CN102753549A - 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 - Google Patents

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CN102753549A CN2010800638309A CN201080063830A CN102753549A CN 102753549 A CN102753549 A CN 102753549A CN 2010800638309 A CN2010800638309 A CN 2010800638309A CN 201080063830 A CN201080063830 A CN 201080063830A CN 102753549 A CN102753549 A CN 102753549A
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G·吴
J·林
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Abstract

本发明描述化合物及其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式及其用途。在某些方面及实施方案中，所述化合物或其盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式对B-Raf、B-Raf V600E和c-Raf-1蛋白激酶中的每一种均具有活性。在某些方面及实施方案中，所述化合物具有抑制Ras突变细胞系增殖的活性。还描述了使用其治疗疾病及病状的方法，所述疾病及病状包括黑素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰脏癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。

Description

用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
相关申请
本申请要求2009年12月23日提交的系列号为61/289,930的美国临时专利申请(标题为“Compounds and Methods for KinaseModulation，and Indications Therefor”)和2010年9月15日提交的系列号为61/383,318的美国临时专利申请(标题为“Compounds andMethods for Kinase Modulation，and Indications Therefor”)的优先权，上述申请的内容以全文引用的方式且出于所有目的并入本文。
发明领域
本发明公开了新颖化合物及其用途。在某些实施方案中，所公开的化合物为激酶抑制剂。
发明内容
在本文所公开的某些方面和实施方案中提供了化合物以及其各种盐、其制剂、其结合物、其衍生物、其形式及其用途。在一些实施方案中，化合物为如下文所述的式I-XX中的任一种。在某些实施方案中，所述化合物抑制一种或多种Raf蛋白激酶，包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1及其任何突变中的一种或多种。在某些实施方案中，所述化合物抑制c-Raf-1、B-Raf和B-RafV600X蛋白激酶中的每一种(其中X为除缬胺酸以外的氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、赖氨酸或蛋氨酸)。在某些实施方案中，所述化合物抑制B-RafV600E突变蛋白激酶。在某些实施方案中，所述化合物抑制c-Raf-1、B-Raf、B-RafV600X和B-RafV600E蛋白激酶中的每一种。在某些实施方案中，所述化合物抑制cRaf-1、B-Raf和B-RafV600E蛋白激酶中的每一种。
根据本发明还涵盖使用所述化合物治疗与一种或多种Raf蛋白激酶的活性调节相关的疾病和病状的方法，所述Raf蛋白激酶包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1及其任何突变中的一种或多种。因此提供了化合物用于涉及蛋白激酶调节的治疗方法的用途。在某些实施方案中，所述化合物抑制一种或多种Raf激酶的活性，包括A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-1，包括其任何突变。在某些实施方案中，所述化合物用于涉及一种或多种Raf蛋白激酶的调节的治疗方法，包括治疗多种适应症，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、胆管癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。在某些实施方案中，所述化合物用于涉及B-Raf V600E突变蛋白激酶的调节的治疗方法，包括治疗多种适应症，所述多种适应症包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌和胆管癌。在某些实施方案中，所述化合物用于涉及调节c-Raf-1蛋白激酶的治疗方法，包括治疗多种适应症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。
在第一方面中提供具有下式I结构的化合物
Figure BDA00002008750200021
式I
或其药学上可接受的盐或互变异构体或立体异构体：
其中：
R1是经一个或两个选自三氟甲基、三氟甲氧基、低级烷基或卤素的成员取代的低级烷基或芳基(在一个实施方案中，R1是经一个或两个选自三氟甲基、三氟甲氧基、低级烷基或卤素的成员取代的低级烷基或苯基；在一个实施方案中，R1是甲基、乙基、正丙基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基或3，6-二氟-苯基；在另一实施方案中，R1是正丙基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基或2，5-二氟-苯基；在又一实施方案中，R1是丙基或2，5-二氟-苯基；在另一实施方案中，R1是经一至两个独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或其异构体的成员取代的苯基)；
Ar选自任选独立地经一个或多个R2取代的二环杂芳基；任选独立地经一个或多个R3取代的苯硫基；任选独立地经一个或多个R4取代的噻唑基；任选独立地经一个或多个R5取代的噁唑基；任选独立地经一个或多个R6取代的吡唑基；任选独立地经一个或多个R7取代的吡啶基；任选独立地经一个或多个R8取代的嘧啶基；经一个或多个R9取代的苯基；和任选独立地经一个或多个R10取代的吡嗪基；
每个R2独立地选自-CN、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基氨基和杂环烷基氨基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代；
每个R3独立地选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R4独立地选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R5独立地选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R6独立地选自-CN、-C(O)-R11、氟、氯和低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代；
每个R7独立地选自-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R8独立地选自-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R9独立地选自-CN、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R10独立地选自-CN、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R11独立地选自低级烷基、-OR13、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基；
每个R12独立地选自-NH2、低级烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基；
每个R13独立地为氢或任选经一个或多个氟取代的低级烷基，或者当R13为C2-6烷基时，R13任选独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代；且
每个R14、R15和R16独立地为氢、低级烷基或环烷基，其中低级烷基任选经一个或多个氟取代，或者当R14、R15或R16为C2-6烷基时，R14、R15和R16独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是任选独立地经一个或多个R2取代的二环杂芳基(其中R2视情况为R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44)。在一些实施方案中，Ar选自如下组A：
Figure BDA00002008750200071
其中：
W表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点，其中W连接于Ar的6元苯基环部分的任何可用的位置上；
X表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点，其中X连接于Ar的6元环部分的任何可用的位置上；
Y表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点，其中Y连接于Ar的二环的任何可用的位置上；
R24、R26、R28、R30、R32、R34和R36选自氢、-C(O)-R45、-S(O)2-R46和低级烷基，其中低级烷基任选经一个或多个氟取代，或者当R24、R26、R28、R30、R32、R34和/或R36中的任一者为C2-6烷基时，R24、R26、R28、R30、R32、R34和R36独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；
每个R25、R27、R29、R31、R33、R35、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立地选自-CN、-C(O)-R45、-S(O)2-R46、-O-R47、-N(R48)-R49、氟、氯、低级烷基和环烷基氨基，并且连接于Ar的二环的任何可用的位置上，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；每个R45和R46独立地选自-O-R47、-N(R48)-R49、低级烷基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
每个R47独立地为氢或任选经一个或多个氟取代的低级烷基，或者当R47为C2-6烷基时，R47任选独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；
每个R48和R49独立地选自氢、低级烷基或环烷基，其中低级烷基任选独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；且
p是0、1、2或3。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是上文组A中所述的二环杂芳基部分中的任一者，且R1是正丙基。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是上文组A中所述的二环杂芳基部分中的任一者，且R1是4-三氟甲基-苯基。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是上文组A中所述的二环杂芳基部分中的任一者，且R1是2-氟-苯基。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是上文组A中所述的二环杂芳基部分中的任一者，且R1是3-氟-苯基。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是上文组A中所述的二环杂芳基部分中的任一者，且R1是2，5-二氟-苯基。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar选自任选独立地经一个或多个R3取代的苯硫基；任选独立地经一个或多个R4取代的噻唑基；任选独立地经一个或多个R5取代的噁唑基；任选独立地经一个或多个R6取代的吡唑基；任选独立地经一个或多个R7取代的吡啶基；任选独立地经一个或多个R8取代的嘧啶基；经一个或多个R9取代的苯基；和任选独立地经一个或多个R10取代的吡嗪基。在一些实施方案中，Ar选自：
Figure BDA00002008750200091
其中：
Z表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点；
每个R50、R51和R52独立地选自氢或R3取代基；
每个R53和R54独立地选自氢或R4取代基；
每个R57和R58独立地选自氢或R5取代基；
每个R59、R60和R62独立地选自氢或R6取代基；R61选自氢、-C(O)-R45、-S(O)2-R46和低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟取代，或者当R59、R60和/或R62为C2-6烷基时，R59、R60和/或R62任选经一个或多个低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；其中每个R45和R46独立地选自-NH2、低级烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基；
每个R65、R66、R67和R68独立地选自氢或R7取代基；
每个R77、R78和R79独立地选自氢或R8取代基；
每个R80、R81和R82独立地选自氢或R9取代基，且
每个R83、R84和R85独立地选自氢或R10取代基。
在式I化合物的一些实施方案中，进一步对于式I的上述实施方案中的任一者而言，R1是正丙基。
在式I化合物的一些实施方案中，进一步对于式I的上述实施方案中的任一者而言，R1是4-三氟甲基-苯基。
在式I化合物的一些实施方案中，进一步对于式I的上述实施方案中的任一者而言，R1是2-氟-苯基、3-氟-苯基或2，5-二氟-苯基。在式I化合物的一些实施方案中，进一步对于式I的上述实施方案中的任一者而言，当R1是2-氟-苯基或2，5-二氟-苯基时，Ar不是2-甲氧基-嘧啶-5-基。
在式I化合物的一些实施方案中，进一步对于式I的上述实施方案中的任一者而言，R1是2-氟-苯基。
在式I化合物的一些实施方案中，进一步对于式I的上述实施方案中的任一者而言，R1是3-氟-苯基。
在式I化合物的一些实施方案中，进一步对于式I的上述实施方案中的任一者而言，R1是2，5-二氟-苯基。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是苯硫基，得到如下式II的化合物：
Figure BDA00002008750200111
式II
其中R50、R51和R52独立地选自氢或R3取代基。在式II化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为-CN、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是苯硫基，得到如下式III的化合物：
Figure BDA00002008750200112
式III
其中R50、R51和R52独立地选自氢或R3取代基。在式III化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为-CN、-OH、-NH2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是噻唑基，得到如下式IV的化合物：
Figure BDA00002008750200121
式IV
其中R53和R54独立地选自氢或R4取代基。在式IV化合物的一些实施方案中，每个R4独立地为-CN、-OH、-NH2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是噻唑基，得到如下式V的化合物：
Figure BDA00002008750200122
式V
其中R53和R54独立地选自氢或R4取代基。在式V化合物的一些实施方案中，每个R4独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是噻唑基，得到如下式VI的化合物：
Figure BDA00002008750200131
式VI
其中R53和R54独立地选自氢或R4取代基。在式VI化合物的一些实施方案中，每个R4独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是噁唑基，得到如下式VII的化合物：
Figure BDA00002008750200141
式VII
其中R57和R58独立地选自氢或R5取代基。在式VII化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是噁唑基，得到如下式VIII的化合物：
Figure BDA00002008750200142
式VIII
其中R57和R58独立地选自氢或R5取代基。在式VIII化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是噁唑基，得到如下式IX的化合物：
Figure BDA00002008750200151
式IX
其中R57和R58独立地选自氢或R5取代基。在式IX化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是吡唑基，得到如下式X的化合物：
Figure BDA00002008750200152
式X
其中R59、R60和R61独立地选自氢或R6取代基。在式X化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为氟或低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是吡唑基，得到如下式XI的化合物：
Figure BDA00002008750200161
式XI
其中R59、R60和R61独立地选自氢或R6取代基。在式XI化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为氟或低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式XI化合物的一些实施方案中，进一步对于式XI的上述实施方案中的任一者而言，当R59＝R61为氢且R60是甲基时，R1不是乙基、正丙基、环丙基、正丁基、异丁基、对三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-二氟甲氧基苯基、对正丙基苯基或对异丙基苯基。在式XI化合物的一些实施方案中，进一步对于式XI的上述实施方案中的任一者而言，当R59＝R61为氢且R60是异丁基或2-吗啉代乙基时，R1不是正丙基。在式XI化合物的一些实施方案中，进一步对于式XI的上述实施方案中的任一者而言，当R59、R60和R61各为甲基时，R1不是正丙基。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是吡唑基，得到如下式XII的化合物：
Figure BDA00002008750200171
式XII
其中R59、R60和R62独立地选自氢或R6取代基。在式XII化合物的一些实施方案中，每个R6独立地为氟或低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是吡啶基，得到如下式XIII的化合物：
Figure BDA00002008750200172
式XIII
其中R65、R66、R67和R68独立地选自氢或R7取代基。在式XIII化合物的一些实施方案中，每个R7独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是吡啶基，得到如下式XIV的化合物：
Figure BDA00002008750200181
式XIV
其中R65、R66、R67和R68独立地选自氢或R7取代基。在式XIV化合物的一些实施方案中，每个R7独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是吡啶基，得到如下式XV的化合物：
Figure BDA00002008750200182
式XV
其中R65、R66、R67和R68独立地选自氢或R7取代基。在式XV化合物的一些实施方案中，每个R7独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是嘧啶基，得到如下式XVI的化合物：
Figure BDA00002008750200191
式XVI
其中R77、R78和R79独立地选自氢或R8取代基。在式XVI化合物的一些实施方案中，每个R8独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、低级烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是嘧啶基，得到如下式XVII的化合物：
Figure BDA00002008750200201
式XVII
其中R77、R78和R79独立地选自氢或R8取代基。在式XVII化合物的一些实施方案中，每个R8独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、低级烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是嘧啶基，得到如下式XVIII的化合物：
Figure BDA00002008750200202
式XVIII
其中R77、R78和R79独立地选自氢或R8取代基。在式XVIII化合物的一些实施方案中，每个R8独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、低级烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是苯基，得到如下式XIX的化合物：
Figure BDA00002008750200211
式XIX
其中R80、R81和R82独立地选自氢或R9取代基。在式XIX化合物的一些实施方案中，每个R9独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、低级烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是吡嗪基，得到如下式XX的化合物：
Figure BDA00002008750200221
式XX
其中R83、R84和R85独立地选自氢或R10取代基。在式XX化合物的一些实施方案中，每个R10独立地为-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、低级烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基或经氟取代的低级烷氧基取代。R1如上述任一实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是
Figure BDA00002008750200222
在一些实施方案中，下标p是0。在一些实施方案中，R24和R26各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、甲氧羰基、乙磺酰基、甲基氨甲酰基、乙酰基或甲磺酰基。在一个实施方案中，X位于6元苯环的4位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的5位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的6位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的7位。所有其它变量如任何上述实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是
Figure BDA00002008750200231
在一些实施方案中，下标p是0。在一些实施方案中，R32和R34各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、甲氧羰基、乙磺酰基、甲基氨甲酰基、乙酰基或甲磺酰基。在一个实施方案中，X位于6元苯环的4位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的5位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的6位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的7位。所有其它变量如任何上述实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是
Figure BDA00002008750200232
在一些实施方案中，下标p是0。在一个实施方案中，X位于6元苯环的4位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的5位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的6位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的7位。所有其它变量如任何上述实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是
Figure BDA00002008750200233
在一些实施方案中，下标p是0。当Ar是喹啉基或喹唑啉基时，在一个实施方案中，W位于6元苯环的5位。在另一实施方案中，W位于6元苯环的6位。在另一实施方案中，W位于6元苯环的7位。在另一实施方案中，W位于6元苯环的8位。当Ar是喹喔啉基时，W位于6元苯环的5位或6位。所有其它变量如任何上述实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是
Figure BDA00002008750200241
在一些实施方案中，下标p是0。在一个实施方案中，y可位于二环上的任何位置。在一个实施方案中，Y位于5元咪唑环的3位。在另一实施方案中，X位于5元咪唑环的3位。所有其它变量如任何上述实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是
Figure BDA00002008750200242
在一些实施方案中，下标p是0。在一些实施方案中，R36是H、甲基、乙基、丙基、甲氧羰基、乙磺酰基、甲基氨甲酰基、乙酰基或甲磺酰基。在另一实施方案中，X位于5元咪唑环的2位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的4位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的5位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的6位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的7位。所有其它变量如任何上述实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是
Figure BDA00002008750200243
在一些实施方案中，下标p是0。在一些实施方案中，R70和R72各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、甲氧羰基、乙磺酰基、甲基氨甲酰基、乙酰基或甲磺酰基。在一个实施方案中，X位于6元苯环的4位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的5位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的6位。在另一实施方案中，X位于6元苯环的7位。所有其它变量如任何上述实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，其每个任选经1至2个R4取代。在其它实施方案中，Ar是1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，其每个任选经1至3个R6取代。又在其它实施方案中，Ar是2-苯硫基或3-苯硫基，其每个任选经1至3个R3取代。还在其它实施方案中，Ar是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其每个任选经1至3个R7取代。在其它实施方案中，Ar是2-嘧啶基、3-嘧啶基或4-嘧啶基，其每个任选经1至3个R8取代。在其它实施方案中，Ar是2-吡嗪基，其任选经1至2个R10取代。在其它实施方案中，Ar是2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基，其每个任选经1至2个R5取代。在其它实施方案中，Ar是苯基，其任选经1至3个R9取代。在如本文所述的式I化合物的任何实施方案中，取代基R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、任选经取代的低级烷基、任选经取代的低级烷氧基、任选经取代的烷基氨基、任选经取代的苯基或任选经取代的杂芳基。所有其它变量如任何上述实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10选自4-哌啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-3-基、1，2，3，4-四唑-5-基、4-吡唑基磺酰基、3-吡唑基磺酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、烷氧羰基、苯氧羰基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、二烷基氨基、烷基氨基、烷氧基、甲氧基、2-氧代-1-吡咯烷基、2-氧代-3-吡咯烷基、2-氧代-4-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、苯基氨磺酰基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、氟、氯、甲磺酰基、3-二甲氨基丙氧基、二甲氨基、环丙氨基、2-甲氧基乙氨基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、CF3O-、CN、甲氨基、2-二甲氨基乙氨基、3-甲氧基丙氨基、异丙氨基、甲氧基、氨基、烷氧基氨甲酰基、甲氧基氨甲酰基、甲酰基、2-甲氨基乙基、1，2，4，-噁二唑-3-基、1，2，4，-噁二唑-5-基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基或3-氮杂环丁基，其每个任选经选自以下的成员取代：低级烷基、低级烷氧基、二甲氨基、甲氨基、CN、CF3、F、Cl或CF3O。所有其它变量如本文所述的任何实施方案中所定义。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、1，3-苯并噻唑-4-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1，3-苯并噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-8-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、3-甲基-1-H-吲哚-5-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-8-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、1-氧代-异吲哚啉-4-基、1-氧代-异吲哚啉-5-基、1-氧代-异吲哚啉-6-基、1-氧代-异吲哚啉-7-基、2-氧代-吲哚啉-4-基、2-氧代-吲哚啉-5-基、2-氧代-吲哚啉-6-基或2-氧代-吲哚啉-7-基，其每个任选经一至两个选自以下的成员取代：甲基、氨基、CF3、CF3O、CH3O、乙酰基、二甲氨基、氟、氯或甲氨基乙基。
在式I化合物的一些实施方案中，Ar是1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、1-甲基-4-吲唑基、1-甲基-5-吲唑基、1-甲基-6-吲唑基、1-甲基-7-吲唑基、1-乙酰基-4-吲唑基、1-乙酰基-5-吲唑基、1-乙酰基-6-吲唑基、1-乙酰基-7-吲唑基、1-甲磺酰基-4-吲唑基、1-甲磺酰基-5-吲唑基、1-甲磺酰基-6-吲唑基、1-甲磺酰基-7-吲唑基、1-甲基-3-氨基-6-吲唑基、1，3-苯并噻唑-4-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1，3-苯并噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基、7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-8-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、3-甲基-1-H-吲哚-5-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-8-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-氨基苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-氨基苯并咪唑-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、1-氧代-异吲哚啉-4-基、1-氧代-异吲哚啉-5-基、1-氧代-异吲哚啉-6-基、1-氧代-异吲哚啉-7-基、2-氧代-吲哚啉-4-基、2-氧代-吲哚啉-5-基、2-氧代-吲哚啉-6-基或2-氧代-吲哚啉-7-基。
在各方面和实施方案中提供了下表I中所示的化合物和/或表I中所示的化合物的药学上可接受的盐。
表I
Figure BDA00002008750200281
Figure BDA00002008750200291
Figure BDA00002008750200301
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Figure BDA00002008750200401
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Figure BDA00002008750200671
Figure BDA00002008750200701
在本文涵盖的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自：
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0001)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0002)；
5-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吲唑-1-羧酸甲酰胺(P-0003)；
N-{3-[1-乙酰基-5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0004)；
N-{3-[5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0005)；
N-乙酰基-N-{3-[1-乙酰基-5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0006)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0008)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0009)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0010)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0012)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0013)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹喔啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0014)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0015)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲磺酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0016)；
丙烷-1-磺酸{3-[1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0017)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0018)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0019)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0020)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0021)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0022)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0023)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0024)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0025)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0026)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0027)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0028)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0029)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氨基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-0030)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0031)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0032)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0033)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0034)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0035)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0036)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0037)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0038)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0039)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1100)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1101)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1102)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1103)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1104)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1105)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1106)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-噻唑-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1107)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1108)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1109)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噻唑-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1110)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1111)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1112)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1113)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1114)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1115)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1116)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1117)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1200)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1201)；
5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-噻吩-2-磺酸酰胺(P-1202)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1203)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-噻唑-2-基-噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1204)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1205)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噁唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1300)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1600)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-吡唑-1-基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1601)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-咪唑-1-基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1602)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1603)；及
其任何药学上可接受的盐。
在本文涵盖的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自：
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0008)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0010)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0012)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0013)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹喔啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基-酰胺(P-0014)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0020)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0021)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0023)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0024)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0025)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0026)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1100)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1101)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1103)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1104)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1105)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1106)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1109)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1200)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1201)；
5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-噻吩-2-磺酸酰胺(P-1202)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噁唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1300)；及
其任何药学上可接受的盐。
在本文涵盖的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自：
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0001)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0002)；
5-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吲唑-1-羧酸甲酰胺(P-0003)；
N-{3-[1-乙酰基-5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0004)；
N-{3-[5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0005)；
N-乙酰基-N-{3-[1-乙酰基-5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0006)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0007)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0008)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0010)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二-氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0012)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0013)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹喔啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0014)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0015)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲磺酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0016)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0018)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0019)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0020)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0021)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0022)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0023)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0024)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0025)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0026)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0027)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0028)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0029)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氨基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-0030)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0031)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0032)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0033)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0034)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0035)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0036)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0037)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0038)；及
其任何药学上可接受的盐。
在本文涵盖的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自：
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1100)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1101)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1102)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1103)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1104)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1105)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1106)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-噻唑-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1107)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1108)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1109)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噻唑-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1110)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1111)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1112)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1113)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1114)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1115)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1116)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1117)；及
其任何药学上可接受的盐。
在本文涵盖的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自：
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1200)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1201)；
5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-噻吩-2-磺酸酰胺(P-1202)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1203)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-噻唑-2-基-噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1204)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1205)；及
其任何药学上可接受的盐。
在本文涵盖的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自：
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1600)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-吡唑-1-基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1601)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-咪唑-1-基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1602)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1603)；及
其任何药学上可接受的盐。
在第二方面中提供化合物，其中所述化合物选自：
4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1001)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1002)；
4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1003)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4三氟甲基-苯磺酰胺(P-1004)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1005)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1006)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1007)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1008)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)；
N-{3-[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1010)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1012)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1013)；
4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-羧酸酰胺(P-1014)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-吡嗪-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1015)；
4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-羧酸苯酯(P-1016)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1401)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1402)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1403)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1404)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1405)；
N-{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1406)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲烷磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1408)；
N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1409)；
N-(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1411)；
N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1500)；
N-{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1501)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1502)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1503)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1504)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1505)；
N-{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1506)；
N-(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1507)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(吡啶-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1508)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-三氟甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1509)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氰基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1510)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1511)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氮杂环丁-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1512)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1513)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1514)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1515)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(3-甲氧基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1516)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1517)；
2-氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺(P-1518)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1519)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺(P-1520)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1521)；
2-氯-5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1700)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1701)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1702)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1703)；
3-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)；
4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1706)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1707)；
N-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-烟酰胺(P-1800)；
3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸吡啶-3-基酰胺(P-1801)；
5-甲基-2，3-二氢-异噁唑-3-羧酸{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺(P-1802)；及
其任何药学上可接受的盐。
在第二方面的一个实施方案中，所述化合物选自：
4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1001)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1002)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1005)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1401)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1402)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1403)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1404)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1408)；
N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1409)；
N-(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1411)；
N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1500)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1502)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1503)；
2-氯-5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1700)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1702)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1703)；
3-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)；
4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1706)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1707)；及
其任何药学上可接受的盐。
在第二方面的一个实施方案中，所述化合物选自：
4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1001)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1002)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1004)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1005)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1006)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1007)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1008)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)；
N-{3-[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1010)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1012)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1013)；
4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-羧酸酰胺(P-1014)；及
其任何药学上可接受的盐。
在第二方面的一个实施方案中，所述化合物选自：
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1401)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1402)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1403)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1404)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1405)；
N-{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1406)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1408)；
N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1409)；
N-(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1411)；及
其任何药学上可接受的盐。
在第二方面的一个实施方案中，所述化合物选自：
在第二方面的一实施方案中，化合物选自N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1500)；
N-{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1501)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1502)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1503)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1504)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1505)；
N-{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1506)；
N-(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1507)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(吡啶-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1508)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-三氟甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1509)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氰基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1510)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1511)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氮杂环丁-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1512)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1513)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1514)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1515)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(3-甲氧基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1516)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1517)；
2-氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺(P-1518)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1519)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺(P-1520)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1521)；及
其任何药学上可接受的盐。
在第二方面的一个实施方案中，所述化合物选自：
2-氯-5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1700)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1701)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1702)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1703)；
3-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)；
4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1706)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1707)；及
其任何药学上可接受的盐。
在第二方面的一个实施方案中，所述化合物选自：
3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸吡啶-3-基酰胺(P-1801)；
5-甲基-2，3-二氢-异噁唑-3-羧酸{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺(P-1802)；及
其任何药学上可接受的盐。
在第二方面的一个实施方案中，所述化合物选自：
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)；
N-{3-[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1010)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1011)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1401)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1402)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1403)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1404)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1405)；
N-{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1406)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1408)；
N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1409)；
N-(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1411)；
N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1500)；
N-{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1501)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-密啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1502)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1503)；
N-{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1506)；
N-(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1507)；
2-氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺(P-1518)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺(P-1520)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1521)；
3-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)；
4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1706)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1707)；及
其任何药学上可接受的盐。
在另一方面中提供化合物，其中所述化合物选自：
N-[2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1901)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1902)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1903)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1904)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1905)；
N-[3-[5-(1，3-苯并噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1906)；
N-[2，4-二氟-3-(5-喹喔啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1907)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1908)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1909)；
N-[3-[5-(2，5-二甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1910)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1911)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(4-甲基咪唑-1-基)噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1912)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-甲基咪唑-1-基)噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1913)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噻唑-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1914)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1915)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1916)；
N-[3-[5-(2-二甲氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1917)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1918)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噁唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1919)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1920)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1921)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1922)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1923)；
N-[3-[5-(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1924)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1925)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1926)；
N-[3-[5-(6-二甲氨基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1927)；
N-[3-[5-[6-(3-二甲氨基丙氧基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1928)；
N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1929)；
N-[3-[5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1930)；
N-[3-[5-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1931)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1932)；
N-[3-[5-[2-(环丙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1933)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-甲氧基乙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1934)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1935)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[5-(2-氧代-1-吡啶基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1936)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(5-吡唑-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1937)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(5-咪唑-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1938)；
N-[3-[5-(5-氨基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1939)；
2-氯-5-[3-[2，6-二氟-3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]苯甲酰胺(P-1940)；
3-[3-[2，6-二氟-3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1941)；
4-[3-[2，6-二氟-3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1942)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1943)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1944)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1945)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(4-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1946)；
N-[3-[5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1947)；
N-[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1948)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1949)；
N-[3-[5-(1，3-苯并噻唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1950)；
N-[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1951)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1952)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1953)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1954)；
N-[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1955)；
N-[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1956)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-甲基吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1957)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-甲基吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1958)；
N-[3-[5-(3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1959)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-甲氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1960)；
N-[3-[5-(2-氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1961)；
N-[3-[5-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1962)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(7-喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1963)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(6-喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1964)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1965)；
N-[3-[5-(2-二甲氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1966)；
N-[3-[5-(1，2-二甲基苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1967)；
N-[3-[5-(2，1，3-苯并噻二唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1968)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1969)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(4-氧代-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1970)；
N-[3-[5-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1971)；
N-[3-[5-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-3，5-二甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1972)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[1-(1H-四唑-5-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1973)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[1-(2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1974)；
4-[3-[2，6-二氟-3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-甲酰胺(P-1975)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-吡嗪-2-基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1976)；
N-[3-[5-(2-二甲氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1977)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1978)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1979)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-甲基咪唑-1-基)噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1980)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1981)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1982)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1983)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(3-吡啶基)噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1984)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(4-甲基咪唑-1-基)噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1985)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1986)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[5-(1H-吡唑-3-基)-2-噻吩基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1987)；
5-[3-[2，6-二氟-3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]噻吩-2-磺酰胺(P-1988)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-噻吩基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1989)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(5-噻唑-2-基-2-噻吩基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1990)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[5-(1H-吡唑-3-基)-2-噻吩基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1991)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1992)；
N-[3-[5-[2-(环丙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1993)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-甲氧基乙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1994)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(3-吡啶氧基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1995)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(三氟甲氧基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1996)；
N-[3-[5-(2-氰基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1997)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1998)；
N-[3-[5-[2-(氮杂环丁-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1999)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(异丙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2000)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲氨基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2001)；
N-[3-[5-[2-(2-二甲氨基乙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2002)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(3-甲氧基丙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2003)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(异丙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2004)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2005)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2006)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-氧代吲哚啉-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2007)；及
其任何药学上可接受的盐。
在上述方面和实施方案任一者的一个实施方案中，所述化合物包括其任何前药。
在上述方面和实施方案任一者的一个实施方案中，所述化合物包括其任何互变异构体。
在上述方面和实施方案任一者的一个实施方案中，所述化合物包括其任何立体异构体。
在上述方面和实施方案任一者的一个实施方案中，所述化合物包括其任何药学上可接受的制剂。
在上述方面和实施方案任一者的一个实施方案中，所述化合物包括其任何结合物。
在上述方面和实施方案任一者的一个实施方案中，所述化合物包括其任何衍生物。
在上述方面和实施方案任一者的一个实施方案中，所述化合物包括其任何形式。
关于本文所述的化合物，除明确指示相反的情况外，对化合物或化合物组的说明包括所述化合物的盐(包括药学上可接受的盐)、所述化合物的制剂(包括药学上可接受的制剂)、其结合物、其衍生物、其形式、其前药及其所有立体异构体。关于如本文所述的化合物(即本发明化合物)的组合物、试剂盒、使用方法等，要理解的是(除另有指示外)，如本文所述的化合物包括式I-XX的化合物(包括其所有子实施方案)和如上述第二方面中所列的化合物(包括其所有子实施方案)。
在第三方面中提供治疗有治疗需要的动物受试者的任何Raf蛋白激酶介导性疾病或病状的方法，其中该方法涉及对该受试者施用有效量的如本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施方案中，该方法涉及对该受试者施用有效量的如本文所述的任何一种或多种化合物与该疾病或病状的一种或多种其它疗法组合。
在第四方面中提供治疗有治疗需要的动物受试者的任何B-Raf蛋白激酶介导性疾病或病状(包括任何B-Raf突变激酶介导性疾病或病状)的方法，其中该方法涉及对该受试者施用有效量的如本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施方案中，该方法涉及对该受试者施用有效量的如本文所述的任何一种或多种化合物与该疾病或病状的一种或多种其它疗法组合。
在第五方面中提供治疗有治疗需要的动物受试者的任何B-RafV600E突变蛋白激酶介导性疾病或病状的方法，其中该方法涉及对该受试者施用有效量的如本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施方案中，该方法涉及对该受试者施用有效量的如本文所述的任何一种或多种化合物与该疾病或病状的一种或多种其它疗法组合。
在第六方面中提供治疗有治疗需要的动物受试者的任何c-Raf-1蛋白激酶介导性疾病或病状(包括任何c-Raf-1突变激酶介导性疾病或病状)的方法，其中该方法涉及对该受试者施用有效量的如本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施方案中，该方法涉及对该受试者施用有效量的如本文所述的任何一种或多种化合物与该疾病或病状的一种或多种其它疗法组合。
在第七方面中，如本文所述的化合物为Raf激酶抑制剂，并具有如在公认的Raf激酶活性检测中所测定的小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。在一些实施方案中，如本文所述的化合物针对B-Raf、c-Raf-1或B-RafV600E突变体具有小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。在一些实施方案中，如本文所述的化合物将相对于一种或多种其它非Raf激酶而选择性地抑制一种或多种Raf激酶。
在第八方面中，如本文所述的化合物为泛Raf抑制剂，即抑制B-Raf V600E突变激酶、B-Raf激酶和c-Raf-1激酶中的每一种，其具有如在公认的B-RafV600E突变激酶活性检测、B-Raf激酶活性检测和c-Raf-1激酶活性检测中的每一种中所测定的小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。在一些实施方案中，所述化合物对B-Raf V600E、B-Raf和c-Raf-1中的每一种大致等效，即针对B-RafV600E、B-Raf和c-Raf-1中任一者的IC50除以针对B-Raf V600E、B-Raf和c-Raf-1中其它任一者的IC50的比值(例如B-Raf IC50除以B-Raf V600E IC50)在10至0.1、也在5至0.2的范围内。在一些实施方案中，所述化合物具有相对于其它蛋白激酶的选择性，这样同等评估的针对另一激酶的IC50除以针对B-RafV600E、B-Raf和c-Raf-1中任一者的IC50的比值＞10，也＞20，也＞30，也＞40，也＞50，也＞60，也＞70，也＞80，也＞90，也＞100，其中其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。在一个实施方案中，泛Raf抑制剂为选自以下的化合物：
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0008)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0010)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0012)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0013)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹喔啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0014)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0020)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0021)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0023)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0024)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0025)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0026)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1100)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1101)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1103)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1104)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1105)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1106)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1109)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1200)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1201)；
5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-噻吩-2-磺酸酰胺(P-1202)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噁唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1300)；
4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1001)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1002)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1005)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1401)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1402)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1403)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1404)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1408)；
N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1409)；
N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1500)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1502)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1503)；
2-氯-5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1700)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1702)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1703)；
3-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)；
4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1706)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1707)；及
其任何盐、前药、互变异构体或立体异构体。
在第九方面中提供了组合物，其包括治疗有效量的如本文所述的任何一种或多种化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，包括任何两种或更多种如本文所述的化合物的组合。所述组合物可进一步包括多种不同的药理学活性化合物，其可包括多种如本文所述的化合物。在某些实施方案中，所述组合物可包括任何一种或多种如本文所述的化合物连同一种或多种对同种疾病适应症有疗效的化合物。在一个实施方案中，所述组合物包括任何一种或多种如本文所述的化合物连同一种或多种对同种疾病适应症有疗效化合物，其中所述化合物对该疾病适应症具有协同作用。在一个实施方案中，所述组合物包括任何一种或多种如本文所述能有效治疗癌症的化合物和一种或多种能有效治疗同种癌症的其它化合物，此外其中所述化合物对治疗该癌症具有协同有效性。
在第十方面中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者的由一种或多种Raf激酶(包括A-Raf、B-Raf和c-Raf-1激酶)(包括其突变)介导的疾病或病状的方法，其方式是对该受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物。在一个实施方案中，本发明提供治疗由一种或多种Raf激酶(包括其突变)介导的疾病或病状的方法，方式是对受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物与一种或多种适于治疗该疾病的其它疗法相组合。
在第十一方面中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者的由B-Raf激酶(包括其任何突变)介导的疾病或病状的方法，方式是对该受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物。在一个实施方案中，本发明提供治疗由B-Raf激酶(包括其任何突变)介导的疾病或病状的方法，方式是对受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物与一种或多种适于治疗该疾病的其它疗法相组合。
在第十二方面中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者的由B-Raf V600E突变激酶介导的疾病或病状的方法，方式是对该受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物。在一个实施方案中，本发明提供治疗由B-Raf V600E突变激酶介导的疾病或病状的方法，方式是对受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物与一种或多种适于治疗该疾病的其它疗法相组合。在一个实施方案中，本发明提供治疗由B-Raf V600E突变体介导的癌症的方法，方式是对受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物。在一个实施方案中，本发明提供治疗由B-Raf V600E突变体介导的癌症的方法，方式是对受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物与一种或多种合适的抗癌疗法(如一种或多种化疗药物)相组合。
在第十三方面中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者的由c-Raf-1激酶(包括其任何突变)介导的疾病或病状的方法，方式是对该受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物。在一个实施方案中，本发明提供治疗由c-Raf-1激酶(包括其任何突变)介导的疾病或病状的方法，方式是对受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物与一种或多种适于治疗该疾病的其它疗法相组合。
在第十四方面中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者的癌症的方法，方式是对该受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物。在一个实施方案中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者的癌症的方法，方式是对该受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物的组合物与一种或多种能有效治疗该癌症的其它疗法或医疗程序相组合。其它疗法或医疗程序包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医疗程序(例如手术、辐射治疗、高温加热、骨髓或干细胞移植)。在一个实施方案中，一种或多种合适的抗癌疗法或医疗程序选自以化学治疗剂(例如化疗药物)进行治疗、辐射治疗(例如X射线、γ射线或电子、质子、中子或α粒子束)、高温加热(例如微波、超声、射频烧灼)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、同种异体GM-CSF分泌型乳癌疫苗、树突状细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7的腺载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力疗法(例如氨基酮戊酸、莫特沙芬镏)、手术或骨髓及干细胞移植。
在第十五方面中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者的癌症的方法，方式是对该受试者施用有效量的包括任何一种或多种如本文所述的化合物与一种或多种合适化学治疗剂相组合的组合物。在一个实施方案中，该一种或多种合适的化学治疗剂选自：烷化剂，包括但不限于阿多来新(adozelesin)、六甲蜜胺(altretamine)、苯达莫司汀(bendamustine)、比折来新(bizelesin)、白消安(busulfan)、卡铂(carboplatin)、卡巴醌(carboquone)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、乙环氧啶(etoglucid)、福莫司汀(fotemustine)、海普舒凡(hepsulfam)、异环磷酰胺(ifosfamide)、英丙舒凡(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、甘露舒凡(mannosulfan)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、奈达铂(nedaplatin)、尼莫司汀(nimustine)、奥赛力铂(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、泼尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷莫司汀(ranimustine)、赛特铂(satraplatin)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奥舒凡(treosulfan)、三亚胺醌(triaziquone)、曲他胺(triethylenemelamine)、四硝酸三铂(triplatintetranitrate)、曲洛磷胺(trofosphamide)和芥尿嘧啶(uramustine)；抗生素，包括但不限于阿柔比星(aclarubicin)、氨柔比星(amrubicin)、博莱霉素(bleomycin)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、小红莓(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、黄胆素(idarubicin)、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、喷司他丁(pentostatin)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、戊柔比星(valrubicin)和佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，包括但不限于氨基蝶呤(aminopterin)、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他滨(capecitabine)、克拉曲滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、羟脲(hydroxyurea)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、奈拉滨(nelarabine)、培美曲唑(pemetrexed)、硫唑嘌呤、雷替曲塞(raltitrexed)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)、三甲曲沙(trimetrexate)和阿糖腺苷(vidarabine)；免疫疗法，包括但不限于阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、加利昔单抗(galiximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、90Y替伊莫单抗(90Y ibritumomab tiuxetan)、伊利木单抗(ipilimumab)和曲利木单抗(tremelimumab)；激素或激素拮抗剂，包括但不限于阿那曲唑(anastrozole)、雄激素(androgens)、布舍瑞林(buserelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦(exemestane)、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、碘昔芬(idoxifene)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(magestrol)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫西芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene)；紫杉烷，包括但不限于DJ-927、多西紫杉醇(docetaxel)、TPI 287、拉洛紫杉醇(larotaxel)、欧塔紫杉醇(ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、DHA-太平洋紫杉醇和特赛紫杉醇(tesetaxel)；类视黄素，包括但不限于阿利维甲酸(alitretinoin)、贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酰酚胺(fenretinide)、异维甲酸(isotretinoin)和维甲酸(tretinoin)；生物碱，包括但不限于地美可辛(demecolcine)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)和长春瑞滨(vinorelbine)；抗血管生成剂，包括但不限于AE-941(GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基***、来那度胺(lenalidomide)和沙立度胺(thalidomide)；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于安吖啶(amsacrine)、贝洛替康(belotecan)、艾特咔林(edotecarin)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依喜替康(exatecan)、伊立替康(irinotecan)(也是活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、甲硫蒽酮(lucanthone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、比萨蒽醌(pixantrone)、鲁比替康(rubitecan)、替尼泊甙(teniposide)、托泊替康(topotecan)和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于阿西替尼(axitinib)(AG 013736)、达沙替尼(dasatinib)(BMS 354825)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanib diphosphate)(AMG 706)、尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)、赛里西尼(seliciclib)、索拉非尼(sorafenib)、苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星孢菌素(7-hydfoxystaurosporine))和瓦他拉尼(vatalanib)；靶向信号转导抑制剂，包括但不限于硼替佐米(bortezomib)、格尔德霉素(geldanamycin)和雷帕霉素(rapamycin)；生物反应调节剂，包括但不限于咪喹莫特(imiquimod)、干扰素-α和白介素-2；及其它化学治疗剂，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-甲醛硫代半卡巴腙)、阿曲生坦(altrasentan)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那格雷(anagrelide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、西仑吉肽(cilengitide)、伊利司莫(elesclomol)、甲磺酸艾瑞布尔(eribulinmesylate)(E7389)、伊沙匹隆(ixabepilone)、氯尼达明(lonidamine)、马丙考(masoprocol)、米托胍腙(mitoguanazone)、奥利默森(oblimersen)、舒林酸(sulindac)、睾内酯(testolactone)、噻唑呋林(tiazofurin)、mTOR抑制剂(例如西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、德夫莫司(deforolimus))、PI3K抑制剂(例如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(例如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂(例如坦螺旋霉素(tanespimycin))和法呢基转移酶抑制剂(例如替吡法尼(tipifarnib))。优选地，治疗癌症的方法涉及对受试者施用有效量的组合物，所述组合物包括任何一种或多种如本文所述的化合物与选自以下化学治疗剂的组合：卡培他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥赛力铂、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-α、白介素-2或埃罗替尼。
在第十六方面中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者的疾病或病状的方法，方式是对该受试者施用治疗有效量的任何一种或多种如本文所述的化合物、这种化合物的前药、这种化合物或前药的药学上可接受的盐或这种化合物或前药的药学上可接受的制剂。该化合物可以是单独的或者可以是组合物的一部分。在一个实施方案中，本发明提供治疗受试者的疾病或病状的方法，方式是对该受试者施用治疗有效量的任何一种或多种如本文所述的化合物、这种化合物的前药、这种化合物或前药的药学上可接受的盐或这种化合物或前药的药学上可接受的制剂与一种或多种适于该疾病或病状的其它疗法相组合。
在第十七方面中，本发明提供试剂盒，其包括如本文所述的化合物或其组合物。在一些实施方案中，所述化合物或组合物封装在例如小瓶、瓶、烧瓶中，所述小瓶、瓶、烧瓶可进一步封装在例如盒子、封套或袋子内；所述化合物或组合物经美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似管理机构批准可用于对哺乳动物(例如人)施用；所述化合物或组合物经批准可针对蛋白激酶介导性疾病或病状施用于哺乳动物(例如人)；本发明试剂盒可包括有关使用和/或所述化合物或组合物适合的其它适应症或批准针对Raf蛋白激酶介导性疾病或病状施用于哺乳动物(例如人)的书面说明书；且所述化合物或组合物可以被封装成单位剂型或单次剂型，例如单次剂量药丸、胶囊等。
在涉及用任何一种或多种如本文所述的化合物治疗疾病或病状的方面和实施方案中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者(例如哺乳动物，如人、其他灵长类动物、竞技动物、诸如牛的有商业利益的动物、诸如马的农畜或诸如犬和猫的宠物)的A-Raf介导性、B-Raf介导性和/或c-Raf-1介导性疾病或病状的方法，例如治疗特征在于A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-1活性(例如激酶活性)异常的疾病或病状。在一些实施方案中，本发明方法可涉及对罹患A-Raf介导性、B-Raf介导性和/或c-Raf-1介导性疾病或病状或有罹患上述疾病或病状的危险的受试者施用有效量的如本文所述的任何一种或多种Raf抑制剂。在一个实施方案中，A-Raf介导性、B-Raf介导性和/或c-Raf-1介导性疾病选自：神经性疾病，包括但不限于多梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、癫痫发作和癫痫；肿瘤性疾病，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、癌(例如胃肠癌、肝癌、胆道癌、胆管癌(cholangiocarcinoma)、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤(如甲状腺髓样癌)、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西氏肉瘤和嗜铬细胞瘤；起源于神经性或发炎性的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、与癌症有关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括但不限于心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(例如血栓性微血管病综合症)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增生，包括但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎及自体免疫性疾病和病状、骨关节炎、子宫内膜异位、结疤、血管再狭窄、纤维变性病症、类风湿性关节炎、发炎性肠病(IBD)；免疫缺陷性疾病，包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主疾病和与HIV有关的卡波西氏肉瘤；肾脏、囊性或***疾病，包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球肾炎、***增生、多囊性肝病、结节性硬化症、冯希伯-林岛氏症(VonHippel Lindau disease)、髓质囊性肾病、肾痨(nephronophthisis)和囊性纤维化；代谢失调，包括但不限于肥胖症；感染，包括但不限于幽门螺旋杆菌、肝炎和流感病毒、发烧、HIV和败血症；肺病，包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，包括但不限于努南氏综合症、克斯提洛氏综合症(颜面-皮肤-骨骼综合症)、豹斑综合征(LEOPARD syndrome)、心脏-颜面-皮肤综合症(CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发和内分泌疾病的神经脊综合症异常；以及与肌肉再生或退化有关的疾病，包括但不限于肌肉减少症、肌营养不良(包括但不限于杜显氏(Duchenne)型、贝克尔(Becker)型、艾梅-德雷夫斯(Emery-Dreifuss)型、肢带型(Limb-Girdle)、面肩肱型(Facioscapulohumeral)、肌强直型(Myotonic)、眼咽型(Oculopharyngeal)、远程型(Distal)和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩性侧索硬化、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓性肌萎缩)、发炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接合点疾病(包括但不限于重症肌无力、兰伯特-伊顿综合症(Lambert-Eaton syndrome)和先天性肌无力综合症)、由内分泌异常所致的肌病(包括但不限于甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能低下性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、德热里纳-索塔斯症(Dejerine-Sottasdisease)和弗里德赖希氏共济失调(Friedreich′s ataxia))、其它肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病(central coredisease)、杆状体肌病、肌管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶缺乏症、磷酸甘油酸酯激酶缺乏症、磷酸甘油酸酯变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。在一个实施方案中，所述疾病或病状选自黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌、组织细胞性淋巴瘤、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺髓样癌、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西氏肉瘤、嗜铬细胞瘤、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。在优选的实施方案中，所述疾病或病状选自黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、胆管癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。
在涉及用任何一种或多种如本文所述的化合物治疗疾病或病状的方面和实施方案中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者(例如哺乳动物，如人、其它灵长类动物、竞技动物、诸如牛的有商业利益的动物、诸如马的农畜或诸如犬和猫的宠物)的c-Raf-1介导性疾病或病状的方法，例如治疗特征在于c-Raf-1活性(例如激酶活性)异常的疾病或病状。在一个实施方案中，c-Raf-1介导性疾病选自多囊性肾病、急性疼痛和慢性疼痛。
在涉及用任何一种或多种如本文所述的化合物治疗疾病或病状的方面和实施方案中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者(例如哺乳动物，如人、其它灵长类动物、竞技动物、诸如牛的有商业利益的动物、诸如马的农畜或诸如犬和猫的宠物)的B-Raf V600E突变体介导性疾病或病状的方法，例如治疗特征在于B-Raf V600E突变体活性(例如激酶活性)异常的疾病或病状。在一个实施方案中，B-Raf V600E突变体介导性疾病是癌症，优选为选自以下的癌症：黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌和胆管癌。
在涉及用任何一种或多种如本文所述的化合物治疗疾病或病状的方面和实施方案中，本发明提供治疗有治疗需要的受试者(例如哺乳动物，如人、其它灵长类动物、竞技动物、诸如牛的有商业利益的动物、诸如马的农畜或诸如犬和猫的宠物)的癌症的方法。在一些实施方案中，本发明方法可涉及对罹患癌症或有罹患癌症的危险的受试者施用有效量的任何一种或多种如本文所述的泛Raf抑制剂，其中该癌症选自黑素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。
在第十八方面中，任何一种或多种如本文所述的化合物可用于制备治疗A-Raf介导性、B-Raf介导性或c-Raf-1介导性疾病或病状的药物，所述疾病或病状选自：神经性疾病，包括但不限于多梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏症、癫痫发作和癫痫症；肿瘤性疾病，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、癌瘤(例如胃肠癌、肝癌、胆道癌、胆管癌(cholangiocarcinoma)、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤(如甲状腺髓样癌)、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西氏肉瘤和嗜铬细胞瘤；起源于神经性或发炎性的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、与癌症有关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括但不限于心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(例如血栓性微血管病综合症)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增生，包括但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自体免疫疾病和病状、骨关节炎、子宫内膜异位、结疤、血管再狭窄、纤维变性病症、类风湿性关节炎、发炎性肠病(IBD)；免疫缺陷性疾病，包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主疾病和与HIV有关的卡波西氏肉瘤；肾脏、囊性或***疾病，包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球肾炎、***增生、多囊性肝病、结节性硬化症、冯希伯-林岛氏症、髓质囊性肾病、肾痨和囊性纤维化；代谢失调，包括但不限于肥胖症；感染，包括但不限于幽门螺旋杆菌、肝炎和流感病毒、发烧、HIV和败血症；肺病，包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，包括但不限于努南氏综合症、克斯提洛氏综合症(颜面-皮肤-骨骼综合症)、豹斑综合征、心脏-颜面-皮肤综合症(CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发和内分泌疾病的神经脊综合症异常；和与肌肉再生或退化有关的疾病，包括但不限于肌肉减少症、肌营养不良(包括但不限于杜显氏型、贝克尔型、艾梅-德雷夫斯型、肢带型、面肩肱型、肌强直型、眼咽型、远程型和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩性侧索硬化、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓性肌萎缩)、发炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接合点疾病(包括但不限于重症肌无力、兰伯特-伊顿综合症和先天性肌无力综合症)、由内分泌异常所致的肌病(包括但不限于甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能低下性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、德热里纳-索塔斯症和弗里德赖希氏共济失调)、其它肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶缺乏症、磷酸甘油酸酯激酶缺乏症、磷酸甘油酸酯变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。在一个实施方案中，所述疾病或病状选自黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌、组织细胞性淋巴瘤、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺髓样癌、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西氏肉瘤、嗜铬细胞瘤、疼痛和多囊性肾病。在优选的实施方案中，所述疾病或病状选自黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、胆管癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。
在第十九方面中，任何一种或多种如本文所述的泛Raf抑制剂可用于制备治疗选自以下的癌症的药物：黑素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。
在各种方面和实施方案中，如本文所公开的化合物(包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、表I的任何化合物或本文具体公开的任何其它化合物)或权利要求1-27中叙述的任何化合物均为泛Raf抑制剂。在各种方面和实施方案中，如本文所公开的化合物(包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、表I的任何化合物或本文具体公开的任何其它化合物)均为Ras活性抑制剂。在一些实施方案中，如本文所公开的化合物(包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、表I的任何化合物或本文具体公开的任何其它化合物)既为泛Raf抑制剂也是Ras活性抑制剂。在某些实施方案中，如本文所公开的化合物(包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、表I的任何化合物或本文具体公开的任何其它化合物)为泛Raf抑制剂，其在对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一者的活性检测中具有小于500nM的IC50；并且是Ras活性抑制剂，其以小于1μM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。
在另一方面中，本发明提供制备式I化合物的方法
Figure BDA00002008750201271
该方法包括使式Ia化合物：
Figure BDA00002008750201272
与式Ib化合物：
Figure BDA00002008750201273
在足以形成式I化合物的条件下接触，其中X1是卤素，如Cl、Br或I；P1是保护基；
Figure BDA00002008750201274
是硼酸或酯，且Q是硼酸或酯残基。Ar如本文针对式I-XX、表I的化合物或本文所具体公开的任何其它化合物或权利要求1-27中叙述的任何化合物所述的任何实施方案中以及下文实施例中所定义。示例性Q包括但不限于-B(OH)2或在一些实施方案中，反应在钯络合物(如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II))的存在下进行。在一些实施方案中，保护基P1是叔丁氧羰基、2，6-二氯苯基羰基或苯基磺酰基。
由以下的发明详述以及由权利要求可显而易见另外的方面和实施方案。
发明详述
除另有明确指示外，如本文所用，以下的定义是适用的：
除明确指出相反的情形外，本文所述式中标明的所有原子，无论是在所提供的结构内的，还是在与所述结构有关的变量的定义之内的，均旨在包括其任何同位素。要理解的是，对于任意给定的原子，同位素可基本上按其天然存在的比例存在，或可采用本领域技术人员已知的合成方法使一种或多种特定原子相对于一种或多种同位素增浓。因此，氢包括例如1H、2H、3H；碳包括例如11C、12C、13C、14C；氧包括例如16O、17O、18O；氮包括例如13N、14N、15N；硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括例如17F、18F、19F；氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl；等等。
“卤素”是指所有卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“羟基”(hydroxyl，hydroxy)是指基团-OH。
“硫醇”是指基团-SH。
“低级烷基”单独或组合时表示烷烃衍生的含1至6个碳原子的基团(除有明确的定义外)，其包括直链烷基或支链烷基。直链或支链低级烷基具有化学可行性并连接于任何可用点上以得到稳定的化合物。在许多实施方案中，低级烷基为含有1-6个、1-4个或1-2个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。除另指出外，低级烷基可如本文所述独立地经一个或多个、优选为1、2、3、4或5个、也可以是1、2或3个取代基取代，其中取代基如所指示。例如“经氟取代的低级烷基”表示经一个或多个氟原子取代的低级烷基，如全氟烷基，其中优选低级烷基经1、2、3、4或5个氟原子取代，也可经1、2或3个氟原子取代。要理解的是，任何的这种取代或低级烷基于另一部分上的取代具有化学可行性并连接于任何可用的原子上以得到稳定的化合物。
“环烷基”是指每个环具有3-10个、也可以是3-8个、更优选为3-6个环成员的饱和或不饱和非芳族单环碳环***，如环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。除另指出外，“经取代的环烷基”为独立地经一个或多个、优选为1、2、3、4或5个、也可以是1、2或3个取代基取代的环烷基，其中取代基如所指示。要理解的是，于环烷基上的取代或环烷基于另一部分上的取代具有化学可行性并连接于任何可用的原子上以得到稳定的化合物。
“杂环烷基”是指具有5至10个原子且环中1至3个碳原子经O、S或N杂原子置换且任选与具有5-6个环成员的苯基或杂芳基稠合的饱和或不饱和非芳族环烷基。杂环烷基也旨在包括被氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。杂环烷基也旨在包括环碳可经氧代基取代的化合物，即环碳为羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点在碳或氮原子处，以便保持稳定的环。杂环烷基的例子包括但不限于吗啉代、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。除另指出外，“经取代的杂环烷基”为独立地经一个或多个、优选为1、2、3、4或5个、也可以是1、2或3个取代基取代的杂环烷基，其中取代基如所指示。要理解的是，于杂环烷基上的取代或杂环烷基于另一部分上的取代具有化学可行性并连接于任何可用的原子上以得到稳定的化合物。
“芳基”单独或组合时是指含有芳族烃的单环或二环***，如苯基或萘基，其可任选与优选具有5-7个、更优选具有5-6个环成员的环烷基稠合。除另指出外，“经取代的芳基”为独立地经一个或多个、优选为1、2、3、4或5个、也可以是1、2或3个取代基取代的芳基，其中取代基如所指示。要理解的是，于芳基上的取代或芳基于另一部分上的取代具有化学可行性并连接于任何可用的原子上以得到稳定的化合物。
“杂芳基”单独或组合时是指含有一个或多个、优选为1-4个、更优选为1-3个、甚至更优选为1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的含有5或6个环原子的单环芳环结构或具有8至10个原子的二环芳族基团。杂芳基也旨在包括被氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，以便得到稳定的化合物。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、***基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。除另指出外，“经取代的杂芳基”为独立地经一个或多个、优选为1、2、3、4或5个、也可以是1、2或3个取代基取代的杂芳基，其中取代基如所指示。要理解的是，于杂芳基上的取代或杂芳基于另一部分上的取代具有化学可行性并连接于任何可用的原子上以得到稳定的化合物。
“低级烷氧基”表示基团-ORa，其中Ra是低级烷基。“经取代的低级烷氧基”表示其中Ra为经一个或多个如本文所指示的取代基取代的低级烷基的低级烷氧基。优选的是，低级烷氧基的取代是经1、2、3、4或5个取代基取代，也可以是经1、2或3个取代基取代。例如“经氟取代的低级烷氧基”表示其中低级烷基经一个或多个氟原子取代的低级烷氧基，其中优选低级烷氧基经1、2、3、4或5个氟原子、也可以是1、2或3个氟原子取代。要理解的是，于烷氧基上的取代或烷氧基于其它部分上的取代具有化学可行性并连接于任何可用的原子上以得到稳定的化合物。
“低级烷硫基”表示基团-SRb，其中Rb是低级烷基。“经取代的低级烷硫基”表示其中Rb为经一个或多个如本文所指示的取代基取代的低级烷基的低级烷硫基。优选的是，低级烷硫基的取代是经1、2、3、4或5个取代基取代，也可以是经1、2或3个取代基取代。例如，“经氟取代的低级烷硫基”表示其中低级烷基经一个或多个氟原子取代的低级烷硫基，其中优选低级烷硫基经1、2、3、4或5个氟原子、也可以是1、2或3个氟原子取代。要理解的是，于烷硫基上的取代或其它部分的烷硫基取代具有化学可行性并连接于任何可用的原子上以得到稳定的化合物。
“单烷基氨基”表示基团-NHRc，其中Rc是低级烷基。“二烷基氨基”表示基团-NRcRd，其中Rc和Rd独立地为低级烷基。“环烷基氨基”表示基团-NReRf，其中Re和Rf与氮组合形成5-7元杂环烷基，其中杂环烷基可在环内含有另外的杂原子，如O、N或S，也可进一步经低级烷基取代。5-7元杂环烷基的例子包括但不限于哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。要理解的是，当单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基为其它部分上的取代基时，这些具有化学可行性并连接于任何可用的原子上以得到稳定的化合物。
如本文所用的“保护基”是指当连接至分子中的反应性基团时会掩蔽、降低或阻止该反应性的原子团。保护基的例子可见于T.W.Greene  和P.G.Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICCHEMISTRY，(Wiley，第4版，2006)；Beaucage和Iyer，Tetrahedron48：2223-2311(1992)；和Harrison和Harrison等人，COMPENDIUM OFSYNTHETIC ORGANIC METHODS，第1-8卷(John Wiley and Sons.1971-1996)中。代表性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和经取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧羰基(NVOC)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、苯基磺酰基等(也参见Boyle，A.L.(编)，CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY，JohnWiley and Sons，New York，第1卷，2000)。
如本文所用的术语“治疗”(treat，treating)、“疗法”(therapy，therapies)及类似术语是指以有效预防、减轻或改善疾病或病状的一种或多种症状(即适应症)和/或延长被治疗的受试者的存活期的量施用物质，例如施用任何一种或多种如本文所述的化合物。
如本文所用的术语“Raf蛋白激酶介导性疾病或病状”是指如下疾病或病状，其中Raf蛋白激酶(也称Raf激酶或Raf(包括A-Raf蛋白激酶、B-Raf蛋白激酶或c-Raf-1蛋白激酶中的任一者，或其任何突变)的生物功能会影响该疾病或病状的发展、病程和/或症状，和/或其中调节Raf会改变该疾病或病状的发展、病程和/或症状。Raf介导性疾病或病状包括调节Raf会提供治疗益处的疾病或病状，例如其中以Raf抑制剂(包括一种或多种本文所述的化合物)进行治疗会对罹患该疾病或病状或有罹患该疾病或病状的危险的受试者提供治疗益处。
如本文所用的术语“A-Raf蛋白激酶介导性疾病或病状”等是指如下疾病或病状，其中A-Raf蛋白激酶(也称A-Raf激酶或A-Raf)(包括其任何突变)的生物功能会影响该疾病或病状的发展、病程和/或症状，和/或其中调节A-Raf会改变该疾病或病状的发展、病程和/或症状。A-Raf介导性疾病或病状包括抑制A-Raf会提供治疗益处的疾病或病状，例如其中以抑制A-Raf的化合物(包括一种或多种本文所述的化合物)进行治疗会对罹患该疾病或病状或有罹患该疾病或病状的危险的受试者提供治疗益处。
如本文所用的术语“B-Raf蛋白激酶介导性疾病或病状”等是指如下疾病或病状，其中B-Raf蛋白激酶(也称B-Raf激酶或B-Raf)(包括其任何突变)的生物功能会影响该疾病或病状的发展、病程和/或症状，和/或其中调节B-Raf会改变该疾病或病状的发展、病程和/或症状。B-Raf介导性疾病或病状包括抑制B-Raf会提供治疗益处的疾病或病状，例如其中以抑制B-Raf的化合物(包括一种或多种本文所述的化合物)进行治疗会对罹患该疾病或病状或有罹患该疾病或病状的危险的受试者提供治疗益处。
如本文所用的术语“B-Raf V600E突变蛋白激酶介导性疾病或病状”等是指如下疾病或病状，其中B-Raf V600E突变蛋白激酶(也称B-Raf V600E激酶或B-Raf V600E)的生物功能会影响该疾病或病状的发展、病程和/或症状，和/或其中调节B-Raf V600E会改变该疾病或病状的发展、病程和/或症状。B-Raf V600E介导性疾病或病状包括抑制B-Raf V600E会提供治疗益处的疾病或病状，例如其中以抑制B-Raf V600E的化合物(包括一种或多种本文所述的化合物)进行治疗会对罹患该疾病或病状或有罹患该疾病或病状的危险的受试者提供治疗益处。
如本文所用的术语“c-Raf-1蛋白激酶介导性疾病或病状”等是指如下疾病或病状，其中c-Raf-1蛋白激酶(也称c-Raf-1激酶或c-Raf-1)(包括其任何突变)的生物功能会影响该疾病或病状的发展、病程和/或症状，和/或其中调节c-Raf-1会改变该疾病或病状的发展、病程和/或症状。c-Raf-1介导性疾病或病状包括抑制c-Raf-1会提供治疗益处的疾病或病状，例如其中以抑制c-Raf-1的化合物(包括一种或多种本文所述的化合物)进行治疗会对罹患该疾病或病状或有罹患该疾病或病状的危险的受试者提供治疗益处。
如本文所用的术语“Raf抑制剂”是指抑制A-Raf、B-Raf、c-Raf-1中的至少一种或其任何突变的化合物，即在公认的Raf激酶活性检测中测定具有小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50的化合物。这种化合物优选(但并非必须)相对于其它蛋白激酶具有选择性，即当与另一蛋白激酶相比时，针对其它激酶的IC50除以针对该Raf激酶的IC50＞10，也＞20，也＞30，也＞40，也＞50，也＞60，也＞70，也＞80，也＞90，也＞100。优选地，所述化合物相对于其它蛋白激酶具有选择性，所述其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。
如本文所用的术语“泛Raf抑制剂”是指抑制B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中的至少每一种的化合物，即该化合物在公认的B-Raf激酶活性检测中测定具有小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，且在类似公认的c-Raf-1激酶活性检测中测定具有小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，且在类似公认的B-Raf V600E激酶活性检测中测定具有小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。泛Raf抑制剂可以(但并非必须)对B-Raf、c-Raf-1和B-Raf V600E中的每一种大致等效。如果针对B-Raf V600E、B-Raf和c-Raf-1中任一者的IC50除以针对B-Raf V600E、B-Raf和c-Raf-1中其它任一者的IC50(例如B-RafIC50除以B-RafV600E IC50)的比值在10至0.1、也在5至0.2的范围内，则认为化合物对B-Raf V600E、B-Raf和c-Raf-1中的每一种大致等效。这种化合物优选(但并非必须)相对于其它蛋白激酶具有选择性，即当与另一种蛋白激酶相比时，针对其它激酶的IC50除以针对B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E中任一者的IC50＞10，也＞20，也＞30，也＞40，也＞50，也＞60，也＞70，也＞80，也＞90，也＞100。优选地，所述化合物相对于其它蛋白激酶具有选择性，所述其它蛋白激酶包括但不限于CSK、胰岛素受体激酶、AMPK、PDGFR或VEGFR。虽然应理解泛Raf抑制剂可用于治疗任何B-Raf、c-Raf-1或B-Raf V600E激酶介导性疾病或病状，但抑制B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E中的每一种可对治疗癌症提供有益效果，特别是治疗具有Ras路径突变的癌症，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。这种化合物也有益于治疗对B-RafV600E选择性抑制剂产生抗性的B-RafV600E介导性癌症。
如本文所用的术语“Ras活性抑制剂”是指抑制突变Ras细胞系增殖的化合物；即以小于1μM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖的化合物。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于1μM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于100nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于50nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于20nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于10nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于5nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于1nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，突变Ras细胞系是N-Ras突变细胞系、K-Ras突变细胞系或H-Ras突变细胞系。在各种实施方案中，Ras活性抑制剂以小于1μM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50抑制突变N-Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于1μM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于100nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于50nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于20nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于10nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于5nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于1nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。在某些实施方案中，N-Ras突变细胞系是一种或多种选自以下的细胞系：M244、M202、M207、SK-MEL-2、IPC-298、S`117、M296、SK-MEL-30、SK-MEL-173和HL-60。在一些实施方案中，N-Ras突变细胞系是一种或多种选自以下的细胞系：M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于1μM的IC50抑制选自M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298的突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于100nM的IC50抑制选自M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298的突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于50nM的IC50抑制选自M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298的突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于20nM的IC50抑制选自M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298的突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于10nM的IC50抑制选自M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298的突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于5nM的IC50抑制选自M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298的突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于1nM的IC50抑制选自M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298的突变Ras细胞系增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于1μM的IC50抑制IPC298细胞增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于100nM的IC50抑制IPC298细胞增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于50nM的IC50抑制IPC298细胞增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于20nM的IC50抑制IPC298细胞增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于10nM的IC50抑制IPC298细胞增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于5nM的IC50抑制IPC298细胞增殖。在一些实施方案中，Ras活性抑制剂以小于1nM的IC50抑制IPC298细胞增殖。
如本文所用的术语“固体形式”是指适合为治疗目的施用于预期的动物受试者的药学活性化合物的固体制剂(即，既非气体也非液体的制剂)。固体形式包括化合物的任何复合物(如盐、共晶或无定形复合物)以及任何多晶型物。固体形式可以是基本上结晶的、半结晶的或基本上无定形的。可直接施用固体形式或者将其用于制备具有改进的药学特性的合适组合物。例如，固体形式可用在包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的制剂中。
如本文所用的术语“基本上结晶的”物质涵盖结晶度大于约90％的物质；而“结晶的”物质涵盖结晶度大于约98％的物质。
如本文所用的术语“基本上无定形的”物质涵盖结晶度不大于约10％的物质；而“无定形的”物质涵盖结晶度不大于约2％的物质。
如本文所用的术语“半结晶的”物质涵盖结晶度大于10％但结晶度不大于90％的物质；优选“半结晶的”物质涵盖结晶度大于20％但结晶度不大于80％的物质。在本发明的一方面中，可制备化合物的固体形式的混合物，例如无定形与结晶固体形式的混合物，例如以得到“半结晶的”固体形式。可通过本领域中已知的方法来制备这种“半结晶的”固体形式，例如以所需的比例将无定形的固体形式与结晶的固体形式混合。在一些情况下，化合物与酸或碱混合形成无定形复合物；可按如下方式制备半结晶固体：在无定形复合物中使用数量超过化合物的化学计量的化合物组分和酸或碱，从而得到一定量的基于其化学计量的无定形复合物，过量的化合物呈结晶形式。可调节用于制备复合物的过量化合物的量，以在所得的固体形式的混合物中得到无定形复合物与结晶化合物的所需比例。例如，在酸或碱与化合物的无定形复合物具有1∶1化学计量的情况下，以化合物与酸或碱的摩尔比为2∶1制备所述复合物将得到50％无定形复合物和50％结晶化合物的固体形式。这种固体形式的混合物可例如通过提供具有改进的生物药学特性的无定形组分以及结晶组分而有益于作为药品。无定形组分将具有较大的生物可利用性，而结晶组分将具有延迟的生物可利用性。这种混合物可提供对活性化合物的快速和延长的暴露。
如本文所用的术语“复合物”是指药学活性化合物与形成或产生呈固体形式的新化学物质的另外的分子物质的组合。在一些情况下，复合物可以是盐，即其中另外的分子物质对化合物的酸/碱基团提供酸/碱反离子，导致酸∶碱相互作用而形成典型的盐。虽然这种盐形式通常是基本上结晶的，但它们也可以是部分结晶的、基本上无定形的或无定形的形式。在一些情况下，另外的分子物质与药学活性化合物组合形成非盐共晶，即化合物与分子物质不以典型的酸∶碱相互作用的方式相互作用，但仍形成基本上结晶的结构。也可由化合物的盐和另外的分子物质形成共晶。在一些情况下，复合物为基本上无定形的复合物，其可含有不形成典型盐晶体的盐样酸∶碱相互作用，而是形成基本上无定形的固体，即X-射线粉末衍射图样显示无尖峰(例如显示无定形卤)的固体。
如本文所用的术语“化学计量”是指两种或更多种组分组合的摩尔比，例如形成无定形复合物的酸或碱与化合物的摩尔比。例如，导致无定形固体形式的酸或碱与化合物的1∶1混合物(即每摩尔化合物对1摩尔酸或碱)具有1∶1的化学计量。
如本文所用的术语“组合物”是指适合为治疗目的施用于预期受试者的药物制剂，其含有至少一种药学活性化合物，包括其任何固体形式。组合物可包括至少一种药学上可接受的组分以得到改进的化合物制剂，如可包括合适的载体或赋形剂。
如本文所用的术语“受试者”是指用如本文所述的化合物治疗的活生物体，包括但不限于任何哺乳动物，如人、其它灵长类动物、竞技动物、有商业利益的动物(如牛)、农畜(如马)或宠物(如犬和猫)。
如本文所用的术语“生物药学特性”是指本发明的化合物或复合物的药代动力学作用，包括化合物施用于受试者时的溶解、吸收和分布。如此，本发明化合物的某些固体形式(如本发明化合物的无定形复合物)旨在使活性化合物的溶解和吸收得以改进，这通常反映在改进的Cmax(在施用药物后所达到的最大血浆浓度)和改进的AUC(即在施用药物后在药物血浆浓度与时间关系曲线下的面积)。
术语“药学上可接受的”表示所指定的物质不具有会使适度谨慎的执业医师在考虑待治疗的疾病或病状和各自的施用途径时避免对患者施用该物质的特性。例如，通常要求这种物质例如对于注射剂而言基本上是无菌的。
在本发明的上下文中，术语“治疗有效”或“有效量”表示物质或物质的量可有效地预防、减轻或改善疾病或医学病状的一种或多种症状和/或延长受治疗的受试者的存活期。
在本发明的上下文中，术语“协同有效”或“协同作用”表示两种或更多种具有治疗有效性的化合物在组合使用时可提供改进的治疗效果，该改进的治疗效果比基于单独使用每种化合物的效果所预期的累加效果要好。
“检测”表示创造实验条件并收集有关暴露于具体实验条件的特定结果的数据。例如，酶的检测可基于其作用于可检测基质的能力来进行。化合物的检测可基于其结合至特定靶分子的能力来进行。
如本文所用的术语“调节”是指改变生物活性(即增强或降低活性)的作用，特别是与特定生物分子(如蛋白激酶)相关的生物活性。例如，特定生物分子的抑制剂通过降低生物分子(如酶)的活性来调节该生物分子(例如酶)的活性。通常以作为抑制剂的化合物针对例如酶的抑制浓度(IC50)来指示这种活性。
在使用、测试或筛选作为或可作为调节剂的化合物的情况下，术语“接触”表示使化合物与特定的分子、复合物、细胞、组织、生物体或其它指定的物质充分地接近，以使得在该化合物与其它指定物质之间可发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
“疼痛”或“疼痛病状”可以是急性和/或慢性疼痛，包括且不限于：蛛网膜炎；关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、痛风)；背痛(例如坐骨神经痛、椎间盘破裂、脊椎滑脱、神经根病)；烧伤疼痛；癌症疼痛；痛经；头痛(例如偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛)；头脸部疼痛(例如脑神经痛、三叉神经痛)；痛觉过敏(hyperalgesia)；疼痛性触觉过敏(hyperpathia)；发炎性疼痛(例如与肠易激综合症、发炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、膀胱炎相关的疼痛、因细菌、真菌或病毒感染所致的疼痛)；瘢痕瘤或疤痕组织形成；分娩痛；肌肉疼痛(例如，由多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、重复性应力损伤(例如指痉挛、腕管综合症、腱炎、腱鞘炎)引起)；肌筋膜疼痛综合症(例如纤维肌痛)；神经性疼痛(例如糖尿病性神经病、灼痛、压迫性神经病变、臂丛撕脱伤、枕神经痛、痛风、反射***感神经营养不良综合症、幻肢痛或截肢后疼痛、带状疱疹后遗神经痛、中枢性疼痛综合症，或由创伤(例如神经损伤)、疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、格林-巴利综合症(Guillan-Barre Syndrome)、重症肌无力、神经退化性疾病(如帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、肌萎缩性侧索硬化)或癌症治疗引起的神经疼痛)；与皮肤病症(例如带状疱疹、单纯性疱疹、皮肤肿瘤、囊肿、神经纤维瘤)相关的疼痛；运动损伤(例如割伤、扭伤、拉伤、挫伤、脱臼、骨折、脊髓、头)；椎管狭窄；手术疼痛；触觉异常疼痛；颞下颌病症；血管疾病或损伤(例如脉管炎、冠状动脉疾病、再灌注损伤(例如局部缺血、中风或心肌梗塞后))；其它特定的器官或组织疼痛(例如眼痛、角膜疼痛、骨痛、心脏疼痛、内脏痛(例如肾、胆囊、胃肠)、关节疼痛、牙痛、骨盆过敏、骨盆疼痛、肾绞痛、尿失禁)；其它疾病相关性疼痛(例如镰状细胞贫血、AIDS、带状疱疹、牛皮癣、子宫内膜异位、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、硅肺病、肺部类肉瘤病、食道炎、胃烧灼痛、胃食道逆流病症、胃和十二指肠溃疡、机能性消化不良、骨再吸收疾病、骨质疏松症、脑型疟疾、细菌性脑膜炎)；或由移植物抗宿主排斥反应或同种异体移植排斥反应引起的疼痛。
本发明的激酶靶和适应症
在不同的生物学途径中，蛋白激酶在传播生物化学信号方面发挥着关键作用。已描述有500多种激酶，并且特定的激酶已牵涉到广泛种类的疾病或病状(即适应症)，包括例如而不限于癌症、心血管疾病、发炎性疾病、神经疾病及其它疾病。如此，激酶代表小分子治疗性干预的重要控制点。本发明所涵盖的特定靶蛋白激酶在本领域中有所描述，包括且不限于如系列号为11/473,347的美国专利申请中所述的蛋白激酶(也参见PCT公开WO2007002433)，其关于这种激酶靶的公开内容以引用的方式并入本文，以及以下的蛋白激酶：
A-Raf：靶激酶A-Raf(即v-raf鼠肉瘤3611病毒癌基因同源物1)是由染色体Xp11.4-p11.2编码的67.6kDa丝氨酸/苏氨酸激酶(符号：ARAF)。成熟蛋白质包含RBD(即Ras结合域)和佛波醇酯/DAG型锌指结构域，并且涉及将丝裂信号自细胞膜转导至细胞核。A-Raf抑制剂可适用于治疗：神经性疾病，如多梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏症；肿瘤性疾病，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤、癌瘤(例如结肠直肠癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤、骨髓发育不良综合症、白血病、肿瘤血管生成；起源于神经性或发炎性的疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、与癌症有关的疼痛和偏头痛；和与肌肉再生或退化相关的疾病，包括但不限于血管再狭窄、肌肉减少症、肌营养不良(包括但不限于杜显氏型、贝克尔型、艾梅-德雷夫斯型、肢带型、面肩肱型、肌强直型、眼咽型、远程型和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩性侧索硬化、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓性肌萎缩)、发炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接合点疾病(包括但不限于重症肌无力、兰伯特-伊顿综合症和先天性肌无力综合症)、由内分泌异常所致的肌病(包括但不限于甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能低下性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、德热里纳-索塔斯症和弗里德赖希氏共济失调)、其它肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病和周期性麻痹)，和肌肉代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶缺乏症、磷酸甘油酸酯激酶缺乏症、磷酸甘油酸酯变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
B-Raf：靶激酶B-Raf(即v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1)是由染色体7q34编码的84.4kDa丝氨酸/苏氨酸激酶(符号：BRAF)。成熟蛋白质包含RBD(即Ras结合域)、C1(即蛋白激酶C保守区1)和STK(即丝氨酸/苏氨酸激酶)结构域。
靶激酶B-Raf涉及将丝裂信号自细胞膜转导至细胞核，并可在海马神经元的突触后反应中起作用。如此，RAF家族基因编码由Ras调节的激酶并介导细胞对生长信号的反应。实际上，B-Raf激酶是RAS-＞Raf-＞MEK-＞ERK/MAP激酶信号传导途径的关键组分，其在调节细胞生长、***和增殖中起基础作用，并且当组成性活化时引起肿瘤形成。在Raf激酶的若干亚型中，B型或B-Raf为下游MAP激酶信号传导的最强活化剂。
BRAF基因在多种人类肿瘤中(特别是在恶性黑素瘤和结肠癌中)常常突变。最常报导的突变为在80％恶性黑素瘤肿瘤中所观察到的在核苷酸1796处的错义胸腺嘧啶(T)向腺嘌呤(A)的转换(T1796A；B-Raf蛋白中的氨基酸变化为，Val<600>变化为Glu<600>)。功能分析显示此转换为通过将B-Raf转化为主要转化蛋白而引起B-Raf激酶活性独立于RAS活化而进行的组成性活化的唯一检测到的突变。基于先例，人类肿瘤通过使催化结构域中作为“守门基因(gatekeeper)”的特定氨基酸突变而对激酶抑制剂产生抗性(Balak等人，Clin Cancer Res.2006，12：6494-501)。因此预计BRAF中的Thr-529突变成Ile是对BRAF抑制剂具有抗性的机制，并且可将此设想为密码子529中自ACC转变成ATC。
Niihori等人报导在43名罹患心脏-颜面-皮肤(CFC)综合症的个体中，它们在三名个体中鉴别出两种杂合子KRAS突变，并且在16名个体中鉴别出八种BRAF突变，表明RAS-RAF-ERK途径的调节异常是三种相关病症的共同分子基础(Niihori等人，Nat Genet.2006，38(3)：294-6)。
可用Raf激酶抑制剂(如本文所述的泛Raf激酶抑制剂)治疗许多与RAS-RAF-ERK途径调节异常相关的癌症(如具有B-Raf V600E突变或NRAS突变的癌症)。这些化合物抑制多种Raf激酶靶(包括c-Raf-1、B-Raf和B-Raf V600E)的能力提供抑制此途径中的活化突变的另外的益处，其中这种癌症不太可能对这种抑制剂产生抗性，因为它们是靶向该途径中的若干点。如本文所述的泛Raf激酶抑制剂可适用于治疗多种癌症，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、癌瘤(例如胃肠癌、肝癌、胆道癌、胆管癌(cholangiocarcinoma)、结肠直肠癌、肺癌、脑癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌)、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。参见McDermott等人，PNAS，2007，104(50)：19936-19941；和Jaiswal等人，PLoSOne，2009，4(5)：e5717。
c-Raf-1：靶激酶c-Raf-1(即v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物1)是由染色体3p25编码的73.0kDa STK(符号：RAF1)。c-Raf-1可由BCL2(即致癌基因B细胞白血病2)(其为细胞凋亡性细胞死亡的调节剂)靶向至线粒体。活性c-Raf-1提高BCL2介导的对细胞凋亡的抗性，并且c-Raf-1使BAD(即BCL2结合蛋白)磷酸化。c-Raf-1涉及癌瘤，包括结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌和肾细胞癌。c-Raf-1也涉及到作为肿瘤血管生成的重要介体(Hood，J.D.等人，2002，Science 296，2404)。c-Raf-1抑制剂也可适用于治疗急性骨髓性白血病和骨髓发育不良综合症(Crump，CurR Pharm Des 2002，8(25)：2243-8)。c-Raf-1活化剂可适用于治疗神经内分泌肿瘤，如甲状腺髓样癌、类癌瘤、小细胞肺癌和嗜铬细胞瘤(Kunnimalaiyaan等人，Anticancer Drugs 2006，17(2)：139-42)。
Raf抑制剂(A-Raf和/或B-Raf和/或c-Raf-1)可适用于治疗A-Raf介导性、B-Raf介导性或c-Raf-1介导性疾病或病状，所述疾病或病状选自：神经性疾病，包括但不限于多梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏症、癫痫发作和癫痫症；肿瘤性疾病，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、癌瘤(例如胃肠癌、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、脑癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤、急性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症、白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、肿瘤血管生成、胃肠道间质瘤、神经内分泌肿瘤(如甲状腺髓样癌)、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西氏肉瘤和嗜铬细胞瘤；起源于神经性或发炎性的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、与癌症有关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括但不限于心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(例如血栓性微血管病综合症)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增生，包括但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自体免疫疾病和病状、骨关节炎、子宫内膜异位、结疤、血管再狭窄、纤维变性病症、类风湿性关节炎、发炎性肠病(IBD)；免疫缺陷性疾病，包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主疾病和与HIV相关的卡波西氏肉瘤；肾脏、囊性或***疾病，包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球肾炎、***增生、多囊性肝病、结节性硬化症、冯希伯-林岛氏症、髓质囊性肾病、肾痨和囊性纤维化；代谢失调，包括但不限于肥胖症；感染，包括但不限于幽门螺旋杆菌、肝炎和流感病毒、发烧、HIV和败血症；肺病，包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，包括但不限于努南氏综合症、克斯提洛氏综合症、(颜面-皮肤-骨骼综合症)、豹斑综合征、心脏-颜面-皮肤综合症(CFC)，和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发和内分泌疾病的神经脊综合症异常；和与肌肉再生或退化相关的疾病，包括但不限于肌肉减少症、肌营养不良(包括但不限于杜显氏型、贝克尔型、艾梅-德雷夫斯型、肢带型、面肩肱型、肌强直型、眼咽型、远程型和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩性侧索硬化、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓性肌萎缩)、发炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接合点疾病(包括但不限于重症肌无力、兰伯特-伊顿综合症和先天性肌无力综合症)、由内分泌异常所致的肌病(包括但不限于甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能低下性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、德热里纳-索塔斯症和弗里德赖希氏共济失调)、其它肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病和周期性麻痹)，和肌肉代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶缺乏症、磷酸甘油酸酯激酶缺乏症、磷酸甘油酸酯变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
激酶活性检测
可以利用多种不同的激酶活性检测来检测活性调节剂和/或确定调节剂对特定激酶或激酶组的特异性。除下文实施例中所提到的检测之外，本领域的普通技术人员将会了解可以利用的其它检测方法，并且可以针对特定的应用改变检测方法。例如，许多有关激酶的论文描述了可以采用的检测方法。
其它替代的检测可采用结合测定。例如，此类检测可以按荧光共振能量转移(FRET)格式或使用AlphaScreen(扩增发光近接均质检测(amplified luminescent proximity homogeneous assay))格式通过改变连接于链霉亲和素或磷光体特异性抗体的供体和受体试剂来格式化。
有机合成技术
本领域中有多种有机合成技术以便于构建潜在的调节剂。这些有机合成方法中的许多方法详细描述在本领域技术人员所使用的标准参考文献源中。这种参考文献的一个例子是1994年3月，Advanced Organic Chemistry；Reactions，Mechanisms and Structure，New York，McGraw Hill。因此，适于合成潜在的激酶功能调节剂的技术是有机化学合成领域技术人员容易获得的。
替代化合物形式或衍生物
参考通式和特定的化合物描述本文所涵盖的化合物。此外，本发明化合物可以多种不同形式或衍生物存在，它们都在本发明的范围以内。替代形式或衍生物包括例如(a)前药和活性代谢物；(b)互变异构体、同分异构体(包括立体异构体和区位异构体)和外消旋混合物；(c)药学上可接受的盐；和(d)固体形式，包括不同的晶型、多晶型或无定形固体，包括其水合物和溶剂化物及其它形式。
(a)前药和代谢物
除本文描述的本发明化学式和化合物之外，本发明还包括前药(一般是药学上可接受的前药)、活性代谢衍生物(活性代谢物)及其药学上可接受的盐。
前药是当在生理条件下代谢或在通过溶剂分解转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括且不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂化物或水合物。通常，前药不具活性，或活性低于活性化合物，但可提供一种或多种有利的处理、施用和/或代谢特性。例如，一些前药为活性化合物的酯；在代谢分解期间，酯基裂解产生活性药物。酯包括例如羧酸基团的酯，或硫醇、醇或酚基团的S-酰基或O-酰基衍生物。在这种情况下，常见的例子是羧酸的烷基酯。前药也可以包括其中化合物的-NH基团经历酰化的变化形式，如本文所述的化合物的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶环的1位或磺酰胺基团的氮，其中酰基的裂解提供活性药物的游离-NH基团。一些前药可经酶促活化产生活性化合物，或者化合物可经历进一步的化学反应以产生活性化合物。前药可在单个步骤中由前药形式变化到活性形式，或者可以具有一种或多种中间形式，这些中间形式本身可具有活性或可不具有活性。
如The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Wermuth编，Academic Press，San Diego，CA，2001)中所述，可在概念上将前药分成两个非排他性类别，即生物前体前药和载体前药。一般而言，生物前体前药为不具活性或活性比相应活性药物化合物低的化合物，其含有一个或多个保护基，并且通过代谢或溶剂分解转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。通常，活性药物化合物的形成涉及以下类型之一的代谢过程或反应：
氧化反应：氧化反应的例示如(不限于)以下的反应：醇、羰基和酸官能基的氧化、脂族碳的羟基化、脂环碳原子的羟基化、芳族碳原子的氧化、碳-碳双键的氧化、含氮官能团的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、氧化性N-脱烷基化、氧化性O-脱烷基化和S-脱烷基化、氧化脱氨基以及其它氧化反应。
还原反应：还原反应的例示如(不限于)以下的反应：羰基官能基的还原、醇官能基和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原及其它还原反应。
氧化态不变的反应：氧化态不变的反应的例示如(不限于)以下的反应：酯和醚的水解、碳-氮单键的水解裂解、非芳族杂环的水解裂解、多重键的水合及脱水、由脱水反应引起的新原子键联、水解脱卤化、去除卤化氢分子及其它这样的反应。
载体前药为含有例如改进吸收和/或向作用位点定位递送的输送部分的药物化合物。对这种载体前药来说可取的是，药物部分与输送部分之间的键联为共价键，前药不具活性或活性低于药物化合物，前药及任何释放输送部分均为可接受的无毒性的。对于输送部分旨在增强吸收的前药来说，通常输送部分的释放应是快速的。在其它状况下，可取的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如环糊精(参见例如Cheng等人，美国专利公开No.20040077595，申请号为10/656,838，其以引用的方式并入本文)。对于口服施用的药物来说，这种载体前药往往是有利的。在一些情况下，输送部分提供药物的靶向递送，例如可使药物结合至抗体或抗体片段。载体前药可例如用于改进一种或多种以下特性：提高亲脂性、延长药理作用持续时间、增强位点特异性、降低毒性和不良反应和/或改进药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不良的感官或生理化学特性)。例如，可通过用亲脂性羧酸酯化羟基或用醇(例如脂族醇)酯化羧酸基团来提高亲脂性。Wermuth，同上。
代谢物(例如活性代谢物)与如上文所述的前药(例如生物前体前药)部分重叠。因此，这种代谢物为药理学活性化合物或可进一步代谢成药理学活性化合物(其为由受试者体内代谢过程产生的衍生物)的化合物。在这些当中，活性代谢物为这种药理学活性衍生化合物。对于前药，前药化合物一般不具活性或活性低于代谢产物。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性的前药。例如，在一些化合物中，一个或多个烷氧基可以代谢成羟基，同时保留药理学活性，和/或羧基可以被酯化，例如葡萄糖醛酸化。在一些情况下可存在一种以上代谢物，其中中间代谢物进一步代谢以得到活性代谢物。例如，在一些情况下，由代谢性葡萄糖醛酸化产生的衍生化合物可不具活性或具有低活性，并且可进一步代谢以得到活性代谢物。
可采用本领域中已知的常规技术来鉴别化合物的代谢物，并采用如本文所述的测试来测定它们的活性。参见例如Bertolini等人，1997，J.Med.Chem.，40：2011-2016；Shan等人，1997，J Pharm Sci 86(7)：756-757；Bagshawe，1995，Drug Dev.Res.，34：220-230；Wermuth，同上。
(b)互变异构体、立体异构体和区位异构体
要理解的是，一些化合物可表现出互变异构性。在这种情况下，本文所提供的化学式仅明确描述了一种可能的互变异构形式。因此要理解的是，本文所提供的化学式旨在表示所描述的化合物的任何互变异构形式，并不仅限于由化学式的图形所描述的特定互变异构形式。
同样，根据本发明的一些化合物可以立体异构体形式存在，即共价键合的原子具有相同的原子连接，但原子的空间取向不同。例如，化合物可以是含有一个或多个手性中心的光学立体异构体，并因此可以两种或更多种立体异构形式(例如对映体或非对映体)存在。因此，这种化合物可以单个立体异构体(即基本上没有其它立体异构体)、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物的形式存在。作为另一例子，立体异构体包括几何异构体，如取代基在双键的相邻碳上的顺式或反式取向。所有这种单个的立体异构体、外消旋体及其混合物均旨在隶属于本发明的范围以内。除明确有相反的说明外，所有这种立体异构形式均包括在本文所提供的化学式内。
在一些实施方案中，本发明的手性化合物的形式含有至少80％的单个异构体(60％对映体过量(“e.e.”)或非对映体过量(“d.e.”))或至少85％(70％e.e.或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e.或d.e.)、97.5％(95％e.e.或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)。本领域技术人员一般理解的是，具有一个手性中心的光学纯化合物为基本上由两种可能的对映体之一组成的化合物(即，为对映异构纯的)，而具有一个以上手性中心的光学纯化合物为既是非对映异构纯的也是对映异构纯的化合物。在一些实施方案中，化合物以光学纯的形式存在，这种光学纯的形式是通过本领域中已知的方法进行制备和/或分离的(例如通过再结晶技术、手性合成技术(包括由光学纯起始物质进行的合成)，并使用手性柱进行色谱分离。
(c)药学上可接受的盐
除明确有相反的说明外，本文对化合物的说明包括这种化合物的药学上可接受的盐。因此，本文所述的化合物的形式可以是药学上可接受的盐，或者可以将其配制成药学上可接受的盐。所涵盖的药学上可接受的盐形式包括且不限于单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在其施用量和浓度条件下是无毒的。制备这种盐可通过改变化合物的物理特征且不阻止其发挥生理作用而有利于其药理学用途。适用的物理特性改变包括降低熔点以方便经粘膜施用以及增加溶解度以方便施用较高浓度的药物。本发明的化合物可具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或这两种官能团，因此可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任一种发生反应，形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，如含有以下的盐：氯化物、溴化物、碘化物、盐酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、碳酸氢盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、葡糖醛酸盐、葡萄糖-6-磷酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、正磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、邻苯二甲酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、丙炔酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate/esylate)、乙烷-1，2-二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐(即羟乙基磺酸盐)、甲磺酸盐(methanesulfonate/mesylate)、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐(即萘磺酸盐)、丙磺酸盐、对甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)、二甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。可使用适当对应的酸来制备这些药学上可接受的酸加成盐。
当存在酸性官能团(如羧酸或酚)时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，如含有以下的盐：苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、二环己胺、乙二胺、N，N′-二苄基乙二胺、葡甲胺、羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、铝、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌、铵和单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺(例如二乙胺)或衍生自诸如L-组氨酸、L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸的氨基酸的盐。例如，参见Remington′sPharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第2卷，第1457页，1995。可使用适当对应的碱来制备这些药学上可接受的碱加成盐。
可通过标准技术来制备药学上可接受的盐。例如，可将化合物的游离碱形式溶解在合适的溶剂(如含有适当酸的水溶液或醇水溶液)中，然后通过蒸发溶液进行分离。在另一例子中，可通过在有机溶剂中使游离碱与酸反应来制备盐。如果特定的化合物是酸，则可通过任何适当的方法来制备所需的药学上可接受的盐，例如以适当的无机碱或有机碱处理游离酸。
(d)其它化合物形式
在试剂为固体的情况下，本领域技术人员要理解的是，化合物及盐可以不同的晶体或多晶型形式存在，或者可以配制成共晶，或者可以呈无定形的形式，或者可以是它们的任意组合(例如，部分结晶、部分无定形或多晶型混合物)，所有这些均旨在处于本发明及指定化学式的范围内。然而盐是通过酸/碱加成形成的，即所关注的化合物的游离碱或游离酸分别与相应的加成碱或加成酸形成酸/碱反应，导致离子电荷相互作用，共晶是在中性化合物之间形成的新化学物质，导致化合物和另外的分子物质处在相同的晶体结构中。
在一些情况下，本发明的化合物与酸或碱复合，包括碱加成盐，如铵、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺；酸加成盐，如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐；和氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在将本发明的化合物与酸或碱组合中，优选形成无定形复合物而不是诸如典型盐或共晶的结晶物质。在一些情况下，额外的处理有利于复合物的无定形形式，如通过喷雾干燥、机械化学方法(如碾压)或微波照射与酸或碱混合的母体化合物。这种方法还可包括添加离子和/或非离子聚合物***，包括但不限于乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和甲基丙烯酸共聚物(例如
Figure BDA00002008750201521
其进一步使复合物的无定形性质得以稳定。这种无定形复合物可提供若干优点。例如，相对于游离碱降低熔融温度有利于额外的处理(如热熔挤出)以进一步改进化合物的生物药学特性。另外，无定形复合物易碎，这提供了改进的压缩性以将固体装载成胶囊或片剂形式。
另外，所述化学式旨在涵盖所确定结构的水合或溶剂化以及未水合或未溶剂化的形式。例如，所示化合物包括水合及非水合形式。溶剂化物的其它例子包括与合适的溶剂(如异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺)组合的结构。
制剂和施用
所述方法及化合物通常用于治疗人类受试者。然而，其也可用于治疗其它动物受试者的类似或相同的适应症。本文所述的化合物可经不同的途径施用，包括注射(即肠胃外，包括静脉内、腹膜内、皮下和肌肉内)、口服、经皮、经粘膜、经直肠或吸入施用。这种剂型应允许化合物到达目标细胞。其它因素是本领域中熟知的，包括以下的考虑，如毒性及延迟化合物或组合物发挥其作用的剂型。技术和制剂一般可见于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott，Williams and Wilkins，Philadelphia，PA，2005(其以引用的方式并入本文)。
在一些实施方案中，组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂，如填充剂、粘结剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂和表面活性剂，其可经选择以利于通过特定的途径施用所述化合物。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖(如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各型淀粉、纤维素衍生物、明胶、脂质、脂质体、纳米粒子等。载体还包括作为溶剂或用于悬浮液的生理学上相容的液体，包括例如注射用水(WFI)的无菌溶液、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、汉克氏溶液(Hank′ssolution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡等。赋形剂也可包括例如胶态二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、三硅酸镁、粉状纤维素、粗晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、Syloid、Stearowet C、氧化镁、淀粉、乙醇酸淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻籽油矿物油、聚乙二醇(例如PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、聚维酮(povidone)、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、褐藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟基丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)、溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯或聚氧化烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯失水山梨醇酯聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯(例如来自诸如油酸、硬脂酸或棕榈酸的脂肪酸的失水山梨醇脂肪酸酯)、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、单水合乳糖或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢二钙、磷酸三钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂(dextrate)、葡聚糖、糊精、右旋糖、醋酸纤维素、麦芽糊精、西甲硅油、聚右旋糖、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等。
在一些实施方案中，可以采用口服施用。可将口服使用的药物制剂配制成常规的口服剂型，如胶囊、片剂和液体制剂，如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。本文所述的化合物可与固体赋形剂组合，任选研磨所得混合物，且必要时在添加合适的助剂后加工颗粒的混合物以得到例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如水溶液、醇溶液或油性溶液)等。合适的赋形剂特别是为填充剂，如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)；油性赋形剂，包括植物油和动物油，如向日葵油、橄榄油或鳕肝油。口服剂量制剂还可以含有崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐(如褐藻酸钠)；润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；增塑剂，如甘油或山梨醇；甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；天然或人工调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂；或可用于确认或表征不同剂量或组合的染料或颜料。还提供了具有合适包衣的糖衣药丸核。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可任选含有例如***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(“囊形片”)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘结剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)和任选稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。
在一些实施方案中，可以采用注射(肠胃外施用)，例如肌肉内、静脉内、腹膜内和/或皮下注射。可以在无菌液体溶液中配制本文所述的注射用化合物，优选在生理学上相容的缓冲液或溶液中配制，如生理盐水溶液、汉克氏溶液或林格氏溶液。也可以在非水溶液中制备分散液，如在甘油、丙二醇、乙醇、液体聚乙二醇、三醋精和植物油中。溶液还可以含有防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等。此外，可将化合物配制成固体形式，包括例如冻干形式，并在使用前再溶解或悬浮。
在一些实施方案中，可以采用经粘膜、局部或经皮施用。在本文所述的这种化合物制剂中，使用适合要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂一般是本领域中已知的，对于经粘膜施用而言，包括例如胆汁盐和梭链孢酸衍生物。此外，可以使用清洁剂促进渗透。经粘膜施用例如可以是通过鼻用喷雾剂或栓剂(经直肠或***)。可通过选择本领域中已知的适当载体将本文所述的用于局部施用的化合物组合物配制成油剂、乳膏、洗剂、软膏等。合适的载体包括植物油或矿物油、白矿脂(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(C12以上)。在一些实施方案中，选择载体以使得活性成分可溶。必要时也可包括乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂以及赋予色彩或香味的试剂。优选由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物来配制用于局部施用的乳膏，在该混合物中，混合有溶解在少量溶剂(例如油)中的活性成分。另外，通过经皮方式施用可包括经皮贴片或敷料，如用活性成分和任选一种或多种本领域中已知的载体或稀释剂浸渍的绷带。对于以经皮递送***形式的施用，剂量施用在整个给药方案期间应该是连续而非间歇性的。
在一些实施方案中，以吸入剂形式施用化合物。可将本文所述的化合物配制成干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。可以用本领域中已知的合适添加剂来配制粉剂和溶液。例如，粉剂可包括合适的粉末基质，如乳糖或淀粉，且溶液可包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠及其它添加剂，如酸、碱和缓冲盐。这种溶液或悬浮液可通过经喷雾器、泵、雾化器或喷洒器(nebulizer)等吸入的方式施用。本文所述的化合物还可与其它吸入疗法组合使用，例如皮质类固醇，如丙酸氟替卡松(fluticasone proprionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、布***(budesonide)和糠酸莫美他松(mometasone furoate)；β激动剂，如舒喘宁(albuterol)、沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)；抗胆碱剂，如异丙托溴铵(ipratroprium bromide)或噻托铵(tiotropium)；血管舒张剂，如曲前列素(treprostinal)和伊洛前列素(iloprost)；酶，如DNA酶；治疗性蛋白质；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸，如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素，如托普霉素(tobramycin)；蕈毒碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolynsodium)；奈多罗米钠(nedocril sodium)；和咳乐钠(sodiumcromoglycate)。
可以考虑诸如以下的因素，过标准程序来确定待施用的各种化合物的量：化合物活性(体外，例如化合物针对目标的IC50，或在动物功效模型中的体内活性)、动物模型中的药代动力学结果(例如生物学半衰期或生物利用度)、受试者的年龄、体型和体重以及与受试者有关的病症。这些及其它因素的重要性是本领域技术人员熟知的。一般而言，剂量应在被治疗的受试者的约0.01mg至50mg/kg、也在约0.1mg至20mg范围内。可以采用多个剂量。
本文所述的化合物也可与用于治疗相同疾病的其它疗法组合使用。这种组合使用包括在不同时间施用所述化合物和一种或多种其它治疗剂，或者共同施用所述化合物和一种或多种其它疗法。在一些实施方案中，本领域技术人员通过熟知的方法可以更改组合中所用的一种或多种本发明的化合物或其它治疗剂的剂量，例如相对于单独使用的化合物或疗法降低给药量。
要理解的是，组合使用包括与其它疗法、药物、医疗程序等一起使用，其中其它疗法或程序可相较于本文所述的化合物在不同时间(例如，在短时间内，如在数小时(例如1、2、3、4-24小时)内，或在较长时间(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周)内)施用，或与本文所述的化合物同时施用。组合使用还包括与一次性或非经常施用的疗法或医疗程序(如手术)一起使用，连同在其它疗法或程序之前或之后短时间或较长时间内施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，本发明提供通过不同的施用途径或通过相同的施用途径递送本文所述的化合物和一种或多种其它药物治疗剂。用于任何施用途径的组合使用包括通过相同的施用途径以任意制剂的形式一起递送本文所述的化合物和一种或多种其它药物治疗剂，所述制剂包括两种化合物以在施用时保持其治疗活性的方式化学键连的制剂。在一方面中，其它药物疗法可与本文所述的化合物共同施用。通过共同施用的组合使用包括施用共制剂或化学结合的化合物的制剂，或者在彼此相隔短时间内(例如在1小时、2小时、3小时、最多24小时内)以单独的制剂施用两种或更多种化合物，所述化合物是通过相同或不同途径施用的。单独制剂的共同施用包括通过经一个装置(例如同一吸入装置、同一注射器等)递送来共同施用，或在彼此相隔短时间内由单独的装置施用。通过相同途径递送的本文所述的化合物与一种或多种另外的药物疗法的共制剂包括所述物质在一起的制剂，以使得它们可通过一个装置施用，包括组合在一个制剂中的单独的化合物，或经改性以使得它们化学结合但仍保持其生物活性的化合物。这种化学结合的化合物可具有在体内基本上得以保持的键连，或者所述键连可在体内分解，使两种活性组分分离。
除本文的公开内容之外，本文涵盖以下的非限制性实施方案：
1.一种化合物，其具有式I的化学结构：
Figure BDA00002008750201571
式I
或其任何药学上可接受的盐，
其中：
R1是正丙基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基或2，5-二氟-苯基；
Ar选自任选独立地经一个或多个R2取代的二环杂芳基、任选独立地经一个或多个R3取代的苯硫基、任选独立地经一个或多个R4取代的噻唑基、任选独立地经一个或多个R5取代的噁唑基、任选独立地经一个或多个R6取代的吡唑基、任选独立地经一个或多个R7取代的吡啶基、任选独立地经一个或多个R8取代的嘧啶基、经一个或多个R9取代的苯基和任选独立地经一个或多个R10取代的吡嗪基；
每个R2独立地选自CN、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基氨基和杂环烷基氨基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代；
每个R3独立地选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R4独立地选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R5独立地选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烷基氨基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R6独立地选自-CN、-C(O)-R11、氟、氯和低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代；
每个R7独立地选自-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R8独立地选自-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R9独立地选自-CN、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R10独立地选自-CN、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R11独立地选自低级烷基、-OR13、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基；
每个R12独立地选自-NH2、低级烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基；
每个R13独立地为氢或低级烷基，其中低级烷基任选经一个或多个氟取代，或者当R13为C2-6烷基时，R13任选独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代；且
每个R14、R15和R16独立地为氢、低级烷基或环烷基，其中低级烷基任选经一个或多个氟取代，或者当R14、R15或R16为C2-6烷基时，R14、R15和R16独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代。
2.一种组合物，包含药学上可接受的载体；和根据实施方案1所述的化合物。
3.一种试剂盒，包含根据实施方案1所述的化合物或根据实施方案2所述的组合物。
4.实施方案1的化合物，其中Ar选自由以下组成的组
Figure BDA00002008750201611
其中：
W表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点，其中W连接于Ar的6元苯基环部分的任何可用的位置上；
X表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点，其中X连接于Ar的6元环部分的任何可用的位置上；
Y表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点，其中Y连接于Ar的二环的任何可用的位置上；
R24、R26、R28、R30、R32、R34和R36选自氢、-C(O)-R45、-S(O)2-R46和低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟取代，或者当R24、R26、R28、R30、R32、R34和/或R36为C2-6烷基时，R24、R26、R28、R30、R32、R34和R36每个任选独立地经一个或多个低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；
每个R25、R27、R29、R31、R33、R35、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立地选自-CN、-C(O)-R45、-S(O)2-R46、-O-R47、-N(R48)-R49、氟、氯、低级烷基和环烷基氨基，且连接于Ar的二环的任何可用的位置上，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；每个R45和R46独立地选自-O-R47、-N(R48)-R49、低级烷基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
每个R47独立地为氢或低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟取代，或者当R47为C2-6烷基时，R47任选经一个或多个低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；
每个R48和R49独立地选自氢、低级烷基或环烷基，其中低级烷基任选独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；且
p为0、1、2或3。
5.一种组合物，包含药学上可接受的载体；和根据实施方案4所述的化合物。
6.一种试剂盒，包含根据实施方案4所述的化合物或根据实施方案5所述的组合物。
7.根据实施方案1所述的化合物，其中Ar选自由以下组成的组
Figure BDA00002008750201621
Figure BDA00002008750201631
其中：
Z表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点；
R50、R51和R52独立地选自氢或R3取代基；
R53和R54独立地选自氢或R4取代基；
R57和R58独立地选自氢或R5取代基；
R59、R60和R62独立地选自氢或R6取代基；R61选自氢、-C(O)-R45、-S(O)2-R46和任选经一个或多个氟取代的低级烷基，或者当R59、R60和R62中的一个或多个为C2-6烷基时，R59、R60和/或R62任选独立地经一个或多个低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；
R65、R66、R67和R68独立地选自氢或R7取代基；
R77、R78和R79独立地选自氢或R8取代基；
R80、R81和R82独立地选自氢或R9取代基；且
R83、R84和R85独立地选自氢或R10取代基。
8.一种组合物，包含药学上可接受的载体；和根据实施方案7所述的化合物。
9.一种试剂盒，包含根据实施方案7所述的化合物或根据实施方案8所述的组合物。
10.一种化合物，选自：
4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1001)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1002)；
4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1003)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1004)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1005)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1006)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1007)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1008)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)；
N-{3-[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1010)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1012)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1013)；
4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-羧酸酰胺(P-1014)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1401)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1402)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1403)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1404)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1405)；
N-{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1406)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1408)；
N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1409)；
N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1500)；
N-{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1501)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1502)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1503)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1504)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1505)；
N-{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1506)；
N-(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1507)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(吡啶-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1508)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-三氟甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1509)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氰基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1510)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1511)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氮杂环丁-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1512)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1513)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1514)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1515)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(3-甲氧基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1516)；
2-氯-5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1700)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1701)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1702)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1703)；
3-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)；
4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1706)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1707)；
N-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-烟酰胺(P-1800)；
3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸吡啶-3-基酰胺(P-1801)；
5-甲基-2，3-二氢-异噁唑-3-羧酸{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺(P-1802)；及
其任何药学上可接受的盐。
11.一种组合物，包含药学上可接受的载体；和根据实施方案10所述的化合物。
12.一种试剂盒，包含根据实施方案10所述的化合物或根据实施方案11所述的组合物。
13.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物为选自以下的泛Raf抑制剂：
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0008)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0010)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0012)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0013)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹喔啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0014)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0020)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0021)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0023)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0024)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0025)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0026)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1100)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1101)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1103)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1104)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1105)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1106)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1109)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1200)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1201)；
5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-噻吩-2-磺酸酰胺(P-1202)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噁唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1300)；
4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1001)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1002)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1005)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1401)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1402)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1403)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1404)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1408)；
N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1409)；
N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1500)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1502)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1503)；
2-氯-5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1700)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1702)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1703)；
3-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)；
4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1706)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1707)；及
其任何药学上可接受的盐。
14.一种组合物，包含药学上可接受的载体；和根据实施方案13所述的化合物。
15.一种试剂盒，包含根据实施方案13所述的化合物。
16.一种试剂盒，包含根据实施方案14所述的组合物。
17.一种治疗有治疗需要的受试者的一种或多种选自以下的适应症的方法：黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、睾丸癌和胆管癌，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
18.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的一种或多种选自以下的适应症的药物方面的用途：黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、睾丸癌和胆管癌。
19.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的一种或多种选自以下的适应症：黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、睾丸癌和胆管癌。
20.一种治疗有治疗需要的受试者的黑素瘤的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
21.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的黑素瘤的药物方面的用途。
22.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的黑素瘤。
23.一种治疗有治疗需要的受试者的神经胶质瘤的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
24.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的神经胶质瘤的药物方面的用途。
25.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于有治疗需要的受试者的神经胶质瘤。
26.一种治疗有治疗需要的受试者的多形性神经胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
27.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的多形性神经胶质母细胞瘤的药物方面的用途。
28.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的多形性神经胶质母细胞瘤。
29.一种治疗毛细胞型星形细胞瘤的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
30.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的毛细胞型星形细胞瘤的药物方面的用途。
31.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的毛细胞型星形细胞瘤。
32.一种治疗结肠直肠癌的方法，包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
33.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的结肠直肠癌的药物方面的用途。
34.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的结肠直肠癌。
35.一种治疗有治疗需要的受试者的甲状腺癌的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
36.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的甲状腺癌的药物方面的用途。
37.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的甲状腺癌。
38.一种治疗有治疗需要的受试者的肺癌的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
39.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的肺癌的药物方面的用途。
40.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的肺癌。
41.一种治疗有治疗需要的受试者的卵巢癌的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
42.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的卵巢癌的药物方面的用途。
43.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的卵巢癌。
44.一种治疗有治疗需要的受试者的***癌的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
45.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的***癌的药物方面的用途。
46.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的***癌。
47.一种治疗有治疗需要的受试者的肝癌的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
48.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的肝癌的药物方面的用途。
49.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的肝癌。
50.一种治疗有治疗需要的受试者的胆囊癌的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
51.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的胆囊癌的药物方面的用途。
52.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的胆囊癌。
53.一种治疗有治疗需要的受试者的胃肠道间质瘤的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
54.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的胃肠道间质瘤的药物方面的用途。
55.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的胃肠道间质瘤。
56.一种治疗有治疗需要的受试者的胆道癌的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
57.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物的用于制备供治疗有治疗需要的受试者的胆道癌的药物方面的用途。
58.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的胆道癌。
59.一种治疗有治疗需要的受试者的胆管癌的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
60.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的胆管癌的药物方面的用途。
61.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的胆管癌。
62.一种治疗有治疗需要的受试者的一种或多种选自急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病的适应症的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
63.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的一种或多种选自急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病的适应症的药物方面的用途。
64.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的一种或多种选自急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病的适应症。
65.一种治疗有治疗需要的受试者的急性疼痛的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
66.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的急性疼痛的药物方面的用途。
67.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的急性疼痛。
68.一种治疗有治疗需要的受试者的慢性疼痛的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
69.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的慢性疼痛的药物方面的用途。
70.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的慢性疼痛。
71.一种治疗有治疗需要的受试者的多囊性肾病的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
72.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的多囊性肾病的药物方面的用途。
73.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的多囊性肾病。
74.一种治疗有治疗需要的受试者的一种或多种选自以下的适应症的方法：多梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏症、癫痫发作和癫痫症；肿瘤性疾病，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、癌瘤(例如胃肠癌、肝癌、胆道癌、胆管癌(cho1angiocarcinoma)、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤(如甲状腺髓样癌)、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西氏肉瘤和嗜铬细胞瘤；起源于神经性或发炎性的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、与癌症有关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括但不限于心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(例如血栓性微血管病综合症)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增生，包括但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自体免疫疾病和病状、骨关节炎、子宫内膜异位、结疤、血管再狭窄、纤维变性病症、类风湿性关节炎、发炎性肠病(IBD)；免疫缺陷性疾病，包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主疾病和与HIV相关的卡波西氏肉瘤；肾脏、囊性或***疾病，包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球肾炎、***增生、多囊性肝病、结节性硬化症、冯希伯-林岛氏症、髓质囊性肾病、肾痨和囊性纤维化；代谢失调，包括但不限于肥胖症；感染，包括但不限于幽门螺旋杆菌、肝炎和流感病毒、发烧、HIV和败血症；肺病，包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，包括但不限于努南氏综合症、克斯提洛氏综合症(颜面-皮肤-骨骼综合症)、豹斑综合征、心脏-颜面-皮肤综合症(CFC)和造成心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发和内分泌疾病的神经脊综合症异常；和与肌肉再生或退化相关的疾病，包括但不限于肌肉减少症、肌营养不良(包括但不限于杜显氏型、贝克尔型、艾梅-德雷夫斯型、肢带型、面肩肱型、肌强直型、眼咽型、远程型和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩性侧索硬化、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓性肌萎缩)、发炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接合点疾病(包括但不限于重症肌无力、兰伯特-伊顿综合症和先天性肌无力综合症)、由内分泌异常所致的肌病(包括但不限于甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能低下性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、德热里纳-索塔斯症和弗里德赖希氏共济失调)、其它肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶缺乏症、磷酸甘油酸酯激酶缺乏症、磷酸甘油酸酯变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
75.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的一种或多种选自以下的适应症的药物方面的用途：多梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏症、癫痫发作和癫痫症；肿瘤性疾病，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、癌瘤(例如胃肠癌、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤(如甲状腺髓样癌)、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西氏肉瘤和嗜铬细胞瘤；起源于神经性或发炎性的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、与癌症有关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括但不限于心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(例如血栓性微血管病综合症)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增生，包括但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自体免疫疾病和病状、骨关节炎、子宫内膜异位、结疤、血管再狭窄、纤维变性病症、类风湿性关节炎、发炎性肠病(IBD)；免疫缺陷性疾病，包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主疾病和与HIV相关的卡波西氏肉瘤；肾脏、囊性或***疾病，包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球肾炎、***增生、多囊性肝病、结节性硬化症、冯希伯-林岛氏症、髓质囊性肾病、肾痨和囊性纤维化；代谢失调，包括但不限于肥胖症；感染，包括但不限于幽门螺旋杆菌、肝炎和流感病毒、发烧、HIV和败血症；肺病，包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，包括但不限于努南氏综合症、克斯提洛氏综合症(颜面-皮肤-骨骼综合症)、豹斑综合征、心脏-颜面-皮肤综合症(CFC)和造成心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发和内分泌疾病的神经脊综合症异常；和与肌肉再生或退化相关的疾病，包括但不限于肌肉减少症、肌营养不良(包括但不限于杜显氏型、贝克尔型、艾梅-德雷夫斯型、肢带型、面肩肱型、肌强直型、眼咽型、远程型和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩性侧索硬化、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓性肌萎缩)、发炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接合点疾病(包括但不限于重症肌无力、兰伯特-伊顿综合症和先天性肌无力综合症)、由内分泌异常所致的肌病(包括但不限于甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能低下性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、德热里纳-索塔斯症和弗里德赖希氏共济失调)、其它肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶缺乏症、磷酸甘油酸酯激酶缺乏症、磷酸甘油酸酯变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
76.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的一种或多种选自以下的适应症：多梗塞性痴呆、头部损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏症、癫痫发作和癫痫症；肿瘤性疾病，包括但不限于黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、癌瘤(例如胃肠癌、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤(如甲状腺髓样癌)、类癌瘤、小细胞肺癌、卡波西氏肉瘤和嗜铬细胞瘤；起源于神经性或发炎性的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、与癌症有关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括但不限于心脏衰竭、缺血性中风、心脏肥大、血栓症(例如血栓性微血管病综合症)、动脉粥样硬化和再灌注损伤；炎症和/或增生，包括但不限于牛皮癣、湿疹、关节炎和自体免疫疾病和病状、骨关节炎、子宫内膜异位、结疤、血管再狭窄、纤维变性病症、类风湿性关节炎、发炎性肠病(IBD)；免疫缺陷性疾病，包括但不限于器官移植排斥反应、移植物抗宿主疾病和与HIV相关的卡波西氏肉瘤；肾脏、囊性或***疾病，包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球肾炎、***增生、多囊性肝病、结节性硬化症、冯希伯-林岛氏症、髓质囊性肾病、肾痨和囊性纤维化；代谢失调，包括但不限于肥胖症；感染，包括但不限于幽门螺旋杆菌、肝炎和流感病毒、发烧、HIV和败血症；肺病，包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；遗传发育疾病，包括但不限于努南氏综合症、克斯提洛氏综合症(颜面-皮肤-骨骼综合症)、豹斑综合征、心脏-颜面-皮肤综合症(CFC)和造成心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发和内分泌疾病的神经脊综合症异常；和与肌肉再生或退化相关的疾病，包括但不限于肌肉减少症、肌营养不良(包括但不限于杜显氏型、贝克尔型、艾梅-德雷夫斯型、肢带型、面肩肱型、肌强直型、眼咽型、远程型和先天性肌营养不良)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩性侧索硬化、婴儿进行性脊髓性肌萎缩、中间型脊髓性肌萎缩、青少年脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓性肌萎缩)、发炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接合点疾病(包括但不限于重症肌无力、兰伯特-伊顿综合症和先天性肌无力综合症)、由内分泌异常所致的肌病(包括但不限于甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能低下性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏-马-图三氏病、德热里纳-索塔斯症和弗里德赖希氏共济失调)、其它肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶缺乏症、磷酸甘油酸酯激酶缺乏症、磷酸甘油酸酯变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。
77.一种治疗有治疗需要的受试者的睾丸癌的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
78.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的睾丸癌的药物方面的用途。
79.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的睾丸癌。
80.一种治疗有治疗需要的受试者的努南氏综合症的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
81.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的努南氏综合症的药物方面的用途。
82.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的努南氏综合症。
83.一种治疗有治疗需要的受试者的心脏-颜面-皮肤综合症(CFC)的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
84.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物用于制备供治疗有治疗需要的受试者的心脏-颜面-皮肤综合症(CFC)的药物方面的用途。
85.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，用于治疗有治疗需要的受试者的心脏-颜面-皮肤综合症(CFC)。
86.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，其中所述化合物为泛Raf抑制剂。
87.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，其中所述化合物为Ras活性抑制剂。
88.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物，其中所述化合物为泛Raf抑制剂和Ras活性抑制剂。
89.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1μM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。
90.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于100nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。
91.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于20nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。
92.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖。
93.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1μM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-Raf V600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
94.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于100nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
95.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于20nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
96.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1nM的IC50抑制突变Ras细胞系增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
97.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1μM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。
98.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于100nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。
99.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于20nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。
100.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖。
101.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1μM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
102.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于100nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
103.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于20nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
104.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1nM的IC50抑制N-Ras突变细胞系增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
105.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1μM的IC50抑制选自以下的突变Ras细胞系增殖：M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298。
106.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于100nM的IC50抑制选自以下的突变Ras细胞系增殖：M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298。
107.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于20nM的IC50抑制选自以下的突变Ras细胞系增殖：M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298。
108.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1nM的IC50抑制选自以下的突变Ras细胞系增殖：M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298。
109.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1μM的IC50抑制选自以下的突变Ras细胞系增殖：M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
110.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于100nM的IC50抑制选自以下的突变Ras细胞系增殖：M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
111.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于20nM的IC50抑制选自以下的突变Ras细胞系增殖：M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
112.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1nM的IC50抑制选自以下的突变Ras细胞系增殖：M244、M202、M207、SK-MEL-2、SK-MEL-173和IPC298，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
113.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1μM的IC50抑制IPC298细胞增殖。
114.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于100nM的IC50抑制IPC298细胞增殖。
115.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于20nM的IC50抑制IPC298细胞增殖。
116.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1nM的IC50抑制IPC298细胞增殖。
117.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1μM的IC50抑制IPC298细胞增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
118.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于100nM的IC50抑制IPC298细胞增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
119.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于20nM的IC50抑制IPC298细胞增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
120.一种根据前述实施方案中任一项所述的化合物或组合物，其中所述化合物以小于1nM的IC50抑制IPC298细胞增殖，且其中所述化合物为泛Raf抑制剂，其在针对B-Raf、c-Raf-1和B-RafV600E蛋白激酶中每一种的活性检测中具有小于500nM的IC50。
121.一种治疗罹患疾病或病状或有罹患疾病或病状危险的受试者的方法，包括对有治疗需要的受试者施用有效量的根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物，其中所述疾病或病状选自黑素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。
122.一种根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物，用于治疗选自以下的疾病或病状：黑素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。
123.根据实施方案1、4、7、10或13中任一项所述的化合物或根据实施方案2、5、8、11或14中任一项所述的组合物用于制备供治疗选自以下的疾病或病状的药物方面的用途：黑素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肝癌、胆道癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、***癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肿瘤血管生成、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童急性淋巴细胞性白血病、浆细胞白血病和多发性骨髓瘤。
实施例
下文描述与本发明有关的实施例。在大多数情况下可以采用替代技术。实施例旨在说明而不是限制或约束本发明的范围。例如，在遵循用于特定化合物的方案规程制备另外的化合物的情况下要理解的是，可以改变条件，例如可以改变溶剂、反应时间、试剂、温度、处理条件或其它反应参数中的任一者而采用替代的溶剂、试剂、反应时间、温度、处理条件等，这些是本领域技术人员易于获得的。在一些实施例中，对于化合物所指示的质谱结果可能具有不止一个值，这是由于原子在分子中的同位素分布所致，如具有溴或氯取代基的化合物。
除另有明确指示外，以下实施例中所用的化学式列举和R基团列举与本申请的其它章节中的这种列举无关。可以很容易地用本领域中已知的适当替代物来替代这些实施例中所用的试剂和溶剂，并且通过本领域中已知的方法很容易实现产物的分离，包括但不限于萃取、结晶和色谱法。
以下实施例中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的环编号如下：
Figure BDA00002008750201911
实施例1：合成丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-0001
如方案1所示，由2，4-二氟-苯胺按八个步骤制备丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-0001。
方案1
Figure BDA00002008750201912
步骤1-制备(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸甲酯(2)：
在氮气下于反应烧瓶里将2，4-二氟-苯胺((1，50.00g，390mmol)与550mL无水二氯甲烷和无水吡啶(61.27g，770mmol)合并。滴加氯甲酸甲酯(43.92g，460mmol)，同时冷却以保持温度在20-30℃的范围内。搅拌反应过夜，然后在真空下浓缩。用250mL水稀释所得物质，用2M盐酸将其调节至pH 2，并用3×250mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。在己烷中将所得物质浆化，并通过过滤收集所得固体并干燥，得到所需化合物(2，71.06g，98％)。
步骤2-制备(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸甲加班酯(3)：
在氮气下于反应烧瓶里将二异丙胺(24.87g，250mmol)与160mL无水四氢呋喃合并，并将溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂(154mL，在己烷中1.6M，250mmol)，保持温度低于-70℃。在-78℃下搅拌1小时后，滴加于40mL四氢呋喃中的(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸甲酯(2，20.00g，110mmol)，保持温度低于-70℃。在-78℃下搅拌反应1小时，然后使其升温至室温并搅拌1分钟。将反应物倾入250mL水中，利用添加2M盐酸将pH值调节至1，并用3×250mL乙酸乙酯萃取混合物。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。在己烷中将所得物质浆化，并通过过滤收集所得固体并干燥，得到所需化合物(3，19.38g，84％)。
步骤3-制备{3-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-氨基甲酸甲酯(5)：
在氮气下于反应烧瓶里将5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4，1.00g，5.08mmol)与(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸甲酯(3，1.09g，5.08mmol)、10mL甲醇和氢氧化钾(0.41g，7.31mmol)合并。在室温下搅拌反应过夜，然后用30mL水稀释，并依次用1×50mL和2×30mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶己烷梯度液洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物(5，1.91g，91％)。
步骤4-制备[3-(5-溴-1H-吡咯并[2.3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-氨基甲酸甲酯(6)：
在反应烧瓶里将{3-[(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-2，4-二氟-苯基}-氨基甲酸甲酯(5，1.91g，4.63mmol)与10mL四氢呋喃和戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.36g，5.56mmol)合并。在室温下搅拌反应2小时，然后用50mL 1M碳酸钾水溶液和50mL 1M硫代硫酸钠水溶液稀释，并用3×30mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液，得到所需化合物(6，1.91g)。
步骤5-制备(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(7)：
在氮气下于反应烧瓶里将[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-氨基甲酸甲酯(6，15.00g，36.6mmol)与300mL无水乙腈和三甲基碘硅烷(21.95g，109.7mmol)合并。在室温下搅拌反应过夜，然后用500mL乙酸乙酯稀释，并用2×500mL的10％硫代硫酸钠水溶液洗涤。合并水层并用1×500mL乙酸乙酯反萃取。合并有机层并用1×500mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液，得到所需化合物(7，13.34g)。
步骤6-制备丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(9)：
在氮气下于反应烧瓶里将(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(7，13.00g，36.9mmol)与150mL二氯甲烷和无水吡啶(5.84g，73.8mmol)合并，并添加丙烷-1-磺酰氯(8，6.05g，42.5mmol)。在室温下搅拌反应过夜，并再添加吡啶(1.46g，18.5mumol)和丙烷-1-磺酰氯(1.51g，10.6mmol)。在室温下再搅拌反应3小时，然后用500mL水稀释并用3×250mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用250mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶己烷梯度液洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物(9，8.41g，50％)。
步骤7-制备丙烷-1-磺酸{3-[5-溴-1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(11)：
在氮气下于反应烧瓶里将丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(9，8.40g，18.3mmol)与100mL甲苯、4-二甲氨基吡啶(447mg，3.7mmol)、二异丙基乙胺(4.74g，36.7mmol)和2，6-二氯-苯甲酰氯(10，4.34g，20.7mmol)合并。在室温下搅拌反应过夜，然后用300mL二氯甲烷稀释，并依次用200mL饱和碳酸氢钠水溶液和200mL盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶己烷梯度液洗脱)纯化所得物质。合并适当级份，得到粗物质，将其再用色谱(用1∶1己烷∶二氯甲烷直至100％二氯甲烷洗脱)进一步纯化。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物(11，4.15g，36％)。
步骤8-制备丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-001)：
在微波小瓶里将丙烷-1-磺酸{3-[5-溴-1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(11，0.100g，0.158mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(12，0.080g，0.33mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.07g，0.086mmol，与二氯甲烷的1∶1络合物)与2.0mL甲苯和2.0mL乙醇合并。搅拌混合物5分钟，然后添加碳酸钾(0.475mL，1.0M水溶液)，并在110℃下微波加热反应60分钟，接着在140℃下加热45分钟。将反应物添加到二氧化硅中并在真空下移除溶剂。通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯(含2％乙酸)∶己烷梯度液洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，然后用乙腈洗涤，得到所需化合物(P-0001)。MS(ESI)[M+H+]+＝496.0。
按照方案1步骤1-7的规程制备N-{3-[5-溴-1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺13，
在步骤6中用2，5-二氟-苯磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯8。
丙烷-1-磺酸{3-[1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺P-0017的制备类似于方案1的规程，采用以下的步骤8a。
步骤8a-制备丙烷-1-磺酸{3-[1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0017)：
将丙烷-1-磺酸{3-[5-溴-1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(11，113mg，0.18mmol)和1H-吲哚-5-硼酸(14，44mg，0.27mmol)溶解在4mL四氢呋喃中，然后添加2mL 1M碳酸钾水溶液和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(6.5mg，0.018mmol，10％)。在70℃下加热反应混合物过夜。用乙酸中和反应物并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。将所得物质溶解在1mL二甲基甲酰胺中，并通过HPLC纯化，使用C8柱，用水/乙腈和0.1％三氟乙酸洗脱，40-85％乙腈，每分钟15mL。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物。MS(ESI)＝[M+H+]+＝669.5。此化合物为P-0012的前药，或可进一步反应以移除二氯苯甲酰基保护基，得到P-0012。
根据以下步骤9使丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-0001进一步反应，得到丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺P-0007。
步骤9-制备丙烷-1-磺酸{3-[5-(1-乙酰基-1H吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0007)：
在圆底烧瓶里将丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0001，0.020g，0.040mmol)与乙酸酐(0.023mL，0.24mmol)和4mL乙腈合并。在室温下搅拌反应3小时，然后在真空下浓缩，与水合并，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用己烷中的20％-100％乙酸乙酯(含2％乙酸)梯度液洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，并用乙酸乙酯∶己烷的混合物进一步洗涤所得固体，得到所需化合物。MS(ESI)[M+H+]+＝538.0。
或者根据以下步骤9a使丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-0001进一步反应，得到丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲磺酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-0016。
步骤9a-制备丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲磺酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0016)：
在圆底烧瓶里将丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0001，0.015g，0.030mmol)溶解在3.0mL吡啶中，并添加甲烷磺酰氯(50μL，0.6mmol)。在室温下搅拌反应1小时，然后在真空下浓缩，然后在甲苯中再溶解并在真空下浓缩两次。将所得固体添加到水和1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过反相HPLC纯化所得物质。MS(ESI)[M+H+]+＝574.5。
根据以下方案1a由2-氟-3-硝基-苯甲醛15按六个步骤制备2-氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺P-1518。
方案1a
Figure BDA00002008750201971
步骤1-制备2-氟-3-硝基-苯甲酸(16)：
在圆底烧瓶里将2-氟-3-硝基-苯甲醛(15，1.02g，6.03mmol)与亚氯酸钠(1.26g，11.15mmol)、60mL 1，4-二噁烷、20mL水和氨基磺酸(4.47g，46.0mmol)合并，并在室温下搅拌反应30分钟。将混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。利用柱色谱法(用甲醇和二氯甲烷洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，然后悬浮在二氯甲烷中。通过过滤收集所得固体，得到所需化合物(16，151mg)。MS(ESI)[M-H+]-＝184.4。
步骤2-制备2-氟-3-硝基-苯甲酰氯(17)：
将2-氟-3-硝基-苯甲酸(16，0.497g，2.68mmol)与亚硫酰氯(3mL，40.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20μL，0.2mmol)合并，并在80℃下加热反应过夜。将反应物在真空下浓缩，悬浮在甲苯中并在真空下浓缩两次，并干燥，得到呈白色固体的所需化合物(17，0.535g)。
步骤3-制备(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(2-氟-3-硝基-苯基)-甲酮(18)：
将5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4，0.525g，2.66mmol)与三氯化铝(2.05g，15.4mmol)和10mL硝基甲烷合并。添加于5mL硝基甲烷中的2-氟-3-硝基-苯甲酰氯(17，0.521g，2.56mmol)并在45℃下加热反应6小时。通过缓慢添加5mL甲醇淬灭反应。通过过滤收集所得沉淀物并与乙酸乙酯、水和硅藻土合并，然后搅拌30分钟并过滤。分离有机层并依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液，得到所需化合物(18，151mg)。MS(ESI)[M-H+]-＝362.4和364.4。
步骤4-制备(3-氨基-2-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(19)：
向在200mL四氢呋喃和200mL乙酸乙酯中的(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(2-氟-3-硝基-苯基)-甲酮(18，2.27g，6.23mmol)中添加脱水氯化亚锡(4.85g，2.15mmol)。在60℃下加热反应3天，然后添加300mL水和200mL乙酸乙酯。用硅藻土处理混合物并过滤。添加盐水，将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯和己烷洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物(19，972mg)。
步骤5-制备N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-(3-羰基)-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(21)：
向在0.63mL四氢呋喃中的(3-氨基-2-氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(19，53mg，0.159mmol)中添加吡啶(0.115mL，1.43mmol)，接着添加2-氟苯磺酰氯(20，46mg，0.238mmol)，并在室温下搅拌反应48小时。添加盐酸(1M水溶液)以将混合物调节至pH 4，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物(21，56mg)。
步骤6-制备2-氟-N-{2-氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺(P-1518)：
在微波小瓶中将N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺(21，100mg，0.203mmol)、2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶(22，72mg，0.305mmol)和四-(三苯基膦)钯(0)(10mg)与碳酸钾(0.609mL，1M水溶液，0.609mmol)和0.6mL乙腈合并。将反应混合物在160℃下微波加热15分钟。通过硅藻土过滤混合物，并用水和乙酸乙酯洗涤硅藻土。从滤液中分离水层并用乙酸乙酯萃取。合并有机部分并用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用甲醇和二氯甲烷洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物(P-1518，27mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝521.95。
根据方案1a制备丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺23，用丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺代替N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺21，并用1H-吡唑-4-羧酸代替2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶22。根据方案1b使丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺23进一步反应，得到4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-羧酸苯酯P-1016。
方案1b
步骤1-制备4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-羧酸苯酯(P-1016)：
在反应小瓶中，将丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(23，7mg，0.02mmol)溶解在0.05mL乙腈中，并添加碳酸钾(4mg，0.03mmol)和氯甲酸苯酯(24，0.0025mL，0.02mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。在真空下浓缩反应物，并通过反向HPLC纯化所得物质，得到所需化合物(P-1016，0.7mg)。
按类似于方案1步骤8或方案1a步骤6的规程制备更多的化合物。在步骤8或方案1a中使用合适的硼酸或硼酸酯代替12或22，并任选用合适的5-卤基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替11或21来进行反应。按此程序制备以下化合物：
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(17)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0009)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0010)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0012)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0013)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹喔啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0014)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0015)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)；
N-{3-[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1010)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1012)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1100)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1101)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-噻唑-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1107)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1108)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噻唑-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1110)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1111)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1112)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1113)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1114)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噁唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1300)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1402)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1403)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1404)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1405)；
N-{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1406)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1408)；
N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1409)；
N-(3-{5-[6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1411)；
N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1500)；
N-{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1501)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1502)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1503)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1504)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1505)；
N-{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1506)；
N-(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1507)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1519)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1521)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1522)；
2-氟-N-[2-氟-3-[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]苯磺酰胺(P-1523)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1600)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-吡唑-1-基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1601)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-咪唑-1-基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1602)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(5-氨基-吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1603)；
2-氯-5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1700)；
3-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)；
4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1706)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1707)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1709)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-甲酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1710)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1711)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1901)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1902)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1903)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1904)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1905)；
N-[3-[5-(1，3-苯并噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1906)；
N-[2，4-二氟-3-(5-喹喔啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1907)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基吲唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1908)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1909)；
N-[3-[5-(2，5-二甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1910)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1911)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(4-甲基咪唑-1-基)噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1912)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-甲基咪唑-1-基)噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1913)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噻唑-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1914)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1915)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噻唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1916)；
N-[3-[5-(2-二甲氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1917)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1918)；
N-[2，4-二氟-3-(5-噁唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1919)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1920)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1921)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1922)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(3-氟-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1923)；
N-[3-[5-(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1924)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1925)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1926)；
N-[3-[5-(6-二甲氨基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1927)；
N-[3-[5-[6-(3-二甲氨基丙氧基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1928)；
N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1929)；
N-[3-[5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1930)；
N-[3-[5-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1931)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1932)；
N-[3-[5-[2-(环丙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1933)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-甲氧基乙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1934)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1935)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[5-(2-氧代-1-吡啶基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1936)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(5-吡唑-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1937)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(5-咪唑-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1938)；
N-[3-[5-(5-氨基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4--二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1939)；
2-氯-5-[3-[2，6-二氟-3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]苯甲酰胺(P-1940)；
3-[3-[2，6-二氟-3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1941)；
4-[3-[2，6-二氟-3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1942)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1943)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1944)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1945)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(4-甲酰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1946)；
N-[3-[5-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1947)；及
其任何药学上可接受的盐。
下表示出用于得到所需化合物(第4栏)的硼酸/酯(第2栏)和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(第3栏)。化合物编号提供于第1栏，实测质量在第5栏。
Figure BDA00002008750202091
Figure BDA00002008750202101
Figure BDA00002008750202111
Figure BDA00002008750202121
Figure BDA00002008750202131
Figure BDA00002008750202151
Figure BDA00002008750202161
Figure BDA00002008750202171
Figure BDA00002008750202181
Figure BDA00002008750202191
Figure BDA00002008750202201
Figure BDA00002008750202211
Figure BDA00002008750202221
*根据方案1a制备，其中在步骤1中使用2，6-二氟-3-硝基-苯甲醛代替2-氟-3-硝基-苯甲醛15；在步骤3中使用5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶4；且在步骤5中使用2，5-二氟-苯磺酰氯代替2-氟苯磺酰氯20。
实施例2：合成N-{3-[5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺P-0005。
如方案2中所示，按三个步骤由(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮7和2，5-二氟-苯磺酰氯15制备N-{3-[5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺P-0005。
方案2
步骤1-制备N-[3-(5溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(26)：
在反应烧瓶里，在3mL四氢呋喃中搅拌(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(7，140mg，0.40mmol)，并添加吡啶(0.3mL，4.0mmol)，接着添加2，5-二氟-苯磺酰氯(25，127mg，0.596mmol)。在室温下搅拌反应24小时，然后通过添加1M盐酸水溶液调节至pH 4并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化所得物质，得到所需化合物(26，190mg，90％)。
步骤2-制备N-{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0002)：
在微波小瓶里将5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(12，28mg，0.11mmol)与N-[3′-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4--二氟-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(26，50mg，0.09mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.2mg，0.0019mmol)和碳酸钾(1.0mL，在水中1.0M)于3mL乙腈中合并。在140℃下微波加热反应50分钟，在真空下移除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷和甲醇洗脱)纯化残余物。合并适当级份并在真空下浓缩，得到呈白色固体的所需化合物(P-0002，28mg，50％)。MS(ESI)[M+H+]+＝565.85。
步骤3-制备N-{3-[5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0005)：
在反应烧瓶里将乙酸酐(12mg，0.11mmol)与N-{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0002，22mg，0.031mmol)的混合物在室温下搅拌过夜，然后用水和乙酸乙酯稀释。将有机层依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用甲醇和二氯甲烷洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物(P-0005，3mg，20％)。MS(ESI)[M+H+]+＝607.8。
还由步骤3分离N-{3-[1-乙酰基-5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺P-0004和N-乙酰基-N-{3-[1-乙酰基-5-(1-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺P-0006，
MS(ESI)[M+H+]+＝650.0(P-0004)和692.0(P-0006)。
或者根据以下步骤3a使N-{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺P-0002反应，得到5-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吲唑-1-羧酸甲酰胺P-0003。
步骤3a-制备5-{3-[3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吲唑-1-羧酸甲酰胺(P-0003)：
在反应烧瓶里将异氰酸甲酯(6.5mg，0.11mmol)与N-{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-0002，22mg，0.031mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.2mg，0.0019mmol)、碳酸钾(1.0mL，在水中1.0M)和3mL乙腈合并。在140℃下微波加热反应50分钟，然后用水和乙酸乙酯稀释。将有机层依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用甲醇和二氯甲烷洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物(P-0003，14mg，72％)。MS(ESI)[M+H+]+＝623。
实施例3：合成丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-0008。
如方案3中所示，按三个步骤由5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶17和丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺18制备丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-0008。
方案3
Figure BDA00002008750202251
步骤1-制备丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{羟基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲基}-苯基)-酰胺(29)：
在圆底烧瓶中将5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(27，0.400g，1.64mmol)与10mL甲醇和氢氧化钾(0.256g，4.56mmol)合并。添加丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-酰胺(28，0.400g，1.52mmol)，并在室温下搅拌反应3小时，同时再添加氢氧化钾多达7当量。在真空下浓缩反应物，将固体添加到水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的10-100％乙酸乙酯(含2.5％乙酸)梯度液洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物。MS(ESI)[M+H+]+＝508.37。
步骤2-制备丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(30)：
在反应烧瓶中将丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{羟基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲基}-苯基)-酰胺(29，0.155g，0.306mmol)与10mL四氢呋喃和3mL二氯甲烷合并。添加戴斯-马丁高碘烷(0.648g，1.53mmol)，并在室温下搅拌反应20分钟。将反应物与1N硫代硫酸钠混合，用乙酸乙酯萃取，干燥有机层并通过硅胶柱色谱法(用在己烷中的20-100％乙酸乙酯梯度液洗脱)纯化。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物。MS(ESI)[M+H+]+＝506.29。
步骤3-制备丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0008)：
在微波小瓶中将丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(30，0.050g，0.099mmol)与5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(31，0.030g，0.15mmol)、1mL四氢呋喃、1mL乙腈、四(三苯基膦)钯(0)(0.050g，0.043mmol)和碳酸钾(0.400mL，在水中1.00M)合并。在145℃下微波加热反应45分钟，然后用乙酸乙酯萃取，并用水和盐水洗涤有机层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用甲醇∶二氯甲烷梯度液洗脱)纯化所得物质。合并适当的级份，在真空下浓缩，并用乙酸乙酯∶己烷的混合物进一步洗涤所得固体，得到所需化合物。MS(ESI)[M-H+]-＝495.05。
按方案3a的步骤3a和4的规程(步骤1和2与方案3相同)制备另外的化合物，如丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-1005。
方案3a
Figure BDA00002008750202271
步骤3-制备丙烷-1-磺酸{3-[1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}酰胺(32)：
在氮气下于反应烧瓶中合并丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(30，2.1g，4.16mmol)、21mL甲苯、二异丙胺(1.5mL，8.31mmol)、4-二甲氨基吡啶(101mg，0.83mmol)和2，6-二氯-苯甲酰氯(10，0.7mL，4.78mmol)。在室温下搅拌反应17小时，然后用100mL乙酸乙酯稀释并萃取。用40mL饱和碳酸氢钠水溶液、40mL水和40mL盐水顺序地洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯和己烷梯度液洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，并用***湿磨所得物质，得到所需化合物。
步骤4-制备丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰005)：
向丙烷-1-磺酸{3-[1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(32，18mg，0.026mmol)和2-(4-溴-吡唑-1-基)-嘧啶(33，4.95mg，0.022mmol)在800μL乙腈中的溶液中添加400μL 1M碳酸钾水溶液和大约1-2mg的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯-钯(II)(PdCl2dppf)。在145℃下微波照射反应混合物15分钟，然后用乙酸中和，并用2×1mL乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩合并的有机层，将残余物溶解在500μL二甲亚砜中并通过HPLC纯化，其中使用C18柱，用水/乙腈和0.1％三氟乙酸洗脱，20-100％乙腈，每分钟6mL。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物。MS(ESI)[M+H+]+＝524.5。
按类似于方案3步骤3或方案3a步骤4的规程制备更多的化合物。在步骤3或4中用适当的卤素(例如氯、溴或碘)取代的杂芳基化合物代替5-溴-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶21或2-(4-溴-吡唑-1-基)-嘧啶24进行反应。按此程序制备以下化合物：
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0018)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0019)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并噻唑-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0020)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0021)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(7-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0022)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0023)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0024)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0025)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0026)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0027)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0028)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0029)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氨基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-0030)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0031)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0032)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0033)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-喹啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0034)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0035)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0036)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-0037)；
丙烷-1-磺酸[3-(5-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0038)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0039)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(4-氧代-1，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-0044)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1006)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1007)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1008)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1013)；
4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-羧酸酰胺(P-1014)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-吡嗪-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1015)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-二甲氨基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1102)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1103)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1104)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1105)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1106)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基-噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1109)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1115)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1116)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1117)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1200)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1201)；
5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-噻吩-2-磺酸酰胺(P-1202)；
丙烷-1-磺酶(2，4-二氟-3-{5-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1203)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(5-噻唑-2-基-噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1204)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[5-(1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1205)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1401)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1504)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1505)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(吡啶-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1508)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-三氟甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1509)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氰基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1510)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1511)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氮杂环丁-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1512)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1513)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1514)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1515)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(3-甲氧基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1516)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1517)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1701)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1702)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1703)；
N-[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1948)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1949)；
N-[3-[5-(1，3-苯并噻唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1950)；
N-[2，4-二氟-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1951)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1952)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1953)；
N-[2，4--二氟-3-[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1954)；
N-[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-7-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1955)；
N-[2，4-二氟-3-(5-喹唑啉-6-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1956)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-甲基吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1957)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-甲基吲唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1958)；
N-[3-[5-(3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1959)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-甲氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1960)；
N-[3-[5-(2-氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1961)；
N-[3-[5-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1962)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(7-喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1963)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(6-喹啉基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1964)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1965)；
N-[3-[5-(2-二甲氨基-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1966)；
N-[3-[5-(1，2-二甲基苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1967)；
N-[3-[5-(2，1，3-苯并噻二唑-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1968)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1969)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(4-氧代-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1970)；
N-[3-[5-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1971)；
N-[3-[5-[1-(1，3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-3，5-二甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1972)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[1-(1H-四唑-5-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1973)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-吡啶基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1974)；
4-[3-[2，6-二氟-3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-甲酰胺(P-1975)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-吡嗪-2-基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1976)；
N-[3-[5-(2-二甲氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1977)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1978)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1979)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-甲基咪唑-1-基)噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1980)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1981)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-吡唑-1-基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1982)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1983)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(3-吡啶基)噻唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1984)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(4-甲基咪唑-1-基)噻唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1985)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[5-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1986)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[5-(1H-吡唑-3-基)-2-噻吩基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1987)；
5-[3-[2，6-二氟-3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]噻吩-2-磺酰胺(P-1988)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-噻吩基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1989)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(5-噻唑-2-基-2-噻吩基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1990)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[5-(1H-吡唑-3-基)-2-噻吩基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1991)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-吡啶基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1992)；
N-[3-[5-[2-(环丙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1993)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(2-甲氧基乙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1994)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(3-吡啶氧基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1995)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(三氟甲氧基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1996)；
N-[3-[5-(2-氰基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1997)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1998)；
N-[3-[5-[2-(氮杂环丁-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-1999)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(异丙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2000)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-甲氨基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2001)；
N-[3-[5-[2-(2-二甲氨基乙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2002)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(3-甲氧基丙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2003)；
N-[2，4-二氟-3-[5-[2-(异丙氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2004)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(1-氧代异吲哚啉-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2005)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2006)；
N-[2，4-二氟-3-[5-(2-氧代吲哚啉-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-苯磺酰胺(P-2007)；及
其任何药学上可接受的盐。
下表示出用于得到所需化合物(第3栏)的卤基-杂芳基化合物(第2栏)。化合物编号提供于第1栏，实测质量在第4栏。
Figure BDA00002008750202391
Figure BDA00002008750202401
Figure BDA00002008750202411
Figure BDA00002008750202421
Figure BDA00002008750202431
Figure BDA00002008750202441
Figure BDA00002008750202461
Figure BDA00002008750202471
Figure BDA00002008750202511
Figure BDA00002008750202521
Figure BDA00002008750202531
Figure BDA00002008750202541
实施例4：合成丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-1002
如方案4中所示，按两个步骤由丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺9和4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯34制备丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺P-1002。
方案4
Figure BDA00002008750202551
步骤1-制备4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1001)：
在10mL微波小瓶中将丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(9，51.0mg，0.111 mmol)和4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(34，84.2mg，0.223mmol)与0.680mL乙腈和碳酸钾(0.34mL，在水中1.00M)合并。添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(8.3mg，0.011mmol)并将混合物在160℃下微波加热5分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯和己烷洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物(P-1001，47mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝629.0。
步骤2-制备丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1002)：
在反应烧瓶中将4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1001，42.0mg，0.067mmol)溶解在9.0mL二氯甲烷和1.0mL三氟乙酸中，并在室温下搅拌反应2小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。冷冻并冻干水层，将残余物悬浮在四氢呋喃中并进行声处理。过滤混合物两次并在真空下浓缩滤液。通过反向HPLC(用含0.1％甲酸的乙腈/水洗脱，5-47.5％乙腈，经40分钟)纯化所得物质。合并适当级份并通过冻干干燥，得到呈白色固体的所需化合物(P-1002，5.7mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝529.0。
按类似于方案4的规程制得4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯P-1003和N-{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺P-1004，
Figure BDA00002008750202561
在步骤1中用N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺代替丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺9。在步骤1后分离P-1003，MS(ESI)[M+H+]+＝731.1。在步骤2后分离P-1004，将其悬浮在乙腈水而非四氢呋喃中，分离所得沉淀物并用水洗涤，得到所需化合物(P-1004，121mg)。MS(ESI)[M+H+]+＝631.0。
实施例5：合成N-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-烟酰胺P-1800。
如方案5中所示，按两个步骤由1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺35和烟酰氯36制备N-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-烟酰胺P-1800。
方案5
Figure BDA00002008750202571
步骤1-制备N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-烟酰胺(37)：
在反应小瓶中将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基胺(35，0.1g，0.8mmol)溶解在7mL四氢呋喃中，并添加三乙胺(0.10mL，0.75mmol)和烟酰氯(36，0.16g，1.1mmol)。在室温下搅拌反应16小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层并用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液，得到所需化合物。
步骤2-制备N-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-烟酰胺(P-1800)：
在反应小瓶中，将N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-烟酰胺(37，0.050g，0.21mmol)溶解在2mL二氯甲烷中。按整份添加三氯化铝(0.1g，1mmol)和2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰氯(38，0.075g，0.25mmol)，并在室温下搅拌反应36小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层并用盐水洗涤2次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。5位上键连的酰胺失去，故将一半物质与3mL三乙胺在2mL四氢呋喃中混合，添加烟酰氯(36，0.036g，0.25mmol)，并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层并用盐水洗涤2次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过反向色谱法进一步纯化所得物质，并通过LC-MS确定所得物质。
根据以下步骤2a由来自方案5步骤2的失去5位上的酰胺的反应中间体制备5-甲基-2，3-二氢-异噁唑-3-羧酸{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺P-1802。
Figure BDA00002008750202581
步骤2a-制备5-甲基-2，3-二氢-异噁唑-3-羧酸{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺(P-1802)：
在反应小瓶中将丙烷-1-磺酸[3-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(39，例如来自方案5步骤2的粗物质)与三乙胺(0.0363mL，0.26mmol)、5-甲基-2，3-二氢-异噁唑-3-碳酰氯(40，45.4mg，0.312mmol)、1mL四氢呋喃和1mL吡啶混合。在室温下搅拌反应16小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过反向色谱法进一步纯化所得物质，并通过LC-MS确定所得物质。
实施例6：合成3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸吡啶-3-基酰胺P-1801。
如方案6中所示，由3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸41和吡啶-3-基胺42按一步制备3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸吡啶-3-基酰胺P-1801。
方案6
步骤1-制备3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶5-羧酸吡啶-3-基酰胺(P-1801)：
在反应小瓶中，将3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(41，13mg，0.031mmol)溶解在0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中，并添加O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(17mg，0.046mmol)，接着添加三乙胺(21μL，0.15mmol)。搅拌混合物15分钟，然后添加吡啶-3-基胺(42，29mg，0.31mmol)并在室温下搅拌反应过夜。用水和乙酸乙酯稀释反应物。分离水相并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过反向色谱法纯化所得物质，得到所需化合物。MS(ESI)[M+H+]+＝500.0。
实施例7：合成N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺P-1520。
如方案7中所示，按五个步骤由5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶43和2，6-二氟-3-硝基-苯甲酰氯44制备N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺P-1520。
方案7
Figure BDA00002008750202601
步骤1-制备(2，6-二氟-3-硝基-苯基)-(5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(45)：
在反应小瓶中将5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43，1.00g，4.10mmol)与22mL硝基甲烷混合并添加三氯化铝(3.28g，24.6mmol)。在室温下搅拌反应1小时，并添加2，6-二氟-3-硝基-苯甲酰氯(44，1.36g，6.15mmol)。在45℃下加热反应93小时，然后通过添加甲醇淬灭。通过过滤收集所得沉淀物，得到所需化合物(45，1.06g)。
步骤2-制备(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(46)：
在反应小瓶中将(2，6-二氟-3-硝基-苯基)-(5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(45，0.123g，0.287mmol)与5.0mL乙酸乙酯和5.0mL四氢呋喃混合。添加脱水氯化亚锡(0.223g，0.989mmol)并在60℃下加热反应24小时。将反应物倾入25mL水与25mL饱和碳酸氢钠水溶液的混合物当中，并用硅藻土处理，然后通过硅藻土床过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土。分离有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱)纯化所得物质。合并适当级份并在真空下浓缩，得到所需化合物(46，0.100g)。MS(ESI)[M+H+]+＝399.9。
步骤3-制备(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-基)-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(48)：
在反应小瓶中，向在20.04mL二甲基甲酰胺中的(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-(5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(46，2g，5.01mmol)和4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷基](47，1.527g，6.01mmol)中添加乙酸钾(1.475g，15.03mmo1)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.409g，0.501mmol)，并在100℃下加热混合物过夜。冷却后，将反应物倾入20体积水当中，并用乙酸乙酯稀释。通过硅藻土过滤混合物，分离有机层并在真空下浓缩，得到粗油状物，其经搁置而缓慢凝固。用二氯甲烷湿磨固体并过滤，得到～400mg所需化合物。也通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)纯化滤液，然后从二氯甲烷中湿磨，并与第一次的固体合并，得到呈灰白色固体的所需化合物(48，0.90g，2.255mmol，45.0％产率)。
步骤4-制备(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(50)：
在反应小瓶中，将(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(48，0.850g，2.129mmol)与5-溴-2-甲基-嘧啶(49，0.737g，4.26mmol)、碳酸钾(0.589g，4.26mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.174g，0.213mmol)于14.20mL二噁烷和7.10mL水(7.10mL)中合并。在100℃下加热反应过夜。经冷却，使反应混合物在水/盐水与乙酸乙酯/四氢呋喃之间分开，然后通过硅藻土过滤。分离有机层并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)纯化所得残余物，得到呈棕褐色固体的所需化合物(50，～220mg)。
步骤5-制备N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺(P-1520)：
向在4.01mL四氢呋喃中的(3-氨基-2，6-二氟-苯基)-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(50，0.220g，0.602mmol)中添加2-氟-苯磺酰氯(20，0.352g，1.807mmol)和吡啶(0.146mL 1.807mmol)，并在60℃下加热反应过夜。使反应物在盐水/水与乙酸乙酯/四氢呋喃之间分开。分离有机层并在真空下移除溶剂。通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)纯化所得残余物，然后用乙酸乙酯/庚烷湿磨，得到呈浅棕褐色固体的所需化合物(P-1520，0.130g，0.248mmol，41.2％产率)。
实施例8：化合物性质
虽然化合物对任何Raf激酶的抑制活性对于其治疗疾病的活性而言是重要的，但本文所述的化合物也显示出有利的性质，这些性质可提供作为药物的优点。除了在生物化学或基于细胞的检测中表现出针对B-Raf、c-Raf-1和B-Raf V600E中每一种的激酶抑制活性外，化合物可显示出有利的溶解性、有利的药代动力学性质和低Cyp抑制作用。在以下的检测或本领域技术人员可以实现的类似检测中评估化合物。
生物化学检测和基于细胞的活性的检测是本领域中已知的，例如在PCT公开WO 2007/002433中所述，其涉及这种检测的公开内容以引用的方式并入本文。例如，针对B-Raf激酶活性、c-Raf-1激酶活性或B-RafV600E激酶活性的抑制测定生物化学活性IC50值，其中测量随化合物浓度变化的肽基质的磷酸化的抑制。在二甲亚砜中将待测试的化合物稀释到0.1mM的浓度。在96孔板中将15μL这些溶液稀释到30μL二甲亚砜当中，连续稀释七次，总共8个稀释点，且对于每个稀释点，将1μL添加到检测板的孔中。准备板以使得384孔板的每个孔在10μL体积中含有1μL化合物，在所述10μL体积中具有0.1ng Raf酶(即B-Raf、c-Raf-1或B-RafV600E中的任一者，得自Upstate Biotechnology或通过本领域技术人员已知的方法制备)、50mM HEPES(pH 7.0)、50mM NaCl、2mM MgCl2、1mM MnCl2、0.01％Tween-20、1mM DTT和100nM生物素-MEK1(作为基质)。通过添加10μL的200μM ATP(即最终100μM ATP)开始反应。在室温下培育激酶反应45分钟后，添加5微升/孔的终止溶液(25mM Hepes(pH7.5)、100mM EDTA、0.01％BSA，与供体珠粒(涂布链霉亲和素的珠粒，Perkin Elmer)、受体珠粒(涂布蛋白A，Perkin Elmer)和抗磷酸化MEK1/2抗体(CellSignal)，各自最终浓度为10μg/mL)。在室温下培育板3小时，并用Envision读取器(Perkin Elmer)读取。Mek1的磷酸化导致抗磷酸化-MEK1/2抗体的结合及供体与受体珠粒的缔合，使得信号与激酶活性相关。使用信号与化合物浓度的关系来测定IC50。
在多种基于细胞的检测中评估化合物。例如具有B-RafV600E突变的人类细胞系(A375黑素瘤、SKMEL3黑素瘤和COLO205结肠腺癌)以及具有野生型B-RAF(SW620结肠腺癌)或具有Ras突变(SKMEL2黑素瘤和IPC298黑素瘤)的致瘤细胞系。类似的检测可用于评估别的具有Ras突变的细胞系，包括但不限于M202、M207、M243、M244、M296、S117、HCT116、HCT15、DLD1、MiaPaCa、A549、NCI-H23、NCI-H460、HOP62、MDA-MB231、Hs-578T、HL60、MOLT-4和CCRF-CEM。
第1天，对细胞计数，然后在锥形管中以1000rpm离心5分钟。移除上清液并按如下方式使细胞再悬浮：
SW620(ATCC目录号CCL-27)：再悬浮于Leibovitz L-15培养基、2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清中至6×104个细胞/毫升。
A375(ATCC目录号CRL-1619)：再悬浮于Dulbecco改良Eagle培养基、4mM L-谷氨酰胺、4.5g/L D-葡萄糖、10％胎牛血清中至6×104个细胞/毫升。
COLO205(ATCC目录号CCL-222)：再悬浮于RPMI 1640、2mML-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/L D-葡萄糖、10mM HEPES、1.0mM丙酮酸钠、10％胎牛血清中至6×104个细胞/毫升。
SKMEL2(ATCC目录号HTB-68)：再悬浮于最小Eagle必需培养基、2mM L-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、0.1mM非必需氨基酸、1.0mM丙酮酸钠、10％胎牛血清中至6×104个细胞/毫升。
SKMEL3(ATCC目录号HTB-69)：再悬浮于McCoy 5A培养基、1.5mM L-谷氨酰胺、15％胎牛血清中至6×104个细胞/毫升。
IPC298(DSMZ目录号ACC 251)：再悬浮于RPMI 1640、2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清中至6×104个细胞/毫升。
以50μL将细胞接种在96孔盘(Corning 3610)的每个孔中，并在37℃下于5％CO2中培育过夜，接种细胞达如下的最终细胞浓度：
SW620：每孔5,000个细胞。
A375：每孔2,000个细胞。
COLO205：每孔2,000个细胞。
SKMEL2：每孔2,000个细胞。
SKMEL3：每孔3,000个细胞。
IPC298：每孔2,000个细胞。
第2天，将最大浓度为5mM的化合物连续稀释1∶3(例如10μL化合物用30μL二甲亚砜稀释)，总共8点滴定，以DMSO为对照。将每个稀释点和对照的1μL等分试样添加到249μL生长培养基中，并将50μL添加到含有细胞的孔中，得到处于最大浓度点的10μM化合物。在37℃下于5％CO2中培育细胞3天。
第5天，使ATPlite单步发光检测***(Perkin Elmer # 6016739)连同细胞培养物达到室温。ATPlite 25μL添加到每个孔中，摇动2分钟，并在室温下培育细胞10分钟，然后用Safire读取器读取发光。所量测的发光与细胞数目直接相关，如此使用随化合物浓度而变的读数来测定IC50值。
要理解的是，随着检测条件的变化，这些检测的结果可有所不同。在本文所述的条件下测定的抑制水平代表在所采用的具体条件下所测试的化合物的相对活性。由于***复杂性及其对检测条件的任何变化敏感的原因，基于细胞的检测有可能表现出可变性。因而，基于细胞的检测中的某种抑制水平表示化合物对那些细胞具有某种抑制活性，而在低于所测试的最高浓度的阈值下缺乏抑制并不一定表示化合物对细胞没有抑制活性，只是在测试条件下观察不到抑制作用。在下表中以“-”表示经测试并且在低于最高测试浓度下基本显示无抑制作用的化合物的结果。在一些情况下，在所有的检测中没有测试化合物，或者检测结果无效，在下表中以NA表示。
下表提供的数据指示如本文所述的示例性化合物的B-Raf、B-RafV600E和c-Raf-1生物化学抑制活性及A375和COLO205细胞生长抑制活性：
Figure BDA00002008750202651
Figure BDA00002008750202661
Figure BDA00002008750202681
Figure BDA00002008750202691
Figure BDA00002008750202701
作为相对溶解度的指示，评估化合物在水溶液中的浊度。为评估在不同生理隔室(如胃、肠和血液)中可能的化合物性质，使用具有不同pH值的一系列水性缓冲液。因此，将每一化合物稀释到四种不同的生理相关性缓冲液当中，并通过分光光度法测量溶液浊度。使用通过形成充分不溶性悬浮液而使在三种波长(490nm、535nm和650nm)下的平均光密度升高到0.01以上而表现出混浊的化合物浓度来定义化合物在该缓冲液中的溶解度极限。
将化合物以25mM的浓度溶解在二甲亚砜中，然后连续稀释1∶1到96孔板中，在纯二甲亚砜中稀释10倍，每排最后一个孔为二甲亚砜空白。在检测板中，将99μL适当的缓冲液添加到每个孔中，并将每个样品稀释液1μL添加到缓冲液中，在具有不同pH值的水溶液中达成一系列最终总浓度。所用的缓冲液为模拟胃液(Simulated GastricFluid，SGF-pH 1.5)0.5M NaCl，pH 1.5；模拟肠液(Simulated Intestinalfluid，SIF-pH 4.5和pH 6.8)0.05M NaH2PO4，pH 4.5和6.8；和Hepes缓冲液(HEPES-pH 7.4)10mM HEPES，150mM NaCl，pH 7.4。还评估了对照化合物芘、雌三醇和盐酸***(propranolol HCl)。旋转板，然后混合1分钟，并使用Tecan Safire II在每个孔的四个位置处读取可见光范围内的波长(490nm、535nm和650nm)以读取吸光度，反映所存在的浊度。绘制在每个孔中每一波长下的平均光密度与化合物浓度的关系图，并将在每一波长下曲线与0.01的阈值O.D.交叉的浓度记录为终点浊度检测结果。使用三个波长的平均值来比较化合物的浊度。如果阈值浓度＜31.3μM，则认为化合物具有低溶解度，如果阈值浓度为31.3μM至250μM，则认为化合物具有中等溶解度，而如果阈值浓度＞250μM，则认为化合物具有高溶解度。
下表显示根据本发明的示例性化合物基于在各pH值下的浊度阈值浓度的相对溶解度(L＝低，M＝中等，H＝高)：
Figure BDA00002008750202711
Figure BDA00002008750202731
CYP(细胞色素P450)酶是存在于肝中的主要药物代谢酶。测定化合物针对CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4(BFC)和CYP3A4(BQ)中每一种的CYP酶活性的抑制(IC50)，其中抑制已知基质的代谢导致代谢产物的荧光减少。监测随化合物浓度而变化的产物的荧光。
将化合物溶解在二甲亚砜中达到100mM的浓度。将1μL这样的溶液稀释到82μL乙腈当中。然后将此溶液的11μL等分试样添加到204μL辅因子混合物(1.3％NADPH再生***溶液A、1.04％NADPH再生***溶液B(来自BD Biosciences)、5％乙腈和0.05％二甲亚砜)中。然后将这样的溶液1∶1连续稀释(160μL∶160μL辅因子混合物)，总共10个点。将此最终混合物的10μL等分试样分配到384孔检测板当中，并在37℃下培育10分钟。将酶和基质混合物(10μL；0.5pmol CYP1A2/5μM CEC；1.0pmol CYP2C9/75μM MFC；0.5pmolCYP2C19/25μM CEC；1.5pmol CYP2D6/1.5μM AMMC；1.0pmolCYP3A4/50μM BFC；或1.0pmol CYP3A4/40μM BQ)加到这些检测板中。将检测板在37℃下培育(CYPlA2-15分钟；CYP2C9-45分钟；CYP2C19、2D6和3A4-30分钟)，并在Tecan Safire 2读板器中读取(CYP1A2、2C19和3A4409ex/460em；CYP2C9和2D6409ex/530em)。利用信号与化合物浓度的关系来确定IC50。用于此检测的酶和基质得自BD Biosciences。虽然在体内测定CYP影响中涉及其它因素，但化合物优选具有＞5μM的IC50值，更优选IC50值＞10μM。
下表显示根据本发明的示例性化合物的Cyp抑制：
Figure BDA00002008750202741
在雄性Sprague Dawley大鼠或雄性Beagle犬中评估化合物(包括其任何固体形式或制剂)的药代动力学性质。每日通过经手术植入的颈静脉导管IV注射化合物或通过口服管饲(PO)化合物对大鼠进行给药。将每种化合物制成在二甲亚砜中的20mg/mL储备溶液，将其进一步稀释以得到用于IV或PO制剂的所需浓度的给药储液。对于IV给药，将给药储液稀释到
Figure BDA00002008750202762
乙醇∶水的1∶1∶8混合物当中。对于PO给药，将给药储液稀释到1％甲基纤维素当中。以卡匣格式(或者每一化合物、其固体形式或其制剂单独地进行)，将化合物稀释到0.5mg/mL(各自对于IV给药)和0.4mg/mL(各自对于PO给药)，并分别以1mg/kg(2mL/kg)或2mg/kg(5mL/kg)给药。对于IV给药的动物，每天在给药后第5分钟、15分钟、30分钟和60分钟以及4小时、8小时和24小时用肝素锂抗凝血剂收集尾静脉血液样本。对于PO给药的动物，每天在给药后第30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时用肝素锂抗凝血剂收集尾静脉血液样本。每天用合适制剂形式的口服胶囊以50mg/mL对犬进行给药。每天在给药后第30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时用肝素锂抗凝血剂收集头静脉血液样本。将所有样本加工成血浆并冷冻，用于稍后通过LC/MS/MS分析每种化合物。绘制血浆水平与时间的关系图以评估AUC(ng*hr/mL)。根据本发明的化合物优选相对于先前描述的化合物显示出改进的药代动力学性质，即相对于先前描述的化合物来说，其AUC、Cmax和半衰期中一个或多个的值基本上较高。
实施例9：化合物与护理标准化学治疗剂的组合对四种人类癌症细胞系的功效。
可评估本发明的化合物(如式I-XX化合物)与标准化学治疗剂(如5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或长春碱)的组合杀灭人类肿瘤细胞的有效性。这种检测是本领域中已知的，例如系列号为11/473,347的美国专利申请中所述，其涉及这种检测的公开内容以引用的方式并入本文。
络合物的附加特征可用于显示改进的性质，如比较类似制备的基本上无定形的柠檬酸盐络合物或其制剂相比于化合物的结晶形式或其类似的制剂在无酶的模拟胃液(SGF)和在模拟肠液(SIF)中的固有溶解速率。将测试样品丸溶解在适当的液体中，并在254nm(SGF)或310nm(SIF)下测量UV吸光度与时间的关系并绘图。
本说明书中所引用的所有专利及其它参考文献代表的是本发明相关领域技术人员的技能水平，并且以包括任何表和图在内的全文引用的方式并入本文，其程度如同每一参考文献已单独地以全文引用的方式并入本文一样。
本领域技术人员容易意识到，本发明非常适于获得所述目标和优点，以及其中所固有的目标和优点。本文所描述的目前代表优选实施方案的方法、变化形式和组合物是示例性的，并不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员会想到其中的变化及其它用途，这些都涵盖在本发明的实质之内，并且由权利要求的范围所界定。
可以在没有本文未明确公开的任何要素、任何限制下合适地实施本文中示例描述的本发明。因此，例如在本文中每种情况下，术语“包括(含)”、“基本上由...组成”和“由...组成”中的任一者可以用另外两个术语中的任一者来替换。因此，对于使用所述术语之一的本发明的实施方案来说，本发明也包括将这些术语之一替换为这些术语中的另一术语的另一实施方案。在每一实施方案中，所述术语具有其确定含义。因此，例如一个实施方案可以涵盖“包括”一系列步骤的方法，另一实施方案将涵盖“基本上由相同步骤组成”的方法，而第三实施方案将涵盖“由相同步骤组成”的方法。已使用的术语和表述用作描述性而非限制性术语，且并不意味着在使用这种术语和表述中排除所显示和描述的特征的任何等效方案或其部分，但应认识到在本发明的权利要求范围内可以进行各种修改。因此要理解的是，虽然已通过优选的实施方案和任选的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可借助于本文所公开的概念的修改和变动，并且这种修改和变动被认为是在由所附权利要求所界定的本发明的范围之内。
此外，当以马库什组或其它替代群组的方式描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员应认识到，本发明因此也以马库什组或其它组的任何个别成员或成员子组的方式得到描述。
同样，除有相反的指示外，在对实施方案提供各种数值的情况下，通过采用任何两个不同的值作为范围端点来描述另外的实施方案。这种范围也在本发明所述的范围内。
因此，另外的实施方案在本发明的范围内，并且在以下权利要求的范围内。

Claims (35)

1.一种化合物，其具有式I的化学结构：
Figure FDA00002008750100011
式I
或其药学上可接受的盐或其互变异构体或立体异构体，
其中：
R1是经一或两个选自三氟甲基、三氟甲氧基、低级烷基或卤素的成员取代的低级烷基或芳基；
Ar选自任选独立地经一个或多个R2取代的二环杂芳基、任选独立地经一个或多个R3取代的苯硫基、任选独立地经一个或多个R4取代的噻唑基、任选独立地经一个或多个R5取代的噁唑基、任选独立地经一个或多个R6取代的吡唑基、任选独立地经一个或多个R7取代的吡啶基、任选独立地经一个或多个R8取代的嘧啶基、经一个或多个R9取代的苯基和任选独立地经一个或多个R10取代的吡嗪基；
每个R2独立地选自CN、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基氨基和杂环烷基氨基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代；
每个R3独立地选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R4独立地选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R5独立地选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯、低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烷基氨基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R6独立地选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、氟、氯和低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基取代，其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R7独立地选自-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R8独立地选自-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R9独立地选自-CN、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经-个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R10独立地选自-CN、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、-C(O)-N(H)-O-R16、-O-R13、-N(R14)-R15、氟、氯、低级烷基、低级烷硫基、经氟取代的低级烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代，且其中环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基任选独立地经一个或多个低级烷基、经氟取代的低级烷基、低级烷氧基、经氟取代的低级烷氧基、低级烷硫基或经氟取代的低级烷硫基取代；
每个R11独立地选自低级烷基、-OR13、-NH2、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基；
每个R12独立地选自-NH2、低级烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂芳基和杂环烷基氨基；
每个R13独立地为氢或低级烷基，其中低级烷基任选经一个或多个氟取代，或者当R13为C2-6烷基时，R13任选独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代；且
每个R14、R15和R16独立地为氢、低级烷基或环烷基，其中低级烷基任选经一个或多个氟取代，或者当R14、R15或R16为C2-6烷基时，R14、R15和R16独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar选自由以下组成的组
Figure FDA00002008750100051
其中：
W表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点，其中W连接于Ar的6元苯基环部分的任何可用的位置上；
X表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点，其中X连接于Ar的6元环部分的任何可用的位置上；
Y表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点，其中Y连接于Ar的二环的任何可用的位置上；
R24、R26、R28、R30、R32、R34、R36、R70和R72选自氢、-C(O)-R45、-S(O)2-R46和低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟取代，或者当R24、R26、R28、R30、R32、R34和/或R36为C2-6烷基时，R24、R26、R28、R30、R32、R34和R36每个任选独立地经一个或多个低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；
每个R25、R27、R29、R31、R33、R35、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R71和R73独立地选自-CN、-C(O)-R45、-S(O)2-R46、-O-R47、-N(R48)-R49、氟、氯、低级烷基和环烷基氨基，且连接于Ar的二环的任何可用的位置上，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟、低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；每个R45和R46独立地选自-O-R47、-N(R48)-R49、低级烷基、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
每个R47独立地为氢或低级烷基，其中低级烷基任选独立地经一个或多个氟取代，或者当R47为C2-6烷基时，R47任选经一个或多个低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；
每个R48和R49独立地选自氢、低级烷基或环烷基，其中低级烷基任选独立地经低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；且
每个p独立地为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar选自由以下组成的组
Figure FDA00002008750100061
Figure FDA00002008750100071
其中：
Z表示与式I的吡咯并[2，3-b]吡啶环的5位的连接点；
R50、R51和R52独立地选自氢或R3取代基；
R53和R54独立地选自氢或R4取代基；
R57和R58独立地选自氢或R5取代基；
R59、R60和R62独立地选自氢或R6取代基；R61选自氢、-C(O)-R45、-S(O)2-R46和任选经一个或多个氟取代的低级烷基，或者当R59、R60和R62中的一个或多个为C2-6烷基时，R59、R60和/或R62任选独立地经一个或多个低级烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基取代；
R65、R66、R67和R68独立地选自氢或R7取代基；
R77、R78和R79独立地选自氢或R8取代基；
R80、R81和R82独立地选自氢或R9取代基；且
R83、R84和R85独立地选自氢或R10取代基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是：
Figure FDA00002008750100081
5.根据权利要求4所述的化合物，其中p是0。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R24和R26每个独立地选自H、低级烷基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基-C(＝O)-或低级烷基磺酰基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R24和R26每个独立地选自H、甲基、乙基、丙基、乙酰基、CH3NC(＝O)-、甲磺酰基或乙磺酰基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是：
Figure FDA00002008750100082
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是：
Figure FDA00002008750100083
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是：
Figure FDA00002008750100091
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是：
Figure FDA00002008750100092
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是
Figure FDA00002008750100093
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是
Figure FDA00002008750100094
14.根据权利要求1或3所述的化合物，其中Ar是2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，其每个任选经1至2个R4取代。
15.根据权利要求1或3所述的化合物，其中Ar是1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，其每个任选经1至3个R6取代。
16.根据权利要求1或3所述的化合物，其中Ar是2-苯硫基或3-苯硫基，其每个任选经1至3个R3取代。
17.根据权利要求1或3所述的化合物，其中Ar是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其每个任选经1至3个R7取代。
18.根据权利要求1或3所述的化合物，其中Ar是2-嘧啶基、3-嘧啶基或4-嘧啶基，其每个任选经1至3个R8取代。
19.根据权利要求1或3所述的化合物，其中Ar是2-吡嗪基，其任选经1至2个R10取代。
20.根据权利要求1或3所述的化合物，其中Ar是2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基，其每个任选经1至2个R5取代。
21.根据权利要求1或3所述的化合物，其中Ar是苯基，其任选经1至3个R9取代。
22.根据权利要求14-21中任一项所述的化合物，其中取代基R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10选自-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)-R11、-S(O)2-R12、任选经取代的低级烷基、任选经取代的低级烷氧基、任选经取代的烷基氨基、任选经取代的苯基或任选经取代的杂芳基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10选自4-哌啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-3-基、1，2，3，4-四唑-5-基、4-吡唑基磺酰基、3-吡唑基磺酰基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、烷氧基羰基、苯氧基羰基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、二烷基氨基、烷基氨基、烷氧基、甲氧基、2-氧代-1-吡咯烷基、2-氧代-3-吡咯烷基、2-氧代-4-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、苯基氨磺酰基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、氟、氯、甲磺酰基、3-二甲氨基丙氧基、二甲氨基、环丙氨基、2-甲氧基乙氨基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、CF3O-、CN、甲氨基、2-二甲氨基乙氨基、3-甲氧基丙氨基、异丙氨基、甲氧基、氨基、烷氧基氨甲酰基、甲氧基氨甲酰基、甲酰基、2-甲氨基乙基、1，2，4，-噁二唑-3-基、1，2，4，-噁二唑-5-基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基或3-氮杂环丁基，其每个任选经选自以下的成员取代：低级烷基、低级烷氧基、二甲氨基、甲氨基、CN、CF3、F、Cl或CF3O。
24.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、1，3-苯并噻唑-4-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1，3-苯并噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-8-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、3-甲基-1-H-吲哚-5-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-8-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、1-氧代-异吲哚啉-4-基、1-氧代-异吲哚啉-5-基、1-氧代-异吲哚啉-6-基、1-氧代-异吲哚啉-7-基、2-氧代-吲哚啉-4-基、2-氧代-吲哚啉-5-基、2-氧代-吲哚啉-6-基或2-氧代-吲哚啉-7-基，其每个任选经一至两个选自以下的成员取代：甲基、氨基、CF3、CF3O、CH3O、乙酰基、烷氧羰基、叔丁氧羰基、二甲氨基、氟、氯或甲氨基乙基。
25.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar是1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、1-甲基-4-吲唑基、1-甲基-5-吲唑基、1-甲基-6-吲唑基、1-甲基-7-吲唑基、1-乙酰基-4-吲唑基、1-乙酰基-5-吲唑基、1-乙酰基-6-吲唑基、1-乙酰基-7-吲唑基、1-甲磺酰基-4-吲唑基、1-甲磺酰基-5-吲唑基、1-甲磺酰基-6-吲唑基、1-甲磺酰基-7-吲唑基、1-甲基-3-氨基-6-吲唑基、1，3-苯并噻唑-4-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1，3-苯并噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基、7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、7-三氟甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-8-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、3-甲基-1-H-吲哚-5-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、喹唑啉-8-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-氨基苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-氨基苯并咪唑-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、1-氧代-异吲哚啉-4-基、1-氧代-异吲哚啉-5-基、1-氧代-异吲哚啉-6-基、1-氧代-异吲哚啉-7-基、2-氧代-吲哚啉-4-基、2-氧代-吲哚啉-5-基、2-氧代-吲哚啉-6-基或2-氧代-吲哚啉-7-基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基或3，6-二氟-苯基。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1001)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1002)；
4-(4-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-1003)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-1004)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-嘧啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1005)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[3，5-二甲基-1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1006)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1007)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[1-(1H-四唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1008)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1009)；
N-{3-[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1010)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1011)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1012)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1013)；
4-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-吡唑-1-羧酸酰胺(P-1014)；
丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-1401)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1402)；
N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1403)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1404)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1405)；
N-{3-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1406)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1407)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1408)；
N-{3-[5-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1409)；
N-[2，4-二氟-3-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1500)；
N-{3-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1501)；
N-{3-[5-(2-二甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1502)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1503)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1504)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1505)；
N-{3-[5-(2-环丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1506)；
N-(2，4-二氟-3-{5-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1507)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(吡啶-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1508)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-三氟甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1509)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氰基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1510)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-咪唑-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1511)；
丙烷-1-磺酸{3-[5-(2-氮杂环丁-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(P-1512)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-异丙氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1513)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氨基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1514)；
丙烷-1-磺酸(3-{5-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-2，4-二氟-苯基)-酰胺(P-1515)；
丙烷-1-磺酸(2，4-二氟-3-{5-[2-(3-甲氧基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺(P-1516)；
2-氯-5-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-苯甲酰胺(P-1700)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1701)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1702)；
丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺(P-1703)；
3-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1704)；
4-{3-[3-(2，5-二氟-苯磺酰氨基)-2，6-二氟-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-N-甲氧基-苯甲酰胺(P-1705)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1706)；
N-{2，4-二氟-3-[5-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-2，5-二氟-苯磺酰胺(P-1707)；
N-{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-烟酰胺(P-1800)；
3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸吡啶-3-基酰胺(P-1801)；和
5-甲基-2，3-二氢-异噁唑-3-羧酸{3-[2，6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺(P-1802)。
28.一种组合物，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
29.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物和另一种药物。
30.一种试剂盒，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或根据权利要求28或29所述的组合物。
31.一种治疗有治疗需要的受试者的一种或多种疾病适应症的方法，所述疾病适应症选自黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌、睾丸癌和胆管癌，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或表I中所列的化合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述适应症为黑素瘤、神经胶质瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、结肠直肠癌或甲状腺癌。
33.一种制备根据权利要求1所述的式I化合物的方法，
Figure FDA00002008750100181
所述方法包括：
使式Ia化合物：
Figure FDA00002008750100182
与式Ib化合物：
Figure FDA00002008750100183
在足以形成式I化合物的条件下接触，其中
X1是卤素；
P1是氨基保护基；且
Q是硼酸或酯残基。
34.根据权利要求33所述的方法，其中X1是Br且Q是
Figure FDA00002008750100184
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述接触包括在钯络合物的存在下使式Ia化合物和式Ib化合物反应。
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