CN102695417A - 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 - Google Patents

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Abstract

描述了化合物及其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和实施方式中，描述的化合物或其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式对Fms蛋白激酶或对Fms和Kit蛋白激酶或对Fms和Flt-3蛋白激酶有活性。还描述了使用其治疗疾病和病症的方法，所述疾病或病症包括与Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶或Flt-3蛋白激酶的活性有关的疾病或病症，其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病、肾脏肥大、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌、***癌、神经纤维瘤病、脑转移和胃肠道间质瘤。

Description

用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
发明领域
公开了新颖化合物及其用途。在某些实施方式中，公开的化合物是Fms激酶抑制剂。在某些实施方式中，公开的化合物是Fms和Kit激酶抑制剂。在某些实施方式中，公开的化合物是Fms和Flt-3激酶抑制剂。
发明概述
在本文公开的某些方面和实施方式中，提供了化合物及其各种盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式及其用途。在一些实施方式中，化合物是如下所述的式I’、式I、式II’、式II、式IIa、式III’或式III的化合物。在某些实施方式中，该类化合物相对于其它蛋白激酶——包括Kit和Flt-3蛋白激酶——选择性地抑制Fms蛋白激酶。在某些实施方式中，该类化合物抑制Fms蛋白激酶和Kit蛋白激酶。在某些实施方式中，该类化合物抑制Fms蛋白激酶和Flt-3蛋白激酶。在某些实施方式中，该类化合物抑制Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶和Flt-3蛋白激酶中的每一种。
依照本发明同时考虑的是使用该类化合物治疗与Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶和Flt-3蛋白激酶中的任一种——包括这些激酶的任何突变——的活性调节有关的疾病以及病症(condition)的方法。因此，提供了化合物用于涉及蛋白激酶调节的治疗方法的用途。在某些实施方式中，该类化合物用于涉及Fms激酶、Fms和Kit激酶、Fms和Flt-3激酶或Fms、Kit和Flt-3激酶调节的治疗方法，包括各种适应症的治疗，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围的骨质溶解(peri prosthetic osteolysis)、***性硬化病、脱髓鞘病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、***性红斑性狼疮、自体移植的脊髓准备(myelopreparation for autologous transplantation)、移植排斥反应、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、肾小管坏死、糖尿病性肾病变、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤病、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。
在第一方面中，提供了具有根据下列式I’结构的化合物：
Figure BDA00001859062200021
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Ar选自：
其中
Figure BDA00001859062200023
表示式I’的Ar与-CH2-的连接点并且其中
Figure BDA00001859062200024
表示式I’的Ar与-NH-的连接点；
R1、R2、R3和R4每一个独立地选自-H、卤素、低碳烷基、卤素取代的低碳烷基、卤素取代的低碳烷氧基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R40、-S(O)2-R41、-S(O)2-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42)2和-N(H)-S(O)2-R43，条件是R1、R2、R3和R4中的至少两个是-H并且R1、R2、R3和R4中的一个非氢，其中：
R40是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；
R41、R42和R43是低碳烷基；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R6选自H、卤素、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R7是H、卤素或低碳烷基；
R8是H、卤素或低碳烷氧基；
R9是H或卤素；
R10和R13独立地是-H、低碳烷基、以-O-CH3取代的低碳烷基、以二烷基胺取代的低碳烷基或以杂环烷基取代的低碳烷基；
R11和R14独立地是氢或低碳烷基；并且
R12和R15每一个独立地是低碳烷基，
条件是该化合物不是表1中提出的那些化合物。
在一些实施方式中，R1、R3和R4每一个独立地选自-H、低碳烷氧基、卤素、卤素取代的低碳烷基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R40、-S(O)2-R41、-S(O)2-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42)2和-N(H)-S(O)2-R43，条件是R1、R2、R3和R4中的至少两个是-H并且R2是-F、-Cl或-Br；或者R1、R2和R3是-H并且R4是-CF3；或者R1和R4是-H，R2是-O-CH3，并且R3是-F；或者R2和R4是-H，R1是-O-CH3，并且R3是-F；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R6选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R7是-H、-F、-Cl或-CH3；
R8是-H、-F、-CH3或-O-CH3；
R9是-H或-Cl；
R10和R13独立地是-H、低碳烷基、以-O-CH3取代的低碳烷基、以二烷基胺取代的低碳烷基或以杂环烷基取代的低碳烷基；
R11和R14独立地是氢或低碳烷基；并且
R12和R15独立地是低碳烷基。
在一些实施方式中，Ar是
Figure BDA00001859062200041
其中R7如本文定义。
在一些实施方式中，Ar是
Figure BDA00001859062200042
其中R8如本文定义。
在一些实施方式中，Ar是
Figure BDA00001859062200043
在一些实施方式中，Ar是
在一些实施方式中，Ar是
Figure BDA00001859062200045
其中R9如本文定义。
在一些实施方式中，R1、R3和R4是H并且R2是卤素。在其它实施方式中，R1、R2和R3是-H并且R4是卤基取代的低碳烷基。在其它实施方式中，R1和R4是-H并且R2是低碳烷氧基。在一些实施方式中，R3是卤素。在其它实施方式中，R2和R4是-H，R1是低碳烷氧基并且R3是卤素。在某些情况中，i)R1、R2和R3是-H并且R4是CF3；或者ii)R1和R4是-H并且R2是-OCH3；或者iii)R3是F；或者iv)R2和R4是-H，R1是OCH3并且R3是F。变量R5、R6和Ar如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R5是-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代。在某些情况中，R5是H。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R5是-H。在一些实施方式中，R5是-H和R6是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-O-CH3、-S(O)2-CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-O-CH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3或环丙基。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R6选自H、卤基(halo)、低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代。在某些情况中，R6是卤基，低碳烷基或氟取代的低碳烷基。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R6是-H。在一些实施方式中，R6是-H并且R5是-H、-Cl、-CN、-C≡CH、-O-CH3或苯基。在其它实施方式中，R6是卤基、低碳烷基、低碳烷氧基或氟取代的低碳烷基。在其它实施方式中，R6是卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基或CN。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R7是H、卤素或低碳烷基。在其它实施方式中，R7是H、-F、-Cl、Br或-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R8是H、卤素或低碳烷氧基。在其它实施方式中，R8是H、-F、-Cl、Br或-OCH3。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R9是H或卤素。在其它实施方式中，R9是-H或-Cl。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R1、R3和R4是-H；R2是-F、-Cl或-Br；并且R5是-H。在一些实施方式中，R1、R3和R4是-H；R2是-F、-Cl或-Br；R5是-H；并且R6是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-O-CH3、-S(O)2-CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-O-CH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3或环丙基。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R1、R3和R4是-H；R2是-F、-Cl或-Br；并且R6是-H。在一些实施方式中，R1、R3和R4是-H；R2是-F、-Cl或-Br；R6是-H；并且R5是-H、-Cl、-CN、-C≡CH、-O-CH3或苯基。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R1、R2和R3是-H；并且R4是-CF3；并且R5是-H。在一些实施方式中，R1、R2和R3是-H；并且R4是-CF3；R5是-H；并且R6是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-O-CH3、-S(O)2-CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-O-CH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3或环丙基。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R1、R2和R3是-H；并且R4是-CF3；并且R6是-H。在一些实施方式中，R1、R2和R3是-H；并且R4是-CF3；R6是-H；并且R5是-H、-Cl、-CN、-C≡CH、-O-CH3或苯基。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R1和R4是-H；R2是-O-CH3；R3是-F；并且R5是-H。在一些实施方式中，R1和R4是-H；R2是-O-CH3；R3是-F；R5是-H；并且R6是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-O-CH3、-S(O)2-CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-O-CH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3或环丙基。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R1和R4是-H；R2是-O-CH3；R3是-F；并且R6是-H。在一些实施方式中，R1和R4是-H；R2是-O-CH3；R3是-F；R6是-H；并且R5是-H、-Cl、-CN、-C≡CH、-O-CH3或苯基。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R2和R4是-H；R1是-O-CH3；R3是-F；并且R5是-H。在一些实施方式中，R2和R4是-H；R1是-O-CH3；R3是-F；R5是-H；并且R6是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-O-CH3、-S(O)2-CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-O-CH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3或环丙基。所有其它变量如本文定义。
在式I’的化合物的一些实施方式中，R2和R4是-H；R1是-O-CH3；R3是-F；并且R6是-H。在一些实施方式中，R2和R4是-H；R1是-O-CH3；R3是-F；R6是-H；并且R5是-H、-Cl、-CN、-C≡CH、-O-CH3或苯基。所有其它变量如本文定义。
在另一方面，提供了具有根据下列式I结构的化合物：
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中Ar选自：
Figure BDA00001859062200072
其中
Figure BDA00001859062200073
表示式I的Ar与-CH2-的连接点，其中
Figure BDA00001859062200074
表示式I的Ar与-NH-的连接点；
R1、R3和R4是-H并且R2是-F、-Cl或-Br；或者R1、R2和R3是-H并且R4是-CF3；或者R1和R4是-H、R2是-O-CH3，并且R3是-F；或者R2和R4是-H、R1是-O-CH3，并且R3是-F；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R6选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R7是-H、-F、-Cl或-CH3；
R8是-H、-F、-CH3或-O-CH3；
R9是-H或-Cl；
R10和R13独立地是-H、低碳烷基、以-O-CH3取代的低碳烷基、以二烷基胺取代的低碳烷基或以杂环烷基取代的低碳烷基；
R11和R14独立地是氢或低碳烷基；并且
R12和R15独立地是低碳烷基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R5是-H。在一些实施方式中，R5是-H并且R6是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-O-CH3、-S(O)2-CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-O-CH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3或环丙基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R6是-H。在一些实施方式中，R6是-H并且R5是-H、-Cl、-CN、-C≡CH、-O-CH3或苯基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R1、R3和R4是-H；R2是-F、-Cl或-Br；并且R5是-H。在一些实施方式中，R1、R3和R4是-H；R2是-F、-Cl或-Br；R5是-H；并且R6是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-O-CH3、-S(O)2-CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-O-CH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3或环丙基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R1、R3和R4是-H；R2是-F、-Cl或-Br；并且R6是-H。在一些实施方式中，R1、R3和R4是-H；R2是-F、-Cl或-Br；R6是-H；并且R5是-H、-Cl、-CN、-C≡CH、-O-CH3或苯基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R1、R2和R3是-H；并且R4是-CF3；并且R5是-H。在一些实施方式中，R1、R2和R3是-H；并且R4是-CF3；R5是-H；并且R6是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-O-CH3、-S(O)2-CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-O-CH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3或环丙基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R1、R2和R3是-H；并且R4是-CF3；并且R6是-H。在一些实施方式中，R1、R2和R3是-H；并且R4是-CF3；R6是-H；并且R5是-H、-Cl、-CN、-C≡CH、-O-CH3或苯基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R1和R4是-H；R2是-O-CH3；R3是-F；并且R5是-H。在一些实施方式中，R1和R4是-H；R2是-O-CH3；R3是-F；R5是-H；并且R6是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-O-CH3、-S(O)2-CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-O-CH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3或环丙基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R1和R4是-H；R2是-O-CH3；R3是-F；并且R6是-H。在一些实施方式中，R1和R4是-H；R2是-O-CH3；R3是-F；R6是-H；并且R5是-H、-Cl、-CN、-C≡CH、-O-CH3或苯基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R2和R4是-H；R1是-O-CH3；R3是-F；并且R5是-H。在一些实施方式中，R2和R4是-H；R1是-O-CH3；R3是-F；R5是-H；并且R6是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-CN、-O-CH3、-S(O)2CH3、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-O-CH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3或环丙基。
在式I的化合物的一些实施方式中，R2和R4是-H；R1是-O-CH3；R3是-F；并且R6是-H。在一些实施方式中，R2和R4是-H；R1是-O-CH3；R3是-F；R6是-H；并且R5是-H、-Cl、-CN、-C≡CH、-O-CH3或苯基。
在式I和I’的化合物的一个实施方式中，化合物选自：
[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1497)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1498)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1499)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1500)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1501)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1502)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1403)、[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1504)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1505)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1506)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1508)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1509)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1510)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1513)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1515)、[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1516)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1520)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1521)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-1523)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1524)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1525)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1528)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1529)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1531)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1533)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1535)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1536)、[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1537)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1540)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1542)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1543)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1544)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1547)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1548)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1550)、[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1551)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1555)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1557)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1558)、[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1559)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1563)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1565)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1566)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1567)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1570)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-1579)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-1581)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1582)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1584)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1586)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1587)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1588)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1590)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1592)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1593)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1594)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1597)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1598)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1599)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1600)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1602)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1603)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-1607)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1608)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1611)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1612)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1613)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1623)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1625)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1626)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1627)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1630)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1632)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1633)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1634)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1638)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1640)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1641)、(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1642)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1646)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1648)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1649)、[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1650)、3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1654)、3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1655)、3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1656)、3-{2-氟-6-[(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1657)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1661)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1663)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1664)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1665)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1670)、N-(3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1672)、N-(3-{2-氟-6-[(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1673)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1677)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1680)、N-(3-{2-氟-6-[(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1681)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1685)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1687)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1688)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1689)、3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P-1693)、3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1694)、3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1696)、3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1697)、3-{2-氟-6-[(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1698)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-1703)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-1704)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-1706)、{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1707)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1711)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1713)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1714)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1715)、3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1720)、3-{6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1721)、3-{6-[(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1722)、3-{6-[(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1726)、(6-溴-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2002)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2004)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2040)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2041)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2042)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2048)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2049)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2061)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2062)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2063)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2064)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2070)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2073)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2078)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2088)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2152)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-2153)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2165)、[5-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2170)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2171)、5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]-6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡啶-2-胺(P-2203)、3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氨基]-3-吡啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2204)、6-氯-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(P-2205)、6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(P-2206)以及其任何盐、前体药物、互变异构体或立体异构体。
在式I和I’的化合物的一些实施方式中，R7非氢。所有其它变量如本文定义。
在式I和I’的化合物的一组实施方式中，R6和R7不同时是H。所有其它变量如本文定义。
在式I和I’的化合物的另一组实施方式中，当R7是卤素时，R6不是H、卤素、杂芳基、CN或低碳烷基。在某些情况中，当R7是Cl时，R6不是H、Cl、吡唑基(pyrrazolyl)、CN或CH3。所有其它变量如本文定义。
在式I和I’的化合物的另一组实施方式中，当R7是卤素时，R6不是卤基取代的低碳烷基。在某些情况中，当R7是Cl时，R6不是CF3。所有其它变量如本文定义。
在式I和I’的化合物的一组实施方式中，当R7是卤素时，R2不是卤素取代的低碳烷基或低碳烷氧基。在某些情况中，当R7是F时，R2不是CF3或-OCH3。所有其它变量如本文定义。
在式I和I’的化合物的另一组实施方式中，当R7是卤素时，R6不是卤素、低碳烷氧基、氢或CN。在某些情况中，当R7是-F时，R6不是Cl、OCH3、氢或CN。在其它情况中，当R7是-F时，R3不是F。所有其它变量如本文定义。
在式I和I’的化合物的一组实施方式中，当R7是氢时，R6不是卤素、氢、低碳烷基、CN或低碳烷氧基。在某些情况中，当R7是氢时，R6不是H、Cl、F、CH3、CN、-OCH3。所有其它变量如本文定义。
在式I和I’的化合物的另一组实施方式中，当R9是卤素时，R6不是H或卤素。在某些情况中，当R9是Cl时，R6不是H或Cl。所有其它变量如本文定义。
在式I和I’的化合物的另一组实施方式中，当Ar是
Figure BDA00001859062200161
时，R6非氢。所有其它变量如本文定义。
在式I和I’的化合物的另一组实施方式中，当Ar是
Figure BDA00001859062200163
时，R1、R2、R3和R4不同时是氢。所有其它变量如本文定义。
在式I和I’的化合物的另一组实施方式中，当Ar是
Figure BDA00001859062200171
时，R2不是卤基取代的低碳烷基，例如，在一个实施方式中，R2不是CF3。所有其它变量如本文定义。
从式I’和式I排除的化合物列于下表1中。
表1
[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0174)、[6-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0176)、{6-氯-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0179)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0186)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0187)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0188)、3-{2-氯-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0232)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0233)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0234)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0378)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0379)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0414)、3-{2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0415)、3-[6-(4-氯-苄基氨基)-2-氟-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0432)、吡啶-3-基甲基-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0094)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0215)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0219)、(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0222)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0230)、3-{6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0273)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0282)、3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0284)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0285)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0286)、3-{6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-0287)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0324)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0331)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0332)、(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0347)、(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0370)、(6-环戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0374)、[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0376)、(5-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-0400)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-0409)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0181)、[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0182)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0164)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0173)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0422)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0429)、2,2-二甲基-N-(3-{[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺(P-0384)、甲基-(3-{[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0385)、二甲基-(3-{[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-胺(P-0399)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-0200)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-0236)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0241)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0242)、[4-氯-5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0247)和[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-0207)。
在第二方面中，本发明提供了具有式II’的化合物：
Figure BDA00001859062200191
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R16、R17、R18和R19每一个独立地选自H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2和-N(H)-S(O)2-R23，条件是R16、R17、R18和R19中的至少两个是-H；
R20是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；R21是低碳烷基；R22是低碳烷基；并且R23是低碳烷基。
在式II’的化合物的一些实施方式中，R6选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代。在某些情况中，R6是F、Cl、Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、-CN、-C(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14或-N(H)-S(O)2-R15。在其它情况中，R6是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。所有其它变量如本文定义。
在一些实施方式中，提供了具有根据下列式II结构的化合物：
Figure BDA00001859062200201
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R16、R17、R18和R19独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2和-N(H)-S(O)2-R23，条件是R16、R17、R18和R19中的至少两个是-H；
R20是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；
R21是低碳烷基；
R22是低碳烷基；并且
R23是低碳烷基。
在式II和II’的化合物的一些实施方式中，R16、R17、R18和R19每一个独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2和-N(H)-S(O)2-R23，条件是R16、R17、R18和R19中的至少两个是-H。在一些实施方式中，R17和R19是H、卤素或低碳烷基。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’的化合物的其它实施方式中，R16、R17、R18和R19每一个独立地选自H、卤素、低碳烷基、碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、-OR20、或烷氧基取代的低碳烷基，条件是R16、R17、R18和R19中的至少两个是-H。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’的化合物的一些实施方式中，R16、R17和R18是H并且R19是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2、或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16、R17和R18是H和R19是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16、R17和R18是H并且R19是氟取代的低碳烷基或-O-R20。在一些实施方式中，R16、R17和R18是H并且R19是-CF3或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’的化合物的一些实施方式中，R16、R17和R19是H并且R18是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16、R17和R19是H并且R18是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16、R17和R19是H并且R18是-F、-Cl或-O-R20。在一些实施方式中，R16、R17和R19是H并且R18是-F、-Cl或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’的化合物的一些实施方式中，R16、R18和R19是H并且R17是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16、R18和R19是H并且R17是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16、R18和R19是H并且R17是-Cl、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基或-O-R20。在一些实施方式中，R16、R18和R19是H并且R17是-Cl、-CF3、-O-CH3或吗啉-4-基。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’的化合物的一些实施方式中，R17、R18和R19是H并且R16是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R17、R18和R19是H并且R16是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R17、R18和R19是H并且R16是-F、-CF3、吗啉-4-基、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2CF3、-O-环戊基，-O-环己基或-N(H)-CH3。在一些实施方式中，R17、R18和R19是H并且R16是-F、-CF3或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’的化合物的一些实施方式中，R16和R17是H；并且R18和R19独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16和R17是H；并且R18和R19独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20或-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16和R17是H；并且R18和R19独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’的化合物的一些实施方式中，R16和R18是H；并且R17和R19独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16和R18是H；并且R17和R19独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20或-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16和R18是H；并且R17和R19独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R16和R18是H；并且R17和R19独立地是-CF3或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’的化合物的一些实施方式中，R16和R19是H；并且R17和R18独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16和R19是H；并且R17和R18独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20或-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16和R19是H；并且R17和R18独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R16和R19是H；并且R17和R18独立地是-F或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’的化合物的一些实施方式中，R17和R18是H；并且R16和R19独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R17和R18是H；并且R16和R19独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R17和R18是H；并且R16和R19独立地是-F、-Cl、-CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。所有其它变量如本文定义。
在式II的化合物的一些实施方式中，R17和R19是H；并且R16和R18独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R17和R19是H；并且R16和R18独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R17和R19是H；并且R16和R18独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R17和R19是H；并且R16和R18独立地是-F、-Cl或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’的化合物的一些实施方式中，R18和R19是H；并且R16和R17独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R18和R19是H；并且R16和R17独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R18和R19是H；并且R16和R17独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R18和R19是H；并且R16和R17独立地是-CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。所有其它变量如本文定义。
在一些实施方式中，提供了具有根据下列式IIa结构的化合物：
Figure BDA00001859062200241
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R16、R17、R18和R19独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2和-N(H)-S(O)2-R23，条件是R16、R17、R18和R19中的至少两个是-H；
R20是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；
R21是低碳烷基；
R22是低碳烷基；并且
R23是低碳烷基。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R16、R17、R18和R19每一个独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2和-N(H)-S(O)2-R23，条件是R16、R17、R18和R19中的至少两个是-H。在一些实施方式中，R17和R19是H、卤素或低碳烷基。所有其它变量如本文定义。
在式IIa化合物的其它实施方式中，R16、R17、R18和R19每一个独立地选自H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、-OR20、或烷氧基取代的低碳烷基，条件是R16、R17、R18和R19中的至少两个是-H。所有其它变量如本文定义。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R16、R17和R18是H并且R19是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16、R17和R18是H并且R19是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16、R17和R18是H并且R19是氟取代的低碳烷基或-O-R20。在一些实施方式中，R16、R17和R18是H并且R19是-CF3或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R16、R17和R19是H并且R18是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16、R17和R19是H并且R18是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22、或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16、R17和R19是H并且R18是-F、-Cl或-O-R20。在一些实施方式中R16、R17和R19是H并且R18是-F、-Cl或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R16、R18和R19是H并且R17是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16、R18和R19是H并且R17是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16、R18和R19是H并且R17是-Cl、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基或-O-R20。在一些实施方式中，R16、R18和R19是H和R17是-Cl、-CF3、O-CH3或吗啉-4-基。所有其它变量如本文定义。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R17、R18和R19是H并且R16是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R17、R18和R19是H并且R16是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R17、R18和R19是H并且R16是-F、-CF3、吗啉-4-基、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2CF3、-O-环戊基、-O-环己基或-N(H)-CH3。在一些实施方式中，R17、R18和R19是H并且R16是-F、-CF3或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R16和R17是H；并且R18和R19独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16和R17是H；并且R18和R19独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16和R17是H；并且R18和R19独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。所有其它变量如本文定义。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R16和R18是H；并且R17和R19独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16和R18是H；并且R17和R19独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16和R18是H；并且R17和R19独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R16和R18是H；并且R17和R19独立地是-CF3或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R16和R19是H；并且R17和R18独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R16和R19是H；并且R17和R18独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R16和R19是H；并且R17和R18独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R16和R19是H；并且R17和R18独立地是-F或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R17和R18是H；并且R16和R19独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22，-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R17和R18是H；并且R16和R19独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R17和R18是H；并且R16和R19独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。所有其它变量如本文定义。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R17和R19是H；并且R16和R18独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R17和R19是H；并且R16和R18独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R17和R19是H；并且R16和R18独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R17和R19是H；并且R16和R18独立地是-F、-Cl或-O-CH3。所有其它变量如本文定义。
在式IIa的化合物的一些实施方式中，R18和R19是H；并且R16和R17独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-N(H)-R22、-N(R22)2或-N(H)-S(O)2-R23。在一些实施方式中，R18和R19是H；并且R16和R17独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R20、-N(H)-R22或-N(R22)2。在一些实施方式中，R18和R19是H；并且R16和R17独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R18和R19是H；并且R16和R17独立地是-CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。所有其它变量如本文定义。
在式II和II’以及IIa的化合物的一个实施方式中，化合物选自：[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2027)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2029)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2031)、(5-氯-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2047)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2048)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2049)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2050)、(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2051)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2052)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-2058)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2062)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2065)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2067)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2071)、(2,5-二甲氧基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2086)、(3,5-二甲氧基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2087)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2088)、(3-溴-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2089)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2090)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2091)、(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2092)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2093)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2094)、(5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-甲基-胺(P-2095)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-2096)、(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2097)、(5-氟-2-甲磺酰基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2098)、(5-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2099)、(5-溴-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2100)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2101)、(3-氯-5-氟-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2102)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2103)、(3,5-二甲基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2104)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2105)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-胺(P-2106)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氨基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2107)、(3,5-双-三氟甲基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2108)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2109)、(2-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2110)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-异丙氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2111)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2112)、(2-环戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2113)、(2-环己氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2114)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2115)、(2-氯-5-氟-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2116)、4-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-腈(P-2117)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2118)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2119)、(2-氯-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2120)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2121)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2122)、(5-氯-2-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基-吡啶-2-基]-胺(P-2123)、(4-氯-2-甲磺酰基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2124)、(2-二甲氨基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2125)、(2-乙基-嘧啶-5-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2126)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-丙基-嘧啶-5-基甲基)-胺(P-2127)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-异丙基-嘧啶-5-基甲基)-胺(P-2128)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-5-基甲基]-胺(P-2129)、(2-丁基-嘧啶-5-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2130)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2131)、(3-氟-5-甲基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2132)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苄基)-胺(P-2133)、(3-氟-5-甲氧基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2134)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苄基)-胺(P-2150)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2151)、5-氟-3-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(P-2156)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2165)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2166)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-二甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2167)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2186)、乙磺酸(2-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-2198)、乙磺酸(4-氟-3-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-2199)、乙磺酸(3-氟-5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-2202)、5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]-6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡啶-2-胺(P-2203)、3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氨基]-3-吡啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2204)、6-氯-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(P-2205)、6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-胺(P-2206)，以及其任何盐、前体药物、互变异构体或立体异构体。
在第三方面中，本发明提供了具有式III’的化合物：
Figure BDA00001859062200311
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R24、R25、R26和R27每一个独立地选自-H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、低碳烷氧基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-S(O)2-N(H)-R30、-N(H)-R30、-N(R30)2和-N(H)-S(O)2-R31，条件是R24、R25、R26和R27中的至少两个是-H；R28是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；R29是低碳烷基；R30是低碳烷基；并且R31是低碳烷基。
在式III’的化合物的一些实施方式中，R6选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代。在式III’的化合物的其它实施方式中，R6是F、Cl、Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、-CN、-C(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14或-N(H)-S(O)2-R15。在一些实施方式中，R6是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。所有其它变量如本文所限定的。
在一些实施方式中，提供了具有根据下列式III的结构的化合物：
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R24、R25、R26和R27独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-S(O)2-N(H)-R30、-N(H)-R30、-N(R30)2和-N(H)-S(O)2-R31，条件是R24、R25、R26和R27中的至少两个是-H；
R28是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；
R29是低碳烷基；
R30是低碳烷基；并且
R31是低碳烷基。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R24、R25、R26和R27每一个独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2和-N(H)-S(O)2-R23，条件是R24、R25、R26和R27中的至少两个是-H。在一些实施方式中，R24、R25、R26和R27每一个独立地选自H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、-OR20、或烷氧基取代的低碳烷基。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R24、R25和R26是H并且R27是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)2或-N(H)-S(O)2-R31。在一些实施方式中，R24、R25和R26是H并且R27是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R28、-N(H)-R30或-N(R30)2。在一些实施方式中，R24、R25和R26是H并且R27是氟取代的低碳烷基或-O-R28。在一些实施方式中，R24、R25和R26是H并且R27是-CF3或-O-CH3。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R24、R25和R27是H并且R26是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)2或-N(H)-S(O)2-R31。在一些实施方式中，R24、R25和R27是H并且R26是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R28、-N(H)-R30或-N(R30)2。在一些实施方式中，R24、R25和R27是H并且R26是-F、-Cl、或-O-R28。在一些实施方式中，R24、R25和R27是H并且R26是-F、-Cl、或-O-CH3。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R24、R26和R27是H并且R25是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)2或-N(H)-S(O)2-R31。在一些实施方式中，R24、R26和R27是H并且R25是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R28、-N(H)-R30或-N(R30)2。在一些实施方式中，R24、R26和R27是H并且R25是-Cl、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基或-O-R28。在一些实施方式中，R24、R26和R27是H并且R25是-Cl、-CF3、-O-CH3或4-甲基-哌嗪-1-基。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R25、R26和R27是H并且R24是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)2或-N(H)-S(O)2-R31。在一些实施方式中，R25、R26和R27是H并且R24是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R28、-N(H)-R30或-N(R30)2。在一些实施方式中，R25、R26和R27是H并且R24是-F、-CF3、吗啉-4-基、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2CF3、-O-环戊基、-O-环己基或-N(H)-CH3。在一些实施方式中，R25、R26和R27是H并且R24是-F、-CF3、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-环戊基。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R24和R25是H；并且R26和R27独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)2或-N(H)-S(O)2-R31。在一些实施方式中，R24和R25是H；并且R26和R27独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R28、-N(H)-R29或-N(R30)2。在一些实施方式中，R24和R25是H；并且R26和R27独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R24和R26是H；并且R25和R27独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)2或-N(H)-S(O)2-R31。在一些实施方式中，R24和R26是H；并且R25和R27独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R28、-N(H)-R30或-N(R30)2。在一些实施方式中，R24和R26是H；并且R25和R27独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R24和R26是H；并且R25和R27独立地是-CF3或-O-CH3。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R24和R27是H；并且R25和R26独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)2或-N(H)-S(O)2-R31。在一些实施方式中，R24和R27是H；并且R25和R26独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R28、-N(H)-R30或-N(R30)2。在一些实施方式中，R24和R27是H；并且R25和R26独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R24和R27是H；并且R25和R26独立地是-F或-O-CH3。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R25和R26是H；并且R24和R27独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)2或-N(H)-S(O)2-R31。在一些实施方式中，R25和R26是H；并且R24和R27独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R28、-N(H)-R30或-N(R30)2。在一些实施方式中，R25和R26是H；并且R24和R27独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R25和R27是H；并且R24和R26独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)2或-N(H)-S(O)2-R31。在一些实施方式中，R25和R27是H；并且R24和R26独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R28、-N(H)-R30或-N(R30)2。在一些实施方式中，R25和R27是H；并且R24和R26独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R25和R27是H；并且R24和R26独立地是-F或-O-CH3。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一些实施方式中，R26和R27是H；并且R24和R25独立地是-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-N(H)-R30、-N(R30)2或-N(H)-S(O)2-R31。在一些实施方式中，R26和R27是H；并且R24和R25独立地是-F、-Cl、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基氨基、-O-R28、-N(H)-R30或-N(R30)2。在一些实施方式中，R26和R27是H；并且R24和R25独立地是-F、-Cl、CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。在一些实施方式中，R26和R27是H；并且R24和R25独立地是-CF3、-O-CH3或-N(CH3)2。所有其它变量如本文所限定的。
在式III和III’的化合物的一个实施方式中，化合物选自：
(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1569)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1570)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2057)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2061)、(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2069)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2072)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2073)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-2076)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-2077)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2078)、(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2079)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2080)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2081)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2082)、(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2083)、(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2084)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2085)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-2138)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2139)、[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2140)、(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2141)、(2-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2142)、(2-环戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2148)、(2-环戊氧基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2149)，以及其任何盐、前体药物、互变异构体或立体异构体。
在第四方面中，提供了化合物，其中化合物选自：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1496)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1507)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1511)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1512)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1514)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1517)、[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1518)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1519)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1522)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1526)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1527)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1530)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1532)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1534)、[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1538)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1539)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1541)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1545)、[6-氯-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1546)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1549)、[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1552)、[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1553)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1554)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1556)、[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1560)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1561)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1562)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1564)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1568)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-1580)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1583)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1585)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1589)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1591)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1595)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1596)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1601)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1604)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1605)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1606)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1609)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1614)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1622)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1624)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1628)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1629)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1631)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1635)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1636)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1637)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1639)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1643)、(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1644)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1645)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1647)、[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1651)、[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1652)、[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1653)、3-{2-氟-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1658)、3-{2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1659)、3-{2-氟-6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1660)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1662)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1666)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1667)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1668)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1671)、N-(3-{2-氟-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1674)、N-(3-{2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1675)、N-(3-{2-氟-6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1676)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1678)、N-(3-{2-氟-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1682)、N-(3-{2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1683)、N-(3-{2-氟-6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1684)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1686)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1690)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1691)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1692)、3-{2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1695)、3-{2-氟-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1699)、3-{2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1700)、3-{2-氟-6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1701)、4-[4-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1702)、{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1705)、{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1708)、{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1709)、{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1710)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1712)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1716)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1717)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1718)、3-{6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1719)、3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1723)、3-{6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1724)、3-{6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1725)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1727)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1728)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1729)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1730)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1731)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1732)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1733)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1734)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2001)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-2005)、(3-氯-苄基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺(P-2006)、(3-氯-4-甲基-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2007)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3,4-二氟-苄基)-胺(P-2008)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(P-2009)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲氧基-苄基)-胺(P-2010)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-胺(P-2011)、(4-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-2012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-苄基)-胺(P-2013)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-4-甲基-苄基)-胺(P-2014)、[2-(3-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2015)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-2016)、[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2017)、[5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2018)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2019)、[2-(2-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2020)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-2021)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(P-2022)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2023)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2024)、丁基-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2026)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2028)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2030)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2032)、(2-氟-苄基)-[5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2033)、(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2034)、(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2035)、(2-氯-苄基)-[5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2036)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2037)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2038)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(1-噻唑-2-基-乙基)-胺(P-2039)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2043)、(5-氯-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2044)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2045)、[1-(4-氟-苯基)-丙基]-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2053)、[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2055)、[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2056)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2074)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2075)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2135)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2136)、[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2143)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2144)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2145)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2146)、[3-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2147)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2154)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-2155)、3-{[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基氨基]-甲基}-5-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(P-2157)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2158)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-2159)、(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-2162)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2163)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2164)、5-氟-N-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-烟酰胺(P-2168)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2172)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2176)、N-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-C-苯基-甲磺酰胺(P-2181)，以及其任何盐、前体药物、互变异构体、或立体异构体。
提及本文的化合物时，除非明确相反指出，对化合物或化合物组的说明包括这种化合物(一种或多种)的盐(包括药学上可接受的盐)、这种化合物(一种或多种)的制剂(包括药学上可接受的制剂)、其轭合物、其衍生物、其形式、其前体药物和其所有立体异构体。提及本文所述的化合物(即本发明的化合物)的组合物、试剂盒、使用方法等时，应当理解(除非另外指出)本文所述化合物包括式I和I’的化合物——包括其所有亚实施方式、式II、II’和IIa的化合物——包括其所有亚实施方式、式III和III’的化合物——包括其所有亚实施方式、以及以上第四方面中列出的化合物。
在第五方面中，提供了用于治疗在有需要的动物对象中的任何Fms和/或Kit和/或Flt-3蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中该方法涉及给予对象有效量的任意一种或多种本文所述的化合物。在某些实施方式中，该方法涉及给予对象有效量的本文所述的化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第六方面中，本发明提供了用于治疗在有需要的动物对象中的Fms蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中该方法涉及给予对象有效量的任意一种或多种本文所述的化合物。在一个实施方式中，该方法涉及给予对象有效量的本文所述的化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第七方面中，本发明提供用于治疗在需要的动物对象中的Kit蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中该方法涉及给予对象有效量的任意一种或多种本文所述的化合物。在一个实施方式中，该方法涉及给予对象有效量的本文所述的化合物并结合该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
在第八方面中，本文所述的化合物将具有如公认的Fms激酶活性试验中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。在一些实施方式中，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
在第九方面中，本文所述的化合物将具有如公认的Kit激酶活性试验中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。在一些实施方式中，该类化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Kit激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
在第十方面中，本文所述的化合物是双重Fms/Kit抑制剂，即关于抑制Fms激酶和Kit激酶，将是近似等效的。在一些实施方式中，该类化合物将具有如公认的Fms激酶活性试验中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且将具有如相当的公认Kit激酶活性试验中所测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，其中Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内。在一些实施方式中，化合物相对于除了Kit的蛋白激酶是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一个实施方式中，双重Fms/Kit抑制剂是选自下列的化合物：
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1554)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1562)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3,4-二氟-苄基)-胺(P-2008)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-苄基)-胺(P-2013)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2019)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2031)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2032)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2037)、(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2079)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2081)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2082)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2131)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2146)、[3-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2147)、(2-环戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2148)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2154)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2163)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2172)、乙磺酸(2-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-2198)、乙磺酸(3-氟-5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-2202)、5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]-6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡啶-2-胺(P-2203)、3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氨基]-3-吡啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2204)、6-氯-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(P-2205)、6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-胺(P-2206)，以及其任何盐、前体药物、互变异构体或立体异构体。
在第十一方面中，本文所述的化合物是Fms选择性抑制剂，即相对于Kit激酶将选择性地抑制Fms激酶。在一些实施方式中，化合物将具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且当在相当的公认Kit激酶活性试验中测定时将具有>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100的Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比。在一些实施方式中，化合物相对于除了Kit的蛋白激酶同样是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于Flt-3、CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一个实施方式中，Fms选择性抑制剂是选自下列的化合物：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1496)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1622)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1669)、N-(3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1679)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2001)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2028)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2029)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2030)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2038)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2043)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2045)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2048)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2049)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2052)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2057)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2061)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2062)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2063)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2064)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2067)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2070)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2071)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2073)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2075)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2078)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2088)、(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2097)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2103)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2118)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2139)、3-{[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基氨基]-甲基}-5-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(P-2157)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2165)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2176)、3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2193)、5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]-6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡啶-2-胺(P-2203)、3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氨基]-3-吡啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2204)、6-氯-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(P-2205)、6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-胺(P-2206)，以及其任何盐、前体药物、互变异构体或立体异构体。
在第十二方面中，本文所述的化合物是双重Fms/Flt-3抑制剂，即关于抑制Fms激酶和Flt-3激酶，将是近似等效的。在一些实施方式中，化合物将具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且将具有如相当的公认Flt-3激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，其中Flt-3激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内。在一些实施方式中，化合物相对于除了Flt-3的蛋白激酶是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一些实施方式中，该双重Fms/Flt-3抑制剂同样抑制Kit。在一个实施方式中，该双重Fms/Flt-3抑制剂是选自下列的化合物：
(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1644)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1646)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1667)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(P-2009)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2019)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2029)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2030)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2031)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2032)、(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2034)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2037)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2038)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2040)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2041)、(5-氯-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2044)、(5-氯-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2047)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2048)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2050)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2057)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2165)、5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]-6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡啶-2-胺(P-2203)、3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氨基]-3-吡啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2204)、6-氯-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(P-2205)、6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-胺(P-2206)、以及其任何盐、前体药物、互变异构体或立体异构体。
在一个实施方式中，双重Fms/Flt-3抑制剂是选自下列的化合物：
(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1644)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1646)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1667)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(P-2009)、(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2034)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2037)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2040)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2041)、(5-氯-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2044)、(5-氯-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2047)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2050)、5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]-6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡啶-2-胺(P-2203)、3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氨基]-3-吡啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2204)、6-氯-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(P-2205)、6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-胺(P-2206)、以及其任何盐、前体药物、互变异构体或立体异构体。
另外对于本文涉及的任何方面和实施方式，本文所述的化合物同样抑制激酶突变(例如Fms突变体、Kit突变体、Flt-3突变体)的作用，所述激酶突变包括但不限于与疾病状态如癌症相关的突变。
在第十三方面中，提供了组合物，其包括治疗上有效量的任意一种或多种本文所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，其包括任意两种或多种本文所述的化合物的结合。该组合物可进一步包括多种不同药理活性的化合物，其可包括多种本文所述的化合物。在某些实施方式中，该组合物可包括任意一种或多种本文所述的化合物连同一种或多种对于相同疾病适应症治疗上有效的化合物。在一方面，该组合物包括任意一种或多种本文所述的化合物连同一种或多种对于相同疾病适应症治疗上有效的化合物，其中该化合物对于该疾病适应症具有协同效应。在一个实施方式中，该组合物包括在治疗癌症上有效的任意一种或多种本文所述的化合物和一种或多种在治疗相同癌症上有效的其它化合物，另外其中该化合物在治疗癌症上是协同有效的。
在第十四方面中，提供了方法，其通过将蛋白激酶与有效量的任意一种或多种本文所述的化合物接触，调节Fms和/或Kit和/或Flt-3蛋白激酶——包括其任意突变——的活性。
在第十五方面中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物，治疗在对象中的由Fms和/或Kit和/或Flt-3——包括其任意突变——介导的疾病或病症。在一个实施方式中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物并结合治疗该疾病的一种或多种其它适合疗法，治疗在对象中的由Fms和/或Kit——包括其任意突变——介导的疾病或病症。
在第十六方面中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物治疗在对象中的由Fms——包括其任意突变——介导的疾病或病症。在一个实施方式中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物并结合治疗该疾病的一种或多种其它适合疗法，治疗在对象中的由Fms——包括其任意突变——介导的疾病或病症。
在第十七方面中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物，治疗在对象中的由Kit——包括其任意突变——介导的疾病或病症。在一个实施方式中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物并结合治疗该疾病的一种或多种其它适合疗法，治疗在对象中的由Kit——包括其任意突变——介导的疾病或病症。
在第十八方面中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物，治疗在对象中的由Flt-3——包括其任意突变——介导的疾病或病症。在一个实施方式中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物并结合治疗该疾病的一种或多种其它适合疗法，治疗在对象中由Flt-3——包括其任意突变——介导的疾病或病症。
在第十九方面中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物，治疗在对象中由Fms和Flt-3——包括其任意突变——介导的疾病或病症。在一个实施方式中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物并结合治疗该疾病的一种或多种其它适合疗法，治疗在对象中由Fms和Flt-3——包括其任意突变——介导的疾病或病症。
在第二十方面中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物，治疗在对象中由Fms和Kit——包括其任意突变——介导的疾病或病症。在一个实施方式中，本发明提供了方法，其通过给予有需要的对象有效量的包括任意一种或多种本文所述化合物的组合物并结合治疗该疾病的一种或多种其它适合疗法，治疗在对象中由Fms和Kit——包括其任意突变——介导的疾病或病症。
在第二十一方面中，本发明提供了治疗在有需要的对象中癌症的方法，其通过给予对象有效量的包括任意一种或者多种本文所述化合物的组合物并结合一种或多种在治疗癌症中有效的其它疗法或医疗方法而进行。其它疗法或医疗方法包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力学疗法)或医疗方法(例如外科手术、放射治疗、高热疗法(hyperthermia heating)、骨髓或干细胞移植)。在一个实施方式中，一种或多种合适的抗癌疗法或医疗方法选自采用化疗剂(例如化疗药物)的治疗、放射治疗(例如x-射线、γ-射线或者电子、质子、中子或α粒子束)、高热疗法(例如微波、超声波、射频消融)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、异源GM-CSF-分泌乳腺癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7的腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力学疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥(motexafinlutetium))、外科手术或骨髓及干细胞移植。
在第二十二方面中，本发明提供了治疗在有需要的对象中癌症的方法，其通过给予对象有效量的包括任何一种或多种本文所述化合物的组合物并结合一种或多种合适的化疗剂而进行。在一种实施方式中，一种或多种合适的化疗剂选自烷化剂，其包括但不限于阿多来新、六甲蜜胺、苯达莫斯汀、比折来新、白消安、碳铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托格鲁、福莫司汀、高磺胺(hepsulfam)、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊罗夫文、洛莫司汀、甘露舒凡、氮芥、美法仑、二溴甘露醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂、哌泊舒凡、泼尼莫司汀、甲苄肼、雷莫司汀、沙铂(satraplatin)、司莫司汀、链佐星、替莫唑胺、塞替派、苏消安、三亚胺醌、曲他胺、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、曲磷胺和乌拉莫司汀；抗生素，其包括但不限于阿克拉霉素、安柔比星、博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、依沙芦星、表阿霉素、依达比星、美诺立尔、丝裂霉素、新制癌菌素、喷司他丁、吡喃阿霉素、和普卡霉素、戊柔比星和佐柔比星；抗代谢物，其包括但不限于氨基喋呤、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、克拉屈滨、克罗拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、替加氟尿嘧啶、硫代鸟嘌呤、甲氧苄啶、三甲曲沙和阿糖腺苷；免疫疗法，其包括但不限于阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉妥单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗、90Y替伊莫单抗、易普利姆玛和tremelimumab；激素或激素拮抗剂，其包括但不限于阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、吲哚昔芬、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、麦格司醇(magestrol)、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；紫杉烷，其包括但不限于DJ-927、多西他赛、TPI 287、拉洛他赛(larotaxel)、奥他他赛(ortataxel)、紫杉醇、DHA-紫杉醇和替司他赛(tesetaxel)；类视黄醇，其包括但不限于阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维A酸和维A酸；生物碱，包括但不限于秋水仙胺、高三尖杉酯碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁和长春瑞滨；抗血管形成剂，包括但不限于AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基***、来那度胺和沙利度胺；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于安吖啶、贝洛替康、依度卡瑞恩(edotecarin)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依沙替康、依立替康(也是活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱))、鲁坎松(lucanthone)、米托蒽醌、匹衫琼(pixantrone)、卢比替康、鬼臼噻吩甙、拓扑替康和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于阿西替尼(AG-013736)、达沙替尼(BMS-354825)、埃罗替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、二磷酸莫替沙尼(AMG 706)、尼洛替尼(AMN107)、塞利西利(seliciclib)、索拉菲尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)和伐他拉尼；定向信号转导抑制剂(targeted singnal transduction inhibitor)，包括但不限于硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；生物反应调节物，包括但不限于咪喹莫特、干扰素-α和白细胞介素-2；和其它化学疗法，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦(altrasentan)、氨鲁米特、阿那格雷、天门冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、丙脒腙、奥利默森(oblimersen)、舒林酸、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素(西罗莫司脂化物，temsirolimus)、依维莫司、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素(deforolimus))、PI3K抑制剂(例如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(例如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂(例如坦螺旋霉素)和法尼基转移酶抑制剂(例如替吡法尼)。优选地，该治疗癌症的方法涉及给予对象有效量的包括任何一种或者多种式I或I’的化合物的组合物并结合选自以下的化疗剂：5-氟尿苷、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-α、白细胞介素-2或埃罗替尼。
在第二十三方面中，本发明提供了在有需要的对象中治疗疾病或病症的方法，其通过给予对象治疗有效量的任何一种或多种本文所述化合物、这种化合物的前体药物、或这种化合物或前体药物的药学上可接受的盐、或这种化合物或前体药物的药学上可接受的制剂而进行。化合物可以是单独的或可以是组合物的一部分。在一种实施方式中，本发明提供了在有需要的对象中治疗疾病或病症的方法，其通过给予对象治疗有效量的任何一种或多种本文所述化合物、这种化合物的前体药物、这种化合物或前体药物的药学上可接受的盐、或这种化合物或前体药物的药学上可接受的制剂并结合该疾病或病症的一种或多种其它合适的疗法而进行。
在第二十四方面中，本发明提供了包括本文所述化合物或其组合物的试剂盒。在一些实施方式中，化合物或组合物包装在例如小皿、瓶子、长颈瓶中，其可进一步包装在例如盒、封套或袋中；所述化合物或组合物由美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似管理机构(regulatory agency)批准施用给哺乳动物，例如人；所述化合物或组合物被批准施用给哺乳动物，例如人，用于Fms和/或Kit蛋白激酶介导的疾病或病症；本发明试剂盒包括书面使用说明书和/或化合物或组合物适于或批准施用给哺乳动物例如人用于Fms和/或Kit蛋白激酶介导的疾病或病症的其它指示；以及，化合物或组合物可以以单位剂量或单剂型进行包装，例如单剂量丸剂、胶囊等。
在涉及用一种或多种本文所述化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明提供了用于在有需要的对象(例如哺乳动物，如人类、其它灵长类、体育动物(sports animal)、商业目的动物例如牛、农场动物例如马、或宠物例如狗和猫)中治疗Kit-介导的疾病或病症，例如特征为异常Kit活性(例如激酶活性)的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，本发明方法可包括给患c-kit-介导的疾病或病症的对象或处于c-kit-介导的疾病或病症的风险下的对象施用有效量的一种或多种本文所述的化合物。在一个实施方式中，Kit介导的疾病选自恶性肿瘤，其包括但不限于肥大细胞瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌、美克耳氏细胞癌、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤(GIST)、肿瘤血管生成、胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤病(包括与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成)、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大细胞增生病、黑色素瘤以及犬肥大细胞瘤；心血管疾病，其包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病、心脏衰竭、肺动脉高血压和肺纤维化；炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于过敏、过敏症、哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠道疾病、移植排斥反应、嗜伊红细胞增多症、荨麻疹和皮炎；胃肠适应症包括但不限于胃食管反流疾病(GERD)、食管炎和胃肠道溃疡；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎和视网膜炎；以及神经***适应症，其包括但不限于偏头痛。
在涉及用一种或多种本文所述化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明提供了用于在有需要的对象(例如哺乳动物，如人类、其它灵长类、体育动物、商业目的动物例如牛、农场动物例如马、或宠物例如狗和猫)中治疗Fms-介导的疾病或病症，例如特征为异常Fms活性(例如激酶活性)的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，本发明方法可包括给患Fms-介导的疾病或病症的对象或处于Fms-介导的疾病或病症的风险下的对象施用有效量的一种或多种本文所述的化合物。在一个实施方式中，Fms介导的疾病选自炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、强制性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、***性硬化病、特发性少年关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦氏病、朗格罕氏细胞组织细胞增多病(Langerhan's cell histiocytosis)(LCH)、斯蒂尔氏病、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、***性红斑性狼疮(SLE)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川畸氏病、血吞噬综合症(巨噬细胞活化综合症)、多中心性网状组织细胞瘤病和动脉粥样硬化；代谢疾病，其包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化以及骨形成和吸收的疾病，其包括但不限于骨质疏松症、骨营养不良、骨折风险增加、佩吉特氏病、高血钙、感染介导的骨质溶解(例如脊髓炎)和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解；肾及生殖泌尿疾病，包括但不限于子宫内膜异位、肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾脏肥大；神经***疾病，包括但不限于脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症、夏马图三氏综合症)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘疾病、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；疼痛，其包括但不限于慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、骨痛；恶性肿瘤，其包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肺癌、胰腺癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨细胞瘤(例如骨的巨细胞瘤、腱鞘的巨细胞瘤(TGCT))、色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管生成、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、中枢神经***的其它瘤、肿瘤转移至其它组织、溶骨性骨转移和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化；血管炎，其包括但不限于胶原血管病(collagen vascular disease)、结节性多动脉炎、贝切特氏病、肉样瘤病、家族性地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关的黄斑变性、脉络膜新血管化、糖尿病视网膜病；遗传疾病，其包括但不限于巨颌症，神经纤维瘤；感染疾病适应症，其包括但不限于与人免疫缺陷症病毒有关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞无形体病(humangranulocytic anaplasmosis)；溶酶体贮积疾病，其包括但不限于高歇氏病、法布里氏病、尼-皮二氏病；胃肠适应症，其包括但不限于肝硬化；肺适应症，其包括但不限于肺纤维化，急性肺损伤(acute lung injury)(例如空调引起的、烟或毒素引起的)；以及手术适应症，其包括但不限于(心肺)分流术、血管手术和血管嫁接(vascular grafts)。
在涉及用本文描述的一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明提供了用于在有需要的对象(例如哺乳动物，如人类、其它灵长类、体育动物、商业目的动物例如牛、农场动物例如马、或宠物例如狗和猫)中治疗Fms和Kit介导的疾病或病症，例如特征为异常Fms活性和Kit活性(例如激酶活性)的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，本发明方法可包括给予患Fms和Kit介导的疾病或病症的对象或处于Fms和Kit介导的疾病或病症的风险下的对象有效量的一种或多种本文所述化合物。在一个实施方式中，Fms和Kit介导的病症选自类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、过敏、过敏症、哮喘、过敏性鼻炎、强制性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、***性硬化病、特发性少年关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦氏病、朗格罕氏细胞组织细胞增多病、斯蒂尔氏病、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、***性红斑性狼疮、免疫性血小板减少性紫癜、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、川畸氏病、血吞噬综合症、多中心性网状组织细胞瘤病、嗜伊红细胞增多症和荨麻疹I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症和脂解作用、骨质疏松症、骨营养不良、骨折风险增加、佩吉特氏病、高血钙、感染介导的骨质溶解和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解、子宫内膜异位、肾炎、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症和肾脏肥大、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩侧索硬化症、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘疾病、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、多发性骨髓瘤、急性淋巴性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大细胞瘤、犬肥大细胞瘤、肺癌、睾丸癌、胰腺癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、美克耳氏细胞癌、雌性生殖道癌、直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromaltumor)、肿瘤血管生成、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、神经外胚层起源的肉瘤、骨的巨细胞瘤、腱鞘的巨细胞瘤、色素绒毛结节性滑膜炎、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、中枢神经***的其它瘤、神经纤维瘤(包括与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成)、肥大细胞增生病、肿瘤转移至其它组织、溶骨性骨转移和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化、胶原血管病、结节性多动脉炎、贝切特氏病、肉样瘤病、家族性地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎、眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关的黄斑变性、脉络膜新血管化、糖尿病视网膜病、巨颌症、神经纤维瘤、与人免疫缺陷症病毒有关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞无形体病、高歇氏病、法布里氏病、尼-皮二氏病、肝硬化、胃食管反流疾病、食管炎和胃肠道溃疡、肺纤维化、急性肺损伤、分流术、血管手术和血管嫁接、动脉粥样硬化、心肌病、心脏衰竭和肺动脉高血压。
在涉及用本文描述的一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明提供了用于在有需要的对象(例如哺乳动物，如人类、其它灵长类、体育动物、商业目的动物例如牛、农场动物例如马、或宠物例如狗和猫)中治疗Fms和Flt-3介导的疾病或病症，例如特征为异常Fms活性和flt-3活性(例如激酶活性)的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，本发明方法可包括给予患Fms和Flt-3介导的疾病或病症的对象或处于Fms和Flt-3介导的疾病或病症的风险下的对象有效量的一种或多种本文所述化合物。在一个实施方式中，Fms和Flt-3介导的病症是急性髓细胞性白血病。
在涉及用本文描述的一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的一种或多种本文所述化合物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围骨质溶解、***性硬化病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、动脉粥样硬化、***性红斑性狼疮、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。
在涉及用本文描述的一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的一种或多种本文所述化合物，所述疾病或病症选自类风湿关节炎、胃肠道间质瘤、黑色素瘤和神经纤维瘤，其中化合物是Kit的抑制剂，即具有如公认的Kit激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。
在涉及用本文描述的一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的一种或多种本文所述化合物，所述疾病或病症选自多发性硬化症、胶质母细胞瘤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、类风湿关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病和肾脏肥大，其中化合物是Fms选择性抑制剂，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，并且当在相当的公认Kit激酶活性试验中测定时将具有>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100的Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比；在一些实施方式中，化合物相对于除了Kit的蛋白激酶也是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于Flt-3、CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
在涉及用本文描述的一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的一种或多种本文所述化合物，所述疾病或病症选自多发性硬化症、胶质母细胞瘤、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，其中化合物是Fms选择性抑制剂，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且当在相当的公认Kit激酶活性试验中测定时将具有>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100的Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比，并且其中化合物有效地穿越血脑屏障；在一些实施方式中，化合物相对于除了Kit的蛋白激酶也是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于Flt-3、CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
在涉及用本文描述的一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的一种或多种本文所述化合物，所述疾病或病症选自类风湿关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病和肾脏肥大，其中化合物是Fms选择性抑制剂，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且当在相当的公认Kit激酶活性试验中测定时将具有>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100的Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比，并且其中化合物未有效地穿越血脑屏障；在一些实施方式中，化合物相对于除了Kit的蛋白激酶也是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于Flt-3、CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
在涉及用本文描述的一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明方法可包括给患疾病或病症的有需要的对象或处于疾病或病症的风险下的有需要的对象施用有效量的一种或多种本文所述化合物，所述疾病或病症选自转移性乳腺癌、***癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿关节炎和多发性硬化症，其中化合物是双重Fms/Kit抑制剂，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，并且将具有如相当的公认Kit激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，其中Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内；在一些实施方式中，化合物相对于除了Kit的蛋白激酶也是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
在涉及用本文描述的一种或多种化合物治疗疾病或病症的方面和实施方式中，本发明方法可包括给患急性髓细胞性白血病的有需要的对象或处于急性髓细胞性白血病的风险下的有需要的对象施用有效量的一种或多种本文所述化合物，其中化合物是双重Fms/Flt-3抑制剂，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且将具有如相当的公认Flt-3激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，其中Flt-3激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内；在一些实施方式中，化合物相对于除了Flt-3的蛋白激酶也是选择性的，以使相当地评估的另一激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
在第二十五方面中，本文所述的一种或多种化合物或组合物可用于制备用于治疗Kit-介导的疾病或病症的药物，所述Kit-介导的疾病或病症选自恶性肿瘤，其包括但不限于肥大细胞瘤、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌、美克耳氏细胞癌、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤、肿瘤血管生成、胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(包括与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成)、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大细胞增生病、黑色素瘤和犬肥大细胞瘤；心血管疾病，其包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病、心脏衰竭、肺动脉高血压和肺纤维化；炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于过敏、过敏症、哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠道疾病、移植排斥反应、嗜伊红细胞增多症、荨麻疹和皮炎；胃肠适应症，其包括但不限于胃食管反流疾病、食管炎、和胃肠道溃疡；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎和视网膜炎；以及神经***适应症，其包括但不限于偏头痛。本发明进一步提供了用于治疗本文所述的Kit-介导的疾病或病症的一种或多种本文所述的化合物或组合物。
在第二十六方面中，本文所述的一种或多种化合物可用于制备用于治疗Fms-介导的疾病或病症的药物，所述Fms-介导的疾病或病症选自炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、强制性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、***性硬化病、特发性少年关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦氏病、朗格罕氏细胞组织细胞增多病(LCH)、斯蒂尔氏病、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、***性红斑性狼疮(SLE)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川畸氏病、血吞噬综合症(巨噬细胞活化综合症)、多中心性网状组织细胞瘤病和动脉粥样硬化；代谢疾病，其包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化与骨形成和吸收的疾病，其包括但不限于骨质疏松症、骨营养不良、骨折风险增加、佩吉特氏病、高血钙、感染介导的骨质溶解(例如脊髓炎)和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解；肾及生殖泌尿疾病，其包括但不限于子宫内膜异位，肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾脏肥大；神经***疾病，其包括但不限于脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症、夏马图三氏综合症)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘疾病、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；疼痛，其包括但不限于慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、骨痛；恶性肿瘤，其包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肺癌、胰腺癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、巨细胞瘤(例如骨的巨细胞瘤、腱鞘的巨细胞瘤(TGCT))、色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管生成、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、中枢神经***的其它瘤、肿瘤转移至其它组织、溶骨性骨转移和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化；血管炎，其包括但不限于胶原血管病、结节性多动脉炎、贝切特氏病、肉样瘤病、家族性地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关的黄斑变性、脉络膜新血管化、糖尿病视网膜病；遗传疾病，其包括但不限于巨颌症、神经纤维瘤；感染疾病适应症，其包括但不限于与人免疫缺陷症病毒有关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞无形体病；溶酶体贮积疾病，其包括但不限于高歇氏病、法布里氏病、尼-皮二氏病；胃肠适应症，其包括但不限于肝硬化；肺适应症，其包括但不限于肺纤维化、急性肺损伤(例如空调引起的、烟或毒素引起的)；以及手术适应症，其包括但不限于(心肺)分流术、血管手术和血管嫁接。本发明进一步提供了用于治疗本文所述Fms-介导的疾病或病症的一种或多种本文所述的化合物或组合物。
在二十七方面中，本文所述的一种或多种化合物可用于制备用于治疗Fms-介导的和Kit-介导的疾病或病症的药物，所述Fms-介导的和Kit-介导的疾病或病症选自类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、过敏、过敏症、哮喘、过敏性鼻炎、强制性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、***性硬化病、特发性少年关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦氏病、朗格罕氏细胞组织细胞增多病、斯蒂尔氏病、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、***性红斑性狼疮、免疫性血小板减少性紫癜、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、川畸氏病、血吞噬综合症、多中心性网状组织细胞瘤病、嗜伊红细胞增多症和荨麻疹I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症和脂解作用、骨质疏松症、骨营养不良、骨折风险增加、佩吉特氏病、高血钙、感染介导的骨质溶解和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解、子宫内膜异位、肾炎、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症和肾脏肥大、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩侧索硬化症、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘疾病、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、多发性骨髓瘤、急性淋巴性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、肥大细胞瘤、犬肥大细胞瘤、肺癌、睾丸癌、胰腺癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、美克耳氏细胞癌、雌性生殖道癌、直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤、肿瘤血管生成、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、神经外胚层起源的肉瘤、骨的巨细胞瘤、腱鞘的巨细胞瘤、色素绒毛结节性滑膜炎、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、中枢神经***的其它瘤、神经纤维瘤(包括与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成)、肥大细胞增生病、肿瘤转移至其它组织、溶骨性骨转移和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化、胶原血管病、结节性多动脉炎、贝切特氏病、肉样瘤病、家族性地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎、眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关的黄斑变性、脉络膜新血管化、糖尿病视网膜病、巨颌症、神经纤维瘤、与人免疫缺陷症病毒有关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞无形体病、高歇氏病、法布里氏病、尼-皮二氏病、肝硬化、胃食管反流疾病、食管炎和胃肠道溃疡、肺纤维化、急性肺损伤、分流术、血管手术和血管嫁接、动脉粥样硬化、心肌病、心脏衰竭和肺动脉高血压。本发明进一步提供了用于治疗本文所述Fms-介导的和Kit-介导的疾病或病症的一种或多种本文所述的化合物或组合物。
在第二十八方面中，本文所述的一种或多种化合物可用于制备用于治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、假体周围骨质溶解、***性硬化病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、夏马图三氏综合症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、免疫性血小板减少性紫癜、自体移植的脊髓准备、移植排斥反应、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病、肾脏肥大、I型糖尿病、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性髓细胞性白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、转移性乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经纤维瘤、溶骨性骨转移、脑转移、胃肠道间质瘤和巨细胞瘤。
在第二十九方面中，为Kit抑制剂的本文所述的一种或多种化合物可用于制备用于治疗类风湿关节炎、胃肠道间质瘤、黑色素瘤或神经纤维瘤的药物。
在三十方面中，为Fms选择性抑制剂的本文所述的一种或多种化合物可用于制备用于治疗多发性硬化症、胶质母细胞瘤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、类风湿关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病或肾脏肥大的药物。
在第三十一方面中，为有效地穿越血脑屏障的Fms选择性抑制剂的本文所述的一种或多种化合物可用于制备用于治疗多发性硬化症、胶质母细胞瘤、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病的药物。
在第三十二方面中，为未有效地穿越血脑屏障的Fms选择性抑制剂的本文所述的一种或多种化合物可用于制备用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病或肾脏肥大的药物。
在第三十三方面中，为双重Fms/Kit抑制剂的本文所述的一种或多种化合物可用于制备用于治疗转移性乳腺癌、***癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿关节炎或多发性硬化症的药物。
在第三十四方面中，为双重Fms/Flt-3抑制剂的本文所述的一种或多种化合物可用于制备用于治疗急性髓细胞性白血病的药物。
在第三十五方面中，本发明提供了式V的中间化合物：
Figure BDA00001859062200671
或其立体异构体，
其中：
P2是氨基保护基团；
Ar选自：
Figure BDA00001859062200672
表示式I的Ar与-CH2-的连接点并且其中
Figure BDA00001859062200673
表示式I的Ar与-NH-的连接点；
R1、R2、R3和R4每一个独立地选自-H、卤素、低碳烷基、卤素取代的低碳烷基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R40、-S(O)2-R41、-S(O)2-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42)2和-N(H)-S(O)2-R43，条件是R1、R2、R3和R4中的至少两个是-H并且R1、R2、R3和R4中的一个非氢，
其中：
R40是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；
R41、R42和R43是低碳烷基。在一些实施方式中，变量Ar、R7、R8、R9、R1、R2、R3和R4如本文定义。
在第三十六方面中，本发明提供了制备式I’的化合物的方法：
Figure BDA00001859062200681
该方法包括在足以形成式I的化合物的条件下用式V的化合物：
Figure BDA00001859062200682
接触式IV的化合物：
Figure BDA00001859062200683
，其中：
P1和P2每一个独立地是氨基保护基团；
X是H或卤素；
Ar选自：
Figure BDA00001859062200684
表示式I的Ar与-CH2-的连接点并且其中
Figure BDA00001859062200685
表示式I的Ar与-NH-的连接点；
R1、R2、R3和R4每一个独立地选自-H、低碳烷基、卤素取代的低碳烷基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R40、-S(O)2-R41、-S(O)2-N(H)-R42、-N(H)-R42，-N(R42)2和-N(H)-S(O)2-R43，条件是R1、R2、R3和R4中的至少两个是-H并且R1、R2、R3和R4中的一个非氢，
其中：
R40是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；
R41、R42和R43是低碳烷基；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11，-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R6选自H、卤素、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R7是H、卤素或低碳烷基；
R8是H、卤素、低碳烷基或低碳烷氧基；
R9是H或卤素；
R10和R13独立地是-H、低碳烷基、以-O-CH3取代的低碳烷基、以二烷基胺取代的低碳烷基或以杂环烷基取代的低碳烷基；
R11和R14独立地是氢或低碳烷基；并且
R12和R15每一个独立地是低碳烷基，条件是化合物不是表1中提出的那些。P1和P2是本文所述的氨基保护基团。在一个实施方式中，P2是叔丁氧羰基。在另一实施方式中，P1是苯基磺酰基。在一个实施方式中，在强碱如碱金属氢氧化物的存在下通过式IV化合物与式V化合物的反应进行所述接触。示例性的碱金属氢氧化物包括NaOH、KOH和LiOH。在另一实施方式中，接触包括形成式IV化合物的格氏试剂和使式IV化合物的格氏试剂与式V化合物进一步反应。在另一实施方式中，接触包括在钯络合物存在下使式IV化合物与式V化合物反应。在一些实施方式中，变量R5和R6如式I化合物的以上任一实施方式中所定义。在一些实施方式中，变量R1、R2、R3和R4如式I化合物的以上任一实施方式中所定义。
在一些实施方式中，本发明提供了制备式II’的化合物的方法：
Figure BDA00001859062200701
该方法包括在足以形成式II’的化合物的条件下以式VII的化合物：
接触式VI的化合物：
Figure BDA00001859062200703
，其中P1和P2每一个独立地是氨基保护基团；X是H或卤素；R6选自H、卤素、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15，-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代。R16、R17、R18和R19每一个独立地选自H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、-OR20、或烷氧基取代的低碳烷基。在一个实施方式中，R6是低碳烷基。在另一实施方式中，R6是CH3或CN。在另一实施方式中，R6是甲基、乙基或丙基。P1和P2是本文所述的氨基保护基团。在一个实施方式中，P2是叔丁氧羰基。在另一实施方式中，P1是苯基磺酰基。在一个实施方式中，通过在强碱如碱金属氢氧化物的存在下使式VI化合物与式VII化合物的反应进行所述接触。示例性的碱金属氢氧化物包括NaOH、KOH和LiOH。在另一实施方式中，接触包括形成式VI化合物的格氏试剂以及使式VI化合物的格氏试剂与式VII化合物进一步反应。
在一些实施方式中，本发明提供制备式III’的化合物的方法：
Figure BDA00001859062200711
该方法包括在足以形成式III’化合物的条件下以式VIII的化合物：
Figure BDA00001859062200712
接触式VI的化合物
Figure BDA00001859062200713
，其中P1和P2每一个独立地是氨基保护基团；X是H或卤素；R6选自H、卤素、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代。R16、R17、R18和R19每一个独立地选自H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、-OR20、或烷氧基取代的低碳烷基。在一个实施方式中，R6是低碳烷基。在另一实施方式中，R6是CH3或CN。在另一实施方式中，R6是甲基、乙基或丙基。P1和P2是本文所述的氨基保护基团。在一个实施方式中，P2是叔丁氧羰基。在另一实施方式中，P1是苯基磺酰基。在一个实施方式中，通过在强碱如碱金属氢氧化物的存在下使式VI化合物与式VIII化合物反应进行所述接触。示例性的碱金属氢氧化物包括NaOH、KOH和LiOH。在另一实施方式中，接触包括形成式VI化合物的格氏试剂和使式VI化合物的格氏试剂与式VIII化合物进一步反应。
由以下本发明的详述和权利要求书，其它方面和实施方式将是明显的。
发明详述
除非另外明确指出，如本文所用，使用下述定义：
除非明确相反指出，本文描述的式中——在提供的结构中或在与所述结构相关的变量的定义中——指出的所有原子意图包括其任何同位素。应当理解，对于任何给定的原子，同位素可基本以根据它们天然存在的比率存在，或使用本领域技术人员已知的合成方法，相对于一种或多种同位素，一种或多种具体原子可被加强。因而，氢包括例如1H、2H、3H；碳包括例如11C、12C、13C、14C；氧包括例如16O、17O、18O；氮包括例如13N、14N、I5N；硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括例如17F、18F、19F；氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl；和类似情况。
“卤素”或“卤基”指所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“低碳烷基”，单独或联合地，是指包含1至6个碳原子(除非特别限定)的衍生自烷烃的基团，其包括直链烷基或支链烷基。在许多实施方式中，低碳烷基是包含1-6、1-4或1-2个碳原子的直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。除非另外指出，低碳烷基可以是如本文描述独立地被一个或多个，优选地，1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2、或3个取代基取代，其中取代基如所示。而且，可能的取代在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。例如“卤基取代的低碳烷基”指的是一个或者多个卤素原子取代的低碳烷基基团，其中优选地低碳烷基被1、2、3、4或5个卤素原子、也可以是1、2或3个卤素原子取代。而且，可能的取代在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。例如“氟取代的低碳烷基”指的是一个或者多个氟原子取代的低碳烷基基团，例如全氟烷基，其中优选地低碳烷基被1、2、3、4或5个氟原子、也可以是1、2或3个氟原子取代。示例性的氟取代的低碳烷基包括但不限于CF3、CF2CF3、CH2CF3等。应当理解，取代是化学上可行的并在任何可用原子上连接以提供稳定的化合物。
“低碳烷氧基”指的是本文限定的那些低碳烷基基团通过氧原子连接至分子其它部分上。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正庚氧基等以及它们的异构体。
“低碳链烯基”，单独或联合地，是指含有2-6个碳原子(除非特别限定)和至少1个、优选地1-3个、更优选地1-2个、最优选地1个碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可以包含在直链或支链部分中。直链或支链低碳链烯基基团是化学上可行的并在任何可用位置上连接，以提供稳定化合物。低碳链烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。
“低碳炔基”，单独或联合地，是指含有2-6个碳原子(除非特别限定)、包含至少1个、优选地1个碳碳三键的直链或支链烃。直链或支链烃低碳炔基基团是化学上可行的并在任何可用位置上连接，以提供稳定的化合物。炔基基团的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。“环烷基”指饱和的或不饱和的非芳香单环、二环或三环碳环体系，每环具有3-10个、也可以是3-8个、更优选地3-6个环原子，诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基(adamantyl)等。
“杂环烷基”指具有5至10个原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中环中的1至3个原子被杂原子O、S或N代替，并且任选地与苯或5-6元环的杂芳基稠合。杂环烷基也意欲包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮(tertiary ring nitrogen)的N-氧化物。杂环烷基也意欲包括这样的化合物，其中环碳可以是氧取代的，即，环碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点在碳原子或氮原子处，以保持稳定的环。杂环烷基的例子包括但不限于吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。
“环烷基氨基”表示基团-NRaRb，其中Ra和Rb与氮联合形成5-7元杂环烷基，其中杂环烷基在环中可以包含其它杂原子，如O、N或S，并且也可以进一步被一个或多个低碳烷基取代。5-7元杂环烷基的例子包括但不限于哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。应当理解，当环烷基氨基是其它部分上的取代基时，这些是化学上可行的并且在任何可用原子上连接以提供稳定化合物。
如本文使用，“保护基团”指的是原子集群，其当连接至分子中的反应基时掩蔽、减小或阻碍反应性。保护基团的实例可在T.W.Greene和P.G.Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY,(Wiley,4th ed.2006)、Beaucage和Iyer,Tetrahedron 48:2223-2311(1992)以及Harrison和Harrison等,COMPENDIUM OF SYNTHETICORGANIC METHODS,Vols.1-8(John Wiley and Sons.1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包括甲酰、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦羰基(nitro-veratryloxycarbonyl)(NVOC)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、苯磺酰基等(也参见Boyle,A.L.(编者),CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEICAClD CHEMISTRY,John Wiley和Sons,New York,Volume 1,2000)。
如本文使用，“离去基团”具有在合成有机化学中通常与它有关的意思，即，能够被亲核体取代的原子或基团，并且包括卤基(如氯基、溴基和碘基)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如乙酸基)、芳基羰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、Ν,Ο-二甲基羟基氨基等。
如本文使用，术语“治疗”“治疗中”“疗法”“多种疗法”以及类似术语，是指以有效量施用材料(例如本文描述的任何一种或多种化合物)，以预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状，即适应症，和/或延长治疗中对象的存活。
如本文使用，术语“Fms和/或Kit蛋白激酶介导的疾病或病症”是指这样的疾病或病症，其中Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶或Fms和Kit蛋白激酶二者的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中Fms和/或Kit蛋白激酶的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状，所述Fms蛋白激酶包括其任何突变，所述Kit蛋白激酶包括其任何突变，所述Fms和Kit蛋白激酶二者包括其任何突变。Fms和/或Kit蛋白激酶介导的疾病或病症包括调节为其提供治疗益处的疾病或病症，例如其中用Fms和/或Kit蛋白激酶抑制剂(一种或多种)治疗，给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处，所述Fms和/或Kit蛋白激酶抑制剂包括本文描述的一种或多种化合物。
如本文使用，术语“Fms蛋白激酶介导的疾病或病症”、“c-fms介导的疾病或病症”以及类似术语是指这样的疾病或病症，其中Fms蛋白激酶的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中Fms蛋白激酶的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状，所述Fms蛋白激酶包括其任何突变。Fms蛋白激酶介导的疾病或病症包括Fms抑制提供了治疗益处的疾病或病症，例如其中用包括本文描述的一种或多种化合物的Fms抑制剂(一种或多种)的治疗给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处。
如本文使用，术语“Kit蛋白激酶介导的疾病或病症”、“c-Kit介导的疾病或病症”以及类似术语是指一种疾病或病症，其中Kit蛋白激酶的生物功能影响疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中Kit蛋白激酶的调节改变疾病或病症的发展、进程和/或症状，所述Kit蛋白激酶包括其任何突变。Kit蛋白激酶介导的疾病或病症包括Kit抑制提供了治疗益处的疾病或病症，例如其中用包括本文描述的一种或多种化合物的Kit抑制剂(一种或多种)的治疗给患疾病或病症或者处于疾病或病症风险的对象提供了治疗益处。
如本文使用，术语“双重Fms/Kit抑制剂”指抑制Fms和Kit蛋白激酶的化合物，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且具有如相当的公认Kit激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50的化合物，其中活性对每一个近似等效。如果Kit激酶活性的IC50除以Fms激酶活性的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内，认为化合物是近似等效的。这类化合物在治疗为Fms蛋白激酶介导和Kit蛋白激酶介导的任一或两者的疾病或病症上是有效的。优选地，但不必要地，这类化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，即当与另一蛋白激酶比较时，其它激酶的IC50除以Fms激酶的IC50>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100。优选地，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。虽然应当理解，双重Fms/Kit抑制剂可用于治疗任何Fms蛋白激酶介导的疾病或病症，但是Fms和Kit的双重抑制作用在治疗某些疾病或病症上提供有益作用，所述疾病或病症包括但不限于转移性乳腺癌、***癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿关节炎或多发性硬化症。
如本文使用，术语“双重Fms/Flt-3抑制剂”指抑制Fms和Flt-3蛋白激酶的化合物，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且具有如相当的公认Flt-3激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50的化合物，其中活性对每一个近似等效。如果Flt-3激酶活性的IC50除以Fms激酶活性的IC50的比在20至0.05、还有10至0.1、还有5至0.2的范围内，认为化合物是近似等效的。这类化合物在治疗为Fms蛋白激酶介导和Flt-3蛋白激酶介导的任一或两者的疾病或病症上是有效的。优选地，但不必要地，这类化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，即当与另一蛋白激酶比较时，其它激酶的IC50除以Fms激酶的IC50>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100。优选地，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，所述其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。虽然应当理解，双重Fms/Flt-3抑制剂可用于治疗任何Fms蛋白激酶介导的疾病或病症，但是Fms和Flt-3的双重抑制作用在治疗某些疾病或病症上提供有益作用，所述疾病或病症包括但不限于急性髓细胞性白血病。
如本文使用，术语“Fms选择性抑制剂”指相对于Kit激酶选择性抑制Fms激酶的化合物，即具有如公认的Fms激酶活性试验中测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50并且当在相当的公认Kit激酶活性试验中测定时将具有>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100的Kit激酶的IC50除以Fms激酶的IC50的比的化合物。这类化合物在治疗Fms蛋白激酶介导的疾病或病症上是有效的，而不影响(effecting)Kit蛋白激酶。优选地，但不必要地，这类化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，即当与另一蛋白激酶比较时，其它激酶的IC50除以Fms激酶的IC50>20、还>30、还>40、还>50、还>60、还>70、还>80、还>90、还>100。优选地，化合物相对于其它蛋白激酶是选择性的，所述其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。虽然应当理解，Fms选择性抑制剂可用于治疗任何Fms蛋白激酶介导的疾病或病症，但是Fms选择性在治疗某些疾病或病症上提供有益作用，所述疾病或病症包括但不限于类风湿关节炎、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、骨关节炎、肾炎、糖尿病肾病或肾脏肥大。
如本文使用，术语“血脑屏障”指循环***中的防止许多物质，包括某些小分子药物，进入中枢神经***(CNS)的物理屏障。意欲与CNS中的分子目标相互作用的药物必须穿越血脑屏障以到达它们的预期目标。相反，外周作用剂(peripherally acting agent)不应该穿越血脑屏障以避免任何CNS相关的副作用。化合物渗透血脑屏障的能力以血脑屏障渗透性或化合物在脑中和血液中的稳态浓度的比表示。实验性的血脑屏障渗透性可通过体内方法测量。可采用各种方法测量从血液运输至脑组织的化合物的部分，包括脑血分配(brain blood partitioning)、脑灌注、脑摄取指数(brain uptake index)和脑内微透析(intracerebralmicrodialysis)。但是，这些体内方法本质上是费力的和低生产能力的。实际上，硅芯片内计算方法(in silico computational methods)常常用于在体内确认之前预测血脑屏障渗透性。到目前为止已经构建的大多数血脑屏障模型是基于大多数化合物通过被动扩散输送穿越血脑屏障的假设。在所有物理化学性质中，极性表面积(polar surface area)(PSA)显示了与被动扩散化合物的血脑屏障渗透性最好的相关性。经验证据表明，具有100或更大极性表面积的化合物一般具有低的穿越血脑屏障概率。使用公开的算法(Ertl等,J.Med.Chem.2000,43:3714-3717)由化合物结构容易地计算极性表面积。虽然应当理解Fms选择性抑制剂可用于治疗任何Fms蛋白激酶介导的疾病或病症，但是有效地穿越血脑屏障的化合物在治疗某些疾病或病症上提供了有益作用，所述疾病或病症包括但不限于多发性硬化症、胶质母细胞瘤、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，而未有效地穿越血脑屏障的化合物在治疗某些疾病或病症上提供了有益作用，所述疾病或病症包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病或肾脏肥大。
如本文使用，术语“固体形式”是指药学活性化合物的固体制剂(即既不是气态也不是液态的制剂)，其适于施予给预期的动物对象，用于治疗目的。固体形式包括任何复合物，如盐、共晶或无定形的复合物以及化合物的任何多晶型物。固体形式可以基本是结晶的、半结晶的或基本是无定形的。固体形式可直接施用或用于制备具有改进药物性质的合适组合物。例如，固体形式可用在包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的制剂中。
如本文使用，术语“基本结晶”材料包含具有大于大约90%结晶度的材料，以及“结晶”材料包括具有大于大约98%结晶度的材料。
如本文使用，术语“基本无定形”材料包括结晶度不大于大约10%的材料，以及“无定形”材料包括结晶度不大于大约2%的材料。
如本文使用，术语“半结晶”材料包括大于10%结晶度但不大于90%结晶度的材料，优选地“半结晶”材料包括大于20%结晶度但不大于80%结晶度的材料。在本发明的一方面中，可制备化合物的固体形式的混合物，例如无定形和结晶固体形式的混合物，例如以提供“半结晶”固体形式。这种“半结晶”固体形式可通过本领域已知的方法制备，例如，通过将无定形固体形式与结晶固体形式以期望的比率混合来制备。在一些情况下，与酸或碱混合的化合物形成无定形复合物；半结晶固体可利用超过在无定形复合物中化合物和酸或碱的化学计量的化合物组分的量来制备，从而产生基于其化学计量的、过量化合物为结晶形式的一定量无定形复合物。在复合物的制备中使用的过量的化合物的量可被调整，以在产生的固体形式混合物中提供无定形复合物与结晶化合物的期望比率。例如，在酸或碱与化合物的无定形复合物具有1:1化学计量的情况下，用化合物与酸或碱为2:1摩尔比制备所述复合物将产生50%无定形复合物和50%结晶化合物的固体形式。例如，通过提供具有改进的生物药物性质以及结晶组分的无定形组分，这种固体形式的混合物作为药品可以是有益的。无定形组分将更容易生物利用，而结晶组分具有延迟的生物利用性。这种混合物可提供快速和延长的暴露于活性化合物。
如本文使用，术语“复合物”是指药学活性化合物和另外的分子种类的组合，其形成或产生固体形式的新的化学种类。在一些情况中，复合物可以是盐，即其中另外的分子种类提供化合物的酸/碱基团的酸/碱抗衡离子，导致形成通常盐的酸:碱相互作用。虽然这类盐形式典型地是基本结晶的，但它们还可以是部分结晶的、基本无定形的或无定形的形式。在一些情况下该另外的分子种类结合药学活性化合物形成了非盐共晶，即化合物和分子种类不通过典型的酸：碱相互作用的方式相互作用，但是仍然形成基本结晶结构。共晶也可由化合物和另外的分子种类的盐形成。在一些情况下，复合物是基本无定形复合物，其可含有不形成典型盐晶体的盐类酸：碱相互作用，而是形成基本无定形固体，即其X-射线粉末衍射谱图不显示尖峰(例如显示无定形衍射晕(halo))的固体。
如本文使用，术语“化学计量”是指结合形成复合物的两种或多种反应物的摩尔比，例如酸或碱与形成无定形复合物的化合物的摩尔比。例如，酸或碱与化合物的1:1混合物(即每摩尔化合物1摩尔酸或碱)产生具有1:1化学计量的无定形固体形式。
如本文使用，术语“组合物”指适于给预期的对象施用以达到治疗目的的药物制剂，其含有至少一种药学活性化合物，包括其任何固体形式。该组合物可包括至少一种药物学上可接受的组分，例如载体或赋形剂，以提供化合物的改进制剂。
如本文使用，术语“对象”是指用本文所述化合物治疗的活生物，包括但不限于任何哺乳动物，例如人类、其它灵长类、体育动物、商业目的动物例如牛、农场动物例如马、或宠物例如狗和猫。
如本文使用，术语“生物药物性质”是指本发明的化合物或复合物的药代动力学作用，包括给动物对象施用后化合物的溶解、吸收和分布。因此，本发明的化合物的某些固体形式，例如本发明的化合物的无定形复合物，意图提供活性化合物的改进的溶解和吸收，其通常反映为提高的Cmax(即在施用药物后血浆中的浓度达到的最大值)和提高的AUC(即在施用药物后药物血浆浓度对时间的曲线下方的面积)。
术语“药学上可接受的”表示所指物质不具有这样的性质——考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径，该性质将使合理谨慎的医务从业者避免给患者施用该物质。例如，对于注射液，通常要求这样的物质是基本无菌的。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在，包括水合形式。“水合物”指通过水分子与溶质分子或离子结合形成的复合物。“溶剂化物”指通过溶剂分子与溶质分子或离子结合形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或二者的结合。溶剂化物意指包括水合物。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、Ν,Ν-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和水。通常地，溶剂化物形式相当于非溶剂化物形式并且被包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明考虑的用途是等效的并且意欲在本发明的范围内。
在本上下文中，术语“治疗有效的”或“有效量”表示所述物质和物质的量对于预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状，和/或延长接受治疗的对象的存活是有效的。
在本上下文中，术语“协同有效的”或“协同作用”指的是治疗上有效的两种或者多种化合物，当组合使用时，提供了比基于每种使用化合物自身的作用所预期的相加效果大的改进的治疗效果。
“测定”指的是实验条件的创建和关于实验条件的具体结果的数据的收集。例如，根据酶对可检测底物作用的能力，可以测定酶。根据化合物与特定靶分子或者多种靶分子结合的能力，可以测定化合物。
如本文使用，术语“调节(modulating)”或“调整(modulate)”指改变生物学活性，尤其是与特定生物分子例如蛋白激酶相关的生物学活性的作用。例如，通过降低生物分子如酶的活性，特定生物分子的抑制剂调节该生物分子例如酶的活性。这种活性典型地根据抑制剂的化合物对例如酶的抑制浓度(IC50)来表示。
在作为调节剂或可能作为调节剂的化合物的使用、检测或筛选的上下文中，术语“接触”表示使所述化合物(一种或多种)与特定分子、复合物、细胞、组织、生物或其它指定物质充分靠近以使该类化合物与其它指定物质之间可以发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
“疼痛”或“疼痛病症”可以是急性和/或慢性疼痛，包括但不限于蛛网膜炎；关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、痛风)；背痛(例如坐骨神经痛、椎间盘破裂、脊椎前移、神经根病)；烧伤痛；癌疼痛；痛经；头痛(例如偏头痛、丛集性头痛(cluster headache)、紧张性头痛)；头和面部疼痛(例如脑神经痛、三叉神经痛)；痛觉过敏；痛觉过度(hyperpathia)；炎性痛(例如与肠道易激综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、膀胱炎相关的疼痛、来自细菌、真菌或病毒感染的疼痛)；瘢痕疙瘩或瘢痕组织形成；劳动或分娩疼痛；肌肉疼痛(例如多肌炎、皮肌炎、包含体肌炎、反复性压力损伤(例如书写痉挛、腕管综合征、肌腱炎、腱鞘炎)引起)；肌筋膜疼痛综合征(例如纤维肌痛)；神经性疼痛(例如糖尿病神经病变、皮肤灼痛、卡陷性神经病变、臂丛斯脱伤、枕部神经痛、痛风、反射***感神经营养障碍综合征、幻肢或截肢术后疼痛、疱疹后神经痛、中枢性疼痛综合征或创伤引起的神经疼痛(例如神经损伤)、疾病(例如糖尿病、多发性硬化、格-巴二氏综合征、重症肌无力、神经性病变(例如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症或癌治疗)；与皮肤病相关的疼痛(例如带状疱疹(shingles)、单纯疱疹、皮肤肿瘤、囊肿、神经纤维瘤病)；运动损伤(例如切伤、扭伤、拉伤、擦伤、脱臼、破裂、脊髓(spinal chord)、头部)；椎管狭窄；外科手术疼痛；触觉异常性疼痛；啮颌关节病、血管疾病或损伤(例如脉管炎、冠脉疾病、再灌注损伤(例如随后的缺血、中风或心肌梗塞))；其它具体的器官或组织疼痛(例如眼痛、角膜痛、骨痛、心痛、内脏痛(例如肾、胆囊、肠胃)、关节痛、牙疼、骨盆过敏症、骨盆痛、肾绞痛、尿失禁)；其它与疼痛相关的疾病(例如镰状细胞性贫血、AIDS、带状疱疹(herpes zoster)、牛皮癣、子宫内膜异位、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、肺结节病、食管炎、烧心、胃食管反流病、胃和十二指肠溃疡、功能性消化不良、骨质吸收疾病、骨质疏松症、脑性疟疾、细菌性脑膜炎)；或由于移植物抗宿主排斥或同种异体移植物排斥引起的疼痛。
激酶靶标和适应症
蛋白激酶在各种生物途径中传播生化信号方面起关键作用。已经记载了500种以上的激酶，并且特异性激酶已经涉及到宽范围的疾病或病症(即，适应症)，其例如包括而不限于癌症、心血管疾病、炎性疾病、神经病和其它疾病。同样，激酶代表了小分子治疗干涉的重要控制点。本发明考虑的特异性靶蛋白激酶，即Fms激酶和Kit激酶在本领域中被描述，其包括但不限于美国专利申请序列号11/473,347(同样参见PCT公开WO2007002433)中所述的，关于这类激酶靶以及下列，其公开内容在此通过引用并入：
Fms：靶激酶Fms(即猫麦克多诺肉瘤)是最初从猫肉瘤病毒的苏珊麦克多诺菌株中分离出的基因家族的一员。Fms是由染色体5q33.2-q33.3编码的108.0kDa的跨膜酪氨酸激酶(符号：CSF1R)。跨膜受体Fms的结构包括两个Ig样结构域、IgC2样结构域、两个另外的Ig样结构域、TM结构域和TK结构域。
Fms是巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的受体，并且对于单核细胞-巨噬细胞谱系的生长和分化至关重要。在将M-CSF结合至Fms的细胞外结构域之后，受体二聚化并且反式自磷酸化细胞质酪氨酸残基。
最初由Robinson和合作者(Blood.1969,33:396-9)描述的M-CSF是控制巨噬细胞的产生、分化、和功能的细胞因子。M-CSF刺激祖细胞至成熟单核细胞的分化，并延长单核细胞的存活。而且，M-CSF增强单核细胞和巨噬细胞中的细胞毒性、过氧化物产生、吞噬作用、趋化性和其它因子的二级细胞因子产生。这种其它因子的实例包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)。M-CSF刺激血细胞生成、促进破骨细胞祖细胞的分化和增殖并且在脂类代谢上具有深远作用。而且，M-CSF在妊娠上是重要的。生理学上，大量的M-CSF产生于胎盘中，并且相信在滋养层分化上起到实质作用(Motoyoshi,Int J Hematol.1998,67:109-22)。早期妊娠的高血清M-CSF水平可参与免疫机制，其负责妊娠的维持(Flanagan & Lader,Curr OpinHematol.1998,5:181-5)。
Fms的异常表达和/或活化已经涉及到急性髓细胞性白血病、AML(Ridge等,Proc.Nat.Acad.Sci.,1990,87:1377-1380)。相信在密码子301上的突变通过受体的非配体依赖性和结构酪氨酸激酶活性引导瘤性转化。已经显示在密码子969上的酪氨酸残基涉及负的调节活性，其被氨基酸取代中断。因此，Fms突变在慢性粒-单核细胞型白血病和AML型M4(23%)中是最普遍的(20%)，二者的特征是单核细胞分化。
涉及AML的病症是慢性髓细胞性白血病(CML)。在CML的骨髓胚细胞危象(BC)过程中，非随机的其它染色体异常在超过80%的患者中发生。但是，已经报道这些细胞遗传改变先于CML-BC的临床征兆几个月至几年，这暗示其它生物活动可参与在CML急变的多步骤过程中。已经显示生长因子的自分泌产生在几种血液恶性肿瘤特别在AML中发生。Specchia等[Br J Haematol.1992 Mar;80(3):310-6]已经证明IL-1β基因在几乎所有骨髓胚细胞危象中的CML的情况中被表达，并且高比例的情况显示了M-CSF基因的结构表达。在Specchia等研究中的许多相同患者显示了Fms的同时共同表达。在白血病细胞暴露至豆蔻酸佛波醇乙酸酯(PMA)后，在研究的五个患者中的三个中证明了M-CSF蛋白质的释放；但是，在这些患者中没有检测到显著的白细胞介素-3(IL-3)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。这表明生长因子分泌作用的不同模式存在于AML和CML中，并且不同的分子活动可能涉及白血病增殖的控制。
在炎症期间在组织中M-CSF——主要巨噬细胞生长因子——的产生增加的观察(Le Meur等,J.Leukocyte Biology.2002;72:530-537)提供了某些疾病中Fms的作用。例如，COPD特征为不能完全可逆的气流限制。气流限制通常是积极的并且与肺对有害颗粒或气体的异常炎症应答有关。通过气道、薄壁组织和肺血管***，观察COPD的慢性炎症。炎症细胞群由中性白细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞连同一些患者中的嗜曙红细胞组成。要求巨噬细胞通过释放介质如TNF-a、IL-8和LTB4在COPD炎症中起到协调结合的作用，介质如TNF-a、IL-8和LTB4能够破坏肺结构和/或维持嗜中性炎症。
进一步地，M-CSF/fms信号传导对破骨细胞形成和破骨细胞前体的存活是至关重要的。例如，在绝经期中损失的***导致增加的M-CSF并且从而增加破骨细胞数量和骨吸收，其引起骨折风险增加和骨质疏松症。因此，该信号的阻断是抑制骨吸收的目的(Teitelbaum,Science.2000;289:1504:Rohan,Science.2000;289:1508)。
动脉粥样硬化——脉管壁的一种炎性疾病——与显著的发病率和死亡率有关。动脉粥样硬化的治疗和预防中的Fms抑制效果取决于几个观测(Libby,Nature.2002;420:868-874)。首先，存在于动脉内膜中的单核细胞增加了清除受体的表达并使变性的脂蛋白内在化。所获得的负载脂质的巨噬细胞发展为粥样硬化病变的泡沫细胞特征。粉瘤分泌细胞因子和生长因子中的巨噬细胞涉及损害进程。另外，巨噬细胞在内膜内复制。通过Fms，M-CSF活化单核细胞至负载脂质的巨噬细胞的转化并放大清除受体A的表达。事实上，动脉硬化斑块过度表达对于动脉粥样硬化进程至关重要的M-CSF。已经发现缺乏M-CSF的小鼠比具有正常M-CSF的小鼠经历较不严重的动脉粥样硬化(Rajavashisth,等,J.Clin.Invest.1998;101:2702-2710;Qiao,等,Am.J.Path.1997;150:1687-1699)。因此，Fms的抑制剂中断了M-CSF信号传导，危害单核细胞至巨噬细胞泡沫细胞进程、巨噬细胞存活和复制以及参与损害进程的细胞因子信号传导。
肺气肿中M-CSF和Fms的作用显示涉及通过控制基质金属蛋白调节弹性蛋白代谢。M-CSF对调节体内肺泡巨噬细胞(AM)的累积和功能起作用(Shibata等,Blood 2001,98:pp.2845-2852)。骨硬化(Op/Op)的小鼠不具有可探测出的M-CSF并且显示巨噬细胞数量的可变的组织特异性减少。因此，猜测AM将数量减少并且由于M-CSF的缺乏在Op/Op小鼠中具有变化的功能。Shibata等发现，与年龄匹配的同窝对照中的发现比较，肺部分中确定的肺巨噬细胞在20天大的Op/Op性小鼠中数量降低，但在大于4个月的Op/Op小鼠中没有降低。与对照比较，在年轻的而不是成年的Op/Op小鼠中由支气管肺泡灌洗(BAL)恢复的AM数量也降低。重要地，Op/Op小鼠的AM比对照的AM自发地释放更高水平的基质金属蛋白酶(MMP)。与增加的MMP释放一致，Op/Op小鼠具有异常的弹性蛋白沉积并且在肺炎的分子或细胞迹象不存在的情况下自发地发展为肺气肿。因此，通过M-CSF调节巨噬细胞中金属弹性蛋白酶的活性可控制肺或血管中弹性蛋白纤维的降解。
由于通过肿瘤细胞产生破骨细胞发生因子——包括M-CSF，转移性癌细胞引起了与骨折、疼痛、变形和高钙血症有关的骨组织破坏(Clohisy等,Clin.Orthop.2000,373:104-14)。M-CSF结合至Fms产物刺激破骨细胞的形成和溶骨活性(Kodama等,J.Exp.Med.1991,173:269-72;Feng等,Endocrinology 2002,143;4868-74)。因此，在Fms水平下破骨细胞活性的抑制提供了改善骨转移的有竞争力的目标。Fms也是改善转移性乳腺癌的靶(Lawicki等,Clin Chim Acta.2006,Sep,371(1-2):112-6;Wyckoff等,Cancer Res.2007,Mar 15,67(6):2649-56)。
肾炎是肾的炎症。它可能例如由肾的细菌感染或暴露至毒素引起。但是，肾炎更普遍地由异常的免疫反应发展而来，例如当抗体侵袭肾本身或附着至肾细胞的抗原时，或当在体内别处形成的抗原-抗体复合物附着至肾内的细胞时，可发生异常的免疫反应。一些类型的肾炎涉及通过白细胞的肾组织过滤和抗体的沉积。在其它类型的肾炎中，在没有白细胞或抗体的情况下，炎症可由组织肿胀或瘢痕化组成。而且，肾炎可在肾的任何位置发生。关于肾小球，对肾小球的逐渐破坏引起尿产生下降以及代谢废物产物在血液中积累。当对肾小球的破坏严重时，炎症细胞和受损的肾小球细胞累积，压迫肾小球内的毛细管并且妨碍过滤。瘢痕化可发展，削弱肾功能并减少尿的产生。在一些情况中，小血栓可在小血管中形成，进一步降低肾功能。不常见地，肾炎涉及小管间质组织；这种炎症被称为小管间质性肾炎。当炎症损坏小管和小管间质组织时，肾可能变得不能集中尿、不能从身体排出(***)代谢废物产物或平衡钠和其它电解质如钾的***。当小管和小管间质组织被破坏时，肾衰竭常常发展。因此，由于包括疾病病原学的炎症应答的调节，Fms的抑制提供了肾炎中治疗干涉的目标。
狼疮性肾炎——即肾涉及***性红斑狼疮(SLE)——是具有差的预后的常见疾病表现。实验数据支持狼疮性肾炎的至少三个潜在重叠的免疫发病机制。首先，主要由DNA和抗DNA组成的循环免疫复合物在肾内沉积。所获得的补体激活和中性白细胞的趋化性导致局部发炎过程。其次，抗原和抗体复合物的原位形成可同样导致补体激活和白细胞介导的损伤。第三，抵抗特异性细胞靶的抗体可引起肾损伤。在具有抗磷脂抗体综合症的SLE患者中观察到其它机制。肾小球血栓症可由过高血液凝固性引起，过高血液凝固性伴随引导抵抗带负电荷的磷脂-蛋白质复合物的抗体(例如生物假阳性VDRL、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物)。系膜狼疮性肾炎伴随正常的诊断发现或具有中度的蛋白尿但是一般不存在高血压或异常的尿沉淀。局灶性以及弥漫性增殖狼疮性肾小球肾炎常常与肾的存活的最差预后有关并且可伴随肾病综合症、严重的高血压和异常的尿沉淀。在不存在高血压的情况下，膜型狼疮性肾炎常常存在有蛋白尿、中度至高度但通常正常的尿沉淀。系膜狼疮肾病通常与良好的预后有关，然而增生性狼疮肾病，特别是弥漫性变体，通常特征为高血压、红细胞管型和肾功能的严重恶化。在不存在高血压情况下的肾病综合症，主动尿沉淀或显著的补体减少症显示狼疮性肾病的膜型变体。膜型肾病通常与良好的预后以及肾功能的相关保持相关。但是，在持续的肾病性范围的蛋白尿存在下，膜型狼疮肾病事实上可导致肾功能衰竭和晚期肾病(ESRD)。因此，由于调节包含疾病病原学的炎症应答，Fms的抑制提供了在狼疮中治疗干涉的目标。
在许多形式的肾小球肾炎中巨噬细胞积聚是突出的特征。肾脏内巨噬细胞的局部增殖已经在人类和实验的肾小球肾炎中被描述并且可对增强炎症应答发挥重要作用。Isbel等(Nephrol Dial Transplant 2001,16:1638-1647)考察了局部巨噬细胞增殖和M-CSF的肾表达之间的关系。发现在人类肾小球肾炎中小球和小管间质的M-CSF表达被正向调节，在疾病的增殖形式中最突出。因为这与局部巨噬细胞增殖有关系，表明在人类肾小球肾炎中增加的肾M-CSF产生在调节局部巨噬细胞增殖中发挥重要作用。在肾炎的模式中(UUO-单侧输尿管的阻塞)，抗-Fms抗体治疗减少了巨噬细胞积聚(Le Meur等,J Leukocyte Biology,2002,72:530-537)。因此，在肾小球肾炎中Fms的抑制提供了治疗干涉的目标。
胰岛素抗性和肥胖症是II型糖尿病的特点，并且在胰岛素抗性和腹内脏脂肪积聚之间存在强烈关系(Bjorntrop,Diabetes Metab.Res.Rev.,1999,15:427-441)。目前的证据指出脂肪组织内积聚的巨噬细胞释放TNF-a和引起脂肪细胞改变(肥大细胞增生病、脂解作用、降低的胰岛素敏感性)的其它因子并且也促进周围组织中的胰岛素抗性。因此，在II型糖尿病中的巨噬细胞积聚对于疾病进展是重要的。因此，Fms的抑制在预防胰岛素抗性和高血糖的发展上具有潜力。
同样地，发炎期间在组织内增加了M-CSF——主要巨噬细胞生长因子——的产生的观察指出Fms在疾病如炎性疾病中的作用。更具体地，因为在疾病状态中发现升高水平的M-CSF，Fms活性的调节可改善与增长水平的M-CSF有关的疾病。
Fms抑制剂可用于治疗炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、皮炎、强制性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、***性硬化病、特发性少年关节炎、风湿性多肌痛、斯耶格伦氏病、朗格罕氏细胞组织细胞增多病(LCH)、斯蒂尔氏病、炎症性肠病综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、***性红斑性狼疮(SLE)、移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川畸氏病、血吞噬综合症(巨噬细胞活化综合症)、多中心性网状组织细胞瘤病和动脉粥样硬化；代谢疾病，其包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症和脂解作用；骨结构、矿化与骨形成和吸收的疾病，其包括但不限于骨质疏松症、骨营养不良、骨折风险增加、佩吉特氏病、高血钙、感染介导的骨质溶解(例如脊髓炎)和假体周围或磨损碎片介导的骨质溶解；肾及生殖泌尿疾病，其包括但不限于子宫内膜异位、肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)和肾脏肥大；中枢神经***疾病，其包括但不限于多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重症肌无力、慢性脱髓鞘多发性神经病、其它脱髓鞘疾病、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；炎性和慢性疼痛，其包括但不限于骨痛；恶性肿瘤，其包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肺癌、胰腺癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞瘤、腱鞘的巨细胞瘤(TGCT)、色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、肿瘤血管生成、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、中枢神经***的其它瘤、肿瘤转移至其它组织和其它慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化；血管炎，其包括但不限于胶原血管病、结节性多动脉炎、贝切特氏病、肉样瘤病、家族性地中海热、丘-施二氏血管炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、高安氏动脉炎；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎、巩膜炎、视网膜炎、年龄相关的黄斑变性、脉络膜新血管化、糖尿病视网膜病；遗传疾病，其包括但不限于巨颌症、神经纤维瘤；感染疾病适应症，其包括但不限于与人免疫缺陷症病毒有关的感染、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人粒细胞无形体病；溶酶体贮积疾病，其包括但不限于高歇氏病、法布里氏病、尼-皮二氏病；胃肠适应症，其包括但不限于肝硬化；肺适应症，其包括但不限于肺纤维化、急性肺损伤(例如空调引起的、烟或毒素引起的)；以及手术适应症，其包括但不限于(心肺)分流术、血管手术和血管嫁接。
Kit：靶标激酶Kit(即猫Hardy-Zuckerman 4肉瘤病毒致癌基因)是由染色体4q12编码的109.9kDa跨膜酪氨酸激酶(符号：KIT)。受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)调节控制细胞生长和增殖的关键信号转导级联反应。干细胞生长因子(SCF)受体Kit是Ⅲ型跨膜RPTK，其包括五个细胞外免疫球蛋白(IG)结构域、单个跨膜结构域和由激酶***片段分开的***细胞质激酶结构域。Kit在黑色素细胞、肥大细胞增生病、胚原基和造血细胞的发育中起重要作用。
干细胞生长因子(SCF)是由SI基因座编码的蛋白质，并且基于用于确认它的生物学性能还被称为kit配体(KL)和肥大细胞生长因子(MGF)(在Tsujimura,Pathol Int 1996,46:933-938;Loveland等,J.Endocrinol 1997,153:337-344;Vliagoftis等,Clin Immunol 1997,100:435-440;Broudy,Blood 1997,90:1345-1364;Pignon,Hermatol Cell Ther1997,39:114-116;以及Lyman等,Blood 1998,91:1101-1134中综述)。本文中的缩写SCF指Kit配体。
SCF被合成为具有220或248道尔顿分子量的跨膜蛋白质，这取决于mRNA的编码外显子6的可选剪接。较大的蛋白质可被蛋白水解地切割以形成非共价二聚化的可溶、糖基化的蛋白质。可溶并且膜-结合形式的SCF可结合至Kit并激活Kit。例如，在皮肤中，SCF主要由成纤细胞、角质化细胞和上皮细胞表达，这调节表达Kit的黑色素细胞和肥大细胞的活性。在骨中，骨髓***表达SCF并调节表达干细胞的Kit的血细胞生成。在胃肠道中，肠的上皮细胞表达SCF并且影响卡哈耳(Cajal)***和上皮内淋巴细胞。在睾丸中，塞托利细胞和粒层细胞表达SCF，其通过在生殖细胞上与Kit相互作用调节***发生。
根据OMIM，从Kit的信号传导对于体内和体外的原始生殖细胞生长是必不可少的。许多KIT信号传导路径的下游效应子已经在其它细胞类型中被确认，但是这些分子怎样控制原始生殖细胞存活和增殖是未知的。因缺乏有效的方法以容易地操控这些细胞中的基因表达，在原始生殖细胞中起作用的KIT效应子的确定已经受到阻碍。De Miguel等(2002)通过测试逆转录病毒介导的基因转移的功效以操控哺乳动物生殖细胞中的基因表达来克服该问题。他们发现原始生殖细胞可成功地被各种类型的逆转录病毒感染。他们使用这种方法以证明在控制原始生殖细胞生长上AKT1的重要作用(OMIM MIM Number:164920:04/17/2006)。
Kit的异常表达和/或活化已经涉及到各种病理状态。例如，Kit对瘤形成病理学的贡献的证据包括它与白血病和肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌以及胃肠道和中枢神经***的一些癌症有关。另外，Kit已经涉及到在神经外胚层起源的女性生殖道肉瘤和与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成的致癌上起到作用。发现肥大细胞涉及改变瘤的微环境和增强瘤的生长(Yang等,J Clin Invest.2003,112:1851-1861;Viskochil,J Clin Invest.2003,112:1791-1793)。Kit抑制剂也可用于靶向黑色素瘤(Smalley等,Histol Histopathol.2009,May,24(5):643-50)、胃肠道间质瘤(Demetri,GD,Semin Oncol.2001,Oct,28(5 Suppl 17):19-26)、神经纤维瘤(Yang等,Cell,2008,Oct 31,135(3):437-48)和多发性硬化症(Secor等,J Exp Med.2000,Mar 6,191(5):813-22)。
Kit抑制剂可用于治疗恶性肿瘤，其包括但不限于肥大细胞瘤、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌(NSCLC)、睾丸癌、胰腺癌、乳腺癌、美克耳氏细胞癌、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、直肠癌、原位癌、胃肠道间质瘤(GIST)、肿瘤血管生成、胶质母细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(包括与神经纤维瘤有关的许旺氏瘤形成)、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增生病、黑色素瘤和犬肥大细胞瘤；心血管疾病，其包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病、心脏衰竭、肺动脉高血压和肺纤维化；炎性和自身免疫性适应症，其包括但不限于、过敏、过敏症、哮喘、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎症性肠病综合症、移植排斥反应、嗜伊红细胞增多症、荨麻疹和皮炎；胃肠适应症，其包括但不限于胃食管反流疾病(GERD)、食管炎和胃肠道溃疡；眼适应症，其包括但不限于眼色素层炎和视网膜炎；以及神经***适应症，其包括但不限于偏头痛。
Flt3：靶激酶Flt3(即，Fms-样酪氨酸激酶3)是由染色体13ql2编码的112.8kDa跨膜酪氨酸激酶(符号：FLT3)。根据OMIM，Rosnet等(Genomics 1991,9:380-385)分离出以上讨论的类别3受体的新成员。他们证明称为FLT3的酪氨酸激酶家族的该基因与该族的其它成员具有强列的序列相似性。淋巴造血干细胞用作实质上所有血细胞的贮器，但是仅弥补了大约0.01%的人类或鼠类骨髓细胞。分离和扩展该种群的能力在癌症和基因疾病的骨髓移植上具有临床应用。Small等(Proc.Nat.Acad.Sci.1994,91:459-463)克隆了来自富集CD34+造血干细胞库的干细胞酪氨酸激酶1的cDNA——鼠类Flk2/Flt3的人类同系物。cDNA编码与鼠类同系物具有85%同一性和92%相似性的993个氨基酸的蛋白质。等同于FLT3的STK1是III型受体酪氨酸激酶家族的成员，该家族包括KIT、FMS和源于血小板的生长因子受体。在人类血液和骨髓中的STK1表达被限制在CD34+细胞——由干细胞/祖细胞大量富集的种群。逆STK1序列定向的反义寡核苷酸抑制造血集落形成，在长期的骨髓培养上抑制最强烈。数据显示STK1可在造血干细胞和/或祖细胞上起到生长因子受体的作用(OMIM MIM Number:136351:03/03/2005)。
Levis等声称受体酪氨酸激酶FLT3的Internal串联重复(ITD)突变已经在20%至30%具有急性髓细胞性白血病(AML)的患者中发现。这些突变基本上激活了受体并且似乎与差的预后有关。在他们的研究中，剂量响应细胞毒素试验在具有AML的患者的初生胚细胞上用AG1295进行，AG1295为对FLT3活性的酪氨酸激酶抑制剂，并且他们发现AG1295对于含有FLT3/ITD突变的AML胚细胞是特异细胞毒素的。他们提出这些突变导致白血病过程并且在AML中FLT3受体代表治疗靶(Levis等,Blood 2001,98:885-887)。Flt3抑制剂可用于治疗急性髓细胞性白血病、脊髓发育不良综合症、极性淋巴细胞白血病。
激酶活性试验
可以使用大量不同的激酶活性试验，用于分析活性调节剂和/或确定调节剂对具体激酶或激酶组的特异性。除了在下面实施例中所提及的试验外，本领域普通技术人员可容易地确认可被使用的其它试验，并且可以针对具体应用修改试验。例如，涉及激酶的大量论文描述了可以被使用的试验。
另外的可选测定可采用结合鉴定。例如，这类测定可以设计为荧光共振能量转移(FRET)样式或者通过改变连接到链霉抗生物素蛋白或磷特异性抗体上的供体和受体试剂而使用ΑlphaScreen(放大发光亲近均质测定，amplified luminescentproximity homogeneous assay)样式。
有机合成技术
在现有技术中存在大量的有机合成技术，以帮助潜在调节剂的构造。这些有机合成方法中的许多种在本领域技术人员所用的标准参考文献来源中被详加描述。这样的参考文献的一个实例是March,1994,Advanced Organic Chemistry;Reactions，Mechanisms and Structure，NewYork,McGraw Hill。因此，用于合成激酶功能的潜在调节剂的技术对于有机化学合成领域的技术人员来说是容易获得的。
可选的化合物形式或衍生物
参考通式和具体化合物描述本文考虑的化合物。此外，发明化合物可以以许多不同的形式或衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。可选的形式或衍生物包括例如(a)前体药物和活性代谢物(b)互变异构体、异构体(包括立体异构体和区域异构体)和外消旋混合物(c)药学上可接受的盐以及(d)固体形式，其包括不同的晶形、多晶形或无定形固体，其包括其水合物和溶剂化物以及其它形式。
(a)前体药物和代谢物
除了本文所述的本化学式和化合物之外，本发明也包括前体药物(一般是药学上可接受的前体药物)、活性代谢衍生物(活性代谢物)和它们的药学上可接受的盐。
前体药物是在生理条件下代谢时或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前体药物包括但不限于：活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地，前体药物是无活性的、或其活性低于活性化合物，但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如，一些前体药物是活性化合物的酯；在代谢期间，酯基被切割而产生活性药物。酯，包括，例如羧酸基团的酯或硫醇、乙醇或苯酚基团的S-酰基或O-酰基衍生物。在此上下文中，通常的例子是羧酸的烷基酯。前体药物还可包括这样的变体，其中化合物的-NH基团已经历酰化作用，例如如本文所述化合物的吡咯并[2,3-d]嘧啶环的7位或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶环的1-位，其中酰基基团的分解提供了活性药物的游离-NH基团。一些前体药物酶活化产生活性化合物，或者化合物可经历进一步的化学反应，产生活性化合物。前体药物可在单个步骤中从前体药物形式处理为活性形式，或可具有一种或多种中间体形式，所述中间体形式自身可具有活性或者可以是无活性的。
如The Practice of Medicinal Chemistry,Ch.31-32(Ed.Wermuth,Academic Press,San Diego,CA,2001)中所述，在概念上，前体药物可以被分为两个非穷尽的种类：生物前体前体药物(bioprecursor prodrugs)和载体前体药物。一般地，生物前体前体药物是无活性的或者是相比对应的活性药物化合物活性低的化合物，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应：
氧化反应：氧化反应示例为而不限于下述反应：如醇、羰基和酸官能团的氧化，脂族碳的羟基化，脂环碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化性脱氨基，以及其它氧化反应。
还原反应：还原反应示例为而不限于下述反应：如羰基官能团的还原、醇官能团和碳碳双键的还原、含氮官能团的还原和其它还原反应。
氧化态没有改变的反应：氧化态不发生变化的反应示例为而不限于下述反应：如酯和醚的水解，碳氮单键的水解断裂，非芳族杂环的水解裂解，在多个键的位置进行水合和脱水，由脱水反应获得的新的原子键接，水解脱卤反应，卤化氢分子的去除和其它这类反应。
载体前体药物是含有运输部分(transport moiety)的药物化合物，所述部分例如，改进摄取和/或向作用部位(一个或多个)的局部输送。对这种载体前体药物希望的是，药物部分和运输部分之间的键是共价键，前体药物无活性或者相比药物化合物活性低，前体药物和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分意图增强摄取的前体药物，典型地，运输部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望利用提供缓慢释放的部分，例如，一些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见例如Cheng等，美国专利公开20040077595，申请号10/656,838，并入本文作为参考)。这种载体前体药物通常对于经口给予的药物是有利的。在一些情况中，运输部分提供药物的定向运输，例如药物可轭合到抗体或抗体片段上。例如，载体前体药物可以用于改进下列性质中的一种或多种：增加的亲脂性、增加的药理效应持续时间、增加的部位特异性、降低的毒性和不利反应和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶性、不需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸酯化羟基，或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团，可以增加亲脂性。Wermuth，见上。
代谢物，例如活性代谢物，和上述前体药物，例如生物前体前体药物重叠。因而，这种代谢物是药理活性化合物或进一步代谢为药理活性化合物的化合物，其是产生自对象体内代谢过程的衍生物。其中，活性代谢物是这种药理活性衍生化合物。对于前体药物，前体药物化合物通常是无活性的或活性比代谢物低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或可以是无活性前体药物。例如在一些化合物中，一个或多个烷氧基基团可被代谢为羟基基团而保留药理活性，和/或羧基可被酯化，例如糖脂化。在一些情况中，可有超过一种代谢物，其中，中间代谢物(一种或多种)可被进一步代谢，以提供活性代谢物。例如在一些情况中，产生自代谢糖脂化的衍生化合物可以是无活性的或可具有低活性，并且可被进一步代谢，以提供活性代谢物。
使用本领域已知的常规技术，可鉴定化合物的代谢物，并且使用如本文描述的那些试验测定它们的活性。见，例如Bertolini等,1997,J.Med.Chem.,40:2011-2016;Shan等,1997,J Phartn Sci 86(7):756-757;Bagshawe,1995,Drug Dev.Res.,34:220-230;Wermu1H，见上。
(b)互变异构体、立体异构体和区域异构体
应该理解，一些化合物可以表现出互变异构。在这种情况中，本文提供的式子明显地只是描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，本文提供的所述式子意图代表所描述的化合物的任何互变异构形式，不只限于结构式附图所描述的具体的互变异构形式。
同样，根据本发明的化合物中的一些可以作为立体异构体存在，即，它们具有共价结合原子的相同原子连接，但是原子的空间方向不同。例如，化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体，因此，可以作为两种或多种立体异构形式存在(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这种化合物可以作为单一立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。作为另一例子，立体异构体包含几何学异构体，如在双键的相邻碳上的取代基为顺式或反式方向。所有这种单一立体异构体、外消旋体及其混合物意图包含在本发明范围内。如果没有相反指明，所有这种立体异构形式被包含在本文提供的式子中。
在一些实施方案中，本发明的手性化合物是以含有至少80%的单一异构体(60%对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，或至少85%(70%e.e.或d.e.)、90%(80%e.e.或d.e.)、95%(90%e.e.或d.e.)、97.5%(95%e.e.或d.e.)或99%(98%e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的光学纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即，对映异构纯)，具有一个以上手性中心的光学纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方案中，化合物以光学纯的形式存在，这种光学纯形式通过本领域中已知的方法(例如通过再结晶技术、手性合成技术(包括从光学纯起始材料合成)和使用手性柱的层析分离)制备和/或分离。
(c)药学上可接受的盐
除非相反指出，本文的化合物的说明包括该类化合物的药学上可接受的盐。从而，本文所述化合物可以是药学上可接受的盐的形式或可以配制为药学上可接受的盐。考虑的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、二盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在它们施用的量和浓度下是无毒的。这种盐的制备通过改变化合物的物理性质而不妨碍其展示它的生理效应，可促进药理利用。物理性质中有用的改变包括降低熔点以促进经粘膜施用和增加溶解性以促进施用更高浓度的药物。本发明的化合物可具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或两种官能团，并因而可与许多无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如包含下述的那些：氯化物、溴化物、碘化物、盐酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、碳酸氢盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、甘醇酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、葡糖醛酸盐、葡萄糖-6-磷酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、正磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、酞酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、丙炔酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、苯基磺酸盐(即苯磺酸盐)、乙烷磺酸盐(即乙磺酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(即羟乙基磺酸盐)、甲烷磺酸盐(即甲磺酸盐)、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐(即萘磺酸盐)、丙磺酸盐、对甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)、二甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。可使用适当的对应酸制备这些药学上可接受的酸加成盐。
当存在酸性官能团如羧酸或酚时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐，例如包含下述的那些盐：苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、二环己胺、乙二胺、N,N'-二苄基乙二胺、葡甲胺、羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、铝、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌、铵和单、二或三烷基胺(例如二乙基胺)或源自氨基酸如L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸的盐。例如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences,19th ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,Vol.2,p.1457,1995。可使用适当的对应的碱，制备这些药学上可接受的碱加成盐。
可通过标准技术制备药学上可接受的盐。例如，化合物的游离碱形式可溶解在合适的溶剂例如含有适当酸的水溶液或水性乙醇溶液中，并接着通过蒸发溶液分离。在另一实例中，可通过在有机溶剂中使游离碱和酸反应制备盐。如果具体化合物是酸，可通过任何合适的方法，例如用适当的无机或有机碱处理游离酸，制备期望的药学上可接受的盐。
(d)其它化合物形式
在试剂是固体的情况下，本领域技术人员应当理解，化合物和盐可以以不同的晶体或多晶型存在，或可以作为共晶配制，或可以是无定形形式，或可以是其任何组合(例如部分结晶、部分无定形、或多晶型的混合物)，所有这些意图落在本发明和指定式子的范围内。尽管通过酸/碱加成形成盐，即感兴趣的化合物的游离碱或游离酸分别与对应的加成碱或加成酸形成酸/碱反应，导致离子电荷相互作用，但共晶是一种在中性化合物之间形成的新的化学种类，产生相同晶体结构的化合物和其它分子种类。
在一些情况下，本发明的化合物与酸或碱复合，包括：碱加成盐，例如铵、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成盐，例如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；以及氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在与酸或碱结合本发明的化合物中，优选形成无定形复合物而不是结晶材料例如典型的盐或共晶。在一些情况下，通过额外的加工处理，例如通过喷雾干燥、机械化学方法如碾压、或混合有酸或碱的母体化合物的微波辐射，促进复合物的无定形形式。这种方法还可包括离子和/或非离子聚合物***的加入，该聚合物***包括但不限于醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和甲基丙烯酸共聚物(例如
Figure BDA00001859062200971
LI00-55)，其进一步稳定复合物的无定形性质。这种无定形复合物提供几种优点。例如，熔融温度相对于游离碱降低有利于额外的加工过程，例如热熔挤出，以进一步改进化合物的生物药物学性质。而且，无定形复合物容易碎，这提供了改进的挤压，便于将固体装入胶囊或片剂形式中。
另外，化学式意图覆盖所指结构的水合或溶剂化形式以及非水合或非溶剂化形式。例如，所指的化合物包括水合形式和非水合形式二者。溶剂化物的其它实例包括所述结构结合合适的溶剂，如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。
制剂和施用
所述方法和化合物可典型地用于人对象的治疗中。但是，它们还可用于在其它动物对象中治疗类似的或相同的适应症。本文所述化合物可通过不同的途径施用，所述途径包括注射(即肠胃外，包括静脉、肠膜、皮下和肌肉)、口服、经皮肤、经粘膜、直肠或吸入。这种剂型应使化合物到达靶细胞。其它因素是本领域内熟知的，并且包括考虑因素，如毒性和延缓化合物或组合物发挥其作用的剂型。技术和制剂一般可参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st版,Lippincott,Williams and Wilkins,Philadelphia,PA,2005(在此通过引用并入本文)。
在一些实施方式中，组合物可包含药学上可接受的载体或赋形剂例如填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、配位剂(complexingagent)、助溶剂和表面活性剂，其可被选择以促进通过特定途径施用化合物。载体的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、脂类、脂质体、纳米颗粒等。载体还包括作为溶剂或用于悬浮的生理相容的液体，包括例如注射用水(WFI)的无菌溶液、盐水溶液、葡萄糖溶液、Hank溶液、Ringer溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡和类似物。赋形剂还可包括例如胶态二氧化硅、硅胶、滑石粉、硅酸镁、硅酸钙、硅铝酸钠、三硅酸镁、粉状纤维素、粗晶纤维素、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、消光粉、stearowetC、氧化镁、淀粉、淀粉甘醇酸钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯(glyceryl dibehenate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻子油、矿物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚氧乙烯二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇80)、十六烷基三甲基溴化铵(cetrimide)、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯、或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖酯
Figure BDA00001859062200981
)、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯例如来自脂肪酸如油酸、硬脂酸或棕榈酸的山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、三代磷酸钙、硫酸钙、葡聚糖结合剂(dextrate)、葡聚糖、糊精、葡萄糖、醋酸纤维素、麦芽糊精、西甲硅油、聚葡萄糖(polydextrosem)、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等。
在一些实施方式中，可采用口服施用。用于口服的药物制剂可被配制为常规的口服剂型，例如胶囊、片剂和液体制剂，例如糖浆、酏剂和浓缩液滴。本文所述化合物可与固体赋形剂结合，任选地磨碎产生的混合物，并且如果期望，在添加合适的助剂后处理颗粒混合物，以获得例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如水溶液、乙醇溶液或油溶液)等。合适的赋形剂是尤其是填料，例如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP:聚维酮(povidone))；油性赋形剂，包括植物油和动物油，例如葵花籽油、橄榄油或鱼肝油。口服剂制剂还可含有崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或它们的盐，例如藻酸钠；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；增塑剂，例如甘油或山梨醇；甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；天然或人工调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂；或染料或颜料，其用于识别或者表征不同的剂量或组合。还提供了具有合适包衣的糖衣丸(dragee core)。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以任选含有，例如***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
可口服使用的药物制剂包括由明胶(“gelcaps”)制成的推合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推合式胶囊可以含有活性成分，其与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。
在一些实施方式中，可以使用注射(肠胃外施用)，例如肌内的、静脉内的、腹膜内的和/或皮下的。用于注射的本文所述化合物可配制为无菌液体溶液，优选在生理相容的缓冲液或溶液例如盐水溶液、Hank’s溶液或Ringer’s溶液中。可在非水溶液，例如甘油、丙二醇、乙醇、液体聚乙二醇、三醋精和植物油中制备分散体。溶液还可含有防腐剂，例如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等。另外，化合物可以被配制为固体形式，包括，例如冻干形式，并在使用之前再溶解或悬浮。
在一些实施方式中，可采用经粘膜、局部或经皮施用。在本文所述化合物的这种制剂中，使用对待渗透屏障适当的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中是通常已知的，例如对于经粘膜施用，包括胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，清洁剂可以用于促进渗透。例如，经粘膜施用可以通过鼻喷雾或栓剂(经直肠或***)。通过选择本领域已知的合适载体，用于局部施用的本文所述化合物的组合物可配制为油、乳剂、洗剂、膏剂等。合适的载体包括植物油或矿物油、白色石油(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(C12以上)。在一些实施方式中，选择载体以使活性成分可溶。如果期望，还可包括乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的制剂。局部使用的乳剂优选地从矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，溶解于小量溶剂(例如油)中的活性成分被混合在该混合物中。此外，经皮方式施用可包括经皮贴剂或敷料，如浸渍有活性成分和任选地本领域已知的一种或多种载体或稀释剂的绷带。为了以经皮输送***形式施用，给药方案期间的剂量施用是连续的，而不是间断的。
在一些实施方式中，化合物作为吸入剂施用。本文所述化合物可配制为干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。可使用本领域已知的合适添加剂配制粉末和溶液。例如，粉末可以包括合适的粉末基质(powderbase)例如乳糖或淀粉，并且溶液可以包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其它添加剂如酸、碱和缓冲盐。可以经喷雾、泵、喷雾器或雾化器等通过吸入施用这种溶液或悬浮液。本文所述化合物也可以与其它吸入疗法结合应用，所述其它吸入疗法例如：皮质类固醇如氟替卡松丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯、丙炎松(triamcinolone acetonide)、布德松和莫米松糠酸酯(mometasone furoate)；β激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能剂如异丙托溴胺(ipratroprium bromide)或噻托(tiotropium)；血管扩张剂例如treprostinal和伊洛前列素(iloprost)；酶如DNA酶；治疗性蛋白；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素如妥布霉素；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolyn sodium)；奈多罗米钠(nedocril sodium)和色甘酸酯钠(sodium cromoglycate)。
通过标准程序可以确定待施用的各种化合物的量，考虑的因素例如化合物的活性(体外，例如化合物IC50对靶；或体内，动物效力模型中的活性)、在动物模型中的药代动力学结果(例如生物半衰期或生物利用率)；对象的年龄、大小和体重以及与对象有关的病症。这些因素和其它因素的重要性对本领域普通技术人员而言是熟知的。一般而言，剂量在被治疗对象的大约0.01mg/kg至50mg/kg之间，还在大约0.1mg/kg至20mg/kg之间。可以使用多次剂量。
本文所述化合物还可结合治疗相同疾病的其它疗法使用。这种结合使用包括在不同的时间施用化合物和一种或多种其它疗法，或共施用化合物和一种或多种其它疗法。在一些实施方式中，通过本领域普通技术人员熟知的方法，可改变本发明的一种或多种化合物或结合使用的其它疗法的剂量，例如相对于单独使用的化合物或疗法降低剂量。
应当理解，结合使用包括与其它疗法、药物、医学操作等一起使用，其中其它疗法或操作可与本文所述化合物在不同的时间(例如在较短时间内，例如在数小时(例如1、2、3、4-24小时)内、或在更长时间(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周)内)施用，或和本文所述化合物在相同的时间施用。结合施用还包括与施用一次或偶尔施用的疗法或医学操作如外科手术、连同在其它疗法或操作之间或之后短时间内或更长时间内施用的本文所述化合物一起使用。在一些实施方式中，本发明提供通过不同途径施用或通过相同途径施用输送的本文所述化合物和一种或多种药物疗法的输送。对于任何施用途径的结合施用包括在任何制剂中一起通过相同途径输送的本文所述化合物和一种或多种药物疗法的输送，所述制剂包括其中两种化合物以施用时它们保持它们的治疗活性的方式化学连接的制剂。在一方面中，可以共施用其它药物疗法和本文所述化合物。通过共施用的结合使用包括通过相同或不同途径施用，施用化学结合化合物的共制剂或制剂，或在短时间(例如在1小时、2小时、3小时、直至24小时)内施用在彼此独立的制剂中的两种或多种化合物。独立制剂的共施用包括经一种设备，例如相同的吸入设备、相同的注射器等通过输送共施用，或在短时间内从彼此独立的设备中施用。本文所述化合物和通过相同途径输送的一种或多种其它药物疗法的共施用包括一起制备材料，以便它们可通过一种设备——包括结合在一种制剂中的独立化合物或改性以便它们化学结合但仍保持其生物活性的化合物——施用。这种化学结合的化合物可具有在体内基本上保持的连接，或连接可在体内断裂，分开成为两个活性组分。
实施例
如下描述了涉及本发明的实施例。在大部分情况中，可使用替代的技术。这些实施例的意图是说明性的，而不是限定或限制本发明的范围。在一些实施例中，说明化合物的质谱结果可具有多于一个值，其原因在于在分子中原子的同位素分布，如具有溴或氯取代基的化合物。下列实施例中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
除非另有特定说明，用于以下实施例的式子列举和R基团列举不涉及在本申请其它部分中的这种列举。这些实施例中使用的试剂和溶剂可以用本领域已知的适当替代物容易地替代，并且产物的分离通过本领域已知的方法容易实现，所述方法包括但不限于萃取、结晶和层析方法。
在下述实施例中1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的环编号如下：
Figure BDA00001859062201021
在下述实施例中7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的环编号如下：
实施例1：5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2的合成。
如方案1中所示，5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2是从5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1在一个步骤中制备的。
方案1
Figure BDA00001859062201023
步骤1-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2)的制备：
在氮气中，在20分钟内向300mL二氯甲烷中的5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1，15.00g，98.31mmol)溶液中慢慢加入吡啶(7.951mL，98.31mmol)和一氯化碘(110mL，二氯甲烷中1.0M，110mmol)。在室温下搅拌反应2小时，然后用100mL 1M的含水硫代硫酸钠五水合物淬灭。分离该层，固体通过过滤从水层中收集并且与有机层结合。水层用乙酸乙酯萃取，有机层被结合，并用盐水洗涤，然后在真空下浓缩。所获得的固体用己烷中的20%乙酸乙酯洗涤以提供期望的化合物。类似地从5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备5-氟-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
实施例2：5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4的合成。
如方案2中所示，5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4是从5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2在一个步骤中制备的。
方案2
Figure BDA00001859062201031
步骤1-5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)的制备：
向250.0mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中的5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2，16.50g，59.25mmol)中加入氢化钠(3.10g，矿物油中60%，77.5mmol)。反应在室温下搅拌90分钟，然后慢慢加入三异丙基甲硅烷基氯化物(3，13.00mL，61.36mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(4，10.0g)。类似地，从5-氟-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备5-氟-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
以类似于方案2的方法，用3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、3-碘-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶分别代替5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2，制备3-碘-5-甲氧基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5、3-碘-5-三氟甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶6和3-碘-4-甲氧基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7
Figure BDA00001859062201032
MS(ESI)[M+H+]+=431.2(化合物5)和469.4(化合物6)。
实施例3：3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶9的合成。
如方案3中所示，3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶9是从5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,34]吡啶8在一个步骤中制备的。
方案3
步骤1-3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9)的制备：
5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8，1.1g，3.8mmol)和10mL二氯甲烷在圆底烧瓶中被结合并搅拌10分钟。加入5mL二氯甲烷中的N-碘代丁二酰亚胺(1.0g，4.6mmol)的浆液并在室温下搅拌过夜。反应用硫代硫酸钠(20mL，水中1M)淬灭并且水层用乙酸乙酯萃取。结合的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为淡黄色油的期望化合物(9，1.2g，75%)。MS(ESI)[M+H+]+=415.08。
实施例4：3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶10的合成。
如方案4中所示，3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶10是从5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8在一个步骤中制备的。
方案4
Figure BDA00001859062201042
步骤1-3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10)的制备：
向10mL四氢呋喃中的5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8，1g，2.0mmol)溶液中加入5mL四氢呋喃中的碘(0.43g，1.7mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后用20mL 1M含水硫代硫酸钠淬灭并且用乙酸乙酯萃取。有机层被结合并用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为白色固体的期望化合物(10，20mg)。MS(ESI)[M+H+]+=258.70。
实施例5：1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶12的合成。
如方案5中所示，1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶12是从5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2和苯磺酰氯11在一个步骤中制备的。
方案5
Figure BDA00001859062201051
步骤1-1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(12)的制备：
向80.0mL的Ν,Ν-二甲基甲酰胺中的5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2，5.00g，18.0mmol)溶液中慢慢加入氢化钠(1.1g，矿物油中60%，27.0mmol)。在0℃下，逐滴加入10.0mLN,N-二甲基甲酰胺中的苯磺酰氯(11，2.40mL，18.8mmol)溶液。反应混合物在室温下搅拌15小时，然后倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的固体用己烷中5%的乙酸乙酯洗涤，通过过滤分离并且干燥以提供期望的化合物(12，5.9g)。1H NMR与化合物结构一致。类似于该方法，用3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶10代替5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2，制备1-苯磺酰基-3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶13
Figure BDA00001859062201052
类似地从5-氟-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备1-苯磺酰基-5-氟-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
实施例6：1-苯磺酰基-3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶16的合成。
如方案6中所示，1-苯磺酰基-3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶16是从5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶14在两个步骤中制备的。
方案6
Figure BDA00001859062201061
步骤1-3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15)的制备：
在氮气中在-40℃下，向30mL二氯甲烷中的5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(14，300mg，2.0mmol)溶液中加入一氯化碘(3mL，二氯甲烷中1.0M，3.0mmol)。反应被搅拌至室温下，然后用10mL 1M含水硫代硫酸钠五水合物淬灭。分离该层并且用乙酸乙酯萃取水层。有机层被结合并用水、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，用活性炭脱色，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的固体用己烷中的20%乙酸乙酯洗涤以提供期望的化合物(15，371mg)。MS(ESI)[M+H+]+=275.03。
步骤2-1-苯磺酰基-3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16)的制备：
在氮气中，向53.6mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中的3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15，4.30g，15.7mmol)溶液中加入氢化钠(0.690g，矿物油中60%，17.2mmol)。10分钟后，加入苯磺酰氯(11，2.20mL，17.2mmol)，并且在水浴中冷却该反应。反应物被倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的30-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(16，4.60g)。
实施例7：5-碘-4-甲基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶20的合成。
如方案7中所示，5-碘-4-甲基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶20是从4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶17在两个步骤中制备的。
方案7
步骤1-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(18)的制备：
在氮气中，向100mL甲苯中的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(17，5.03g，32.8mmol)中加入具有二氯甲烷(0.627g，0.328mmol)的[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁])二氯钯](II)1:1复合物。在搅拌10分钟后，慢慢加入甲基溴化镁(62.9mL，醚中3.00M，189mmol)。反应在55℃下加热过夜，然后冷却至-70℃至-80℃并且通过逐滴加入氯化铵淬灭。然后加入1N盐酸并加入饱和碳酸氢钠将pH调节至7-8。反应物用乙酸乙酯萃取3次。结合的有机层用饱和氯化铵和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱，然后用甲醇和二氯甲烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为褐色固体的期望化合物(18)。MS(ESI)[M+H+]+=134。
步骤2-5-碘-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(19)的制备：
向50mL二氯甲烷中的4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(18，0.634g，4.76mmol)中加入N-碘代丁二酰亚胺(1.3g，5.7mmol)并且反应在室温下搅拌45分钟。反应物在真空下浓缩，然后加入乙酸乙酯并且用1N含水硫代硫酸钠洗涤。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(19，0.94g)。MS(ESI)[M+H+]+=260.26。
步骤3-5-碘-4-甲基-7-三异丙基硅烷基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(20)的制备：
在氮气中，向8mL四氢呋喃中的5-碘-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(19，323.6mg，1.25mmol)中加入氢化钠(57.41mg，矿物油中60%，1.44mmol)。反应在室温下搅拌10分钟，然后加入三异丙基甲硅烷基氯化物(3，0.304mL，1.44mmol)。反应在室温下搅拌2小时，然后倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物。
实施例8：5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶23的合成。
如方案8中所示，5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶23是从5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶21在一个步骤中制备的。
方案8
Figure BDA00001859062201081
步骤1-5环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(23)的制备：
在反应容器内结合5-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(21，0.343g，1.40mmol)、环丙基溴化锌(22，12.6mL，四氢呋喃中0.500M，6.32mmol)和[1,3-双(二苯膦基)丙烷]-氯化镍(II)(76.2mg，0.14mmol)以及5.37mL1,4-二
Figure BDA00001859062201082
烷。反应在100℃下加热过夜，然后加入甲醇并且反应在真空下浓缩。乙酸乙酯和水被加入至残余物中，然后通过硅藻土(celite)床过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土床。分离滤液并用乙酸乙酯萃取水层。有机层被结合并用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+=159.0。
实施例9：中间体5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺29的合成。
如方案9中所示，5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺29是从2-氨基-4-氯-噻唑-5-甲醛24在四个步骤中合成的。
方案9
步骤1-(4-氯-5-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(26)的合成：
向122mL四氢呋喃中的2-氨基-4-氯-噻唑-5-甲醛(24，5.00g，0.0308mol)中加入二碳酸二叔丁酯(25，7.38g，0.0338mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.35g，0.0029mol)。反应在58℃下搅拌2小时，然后在真空下浓缩并用硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-80%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为黄色固体的期望化合物(26，7.0g，87%)。
步骤2-5-[(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-4-氯-噻唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯(27)的合成：
在10分钟内，向在氮气中-45℃下的30.0mL四氢呋喃中的1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(12，4.40g，10.5mmol)溶液中慢慢加入异丙基氯化镁溶液(5.4mL，四氢呋喃中2.0M)。反应在30分钟内温热至-25℃，然后冷却至-65℃，随后加入冷的去质子化(4-氯-5-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，其通过在氮气中在-78℃下将异丙基氯化镁(5.0mL，四氢呋喃中2.0M)加入至23.0mL四氢呋喃中的(4-氯-5-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(26，2.51g，9.55mmol)中原位制备。反应在2小时内温热至室温，然后倒入含水的氯化铵中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的25-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(27，3.70g，60.3%)。MS(ESI)[M+H+]+=554.2。
步骤3-[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(28)的合成：
向15.0mL二氯甲烷中的5-[(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-4-氯-噻唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯(27，0.200g，0.32mmol)中加入三乙基硅烷(0.600mL，376mmol)和三氟乙酸(0.300mL，3.89mmol)。反应在室温下搅拌3小时，然后浓缩，倒入含水的碳酸钾，并用乙酸乙酯萃取。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的25-100%乙酸乙酯洗脱以给出期望的化合物(28，0.155g，88.7%)。MS(ESI)[M+H+]+=538.9。
步骤4-5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺(29)的合成：
向70.0mL二氯甲烷中的[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(28，4.30g，7.97mmol)中加入氯化氢溶液(42.0mL，1,4-二
Figure BDA00001859062201091
烷中4.00M)。反应在室温下搅拌2天，然后浓缩，并用***和乙酸乙酯研制以提供期望的化合物(29，2.60g，74.2%)。MS(ESI)[M+H+]+=439.0。
按照方案9的方法，在步骤2中用1-苯磺酰基-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶12，制备5-(1-苯磺酰基--吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4-氯-噻唑-2-基胺30
Figure BDA00001859062201101
。MS(ESI)[M+H+]+=404.4。
实施例10：醛试剂的合成。
根据下列方法制备用于制造化合物的醛试剂。
如方案10a中所示，5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-甲醛33是从5-氟-3-碘-吡啶-2-醇31在两步骤中制备的。
方案10a
步骤1-5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(32)的制备：
在冰水浴中冷却3000mL丙酮中的5-氟-3-碘-吡啶-2-醇(31，200g，838mmol)。加入碳酸铯(354g，1088mmol)，然后在30分钟内逐滴加入碘甲烷(58.1mL，929mmol)。反应在室温下搅拌过夜。反应在真空下浓缩并且所获得的物质在乙酸乙酯和水之间分配。分离水层并用3N盐酸调节至pH 3-4，然后用乙酸乙酯萃取。结合的有机层在真空下浓缩以提供为灰白色固体的期望化合物(32，150g，593mmol，70.8%)。
步骤2-5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-甲醛(33)的制备：
5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(32，120.5g，476mmol)溶解于2381mL四氢呋喃中并在无水冰丙酮浴中冷却至-40℃。逐滴加入异丙基氯化镁(310mL，619mmol)并且搅拌该混合物30分钟。然后加入92mL的Ν,Ν-二甲基甲酰胺并使混合物加热至室温并搅拌过夜。反应通过加入200mL10%的含水盐酸淬灭，然后在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为黄色固体的期望化合物(33，35g，226mmol，47.4%)。
如方案10b中所示，5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛37是从3-溴-5-氟-2-甲氧基-吡啶34在三个步骤中制备的。
方案10b
Figure BDA00001859062201111
步骤1-5-氟-2-甲氧基-烟酸甲酯(35)的制备：
在2L帕尔钢瓶(Parr bomb)中，3-溴-5-氟-2-甲氧基-吡啶(34，14g，68.0mmol)、三乙胺(19.10mL，136mmol)和[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]-)二氯钯](II)(1.443g，1.767mmol)与300mL的甲醇结合并在100℃下在100psi的一氧化碳下加热过夜。反应在真空下浓缩，残余物溶解于二氯甲烷中，并通过硅石柱塞，所述硅石柱塞用乙酸乙酯洗脱，以提供为白色固体的期望化合物(35，10g，54.0mmol，79%)。
步骤2-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(36)的制备：
在-78℃下，向200mL四氢呋喃中的5-氟-2-甲氧基-烟酸甲酯(35，10g，54.0mmol)中逐滴加入氢化铝锂(81mL，四氢呋喃中1M，81mmol)并搅拌数小时。按顺序逐滴加入3mL水、3mL 15%含水的氢氧化钠和10mL水淬灭该反应，然后加入200mL的甲基叔丁基醚。过滤出固体并且滤液在真空下浓缩以提供为白色固体的期望化合物(36，8g，50.9mmol，94%)。
步骤3-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(37)的制备：
向300mL乙酸乙酯中的(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(36，8g，50.9mmol)中加入氧化锰(IV)(39.8g，458mmol)并且混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并且用乙酸乙酯冲洗硅藻土床。滤液在真空下浓缩，然后通过硅石柱塞，所述硅石柱塞用庚烷中的50%乙酸乙酯洗脱以提供为淡黄色固体的期望化合物(37，4.5g，29.0mmol，57.0%收率)。
如方案10c中所示，(2-氟-苄基)-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯42是从从5-溴-吡啶-2-基胺38和2-氟-苯甲醛39在三个步骤中制备的。
方案10c
Figure BDA00001859062201121
步骤1-(5-溴-吡啶-2-基)-(2-氟-苄基)-胺(40)的制备：
在圆底烧瓶中，5-溴-吡啶-2-基胺(38，4.05g，23.4mmol)与70.0mL的乙腈、2-氟-苯甲醛(39，2.45mL，23.4mmol)、三乙基硅烷(20.0mL，125mmol)和三氟乙酸(10.0mL，130mmol)结合。反应在80℃下搅拌3小时。反应物被倒入含水的碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-60%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(40，5.0g)。
步骤2-6-(2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-甲醛(41)的制备：
在圆底烧瓶中，在-78℃下在氮气中，(5-溴-吡啶-2-基)-(2-氟-苄基)-胺(40，3.90g，13.9mmol)与60.0mL的四氢呋喃结合并在5分钟内加入叔丁基锂(5.57mL，己烷中2.50M)。在30分钟后，在5分钟内加入另外的叔丁基锂(17.1mL，己烷中1.7M)。在25分钟后，加入N,N-二甲基甲酰胺(2.6mL，34mmol)并且该混合物在-78℃下被搅拌70分钟，然后使其温热至室温保持1小时。反应物被倒入含水的氯化铵中并且用乙酸乙酯萃取。有机部分用硫酸钠干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物(41，3.0g)，其用于接下来的步骤中而不用进一步纯化。
步骤3-(2-氟-苄基)-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(42)的制备：
向57.2mL四氢呋喃中的6-(2-氟-苄基氨基)-吡啶-3-甲醛(41，3.00g，13.0mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(25，4.26g，19.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.16g，1.3mmol)以及三乙胺(3.6mL，26mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机部分用硫酸钠干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且在真空下去除溶剂以给出期望的化合物(41，3.50g)。
以类似于方案10c的方法制备其它醛，如下表中显示的，其中步骤1、步骤2和步骤3反应物分别在1、2和3列中提供，所获得的Boc保护的醛在第4列中提供。反应条件类似于方案10c描述的那些，并且对于每一步骤可稍微变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件(work upcondition)等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。例如，非限制地，对于步骤2，叔丁基锂的第一次加入用戊烷中的正丁基锂或通过四氢呋喃中的异丙基氯化镁代替；对于步骤3，三乙胺用N,N-二异丙基乙胺代替，或者二氯甲烷用作溶剂。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
Figure BDA00001859062201131
Figure BDA00001859062201141
如方案10d中所示，(2-氯-苄基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯48是从6-氟-吡啶-2-基胺43和2-氯-苯甲醛44在四个步骤中制备的。
方案10d
Figure BDA00001859062201151
步骤1-(2-氯-苄基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(45)的制备：
向60.0mL乙腈中的6-氟-吡啶-2-基胺(43，2.47g，22.0mmol)中加入2-氯-苯甲醛(44，3.09g，22.0mmol)、三乙基硅烷(14.0mL，87.6mmol)和三氟乙酸(7.00mL，90.9mmol)。反应在80℃下搅拌4小时，然后在真空下去除溶剂，并且残余物与含水的碳酸钾结合并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物，其用于下步中而不用进一步纯化。MS(ESI)[M+H+]+=272.1。
步骤2-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(2-氯-苄基)-胺(46)的制备：
在室温下，向100.0mL乙腈中的(2-氯-苄基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(45，4.70g，19.8mmol)慢慢加入20.0mL乙腈中的N-溴代琥珀酰亚胺(3.53g，19.8mmol)。反应在室温下搅拌4小时，然后倒入含水的碳酸钾并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质用己烷中的乙酸乙酯洗涤以提供期望的化合物(46，5.0g)。
步骤3-6-(2-氯-苄基氨基)-2-氟-吡啶-3-甲醛(47)的制备：
在10分钟内，向在氮气中-78℃下的25.0mL四氢呋喃中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(2-氯-苄基)-胺(46，1.85g，5.86mmol)加入异丙基氯化镁(3.00mL，四氢呋喃中2.00M，6.00mmol)。在50分钟后，在5分钟内加入叔丁基锂(7.80mL，己烷中1.70M，13.3mmol)。在20分钟后，加入N,N-二甲基甲酰胺(1.09mL，14.0mmol)并且反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后在30分钟内达到室温。反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的35%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(47，1.45g)。MS(ESI)[M+H+]+=265.4。
步骤4-(2-氯-苄基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(48)的制备：
向31.4mL四氢呋喃中的6-(2-氯-苄基氨基)-2-氟-吡啶-3-甲醛(47，1.45g，5.48mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(25，1.79g，8.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(78.6mg，0.643mmol)。反应在室温下搅拌3小时，然后在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的15-35%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且在真空下去除溶剂以提供为无色油的期望化合物(48，1.60g)。
以类似于方案10d的方法制备(4-氯-苄基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯52，第一步骤改为根据下列步骤1a使2,6-二氟-吡啶49和4-氯-苄胺50反应。
Figure BDA00001859062201161
方案10d步骤1a
Figure BDA00001859062201162
步骤1-(4-氯-苄基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(51)的制备：
向20.0mL N-甲基吡咯烷酮中的2,6-二氟-吡啶(49，3.80g，33.0mmol)中加入4-氯-苄胺(50，5.6mL，46.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10.0mL，57.4mmol)。反应在90℃下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的25%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下去除溶剂，并且所获得的物质用乙酸乙酯/己烷洗涤以提供为白色固体的期望化合物(51，5.30g)。
通过下列步骤1b，3-甲氧基-吡啶-2-基胺54——其用于方案10d的步骤1中制备(5-甲酰基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯55——是从3-甲氧基-2-硝基-吡啶53在一个步骤中制备的。
方案10d步骤1b
Figure BDA00001859062201171
步骤1-3-甲氧基-吡啶-2-基胺(54)的制备：
100mL甲醇中的3-甲氧基-2-硝基-吡啶(53，7.00g，45.4mmol)被脱气并加入钯(0.7g，20%)。在氢气囊下反应在室温下搅拌一天。反应物通过硅藻土过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物(54，5.555g)。MS(ESI)[M+H+]+=125.3。
以类似于方案10d的方法制备其它醛，如下表中显示的，其中步骤1(或1a)、步骤2、步骤3和步骤4反应物分别在1、2、3和4列中提供，所获得的Boc保护的醛在第5列中提供。步骤1a使用在第1列中指出。反应条件类似于方案10d描述的那些，并且对于每一步骤可稍微变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。例如，非限制地，对于步骤1a，未使用Ν,Ν-二异丙基乙胺；对于步骤3，异丙基氯化镁的加入用己烷中的正丁基锂代替；对于步骤4，反应包括三乙胺并且使用二氯甲烷作为溶剂。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
Figure BDA00001859062201172
Figure BDA00001859062201181
Figure BDA00001859062201191
(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯56
是从表的第一条目的步骤2的产物制备的，其然后以类似于方案10d步骤4的方法进行Boc保护。
如方案10e中所示，(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯61是从6-氟-吡啶-2-基胺43和5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛57在四个步骤中制备的。
方案10e
步骤1-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(58)的制备：
向52.9mL乙腈中的6-氟-吡啶-2-基胺(43，1.50g，13.4mmol)中加入5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(57，2.00g，12.9mmol)、三乙基硅烷(10.6mL，66.3mmol)和三氟乙酸(5.3mL，69.0mmol)。反应在80℃下搅拌过夜，然后在真空下浓缩，与水结合并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的15-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为白色固体的期望化合物(58，3.21g)。
步骤2-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(59)的制备：
在室温下，向100mL乙腈中的(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(6-氟-吡啶-2-基)-胺(58，3.21g，12.8mmol)中慢慢加入30mL乙腈中的N-溴代琥珀酰亚胺(2.30g，12.9mmol)。反应在室温下搅拌4小时，然后倒入含水的碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(59，3.60g)。
步骤3-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(60)的制备：
向58.7mL四氢呋喃中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(59，2.70g，8.18mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(25，2.2g，9.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.29g，2.4mmol)。反应在室温下搅拌90分钟，然后在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为无色油的期望化合物(60，3.0g)。
步骤4-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(61)的制备：
向在-35℃下在氮气中的25.0mL四氢呋喃中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(60，2.90g，6.74mmol)中加入异丙基氯化镁(3.54mL，四氢呋喃中2.00M，7.08mmol)，然后使反应在1小时内达到0℃。反应被冷却至-45℃并加入N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL，13.0mmol)。反应在2小时内被温热至室温，然后倒入含水的氯化铵中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(61，1.80g).
以类似于方案10e的方法制备其它醛，如下表中显示的，其中步骤1、步骤2、步骤3和步骤4反应物分别在1、2、3和4列中提供，所获得的Boc保护的醛在第5列中提供。在一些情况中，期望的化合物是用于随后反应的步骤3后分离的Boc保护的溴代化合物。反应条件类似于方案10e描述的那些，并且对于每一步骤可稍微变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。例如，非限制地，在氮气中进行步骤2；步骤3包括N,N-二异丙基乙胺。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
以类似于方案10d的步骤1a、然后方案10e的步骤2-4的方法，从2,6-二氟-吡啶49和(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺制备(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯62
Figure BDA00001859062201231
步骤3也包括N,N-二异丙基乙胺，以及随后加入二碳酸二叔丁酯和N,N-二异丙基乙胺。
以类似于方案10e步骤3和4的方法，通过反应(5-碘-6-甲基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺65制备(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯66
其中步骤3包括N,N-二异丙基乙胺。如方案10f中所示，(5-碘-6-甲基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺65是从5-碘-6-甲基-吡啶-2-基胺63和6-甲氧基-吡啶-3-甲醛64在一个步骤中制备的。
方案10f
Figure BDA00001859062201233
步骤1-(5-碘-6-甲基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(65)的制备：
在圆底烧瓶中，5-碘-6-甲基-吡啶-2-基胺(63，1.7g，7.3mmol)和6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(64，1.1g，8.0mmol)与三氟乙酸(2.80mL，36.3mmol)、三乙基硅烷(5.80mL，36.3mmol)和50mL乙腈结合。该反应在室温下搅拌过夜，然后加热以回流6小时。反应在真空下浓缩，与含水碳酸钾结合并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶快速柱层析被纯化，所述硅胶快速柱层析用己烷中的10-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(65，1.80g)。MS(ESI)[M+H+]+=356.80。
以类似于方案10f、然后方案10e步骤2和3的方法制备其它醛，如下表中显示的，其中步骤1(方案10f)、步骤3和步骤4反应物分别在1、2和3列中提供，获得的Boc保护的醛在第5列中提供。反应条件类似于方案10e和10f描述的那些，并且对于每一步骤可稍微变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。
Figure BDA00001859062201241
Figure BDA00001859062201251
用5-碘-嘧啶-2-基胺替代5-碘-6-甲基-吡啶-2-基胺63并且用5-氟-吡啶-3-甲醛替代6-甲氧基-吡啶-3-甲醛64以及Boc-保护氮——例如按照与方案10e步骤3类似的方法，类似于方案10f制备(5-氟-吡啶-3-基甲基)-(5-碘-嘧啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯67
Figure BDA00001859062201252
如方案10g中所示，(5-甲酰基-嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯72是从vinamidinium盐68和盐酸胍69在三个步骤中制备的。
方案10g
Figure BDA00001859062201253
步骤2-2-氨基-嘧啶-5-甲醛(70)的制备：
Vinamidinium盐(68，158g，413mmol)和盐酸胍(69，63.3g，455mmol)被溶解于527mL的乙腈中并在冰/水浴上冷却。逐滴加入氢氧化钠(66.1mL，50%w/w，827mmol)，保持温度在25℃以下。将反应温热至25℃并搅拌4小时，然后用水稀释并过滤，从乙醇/庚烷反萃(strip)，然后用庚烷研制。在真空下干燥所获得的固体以提供期望的化合物(70，37g，301mmol，72.7%收率).
步骤2-2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲醛(71)的制备：
在圆底烧瓶中，2-氨基-嘧啶-5-甲醛(70，0.750g，6.09mmol)、6-甲氧基-吡啶-3-甲醛(64，1.67g，12.2mmol)、三氟乙酸(2.5mL，32.0mmol)和三乙基硅烷(5.00mL，31.3mmol)与10mL乙腈结合。反应在室温下被搅拌过夜，然后在真空下浓缩并与含水的碳酸钾结合并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶快速柱层析被纯化，所述硅胶快速柱层析用己烷中的15-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。
步骤3-(5-甲酰基-嘧啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(72)的制备：
向15mL四氢呋喃中的2-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-甲醛(71，0.462g，1.89mmol)中加入N,N-二异丙基乙胺(0.72mL，4.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(25，0.45g，2.1mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在真空下浓缩并且所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。1H NMR与化合物结构一致。
以类似于方案10g的方法制备其它醛，如下表中显示的，其中步骤1和步骤2反应物分别提供在1和2列中，所获得的Boc保护的醛提供在第3列中。反应条件类似于方案10g描述的那些，并且对于每一步骤可稍微变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。例如，非限制地，对于步骤2，N,N-二异丙基乙胺不包括在反应中。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
Figure BDA00001859062201271
Figure BDA00001859062201281
Figure BDA00001859062201291
如方案10h中所示，(4-氯-5-甲酰基-噻唑-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯76是从2,4-二氯-噻唑-5-甲醛73和C-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲胺74在两个步骤中制备的。
方案10h
Figure BDA00001859062201292
步骤1-4-氯-2-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲醛(75)的制备：
在室温下，向C-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲胺(74，1.0g，5.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，11mmol)在100mL四氢呋喃的溶液中逐滴加入10mL四氢呋喃中的2,4-二氯-噻唑-5-甲醛(73，1.1g，6.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(75，1.2g，66%)。MS(ESI)=[M+H+]+=322.11
步骤2-(4-氯-5-甲酰基-噻唑-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(76)的制备：
4-氯-2-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-噻唑-5-甲醛(75，1.2g，3.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(25，0.98g，4.5mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.09g，0.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.96g，7.5mmol)在170mL的二氯甲烷中结合并在室温下搅拌过夜。反应混合物被倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为黄色固体的期望化合物(76，1.5g，95%)。
以类似于方案10h的方法制备其它醛，如下表中显示的，其中步骤1和步骤2反应物分别提供在1和2列中，所获得的Boc保护的醛提供在第3列中。反应条件类似于方案10h描述的那些，并且对于每一步骤可稍微变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
Figure BDA00001859062201301
Figure BDA00001859062201311
如方案10i中所示，(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯83是从2,6-二氟-吡啶49在六个步骤中制备的。
方案10i
步骤1-(6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(78)的制备：
向500mL N-甲基吡咯烷酮中的2,6-二氟-吡啶(49，100g，869mmol)中加入4-甲氧基-苄胺(77，136mL，1.043mol)和N,N-二异丙基乙胺(304mL，1.738mol)。反应在90℃下搅拌过夜，然后倒入8L水中。沉淀物通过过滤被收集并用水洗涤，然后在乙酸乙酯中被吸收并用水洗涤。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质用庚烷研制并通过过滤收集以提供期望的化合物(78，151g，650mmol，74.8%收率)。
步骤2-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(79)的制备：
向在氮气中的4L乙腈中的(6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(78，151g，650mmol)中，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(116g，650mmol)。在反应2小时后，在真空下去除溶剂并且在乙酸乙酯中吸收残余物，然后倒入含水的硫代硫酸钠中。有机层用温水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。从庚烷结晶所获得的物质以提供期望的化合物(79，172g，553mmol，85%收率)。
步骤3-2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-烟酸甲酯(80)的制备：
在2L帕尔烧瓶中，向1.5L甲醇中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(79，85g，273mmol)中加入三乙胺(77mL，546mmol)和[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁])二氯钯](II)(5.80g，7.10mmol)。反应在100psi的一氧化碳下在100℃被加热过夜。反应被冷却并通过硅藻土过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质溶解在二氯甲烷中并且通过硅胶柱塞，所述硅胶柱塞用乙酸乙酯洗脱。溶剂在真空下被去除以提供为桃色固体的期望化合物(80，70g，241mmol，88%收率)。
步骤4-[2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇(81)的制备：
向350mL四氢呋喃中的2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-烟酸甲酯(80，70g，241mmol)中逐滴加入氢化铝锂(362mL，四氢呋喃中1M，362mmol)同时冷却。反应在室温下搅拌2小时，然后按顺序逐滴加入14mL水、14mL 15%的含水氢氧化钠和42mL水，进行淬灭。加入甲基叔丁基醚(500mL)并通过过滤去除固体。滤液在真空下浓缩并且所获得的固体被溶解于二氯甲烷中，通过硅胶柱塞并且用庚烷中的50-100%乙酸乙酯洗脱。在真空下去除溶剂以提供为灰白色固体的期望化合物(81，63g，240mmol，100%收率)。
步骤5-2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-甲醛(82)的制备：
向1.25L乙酸乙酯中的[2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇(81，63g，240mmol)中加入氧化锰(IV)(210g，2.416mol)。反应在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤并且硅藻土用乙酸乙酯冲洗。结合的滤液在真空下浓缩并且所获得的固体用庚烷研制并通过过滤收集，以提供为白色固体的期望的化合物(82，62g，238mmol，99%收率)。
步骤6-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(83)的制备：
在圆底烧瓶中，结合2-氟-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-甲醛(82，62g，238mmol)、600mL的叔丁醇、二碳酸二叔丁酯(25，83mL，357mmol)和二甲基氨基吡啶(2.91g，23.82mmol)。反应在30℃下搅拌过夜并且然后在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的0-20%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(83，54g，150mmol，62.9%收率)。
如方案10k中所示，(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯94是从6-氨基-烟酸甲酯90和5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛37在四个步骤中制备的。
方案10k
Figure BDA00001859062201331
步骤1-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-烟酸甲酯(91)的制备：
在圆底烧瓶中，6-氨基-烟酸甲酯(90，0.678g，4.46mmol)与5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(37，0.532g，3.43mmol)、10.6mL乙腈、三氟乙酸(1.32mL，17.1mmol)和三乙基硅烷(3.29mL，20.6mol)结合。反应被加热回流3小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(91，832mg)。MS(ESI)[M+H+]+=292.4。
步骤2-{6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲醇的制备(92)：
在氮气中在-40℃下，向11mL四氢呋喃中的6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-烟酸甲酯(91，0.825g，2.83mmol)中加入四羟基铝酸锂(5.66mL，四氢呋喃中1.0M，5.66mmol)。使反应温热至室温并搅拌过夜。将反应物倒入含水的1M氢氧化钠中，然后用含水的1M盐酸中和。固体通过硅藻土滤出，硅藻土用乙酸乙酯和四氢呋喃洗涤。分离的水层用乙酸乙酯萃取并且所有有机层被结合，用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(92，357mg)。MS(ESI)[M+H+]+=264.4。
步骤3-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛(93)的制备：
向溶解于8mL四氢呋喃中的{6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲醇(92，0.353g，1.34mmol)中加入戴斯-马丁高价碘(Dess-Maritn periodinane)(0.626g，1.47mmol)并且反应在室温下搅拌1小时。将反应物倒入含水饱和硫代亚硫酸钠(sodium thiosulfite)中并且水层用乙酸乙酯萃取。结合的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+=262.3。
步骤4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(94)的制备：
向溶解于4.72mL四氢呋喃中的6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-甲醛(93，0.310g，1.19mmol)中加入4-二甲基氨基吡啶(14.5mg，0.119mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(25，0.285g，1.30mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(94，301mg)。
以类似于方案10k的方法，在步骤1中用5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛代替5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛37，制备(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯95
Figure BDA00001859062201341
以类似于方案10k步骤1-2和方案10i步骤3的方法，其中在步骤1中用5-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯代替6-氨基-烟酸甲酯90并且用3-氯-苯甲醛代替5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛37，制备5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛96。
Figure BDA00001859062201351
如方案10n中所示，5-(4-氟-苄基氨基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-甲醛113是从1H-吡唑-3,5-二羧酸在九个步骤中制备的。
方案10n
Figure BDA00001859062201352
步骤1-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(102)的制备：
在圆底烧瓶中，1H-吡唑-3,5-二羧酸水合物(101，21.1g，121mmol)与350mL甲醇结合并加入10mL盐酸。反应在回流下搅拌过夜并且次日于室温下搅拌。反应在真空下浓缩并且固体用乙酸乙酯和己烷洗涤以提供期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+=185。
步骤2-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(104)的制备：
在圆底烧瓶中，1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(102，15.0g，81.4mmol)与1500mL丙酮和碳酸钾(15g，110mmol)结合。加入1-氯甲基-4-甲氧基-苯(103，10.0mL，73.8mmol)并且反应在60℃下搅拌过夜。将混合物分入两个烧瓶中并继续搅拌5小时。反应在真空下浓缩并且固体用冷水洗涤并在真空下干燥以提供期望的化合物(104，20.48g)。1HNMR与化合物结构一致。
步骤3-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸5-甲酯(105)的制备：
在圆底烧瓶中，1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二甲酯(104，28.5g，93.6mmol)与100mL水和20mL 1,4-二
Figure BDA00001859062201361
烷结合。加入硫酸(5.5mL，100mmol)和2.0mL水并且反应在60-70℃下搅拌2天。反应在真空下浓缩直至沉淀形成。固体通过过滤收集并用冷水洗涤几次以提供期望的化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤4-5-叠氮羰基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(106)的制备：
在圆底烧瓶中，1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸5-甲酯(105，5.48g，18.9mmol)与20mL甲苯和亚硫酰氯(6mL，80mmol)结合。反应在回流下加热40分钟，然后由甲苯浓缩两次并且所获得的固体在真空下干燥。该反应物溶解于30.0mL的丙酮中并加入10.0mL水中的叠氮化钠(3.8g，58mmol)并搅拌1分钟。将反应物倒入250mL的冰水中并慢慢搅拌。所获得的沉淀物通过过滤收集并在真空下干燥以提供期望的化合物。
步骤5-5-苄氧基羰氨基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(108)的制备：
在圆底烧瓶中，5-叠氮羰基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(106，5.6g，18.0mmol)与30mL的甲苯结合并加入苄醇(107，1.91mL，18.5mmol)并且反应在回流下加热1小时。反应在真空下浓缩并且所获得的物质用甲醇洗涤2次以提供为白色固体的期望化合物。1HNMR与化合物结构一致。
步骤6-5-氨基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(109)的制备：
在圆底烧瓶中，在氮气中5-苄氧基羰氨基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(108，2.3g，5.8mmol)与30mL的甲醇和10mL的四氢呋喃结合并加入10%的碳载钯(0.23g，13.0mmol)。反应在氢中在1大气压下搅拌2小时。反应物被过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物(109，1.4g)。
步骤7-5-(4-氟-苄基氨基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(111)的制备：
在圆底烧瓶中，5-氨基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(109，1.4g，5.4mmol)与4-氟-苯甲醛(110，0.565mL，5.36mmol)、三氟乙酸(2.06mL，26.8mmol)、三乙基硅烷(4.28mL，26.8mmol)和50mL乙腈结合。反应在室温下搅拌15分钟，然后在真空下浓缩，与含水的碳酸钾结合并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。残余物由乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶以提供期望的化合物(111，1.6g)。1H NMR与化合物结构一致。
步骤8-[5-(4-氟-苄基氨基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(112)的制备：
在圆底烧瓶中，5-(4-氟-苄基氨基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(111，1.6g，4.3mmol)与100mL四氢呋喃结合并冷却至-40℃。加入四羟基铝酸锂(4.8mL，四氢呋喃中1.0M，4.8mmol)并将反应温热至10℃。反应用硫酸钠十水合物淬灭，然后搅拌2小时，通过硅藻土过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质用乙酸乙酯和己烷洗涤并干燥固体以提供期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+=342.30。
步骤9-5-(4-氟-苄基氨基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-甲醛(113)的制备：
在圆底烧瓶中，在氮气中[5-(4-氟-苄基氨基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(112，1.6g，4.2mmol)与300mL二氯甲烷和氧化锰(IV)(0.61g，7.0mmol)结合并搅拌过夜。反应物通过硅藻土过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的10-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(113，1.4g)。1H NMR与化合物结构一致。
实施例11：(6-溴-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-2002的合成。
如方案11中所示，(6-溴-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-2002是从5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1在五个步骤中制备的。
方案11
Figure BDA00001859062201381
步骤1-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(114)的制备：
在圆底烧瓶中，5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1，10.0g，65.5mmol)与六亚甲基四胺(11.9g，85.2mmol)、乙酸(28.3mL，0.498mol)和56.7mL水结合。反应物在回流下加热过夜，然后加入200mL水。在30分钟后，固体物质通过过滤收集并干燥以给出期望的化合物(114，7.0g)。
步骤2-1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(115)的制备：
向100mL二氯甲烷中的5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(114，3.60g，19.9mmol)中加入氢氧化钾(50mL，9M水溶液，0.45mol)、四丁基硫酸氢铵(400mg，1.0mmol)和苯磺酰氯(11，2.9mL，23.0mmol)。反应在室温下搅拌3小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质用乙酸乙酯洗涤以提供为白色固体的期望化合物(115，2.3g)。
步骤3-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[6-(2,2,5,5-四甲基-[1,2,5]氮杂二硅烷-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇(118)和(6-氨基-吡啶-3-基)-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(119)的制备：
在圆底烧瓶中，在氮气中在-78℃下，2-氨基-5-溴吡啶(116，3.10g，17.9mmol)与80.0mL四氢呋喃结合，并慢慢加入正丁基锂(7.10mL，己烷中2.50M，17.8mmol)。30分钟后，慢慢加入20mL四氢呋喃中的1,2-双-(氯-二甲基-硅烷基)-乙烷(117，3.90g，18.1mmol)，并且使反应在一个小时内达到室温。反应冷却至-78℃并且加入另外的正丁基锂(7.10mL，己烷中2.50M，17.8mmol)。反应在-78℃下搅拌30分钟并使其在一个小时内温热至室温。反应冷却至-78℃并慢慢加入另外的正丁基锂(7.50mL，己烷中2.50M，18.8mmol)。1小时后，加入30mL四氢呋喃中的1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(115，1.90g，5.92mmol)并且反应在-78℃下搅拌2小时，然后使其在1小时内温热至室温。反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取并且有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的2-20%甲醇洗脱以提供化合物(118，1.7g)和(119，1.25g)的混合物。118的MS(ESI)[M+H+]+=554.4和119的MS(ESI)[M-H+]-=415.2。
步骤4-5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(120)的制备：
向25.0mL二氯甲烷中的(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[6-(2,2,5,5-四甲基-[1,2,5]氮杂二硅烷-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇和(6-氨基-吡啶-3-基)-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(118，119，1.70/1.25g混合物，2.41mmol)中加入三乙基硅烷(3.00mL，18.8mmol)和三氟乙酸(1.50mL，19.5mmol)，并且反应在室温下搅拌过夜。反应在真空下浓缩，与含水的碳酸钾结合并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱以提供期望的化合物(120，0.70g)。
步骤5-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2002)的制备：
向2.00mL乙醇和0.10mL乙酸中的5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(120，80.0mg，0.200mmol)中，加入6-溴-吡啶-3-甲醛(121，100.0mg，0.538mmol)和二氧化硅负载的氰基硼氢化物(0.50g，1.21mmol/g)。反应在微波中在110℃下加热25分钟。加入氢氧化钠(2.0mL，6.0M水溶液)并且反应在微波中在100℃下加热10分钟，然后倒入含水的氯化铵中并且用乙酸乙酯萃取。有机层被分离，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20%乙酸乙酯洗涤。合适的馏分被结合并且溶剂在真空下去除以提供期望的化合物(P-2002，26.6mg)。MS(ESI)[M+H+]+=427.7，429.7。
以类似于方案11的方法，分别用6-氯-吡啶-3-甲醛和6-氟-吡啶-3-甲醛代替6-溴-吡啶-3-甲醛121，制备(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-2003和[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶--基甲基)-胺P-2004
Figure BDA00001859062201401
MS(ESI)[M+H+]+=383.9、385.9(P-2003)和367.9、368.9(P-2004)。
实施例12：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-1496的合成。
如方案12中所示，[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-1496是从5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺120和2,6-二甲氧基-吡啶-3-甲醛121在两个步骤中制备的。
方案12
Figure BDA00001859062201402
步骤1-[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(122)的制备：
向2.0mL乙醇和0.1mL乙酸中的5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(120，60.0mg，0.150mmol)中，加入2,6-二甲氧基-吡啶-3-甲醛(121，120mg，0.75mmol)和二氧化硅负载的氰基硼氢化物(0.40g，0.484mmol)。反应在微波中在300瓦下被加热至100℃持续18分钟，然后倒入含水的碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(122，60mg)。
步骤2-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1496)的制备：
向10.0mL甲醇中的[5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(122，60mg，0.11mmol)中加入氢氧化钾(0.20g，3.6mmol)。反应在60℃下搅拌4小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-1496，26.1mg)。MS(ESI)[M+H+]+=410.0。
按照方案12的方法制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。例如，非限制地，四丁基氟化铵三水合物用于代替步骤2中的氢氧化钾。任选地用合适的醛代替2,6-二甲氧基-吡啶-3-甲醛121并且任选地用合适的1-苯磺酰基保护的1H-吡咯并[2,3-b)]吡啶代替5-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺120，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1498)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1502)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1503)、[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1504)和[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1505)。
下表显示了用于步骤1中以提供期望化合物(第4列)的1-苯磺酰基保护的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(第2列)和醛化合物(第3列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测到的质量在第5列中。
Figure BDA00001859062201421
实施例13：(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-1599的合成。
如方案13中所示，(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺P-1599是从1-苯磺酰基-3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶16和(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(5-甲酰基-嘧啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯123在三个步骤中制备的。
方案13
Figure BDA00001859062201431
步骤1-{5-[(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-嘧啶-2-基}-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(124)的制备：
在-50℃下，向4.0mL四氢呋喃中的1-苯磺酰基-3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16，1当量)溶液中慢慢加入异丙基氯化镁(四氢呋喃中2.0M，1当量)。将反应在70分钟内温热至5℃，然后冷却至-45℃并加入2.0mL四氢呋喃中的(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(5-甲酰基-嘧啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(123，0.78当量)。将反应在1小时内温热至室温，然后倒入含水的氯化铵中并且用***萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。适合的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。
步骤2-[5-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(125)的制备：
向10.0mL乙腈中的{5-[(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-嘧啶-2-基}-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(124，1当量)中加入三乙基硅烷(15.6当量)和三氟乙酸(16.9当量)。反应在80℃下加热2小时，然后倒入含水的碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物，其用于接下来的步骤中而不用进一步纯化。
步骤3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1599)的制备：
向15.0mL四氢呋喃中的[5-(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(125，1当量)中加入四丁基氟化铵三水合物(2当量)。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。适合的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为黄色固体的期望化合物。
按照方案13的方法制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在步骤1中，使用适合的Boc保护的醛代替(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-(5-甲酰基-嘧啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯123，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1600)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1601)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1602)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1603)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1604)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1605)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1606)、5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]-6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡啶-2-胺(P-2203)和3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氨基]-3-吡啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2204)。
下表显示了用于步骤1中以提供期望化合物(第3列)的醛化合物(第2列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第4列中。
Figure BDA00001859062201451
实施例14：(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-1547的合成。
如方案14中所示，(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-1547是从(5-甲酰基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯55和5-甲基-1H-[2,3-b]吡啶126在三个步骤中制备的。
方案14
步骤1-{5-[羟基-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(127)的制备：
在管形瓶中，5-甲基-1H-[2,3-b]吡啶(126，1当量)与(5-甲酰基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(55，1.1当量)、5mL甲醇和氢氧化钾(3当量)结合。反应在室温下搅拌过夜，然后加入含水的1N盐酸并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用甲醇和二氯甲烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。
步骤2-3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(128)的制备：
在圆底烧瓶中，{5-[羟基-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(127，1当量)与100mL乙腈、三乙基硅烷(18当量)和三氟乙酸(18当量)结合。反应在回流下被加热24小时，然后在真空下浓缩。所获得的物质溶解于40mL三氟乙酸中并在室温下搅拌18小时。该反应物在真空下浓缩并与水和碳酸氢钠结合，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。适合的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物.
步骤3-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1547)的制备：
向2mL乙腈中的3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(128，1当量)中加入5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(37，1当量)、三乙基硅烷(5当量)和三氟乙酸(6.9当量)。反应在80℃下被加热18小时，然后在真空下浓缩并与含水的碳酸钾混合并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。适合的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物.
按照方案14的方法制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在步骤3中，使用适合的醛代替5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛37，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1548)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1549)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1550)、[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1551)、[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1552)和[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1553)。
下表显示了用于步骤3中以提供期望化合物(第3列)的醛化合物(第2列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第4列中。
Figure BDA00001859062201481
实施例15：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺P-2005的合成。
如方案15中所示，[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺P-2005是从1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶12和2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲醛129在4个步骤中制备的。
方案15
Figure BDA00001859062201491
步骤1-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-甲醇(130)的制备：
向在氮气中在-40℃下的96.3mL四氢呋喃中的1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(12，8.40g，20.1mmol)溶液中慢慢加入异丙基氯化镁(10.1mL，四氢呋喃中2.0M，20.3mmol)。将反应在60分钟内加热至5℃，然后冷却至-40℃，随后加入15.0mL四氢呋喃中的2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲醛(129，2.50g，16.2mmol)。将反应在2小时内温热至10℃，然后倒入含水的氯化铵中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的40-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下去除溶剂以提供为灰白色固体的期望化合物(130，4.0g)。MS(ESI)[M+H+]+=447.2。
步骤2-1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(131)的制备：
向120.0mL乙腈中的(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-甲醇(130，4.70g，10.5mmol)中加入三乙基硅烷(22.0mL，138mmol)和三氟乙酸(11.0mL，143mmol)。反应在80℃下搅拌3小时，然后在真空下浓缩并与含水的碳酸钾混合并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(131，2.90g)。
步骤3-1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(132)的制备：
在0℃下，向100.0mL二氯甲烷中的1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(131，4.40g，10.2mmol)中加入间氯过氧苯甲酸(最大值77%，4.90g，21.9mmol)。反应在0℃下搅拌40分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(132，3.76g)。MS(ESI)[M+H+]+=463.0。
步骤4-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-2005)的制备：
在微波管形瓶中，1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(132，12mg，0.026mmol)与600μL N-甲基吡咯烷酮和(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(133，25.2mg，0.18mmol)混合。反应在微波中在200℃下被辐射40分钟，然后加入氢氧化钾(500μL，水中4.00M)并且反应在微波中在90℃下被辐射10分钟。反应通过加入120μL乙酸中和，溶剂在真空下被去除，并且所获得的物质溶解于400μL二甲基亚砜中以通过HPLC纯化。期望的化合物在Phenomenex C18柱(50mm×10mm ID)上被纯化，所述柱具有水中0.1%三氟乙酸的流动相A、乙腈中0.1%三氟乙酸的流动相B，在6mL/min的流速下在16分钟内移动20-100%B。适合的馏分被收集并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+=381.9。
按照方案15步骤1-3的方法，在步骤1中用1-苯磺酰基-5-氟-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或1-苯磺酰基-3-碘-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替1-苯磺酰基-5-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶12，类似地分别制备1-苯磺酰基-5-氟-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶134和1-苯磺酰基-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶135
Figure BDA00001859062201511
按照方案15步骤4的方法使用这些以制备其它化合物。在用于5-氟取代的化合物的一些情况中，苯磺酰基保护基团的去除通过与四氢呋喃中的四丁基氟化铵三水合物反应在其它步骤中完成。
按照方案15步骤4的方法制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。用合适的胺代替(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺133并且用1-苯磺酰基-5-氟-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶134或1-苯磺酰基-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶135任选代替1-苯磺酰基-5-氯-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶132，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
(3-氯-4-甲基-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2007)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3,4-二氟-苄基)-胺(P-2008)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(P-2009)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲氧基-苄基)-胺(P-2010)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-胺(P-2011)、(4-氯-苄基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(P-2012)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-苄基)-胺(P-2013)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-4-甲基-苄基)-胺(P-2014)、[2-(3-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2015)、[2-(2-氯-苯基)-乙基]-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2020)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-2021)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(P-2022)、丁基-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2026)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(1-噻唑-2-基-乙基)-胺(P-2039)、[1-(4-氟-苯基)-丙基]-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2053)、[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2055)、[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2056)、(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2069)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2074)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺(P-2076)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺(P-2077)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2078)、(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2079)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2080)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2081)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2082)、(5-乙基-吡啶-2-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2083)、(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2084)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2085)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺(P-2138)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2139)、[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基甲基]-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2140)、(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2141)、(2-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2142)、(2-环戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2148)和(2-环戊氧基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2149)。
下表显示了用于步骤4中以提供期望化合物(第4列)的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(第2列)和胺化合物(第3列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第5列中。
Figure BDA00001859062201531
Figure BDA00001859062201541
Figure BDA00001859062201551
Figure BDA00001859062201561
实施例16：(5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-甲基-胺P-2095的合成。
如方案16中所示，(5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-甲基-胺P-2095是从3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶9和(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯83在三个步骤中制备的。
方案16
Figure BDA00001859062201571
步骤1-{6-氟-5-[羟基-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(136)的制备：
向在氮气中在-20℃下的400mL四氢呋喃中的3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9，40g，97.0mmol)中加入异丙基氯化镁(54.8mL，四氢呋喃中2M，110mmol)并且将反应在30分钟内温热至0℃。反应被冷却至-40℃并加入四氢呋喃中的(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(83，15.81g，43.9mmol)。将反应在1小时内温热至0℃，然后用盐水淬灭并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的0-40%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(136，21g，32.4mmol，73.8%收率)。
步骤2-6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(137)的制备：
向500mL乙腈中的{6-氟-5-[羟基-(5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(136，21g，32.4mmol)中加入三乙基硅烷(51.7mL，324mmol)和三氟乙酸(24.93mL，324mmol)。反应在50℃下搅拌数小时，在真空下去除溶剂，并且残余物被吸收在250mL的二氯甲烷中并加入250mL的三氟乙酸。混合物在回流下搅拌数小时，然后在真空下浓缩。残余物被吸收在乙酸乙酯中并倒入含水的碳酸钾中。有机层被分离，在真空下浓缩并通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的0-5%甲醇洗脱。合适的馏分被结合并在在真空下去除溶剂以提供期望的化合物(137，5.2g，20.29mmol，62.7%收率)。
步骤3-(5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-嘧啶-2-基)-甲基-胺(P-2095)的制备：
在2mL的微波管形瓶中，6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(137，9.72mg，0.04mmol)和2-甲氨基-嘧啶-5-甲醛(138，11.0mg，0.08mmol)溶解于600μL95:5的乙醇:乙酸中，并且加入二氧化硅负载的氰硼氢化物(50mg，1mmol/g，0.05mmol)。反应在微波中在160℃下辐射10分钟。管形瓶被离心以浓缩二氧化硅并且上清液通过吸移管移至另一管形瓶中。残留的二氧化硅用500μL的乙醇冲洗，离心并将上清液加入至第一次的上清液中。溶剂在真空下去除并且将所获得的物质溶解于400μL的二甲基亚砜以通过HPLC纯化。样品在Phenomenex C18柱(50mm×10mm ID)上被纯化，所述柱具有水中0.1%三氟乙酸的流动相A、乙腈中0.1%三氟乙酸的流动相B，在16分钟内在6mL/min的流速下移动20-100%B。适合的馏分被收集并在真空下去除溶剂以提供期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+=378.3。
以类似于方案16的方法制备5-氟-3-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮P-2156
Figure BDA00001859062201581
其中步骤3由下列步骤3a代替：
步骤3a-5-氟-3-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(P-2156)的制备：
向50mL乙腈中的6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(137，3.99g，15.59mmol)和5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-甲醛(33，2.66g，17.15mmol)中，加入三乙基硅烷(9.96mL，62.4mmol)和三氟乙酸(4.80mL，62.4mmol)。反应在80℃下搅拌数小时，然后在真空下浓缩并且残余物被吸收在乙酸乙酯中并倒入含水的碳酸钾中。有机层被分离，在真空下浓缩，并且残余物通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的0-5%甲醇洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩，并且残余物用甲醇研制以提供期望的化合物(P-2156，3.1g，7.84mmol，50.3%收率)。
类似于方案16的方法，其中步骤3由下列的步骤3b代替：
Figure BDA00001859062201591
制备N-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-C-苯基-甲磺酰胺P-2181
Figure BDA00001859062201592
步骤3b-N-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-C-苯基-甲磺酰胺(P-2181)的制备：
在管形瓶中，6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(137，157mg，0.614mmol)与4mL的二氯甲烷和吡啶(149μL，1.84mmol)混合并在冰水浴中冷却至0℃。加入苯基-甲基磺酰氯(139，0.234g，1.23mmol)并且反应在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌过夜。加入含水的饱和碳酸氢钠并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的0-10%甲醇洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为黄色固体的期望化合物(P-2181，39mg)。MS(ESI)[M+H+]+=411.1。
按照方案16的方法(可以以步骤3a代替步骤3)制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在步骤1中用适合的1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶任选代替3-碘-5-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶9；在步骤1中用(5-甲酰基-嘧啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯任选代替(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯83；并且在步骤3中用适合的醛任选代替2-甲氨基-嘧啶-5-甲醛138，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1569)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1570)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1611)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1612)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1613)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1614)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1646)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1647)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1648)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1649)、[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1650)、[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1651)、[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1652)、[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1653)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2049)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2061)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2064)、(2,5-二甲氧基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2086)、(3,5-二甲氧基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2087)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2088)、(3-溴-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2089)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2090)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2091)、(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2092)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2093)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2094)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺(P-2096)、(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2097)、(5-氟-2-甲磺酰基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2098)、(5-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2099)、(5-溴-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2100)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2101)、(3-氯-5-氟-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2102)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2103)、(3,5-二甲基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2104)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2105)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-胺(P-2106)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氨基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2107)、(3,5-双-三氟甲基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2108)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2109)、(2-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2110)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-异丙氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2111)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2112)、(2-环戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2113)、(2-环己氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2114)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2115)、(2-氯-5-氟-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2116)、4-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-吡啶-2-腈(P-2117)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2118)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2119)、(2-氯-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2120)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2121)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2122)、(5-氯-2-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2123)、(4-氯-2-甲磺酰基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2124)、(2-二甲氨基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2125)、(2-乙基-嘧啶-5-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2126)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-丙基-嘧啶-5-基甲基)-胺(P-2127)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-异丙基-嘧啶-5-基甲基)-胺(P-2128)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-5-基甲基]-胺(P-2129)、(2-丁基-嘧啶-5-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2130)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2131)、(3-氟-5-甲基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2132)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苄基)-胺(P-2133)、(3-氟-5-甲氧基-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2134)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苄基)-胺(P-2150)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2151)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2166)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-二甲氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2167)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2186)、乙磺酸(2-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-2198)、乙磺酸(4-氟-3-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-2199)和乙磺酸(3-氟-5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-2202)。
下表显示了用于步骤1中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(第2列)和Boc-保护的醛(第3列)，以及用于步骤3(或3a，如果在第1列中显示)中的醛化合物(第4列)以提供期望的化合物(第5列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第6列中。
Figure BDA00001859062201641
Figure BDA00001859062201651
Figure BDA00001859062201671
Figure BDA00001859062201681
Figure BDA00001859062201691
Figure BDA00001859062201701
Figure BDA00001859062201711
实施例17：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-2001的合成。
如方案17中所示，[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺P-2001是从5-氯-1H-吡咯并[2,3)]吡啶1在五个步骤中制备的。
方案17
步骤-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(140)的制备：
向250mL异丙醇中的5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1，8.00g，0.0524mol)中加入盐酸二甲胺(4.79g，0.0587mol)和甲醛(1.77g，0.0589mol)。反应在室温下搅拌过夜，随后回流4小时。反应物被浓缩，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并过滤。滤液被浓缩以给出粗制化合物(140，10.0g，91%)，其直接用于接下来的步骤中。
步骤2：5-氯-3-二甲氨基甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(141)的制备：
向60.0mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中的(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(140，5.00g，23.8mmol,)中加入氢化钠(1.05g，矿物油中60%，26.2mmol)。10分钟后，加入二碳酸二叔丁酯(25，6.24g，28.6mmol)并且反应在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的5%甲醇洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为白色固体的期望化合物(141，5.20g)。
步骤3：5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(142)的制备：
在氮气中，向100mL甲苯中的5-氯-3-二甲氨基甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(141，4.20g，13.6mmol)中加入氯甲酸乙酯(1.48mL，15.5mmol)。反应在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩并与水结合并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的25%乙酸乙酯洗脱以提供期望的化合物(142，1.60g)。
步骤4-3-{6-[叔丁氧羰基-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-5-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(144)的制备：
在氮气中在-25℃下，向10.0mL四氢呋喃中的(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(143，0.600g，1.50mmol)中加入异丙基氯化镁(0.730mL，四氢呋喃中2.0M，1.46mmol)并且使反应在1小时内达到5℃。然后反应冷却至-35℃，并且加入CuCN·2LiCl(2.0mL，四氢呋喃中0.75M，1.5mmol)。5分钟后，加入4.0mL四氢呋喃中的5-氯-3-氯甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(142，0.300g，0.996mmol)并且使反应在1小时内达到室温。反应物被倒入稀氨溶液中并且用乙酸乙酯萃取。有机层被分离，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且溶剂在真空下被去除以提供期望的化合物(144，130mg)。MS(ESI)[M+H+]+=586.2。
步骤5-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2001)的制备：
向10.0mL二氯甲烷中的3-{6-[叔丁氧羰基-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-5-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(144，0.280g，0.478mmol)中加入三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)，并且反应在室温下搅拌过夜。将其与类似运行的单独反应汇合，并在真空下浓缩。所获得的物质与含水的碳酸钾和乙酸乙酯结合并混合。水层被分离并且有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且溶剂在真空下被去除以提供期望的化合物(P-2001，99mg)。MS(ESI)[M+H+]+=386.0。
3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氨基]-3-吡啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2204)的制备
向5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]-6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡啶-2-胺(125mg，0.27mmol)中加入2mL的N,N-二甲基乙酰胺。混合物悬浮液通过鼓入氩气脱气。在氩气中在室温下，向该悬浮液中加入锌(5mg，0.08mmol)、1,1’-双(二苯膦基)二茂铁(6mg，0.01mmol)、氰化锌(0.01ml，0.19mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7mg，0.01mmol)。混合物被加热至120℃保持2小时并冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯和水(+饱和的氯化钠)萃取。有机层用水和盐水洗涤，通过MgSO4干燥。挥发物在真空下被去除。残余物悬浮于乙腈中并用声波处理45分钟。沉淀物通过过滤收集并用乙腈洗涤。获得褐色固体(98mg，88.8%收率)。LC-MS显示具有98.6%纯度的一个主峰。产物的结构通过H1-NMR(DMSO-d6)确定。MS(ESI)[M+H]+=406.9。
按照方案17的方法制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在步骤1中用适合的5-取代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶任选代替5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1并且在步骤4中用适合的N-保护的溴代(或其它适合的卤代)化合物任选代替(5-溴-6-氟-吡啶-2-基)-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯143，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1654)、3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1655)、3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1656)、3-{2-氟-6-[(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1657)、3-{2-氟-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1658)、3-{2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1659)、3-{2-氟-6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-1660)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2027)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2028)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2029)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2030)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2031)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2032)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2041)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2176)、5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]-6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡啶-2-胺(P-2203)、3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氨基]-3-吡啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2204)、6-氯-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(P-2205)和6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-胺(P-2206)。
下表显示了用于步骤1中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶化合物(第2列)和用于步骤4中的卤素取代的化合物(第3列)以提供期望的化合物(第4列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第5列中。
Figure BDA00001859062201761
Figure BDA00001859062201771
Figure BDA00001859062201781
实施例18：(3-氯-苄基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺P-2006的合成。
如方案18中所示，(3-氯-苄基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺P-2006是从5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛145和5-氟-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶146在两个步骤中制备的。
方案18
Figure BDA00001859062201782
步骤1-[5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-(5-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(147)的制备：
在圆底烧瓶中，5-氟-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(146，0.33g，0.79mmol)和1.5mL四氢呋喃结合并冷却至-20℃。逐滴加入异丙基氯化镁(400μL，四氢呋喃中2.0M，0.8mmol)并且搅拌反应并达到-5℃。反应冷却至-20℃并加入四氢呋喃中的5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲醛(145，0.090g，0.36mmol)并且搅拌反应并达到0℃。反应在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和的含水碳酸氢钠、然后盐水洗涤。有机层被分离并在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液通过硅胶快速柱层析纯化，所述硅胶快速柱层析用己烷中5-80%乙酸乙酯的梯度洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+=542.7，543.95。
步骤2-(3-氯-苄基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-胺(P-2006)的制备：
向4mL二氯甲烷中的[5-(3-氯-苄基氨基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-(5-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(147，0.070g，0.13mmol)中加入三乙基硅烷(0.210mL，1.31mmol)和三氟乙酸(0.100mL，1.30mmol)并且反应在室温下搅拌过夜。反应在真空下浓缩，然后加入乙酸乙酯，然后用1M含水的碳酸钾、然后盐水洗涤。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液通过硅胶快速柱层析纯化，所述硅胶快速柱层析用二氯甲烷中2-20%甲醇梯度洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩，并且所获得的固体用己烷中的乙酸乙酯洗涤以提供期望的化合物。
按照方案18的方法制备下列化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。下列化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
6-氯-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(P-2205)以及6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-胺(P-2206)。
实施例19：[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺P-2016的合成。
如方案19中所示，[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺P-2016是从5-(4-氟-苄基氨基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-甲醛113和5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶4在三个步骤中制备的。
方案19
Figure BDA00001859062201801
步骤1-(5-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[5-(4-氟-苄基氨基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(148)的制备：
在圆底烧瓶中，5-氯-3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4，1.7g，3.9mmol)与1.3mL四氢呋喃结合并冷却至-20℃。逐滴加入异丙基氯化镁(2.0mL，四氢呋喃中2M，4.0mmol)并且反应在-5℃下搅拌。反应被冷却至-20℃并且加入2mL四氢呋喃中的5-(4-氟-苄基氨基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-甲醛(113，0.622g，1.83mmol)并且反应在0℃下搅拌。反应在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并通过硅胶柱层析纯化，用己烷中的5-80%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。MS(ESI)[M+H+]+=648.38和649.74。
步骤2-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺(149)的制备：
在石英管形瓶中，(5-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[5-(4-氟-苄基氨基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(148，0.328g，0.506mmol)与20mL二氯甲烷结合，加入三乙基硅烷(0.4mL，2.0mmol)，随后加入三氟乙酸(0.2mL，2.0mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩并且加入乙酸乙酯。该反应物用1M含水的碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的2-20%甲醇洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩，并且固体进一步用乙酸乙酯和己烷洗涤以提供期望的化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤3-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺(P-2016)的制备：
在圆底烧瓶中，[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-(4-氟-苄基)-胺(149，0.060g，0.13mmol)溶解于5mL的三氟乙酸(60mmol)中，并且反应在70℃下被加热过夜。反应冷却至室温，然后在真空下浓缩并加热乙酸乙酯。该反应物用1M含水的碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的2-20%甲醇洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩，并且固体用乙酸乙酯和己烷进一步洗涤以提供期望的化合物。1H NMR与化合物结构一致。MS(ESI)[M+H+]+=356.85。
实施例20：5-氟-N-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-烟酰胺P-2168的合成。
如方案20中所示，5-氟-N-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-烟酰胺P-2168是从5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛37在三个步骤中制备的。
方案20
步骤1-5-氟-2-甲氧基-烟酸(150)的制备：
在圆底烧瓶中，5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(37，0.500g，3.22mmol)与亚氯酸钠(0.6734g，5.957mmol)、30mL的1,4-二
Figure BDA00001859062201812
烷，10mL的水和氨基磺酸(2.39g，24.6mmol)结合。反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后倒入100mL的水中并且用100mL的乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供期望的化合物(150，512mg)，其用于接下来的步骤中而不用进一步纯化。
步骤2-5-氟-2-甲氧基-烟酰氯(nicotinoyl chloride)(151)的制备：
在圆底烧瓶中，5-氟-2-甲氧基-烟酸(150，250mg，1.46mmol)与亚硫酰氯(3.00mL，41.1mmol)结合并且悬浮液在室温下搅拌3小时。反应在真空下被浓缩至干燥以提供期望的化合物，其用于接下来的步骤中而不用进一步纯化。
步骤3-5-氟-N-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-烟酰胺(P-2168)的制备：
在反应烧瓶中，6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(137，100mg，0.3902mmol)与5-氟-2-甲氧基-烟酰氯(151，81.37mg，0.4292mmol)、3.00mL的四氢呋喃和吡啶(0.06312mL，0.7804mmol)结合。反应在室温下搅拌过夜，然后倒入含水的1N盐酸中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的1-5%甲醇洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-2168，100mg)。MS(ESI)[M+H+]+=409.9。
实施例21：[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-2017的合成。
如方案21中所示，[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-2017是从5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶152和(5-甲酰基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯153在两个步骤中制备的。
方案21
Figure BDA00001859062201821
步骤1-{5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲氧基-甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(154)的制备：
向在氮气下50.0mL甲醇中的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(152，0.622g，3.16mmol)中加入(5-甲酰基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(153，1.05g，3.06mmol)和氢氧化钾(1.50g，26.7mmol)，并且反应在室温下搅拌过夜。反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯梯度洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(154，0.35g)。{5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯也在该步骤中形成并且可被分离，以及类似于下列步骤进行反应以形成期望的产物。
步骤2-[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2017)的制备：
向20.0mL乙腈中的{5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲氧基-甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(154，0.35g，0.63mmol)中加入三乙基硅烷(1.0mL，6.3mmol)和三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)，并且反应在80℃下搅拌4小时。反应在真空下浓缩并与含水的碳酸钾结合并且用乙酸乙酯萃取。有机层被过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-2017，165.1mg)。MS(ESI)[M+H+]+=423.8，425.8。
类似于方案21，在如下单个步骤1a中反应，制备[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-1622。
Figure BDA00001859062201831
步骤1a-[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1622)的制备：
在圆底烧瓶中，5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(155，0.115g，0.845mmol)与(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(156，0.397g，1.10mmol)、2.60mL的乙腈、三氟乙酸(0.325mL，4.22mmol)和三乙基硅烷(0.810mL，5.07mmol)结合，并且反应被加热以回流3小时。反应物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-1622，28mg)。MS(ESI)[M+H+]+=382.1。
按照方案21(或单个步骤1a)的方法制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在步骤1中，任选使用合适的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶152并且任选使用合适的醛代替(5-甲酰基-吡啶-2-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯153，制备化合物。进一步地，在步骤1中形成的甲氧基或羟基中间体中的任一个或两者在第二步骤中反应。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1506)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1507)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1508)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1509)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1510)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1511)、[6-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1512)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1528)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1529)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1530)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1531)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1583)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1584)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1585)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1586)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1587)、[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1588)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1589)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1590)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1591)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1592)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1593)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1594)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1595)、[6-氯-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1596)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1623)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1624)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1625)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1626)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1627)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1628)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1629)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1638)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1639)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1640)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1641)、(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1642)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1643)、(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1644)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1645)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1661)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1662)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1663)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1664)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1665)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1666)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1667)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1668)、3-{6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1719)、3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1720)、3-{6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1721)、3-{6-[(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1722)、3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1723)、3-{6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1724)、3-{6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1725)、3-{6-[(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈(P-1726)、[5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2018)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2019)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2023)、(2-氟-苄基)-[5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2033)和[5-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2170)。
下表显示了用于步骤1中以提供期望的化合物(第4列)的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶化合物(第2列)和醛化合物(第3列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第5列中。
Figure BDA00001859062201871
Figure BDA00001859062201881
Figure BDA00001859062201891
Figure BDA00001859062201901
Figure BDA00001859062201921
按照下列步骤3的方法，[5-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-2170进一步反应以提供(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-2171。
Figure BDA00001859062201951
步骤3-5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2171)的制备：
[5-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2170，1当量)、苯基硼酸(157，1.5当量)和四(三苯膦)钯(0)(催化剂)与0.33mL的含水碳酸钾(1.00M，3当量)和0.34mL的乙腈结合。所获得的混合物在微波中在120℃下加热10分钟，随后在130℃下加热55分钟。混合物用乙酸乙酯和水稀释并且水层被分离并且用乙酸乙酯萃取。有机层被结合并用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用甲醇和二氯甲烷洗脱。适合的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。
实施例22：[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-1717的合成。
如方案22中所示，[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺P-1717是从4-乙炔基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶161和(5-甲酰基-吡啶-2-基)-二-氨基甲酸叔丁酯162在三个步骤中制备的。
方案22
步骤1-{5-[(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-2-基}-二-氨基甲酸叔丁酯(163)的制备：
在圆底烧瓶中，4-乙炔基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(161，0.321g，1.08mmol)与(5-甲酰基-吡啶-2-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(162，0.416g，1.29mmol)、2.1mL的甲醇和氢氧化钾(0.302g，5.38mmol)结合并且在室温下搅拌24小时。反应用含水的0.1N盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取3次。结合的有机层用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用甲醇和二氯甲烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(163，229mg)。MS(ESI)[M-H+]-=337.2。
步骤2-5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(164)的制备：
在圆底烧瓶中，{5-[(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-2-基}-二-氨基甲酸叔丁酯(163，0.225g，0.484mmol)与三氟乙酸(0.70mL，9.1mmol)、三乙基硅烷(1.8mL，11.0mmol)和5.2mL的乙腈结合，并且反应被加热以回流6小时。反应物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用甲醇和二氯甲烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(164，57mg)。MS(ESI)[M+H+]+=248.9。
步骤3-[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1717)的制备：
在圆底烧瓶中，5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基胺(164，0.055g，0.22mmol)与6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛(160，50.4mg，0.288mmol)、0.682mL的乙腈、三氟乙酸(0.0853mL，1.11mmol)和三乙基硅烷(0.212mL，1.33mmol)结合，并且反应被加热以回流3小时。反应物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用甲醇和二氯甲烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(P-1717，9.3mg)。MS(ESI)[M+H+]+=408.5。
按照方案22的方法制备其它的化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在步骤3中，用合适的醛任选代替6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛160，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1711)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1712)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1713)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1714)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1715)、[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1716)和[5-(4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1718)。
下表显示了用于步骤3中以提供期望的化合物(第3列)的醛化合物(第2列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第4列中。
Figure BDA00001859062201981
实施例23：(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-胺P-1703的合成。
如方案23中所示，(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-胺P-1703是从1-苯磺酰基-5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶165和(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯83在五个步骤中制备的。
方案23
Figure BDA00001859062201991
步骤1-{5-[(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(166)的制备：
向在氮气中-50℃下的7mL四氢呋喃中的1-苯磺酰基-5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(165，1.00g，2.16mmol)溶液中慢慢加入异丙基氯化镁(1.18mL，2.35mmol)。反应在70分钟内被温热至5℃，然后冷却至-45℃，并且加入3.0mL四氢呋喃中的(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(83，0.678g，1.88mmol)。将反应在2-3小时内温热至室温。反应物与含水的1N柠檬酸混合并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为白色固体的期望化合物(166，1.155g)。MS(ESI)[M+H+]+=696.4和698.3。
步骤2-5-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基胺(167)的制备：
在圆底烧瓶中，{5-[(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(166，1.15g，1.65mmol)与50mL的1,2-二氯乙烷、三氟乙酸(0.635mL，8.24mmol)和三乙基硅烷(1.32mL，8.24mmol)结合。反应在回流下加热20小时，然后在真空下浓缩。残余物溶解于10mL的三氟乙酸中并且在室温下搅拌18小时，然后在真空下浓缩并与含水的碳酸氢钠结合并且用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(167，403mg)。MS(ESI)[M-H+]-=460.8和462.8。
步骤3-[5-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(168)的制备：
向10mL乙腈中的5-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基胺(167，0.342g，0.741mmol)中加入5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(37，0.118g，0.763mmol)、三乙基硅烷(0.529mL，3.71mmol)和三氟乙酸(0.286mL，3.71mmol)。反应在80℃下加热4小时，然后在真空下浓缩并与含水的碳酸钾结合并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供为灰白色固体的期望化合物(168，367mg)。MS(ESI)[M-H+]-=599.6和601.6。
步骤4-4-[4-(1-苯磺酰基-3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(170)和4-[4-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1702)的制备：
在微波管形瓶中，结合[5-(1-苯磺酰基-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(168，218mg，0.363mmol)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(169，205mg，0.545mmol)并加入2.22mL的乙腈和碳酸钾(1.11mL，1.0M in水，1.11mmol)。然后将[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁])二氯钯](II)(27mg，0.037mmol)加入至反应混合物中并且在微波中在160℃下加热5分钟。加入水并且混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用乙酸乙酯和己烷洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物(170，137mg)和(P-1702，66mg)。170MS(ESI)[M+H+]+=770.7。P-1702MS(ESI)[M+H+]+=631.1。
步骤5-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-1703)的制备：
在管形瓶中，4-[4-(1-苯磺酰基-3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(170，0.137g，0.178mmol)溶解于氢氧化钾(0.392g，6.99mmol)的7.0mL甲醇溶液中，并且反应在50℃下加热3小时。加入含水的1M柠檬酸，然后反应物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。4-[4-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1702，56mg，0.0888mmol)与该反应物结合并且加入10mL的二氯甲烷和三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)，然后在室温下搅拌2小时。含水的饱和碳酸氢钠被加入直至pH~8，然后在真空下浓缩并加入乙酸乙酯和水。有机层被分离并且用含水的饱和碳酸氢钠洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩以提供为黄色固体的期望化合物(P-1703，74mg)。MS(ESI)[M+H+]+=631.1。
按照方案23的方法制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在步骤3中，用合适的醛任选代替5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛37，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-1704)、{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1705)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-胺(P-1706)、{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1707)、{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1708)、{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1709)和{6-氟-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基}-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1710)。
下表显示了用于步骤3中以提供期望的化合物(第3列)的醛化合物(第2列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第4列中。
Figure BDA00001859062202021
Figure BDA00001859062202031
实施例24：N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺P-1669的合成。
如方案24中所示，N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺P-1669是从5-溴-3-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯171和(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯83在四个步骤中制备的。
方案24
Figure BDA00001859062202032
步骤1-5-溴-3-({6-[叔丁氧羰基-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基}-羟基-甲基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(172)的制备：
向在氮气中在-20℃下的500mL四氢呋喃中的5-溴-3-碘-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(171，1当量)中加入异丙基氯化镁(1.2当量)。将反应在30分钟内温热至0℃，然后冷却至-40℃，随后加入(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(83，0.8当量)。将反应在1小时内温热至0℃，然后用盐水淬灭并且用乙酸乙酯萃取。有机层在真空下浓缩以提供期望的化合物，其用于接下来的步骤中而不用进一步纯化。
步骤2-5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基胺(173)的制备：
向451mL乙腈中的5-溴-3-({6-[叔丁氧羰基-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基}-羟基-甲基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(172，1当量)中加入三乙基硅烷(10当量)和三氟乙酸(10当量)。反应在80℃下搅拌数小时，然后在真空下浓缩。所获得的物质被吸收在250mL的二氯甲烷中并且加入250mL的三氟乙酸，然后在回流下搅拌数小时。反应在真空下浓缩并且所获得的物质被吸收在乙酸乙酯中并加入含水的饱和碳酸钾萃取。有机层在真空下浓缩并且所获得物质通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的0-5%甲醇洗脱。适合的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。
步骤3-[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1497)的制备：
向5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基胺(173，1当量)和5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(37，1当量)中加入三乙基硅烷(4当量)和三氟乙酸(4当量)。反应在80℃下搅拌数小时，然后在真空下浓缩。所获得的物质被吸收在乙酸乙酯中并加入含水的碳酸钾萃取。有机层在真空下浓缩，然后用二氯甲烷研制以提供期望的化合物。
步骤4-N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1669)的制备：
在可密封的管形瓶中，[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1497，1当量)溶解于25mL的二
Figure BDA00001859062202041
烷中。加入碳酸铯(2.1当量)、碘化亚铜(I)(1.5当量)、乙酰胺(174，22当量)和N,N’-二甲基乙二胺(17当量)。管形瓶被密封并在100℃下加热过夜。反应被加入至乙酸乙酯和盐水中并萃取。有机层在真空下浓缩并且所获得的物质溶解于二氯甲烷中并通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的0-10%甲醇洗脱。合适的馏分被浓缩，并且物质溶解于四氢呋喃中以在C18反相柱上进一步纯化，所述C18反相柱用0-100%甲醇(具有10%四氢呋喃)/水洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩。所获得的物质用甲基叔丁基醚研制并过滤，用甲基叔丁基醚、然后庚烷洗涤。固体在真空下干燥以提供期望的化合物。
按照方案24的方法制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在步骤3中用合适的醛任选取代5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛37，并且在步骤4中用甲磺酰胺任选取代乙酰胺174，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1670)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1671)、N-(3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1672)、N-(3-{2-氟-6-[(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1673)、N-(3-{2-氟-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1674)、N-(3-{2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1675)、N-(3-{2-氟-6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1676)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1677)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1678)、N-(3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1679)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1680)、N-(3-{2-氟-6-[(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1681)、N-(3-{2-氟-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1682)、N-(3-{2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1683)和N-(3-{2-氟-6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1684)。
下表显示了用于步骤3中的醛化合物(第2列)和用于步骤4中的乙酰胺或甲磺酰胺(第3列)以提供期望的化合物(第4列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第5列中。
Figure BDA00001859062202061
Figure BDA00001859062202071
[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-1688是从[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-1497通过下列步骤4a制备的。
Figure BDA00001859062202072
步骤4a-[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1688)的制备：
在可密封的管形瓶中，[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1497，1当量)溶解于5mL的二甲基亚砜中。加入碘化亚铜(I)(0.2当量)、L-脯氨酸(0.2当量)、甲烷亚磺酸钠(175，1.2当量)和氢氧化钠(0.2当量)。管形瓶被密封并在100℃下加热过夜，然后加入另外的碘化亚铜(I)(0.2当量)、L-脯氨酸(0.2当量)、甲烷亚磺酸钠(1.2当量)和氢氧化钠(0.2当量)，并且反应被密封并在120℃下加热过夜。反应被加入至乙酸乙酯和盐水中并萃取。有机层在真空下浓缩并且所获得的物质溶解于四氢呋喃中以在C18反相柱上纯化，所述C18反相柱用0-100%甲醇(具有10%四氢呋喃)/水洗脱。适合的馏分被结合并在真空下浓缩。所获得的物质用甲基叔丁基醚研制并过滤，用甲基叔丁基醚、然后庚烷洗涤。固体在真空下干燥以提供期望的化合物。
3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺P-1696是从[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺P-1497通过下列步骤4b和步骤5制备的。
Figure BDA00001859062202081
步骤4b-3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P-1693)的制备：
在2L帕尔钢瓶中，[5-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1497，1当量)、三乙胺(2当量)和[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁])二氯钯](II)(0.03当量)与300ml的甲醇结合。反应在100psi的一氧化碳中在100℃下加热过夜。反应混合物在真空下浓缩，被吸收在乙酸乙酯中并用水洗涤。有机层在真空下浓缩，残余物溶解于二氯甲烷中并通过硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析用二氯甲烷中的0-10%甲醇洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩以提供期望的化合物。
步骤5-3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1696)的制备：
在可密封的管形瓶中，3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(P-1693，1当量)用甲胺(甲醇中2N，15当量)调浆，密封并在50℃下加热过夜。加入另外的甲胺(甲醇中2N，15当量)并在50℃下加热过夜。反应在真空下浓缩，残余物溶解于四氢呋喃中以在C18反相柱上纯化，所述C18反相柱用0-100%甲醇(具有10%四氢呋喃)/水洗脱。合适的馏分被结合并在真空下浓缩。所获得的物质用乙酸乙酯/庚烷研制并过滤、用庚烷洗涤。固体在真空下干燥以提供期望的化合物。
按照方案24的方法，使用步骤4a或步骤4b和步骤5，制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在步骤3中用适合的醛任选取代5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛37，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1685)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1686)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1687)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1689)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1690)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1691)、[6-氟-5-(5-甲磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1692)、3-{2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1694)、3-{2-氟-6-[(5-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1695)、3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1697)、3-{2-氟-6-[(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1698)、3-{2-氟-6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1699)、3-{2-氟-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1700)和3-{2-氟-6-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酰胺(P-1701)。
下表显示了用于步骤3中的醛化合物(第2列)和用于步骤4中使用的步骤4a或步骤4b/5(第3列)以提供期望的化合物(第4列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第5列中。
Figure BDA00001859062202101
实施例25：(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-2034的合成。
如方案25中所示，(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺P-2034是从(2-氯-苄基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯48和3-碘-5-甲氧基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5在两个步骤中制备的。
方案25
Figure BDA00001859062202121
步骤1-(2-氯-苄基)-{6-氟-5-[羟基-(5-甲氧基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(176)的制备：
向在氮气中在-50℃下的6.8mL四氢呋喃中的3-碘-5-甲氧基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5，0.49g，1.14mmol)中慢慢加入异丙基氯化镁(0.569mL，四氢呋喃中2.0M，1.14mmol)。将反应在70分钟内温热至5℃，然后冷却至-60℃并且加入30.0mL四氢呋喃中的(2-氯-苄基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(48，0.23g，0.63mmol)。将反应在1小时内温热至室温，然后倒入含水的氯化铵中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并且在真空下去除溶剂以提供为白色固体的期望化合物(176，0.400g)。MS(ESI)[M+H+]+=669.4。
步骤2-(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2034)的制备：
向20.0mL二氯甲烷中的(2-氯-苄基)-{6-氟-5-[羟基-(5-甲氧基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(176，400mg，0.598mmol)中加入三乙基硅烷(2.00mL，12.5mmol)和三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)。反应在室温下搅拌4小时，然后倒入含水的碳酸钾中并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上被干燥，过滤并且滤液在真空下浓缩。所获得的物质通过硅胶柱层析被纯化，所述硅胶柱层析用己烷中的20-100%乙酸乙酯洗脱。合适的馏分被结合并在真空下去除溶剂以提供为白色固体的期望化合物(P-2034，60.7mg)。MS(ESI)[M+H+]+=397.1。
按照方案25的方法制备其它化合物，其中条件可变化，例如，如本领域技术人员容易获得的，可采用可选的溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件等改变溶剂、反应物、反应时间、温度、激发条件或其它反应参数中的任一种。在步骤1中使用合适的3-碘-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替3-碘-5-甲氧基-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶5并且使用合适的醛代替(2-氯-苄基)-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯48，制备化合物。使用该过程制备下列化合物。下表中的化合物通过1H和13C NMR光谱以及质谱表征。
(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1499)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1500)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1501)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1513)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1514)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1515)、[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1516)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1517)、[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1518)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1519)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1520)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1521)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1522)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-1523)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1524)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1525)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1526)、[4-氯-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1527)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1532)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1533)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1534)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1535)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1536)、[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1537)、[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1538)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1539)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1554)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1555)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1556)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1557)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1558)、[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1559)、[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1560)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1561)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1562)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1563)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1564)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1565)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1566)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1567)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1568)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-1579)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-1580)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-1581)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1582)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1597)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1598)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-胺(P-1607)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1608)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1609)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1630)、(5-氟-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1631)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1632)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-1633)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1634)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1635)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1636)、[5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1637)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1727)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1728)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1729)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1730)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1731)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1732)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1733)、[6-氟-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1734)、(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2035)、(2-氯-苄基)-[5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2036)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2037)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2038)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2040)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2042)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2043)、(5-氯-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2044)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2045)、(5-氯-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2047)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2048)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2049)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2050)、(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2051)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2052)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2057)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺(P-2058)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2061)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2062)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2063)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2064)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2065)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2067)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2070)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2071)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2072)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2073)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2075)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2135)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2136)、[3-甲氧基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2143)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2144)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2145)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2146)、[3-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2147)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2152)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-2153)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2154)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-2155)、3-{[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基氨基]-甲基}-5-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(P-2157)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2158)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-2159)、(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-胺(P-2162)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2163)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2164)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2165)和[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2172)。
下表显示了用于步骤1中以提供期望的化合物(第4列)的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶化合物(第2列)和醛化合物(第3列)。化合物编号提供在第1列中，并且观测的质量在第5列中。
Figure BDA00001859062202181
Figure BDA00001859062202191
Figure BDA00001859062202201
Figure BDA00001859062202211
Figure BDA00001859062202231
Figure BDA00001859062202251
Figure BDA00001859062202261
Figure BDA00001859062202271
Figure BDA00001859062202281
Figure BDA00001859062202291
Figure BDA00001859062202301
Figure BDA00001859062202311
实施例26：化合物形式和制剂
本文公开的化合物可以以其它形式如多晶型物、盐形式和复合物制备。这种固体形式可进一步改善生物药物性质，并可进一步被配制以增强生物药物性质。例如，本发明的化合物形成酸加成盐如盐酸盐或甲苯磺酸盐或形成与多元酸如柠檬酸的复合物，优选地，其中复合物基本是无定形的。这种无定形复合物也可以加入聚合物如HPMCAS——其进一步稳定无定形形式——进行处理。方法也可包括材料的喷雾干燥。将化合物溶解于400-500mL的丙酮中并且伴随搅拌和加热被加入至溶解于乙醇中的1当量柠檬酸中。喷雾干燥该溶液以提供干燥的复合物。以丙酮/乙醇相同的比率添加化合物/柠檬酸盐复合物至聚合物，配制其它物质，例如使用HPMCAS或
Figure BDA00001859062202321
L100-55和泊洛沙姆407的混合物。在一个样品中，以40-50%化合物、15-25%柠檬酸、25-35%
Figure BDA00001859062202322
LI 00-55和1-10%泊洛沙姆407的重量比结合组分。在一个样品中，以40-50%化合物、15-25%柠檬酸和30-40%HPMCAS的重量比结合组分。所获得的复合物或复合物的制剂的无定形性质可通过X-射线粉末衍射谱图(XRPD)、红外光谱法和示差扫描量热法确定。例如，使用利用Cu Ka辐射的ShimadzuXRD-6000X-射线粉末衍射仪。电子管的伏特数和安培数被分别设定为40kV和40mA。发散和散射狭缝设定为1°并且接收狭缝设定为0.15mm。衍射照射通过Nalscintillation探测器探测。从2.5°至40°2θ在3°/分钟(0.4秒/0.02°步)下使用θ-2θ连续扫描。硅标准品被分析以检查仪器校整。数据被收集并使用XRD-6100/7000v.5.0分析。通过将样品放入具有硅***物的铝固定器内，样品被准备以进行分析。DSC用于表明，复合物没有特征相变(characteristic transition)并且在任何游离碱(free base)结晶转变之前已经完全熔化，进一步支持这些复合物是无定形的。
实施例27：化合物性质
尽管化合物对Fms、Flt-3和Kit激酶的任一种的抑制活性对于它们在治疗疾病中的活性是重要的，但是本文所述化合物显示良好的作为药物同样提供优势的性质。在一些情况中，相对于Kit和其它激酶的Fms选择性提供了用于治疗某些疾病的优选活性，如类风湿关节炎、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、骨关节炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病或肾脏肥大。在一些情况中，化合物的Fms选择性结合该化合物不能有效穿越血脑屏障提供了用于治疗某些疾病的优选活性，如骨关节炎、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病或肾脏肥大。在一些情况中，化合物的Fms选择性结合该化合物能够有效穿越血脑屏障提供了用于治疗某些疾病的优选活性，如类风湿关节炎、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在一些情况中，双重Fms/Kit活性提供了用于治疗某些疾病的优选活性，转移性乳腺癌、***癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿关节炎或多发性硬化症。在一些情况中，双重Fms/Flt-3活性提供了用于治疗某些疾病的优选活性，如急性髓细胞性白血病。除了在生物化学和基于细胞的测定中表明了对Fms、Kit、Flt-3或至少Fms和Kit或至少Fms和Flt-3的激酶抑制活性，化合物还具有提高的溶解性、改善的药代动力学性质和低的Cyp抑制。在本领域技术人员可得到的下述测定或类似测定中评估化合物。
生物化学和基于细胞的活性的测定是本领域中已知的，例如，美国专利申请公开号2009/0076046，因其涉及这类测定，其公开内容通过引用并入本文。在一种测定中，就c-Kit激酶活性的抑制，测定生物化学活性IC50值，其中肽底物磷酸化抑制作为化合物浓度的函数测定。待测的化合物溶解在DMSO中达到20mM的浓度。这些稀释30μL至120μL的DMSO(4mM)并且将1μL加入测定平板中。然后，这些连续稀释1:2(50μL至100μLDMSO)，共8个点。制备平板使每一种激酶反应是1倍激酶缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5，2mM MgCl2，2mMMnCl2，0.01%Tween-20，1mM DTT，0.01%BSA)中的20μL、5%DMSO和100μΜATP。底物是30nM生物素-(E4Y)10(Millipore)。C-kit激酶(由Millipore(#14-559)获得或如美国专利申请公开号2009/0076046中所述的制备，因该申请涉及这类测定，其公开内容通过引用并入本文)为每个样品0.75ng。在室温下温育激酶反应1小时后，加入终止缓冲液(25mM Hepes pH 7.5，100mM EDTA，0.01%BSA)中的5μL的供体珠(链霉亲和素包被的珠(Perkin Elmer Life Science)终浓度10μg/mL))，样品被混合并在室温下温育20分钟，然后加入终止缓冲液中的5μL的受体珠(PY20包被的珠(Perkin Elmer Life Science)终浓度10μg/mL)。样品在室温下温育60分钟并且在Envision读数器上读出每个孔的信号。磷酸化底物导致PY20抗体的结合并导致供体和受体珠的相联，使得信号与激酶活性相关。信号对化合物浓度曲线用于测定IC50。
在一种测定中，就Fms激酶活性的抑制，测定生物化学活性IC50值，其中肽底物磷酸化抑制作为化合物浓度的函数测定。溶解于DMSO(1μL)中的待测化合物被加入至白色384-孔板(Costar #3705)中。Fms激酶(Invitrogen #PV3249)、生物素-(E4Y)10底物(Upstate Biotech，Cat# 12-440)和ATP(Sigma，Cat#A-3377)的工作原液(Working stocks)在25mM Hepes pH 7.5、0.5mM MgCl2、2mM MnCl2、2mM DTT、0.01%BSA和0.01%Tween-20中制备。所有组分被加入至384-孔板中，终浓度为20μL体积中1ng/孔Fms、30nM生物素-(E4Y)10(UpstateBiotechnology)和100μΜATP。每个样品在5%DMSO下。然后在30℃下温育平板20分钟。仅在使用前，来自AlphaScreen PY20 DetectionKit(PerkinElmer，Cat#676601M)的供体珠和受体珠的工作原液在25mM Hepes pH 7.5、pH 7.4,100mM EDTA、0.01%BSA中制备。为了终止反应，在暗处打开平板并将5μL的供体珠溶液(链霉亲和素珠)加入至每个孔中。平板在室温下温育20分钟。然后将五微升的受体珠溶液(PY20包被的珠)加入至每个孔中。每个珠的终浓度是10μg/mL。平板在室温下温育60分钟。荧光信号在Envision读数器上记录。磷酸化底物导致PY20抗体的结合和供体珠和受体珠的相联，使得信号与激酶活性有关。信号对化合物浓度曲线用于测定IC50。
在一种测定中，就Flt-3激酶活性的抑制，测定生物化学活性IC50值，其中肽底物磷酸化抑制作为化合物浓度的函数测定。溶解于DMSO(1μL)的待测化合物被加入至白色384-孔板(Costar #3705)中。Flt-3激酶(Invitrogen)、生物素-(E4Y)10底物(Upstate Biotech，Cat# 12-440)和ATP(Sigma，Cat#A-3377)的工作原液在25mM Hepes pH 7.5、5mMMgCl2、5mM MnCl2、1mM DTT和0.01%Tween-20中制备。所有组分被加入至384-孔板中，终浓度为20μL体积中1ng/孔Flt-3、30nM生物素-(E4Y)10和100μΜATP。每个样品在5%DMSO下。然后平板在室温下温育1小时。仅在使用前，来自AlphaScreen PY20 DetectionKit(PerkinElmer，Cat#676601M)的供体珠和受体珠的工作原液在25mMHepes pH 7.5、pH 7.4,100mM EDTA、0.3%BSA中制备。为了终止反应，在暗处打开平板并将5μL的供体珠溶液(链霉亲和素珠)加入至每个孔中。平板在室温下温育20分钟。然后将五微升的受体珠溶液(PY20包被的珠)加入至每个孔中。每个珠的终浓度是10μg/mL。平板在室温下温育60分钟。荧光信号在Envision读数器上记录。磷酸化底物导致PY20抗体的结合和供体珠和受体珠的相联，使得信号与激酶活性有关。信号对化合物浓度曲线用于测定IC50。
在多种基于细胞的测定中评估化合物。例如，BCR-FMS/BaF3、BCR-KIT/BaF3、M-NFS-60、M-07e和BAC1.2F5细胞增殖测定用于评估Fms或Kit的抑制活性，而MV-4-11细胞增殖测定用于评估Flt-3中的抑制活性。试剂和评估条件如下：
BCR-FMS/BaF3和BCR-KIT/BaF3细胞：
保存在含有10%FBS、1%PenStrep、1%NEAA和1%L-谷氨酰胺的RPMI中，补充1mg/mL G418和5%WEHI-CM(或重组鼠IL-3)。
汇合细胞每3-4天按1:50至1:100分传(split)。
M-NFS-60细胞(ATCC #CRL-1838)：
保存在含有10%FBS、1%Hepes、1%丙酮酸钠和0.45%葡萄糖的RPMI中，补充62ng/mL鼠M-CSF。
汇合细胞每3-4天按1:20分传。
M-07e细胞(DSMZ #ACC 104)：
保存在含有10%FBS的IMDM中，补充200ng/mL的人SCF或75ng/μL的SCF(R&D Systems 255-SC)。
汇合细胞每3-4天按1:5至1:10分传。
BAC1.2F5细胞：
保存在含有10%新生牛血清(Invitrogen#26010-074)的α-MEM中，补充36ng/mL的鼠M-CSF。
汇合细胞每3-4天按1:4分传。
MV-4-11细胞：
保存在含有10%FBS的Iscove’s改良Dulbecco’s培养基中。
汇合细胞每3-4天按1:4分传。
第一天，计数细胞，然后在圆锥管中在1000rpm下离心5分钟。去除上清液并如下使细胞再悬浮：
BCR-FMS/BaF3和BCR-KIT/BaF3：在生长培养基+1mg/mLG418(没有WEHI/IL-3)中再悬浮至2×105个细胞/mL。
M-NFS-60：在生长培养基+62ng/mL鼠M-CSF中再悬浮至5×105个细胞/mL。
M-07e：在生长培养基+200ng/mL人SCF中再悬浮至5×105个细胞/mL。
BAC1.2F5：在生长培养基+36ng/mL鼠M-CSF中再悬浮至1.4×105个细胞/mL。
MV-4-11：在生长培养基+10%FBS中再悬浮至5×105个细胞/mL。
在96-孔板(Corning 3610)的每个孔中将细胞铺板(50μL)，并在37℃下在5%CO2中温育过夜，铺板细胞至如下的细胞终浓度：
BCR-FMS/BaF3和BCR-KIT/BaF3：每个孔10,000个细胞。
M-NFS-60：每个孔25,000个细胞。
M-07e：每个孔25,000个细胞。
BAC1.2F5：每个孔7,000个细胞。
MV-4-11：每个孔25,000个细胞。
第二天，在5mM的最大浓度下的化合物被1:3系列稀释，用于总共为8点的滴定，用DMSO作为对照。每个稀释点的1μL等分部分被加到249μL生长培养基中并且50μL添加到含有细胞的孔中，提供最大浓度点的10μM化合物。将细胞在37℃下在5%CO2中温育3天。
第五天，使ATPlite 1步发光测定***(Perkin Elmer#6016739)和细胞培养物一起达到室温。如下ATPlite被添加到每个孔中：
BCR-FMS/BaF3和BCR-KIT/BaF3：每个孔25μL。
M-NFS-60：每个孔25μL。
M-07e：每个孔40μL。
BAC1.2F5：每个孔50μL。
MV-4-11：每个孔40μL。
细胞在室温下温育10分钟，然后在Safire读数器上读出发光。测量的发光直接与细胞数目关联，以便作为化合物浓度的函数的读数用于测定IC50值。
进一步，破骨细胞分化测定用于评估Fms抑制剂对于治疗骨疾病如骨关节炎的功效。在第0天，破骨细胞培养基BulletKit(Lonza目录号PT-8001，含有培养液、FBS、L-谷氨酰胺、PenStrep、RANKL和M-CSF)培养基被融化并且来自该试剂盒的FBS、L-谷氨酰胺和PenStrep被加入至100mL的破骨细胞前体基础培养基中以提供破骨细胞前体生长培养基(OPGM)。该培养基被温热至37℃。冷冻管中冷冻的破骨细胞前体细胞(Lonza目录号2T-110)被温热至37℃并转移至50mL的圆锥管中。冷冻管用OPGM冲洗并随着旋转逐滴加入至细胞的圆锥管中，然后加入OPGM将体积调整至20-30mL。细胞在室温下以200×g离心15分钟并且将大约3mL的上清液移至新的锥形管中。细胞被悬浮在剩余的上清液中并且随着旋转逐滴加入OPGM将体积调整至10-15mL。细胞在室温下以200×g离心15分钟并且去除几乎大约1mL的上清液。细胞被再次悬浮于剩余的上清液中、计数，并且以适合量的OPGM调整体积以提供大约1×105个细胞/mL。细胞的0.1mL等分部分被加入至96-孔板的每个孔中。待测化合物在DMSO中制备用于在2.5mM的高浓度下铺板，8点1:3系列稀释液。每种化合物稀释液的1μL等分部分被加入至96孔v型底聚丙烯板中，并且0.124mL的OPGM被加入至化合物。然后OPGM中50μL的化合物被加入至96-孔板中的破骨细胞前体细胞中(提供5μΜ的最高测试浓度)。来自BulletKit的RANKL(2μg)在1mL的OPGM中重构，然后短暂地涡旋搅拌并离心。RANKL的792μL等分部分被加入至6mL的OPGM中并且50μL被加入至浅的对照孔中。然后来自BulletKit的76.6μL的M-CSF(10μg/mL)被加入至剩余的5.8mL OPGM/RANKL溶液(4XRANKL/M-C SF/OPGM)中。该溶液的50μL等分部分被加入至剩余的孔中，并且剩余物在4℃储存以备后用。平板在37℃下温育6天，然后剩余的OPGM/RANKL/M-CSF溶液被温热至37℃。剩余的大约198μL与6mL的OPGM结合。从破骨细胞孔中抽吸培养基并且100μL的RANKL/OPGM被加入至浅的对照中。剩余的RANKL/OPGM与大约18.5μL的剩余M-CSF结合。从第0天剩余的4XRANKL/M-CSF/OPGM被稀释1倍并与新鲜制备的溶液结合。该溶液的0.1mL等分部分被加入至每个破骨细胞孔中并在37℃温育1天。酸性磷酸酶试剂盒(Cayman Chemical目录号10008051)被温热至室温。测定缓冲液5mL用45mL的水稀释。对于每个平板，两个底物片溶解于4.5mL的测定缓冲液中，通过涡流混合以打碎片。终止液12mL用36mL的水稀释。在组织培养盖中，20μL的每个破骨细胞孔的上清液被转移至96孔板中。底物溶液的30μL等分部分被加入至每个孔中并在37℃下温育20分钟，然后加入100μL终止液至每个孔中。每个孔的吸光率在Safire平板读数器上在405nM下读出。吸光率读数对浓度绘图以提供每种化合物的IC50。
下表显示了根据所示本发明示例性化合物的Fms和Kit生物化学抑制活性和选择性(Kit IC50/FmsIC50)以及基于BCR-FMS/BaF3和BCR-KIT/BaF3细胞的抑制活性选择性(Kit IC50/FmsIC50)：
Figure BDA00001859062202381
Figure BDA00001859062202391
下表显示了根据本发明示例性化合物的Fms和Flt-3生物化学抑制活性以及基于BCR-FMS/BaF3和MV-4-11细胞的抑制活性，所述化合物是所示Fms/Flt-3的近似等效抑制剂：
在破骨细胞分化测定中，化合物P-1554、P-2001、P-2003、P-2004、P-2019、P-2028、P-2029、P-2030、P-2031、P-2032、P-2037、P-2038、P-2045、P-2048、P-2049、P-2052、P-2057、P-2061、P-2063、P-2064、P-2070、P-2146、P-2147、P-2157、P-2165、P-2176和P-2193显示了低于0.1μΜ的IC50。
作为相对溶解度的指示，评估了化合物在水溶液中的浊度。为评估在不同的生理区室例如胃、肠和血液中可能的化合物性质，使用了一系列具有不同pH的缓冲水溶液。从而，每种化合物稀释为四个不同的生理相关缓冲液并且通过分光光度法测量溶液浊度。通过形成充分不溶性的悬浮液以在三种波长(490、535和650nm)下提高平均光密度至0.01以上来测定浊度的化合物浓度用于定义在该缓冲液中化合物的溶解度极限。
化合物以25mM的浓度溶于二甲基亚砜，然后1:1系列稀释进入96孔板中，在纯的二甲基亚砜中稀释10次，每排的最后孔为二甲基亚砜空白。在测定平板中，将99μL适当的缓冲液添加到每个孔中，并且将1μL的每个样品稀释物添加到缓冲液中，获得在具有不同PH的水溶液中的最终总浓度范围。使用的缓冲液是：模拟胃液(SGF-pH1.5)0.5M NaCl、pH 1.5；模拟肠液(SIF-pH 4.5和pH 6.8)0.05M NaH2PO4、pH 4.5和6.8及Hepes缓冲液(HEPES-pH 7.4)10mM HEPES、150mMNaCl、pH 7.4。还评估了对照化合物芘、雌三醇和盐酸心得安。旋转平板并接着混合1分钟，并使用Tecan Safire II读取吸光度，以在每个孔的四个位置读取可见区(490、535和650nm)内的波长，其反映存在的浊度。绘制在每个孔中每个波长的平均光密度对化合物浓度的图，对于每个波长，曲线越过阈值0.01 O.D.时的浓度报道为终点浊度测定结果。三个波长的平均值用于比较化合物的浊度。如果阈值浓度<31.3μM，认为化合物具有低的溶解性；如果阈值浓度为31.3μM到250μM，认为化合物具有中等溶解性；如果阈值浓度为>250μM，认为化合物具有高的溶解性。
下表显示了在每个pH下基于浊度阈值浓度的所示根据本发明示例性化合物的相对溶解性(L=低、M=中等、H=高)：
Figure BDA00001859062202411
CYP(细胞色素P450)酶是在肝脏中存在的主要药物代谢酶。测定了化合物的CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4(BFC)和CYP3A4(BQ)的每一种的CYP酶活性(IC50)的抑制，其中已知底物代谢的抑制导致代谢产物的荧光减小。监测作为化合物浓度函数的产物荧光。
将化合物溶于DMSO至浓度为100mM。这些1μL稀释在82μL的乙腈中。然后将该溶液的11μL等分部分添加到204μL的辅因子混合物(1.3%NADPHz再生***溶液A、来自BD Biosciences的1.04%NADPH再生***溶液B、5%乙腈和0.05%DMSO)中。这些接着连续稀释1：1(160μL比160μL辅因子混合物)，共10个点。该最终混合物的10μL等分部分再分配进384孔测定平板中并在37℃下温育10分钟。将酶和底物混合物(10μL；0.5pmol CYP1A2/5μM CEC；1.0pmolCYP2C9/75μM MFC；0.5pmol CYP2C 19/25μM CEC；1.5pmolCYP2D6/1.5μM ΛMMC；1.0pmol CYP3A4/50μM BFC；或1.0pmolCYP3A4/40μM BQ)添加到这些测定平板中。将测定平板在37℃下温育(CYP1 A2-15分钟；CYP2C9-45分钟；CYP2C19、2D6和3A4-30分钟)并在Tecan Safire 2平板读数器(CYP1A2、2C19和3A4 409ex/460em；CYP2C9和2D6 409ex/530em)上读数。信号对化合物浓度图用于测定IC50。该测定的酶和底物获自BD Biosciences。虽然其它因素涉及在体内测定CYP作用，但化合物优选具有>5μM的IC50值，更优选具有>10μM的IC50值。
下表显示了所示根据本发明的示例性化合物的Cyp抑制：
Figure BDA00001859062202421
Figure BDA00001859062202431
在雄性Sprague Dawley大鼠或雄性Beagle犬中评估了化合物(包括其任何固体形式或制剂)的药代动力学性质。通过经由外科手术植入的颈静脉导管的IV注射或通过口服强饲(PO)，给大鼠按日服用化合物。每种化合物制备为在二甲基亚砜中的20mg/mL原液，将其进一步稀释以提供在期望浓度下的给药原液，用于IV或PO制剂。对于IV给药，将给药原液稀释为
Figure BDA00001859062202432
：乙醇：水的1:1:8混合物。对于PO给药，将给药原液稀释到1%甲基纤维素中。在盒装形式(或每种化合物、其固体形式或其制剂分别进行)中，对于IV给药，每个化合物稀释为0.5mg/mL，对于PO给药，每个化合物稀释为0.4mg/mL，并且分别以1mg/kg(2mL/kg)或2mg/kg(5mL/kg)给药。对于IV给药的动物，在每日给药后的5、15、30和60分钟以及4、8和24小时，用锂肝素抗凝血剂收集尾静脉血液样品。对于PO给药的动物，在每日给药后的30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，用锂肝素抗凝血剂收集尾静脉血液样品。通过合适制剂的口服胶囊，每日以50mg/mL给犬给药。在每日给药后的30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，用锂肝素抗凝血剂收集头静脉血液样品。所有的样品被处理为血浆并冷冻，用于稍后通过LC/MS/MS对每种化合物进行分析。绘制作为时间函数的血浆水平的图，以评估AUC(ng*hr/mL)。根据本发明的化合物优选显示出相对于先前描述的化合物的改进的药代动力学性质，即相对于先前描述的化合物，它们具有显著更高AUC、Cmax和半衰期的一种或多种值。
可类似地评估化合物渗入脑中的分析。每种化合物制备为在二甲基亚砜中的100mg/mL原液，以及对照化合物100mg/mL的阿替洛尔和50mg/mL的安替比林。以盒形式，至多三个测试化合物连同阿替洛尔和安替比林，以每个180μL结合，并加入至17.1mL的1%甲基纤维素中。化合物是悬浮液形式，其以单剂量(每kg体重10mL)形式通过口服强饲给予2组的CD大鼠(8-9周，每组n=3)，其它组的大鼠仅给予载体。一组化合物处理的大鼠在给药后的2小时被杀死，其它组在6小时被杀死。用锂肝素收集血浆并收集脑，将其切为右半球和左半球，称重并速冻。使用具有5K MW截留膜(cut off membrane)的96孔平衡透析设备(The Nest Group，Inc.)，按照供货商的方案，通过平衡透析评估脑浆(30%)和血浆样品，在透析膜一侧为样品而在另一侧为相同体积的1×PBS。该设备在在平板振动器(The Nest Group，Inc.)上在37℃下温育过夜。在两侧的化合物浓度通过LC/MS/MS分析以计算质量平衡回收率(mass balance recovery)。使用对于每种化合物产生的标准曲线计算在PBS侧的浓度。PBS浓度是游离化合物浓度，同时具有生物样品的侧提供了血浆和脑中的浓度。
复合物的其它特征可用于显示改善的性能，例如类似制备的基本无定形的柠檬酸盐复合物或其制剂的固有溶解速率与在没有酶的模拟胃液(SGF)中和在模拟肠液(SIF)中化合物的结晶形式或其类似制剂的固有溶解速率相比。将测试样品的小球溶解于合适的流体中，并且在254nm(SGF)或310nm(SIF)下测量作为时间函数的UV吸光率并绘图。
实施例28：体内模型***测试
对于体内测试，合适的动物模型***可被选择使用。例如，对于多发性硬化症，通常使用啮齿类实验变应性脑脊髓炎(EAE)***。该***例如在Steinman,1996,Cell 85:299-302和Secor等,2000,J Exp.Med5:813-821中被描述，其通过引用以其全部内容并入本文。对于类风湿关节炎(RA)、II型胶原引起的关节炎(ClA)、类风湿关节炎(RA)的小型动物模型可用于测试。该模型例如在Wooley等Current RheumatologyReviews,2008,4:277-287中被描述，其通过引用以其全部内容并入本文。
类似地，其它模型***可用于评估本文所述的化合物。许多本文所述的化合物，其包括式I、I’、II、II’、IIa、III和III’的化合物(例如P-1496、P-1622、P-1669、P-1679、P-2001、P-2028、P-2029、P-2030、P-2038、P-2043、P-2045、P-2048、P-2049、P-2052、P-2057、P-2061、P-2062、P-2063、P-2064、P-2067、P-2070、P-2071、P-2073、P-2075、P-2078、P-2088、P-2097、P-2103、P-2118、P-2139、P-2157、P-2165、P-2176、P-2193、P-1554、P-1562、P-2003、P-2004、P-2008、P-2013、P-2019、P-2031、P-2032、P-2037、P-2079、P-2081、P-2082、P-2131、P-2146、P-2147、P-2148、P-2154、P-2163、P-2172、P-2198、P-2202、P-1644、P-1646、P-1667、P-2003、P-2004、P-2009、P-2019、P-2029、P-2030、P-2031、P-2032、P-2034、P-2037、P-2038、P-2040、P-2041、P-2044、P-2047、P-2048、P-2050、P-2057和P-2065；段落[0038]、[0079]、[0094]、[0102]、[0103]和[0104]中公开的化合物；以及实施例中描述的化合物)或其组合物、其水合物或其溶剂化物在小鼠中测试用于治疗本文所述的各种疾病和病症。
胶原引起的类风湿关节炎(RA)小鼠模型。
方法：皮内注射胶原-CFA，随后在21天通过腹膜(ip)注射推进胶原，这在多种小鼠品系，特别是用于该研究中的DBA/1基因型中引起类风湿关节炎(Brand等,2004;Wooley等,1981)。使用每爪0-4的等级，通过临床打分，定量并记录疾病。分数记录了在每个足趾和关节中肿胀和发红的程度和范围，并在没有使用各个前爪或后抓的情况下达到顶点。每只动物累积分数，产生最大分数16，其表明动物避免使用所有爪。在初始免疫后第21天，当对于所有动物平均临床分数是2.5时，各组的疾病分数达到平衡。治疗进行21天，以下列给药组每天口服给药：载体，以及10mg/kg、20mg/kg和50mg/kg的本发明化合物。
结果
本发明化合物的口服给药以剂量依赖的形式抑制了鼠类ClA模型中临床疾病发展，在所有测试的剂量(10、20和50mg/kg qd)下都有显著反应。关节的组织病理学分析显示，通过本发明化合物的治疗抑制了炎症、骨吸收、软骨损害和血管翳形成。本发明化合物的作用机制通过关节中降低的巨噬细胞和破骨细胞分数得到确认。
与载体对照比较，本文所述的Fms激酶抑制剂的每日口服给药在所有测试剂量水平(10，20and 50mg/kg)下显示快速益处，如通过降低的临床分数证实的，降低的临床分数反映了肢体较少肿胀和发红。该临床益处通过降低的炎症、软骨损害、血管翳形成和骨组织破坏的组织病理学分数得到确认。关节组织中巨噬细胞和破骨细胞的分数减少，这证实本文所述化合物的作用模式是通过抑制Fms受体酪氨酸激酶，其对于这些细胞谱系的增殖和分化是至关重要的。在给药后2小时的时间点抽取的给药组的血浆浓度显示了清晰的剂量比例响应。
本说明书中引用的所有专利和其它参考文献表示本发明所属领域的技术人员的水平，并且通过引用以其整体并入本文，包括任何的表和图，并入的程度如同每一参考文献单独地通过引用以其整体并入本文。
本领域的技术人员应当容易意识到本发明非常适合于获得所提到的结果和优点，以及其中固有的结果和优点。作为优选实施方式目前代表的此处所述方法、变化和组合物是示范性的，不意图成为对本发明范围的限制。本领域的技术人员将想到其中的变化和其它应用，这包含在本发明的精神内，如权利要求书的范围限定。
本文适当地例证性地描述的发明可以在缺少本文未具体公开的任一元素或许多元素、限定或许多限定的情况下实施。因此，举例来说，在本文的各个情况下，术语“包括(comprising)”、“基本上由……组成(consisting estentially of)”和“由……组成(consisting of)”中任何一个可以用另外的两个术语取代。因此，对于使用一种术语的本发明实施方式，本发明也包括了另外的实施方式，其中这些术语中的一种能够被这些术语中的另一种所替代。在每一种实施方式中，术语具有它们已确定的含义。因此，例如，一种实施方式可以包括“包含”一系列步骤的方法，另一种实施方式会包括“基本上由相同步骤组成”的方法，和第三种实施方式会包括“由相同步骤组成”的方法。已使用的术语和表述作为描述性术语而不是限定性术语使用，并且不意图于在使用这些术语和表述时排除显示和描述的特征或其部分的任何等同物，而是认识到在要求保护的发明范围内各种修改是可能的。因此，应该理解，尽管本发明已通过优选的实施方案和任选的特征被具体地公开，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，而这些修改和变化被认为包含在本发明的范围之内，如所附权利要求所限定的。
此外，当本发明的特征或方面根据马库什组或其它可选组进行描述时，本领域技术人员将会知道，本发明因而也是根据该马库什组或其它组的任何单独成员或亚组成员进行描述。
同时，如果没有相反指明，在为实施方式给出各个数值时，通过采用两个不同值作为范围的端点，描述了其它实施方式。这样的范围也包含在所描述发明的范围内。
因此，其它实施方式包含在本发明范围内和权利要求书的范围内。

Claims (52)

1.具有式I’化学结构的化合物，
Figure FDA00001859062100011
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
Ar选自：
Figure FDA00001859062100012
其中表示式I的Ar与-CH2-的连接点，并且其中
Figure FDA00001859062100014
表示式I的Ar与-NH-的连接点；
R1、R2、R3和R4每一个独立地选自-H、卤素、低碳烷基、卤素取代的低碳烷基、卤素取代的低碳烷氧基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R40、-S(O)2-R41、-S(O)2-N(H)-R42、-N(H)-R42、-N(R42)2和-N(H)-S(O)2-R43，条件是R1、R2、R3和R4中的至少两个是-H并且R1、R2、R3和R4中的一个非氢，其中：
R40是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；
R41、R42和R43是低碳烷基；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R6选自H、卤素、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R14和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R7是H、卤素或低碳烷基；
R8是H、卤素或低碳烷氧基；
R9是H或卤素；
R10和R13独立地是-H、低碳烷基、以-O-CH3取代的低碳烷基、以二烷基胺取代的低碳烷基、或以杂环烷基取代的低碳烷基；
R11和R14独立地是氢或低碳烷基；并且
R12和R15每一个独立地是低碳烷基，
条件是化合物不是表1中列出的那些。
2.权利要求1所述的化合物，其中Ar是
Figure FDA00001859062100021
3.权利要求1所述的化合物，其中Ar是
Figure FDA00001859062100022
4.权利要求1所述的化合物，其中Ar是
Figure FDA00001859062100023
5.权利要求1所述的化合物，其中Ar是
Figure FDA00001859062100024
6.权利要求1所述的化合物，其中Ar是
Figure FDA00001859062100025
7.权利要求1-6任一项所述的化合物，其中：
i)R1、R3和R4是H并且R2是卤素；或
ii)R1、R2和R3是-H并且R4是卤基取代的低碳烷基；或
iii)R1和R4是-H并且R2是低碳烷氧基；或
iv)R3是卤素；或
v)R2和R4是-H，R1是低碳烷氧基并且R3是卤素。
8.权利要求7所述的化合物，其中
i)R1、R2和R3是-H并且R4是CF3；或
ii)R1和R4是-H并且R2是-OCH3；或
iii)R3是F；或
iv)R2和R4是-H，R1是OCH3并且R3是F。
9.权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R5是-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R6选自H、卤基、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代。
11.权利要求10所述的化合物，其中R6是卤基、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
12.权利要求1、2和7-9任一项所述的化合物，其中R7是H、卤素或低碳烷基。
13.权利要求12所述的化合物，其中R7是H、-F、-Cl、Br或-CH3。
14.权利要求1、3和7-9任一项所述的化合物，其中R8是H、卤素或低碳烷氧基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R8是H、-F、-Cl、Br或-OCH3。
16.权利要求1、4和7-9所述的化合物，其中R9是H或卤素。
17.权利要求16所述的化合物，其中R9是-H或-Cl。
18.权利要求1所述的化合物，其中：
R1、R3和R4是-H，并且R2是-F、-Cl或-Br；或R1、R2和R3是-H并且R4是-CF3；或R1和R4是-H，R2是-O-CH3，并且R3是-F；或R2和R4是-H，R1是-O-CH3，并且R3是-F；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R6选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R7是-H，-F、-Cl或-CH3；
R8是-H，-F、-CH3或-O-CH3；
R9是-H或-Cl；
R10和R13独立地是-H、低碳烷基、以-O-CH3取代的低碳烷基、以二烷基胺取代的低碳烷基、或以杂环烷基取代的低碳烷基；
R11和R14独立地是氢或低碳烷基；并且
R12和R15每一个独立地是低碳烷基。
19.权利要求1所述的化合物，其具有式II’：
Figure FDA00001859062100051
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R16、R17、R18和R19每一个独立地选自H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2和-N(H)-S(O)2-R23，条件是R16、R17、R18和R19中的至少两个是-H；
R20是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；
R21是低碳烷基；
R22是低碳烷基；并且
R23是低碳烷基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R6选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代。
21.权利要求20所述的化合物，其中R6是F、Cl、Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、-CN、-C(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14或-N(H)-S(O)2-R15。
22.权利要求19所述的化合物，其具有式II：
Figure FDA00001859062100061
23.权利要求19-22任一项所述的化合物，其中R16、R17、R18和R19每一个独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2和-N(H)-S(O)2-R23。
24.权利要求23所述的化合物，其中R16、R17、R18和R19每一个独立地选自H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、-OR20、或烷氧基取代的低碳烷基。
25.权利要求19所述的化合物，其具有式IIa：
Figure FDA00001859062100062
26.权利要求25所述的化合物，其中R16、R17、R18和R19每一个独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22，-N(R22)2和-N(H)-S(O)2-R23。
27.权利要求26所述的化合物，其中R16、R17、R18和R19每一个独立地选自H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、-OR20、或烷氧基取代的低碳烷基。
28.权利要求1所述的化合物，其具有式III’：
或其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R24、R25、R26和R27每一个独立地选自-H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、低碳烷氧基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R28、-S(O)2-R29、-S(O)2-N(H)-R30、-N(H)-R30、-N(R30)2和-N(H)-S(O)2-R31，条件是R24、R25、R26和R27中的至少两个是-H；
R28是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；
R29是低碳烷基；
R30是低碳烷基；并且
R31是低碳烷基。
29.权利要求28所述的化合物，其中R6选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代。
30.权利要求29所述的化合物，其中R6是F、Cl、Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、-CN、-C(O)-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14或-N(H)-S(O)2-R15。
31.权利要求28所述的化合物，其具有式III：
32.权利要求28-31任一项所述的化合物，其中R24、R25、R26和R27每一个独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、甲氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R20、-S(O)2-R21、-S(O)2-N(H)-R22、-N(H)-R22、-N(R22)2和-N(H)-S(O)2-R23。
33.权利要求32所述的化合物，其中R24、R25、R26和R27每一个独立地选自H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤基取代的低碳烷基、-OR20、或烷氧基取代的低碳烷基。
34.化合物，其选自：
[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1496)、[6-氟-5-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1622)、N-(3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-乙酰胺(P-1669)、N-(3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-氟-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲磺酰胺(P-1679)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2001)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2028)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2029)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2030)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2038)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2043)、[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2045)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2048)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2049)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2052)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2057)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2061)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2062)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2063)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2064)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2067)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2070)、(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2071)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2073)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2075)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2078)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2088)、(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2097)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2103)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-胺(P-2118)、(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2139)、3-{[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基氨基]-甲基}-5-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(P-2157)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2165)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2176)、3-{2-氟-6-[(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2193)、5-[(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]-6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡啶-2-胺(P-2203)、3-[[2-氟-6-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氨基]-3-吡啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2204)、6-氯-N-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺(P-2205)、6-氟-N-[(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-5-[[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲基]吡啶-2-胺(P-2206)以及其盐、前体药物、互变异构体或立体异构体。
35.化合物，其选自：
(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1554)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1562)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3,4-二氟-苄基)-胺(P-2008)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-苄基)-胺(P-2013)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2019)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2031)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2032)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2037)、(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2079)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2081)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2082)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2131)、[3-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2146)、[3-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2147)、(2-环戊氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2148)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2154)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(P-2163)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-氟-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2172)、乙磺酸(2-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-2198)、乙磺酸(3-氟-5-{[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-甲基}-苯基)-酰胺(P-2202)以及其任何盐、前体药物、互变异构体或立体异构体。
36.化合物，其选自：
(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1644)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-1646)、[5-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-1667)、(6-氯-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2003)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2004)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-胺(P-2009)、[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2019)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2029)、[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2030)、[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2031)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2032)、(2-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2034)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2037)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2038)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2040)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2041)、(5-氯-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2044)、(5-氯-吡啶-2-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2047)、(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2048)、(4-氯-苄基)-[6-氟-5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(P-2050)、(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺(P-2057)、[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-6-氟-吡啶-2-基]-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-胺(P-2165)以及其任何盐、前体药物、互变异构体或立体异构体。
37.组合物，其包括权利要求1-36任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
38.试剂盒，其包括权利要求1-36任一项所述的化合物或权利要求37所述的组合物。
39.权利要求1-36任一项所述的化合物，其用作药物。
40.治疗患疾病或病症或处于疾病或病症风险下的对象的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的权利要求1-36任一项所述的化合物，其中所述疾病或病症选自多发性硬化症、胶质母细胞瘤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、类风湿关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病和肾脏肥大、转移性乳腺癌、***癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤和急性髓细胞性白血病。
41.权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症选自多发性硬化症、胶质母细胞瘤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、类风湿关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病和肾脏肥大。
42.权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症选自转移性乳腺癌、***癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿关节炎和多发性硬化症。
43.权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症是急性髓细胞性白血病。
44.治疗患疾病或病症或处于疾病或病症风险下的对象的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的权利要求34所述的化合物，其中所述疾病或病症选自多发性硬化症、胶质母细胞瘤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、类风湿关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病和肾脏肥大。
45.治疗患疾病或病症或处于疾病或病症风险下的对象的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的权利要求35所述的化合物，其中所述疾病或病症选自转移性乳腺癌、***癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、脑转移、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、类风湿关节炎和多发性硬化症。
46.治疗患疾病或病症或处于疾病或病症风险下的对象的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效量的权利要求36所述的化合物，其中所述疾病或病症是急性髓细胞性白血病。
47.药物组合物，其包括权利要求1-36任一项所述的化合物以及其它药物，其中所述其它药物选自：
i)烷化剂，其选自阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、碳铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、高磺胺、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊罗夫文、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡、司莫司汀、链佐星、替莫唑胺、塞替派和苏消安；
ii)抗生素，其选自博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、依达比星、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、喷司他丁和普卡霉素；抗代谢物，其包括但不限于阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、克罗拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫代鸟嘌呤和三甲曲沙；
iii)免疫疗法试剂，其选自阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉妥单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗和90Y替伊莫单抗；激素或激素拮抗剂，其包括但不限于阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、吲哚昔芬、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、麦格司醇、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；
iv)紫杉烷，其选自DJ-927、多西他赛、TPI 287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；
v)类视黄醇，其选自阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维A酸和维A酸；
vi)生物碱，其选自依托泊甙、高三尖杉酯碱、替尼泊甙、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；
vii)抗血管形成剂，其选自AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基***、来那度胺和沙利度胺；
viii)拓扑异构酶抑制剂，其选自安吖啶、依度卡瑞恩、依沙替康、依立替康(也是活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、卢比替康、拓扑替康和9-氨基喜树碱；
ix)激酶抑制剂，其选自埃罗替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)和伐他拉尼；
x)定向信号转导抑制剂，其选自硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；
xi)生物反应调节物，其选自咪喹莫特、干扰素-α和白细胞介素-2；和
xii)化学疗法试剂，其选自3-AP(3-氨基-2-羧基醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦、氨鲁米特、阿那格雷、天门冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、伊利司莫、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、丙脒腙、奥利默森、舒林酸、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素、依维莫司、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素)、PI3K抑制剂(例如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(例如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂(例如坦螺旋霉素)和法尼基转移酶抑制剂(例如替吡法尼)。
48.制备根据权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括：
在足以形成式I化合物的条件下，以式V的化合物：
Figure FDA00001859062100151
接触式IV的化合物：
Figure FDA00001859062100152
，其中：
P1和P2每一个独立地是氨基保护基团；
X是H或卤素；
Ar选自：
Figure FDA00001859062100161
其中
Figure FDA00001859062100162
表示式I的Ar与-CH2-的连接点并且其中
Figure FDA00001859062100163
表示式I的Ar与-NH-的连接点；
R1、R2、R3和R4每一个独立地选自-H、低碳烷基、卤素取代的低碳烷基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-O-R40、-S(O)2-R41、-S(O)2-N(H)-R42、-N(H)-R42，-N(R42)2和-N(H)-S(O)2-R43，条件是R1、R2、R3和R4中的至少两个是-H并且R1、R2、R3和R4中的一个非氢，
其中：
R40是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；
R41、R42和R43是低碳烷基；
R5选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R10、-C(O)-N(H)-R11、-C(O)-O-R11、-S(O)2-R12、-S(O)2-N(H)-R11、-N(H)-C(O)-R12和-N(H)-S(O)2-R12，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R6选自H、卤素、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CN、-O-R13、-C(O)-N(H)-R14、-C(O)-O-R14、-S(O)2-R15、-S(O)2-N(H)-R14、-N(H)-C(O)-R15和-N(H)-S(O)2-R15，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；
R7是H、卤素或低碳烷基；
R8是H、卤素、低碳烷基或低碳烷氧基；
R9是H或卤素；
R10和R13独立地是-H、低碳烷基、以-O-CH3取代的低碳烷基、以二烷基胺取代的低碳烷基、或以杂环烷基取代的低碳烷基；
R11和R14独立地是氢或低碳烷基；并且
R12和R15每一个独立地是低碳烷基。
49.权利要求34所述的化合物选择性地调节Fms激酶的活性的用途。
50.权利要求35所述的化合物调节Fms/Kit激酶的活性的用途。
51.权利要求36所述的化合物调节Fms/Flt激酶的活性的用途。
52.组合物，其包括权利要求34-36任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
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