JP2000247903A - 長期安定化製剤 - Google Patents

長期安定化製剤

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JP2000247903A JP11052314A JP5231499A JP2000247903A JP 2000247903 A JP2000247903 A JP 2000247903A JP 11052314 A JP11052314 A JP 11052314A JP 5231499 A JP5231499 A JP 5231499A JP 2000247903 A JP2000247903 A JP 2000247903A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】長期保存後においてもＧ−ＣＳＦの残存率が高
く、またＧ−ＣＳＦのメチオニン残基酸化体生成率が低
いＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。 【解決手段】５０℃−１ヶ月間の加速試験後におけるＧ
−ＣＳＦ残存率が９０％以上であるか、６０℃−２週間
の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％であ
り、かつ５０℃−１ヶ月間の加速試験後又は６０℃−２
週間の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦのメチオニン残基
酸化体生成率が１％以下である、安定なＧ−ＣＳＦ製
剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＧ−ＣＳＦ（顆粒球
コロニー刺激因子）製剤に関し、特に長期保存した後も
活性成分の損失が少なく、かつＧ−ＣＳＦのメチオニン
残基の酸化体生成率の低い、安定化させたＧ−ＣＳＦ製
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｇ−ＣＳＦは、好中球の前駆細胞に作用
し、その増殖ならびに分化成熟を促進する分子量約２万
の糖タンパク質である。
【０００３】本出願人によって、口腔底癌患者の腫瘍細
胞から採取した細胞株を培養することにより高純度のヒ
トＧ−ＣＳＦが精製されて以来、これを契機に、ヒトＧ
−ＣＳＦ遺伝子のクローニングに成功し、現在では遺伝
子工学的方法によって微生物や動物細胞で組換えヒトＧ
−ＣＳＦを大量に生産することが可能になった。また、
本願出願人はこの精製したＧ−ＣＳＦの製剤化に成功
し、これを感染防御剤として市場に製品を供給している
（特許第２１１６５１５号）。
【０００４】Ｇ−ＣＳＦは極めて微量で使用され、通常
成人一人当たり、０．１〜１０００μｇ（好ましくは５
〜５００μｇ）のＧ−ＣＳＦを含有する製剤を１〜７回
／週の割合で投与する。しかしながら、このＧ−ＣＳＦ
は例えば注射用アンプル、注射器等の器壁に対し吸着性
を示す。また、Ｇ−ＣＳＦは不安定で、外的因子の影響
を受けやすく、温度、湿度、酸素、紫外線等に起因して
会合、重合あるいは酸化等の物理的、化学的変化を生
じ、結果として大きな活性の低下を招く。
【０００５】そこで安定なＧ−ＣＳＦ製剤を市場に供給
するために種々の処方設計がなされている。例えば、
（ａ）トレオニン、トリプトファン、リジン、ヒドロキ
シリジン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、シス
チン、メチオニンから選ばれる少なくとも１種のアミノ
酸；（ｂ）少なくとも１種の含硫還元剤；又は（ｃ）少
なくとも１種の酸化防止剤；からなる群から選ばれる少
なくとも１種を含む製剤（特許第２５７７７４４号）等
が提案されている。また、安定化剤としてポリソルベー
トなどの界面活性剤を含むＧ−ＣＳＦ製剤がある（特開
昭６３−１４６８２６号）。
【０００６】また、容器への付着を少なくし、化学的変
化を押さえるという観点からは、凍結乾燥製剤とするこ
とが有利であり、マルトース、ラフィノース、スクロー
ス、トレハロース又はアミノ糖を含有したＧ−ＣＳＦ凍
結乾燥製剤も報告されている（特表平８−５０４７８４
号）。
【０００７】現在市場に供給されている製品には、これ
ら化学的、物理的変化を抑制するために、安定化剤とし
て一般的に使用されているヒト血清アルブミンあるいは
精製ゼラチンなどのタンパク質が添加されているものが
ある。しかしながら、タンパク質を安定化剤として添加
することに関しては、ウィルスのコンタミを除去する等
のために非常に煩雑な工程を必要とする等の問題があっ
た。
【０００８】しかしながら、このようなタンパク質を添
加しない場合には、Ｇ−ＣＳＦのメチオニン残基の酸化
体の生成が多くなり、品質劣化をもたらすというという
問題があった。
【０００９】
【発明が解決すべき課題】本発明の目的は、長期の保存
にもより安定で、かつＧ−ＣＳＦのメチオニン残基の酸
化体生成率の低いＧ−ＣＳＦ製剤を提供することであ
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に鋭意研究した結果、本発明者らは安定化剤として特定
アミノ酸を組み合わせて添加することによって、長期保
存後でもＧ−ＣＳＦ残存率が高く、かつＧ−ＣＳＦのメ
チオニン残基の酸化体生成率の低いＧ−ＣＳＦ製剤とな
しうることを見いだし本発明を完成した。
【００１１】すなわち、本発明は、５０℃−１ヶ月間の
加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以上であ
るか、６０℃−２週間の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ
残存率が９０％以上であり、かつ５０℃−１ヶ月間の加
速試験後又は６０℃−２週間の加速試験後におけるＧ−
ＣＳＦのメチオニン残基酸化体生成率が１％以下であ
る、安定なＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。
【００１２】本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニ
ン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のア
ミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミ
ノ酸、及びメチオニンを含む前記のＧ−ＣＳＦ製剤を提
供する。
【００１３】本発明はさらに、疎水性アミノ酸がフェニ
ルアラニン、トリプトファン及びロイシンから選択され
る前記のＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。
【００１４】本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群よ
り選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、
トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一
種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む前記のＧ−Ｃ
ＳＦ製剤を提供する。
【００１５】本発明はさらに、フェニルアラニン、アル
ギニン及びメチオニンを含む前記のＧ−ＣＳＦ製剤を提
供する。
【００１６】本発明はさらに、安定化剤として、実質的
にタンパク質を含まない前記のＧ−ＣＳＦ製剤を提供す
る。
【００１７】本発明はさらに、凍結乾燥製剤である前記
のＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。本発明はさらに、マンニ
トールをさらに含む前記のＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。
【００１８】本発明はさらに、界面活性剤をさらに含む
前記のＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。本発明はさらに、界
面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンアルキルエス
テルである前記のＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。
【００１９】本発明はさらに、界面活性剤がポリソルベ
ート２０及び／又は８０である前記のＧ−ＣＳＦ製剤を
提供する。
【００２０】本発明はさらに、ｐＨが５〜７である前記
のＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。本発明はさらに、ｐＨが
５．５〜６．８である前記のＧ−ＣＳＦ製剤を提供す
る。
【００２１】本発明はさらに、ｐＨが６．５である前記
のＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。本発明はさらに、Ｇ−Ｃ
ＳＦがＣＨＯ細胞から産生されたＧ−ＣＳＦである前記
のＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。
【００２２】本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニ
ン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のア
ミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミ
ノ酸を含み、ｐＨが５〜７であることを特徴とする、５
０℃−１ヶ月間の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率
が９０％以上であるか、６０℃−２週間の加速試験後に
おけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以上である、安定なＧ
−ＣＳＦ製剤を提供する。
【００２３】本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群よ
り選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、
トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一
種以上のアミノ酸を含み、ｐＨが５〜７であることを特
徴とする、５０℃−１ヶ月間の加速試験後におけるＧ−
ＣＳＦ残存率が９０％以上であるか、６０℃−２週間の
加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以上であ
る、安定なＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。
【００２４】本発明はさらに、ｐＨが６．５である前記
いずれかのＧ−ＣＳＦ製剤を提供する。
【００２５】
【発明の実施の態様】本発明の製剤に使用するＧ−ＣＳ
Ｆは高純度に精製されたヒトＧ−ＣＳＦであれば全て使
用できる。具体的には、哺乳動物、特にヒトのＧ−ＣＳ
Ｆと実質的に同じ生物学的活性を有するものであり、天
然由来のもの、および遺伝子組換え法によって得られた
ものを含む。遺伝子組換え法によって得られるＧ−ＣＳ
Ｆには天然のＧ−ＣＳＦとアミノ酸配列が同じであるも
の、あるいは該アミノ酸配列の１または複数を欠失、置
換、付加したもので前記生物学的活性を有するものを含
む。本発明におけるＧ−ＣＳＦは、いかなる方法で製造
されたものでもよく、ヒト腫瘍細胞の細胞株を培養し、
これから種々の方法で抽出し分離精製したもの、あるい
は遺伝子工学的手法により大腸菌などの細菌類；イース
ト菌；チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、Ｃ
１２７細胞などの動物由来の培養細胞などに産生せし
め、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられ
る。好ましくは大腸菌、イースト菌又はＣＨＯ細胞によ
って遺伝子組換え法を用いて生産されたものである。最
も好ましくはＣＨＯ細胞によって遺伝子組換え法を用い
て生産されたものである。
【００２６】本発明のＧ−ＣＳＦ製剤には好ましくは安
定化剤としてヒト血清アルブミンや精製ゼラチンなどの
タンパク質を実質的に含まない。
【００２７】本発明のＧ−ＣＳＦ製剤は、５０℃−１ヶ
月間の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以
上、好ましくは９５％以上であるか、６０℃−２週間の
加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以上、好
ましくは９５％以上であり、かつ５０℃−１ヶ月間の加
速試験後又は６０℃−２週間の加速試験後におけるＧ−
ＣＳＦのメチオニン残基酸化体生成率が１％以下、好ま
しくは検出限界以下であり、従来知られているＧ−ＣＳ
Ｆ製剤に比べて極めて安定な製剤である。
【００２８】本発明のＧ−ＣＳＦ製剤の一例は、リジ
ン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ば
れる一種以上のアミノ酸、好ましくはリジン、ヒスチジ
ン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成
る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ
酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、好ましくはフェニ
ルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群よ
り選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む
Ｇ−ＣＳＦ製剤である。
【００２９】さらに、本発明のＧ−ＣＳＦ製剤の一例と
しては、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成
る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、好ましくはリジ
ン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、
疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、好ま
しくはフェニルアラニン、トリプトファン及びロイシン
から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチ
オニンを含み、ｐＨが５〜７であることを特徴とする、
５０℃−１ヶ月間の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存
率が９０％以上であるか、６０℃−２週間の加速試験後
におけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以上であり、かつ５
０℃−１ヶ月間の加速試験後又は６０℃−２週間の加速
試験後におけるＧ−ＣＳＦのメチオニン残基酸化体生成
率が１％以下である、安定なＧ−ＣＳＦ製剤である。
【００３０】本発明で用いるアミノ酸は、遊離のアミノ
酸ならびにそのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩など
の塩を含む。本発明の製剤には、これらのアミノ酸のＤ
−、Ｌ−およびＤＬ−体を含み、より好ましいのはＬ−
体ならびにその塩である。
【００３１】本発明の製剤に添加するアミノ酸の添加量
は使用するアミノ酸の種類により、後述する試験方法を
用いて好ましい範囲を定めることができる。一般には最
終投与量として、０．００１〜５０ｍｇ／ｍｌである。
例えば、フェニルアラニンでは好ましくは０．１〜２５
ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１〜２０ｍｇ／ｍｌであ
り、アルギニンでは好ましくは０．１〜２５ｍｇ／ｍ
ｌ、さらに好ましくは１〜２０ｍｇ／ｍｌであり、メチ
オニンでは好ましくは０．００１〜５ｍｇ／ｍｌ、さら
に好ましくは０．０１〜４ｍｇ／ｍｌである。
【００３２】本発明の製剤には等張化剤として、ポリエ
チレングリコール；デキストラン、マンニトール、ソル
ビトール、イノシトール、グルコース、フラクトース、
ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、シ
ュークロース、ラフィノースなどの糖類を用いることが
できる。マンニトールが特に好ましい。マンニトールの
添加量は製剤中に１〜１００ｍｇ／ｍｌ、さらに好まし
くは５〜６０ｍｇ／ｍｌである。
【００３３】本発明の製剤には界面活性剤をさらに含む
ことができる。界面活性剤としては、非イオン界面活性
剤、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモ
ノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビ
タン脂肪酸エステル；グリセリンモノカプリレート、グ
リセリンモノミリテート、グリセリンモノステアレート
等のグリセリン脂肪酸エステル；デカグリセリルモノス
テアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリ
セリルモノリノレート等のポリグリセリン脂肪酸エステ
ル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレ
ンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソル
ビタントリステアレート等のポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビットテ
トラステアレート、ポリオキシエチレンソルビットテト
ラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸
エステル；ポリオキシエチレングリセリルモノステアレ
ート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステ
ル；ポリエチレングリコールジステアレート等のポリエ
チレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン
ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエー
テル；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレンセチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンアルキルエーテル；ポリオキシエチエレ
ンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアル
キルフェニルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン
水素ヒマシ油）等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；
ポリオキシエチレンソルビットミツロウ等のポリオキシ
エチレンミツロウ誘導体；ポリオキシエチレンラノリン
等のポリオキシエチレンラノリン誘導体；ポリオキシエ
チレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪
酸アミド等のＨＬＢ６〜１８を有するもの；陰イオン界
面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数１
０〜１８のアルキル基を有するアルキル硫酸塩；ポリオ
キシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンオ
キシドの平均付加モル数が２〜４でアルキル基の炭素原
子数が１０〜１８であるポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル硫酸塩；ラウリルスルホコハク酸エステルナトリ
ウム等の、アルキル基の炭素原子数が８〜１８のアルキ
ルスルホコハク酸エステル塩；天然系の界面活性剤、例
えばレシチン、グリセロリン脂質；スフィンゴミエリン
等のフィンゴリン脂質；炭素原子数１２〜１８の脂肪酸
のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げること
ができる。本発明の製剤には、これらの界面活性剤の１
種または２種以上を組み合わせて添加することができ
る。
【００３４】好ましい界面活性剤はポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルであり、特に好ましいのはポ
リソルベート２０、２１、４０、６０、６５、８０、８
１、８５であり、最も好ましいのはポリソルベート２０
及び８０である。
【００３５】本発明のＧ−ＣＳＦ含有製剤に添加する界
面活性剤の添加量は、一般にはＧ−ＣＳＦ１重量部に対
して０．０００１〜１０重量部であり、好ましくはＧ−
ＣＳＦ１重量部に対して０．０１〜５重量部であり、最
も好ましくはＧ−ＣＳＦ１重量部に対して０．２〜２重
量部である。
【００３６】本発明のＧ−ＣＳＦ製剤のｐＨは好ましく
は５〜７であり、さらに好ましくはｐＨが５．５〜６．
８であり、さらに好ましくはｐＨが６〜６．７であり、
最も好ましくはｐＨが６．５である。
【００３７】本発明のＧ−ＣＳＦ製剤には、所望により
さらに希釈剤、溶解補助剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、無痛
化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有しても
よい。例えば、含硫還元剤としては、Ｎ−アセチルシス
テイン、Ｎ−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チ
オジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロ
ール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその
塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、並びに炭素原
子数１〜７のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有
するもの等が挙げられる。また、酸化防止剤としては、
エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチル
ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコ
フェロール、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩、Ｌ−アス
コルビン酸パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ステアレ
ート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食
子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナ
トリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げ
られる。さらには、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩
化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムなどの無機塩；クエン酸ナトリウム、
クエン酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの有機塩などの
通常添加される成分を含んでいてよい。
【００３８】本発明のＧ−ＣＳＦ製剤は溶液製剤、凍結
乾燥製剤、噴霧乾燥製剤などを含む。最も好ましくは凍
結乾燥製剤である。
【００３９】本発明の製剤は、これらの成分をリン酸緩
衝液（好ましくはリン酸一水素ナトリウム−リン酸二水
素ナトリウム系）及び／又はクエン酸緩衝液（好ましく
はクエン酸ナトリウムの緩衝液）などの溶液製剤の分野
で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を
調製し、あるいはこのようにして調製された溶液製剤を
定法により凍結乾燥、又は噴霧乾燥することによって製
造できる。
【００４０】本発明の安定化されたＧ−ＣＳＦ含有製剤
は通常非経口投与経路で、例えば注射剤（皮下注、静
注、筋注など）、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与
されるが、経口投与も可能である。
【００４１】本発明のＧ−ＣＳＦ製剤は、通常密封、滅
菌されたプラスチックまたはガラス容器中に収納されて
おり、使用時に純水（注射用滅菌水）に溶解して使用す
る。
【００４２】本発明の製剤中に含まれるＧ−ＣＳＦの量
は、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢
などに応じて決定できるが、一般には最終投与濃度で１
〜１０００μｇ／ｍｌ、好ましくは１０〜８００μｇ／
ｍｌ、さらに好ましくは５０〜５００μｇ／ｍｌであ
る。
【００４３】本発明の製剤は、感染症や癌の化学治療に
おいて、抗生物質、抗菌剤、抗癌剤などの薬剤を投与す
る際に同時投与すると、患者の抵抗力、活性などといっ
た免疫応答力に基づいた防御機能を改善することが判明
しており、臨床上極めて有用である。従って、本発明の
製剤はこれらの薬剤と併用投与することができる。
【００４４】本発明のＧ−ＣＳＦ製剤は後述の実施例に
示すように、５０℃−１ヶ月間の加速試験又は６０℃−
２週間の加速試験を行った後にも、極めて良好なＧ−Ｃ
ＳＦ残存率を示す。また、５０℃−１ヶ月間の加速試験
後又は６０℃−２週間の加速試験を行った後にも、Ｇ−
ＣＳＦのメチオニン残基酸化体生成率がほとんど観察さ
れなかった。本発明のＧ−ＣＳＦ製剤は５０℃−１ヶ月
間の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以
上、好ましくは９５％以上であるか、６０℃−２週間の
加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以上、好
ましくは９５％以上であり、かつ５０℃−１ヶ月間の加
速試験後又は６０℃−２週間の加速試験後におけるＧ−
ＣＳＦのメチオニン残基酸化体生成率が１％以下、好ま
しくは検出限界以下である。
【００４５】本発明の製剤では、後述する実施例の結果
から、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る
群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ酸
から選ばれる一種以上のアミノ酸を添加することにより
特に常温における長期保存後のＧ−ＣＳＦ残存率を増加
することができ、またメチオニンを添加することによ
り、Ｇ−ＣＳＦのメチオニン残基酸化体生成率を検出限
界以下にすることが観察された。本発明者らは、特定の
理論に拘束されるつもりはないが、Ｇ−ＣＳＦのメチオ
ニン残基に代えて、添加されたメチオニンが酸化される
ことにより、Ｇ−ＣＳＦのメチオニン残基酸化体生成率
を低くすると推測した。
【００４６】本発明を以下の実施例によってさらに詳し
く説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本
発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能
であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
【００４７】
【実施例】試験方法 バイアルあたりの各原料の添加量が下記の表１及び表２
となるように各調剤液を調製し、無菌濾過を行った後、
無菌的に各バイアルに１ｍＬずつ正確に充填し、凍結乾
燥に供した。凍結乾燥終了後、完全打栓し、Ｇ−ＣＳＦ
凍結乾燥製剤を製造した。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】このように無菌的に調製したＧ−ＣＳＦ含
有凍結乾燥製剤を、６０℃の恒温槽内に２週間あるいは
５０℃の恒温槽内に１ヶ月間静置した。
【００５１】加速品製剤、及び未加速品製剤は、１ｍＬ
の純水で正確に溶解し、下記の方法の試験試料とした。
【００５２】バイアル中のＧ−ＣＳＦ含有量（残存率）
を下記の方法１に基づき測定した。また、バイアル中の
Ｇ−ＣＳＦメチオニン残基酸化体生成率を下記の方法２
に基づき測定した。方法１ 試料は、Ｃ４逆相カラム（４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、３
００オングストローム）を用い、純水、アセトニトリ
ル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体
クロマトグラフィー法によりＧ−ＣＳＦ含量を測定し
た。Ｇ−ＣＳＦとして５μｇ相当量を注入し、アセトニ
トリルのグラジエントによりＧ−ＣＳＦを溶出させ、２
１５ｎｍの波長で分光学的に検出した。
【００５３】本方法で測定したＧ−ＣＳＦ含量を用い、
下記の式に基づき、６０℃−２週間、及び５０℃−１ヶ
月間加速後の残存率（％）を算出した。
【００５４】
【式１】
【００５５】方法２ 試料は、Ｃ４逆相カラム（４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、３
００オングストローム）を用い、純水、アセトニトリ
ル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体
クロマトグラフィー法によりＧ−ＣＳＦ未変化体及び、
Ｇ−ＣＳＦ Ｍｅｔ残基酸化体を測定した。アセトニト
リルのグラジエントによりＧ−ＣＳＦを溶出させ、２１
５ｎｍの波長で分光学的に検出した。
【００５６】本方法で測定したＧ−ＣＳＦ未変化体及び
Ｇ−ＣＳＦ Ｍｅｔ残基酸化体にピーク面積を用い、下
記の式に基づき、６０℃−２週間、及び５０℃−１ヶ月
間加速後のＧ−ＣＳＦ Ｍｅｔ残基酸化体生成率（％）
を算出した。
【００５７】
【式２】
【００５８】実施例１：各種ｐＨのＧ−ＣＳＦ残存率に
及ぼす効果 表１に記載の各種ｐＨで調製した試料１及び試料２を、
６０℃−２週、及び５０℃−１ヶ月間加速試験を行った
後のＧ−ＣＳＦ残存率を方法１に記載の式により算出し
た。得られた結果を表３に示す。
【００５９】
【表３】
【００６０】ｐＨ７．４処方に比べて、ｐＨ６．５にお
いて、同等あるいはそれ以上の安定性を示した。 実施例２：各種アミノ酸のＧ−ＣＳＦ残存率に及ぼす効
果（１） 表１に記載の各種アミノ酸を添加して調製した試料３〜
６（Ｇ−ＣＳＦ含量１００μｇ）、並びに試料７〜１０
（Ｇ−ＣＳＦ含量２５０μｇ）を、６０℃−２週間、及
び５０℃−１ヶ月間加速試験を行った後のＧ−ＣＳＦ残
存率を方法１に記載の式により算出した。得られた結果
を表４及び表５に示す。
【００６１】
【表４】
【００６２】
【表５】
【００６３】いずれのＧ−ＣＳＦ含量においても、アミ
ノ酸無添加処方に比べて、フェニルアラニンを単独添
加、あるいはアルギニンを単独添加した製剤では安定性
が向上しているが、十分ではない。フェニルアラニンと
アルギニンを併用することで安定性の顕著な向上が認め
られた。 実施例３：各種アミノ酸のＧ−ＣＳＦ残存率に及ぼす効
果（２） 表１に記載の各種アミノ酸を添加して調製した試料１１
〜２０（アミノ酸１としてフェニルアラニンを、アミノ
酸２としてリジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシ
ン、アスパラギン及びグルタミンのいずれかを添加）、
並びに試料２１〜３３（アミノ酸１としてアルギニン
を、アミノ酸２としてアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルア
ラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、ア
スパラギン及びグルタミンのいずれかを添加）を、６０
℃−２週間、及び５０℃−１ヶ月間加速試験を行った後
のＧ−ＣＳＦ残存率を方法１に記載の式により算出し
た。得られた結果を表６及び表７に示す。
【００６４】
【表６】
【００６５】
【表７】
【００６６】フェニルアラニンとリジン、フェニルアラ
ニンとヒスチジン、フェニルアラニンとアルギニン、フ
ェニルアラニンとアスパラギン酸、フェニルアラニンと
グルタミン酸、フェニルアラニンとトレオニン、フェニ
ルアラニンとアスパラギンの組み合わせ、並びにアルギ
ニンとロイシン、アルギニンとトリプトファン、アルギ
ニンとフェニルアラニンの組み合わせにおいてそれぞれ
顕著な長期保存安定性が観察された。 実施例４：アミノ酸添加のＧ−ＣＳＦ Ｍｅｔ残基酸化
体生成率に及ぼす効果 表２に記載の各量のメチオニンを添加して調製した試料
３４〜３６（フェニルアラニンとアルギニンの量は一
定）を、６０℃−２週間、及び５０℃−１ヶ月間加速試
験を行った後に上記方法２で実施したクロマトグラムを
図１に示す。また、Ｇ−ＣＳＦ Ｍｅｔ残基酸化体生成
率を方法２に記載の式により算出した結果を表８に示
す。
【００６７】
【表８】
【００６８】このように、０．１ｍｇ以上のメチオニン
の添加により、G-CSF Met残基酸化体の生成を完全に抑
制することができた。
【００６９】
【発明の効果】本発明のＧ−ＣＳＦ製剤は、長期保存後
においてもＧ−ＣＳＦの残存率が極めて高く、またＧ−
ＣＳＦのメチオニン残基酸化体生成率をほぼ完全に抑制
することのできる安定な製剤である。
【００７０】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年５月１４日（１９９９．５．１
４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】追加
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】試料３４及び３６を、６０℃−２週間加速試験
を行った後に、方法２に記載する方法で実施したクロマ
トグラムを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4B064 AG06 CA10 CA19 CC24 DA01 4B065 AA90X CA24 4C076 AA12 AA29 BB11 CC03 CC50 DD08 DD09 DD26 DD38 DD51 FF36 FF63 4C084 AA02 AA03 BA44 CA56 DA19 MA05 MA17 MA66 NA03 ZB021 ZB022

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５０℃−１ヶ月間の加速試験後におけるＧ
    −ＣＳＦ残存率が９０％以上であるか、６０℃−２週間
    の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以上で
    あり、かつ５０℃−１ヶ月間の加速試験後又は６０℃−
    ２週間の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦのメチオニン残
    基酸化体生成率が１％以下である、安定なＧ−ＣＳＦ製
    剤。
  2. 【請求項２】リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパ
    ラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンか
    ら成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性ア
    ミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニ
    ンを含む請求項１記載のＧ−ＣＳＦ製剤。
  3. 【請求項３】疎水性アミノ酸がフェニルアラニン、トリ
    プトファン及びロイシンから選択される請求項２記載の
    Ｇ−ＣＳＦ製剤。
  4. 【請求項４】リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパ
    ラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種以
    上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及
    びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ
    酸、及びメチオニンを含む請求項１記載のＧ−ＣＳＦ製
    剤。
  5. 【請求項５】フェニルアラニン、アルギニン及びメチオ
    ニンを含む請求項１記載のＧ−ＣＳＦ製剤。
  6. 【請求項６】安定化剤として、実質的にタンパク質を含
    まない請求項１〜５のいずれかに記載のＧ−ＣＳＦ製
    剤。
  7. 【請求項７】凍結乾燥製剤である請求項１〜６のいずれ
    かに記載のＧ−ＣＳＦ製剤。
  8. 【請求項８】マンニトールをさらに含む請求項１〜７の
    いずれかに記載のＧ−ＣＳＦ製剤。
  9. 【請求項９】界面活性剤をさらに含む請求項１〜８のい
    ずれかに記載のＧ−ＣＳＦ製剤。
  10. 【請求項１０】界面活性剤がポリオキシエチレンソルビ
    タンアルキルエステルである請求項９記載のＧ−ＣＳＦ
    製剤。
  11. 【請求項１１】界面活性剤がポリソルベート２０及び／
    又は８０である請求項１０記載のＧ−ＣＳＦ製剤。
  12. 【請求項１２】ｐＨが５〜７である請求項１〜１１のい
    ずれかに記載のＧ−ＣＳＦ製剤。
  13. 【請求項１３】ｐＨが５．５〜６．８である請求項１２
    記載のＧ−ＣＳＦ製剤。
  14. 【請求項１４】ｐＨが６．５である請求項１３記載のＧ
    −ＣＳＦ製剤。
  15. 【請求項１５】Ｇ−ＣＳＦがＣＨＯ細胞から産生された
    Ｇ−ＣＳＦである請求項１〜１４のいずれかに記載のＧ
    −ＣＳＦ製剤。
  16. 【請求項１６】リジン、ヒスチジン、アルギニン、アス
    パラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギン
    から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性
    アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸を含み、ｐＨ
    が５〜７であることを特徴とする、５０℃−１ヶ月間の
    加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以上であ
    るか、６０℃−２週間の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ
    残存率が９０％以上である、安定なＧ−ＣＳＦ製剤。
  17. 【請求項１７】リジン、ヒスチジン、アルギニン、アス
    パラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種
    以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン
    及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ
    酸を含み、ｐＨが５〜７であることを特徴とする、５０
    ℃−１ヶ月間の加速試験後におけるＧ−ＣＳＦ残存率が
    ９０％以上であるか、６０℃−２週間の加速試験後にお
    けるＧ−ＣＳＦ残存率が９０％以上である、安定なＧ−
    ＣＳＦ製剤。
  18. 【請求項１８】ｐＨが６．５である請求項１５又は１６
    記載のＧ−ＣＳＦ製剤。
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