236A1 (en) 2011-10-28 2013-11-07 Louise SILVESTRE Treatment protocol of diabetes type 2
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
US9522235B2 (en) 2012-05-22 2016-12-20 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions
KR102231074B1 (ko) 2013-06-17 2021-03-22 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린 글라진／릭시세나티드 고정비 제형
AR098168A1 (es) 2013-10-25 2016-05-04 Sanofi Sa Formulación estable de insulina glulisina

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010012829A1 (en) * 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
US6852694B2 (en) * 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
WO2004035623A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
WO2005028516A2 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
US20080260840A1 (en) * 2005-02-03 2008-10-23 Alessi Thomas R Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US20080146490A1 (en) * 2005-06-06 2008-06-19 Camurus Ab Glp-1 Analogue Formulations
WO2009102467A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103893744A (zh) * 2012-12-24 2014-07-02 杭州九源基因工程有限公司 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法
CN103893744B (zh) * 2012-12-24 2017-12-19 杭州九源基因工程有限公司 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法

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