JP6199186B2 - ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用 - Google Patents

２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用 Download PDF

Info

Publication number
JP6199186B2
JP6199186B2 JP2013526320A JP2013526320A JP6199186B2 JP 6199186 B2 JP6199186 B2 JP 6199186B2 JP 2013526320 A JP2013526320 A JP 2013526320A JP 2013526320 A JP2013526320 A JP 2013526320A JP 6199186 B2 JP6199186 B2 JP 6199186B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
treatment
patients
treated
plasma glucose
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2013526320A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013536255A (ja
Inventor
ガボール・ボッカ
パトリック・ミオセ
ルイーズ・シルヴェストル
Original Assignee
サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43617007&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6199186(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2013536255A publication Critical patent/JP2013536255A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6199186B2 publication Critical patent/JP6199186B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/463—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from amphibians
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Description

本発明の主題は、２型糖尿病の治療用の医薬の製造のための、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）又は／及びその薬学的に許容される塩の使用である。別の主題は、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩、並びに場合により、薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質を含む薬学的組成物である。さらに別の局面は、その必要がある対象者へｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む２型糖尿病の治療方法である。
健康な人において、膵臓によるインスリンの放出は、血漿中グルコース濃度と厳密に関連している。血漿中グルコース値の増加は、食後に現れるように、インスリン分泌のそれぞれの増加によって迅速に相殺される。絶食条件において、血中インスリン値は、インスリン感受性器官及び組織へのグルコースの継続的な供給を確実にしかつ夜間に肝臓グルコース産生を低レベルで維持するに十分である基底値へ低下する。
１型糖尿病とは対照的に、２型糖尿病において、一般的にインスリンの不足はないが、多くの場合において、特に進行性の場合において、インスリンでの治療は、経口投与される抗糖尿病薬と組み合わせて必要とされる場合、最も適切な治療とみなされる。
初期症状なしに数年間にわたる増加した血漿中グルコース値は、著しい健康リスクを示す。米国での大規模なＤＣＣＴ研究（非特許文献１）によって、慢性的に増加した血漿中グルコース値が糖尿病合併症の発症の主な理由であることが明確に示され得た。糖尿病合併症の例は細小血管障害及び大血管障害であり、これらは、恐らく網膜症、腎症又は神経障害で現れ、失明、腎不全、及び四肢の喪失へ至り、心血管疾患のリスクの増加を伴う。従って、改善された糖尿病治療は、可能な限り厳密に生理学的範囲内に血漿中グルコースを維持することを主に目的としなければならないと結論付けられ得る。
２型糖尿病に苦しむ過体重の患者、例えばボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０を有する患者について特定のリスクが存在する。これらの患者において、糖尿病のリスクが過体重のリスクと重なり、これは、例えば、標準体重である２型糖尿病患者と比較して心血管疾患の増加をもたらす。従って、過体重を減少させながら、これらの患者において糖尿病を治療することが特に必要である。
化合物ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）は、エキセンジン−４の誘導体である。ＡＶＥ００１０は、特許文献１に配列番号９３として開示されている：
配列番号１：ＡＶＥ００１０ (４４ ＡＳ)
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ2
配列番号２：エキセンジン−４（３９ ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ2
エキセンジンは、血漿中グルコース濃度を低下させることができる一群のペプチドである。エキセンジンアナログＡＶＥ００１０は、天然エキセンジン−４配列のＣ末端切断を特徴とする。ＡＶＥ００１０は、エキセンジン−４には存在しない６個のＣ端末リジン残基を含む。
ＷＯ ０１／０４１５６
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986
本発明の文脈において、ＡＶＥ００１０はその薬学的に許容される塩を含む。当業者は、ＡＶＥ００１０の薬学的に許容される塩を知っている。本発明において用いられるＡＶＥ００１０の好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。
本発明の第１局面は、２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩の使用である。
２型糖尿病に苦しむ本発明の医薬によって治療しようとする対象者は、肥満した対象者であり得る。本発明において、肥満した対象者は、少なくとも３０ｋｇ／ｍ2のボディマス指数を有し得る。
本発明の医薬によって治療しようとする対象者は、成人の対象者であり得る。対象者は、少なくとも１８歳であり得、又は１８〜８０歳、又は４０〜８０歳、又は５０〜６０歳の範囲内にあり得る。本発明の医薬によって治療しようとする対象者は、例えばインスリン又は／及び関連化合物による、抗糖尿病治療を好ましくは受けない。
本発明の医薬によって治療しようとする対象者は、少なくとも１年間又は少なくとも２年間、２型糖尿病に苦しんでいる場合がある。特に、治療しようとする対象者において、２型糖尿病が、本発明の医薬による治療の開始の少なくとも１年前又は少なくとも２年前に診断されている。
治療しようとする対象者は、少なくとも約８％又は少なくとも約７．５％のＨｂＡ1c値を有し得る。対象者はまた、約７〜約１０％のＨｂＡ1c値を有し得る。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による治療が２型糖尿病患者においてＨｂＡ1c値の減少をもたらすことを実証している（表９、１０参照）。
本発明の活性薬剤は、２型糖尿病に苦しむ患者の治療における耐糖能を改善するために好ましくは使用される。耐糖能の改善は、食後血漿中グルコース濃度が本発明の活性薬剤によって減少することを意味する。減少は、特に、血漿中グルコース濃度が正常血糖値に達するか又は少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
本発明において、正常血糖値は、特に、６０〜１４０ｍｇ／ｄｌ（３．３〜７．８ｍＭ／Ｌに対応）の血漿中グルコース濃度である。この範囲は、特に、絶食条件及び食後条件下での血漿中グルコース濃度を指す。
治療しようとする対象者は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿中グルコース濃度を有し得る。これらの血漿中グルコース濃度は正常血糖濃度を超える。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による治療が２型糖尿病患者における血漿中グルコース濃度の減少をもたらすことを実証している（表１５参照）。
治療しようとする対象者は、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿中グルコース濃度を有し得る。これらの血漿中グルコース濃度は正常血糖濃度を超える。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による治療が２型糖尿病患者における食後２時間血漿中グルコース濃度の減少をもたらすことを実証している（表１１参照）。
治療しようとする対象者は、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース可動域を有し得る。本発明において、グルコース可動域は、特に、食後２時間血漿中グルコース濃度と食事試験３０分前の血漿中グルコース濃度との差である。本発明の文脈において、食事試験は…である。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による治療が２型糖尿病患者におけるグルコース可動域の減少をもたらすことを実証している（表１２参照）。
「食後」は、糖尿病学の技術分野の当業者に周知である用語である。用語「食後」は、特に、食事又は／及び実験条件下でのグルコースへの曝露の後の段階を表す。健康な人において、この段階は、血漿中グルコース濃度の増加及びその後の減少を特徴とする。用語「食後」又は「食後の段階」は、通常、食事又は／及びグルコースへの曝露後２時間までに終了する。
本発明の第２局面は、２型糖尿病患者における体重減少の誘導用又は／及び２型糖尿病患者における体重増加の予防用の医薬の製造のためのｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩の使用である。本発明の実施例は、ＡＶＥ００１０による治療が２型糖尿病患者において体重減少をもたらすことを実証している（表１３及び１４参照）。
本発明の活性薬剤、医薬又は／及び薬学的組成物は、本明細書に記載の１つ又はそれ以上の医学的適応症の治療において、例えば、２型糖尿病患者の治療において、又は２型糖尿病と関連する状態、例えば、空腹時血漿中グルコース濃度の減少、食後血漿中グルコース濃度の減少、耐糖能の改善、体重減少又は／及び体重増加の予防のために、使用され得る。
本発明において、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2が、治療効果をもたらすに十分な量で、その必要がある対象者へ投与され得る。
化合物ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩は、非経口的に、例えば注射によって（例えば、筋内又は皮下注射によって）、投与され得る。適切な注射デバイス、例えば、有効成分を含むカートリッジと注射針とを含むいわゆる「ペン」が公知である。化合物ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩は、適切な量で、例えば１０〜１５μｇ／用量又は１５〜２０μｇ／用量の範囲内の量で、投与され得る。
本発明において、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩は、１０〜２０μｇの範囲内、１０〜１５μｇの範囲内、又は１５〜２０μｇの範囲内の日用量で投与され得る。ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩は、１日当たり１回の注射によって投与され得る。
本発明のさらに別の局面は、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質を場合により含む、薬学的組成物である。
本発明の薬学的組成物は、２型糖尿病の治療における使用のために製造され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、２型糖尿病患者における体重減少の誘導における使用のために又は／及び２型糖尿病患者における体重増加の予防における使用のために製造され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、本明細書に記載の対象者の治療における使用のために製造され得る。
本発明において、本明細書に記載される薬学的組成物又は／及び医薬は、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩を含む液体組成物であり得る。当業者は、非経口投与に適したＡＶＥ００１０の液体組成物を知っている。本発明の液体組成物は、酸性又は生理学的ｐＨを有し得る。酸性ｐＨは、好ましくは、ｐＨ １〜６．８、ｐＨ ３．５〜６．８、又はｐＨ ３．５〜５の範囲内にある。生理学的ｐＨは、好ましくは、ｐＨ ２．５〜８．５、ｐＨ ４．０〜８．５、又はｐＨ ６．０〜８．５の範囲内にある。好ましくは、範囲はｐＨ ４．５〜５．０である。
ｐＨは、薬学的に許容される希釈酸（通常、ＨＣｌ）又は薬学的に許容される希釈塩基（通常、ＮａＯＨ）によって調節され得る。
本発明の液体組成物は適切な保存剤を含み得る。適切な保存剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルより選択され得る。好ましい保存剤はｍ−クレゾールである。
本発明の液体組成物は、等張化剤を含み得る。適切な等張化剤は、グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、ＮａＣｌ、カルシウム又はマグネシウム含有化合物、例えば、ＣａＣｌ2より選択され得る。グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール及びグルコースの濃度は、１００〜２５０ ｍＭの範囲内にあり得る。ＮａＣｌの濃度は１５０ｍＭまでであり得る。好ましい等張化剤はグリセロールである。
本発明の液体組成物はメチオニンを含み得る。
本発明のさらに別の局面は、その必要がある対象者へｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、２型糖尿病の治療方法である。
本発明のさらなる局面は、その必要がある対象者へｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、２型糖尿病患者において体重減少を誘導するための又は／及び２型糖尿病患者において体重増加を予防するための方法である。
本発明の方法において、対象者は、本明細書に定義される対象者であり得る。
本発明の方法において、本明細書に記載される薬学的組成物又は／及び医薬が投与され得る。
以下の実施例及び図によって本発明をさらに説明する。
研究デザイン。 全体的なステップダウン試験手順。 任意の理由による治療中止までの時間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロット−無作為化集団。 受診ごとの及びエンドポイントでのベースラインからのＨｂＡ１ｃ（％）の平均値変化±ＳＥのプロット−ｍＩＴＴ集団。分析において、救助投薬の導入後及び／又は治療停止＋３日後に得られた測定値を除外した。 受診ごとの及びエンドポイントでのベースラインからの体重（ｋｇ）の平均値変化±ＳＥのプロット−ｍＩＴＴ集団。分析において、救助投薬の導入後及び／又は治療停止＋３日後に得られた測定値を除外した。 受診ごとの及びエンドポイントでのベースラインからの空腹時血漿中グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）の平均値変化±ＳＥのプロット−ｍＩＴＴ集団。分析において、救助投薬の導入後及び／又は治療停止＋１日後に得られた測定値を除外した。
実施例：抗糖尿病剤で治療されない２型糖尿病に罹患した患者におけるリキシセナチドの有効性及び安全性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多施設共同１２週間研究。
概要
実施例の主題は、１２ヵ国の６１の施設において行われた、抗糖尿病剤で治療されない２型糖尿病に罹患した患者におけるリキシセナチドの有効性及び安全性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多施設共同１２週間研究である。研究の主要目的は、１２週間にわたってのＨｂＡ1c減少（絶対変化）に関してのプラセボと比較しての２段階用量漸増レジメンで使用した血糖コントロールに対するリキシセナチドの効果を評価することであった。
患者計３６１人を４つの治療群のうちの１つへ無作為化した（プラセボ２段階漸増群に６１人、プラセボ１段階漸増群に６１人、リキシセナチド２段階漸増群に１２０人、リキシセナチド１段階漸増群に１１９人）。プラセボ１段階及び２段階漸増群を分析において組み合わせた。ベースライン後の有効性データの欠如に起因して、患者２人を有効性分析についてのｍＩＴＴ集団から除外した。無作為化患者３６１人のうち、３３１人（９１．７％）が１２週間二重盲検治療を完了した。患者３０人が時期尚早に治療を中止し、これらの患者のうちの９人は有害事象のために中止した。デモグラフィック及びベースライン特徴は、治療群にわたって概して同様であった。
ＨｂＡ1cのベースラインからエンドポイントまでの最小二乗（ＬＳ）平均値変化は、プラセボ群については−０．１９％、リキシセナチド２段階漸増群については−０．７３％（プラセボに対してのＬＳ平均値差＝−０．５４％；ｐ値 ＝ ＜ ．０００１）、リキシセナチド１段階漸増群については−０．８５％（プラセボに対してのＬＳ平均値差＝−０．６６％；ｐ値 ＝ ＜ ．０００１）であった。ＣＭＨ法を使用してのＨｂＡ1cレスポンダー分析（エンドポイントでＨｂＡ1c≦６．５又は＜７％）もまた、両方のリキシセナチド治療群についてのプラセボに対する有意な治療差を示した。
食後２時間血漿中グルコース値について、リキシセナチド治療群の各々は、プラセボ群と比べて有意な改善を示した。プラセボと比較しての体重の群間差は、プラセボ群の同様の減少に起因して、リキシセナチド治療群のいずれについても統計的に有意ではなかった。両方のリキシセナチド治療群は、多重性調節なしにＡＮＣＯＶＡ解析を使用して空腹時血漿中グルコースのプラセボ群と比べての有意義な改善を示した。リキシセナチド治療患者計３人（２段階漸増の２人［１．７％］及び１段階漸増の１人［０．８％］）及びプラセボ群の患者３人［２．５％］は、救助治療を受けた。
リキシセナチド（ＡＶＥ００１０）は、１２週間の治療の間、十分に許容された。ＴＥＡＥ（治療により発現した有害事象）の発生率は、治療群にわたって概して同等であった。深刻なＴＥＡＥが１つだけリキシセナチド治療患者（２段階漸増）において報告され、一方、プラセボ治療患者５人が深刻なＴＥＡＥを報告した。この研究において死亡は報告されなかった。計８人のリキシセナチド治療患者（２段階漸増の５人［４．２％］及び１段階漸増の３人［２．５％］）が、主に胃腸（ＧＩ）障害に起因して治療を中止し、一方、１人のプラセボ治療患者（０．８％）が中止した。１段階及び２段階漸増リキシセナチド治療患者において、ＧＩ耐性について明白な差はなかった。最も一般的に報告されたＴＥＡＥは悪心であった（リキシセナチド２段階漸増について２４．２％、リキシセナチド１段階漸増について２０．２％、プラセボについて４．１％）。
１プロトコル定義当たり計６ケースの症候性低血糖症が観察され（リキシセナチド２段階漸増において３ ［２．５％］；リキシセナチド１段階漸増において１ ［０．８％］；プラセボにおいて２ ［１．６％］）、それらのいずれも重篤ではなかった。上昇したリパーゼ又はアミラーゼ（≧３ ＵＬＮ）のケースは、いずれの治療群においても観察されなかった。
１ 目的
１．１ 主要目的
この実施例の主要目的は、抗糖尿病剤で治療されない２型糖尿病に罹患した患者における１２週間にわたるＨｂＡ1c減少（絶対変化）に関してのプラセボと比較しての２段階用量漸増レジメンで使用した血糖コントロールに対するリキシセナチドの効果を評価することであった。
１．２ 副次的目的
この研究の副次的目的は以下であった：
・以下に対するリキシセナチドの効果を評価するため：
− １２週間にわたって１段階用量漸増レジメンで使用した場合のＨｂＡ1c減少に関するプラセボと比較しての血糖コントロール、
− 第１２週での体重、
− 第１２週での空腹時血漿中グルコース（ＦＰＧ）、
− 選択した施設の全ての患者のサブグループ（無作為化患者のおよそ５０％）における第１２週での標準食事負荷試験後の食後２時間血漿中グルコース、
・１２週間にわたってのリキシセナチド安全性及び耐容性を評価するため、
・集団ＰＫアプローチを使用してリキシセナチドＰＫを評価するため、
・抗リキシセナチド抗体出現を評価するため。
２ 治験デザイン
これは、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、４治療群、不均衡デザイン、並行群間多国間研究であった：２段階漸増（１２０人のリキシセナチド治療患者及び６０人のプラセボ治療患者）及び１段階漸増（１２０人のリキシセナチド治療患者及び６０人のプラセボ治療患者）。研究は、活性薬物及びプラセボ治療に関して二重盲検であった。治験薬量（即ち、活性薬物又は一致するプラセボの用量）及び漸増レジメン（即ち、１段階及び２段階）は盲検化しなかった。
患者を糖化ヘモグロビンＡ1c（ＨｂＡ1c）（＜８％、≧８％）及びボディマス指数（ＢＭＩ＜３０ ｋｇ／ｍ2、≧３０ ｋｇ／ｍ2）のスクリーニング値によって階層化した。スクリーニング期間後、４つの治療群（リキシセナチドの２段階漸増、プラセボの２段階漸増、リキシセナチドの１段階漸増、及びプラセボの１段階漸増）のうちの１つへ２：１：２：１の比率で音声自動応答システム（ＩＶＲＳ）によって患者を中央的に無作為化した。
研究は３期間からなった：１）２週間までのスクリーニング段階及び１週間の単純盲検プラセボランイン段階を含んだ、３週間までのスクリーニング期間；２）主要な１２週間の二重盲検プラセボ対照治療期間；３）３日間の薬物フリーの治療後の追跡期間。
研究デザインを図１に記載する。投与を以下のように行った。
３ 主要及び副次的エンドポイント
３．１ 主要エンドポイント
主要有効性変数は、ベースラインから第１２週までのＨｂＡ1cの絶対変化でり、これを次のように定義した：第１２週でのＨｂＡ1c値−ベースラインでのＨｂＡ1c値。
患者が時期尚早に治療を永久に中止したか又は１２週間二重盲検治療期間の間に救助治療を受けたか又は第１２週でＨｂＡ1c値を有さなかった場合、１２週間二重盲検治療期間の間の最後のベースライン後の治療中のＨｂＡ1c測定値を第１２週でのＨｂＡ1c値として使用することにした（Ｌａｓｔ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｃａｒｒｙ Ｆｏｒｗａｒｄ
［ＬＯＣＦ］手順）。
３．２ 副次的エンドポイント
副次的有効性変数について、主要有効性変数についてのと同一の手順を、１２週間二重盲検治療期間の間の欠けている評価／早期中止の取り扱いについて適用した。
連続変数：
・ベースラインから第１２週までの標準食事試験後の食後２時間血漿中グルコース変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）、
・ベースラインから第１２週までの体重変化（ｋｇ）、
・ベースラインから第１２週までの空腹時血漿中グルコース変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）、
・ベースラインから第１２週までの標準食事試験後のグルコース可動域変化（ｍｍｏｌ／Ｌ）（治験薬投与前の、食後２時間血漿中グルコース−食事試験３０分前の血漿中グルコース）。
カテゴリー変数：
・第１２週でＨｂＡ1c＜７％を有した患者のパーセンテージ、
・第１２週でＨｂＡ1c≦６．５％を有した患者のパーセンテージ、
・二重盲検治療期間の間に救助治療を必要とした患者のパーセンテージ、
・第１２週でベースラインからの≧５％体重減少（ｋｇ）を有した患者のパーセンテージ。
４． 標本サイズ計算仮定
主要有効性変数である、ベースラインから第１２週までのＨｂＡ1c変化に基づいて、標本サイズ／パワー計算を行った。
第１２週での１つのリキシセナチド治療群と混合プラセボ群とのＨｂＡ1cのベースラインからの変化の０．５％の差を検出するために、１群当たり患者１２０人（即ち、１リキシセナチド治療群当たり患者１２０人、混合プラセボ群について患者２ｘ６０人）は、９０％のパワーを提供した。この計算は、５％有意水準での両側検定で１．２％の共通の標準偏差を仮定した。標本サイズ計算は、二標本ｔ検定に基づき、ｎＱｕｅｒｙ Ａｄｖｉｓｏｒ ５．０を使用して行った。
５． 統計的手法
５．１ 分析集団
修正ＩＴＴ集団は、研究プロトコル及び手順の順守に関係なく、無作為化され（「無作為化」として分析）、少なくとも１用量の二重盲検被験薬を受容し、ベースライン評価及び主要又は副次的有効性変数の少なくとも１つのベースライン後の評価の両方を有した全ての患者からなった。
安全性集団は、無作為化され（プロトコルに従う中央無作為化システムによる）、投与された治療の量にかかわらず、少なくとも１用量の被験薬へ曝露された全ての患者として定義される、全治療集団であった。
５．２ 主要有効性分析
主要有効性変数（ベースラインから第１２週までのＨｂＡ1c変化）を、固定効果として治療群（２段階漸増リキシセナチド及びプラセボ治療群、１段階漸増リキシセナチド及びプラセボ治療群）、スクリーニングＨｂＡ1c（＜８．０、≧８．０％）の無作為化層、スクリーニングＢＭＩ（＜３０、≧３０ｋｇ／ｍ2）値の無作為化層、及び国を用い、共変数としてベースラインＨｂＡ1c値を使用する、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して分析した。ＡＮＣＯＶＡモデルにおいて、２つの漸増プラセボ治療群を、別箇の治療レベルとして含めたが、適切なコントラストを使用して比較する場合には、それらを１つの群として組み合わせた（例えば、１段階漸増プラセボ、２段階漸増プラセボ、１段階漸増リキシセナチド及び２段階漸増リキシセナチド群の順序で、２段階漸増リキシセナチド群と混合プラセボとを比較するため［−０．５，−０．５，０，＋１］）。
第一種の過誤の制御を確実にするために、段階的な試験手順を適用した。先ず、２段階漸増リキシセナチド治療群を混合プラセボ群と比較した（主要目的）。検定が統計的に有意であった場合、１段階漸増リキシセナチド治療群を混合プラセボ群と比較した（副次的目的）。
セクション３．１において記載したように、主要エンドポイントは、治療中の期間の間のＬＯＣＦを使用してのベースラインから第１２週までのＨｂＡ1cの絶対変化であった。食事負荷試験からのそれ以外の有効性変数についての治療中の期間は、被験薬の最初の投薬から、どちらが最も早いかにかかわらず、被験薬の最後の投薬後３日まで（１日までである、中央検査室による空腹時血漿中グルコース（ＦＰＧ）を除く）又は救助治療の導入までの時間であった。食後血漿中グルコース（ＰＰＧ）及びグルコース可動域を含む食事負荷試験からの有効性変数についての治療中の期間は、最初の投薬から、どちらが最も早いかにかかわらず、被験薬の最後の投薬の日まで又は救助治療の導入までの時間であった。
５．３ 副次的有効性分析
いったん主要変数が両方の比較についてα＝０．０５で統計的に有意となると、副次的有効性変数を試験するために試験手順を行った；図２参照。
第１２週での全ての連続副次的有効性変数を、セクション５．２に記載されるのと同様のＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析し、２段階漸増リキシセナチド治療群と混合プラセボ群とを、及び１段階漸増リキシセナチド治療群と混合プラセボ群とを比較した。
第１２週での以下のカテゴリー副次的有効性変数を、無作為化層（スクリーニングＨｂＡ1c（＜８．０、≧８．０％）及びスクリーニングＢＭＩ（＜３０ｋｇ／ｍ2、≧３０ｋｇ／ｍ2）値）において階層化したＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）法を使用して分析した：
・第１２週でＨｂＡ1c＜７．０％を有した患者のパーセンテージ、
・第１２週でＨｂＡ1c≦６．５％を有した患者のパーセンテージ、
・１２週間治療期間の間に救助治療を必要とした患者のパーセンテージ。
第１２週でのベースラインからの≧５％体重減少を有した患者の数及びパーセンテージを治療群ごとに示した。
５．４ 安全性分析
治療により発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）を、治療中の期間の間に発現又は悪化した（研究者の見解による）か又は深刻になったＡＥと定義した。治療中の期間を、二重盲検被験薬（ＩＰ）の最初の投薬からＩＰ投与の最後の注射後３日までの時間と定義した。３日間の間隔はＩＰの半減期に基づいて選択した（半減期のおよそ５倍）。
６ 結果
６．１ 研究患者
６．１．１ 患者責任
スクリーニングした患者７９５人のうち、４３４人（５４．６％）の患者は二重盲検治療へ無作為化しなかった。主な理由は、ＨｂＡ1c値がスクリーニング受診時に定義したプロトコル範囲を超えていたことであった（３１８人（４０．０％）の患者）。
患者計３６１人を、１２ヵ国（ベルギー、インド、イスラエル、日本、韓国、メキシコ、ポーランド、ルーマニア、ロシア、チュニジア、ウクライナ、及び米国）の６１の施設において、４つの治療群のうちの１つへ無作為化した（プラセボ２段階漸増群に６１人、プラセボ１段階漸増群に６１人、リキシセナチド２段階漸増群に１２０人、リキシセナチド１段階漸増群に１１９人）。無作為化患者３６１人の全てを二重盲検治療へ曝露した。ベースライン後の有効性データの欠如に起因して、患者２人を有効性分析についてのｍＩＴＴ集団から除外した。下記の表１は、各分析集団に含まれた患者の数を提供する。
Figure 0006199186
６．１．２ 研究配置
下記の表２は、各治療群についての患者配置の要約を提供する。無作為化患者３６１人のうち、３０人（８．３％）の患者が、主に「その他」（即ち、対象者の決断、患者１８人）続いて有害事象（患者９人）と分類される理由に起因して、時期尚早に研究治療を中止した。治療中止までの時間を図３に示し、特別なパターンは観察されなかった。
Figure 0006199186
６．１．３ デモグラフィック及びベースライン特徴
下記の表３は、各治療群及び全体についてのベースライン及びデモグラフィック特徴の要約を提供する。デモグラフィック及びベースライン情報は、安全性集団について治療群にわたって概して同様であった。試験集団の性別のバランスを取り、中央の年齢は５４歳であった。大多数の患者が白色人種（７２．９％）であった。
Figure 0006199186
Figure 0006199186
下記表４は、安全性集団についての各治療群及び全体についての糖尿病歴を示す。糖尿病歴は、治療群にわたって概して同等であった。
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186
下記の表５は、安全性集団についての各治療群及び全体についてのベースラインでの有効性変数の記述的要約を示す。ベースラインでの有効性変数は、治療群にわたって概して同等であった。
Figure 0006199186
Figure 0006199186
６．１．４ 投薬量及び期間
治療曝露及び投薬量を下記の表６、表７及び表８に要約する。平均治療曝露は、治療群にわたって同様であった。安全性患者３６１人のうち、３３５人（９２．８％）を５７日以上曝露し、３４９人（９６．７％）が漸増の終了時に標的用量２０μｇに達し、３３５人（９２．８％）が二重盲検治療の終了時に標的用量２０μｇを含む最終用量を有した。
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186
６．２ 有効性
６．２．１ 主要有効性パラメータ
主要分析
表１は、ＬＯＣＦ ＡＮＣＯＶＡ解析を使用しての、主要有効性パラメータ、ＨｂＡ1cのベースラインからエンドポイントまでの変化の結果を要約する。図４は、１２週間二重盲検治療の間の経時的なＨｂＡ1cのベースラインからの平均値（±ＳＥ）変化を示す。
前述の主要分析に基づいて、両方のリキシセナチド治療群は、プラセボ群と比較して、ベースラインからエンドポイントまでのＨｂＡ1cの統計的に有意な減少を示した（リキシセナチド２段階漸増群について、ＬＳ平均値差＝−０．５４％；ｐ値＝＜ ．０００１；リキシセナチド１段階漸増群について、ＬＳ平均値差＝−０．６６％；ｐ値＝＜ ．０００１）。さらに、プラセボ群においてＨｂＡ1cは第８週後にプラトーに達したようであり、一方、両方のリキシセナチド治療群においてＨｂＡ1cは連続的に減少していた。
Figure 0006199186
副次的分析
表１０は、治療反応（それぞれ、エンドポイントでＨｂＡ1c≦６．５又は＜７％）を有する患者の割合を要約する。治療反応はリキシセナチド治療群間で同様であり、各々のリキシセナチド治療群とプラセボとの治療差は統計的に有意であった。
Figure 0006199186
６．２．２ 副次的有効性パラメータ
表１１、表１２、表１３及び表１５は、それぞれ、食後２時間血漿中グルコース、グルコース可動域、体重及びＦＰＧのＡＮＣＯＶＡ解析を要約する。
表１４及び表１６は、それぞれ、ベースラインからエンドポイントまでの体重減少が≧５％であった患者の割合、及び救助治療を必要とした患者のパーセンテージを示す。図５及び図６は、１２週間二重盲検治療期間の間の経時的な体重及びＦＰＧのベースラインからの平均値（±ＳＥ）変化を示す。
両方のリキシセナチド治療群は、グルコース可動域の同一のＡＮＣＯＶＡ解析によって支持された、食後２時間血漿中グルコースのプラセボ群と比べての統計的に有意な改善を示した。
Figure 0006199186
Figure 0006199186
リキシセナチド群とプラセボとで体重変化の差は観察されず（表１３）、同様に、治療群にわたって、体重が５％以上減少したの患者のパーセンテージは同等であった（表１４）。
Figure 0006199186
Figure 0006199186
前述の試験（体重）は統計的に有意な群間差を示さなかったため、多重性について調節する試験戦略（ステップダウン手順）によって、ＦＰＧについての推理試験を探索的様式で行った。両方のリキシセナチド治療群が、多重性調節なしにＡＮＣＯＶＡ解析を使用してＦＰＧのプラセボ群と比べての有意義な改善を示した。
Figure 0006199186
二重盲検治療期間の間の救助された患者の低発生率に起因して、救助治療を必要とした患者のパーセンテージについてリキシセナチド治療群とプラセボ群との差の証拠はなかった。
Figure 0006199186
６．３ 安全性
下記の表１７は、二重盲検治療の間に有害事象を有した患者の全体の要約を示し、表１８及び表１９は、それぞれ、深刻なＴＥＡＥ、及び治療中止へ至るＴＥＡＥを示す。ＴＥＡＥを有した患者の割合は、プラセボ群とリキシセナチド治療群とで概して同等であった。深刻なＴＥＡＥの発生率は低く、プラセボ群において５人発生（４．１％）、リキシセナチド２段階漸増群において１人（０．８％）、リキシセナチド１段階漸増群において０人であった。この試験において死亡は報告されなかった。プラセボ群（１人［０．８％］）よりもリキシセナチド治療群においてより多くの患者（２段階漸増について５人［４．２％］；１段階漸増について３人［２．５％］）が、主に胃腸障害に起因して、治療を中止した。
表２５は、二重盲検治療の間のＴＥＡＥの発生率を示し、これはいずれの治療群においても患者の少なくとも１％において生じた。悪心がリキシセナチド治療群において最も頻繁に報告されたＴＥＡＥであった：２段階漸増について患者２９人（２４．２％）、１段階漸増について患者２４人（２０．２％）。プラセボ治療患者５人（４．１％）が悪心を報告した。リキシセナチド治療患者において第２の最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、頭痛（２段階漸増について患者１０人（８．３％）、及び１段階漸増について患者９人（７．６％））続いて嘔吐（２段階漸増について患者９人［７．５％］、及び１段階漸増について患者８人［６．７％］）であった。プラセボ群における対応の患者数（％）は、頭痛については１４人（１１．５％）及び嘔吐について０であった。
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186
下記の表２０に示されるように、１プロトコル定義当たり計６ケースの症候性低血糖症が観察され（リキシセナチド２段階漸増群において３人［２．５％］、リキシセナチド１段階漸増群において１人［０．８％］、プラセボ群において２人［１．６％］）、それらのいずれも重篤ではなかった。
Figure 0006199186
全てリキシセナチド治療患者である患者計１１人（２段階漸増群において４人［３．３％］及び１段階漸増群において７人［５．９％］）が、注射部位反応を報告した。いずれの反応も深刻でも重篤でもなかった。
Figure 0006199186
計３ケースのアレルギー反応が、二重盲検治療期間の間、リキシセナチド１段階漸増群において研究者によって報告され、それらのうちの２つはアレルギー反応評価委員会（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＡＲＡＣ）によって確認された。
Figure 0006199186
プラセボ群中のある患者において報告された有害事象「リパーゼ増加」が（表２３）、試験第１日に、恐らく試験プロトコルに従う二重盲検治療の最初の注射より前に生じた。上昇したリパーゼ又はアミラーゼ（≧３ ＵＬＮ）の発生は、二重盲検治療（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）期間の間、いずれの治療群においても観察されなかった（表２４）。
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186
Figure 0006199186

Claims (12)

  1. ２型糖尿病患者における食後血漿中グルコース濃度を減少させるための医薬の製造のためのｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩の使用であって、治療しようとする２型糖尿病患者が少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿中グルコース濃度を有し、少なくとも３０ｋｇ／ｍ 2 のボディマス指数を有し、抗糖尿病治療を受けない、上記使用。
  2. 治療しようとする患者が肥満である、請求項１に記載の使用。
  3. 治療しようとする患者が成人の患者である、請求項１又は２に記載の使用。
  4. 治療しようとする患者において、２型糖尿病が治療の開始の少なくとも１年前又は少なくとも２年前に診断されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
  5. 治療しようとする患者が７〜１０％のＨｂＡ1c値を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
  6. 治療しようとする患者が、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿中グルコース濃度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
  7. 治療しようとする患者が、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース可動域を有し、ここで、グルコース可動域は、食後２時間血漿中グルコース濃度と食事試験３０分前の血漿中グルコース濃度との差である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
  8. ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩を非経口投与する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
  9. 医薬は、１０μｇ〜２０μｇの範囲より選択される日用量でのｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩の投与用に調製される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
  10. 医薬は、１日１回の投与用に調製される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
  11. ２型糖尿病患者における食後血漿中グルコース濃度を減少させるのに使用するための、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質を場合により含む、薬学的組成物であって、治療しようとする２型糖尿病患者が少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿中グルコース濃度を有し、少なくとも３０ｋｇ／ｍ 2 のボディマス指数を有し、抗糖尿病治療を受けない、上記薬学的組成物。
  12. 請求項２〜７のいずれか一項に定義される患者の治療における使用のための、請求項１１に記載の組成物。
JP2013526320A 2010-08-30 2010-08-30 ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用 Active JP6199186B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2010/062638 WO2012028172A1 (en) 2010-08-30 2010-08-30 Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013536255A JP2013536255A (ja) 2013-09-19
JP6199186B2 true JP6199186B2 (ja) 2017-09-20

Family

ID=43617007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013526320A Active JP6199186B2 (ja) 2010-08-30 2010-08-30 ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用

Country Status (22)

Country Link
US (5) US20140148384A1 (ja)
EP (1) EP2611458B1 (ja)
JP (1) JP6199186B2 (ja)
KR (1) KR101823320B1 (ja)
CN (1) CN103179978A (ja)
AU (1) AU2010360116B2 (ja)
BR (1) BR112013004756B1 (ja)
CA (1) CA2809321C (ja)
DK (1) DK2611458T3 (ja)
ES (1) ES2606554T3 (ja)
HR (1) HRP20161620T1 (ja)
HU (1) HUE031181T2 (ja)
IL (1) IL224951A (ja)
LT (1) LT2611458T (ja)
MX (1) MX339614B (ja)
PL (1) PL2611458T3 (ja)
PT (1) PT2611458T (ja)
RS (1) RS55378B1 (ja)
RU (1) RU2546520C2 (ja)
SG (1) SG187904A1 (ja)
SI (1) SI2611458T1 (ja)
WO (1) WO2012028172A1 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2650621T3 (es) 2008-10-17 2018-01-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1
PE20121362A1 (es) 2009-11-13 2012-10-17 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina
TWI468171B (zh) 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
RU2546520C2 (ru) 2010-08-30 2015-04-10 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
HUE042381T2 (hu) 2013-04-03 2019-06-28 Sanofi Sa Cukorbetegség kezelése hosszan ható inzulinkészítményekkel
SG11201604706TA (en) 2014-01-09 2016-07-28 Sanofi Sa Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
RU2016132342A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
MX2016008978A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol.
RS64300B1 (sr) 2014-12-12 2023-07-31 Sanofi Aventis Deutschland Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) * 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
WO2023028420A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Edgewell Personal Care Brands, Llc System and method for coating a blade

Family Cites Families (383)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB835638A (en) 1956-12-01 1960-05-25 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal suspensions having a protracted effect
GB840870A (en) 1957-08-03 1960-07-13 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to insulin preparations
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
DE3576120D1 (de) 1984-06-09 1990-04-05 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
EP0200383A3 (en) 1985-04-15 1987-09-02 Eli Lilly And Company An improved method for administering insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
AU612141B2 (en) 1987-02-25 1991-07-04 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
HUT56857A (en) 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
NZ232375A (en) 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
EP0471036B2 (en) 1989-05-04 2004-06-23 Southern Research Institute Encapsulation process
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
IL95495A (en) 1989-08-29 1996-10-16 Hoechst Ag Fusion proteins their preparation and use
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) * 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
EP0532546B1 (en) 1990-05-10 1998-03-18 Bechgaard International Research And Development A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
DE59305396D1 (de) 1992-12-02 1997-03-20 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Proinsulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
WO1994014461A1 (en) 1992-12-18 1994-07-07 Eli Lilly And Company Insulin analogs
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
WO1995000550A1 (en) 1993-06-21 1995-01-05 Novo Nordisk A/S Aspb28 insulin crystals
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
ES2172574T5 (es) 1993-11-19 2012-11-29 Alkermes, Inc. Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
MX9603936A (es) 1994-03-07 1997-05-31 Inhale Therapeutic Syst Metodos y composiciones para el suministro pulmonar de insulina.
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
ATE197398T1 (de) 1994-09-09 2000-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freigabe eines metallsalz eines peptids
US5879584A (en) 1994-09-10 1999-03-09 The Procter & Gamble Company Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
AR002976A1 (es) 1995-03-31 1998-05-27 Lilly Co Eli Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
EP0741188A3 (en) 1995-05-05 1999-07-14 Eli Lilly And Company Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
EP0831922A2 (en) 1995-06-08 1998-04-01 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
WO1997046584A1 (de) 1996-06-05 1997-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
CN1198643C (zh) 1996-06-20 2005-04-27 诺沃挪第克公司 含碳水化合物的胰岛素制品
ATE208208T1 (de) 1996-06-20 2001-11-15 Novo Nordisk As Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
US6956026B2 (en) 1997-01-07 2005-10-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins for the reduction of food intake
JP2001501593A (ja) 1996-08-08 2001-02-06 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 胃腸運動を調節するための方法
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
UA72181C2 (uk) 1996-08-30 2005-02-15 Ново Нордіск А/С Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
EP0981611A1 (en) 1997-02-05 2000-03-01 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
JP3764174B2 (ja) 1997-03-20 2006-04-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肺用組成物において使用するための亜鉛非含有のインスリン結晶
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
EP0999853B1 (en) 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
BR9811866A (pt) 1997-08-08 2000-08-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Compostos agonistas de exendina
DE19735711C2 (de) 1997-08-18 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
CA2306877A1 (en) 1997-10-24 1999-05-06 Eli Lilly And Company Insoluble insulin compositions
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
CN1278737A (zh) 1997-11-12 2001-01-03 阿尔萨公司 减少多肽自结合的方法
DK1032587T4 (da) 1997-11-14 2013-04-08 Amylin Pharmaceuticals Llc Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser
NZ504258A (en) 1997-11-14 2002-12-20 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendin 3 and 4 agonist compounds for the treatment of diabetes
EP1049486A4 (en) 1997-12-05 2006-01-04 Lilly Co Eli GLP-1 FORMULATIONS
WO1999034821A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
ATE366115T1 (de) 1998-02-13 2007-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
CN1241942C (zh) 1998-02-23 2006-02-15 纽罗克里恩生物科学有限公司 使用胰岛素的肽类似物治疗糖尿病的方法
WO1999043708A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
IL138214A0 (en) 1998-03-09 2001-10-31 Zealand Pharmaceuticals As Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
DE69918070T2 (de) 1998-03-13 2005-08-25 Novo Nordisk A/S Stabilisierte, wässrige Glukagonlösungen, enthaltend Detergenzien
DE69939900D1 (de) 1998-06-05 2008-12-24 Nutrinia Ltd Insulin angereichertes säuglingsnährpräparat
WO2000020592A1 (en) 1998-10-07 2000-04-13 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
CA2346884A1 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Novo Nordisk A/S Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
WO2000023098A1 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
EP1131089B1 (en) 1998-11-18 2004-02-18 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
JP4426727B2 (ja) 1999-01-14 2010-03-03 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規なエキセンジンアゴニスト製剤とその投与方法
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
JP2002544127A (ja) 1999-04-30 2002-12-24 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 修飾されたエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニスト
ATE252601T1 (de) 1999-05-17 2003-11-15 Conjuchem Inc Lang wirkende insulinotrope peptide
JP2003501404A (ja) 1999-06-04 2003-01-14 デルルックス ファーマシューティカル コーポレイション 薬剤の脱水粒子からなる製剤およびこれの調製方法
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
WO2001000223A2 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Minimed Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
CN1174741C (zh) 1999-09-21 2004-11-10 Rtp药品公司 生物活性物质的表面改性微粒组合物
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
BR0014486A (pt) 1999-10-04 2002-09-17 Chiron Corp Composições farmacêuticas contendo polipeptìdeo lìquido estabilizado
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
PL199278B1 (pl) 1999-11-03 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Co Zastosowanie metforminy i gliburydu
PT1242121E (pt) 1999-12-16 2005-05-31 Lilly Co Eli Composicoes polipeptidicas com estabilidade melhorada
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly & Company Polypeptide compositions with improved stability
US20010012829A1 (en) 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
AU2353701A (en) 2000-01-11 2001-07-24 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
DE60134251D1 (de) 2000-09-18 2008-07-10 Sanos Bioscience As Verwendung von glp-2-peptiden
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
US20020177151A1 (en) 2001-02-26 2002-11-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
DE60233722D1 (de) 2001-04-02 2009-10-29 Novo Nordisk As Insulinvorstufen und verfahren zu deren herstellung
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
AU2002318159A1 (en) 2001-06-29 2003-03-03 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2005501058A (ja) 2001-07-31 2005-01-13 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッドステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ザ ナショナル インステ Ｇｌｐ−１、ｅｘｅｎｄｉｎ−４、そのペプチド・アナログ及びその使用
WO2003020201A2 (en) 2001-08-28 2003-03-13 Eli Lilly And Company Pre-mixes of glp-1 and basal insulin
WO2003035051A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
PL210437B1 (pl) 2001-11-19 2012-01-31 Novo Nordisk As Sposób wytwarzania związków insuliny
US20030170691A1 (en) 2001-12-19 2003-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor
CZ2004710A3 (cs) 2001-12-20 2005-02-16 Eli Lilly And Company Inzulínová sloučenina s protrahovaným účinkem
BR0215216A (pt) 2001-12-21 2004-11-16 Novo Nordisk Healthcare Ag Composição aquosa lìquida, método para preparar uma composição aquosa lìquida de um polipeptìdeo de fator vii, uso de uma composição aquosa lìquida, e, método para o tratamento de uma sìndrome de resposta ao fator vii
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
AU2003203146A1 (en) 2002-02-07 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
AU2003218635A1 (en) 2002-05-07 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
ATE496064T1 (de) 2002-05-07 2011-02-15 Novo Nordisk As Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
CA2490564A1 (en) 2002-07-04 2004-01-15 Zealand Pharma A/S Glp-1 and methods for treating diabetes
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
US20040092590A1 (en) 2002-09-27 2004-05-13 Linda Arterburn Glycemic control for prediabetes and/or diabetes Type II using docosahexaenoic acid
BR0314996A (pt) 2002-10-02 2005-08-09 Zealand Pharma As Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
ES2359720T3 (es) 2002-11-20 2011-05-26 Neuronova Ab Compuestos y métodos para aumentar la neurogénesis.
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
EP1569682A2 (en) 2002-12-03 2005-09-07 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
WO2004078197A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 The Technology Development Company Ltd. Delivery system for drug and cell therapy
BRPI0408229A (pt) 2003-03-11 2006-02-21 Novo Nordisk As preparação farmacêutica, métodos para preparar um ligando de ligação de zinco, para prolongar a ação de uma preparação de insulina estabilizada por ácido e para tratar diabete do tipo 1 ou tipo 2, e, uso de uma preparação
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
BRPI0409600A (pt) 2003-04-29 2006-04-18 Lilly Co Eli análogo de insulina, composição, método de tratamento de hiperglicemia, e, análogo de pró-insulina
CA2527743A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
JP2007504167A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 セントカー・インコーポレーテツド 抗組織因子抗体を用いる移植片の生存を向上する方法
JP5518282B2 (ja) 2003-09-01 2014-06-11 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチドの製剤
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
TW200522976A (en) 2003-09-19 2005-07-16 Novo Nordisk As Novel plasma protein affinity tags
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
WO2005046716A1 (en) 2003-11-13 2005-05-26 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a glp-1 peptide and a insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
WO2005048950A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Biomune, Inc. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
DE602004029496D1 (de) 2003-12-22 2010-11-18 Novo Nordisk As Offbehälter zur lagerung von pharmazeutischen flüssigkeiten
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
WO2005097175A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Centocor, Inc. Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
CN1960735B (zh) 2004-05-20 2015-07-29 代阿麦迪卡股份有限公司 药物组合在治疗胰岛素抗性中的应用
WO2005117948A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
NZ551603A (en) 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006000567A2 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and / or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i i and impaired pancreatic beta-cell function
MX2007000728A (es) 2004-07-21 2007-03-15 Ambrx Inc Polipeptidos biosinteticos que utilizan amino acidos no naturalmente codificados.
EP1778839B1 (en) 2004-08-13 2008-07-09 Roche Diagniostics GMBH C-terminal modification of polypeptides
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
EP1791554A2 (en) 2004-09-17 2007-06-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
JP5175103B2 (ja) 2004-11-12 2013-04-03 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチド製剤
US20090011976A1 (en) 2004-11-12 2009-01-08 Novo Nordisk A/S Stable Formulations Of Peptides
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
AU2005337493A1 (en) 2004-12-22 2007-04-26 Centocor, Inc. GLP-1 agonists, compositions, methods and uses
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
US20090142338A1 (en) 2005-03-04 2009-06-04 Curedm, Inc. Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions
ATE509634T1 (de) 2005-04-08 2011-06-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit incretin- peptid und aprotisch-polarem lösungsmittel
CN101180081B (zh) 2005-05-25 2015-08-26 诺沃-诺迪斯克有限公司 稳定的多肽制剂
CN101217940B (zh) 2005-06-06 2013-03-27 卡穆鲁斯公司 Glp-1类似物制剂
EP1948161B1 (en) 2005-06-27 2012-01-04 Newtree Co., Ltd. Method for preventing and treating conditions mediated by ppar using macelignan
EP1915334A2 (en) 2005-07-07 2008-04-30 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
EP2347762B1 (en) 2005-08-19 2019-05-08 Amylin Pharmaceuticals, LLC Exendin for treating diabetes and reducing body weight
US20090181887A1 (en) 2005-09-08 2009-07-16 Gastrotech Pharma A/S Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort
ES2370657T3 (es) 2005-09-14 2011-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Escisión de precursores de insulinas mediante una variante de tripsina.
RU2440143C2 (ru) 2005-09-20 2012-01-20 Новартис Аг Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии
EP1945142B1 (en) 2005-09-26 2013-12-25 Medtronic, Inc. Prosthetic cardiac and venous valves
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
EP1933884B1 (en) 2005-10-11 2017-09-06 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
US8530447B2 (en) 2005-10-24 2013-09-10 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
CA2630578C (en) 2005-11-30 2014-04-15 Generex Pharmaceuticals Inc. Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
US8293869B2 (en) 2005-12-16 2012-10-23 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of GLP-1
JP2009523129A (ja) 2006-01-05 2009-06-18 ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション 神経系を標的する薬理学的物質の性質を改善することに関連する方法および組成物
WO2007081824A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
WO2007095288A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Nektar Therapeutics Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using
WO2007098479A2 (en) 2006-02-21 2007-08-30 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized insulin delivery for bone healing
EP2241327A1 (en) 2006-03-15 2010-10-20 Novo Nordisk A/S Mixtures of Amylin and Insulin
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
EP2004213A1 (en) 2006-04-03 2008-12-24 Novo Nordisk A/S Glp-1 peptide agonists
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
EP2015769A4 (en) 2006-04-13 2013-12-25 Ipsen Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HGLP-1, EXENDINE 4 AND THEIR ANALOGUES
EP2021368A4 (en) 2006-06-08 2010-01-20 Diabecore Medical Inc INSULIN OLIGOMERS DERIVED
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
US8900555B2 (en) 2006-07-27 2014-12-02 Nektar Therapeutics Insulin derivative formulations for pulmonary delivery
JP5399244B2 (ja) 2006-08-17 2014-01-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
EP2074141B1 (en) 2006-09-22 2016-08-10 Novo Nordisk A/S Protease resistant insulin analogues
WO2008124522A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
AU2008244523B2 (en) 2007-04-23 2012-02-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
CN101678174A (zh) 2007-06-14 2010-03-24 塞诺菲-安万特德国有限公司 双室卡普耳
ES2386166T5 (es) 2007-06-14 2016-06-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carpule de dos cámaras con accesorio
DK2173407T3 (da) 2007-07-02 2020-04-27 Hoffmann La Roche Anordning til indgivelse af lægemiddel
WO2009023566A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
ES2558930T3 (es) 2007-08-13 2016-02-09 Novo Nordisk A/S Análogos de la insulina de acción rápida
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
WO2009043465A2 (en) 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of beta-endorphin as a therapeutic agent
US20090104210A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Tota Michael R Peptide compounds for treating obesity and insulin resistance
JP5551601B2 (ja) 2007-11-01 2014-07-16 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｌｈ液体調製物
JP5715418B2 (ja) 2007-11-08 2015-05-07 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン誘導体
JP5241849B2 (ja) 2007-11-16 2013-07-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
US20090186819A1 (en) 2007-12-11 2009-07-23 Marieve Carrier Formulation of insulinotropic peptide conjugates
AU2009204309B2 (en) 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
NZ586589A (en) 2008-01-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin analogues having an extremely delayed time-action profile
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
RU2524423C2 (ru) 2008-01-09 2014-07-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие
CN101970010A (zh) 2008-02-08 2011-02-09 拜奥吉耐里克斯股份公司 促卵泡激素的液体制剂
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
JP5781308B2 (ja) 2008-02-19 2015-09-16 バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 異種タンパク質を得る方法およびインスリン類似体
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
US8329419B2 (en) 2008-05-23 2012-12-11 Amylin Pharmaceuticals, Llc GLP-1 receptor agonist bioassays
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
CA2953975C (en) 2008-06-27 2019-11-26 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
US8574214B2 (en) 2008-08-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cartridge and needle system therefor
WO2010028055A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
JP5705115B2 (ja) 2008-09-10 2015-04-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
KR101419583B1 (ko) 2008-10-15 2014-07-25 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 고농축 약물 입자, 제형, 현탁액 및 이들의 용도
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
ES2650621T3 (es) 2008-10-17 2018-01-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1
RU2540922C2 (ru) 2008-10-30 2015-02-10 Ново Нордиск А/С Лечение сахарного диабета с использованием инъекций инсулина с частотой менее одного раза в день
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
EP2393412B1 (en) 2009-02-04 2017-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Medical device and method for providing information for glycemic control
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
US20120231022A1 (en) 2009-05-28 2012-09-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement
JP2012532177A (ja) 2009-07-06 2012-12-13 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 熱及び振動安定性インスリン製剤
CN107080836A (zh) 2009-07-06 2017-08-22 赛诺菲-安万特德国有限公司 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物
WO2011003823A1 (de) 2009-07-06 2011-01-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Langsamwirkende insulinzubereitungen
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
SG178195A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Sanofi Aventis Deutschland Long acting insulin composition
WO2011017554A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Mannkind Corporation Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
DK2329848T4 (da) 2009-11-13 2019-09-09 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatid som supplerende behandling til insulin glargin og metformin til behandling af type 2-diabetes
PL2324853T3 (pl) 2009-11-13 2016-01-29 Sanofi Aventis Deutschland Liksysenatyd jako dodatek do metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2
TWI468171B (zh) 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PE20121362A1 (es) 2009-11-13 2012-10-17 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
EP2359843A1 (en) 2010-01-21 2011-08-24 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
JP2013520175A (ja) 2010-02-22 2013-06-06 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティ 可溶形および結晶形の長時間作用型インスリン類似体製剤
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
TW201141513A (en) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Insulin-siRNA conjugates
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
WO2011160066A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
RU2546520C2 (ru) 2010-08-30 2015-04-10 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа
CA2815419A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections administered with varying injection intervals
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
CN103249427A (zh) 2010-12-14 2013-08-14 诺沃—诺迪斯克有限公司 速效胰岛素联合长效胰岛素
TW201236692A (en) 2011-02-02 2012-09-16 Sanofi Aventis Deutschland Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
PT2683406T (pt) 2011-03-11 2019-07-08 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anticorpos anti-cd40 e utilização dos mesmos
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
JP6442284B2 (ja) 2011-05-13 2018-12-19 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US20140220134A1 (en) 2011-06-24 2014-08-07 Astrazeneca Pharamceuticals LP Method for treating diabetes with extended release formulation of glp-1 receptor agonists
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
WO2013050378A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
US20130096060A1 (en) 2011-10-04 2013-04-18 Jens Stechl Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the pancreatic duct system
BR112014010200A2 (pt) 2011-10-28 2020-10-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh combinação farmacêutica, bem como seu uso na preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo 2
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions
JP6438944B2 (ja) 2013-06-17 2018-12-19 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率製剤
AR098168A1 (es) 2013-10-25 2016-05-04 Sanofi Sa Formulación estable de insulina glulisina

Also Published As

Publication number Publication date
HUE031181T2 (en) 2017-06-28
BR112013004756B1 (pt) 2020-04-28
BR112013004756A2 (pt) 2016-08-02
MX2013002244A (es) 2013-05-09
PL2611458T3 (pl) 2017-02-28
CA2809321A1 (en) 2012-03-08
RU2013114376A (ru) 2014-10-10
KR101823320B1 (ko) 2018-01-31
RU2546520C2 (ru) 2015-04-10
LT2611458T (lt) 2016-12-27
PT2611458T (pt) 2016-12-16
CA2809321C (en) 2018-08-14
AU2010360116A1 (en) 2013-03-14
AU2010360116B2 (en) 2014-06-26
US20220054594A1 (en) 2022-02-24
DK2611458T3 (da) 2017-01-02
HRP20161620T1 (hr) 2017-01-13
EP2611458A1 (en) 2013-07-10
KR20130113443A (ko) 2013-10-15
SI2611458T1 (sl) 2017-01-31
JP2013536255A (ja) 2013-09-19
US9981013B2 (en) 2018-05-29
US20170119852A1 (en) 2017-05-04
WO2012028172A1 (en) 2012-03-08
US20200353054A1 (en) 2020-11-12
CN103179978A (zh) 2013-06-26
ES2606554T3 (es) 2017-03-24
IL224951A (en) 2017-07-31
EP2611458B1 (en) 2016-09-21
RS55378B1 (sr) 2017-03-31
US20190030132A1 (en) 2019-01-31
SG187904A1 (en) 2013-04-30
US20140148384A1 (en) 2014-05-29
MX339614B (es) 2016-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6199186B2 (ja) ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用
JP6329487B2 (ja) ２型糖尿病の治療プロトコル
JP6676108B2 (ja) ２型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン
JP6410600B2 (ja) ２型糖尿病患者における低血糖症の予防
JP6410604B2 (ja) ２型糖尿病における基礎インスリンに対する上乗せ療法としてのリキシセナチド
KR101983982B1 (ko) 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물
JP6121403B2 (ja) ２型糖尿病患者の体重減少を誘導する際、または／および２型糖尿病患者の体重増加を防止するために使用するための組合せ医薬
DK3010530T3 (en) FIXED-FORMULATED FORMULATION BETWEEN INSULIN GLARGIN AND LIXISENATIDE
KR20140041553A (ko) 2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 약제학적 병용물
US10434147B2 (en) Treatment type 2 diabetes mellitus patients
JP2011105609A (ja) メトホルミンへの付加療法を含む２型糖尿病の治療方法
TW201322994A (zh) 第二型糖尿病的治療方案
TW201311271A (zh) 用於第２型糖尿病病患中血糖控制之醫藥組合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130523

A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20130409

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130523

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140701

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140930

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150324

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150624

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20151208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170428

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170823

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6199186

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250