WO2013137371A1 - 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬 - Google Patents

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WO2013137371A1
WO2013137371A1 PCT/JP2013/057119 JP2013057119W WO2013137371A1 WO 2013137371 A1 WO2013137371 A1 WO 2013137371A1 JP 2013057119 W JP2013057119 W JP 2013057119W WO 2013137371 A1 WO2013137371 A1 WO 2013137371A1
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amine
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pyrimidin
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忠明 扇谷
浩市 山▲崎▼
健之介 松田
猛 村上
渡部 敏明 渡部
崇司 前島
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興和株式会社
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Definitions

  • the present invention includes a pyrimidine compound having a proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK9: Proprotein convertase subtilisin / kexin 9) mRNA expression inhibitory activity as an active ingredient, and can reduce blood LDL. It relates to medicine.
  • PCSK9 Proprotein convertase subtilisin / kexin type 9
  • LDL low density lipoprotein
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • statins strongly lower LDL cholesterol, but heart accidents due to cardiovascular diseases and the reduction in mortality are only about 30%. It is thought that the risk of death from cardiovascular disease can be further reduced by further reducing LDL cholesterol, but statins have the problem that high doses cannot be administered due to the increased risk of rhabdomyolysis Yes. Therefore, there is a demand for the development of a drug having a mechanism of action different from that of statins and having a stronger action mechanism of LDL cholesterol when used in combination with statins.
  • PCs proprotein convertases
  • PCSK9 Protein convertase subtilisin / kexin type 9
  • LDL receptor LDL receptor on the surface of the liver cell membrane. And promotes the intracellular translocation of the LDL receptor. LDL receptors that have migrated into cells undergo degradation in intracellular organs.
  • Non-patent Document 2 Since the LDL receptor has a function of transporting lipoproteins containing cholesterol from the circulating blood to the liver, the production of PCSK9 protein inhibits the uptake of LDL cholesterol into the liver, resulting in blood LDL cholesterol. To raise. Actually, the blood LDL cholesterol level of a human having a loss-of-function mutation in the PCSK9 gene is kept low (Non-patent Document 2). On the other hand, a gain-of-function mutation has been reported for the PCSK9 gene, and the human LDL cholesterol level in humans having this mutation is high, and is known to be associated with autosomal dominant hypercholesterolemia (non-native). Patent Document 3). Moreover, it has been shown that LDL cholesterol in mice lacking PCSK9 in the liver is low at the animal level (Non-patent Document 4).
  • Non-Patent Documents 5 to 7 As an antibody or an antisense oligonucleotide, inhibition of PCSK9 protein function by PCSK9 monoclonal antibody and suppression of PCSK9 protein production by RNA interference have been reported (Non-Patent Documents 5 to 7).
  • Non-Patent Document 8 As a low molecular weight compound, berberine reports that PCSK9 mRNA and protein levels in HepG2 cells are reduced (Non-patent Document 8), and annexin A2 activator 5-azacytidine is a PCSK9 protein and annexin.
  • Patent Document 1 There is a report that promotes the binding of A2 and suppresses the degradation of the LDL receptor
  • PCSK9 protein function inhibitors or PCSK9 protein production inhibitors of low molecular weight compounds are hardly reported other than those described above.
  • Patent Documents 2 to 5 disclose pyrimidine compounds having a dibenzylamine structure that exhibit strong inhibitory activity against cholesterol ester transfer protein (CETP) and have a strong blood HDL cholesterol increasing action. It is taught that a drug containing as an active ingredient is useful for the prevention and / or treatment of hyper-LDLemia, but this teaching increases HDL by inhibiting CETP, In other words, hyper-DLLemia can be prevented and / or treated by relatively increasing the HDL level, and does not teach that it has an action of directly reducing LDL.
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • R 1 represents C 1-15 alkyl
  • R 2 represents C 1-15 alkyl, cycloalkyl, phenyl, aralkyl, etc.
  • R 3 represents C 1-6 alkyl, phenyl, aralkyl, etc.
  • R 4 represents C 1-6 alkyl, phenyl, aralkyl and the like
  • R 5 represents C 1-6 alkyl, phenyl, aralkyl and the like
  • Non-patent Document 9 PCs are attracting attention as targets for cancer treatment because they affect the growth, movement, adhesion, and invasion of cancer cells.
  • PCs are also involved in obesity, diabetes, arteriosclerosis, Alzheimer's disease, and diseases such as acquired immune deficiency syndrome (AIDS) and severe acute respiratory syndrome (SARS). Is known (Non-Patent Documents 10 and 11). Therefore, a compound having a PCSK9 protein level-reducing action or a function-inhibiting action can be expected to be used as an active ingredient of a medicine for the above diseases.
  • AIDS acquired immune deficiency syndrome
  • SARS severe acute respiratory syndrome
  • An object of the present invention is to provide a medicament capable of reducing blood LDL by containing, as an active ingredient, a low molecular weight compound having an action of suppressing the expression of PCSK9 mRNA, reducing the amount of PCSK9 protein, and increasing the amount of LDL receptor. It is to provide.
  • R 1 is a hydrogen atom or the following formula (II):
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, or a C 3-8 cycloalkyl group
  • W 1 , W 2 , W 3 , W 4 , W 5 represent CR 4 , CR 5 , CR 6 , CR 7 , CR 8 , respectively, provided that 0 to 2 of them are replaced with nitrogen atoms
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, Halo C 1-6 alkoxy group, hydroxyl group, C 6-10 ary
  • R 9 and R 10 may be taken together to form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may have a substituent with an adjacent nitrogen atom)
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or OR 11 ;
  • R 11 represents a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylsulfinyl C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl group, C 1 -6 alkoxycarbon
  • a medicament for reducing LDL in blood which comprises the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the medicament and the pharmaceutical composition reduce blood LDL cholesterol, thereby causing diseases caused by high blood LDL cholesterol (for example, hyper LDL dysfunction, dyslipidemia (hyperlipidemia), arteriosclerosis, Atherosclerosis, peripheral vascular disease, hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, cardiovascular disorder, angina, ischemia, cardiac ischemia, thrombosis, myocardial infarction, reperfusion injury, angiogenic re It can be used as a medicament for the prevention and / or treatment of stenosis, hypertension, etc.
  • the present invention relates to a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof for producing a medicament for the prevention and / or treatment of a disease caused by a high blood LDL cholesterol state, or a salt thereof, Use of a solvate; providing a compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof for use in the prevention and / or treatment of a disease caused by high blood LDL cholesterol status To do.
  • a PCSK9 production inhibitor containing a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient is provided.
  • Use of the compound represented by the above general formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof for the production of a PCSK9 mRNA expression inhibitor; represented by the above general formula (I) for use in suppressing PCSK9 mRNA expression Or a salt thereof, or a solvate thereof is also provided by the present invention.
  • the present invention provides a PCSK9 protein amount reducing agent comprising the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; represented by the general formula (I) PCSK9 protein production inhibitor comprising a compound, or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; and a compound represented by the general formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient
  • the present invention provides an agent for increasing the amount of LDL receptor.
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (I) for producing a PCSK9 protein amount reducing agent, a PCSK9 protein production inhibitor or an LDL receptor amount increasing agent, or a salt thereof, or their Use of a solvate; and a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, or a solvate thereof for use in reducing PCSK9 protein amount, inhibiting PCSK9 protein production, or increasing LDL receptor amount Is to provide.
  • the present invention relates to a disease associated with PCs (cancer, obesity, diabetes, Alzheimer's disease, or the like, comprising the compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a medicament for the prevention and / or treatment of viral infections and the like.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases involving PCs.
  • the present invention provides an HMG-CoA reductase mRNA expression inhibitor comprising as an active ingredient the compound represented by the general formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof; HMG-CoA reductase production inhibitor comprising a compound represented by formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; and a compound represented by general formula (I), or a compound thereof Diseases caused by expression of HMG-CoA reductase mRNA containing a salt of glycerin or a solvate thereof as an active ingredient (eg inflammation, cancer, Alzheimer's disease, osteoporosis, prostatic hypertrophy, glomerular disease, parasitic infection, viral infection , Psoriasis, macular degeneration, and the like).
  • HMG-CoA reductase mRNA expression inhibitor comprising as an active ingredient the compound represented by the general formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof
  • the present invention also provides an HMG-CoA reductase mRNA expression inhibitor, an HMG-CoA reductase production inhibitor, or a medicament for the prevention and / or treatment of diseases caused by HMG-CoA reductase mRNA expression.
  • the present invention also relates to a method for suppressing the expression of PCSK9 mRNA in vivo in mammals including humans, wherein the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or an effective solvate thereof is used.
  • a method comprising a step of administering an amount to a mammal including a human; a method for reducing the amount of PCSK9 protein in a living body of a mammal including a human, the compound represented by the general formula (I), or a method thereof
  • a method comprising a step of administering an effective amount of a salt or a solvate thereof to a mammal including a human; a method for suppressing the production of PCSK9 protein in a living body of a mammal including a human, wherein the general formula
  • a method comprising administering an effective amount of a compound represented by (I) or a salt thereof, or a solvate thereof to a mammal including a human;
  • the present invention also relates to a method for preventing and / or treating a disease caused by high blood LDL cholesterol status in mammals including humans, the compound represented by the general formula (I), or a salt thereof, or The present invention provides a method comprising the step of administering an effective amount of these solvates to mammals including humans.
  • the present invention is a method for preventing and / or treating diseases (cancer, obesity, diabetes, Alzheimer's disease, viral infection, etc.) involving PCs in mammals including humans, wherein the general formula (I) And a salt thereof, or a solvate thereof, is administered to mammals including humans.
  • diseases cancer, obesity, diabetes, Alzheimer's disease, viral infection, etc.
  • the present invention provides a method for suppressing the expression of HMG-CoA reductase mRNA in the living body of mammals including humans, comprising the compound represented by the general formula (I), or a salt thereof, A method comprising the step of administering an effective amount of a solvate of the above to a mammal including a human; a method for inhibiting the production of HMG-CoA reductase in a living body of a mammal including a human, wherein the general formula (I And a method comprising administering an effective amount of a compound represented by the above formula, or a salt thereof, or a solvate thereof to a mammal including a human; and HMG-CoA reductase mRNA in a mammal including a human; Diseases caused by the expression (eg inflammation, cancer, Alzheimer's disease, osteoporosis, enlarged prostate, glomerular disease, parasitic infection, viral infection, psoriasis, macular degeneration, etc.)
  • R 1 is a hydrogen atom or the following formula (II):
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, or a C 3-8 cycloalkyl group
  • W 1 , W 2 , W 3 , W 4 , W 5 represent CR 4 , CR 5 , CR 6 , CR 7 , CR 8 , respectively, provided that 0 to 2 of them are replaced with nitrogen atoms
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, Halo C 1-6 alkoxy group, hydroxyl group, C 6-10 aryl group, cyano group, nitro group
  • R 9 and R 10 may be taken together to form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may have a substituent with an adjacent nitrogen atom)
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or OR 11 ;
  • R 11 represents a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylsulfinyl C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl group, C 1 -6 alkoxycarbon
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof exhibits a strong expression inhibitory action on PCSK9 mRNA, as specifically disclosed in Examples described later. Since it shows suppression of PCSK9 protein production, it can be suitably used as an active ingredient of a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases based on the production of PCSK9 protein, and is particularly preferably used as an active ingredient of a medicine that lowers blood LDL. be able to.
  • C 1-6 alkyl “C 1-4 alkyl”, “halo C 1-6 alkyl”, “C 1-6 alkoxy”, “halo C 1-6 alkoxy”, “C 1 -6 alkylthio ",” C 1-6 alkylsulfinyl “,” C 1-6 alkylsulfonyl “,” C 1-6 alkylsulfonylamino ",” halo C 1-6 alkylsulfonylamino ",” C 1-6 alkyl “Carbonyl”, “C 1-6 alkoxycarbonyl”, “C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl”, “C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl”, “C 6-10 aryl C 1-6” alkyl ",” C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl “,” C 1-6 alkylsulfinyl C 1-6 alkyl “,” C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl " "C
  • C 1-6 alkyl include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2 -Methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 1-4 alkyl include, for example, Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. And the like.
  • C 2-6 alkenyl group refers to a C 2-6 linear or branched alkenyl group having a carbon-carbon double bond at any one or more positions on the alkyl chain.
  • Specific examples of the “C 2-6 alkenyl group” include, for example, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, but-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, buta -3-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-3-en-2-yl, penta-1-en-1-yl, penta-4-en-1-yl, penta -1-en-2-yl, penta-4-en-2-yl, 3-methyl-but-1-en-1-yl, hexa-1-en-1-yl group, hexa-5-ene- 1-yl and the like can be mentioned.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio” part in the “C 1-6 alkylthio”, “C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl” group include, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio , N-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, 2-methylbutylthio, 1-ethylpropylthio, n-hexylthio, isohexylthio, 3- Methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, 3,3-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbut
  • C 1-6 alkylsulfinyl as the “C 1-6 alkylsulfinyl” section of the "C 1-6 alkylsulfinyl C 1-6 alkyl” group, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n -Propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, n-pentylsulfinyl, isopentylsulfinyl, neopentylsulfinyl, 2-methylbutylsulfinyl, 1-ethylpropylsulfinyl, n-hexylsulfinyl, isohexylsulfinyl
  • C 1-6 alkylsulfonyl examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • haloalkyl includes linear or branched alkyl substituted with a chemically acceptable number of halogen atoms (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.). Accordingly, examples of “halo C 1-6 alkyl” include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl and the like.
  • halo C 1-6 alkoxy examples include fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chloromethoxy, bromomethoxy, iodomethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy and the like. It is done.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy” moiety in the “C 1-6 alkoxy”, “halo C 1-6 alkoxy”, “C 1-6 alkoxycarbonyl” group include methoxy, ethoxy, n- Propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutyloxy, 1-ethylpropyloxy, n-hexyloxy , Isohexyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy, 1,1-dimethylbutyloxy, 1,2 -Dimethylbutyloxy, 1,3-dimethylbutyl Examples include oxy, 2,3-dimethyl
  • C 6-10 arylsulfonylamino “C 6-10 aryl”, “C 6-10 aryl C 1-6 alkyl”, “C 6-10 arylthio C 1-6 alkyl”, “ C 6-10 arylsulfinyl C 1-6 alkyl ",” C 6-10 arylsulfonyl C 1-6 alkyl ",” “C 6-10 aryl in C 6-10 aryloxy C 1-6 alkyl” group "portion Examples thereof include phenyl, azulenyl, naphthyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl as the “C 3-8 cycloalkyl” section of the “C 3-8 cycloalkyl” group, having 3 to 8 carbon atoms, preferably 5 to 7 saturated cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocycle” is a saturated monocyclic 5- to 7-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom.
  • pyrrolidine imidazolidine, pyrazolidine, oxazolidine, thiazolidine , Piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 4-oxopiperidine, or 2,6-dioxopiperidine ring.
  • the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” is an aromatic monocyclic 5- to 6-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom, such as pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, Examples include oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine ring and the like.
  • the C 1-6 alkyl group in R 3 is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • W 1 , W 2 , W 3 , W 4 , W 5 indicate CR 4 , CR 5 , CR 6 , CR 7 , CR 8 respectively, but CR 4 , CR 5 , CR 6 , CR 7 , CR 0 to 2 of 8 may be replaced with nitrogen atoms.
  • the C 1-6 alkyl group in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 is preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the halo C 1-6 alkyl group in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 is preferably a halo C 1-4 alkyl group, more preferably a trifluoromethyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 is preferably a C 1-4 alkoxy group, and more preferably a methoxy group.
  • the C 6-10 aryl group in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 is preferably a phenyl group.
  • R 4, R 5, R 6, R 7, "adjacent to each other in R 8 may have a benzene ring or a substituted group which may have a substituent together
  • the nitrogen-containing aromatic heterocycle in the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” is preferably a pyrazole ring.
  • Examples of the substituent in the “benzene ring which may be adjacent to each other together or a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring which may have a substituent” may be a C 1-6 alkyl group, C 1- A 6 alkoxyl group and a halo C 1-6 alkyl group are preferable, and a methyl group, a methoxy group, and a trifluoromethyl group are more preferable.
  • the C 1-6 alkyl group in NR 9 R 10 in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 is preferably a C 1-4 alkyl group, a methyl group, an ethyl group N-propyl group and n-butyl group are more preferable.
  • the C 2-6 alkenyl group in NR 9 R 10 in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 is preferably a C 2-4 alkenyl group, more preferably an allyl group. .
  • N (R 9 ) (R 10 ) in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 represents “C 3-8 cycloalkyl C 1-6 which may have a substituent.
  • the C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl group in the “alkyl group” is preferably a C 3-6 cycloalkyl C 1-4 alkyl group, more preferably a cyclohexylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, or a cyclopropylmethyl group.
  • the substituent in the “optionally substituted C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl group” is preferably a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a benzyloxycarbonylmethyl group, or a carboxymethyl group.
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl group in NR 9 R 10 in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 is preferably a methoxycarbonylethyl group.
  • the carboxy C 1-6 alkyl group in NR 9 R 10 in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 is preferably a carboxyethyl group.
  • the phenyl group is preferred as the C 6-10 aryl group in N (R 9 ) (R 10 ) in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 .
  • N (R 9 ) (R 10 ) in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 may be “C 6-10 aryl C 1-6 optionally having substituent (s)”
  • the C 6-10 aryl C 1-6 alkyl group in the “alkyl group” is preferably a phenyl C 1-4 alkyl group, more preferably a benzyl group.
  • a methoxy group is preferable.
  • the halogen atom in R 2 is preferably a chlorine atom.
  • the C 1-6 alkyl group in OR 11 in R 2 is preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group in OR 11 in R 2 is preferably a C 1-4 alkylthio C 1-4 alkyl group, and more preferably a methylthioethyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfinyl C 1-6 alkyl group in OR 11 in R 2 preferred is a C 1-4 alkylsulfinyl C 1-4 alkyl group, more preferably a methylsulfinyl ethyl .
  • the C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl group in OR 11 in R 2 preferred is a C 1-4 alkylsulfonyl C 1-4 alkyl group, more preferably a methylsulfonyl ethyl group .
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl group in OR 11 in R 2 is preferably a C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl group, more preferably an ethoxycarbonylpropyl group. .
  • the carboxycarbonyl C 1-6 alkyl group in OR 11 in R 2 is preferably a carboxypropyl group.
  • the C 6-10 arylthio C 1-6 alkyl group in OR 11 in R 2 is preferably a phenylthio C 1-6 alkyl group, more preferably a phenylthio C 1-4 alkyl group, An ethyl group is more preferable.
  • the C 6-10 arylsulfonyl C 1-6 alkyl group in OR 11 in R 2 is preferably a phenylsulfonyl C 1-6 alkyl group, more preferably a phenylsulfonyl C 1-4 alkyl group.
  • a phenylsulfonylethyl group is more preferred.
  • the C 6-10 aryloxy C 1-6 alkyl group in OR 11 in R 2 is preferably a phenoxy C 1-6 alkyl group, more preferably a phenoxy C 1-4 alkyl group, An ethyl group is more preferable.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula (I) include acid addition salts and base addition salts, and are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts.
  • acid addition salts acid addition salts with mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate; benzoate, methanesulfonate
  • acid addition salts with organic acids such as ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and acetate.
  • a base addition salt a base addition salt with a metal such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, magnesium salt; amine salt such as ammonia, trimethylamine, triethylamine, pyridine, collidine, lutidine; lysine, arginine And base addition salts with organic bases such as histidine.
  • a metal such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, magnesium salt
  • amine salt such as ammonia, trimethylamine, triethylamine, pyridine, collidine, lutidine
  • lysine, arginine base addition salts with organic bases such as histidine.
  • Examples of the solvent constituting the solvate of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof include, for example, water and physiologically acceptable organic solvents such as ethanol, hexane, and ethyl acetate. However, it is not limited to these.
  • the compounds represented by the above general formula (I) of the present invention include all compounds that are metabolized in vivo and converted into the compounds represented by the above general formula (I) of the present invention, so-called prodrugs. Is included.
  • prodrugs As a group that forms a prodrug of the compound of the present invention, “Progress in Medicine”, Life Science Medica, 1985, Vol. 5, pages 2157-2161, Examples include the groups described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, pp. 163-198.
  • the compound represented by the above general formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof can be produced by various known methods, and is not particularly limited.
  • the manufacturing method is not limited to this.
  • functional groups other than the reaction site may be protected in advance if necessary, and may be deprotected at an appropriate stage.
  • the reaction may be carried out by a commonly performed method, and isolation and purification may be carried out by appropriately selecting or combining conventional methods such as crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound represented by the above general formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof can be produced by various known methods, and is not particularly limited.
  • the manufacturing method is not limited to this.
  • functional groups other than the reaction site may be protected in advance if necessary, and may be deprotected at an appropriate stage.
  • the reaction may be carried out by a commonly performed method, and isolation and purification may be carried out by appropriately selecting or combining conventional methods such as crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound (Ia) in which R 1 is a hydrogen atom and R 2 is OR 11 is described in a known patent document (WO 2008/018529 pamphlet) and the like. It can be manufactured by a method.
  • Compound (V) can be produced by reacting 5-bromo-2-chloropyrimidine (III) with amine (IV) in a solvent or without a solvent. At that time, microwave irradiation may be performed.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water and the like can be used alone or in combination. it can.
  • the reaction conditions vary depending on the amine to be used, but are preferably -20 ° C to 180 ° C for 1 minute to 24 hours, more preferably 0 ° C to 150 ° C for 5 minutes to 15 hours.
  • Compound (VII) can be produced by reacting compound (V) with alcohol (VI) in a solvent in the presence of a base and a metal catalyst. At that time, microwave irradiation may be performed.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, toluene, dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water, etc. may be used alone or in combination. Can do.
  • Examples of the base include alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, and potassium hydride; alkali metals such as metal lithium, metal sodium, and metal potassium; lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate.
  • Alkali metal carbonates such as lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, t-amyloxy sodium, t-amyloxy potassium, n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium and the like can be used.
  • the metal catalyst examples include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium.
  • palladium complexes such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • copper reagents such as cuprous iodide, cuprous bromide, cuprous cyanide may be used alone.
  • a combination of ligands can also be used.
  • Examples of the ligand include (2-biphenyl) di-t-butylphosphine, (2-biphenyl) dicyclohexylphosphine, tri (tolyl) phosphine, tetramethylethylenediamine, N, N′-dimethylethylenediamine, glycine, N, N-dimethylglycine, N-methylglycine, triphenylarsine and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction conditions are preferably 0 ° C. to 180 ° C. for 1 minute to 5 days, more preferably 80 ° C. to 150 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • Step 3 is not particularly limited deprotection methods of protecting group R 12 of the resultant compound (VII) in the above methods, the method (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition commonly used as deprotection conditions for the protecting group , John Wiley & Sons, Inc.).
  • the compound (Ib) in which R 1 is the formula (II) and R 2 is OR 11 can be found in known patent documents (WO 2008/018529 pamphlet) and the like. It can be produced by the method described.
  • Compound (IX) can be produced by reacting 5-bromo-2-chloropyrimidine (III) with amine (VIII) in a solvent or without a solvent. At that time, microwave irradiation may be performed.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water and the like can be used alone or in combination. it can.
  • the reaction conditions vary depending on the amine to be used, but are preferably -20 ° C to 180 ° C for 1 minute to 24 hours, more preferably 0 ° C to 150 ° C for 5 minutes to 15 hours.
  • Compound (Ib) can be produced by reacting compound (IX) with alcohol (VI) in a solvent in the presence of a base and a metal catalyst. At that time, microwave irradiation may be performed.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, toluene, dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water, etc. may be used alone or in combination. Can do.
  • Examples of the base include alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, and potassium hydride; alkali metals such as metal lithium, metal sodium, and metal potassium; lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate.
  • Alkali metal carbonates such as lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, t-amyloxy sodium, t-amyloxy potassium, n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium and the like can be used.
  • the metal catalyst examples include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium.
  • palladium complexes such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • copper reagents such as cuprous iodide, cuprous bromide and cuprous cyanide may be used alone.
  • a combination of ligands can also be used.
  • Examples of the ligand include (2-biphenyl) di-t-butylphosphine, (2-biphenyl) dicyclohexylphosphine, tri (tolyl) phosphine, tetramethylethylenediamine, N, N′-dimethylethylenediamine, glycine, N, N-dimethylglycine, N-methylglycine, triphenylarsine and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction conditions are preferably 0 ° C. to 180 ° C. for 1 minute to 5 days, more preferably 80 ° C. to 150 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • the compound (Ib) in which R 1 is the formula (II) can also be produced by the method shown below.
  • Step 6 The reaction of compound (Ia) and benzyl halide (X) can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited.
  • the base is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, t- Alkoxy alkali metals such as amyloxy sodium and t-amyloxy potassium, pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-diisopropylpentylamine, trimethylamine, etc.
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, t- Alkoxy alkali metals such as amyloxy sodium and t-amyloxy potassium, pyridine, DMAP, collidine, luti
  • Heavy metals such as organic bases, alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate Use carbonates, etc. It is possible.
  • the reaction conditions vary depending on the starting materials used, but preferably the compound (Ib) is reacted by reacting at 0 ° C. to 180 ° C. for 5 minutes to 2 days, more preferably at 50 ° C. to 120 ° C. for 1 hour to 12 hours. can get.
  • the compound (Ib) in which R 1 is the formula (II) and R 2 is OR 11 is obtained by the method described in the patent document (International Publication No. 2008/009435 pamphlet). Can also be manufactured.
  • Step 7 The reaction of pyrimidineborane pinacol ester (XI) and benzylamine (VIII) can be carried out in a solvent or without a solvent, in the presence or absence of a base.
  • the solvent is not particularly limited.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, Tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, methanol, ethanol, isopropanol and the like can be used alone or in combination.
  • the base is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, t- Alkoxy alkali metals such as amyloxy sodium and t-amyloxy potassium, pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-diisopropylpentylamine, trimethylamine, etc.
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, t- Alkoxy alkali metals such as amyloxy sodium and t-amyloxy potassium, pyridine, DMAP, collidine, luti
  • Heavy metals such as organic bases, alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate Use carbonates, etc. It is possible.
  • Step 8 For the oxidation reaction of the aminopyrimidine derivative (XII), a usual method for converting a boric acid ester residue to a hydroxyl group can be applied. For example, an oxidation reaction with hydrogen peroxide can be used. .
  • the solvent is not particularly limited, and for example, water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetic acid, water and the like can be used alone or in combination.
  • the alkylation reaction of hydroxypyrimidine compound (XIII) can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited.
  • N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, propionitrile and the like can be used alone or in combination.
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, t-amyloxy sodium, t -Alkoxy alkali metals such as amyloxy potassium, organic bases such as pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-diisopropylpentylamine, trimethylamine, Alkali metal hydroxides such as lithium oxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, etc. Can be used.
  • the alkylation reaction of the hydroxypyrimidine compound (XII) can be performed by Mitsunobu reaction of alcohols.
  • the Mitsunobu reaction can be carried out in a solvent using a phosphine reagent and an azo reagent or an ethylenedicarboxylic acid reagent, or using a phosphonium ylide reagent.
  • the phosphine reagent is not particularly limited, but trialkylphosphine or triarylphosphine, specifically trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, triisobutylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine. Diphenylphosphinopolystyrene and the like can be used.
  • the azo reagent is not particularly limited, but diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), 1,1 ′-(azodicarbonyl) piperidine (ADDP), 1,1′-azobis (N, N'-diisopropylformamide) (TIPA), 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6,7-tetrazocine-2,5-dione (DHTD) and the like can be used.
  • the ethylenedicarboxylic acid reagent is not particularly limited, and dimethyl maleate, diethyl maleate, dimethyl fumarate, diethyl fumarate, and the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited, but N, N′-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, nitromethane, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, benzene, toluene, chlorobenzene, chloroform, dichloromethane, 1,2 -Dichloroethane or the like can be used alone or in combination.
  • Step 10 The reaction of pyrimidine derivative (Ia) and compound (XIV) can be carried out using a reducing reagent in a solvent in the presence or absence of an acid.
  • the dehydration operation may be performed using a Deen-Stark apparatus or the like.
  • the solvent is not particularly limited, but for example, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, methanol, ethanol, isopropanol or the like alone or Can be used in combination.
  • Lewis acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, benzoic acid, etc .
  • Titanium tetrachloride, boron trifluoride, stannic chloride, etc. can be used.
  • a reducing reagent for example, sodium triacetoxyborohydride, tetramethylammonium borohydride tetramethylammonium, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, Boron hydride reagents such as lithium triethylborohydride; Aluminum hydride reagents such as lithium aluminum hydride, diisopropylaluminum hydride, sodium bis [2-methoxyethoxy] aluminum hydride; Contact using metal catalyst and hydrogen source Reduction can be used.
  • the hydrogen source for catalytic reduction for example, hydrogen, cyclohexadiene, formic acid, ammonium formate, or the like can be used.
  • the metal catalyst for example, palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide carbon powder, Raney nickel, platinum dioxide, platinum black and the like can be used.
  • the reaction conditions vary depending on the starting materials used, but preferably the compound (Ic) is reacted by reacting at 0 ° C. to 180 ° C. for 5 minutes to 2 days, more preferably at 0 ° C. to 50 ° C. for 1 hour to 24 hours. can get.
  • the compound represented by the general formula (I) in which R 2 is a lower alkylsulfinyl lower alkoxy group or a lower alkylsulfonyl lower alkoxy group can be produced by the following reaction step in addition to the method described above. That is, it can also be obtained by oxidizing the sulfur atom of the compound represented by the general formula (I) in which R 2 is a lower alkylthio-lower alkoxy group.
  • oxidation method a usual method for converting a sulfur atom into a sulfinyl group or a sulfonyl group can be applied.
  • hydrogen peroxide solution using a catalytic amount of sodium tungstate, molybdenum dichloride dioxide or tantalum pentachloride.
  • Oxidation reaction with sodium periodate, potassium periodate, metachloroperbenzoic acid (mCPBA), peracetic acid, PCC, PDC, N-chlorosuccinimide (NCS), N-bromosuccinimide (NBS), N- Iodosuccinimide (NIS), iodine, bromine and the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited.
  • water, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, propionitrile, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, N, N-dimethyl Formamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetic acid, water and the like can be used alone or in combination.
  • R 2 is lower alkyl sulfonyl lower alkoxy group
  • the compound represented by the general formula (I) also, R 2 obtained by the above method is lower alkylsulfinyl lower alkoxy group, the general formula (I) It can manufacture using the same oxidation reaction conditions from the compound represented by these.
  • various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • a racemic mixture is optically purified by a general racemic resolution method such as a method of optical resolution by introducing a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography.
  • a general racemic resolution method such as a method of optical resolution by introducing a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography.
  • the diastereomeric mixture can be divided by, for example, fractional crystallization or various chromatography.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • the active ingredient itself may be administered as the medicament of the present invention, but it can be preferably administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition that can be produced by methods well known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups.
  • the pharmaceutical composition suitable for parenteral administration includes Examples include injections such as intravenous injections and intramuscular injections, drops, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, etc. It is not limited to.
  • the above pharmaceutical composition can be produced by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, binders, extenders, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, Examples include, but are not limited to, flavoring agents, fragrances, coating agents, and diluents.
  • the dosage of the pharmaceutical agent of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the type of disease, the purpose of prevention or treatment, the type of active ingredient, etc., and the patient's weight and age, symptoms, administration route, etc. It can be increased or decreased as appropriate according to various factors that should be normally considered.
  • the weight of active ingredient per day for an adult can be used in the range of about 0.1 mg to 500 mg, but the dosage can be appropriately selected by those skilled in the art and is limited to the above range. None happen.
  • Example 3 Preparation of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of N- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) hexanamide 5-Methoxypyrimidin-2-amine (12.3 g, 98.3 mmol) prepared in Example 1 was dissolved in pyridine (123 mL). Hexanoic acid chloride (14.5 g, 108 mmol) was added in an ice bath and stirred at room temperature for 30 minutes. A 1 M aqueous glycine solution (98.3 mL) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour, followed by extraction with chloroform.
  • Step 2 Preparation of N- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) hexanamide N- (5-methoxypyrimidin-2-yl) hexanamide (17.3 g, 77 mmol) was converted to 1,2-dichloroethane (170 mL). Was added, and boron tribromide (20.5 mL, 216 mmol) was added thereto, followed by heating to reflux for 30 minutes. The reaction solution was quenched with methanol (170 mL) under ice-cooling, and concentrated under reduced pressure, and saturated ammonia methanol (85 mL) was added to the resulting residue under ice-cooling to make it uniform.
  • Step 3 Preparation of N- ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ hexanamide N- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) hexanamide (8.18 g, 39 mmol) and triphenyl Phosphine (20.5 g, 78 mmol) was mixed, dried under reduced pressure, and then purged with an argon atmosphere. These were dissolved by heating in anhydrous N, N-dimethylformamide (80 mL), cooled to room temperature, and 2-methylthioethanol (5.40 g, 58.6 mmol) was added.
  • Step 4 Preparation of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine N- ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ hexanamide (6.80 g, 24 mmol) in methanol (68 mL), sodium methoxide (1 M methanol solution, 120 mL, 120 mmol) was added, dissolved in a 60 ° C. oil bath, and stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was extracted from chloroform-water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 Production of 3-bromo-6-methoxy-2-[(methoxymethoxy) methyl] pyridine This was produced by the method described in Organic & Biomolecular Chemistry 1 (16) 2865-2876 (2003) (3-bromo-6 -Methoxypyridin-2-yl) methanol (10.6 g, 48.6 mmol) in dichloromethane (150 mL) under ice-cooling, N, N-diisopropylethylamine (31.4 g, 243 mmol) and chloromethyl methyl ether (13.3 g) , 165 mmol) was added dropwise.
  • Step 2 Preparation of N-ethyl-6-methoxy-2-[(methoxymethoxy) methyl] pyridin-3-amine 3-Bromo-6-methoxy-2-[(methoxymethoxy) methyl] pyridine (1.50 g, 5.72 mmol), tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0) (592 mg, 0.572 mmol), (2-biphenyl) di-t-butylphosphine (680 mg, 2.28 mmol), sodium t-butoxy (1.65 g, 17.2 mmol) and ethylamine (2.0 M tetrahydrofuran solution, 15 mL, 30 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) were heated to 135 ° C.
  • Step 3 Preparation of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-6-methoxy-2-[(methoxymethoxy) methyl] pyridin-3-amine N-ethyl-6-methoxy-2-[(methoxymethoxy) methyl ]
  • pyridine-3-amine 7.20 g, 31.8 mmol
  • cyclopentanecarbaldehyde 3.75 g, 38.2 mmol
  • sodium triacetoxyborohydride 8.75 g, 41.3 mmol
  • Step 4 Preparation of ⁇ 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypyridin-2-yl ⁇ methanol N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-6-methoxy-2-[(methoxymethoxy Concentrated hydrochloric acid (20 mL) was added dropwise to a mixed solution of methyl) pyridin-3-amine (8.39 g, 27.2 mmol) in dioxane (400 mL) -water (100 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 19 hours. The reaction mixture was basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step 5 Preparation of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde ⁇ 3-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypyridin-2-yl ⁇ methanol (2.0 g , 7.57 mmol) in chloroform (200 mL) was added manganese dioxide (20 g, 230 mmol), and the mixture was stirred at 55 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered through celite, washed with chloroform, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 6 Preparation of N-( ⁇ 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypyridin-2-yl ⁇ methyl) -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine 5- [2- (Methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine (1.03 g, 5.55 mmol) prepared in Example 3 and 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicoline prepared in Step 5
  • a solution of aldehyde (1.60 g, 6.10 mmol) in 1,2-dichloroethane (60 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes, sodium triacetoxyborohydride (1.24 g, 5.83 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Step 2 N- (Cyclopentylmethyl) -N-ethyl-1,3-dimethyl-5-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -1H-pyrazolo
  • 3,4-b] pyridin-6-amine 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde instead of 6-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -1,3
  • the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 6 of Example 4 using -dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 6 Preparation of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-3-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] quinolin-2-amine: Step 1: Preparation of 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] quinoline-3-carbaldehyde 6-Chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde Instead, 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde was used in the same manner as in Step 1 of Example 5 to treat 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] quinoline-3-carbaldehyde as a yellow oil.
  • Step 2 Preparation of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-3-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] quinolin-2-amine 3-[( Reaction and treatment in the same manner as in Step 6 of Example 4 using 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] quinoline-3-carbaldehyde instead of cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 7 Production of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-6-methoxy-3-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] quinolin-2-amine: Step 1: Preparation of 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxyquinoline-3-carbaldehyde 6-Chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5 Using 2-chloro-6-methoxyquinoline-3-carbaldehyde instead of carbaldehyde, the same reaction and treatment as in Step 1 of Example 5 was carried out to give 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6 -Methoxyquinoline-3-carbaldehyde was obtained as a yellow oil.
  • Step 2 Preparation of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-6-methoxy-3-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] quinolin-2-amine
  • Example 2 Using 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxyquinoline-3-carbaldehyde instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 6 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 8 Of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-3-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -6- (trifluoromethyl) quinolin-2-amine Manufacturing: Step 1: Preparation of 4-trifluoromethylacetanilide 4-trifluoromethylaniline (3.00 g, 18.6 mmol) was dissolved in pyridine (1.62 g, 20.5 mmol), and acetic anhydride (2.38 g) was stirred in an ice bath. 23.3 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 2 Preparation of 2-chloro-6-trifluoromethylquinoline-3-carbaldehyde While stirring N, N-dimethylformamide (3.38 g, 46.2 mmol) in an ice bath, phosphorus oxychloride (20 g, 130 mmol) and 4-trifluoromethylacetanilide (3.76 g, 18.5 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 22 hours. The reaction mixture was poured into ice and extracted from ethyl acetate-water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Preparation of 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-trifluoromethylquinoline-3-carbaldehyde 6-Chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine Using 2-chloro-6-trifluoromethylquinoline-3-carbaldehyde instead of -5-carbaldehyde, the same reaction and treatment as in Step 1 of Example 5 was carried out to give 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) Amino] -6-trifluoromethylquinoline-3-carbaldehyde was obtained as a yellow oil.
  • Step 4 N- (Cyclopentylmethyl) -N-ethyl-3-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -6- (trifluoromethyl) quinoline-2 -Preparation of amine 3-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde Instead of 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-trifluoromethylquinoline-3-carbaldehyde Was used and reacted in the same manner as in Step 6 of Example 4 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 9 Preparation of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-6-methyl-3-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] quinolin-2-amine: Step 1: Preparation of 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methylquinoline-3-carbaldehyde 6-Chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5 Using 2-chloro-6-methylquinoline-3-carbaldehyde instead of carbaldehyde, the same reaction and treatment as in Step 1 of Example 5 was carried out to give 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6 -Methylquinoline-3-carbaldehyde was obtained as a yellow oil.
  • Step 2 Preparation of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-6-methyl-3-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] quinolin-2-amine
  • Example 2 Using 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methylquinoline-3-carbaldehyde instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 6 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 2 Preparation of 2-chloro-6-methylnicotinaldehyde To a solution of 2-chloro-N-methoxy-N, 6-dimethylpyridine-3-carboxamide (1.30 g, 5.83 mmol) in dichloromethane (15 mL) -78 Diisobutylaluminum hydride (0.99 M toluene solution, 12 mL, 11.66 mmol) was added at ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To the reaction solution was added 2 M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate.
  • dichloromethane 15 mL
  • Diisobutylaluminum hydride (0.99 M toluene solution, 12 mL, 11.66 mmol
  • Step 3 Preparation of 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methylnicotinaldehyde 6-Chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde Instead, 2-chloro-6-methylnicotinaldehyde was reacted and treated in the same manner as in Step 1 of Example 5 to give 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methylnicotinaldehyde as a yellow oil Got as.
  • Step 4 Preparation of N-( ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methylpyridin-3-yl ⁇ methyl) -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine 3 Similar to Step 6 of Example 4 using 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methylnicotinaldehyde instead of-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde Reaction and treatment gave the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 1 Production of 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-ethylpyridine-3-carbonitrile 2-Chloro-6-ethylpyridine produced by the method described in WO 1997/19078 -3-carbonitrile (500 mg, 3.00 mmol) and N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine (1.50 g, 11.8 mmol) prepared by the method described in WO2006 / 07397 pamphlet were mixed, and argon was mixed.
  • Step 2 Preparation of 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-ethylnicotinaldehyde 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-ethylpyridine-3-carbonitrile (484 mg, 1.87 mmol) in dichloromethane (5 mL) at ⁇ 78 ° C. was added diisobutylaluminum hydride (0.99 M toluene solution, 1.99 mL, 1.97 mmol) and stirred at the same temperature for 4 hours.
  • Step 3 Preparation of N-( ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-ethylpyridin-3-yl ⁇ methyl) -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine 3 Similar to Step 6 of Example 4 using 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-ethylnicotinaldehyde instead of-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde Reaction and treatment gave the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 12 Production of N-( ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5,6-dimethylpyridin-3-yl ⁇ methyl) -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5,6-dimethylnicotinaldehyde In place of 2-chloro-6-ethylpyridine-3-carbonitrile, WO 2006/079773 pamphlet Using 2-chloro-5,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile prepared by the method described in 1) in the same manner as in Step 1 of Example 11 to give 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino ] -5,6-dimethylnicotinaldehyde was obtained as a pale yellow oil.
  • Step 2 N-( ⁇ 2-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5,6-dimethylpyridin-3-yl ⁇ methyl) -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine
  • Example 4 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5,6-dimethylnicotinaldehyde instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde
  • the reaction and treatment were conducted in a similar manner to 6 to give the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 13 Production of N-( ⁇ 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] pyrazin-2-yl ⁇ methyl) -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: 3-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] pyrazine produced by the method described in WO 2006/079773 instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 6 of example 4 using 2-carbaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 14 Preparation of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5- (trifluoromethyl) benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde 2-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde (3.00 g, 15.6 mmol) in toluene (60 mL ) N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine (2.70 g, 21.2 mmol) and potassium carbonate (6.50 g, 47.0 mmol) prepared by the method described in WO 2006/079773 pamphlet were added to the solution for 68 hours.
  • Step 2 Preparation of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5- (trifluoromethyl) benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine 2-[( Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde (3.34 g, 11.2 mmol) and 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine prepared in Example 3 (2.27 g, Acetic acid (317 mg, 5.19 mmol) was added to a toluene (80 mL) solution of 12.3 mmol), and the mixture was heated to reflux for 4 hours using a Dean-Stark apparatus.
  • Example 15 Preparation of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5-methoxybenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 2-fluoro-5-methoxybenzaldehyde in place of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 16 Preparation of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -3,5-difluorobenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 2,3,5-trifluorobenzaldehyde instead of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 17 Production of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5-methylbenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 2-fluoro-5-methylbenzaldehyde in place of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 18 Production of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -4-fluorobenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 2,4-difluorobenzaldehyde instead of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 19 Preparation of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -4-methoxybenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde in place of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 20 Preparation of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -4- (trifluoromethyl) benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde in place of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil. It was.
  • Example 21 Preparation of N- ⁇ 2-chloro-6-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -3-methylbenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 2-chloro-6-fluoro-3-methylbenzaldehyde in place of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil. It was.
  • Example 22 Preparation of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 2-fluorobenzaldehyde in place of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 23 Preparation of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -4,5-difluorobenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 2,4,5-trifluorobenzaldehyde instead of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 24 Production of N- ⁇ 4-chloro-2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde in place of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 25 Production of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -5-fluorobenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 2,5-difluorobenzaldehyde in place of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 26 Production of N- ⁇ 4-bromo-2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde in place of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 27 Preparation of N- ⁇ 5-bromo-2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde in place of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 28 Preparation of 5- [2- (methylthio) ethoxy] -N- [2-piperidino-5- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using piperidine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 29 Preparation of 5- [2- (methylthio) ethoxy] -N- [2-morpholino-5- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using morpholine in place of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 30 Preparation of N- [2- (4-methylpiperidino) -5- (trifluoromethyl) benzyl] -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using 4-methylpiperidine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 31 Preparation of N- [2- (cis-2,6-dimethylmorpholino) -5- (trifluoromethyl) benzyl] -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using cis-2,6-dimethylmorpholine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 32 2- ⁇ trans-4-[(ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) methyl] Preparation of cyclohexyl ⁇ ethyl acetate: Step 1: Preparation of 2- [trans-4-( ⁇ ethyl [2-formyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ methyl) cyclohexyl] ethyl acetate 2-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde ( 2.79 g, 14.5 mmol) in a toluene (70 mL) solution prepared by the method described in International Publication No.
  • Step 2 2- ⁇ trans-4-[(ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino ) Preparation of methyl] cyclohexyl ⁇ ethyl acetate 2- [trans-4-( ⁇ ethyl [2-formyl-4- (trifluoro) instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde Methyl) phenyl] amino ⁇ methyl) cyclohexyl] ethyl acetate was used for the reaction and treatment in the same manner as in Step 6 of Example 4 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 33 2- ⁇ trans-4-[(ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) methyl] Production of cyclohexyl ⁇ acetic acid: 2- ⁇ trans-4-[(ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) methyl] Dissolve ethyl cyclohexyl ⁇ acetate (200 mg, 0.35 mmol) in ethanol-tetrahydrofuran (2 mL, 1: 1 mixed solvent) and add 2 M aqueous sodium hydroxide (0.88 mL) while stirring in an ice bath.
  • Example 34 Production of N- ⁇ 2- [bis (cyclopropylmethyl) amino] -3,5-difluorobenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: 2,3,5-trifluorobenzaldehyde is used instead of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and described in WO 2006/079773 instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 14 using N, N-bis (cyclopropylmethyl) amine produced by the above method to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 35 Production of (S) -N- ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of (S) -2-( ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ amino) pyrimidin-5-ol According to the method described in WO2008 / 009435 pamphlet.
  • Step 2 Preparation of (S) -N- ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine
  • Example 36 Production of (S) —N- ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-amine: (S) —N- ⁇ 1- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine prepared in Example 35 (100 mg, 0.24 mmol) in methanol (1 mL) was added tantalum pentachloride (8.4 mg, 0.024 mmol) and 30% aqueous hydrogen peroxide (0.036 mL, 0.32 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours 30 minutes.
  • tantalum pentachloride (4.2 mg, 0.012 mmol) and 30% hydrogen peroxide (0.018 mL, 0.16 mmol) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium sulfite solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 37 2- ⁇ trans-4-[(ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) methyl Preparation of cyclohexyl ⁇ ethyl acetate: Instead of (S) -N- ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, 2- ⁇ trans-4- With [[ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) methyl] cyclohexyl ⁇ ethyl acetate Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 36 to obtain the title compound as
  • Example 38 2- ⁇ trans-4-[(ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylsulfonyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) methyl Production of cyclohexyl ⁇ acetic acid: Instead of (S) -N- ⁇ 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, 2- ⁇ trans-4- Performed with [(ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) methyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 36 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 39 Preparation of N- [2- (diallylamino) -5- (trifluoromethyl) benzyl] -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 2- (diallylamino) -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde 2-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde (500 mg, 2.60 mmol) in DMSO-water (2: 1 mixed solution, 15 mL) solution was added diallylamine (319 mg, 3.28 mmol) and sodium carbonate (828 mg, 7.81 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
  • Step 2 Production of N- [2- (diallylamino) -5- (trifluoromethyl) benzyl] -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine 2- (diallylamino produced in Step 1 ) -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde (200 mg, 0.74 mmol) and 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine (165 mg, 89 mmol) prepared in Example 3 in toluene (5 Acetic acid (45 mg, 0.75 mmol) was added to the solution, and the mixture was heated to reflux for 5 hours using a Dean-Stark apparatus.
  • Example 40 Preparation of N- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 2 of Example 39 using 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde in place of 2- (diallylamino) -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde to give the title compound colorless. Obtained as a solid.
  • Example 41 Preparation of 5- [2- (methylthio) ethoxy] -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 2 of example 39 using 3- (trifluoromethyl) benzaldehyde in place of 2- (diallylamino) -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a colorless solid. It was.
  • Example 42 Preparation of 5- [2- (phenylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of N- [5- (chloroethoxy) pyrimidin-2-yl] hexanamide N- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) hexanamide (3.00 g) prepared by the method of Step 2 of Example 3 , 14.3 mmol) in DMF (15 mL), potassium carbonate (2.97 g, 21.5 mmol) and 1-bromo-2-chloroethane (4.12 g, 28.7 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 20 hours.
  • Step 2 Preparation of N- ⁇ 5- [2- (phenylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ hexanamide
  • DMF dimethyl methoxyethyl
  • Sodium hydride 50% in oil: 265 mg, 5.52 mmol
  • Step 3 Preparation of 5- [2- (phenylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine N- ⁇ 5- [2- (phenylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ hexanamide (400 mg, prepared in Step 2) 1.16 mmol) was dissolved in methanol (2.8 mL), sodium methoxide (25.1 mg, 2.32 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hr. The reaction mixture is diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 43 Preparation of 5- (2-phenoxyethoxy) pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 42 using phenol instead of thiophenol, and the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Example 44 2- ⁇ trans-4-[(ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (phenylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) methyl] Preparation of cyclohexyl ⁇ ethyl acetate: 5- [2- (Phenylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine (230 mg, 0.93 mmol) prepared in Example 42 and 2- [trans-4-( ⁇ ethyl [2- Acetic acid (115 mg, 1.92 mmol) was added to a toluene (4 mL) solution of formyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ methyl) cyclohexyl] ethyl acetate (414 mg, 1.02 mmol), and the Dean-Stark apparatus was added.
  • Example 45 2- [trans-4-( ⁇ ethyl [2-( ⁇ [5- (2-phenoxyethoxy) pyrimidin-2-yl] amino ⁇ methyl) -4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ methyl) cyclohexyl]
  • Ethyl acetate production The title compound was treated in the same manner as in Example 44 using 5- (2-phenoxyethoxy) pyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (phenylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine. Obtained as a thing.
  • Example 46 Preparation of 2- [trans-4-( ⁇ ethyl [2- ⁇ [(5-methoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ methyl) cyclohexyl] ethyl acetate: Using the 5-methoxypyrimidin-2-amine prepared in Example 1 instead of 5- [2- (phenylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 44, and the title compound was colorless. Obtained as a solid.
  • Example 47 2- [trans-4-( ⁇ [2- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] (ethyl) amino ⁇ methyl) cyclohexyl] ethyl acetate Manufacturing: Using the 5-ethoxypyrimidin-2-amine prepared in Example 2 instead of 5- [2- (phenylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 44, and the title compound was converted to white. Obtained as a solid.
  • Example 48 2- ⁇ trans-4-[(ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) methyl] Preparation of cyclohexyl ⁇ benzyl acetate: Step 1: Preparation of 2- [trans-4-( ⁇ ethyl [2-formyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ methyl) cyclohexyl] acetic acid 2- [trans-4- () prepared in Example 32 ⁇ Ethyl [2-formyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ methyl) cyclohexyl] ethyl acetate (9.80 g, 24.5 mmol) was dissolved in ethanol (100 mL) and stirred in an ice bath.
  • Step 2 Preparation of 2- [trans-4-( ⁇ ethyl [2-formyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ methyl) cyclohexyl] acetic acid benzyl 2- [trans-4- ( ⁇ Ethyl [2-formyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ methyl) cyclohexyl] acetic acid (9.11 g, 24.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL), and benzyl alcohol (2.92 g, 27.0 mmol) was dissolved at room temperature. mmol) and N, N-dimethylaminopyridine (4.50 g, 36.8 mmol) were added.
  • Step 3 2- ⁇ trans-4-[(ethyl ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino )
  • the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 2 of Example 39 using trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ methyl) cyclohexyl] benzyl acetate to give the title compound as a colorless solid.
  • Example 49 Preparation of N- ⁇ 2- [ethyl (4-methoxybenzyl) amino] -5- (trifluoromethyl) benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 39 using N- (4-methoxybenzyl) ethylamine in place of diallylamine, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 51 2- (trans-4- ⁇ [(4-methoxybenzyl) ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ Amino] methyl ⁇ cyclohexyl) ethyl acetate preparation: Step 1: Preparation of ethyl 2- [trans-4- (aminomethyl) cyclohexyl] acetate ⁇ hydrochloride 2- [trans-4- (aminomethyl) cyclohexyl] acetic acid ⁇ hydrochloride (30.0 g, 148 mmol) was added to ethanol ( 150 mL), thionyl chloride (26.7 g, 225 mmol) was added dropwise over 40 minutes while maintaining the temperature at 20 ° C.
  • Step 2 Preparation of 2- (trans-4- ⁇ [(4-methoxybenzyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) ethyl acetate
  • 2- [trans-4- (aminomethyl) cyclohexyl] ethyl acetate hydrochloride 50 mg, 0.21 mmol
  • dichloroethane 0.5 mL
  • 4-methoxybenzaldehyde 28.5 mg, 0.21 mmol
  • Sodium triacetoxyborohydride 133 mg, 0.63 mmol
  • Step 3 2- (trans-4- ⁇ [(4-methoxybenzyl) ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoro Preparation of methyl) phenyl ⁇ amino] methyl ⁇ cyclohexyl) ethyl acetate
  • 2- (trans-4- ⁇ [(4-methoxybenzyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) ethyl acetate instead of diallylamine. Reaction and treatment gave the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 52 2- ⁇ trans-4-[( ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino) methyl] cyclohexyl ⁇
  • Ethyl acetate production N- ⁇ 2- [ethyl (4-methoxybenzyl) amino] -5- (trifluoromethyl) benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine instead of 2- (trans-4 - ⁇ [(4-methoxybenzyl) ⁇ 2-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ amino] methyl ⁇ cyclohexyl )
  • the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 50 using ethyl acetate to obtain the title compound
  • Example 53 2- (trans-4- ⁇ [ ⁇ 2-chloro-6-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ ( Preparation of ethyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) ethyl acetate: Step 1: Preparation of 2- [trans-4-( ⁇ [2-chloro-6-formyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] (ethyl) amino ⁇ methyl) cyclohexyl] ethyl acetate 3-Chloro-2-fluoro Trans- ⁇ manufactured by the method described in WO 2004/020393 to a solution of -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde (1.00 g, 4.60 mmol) in DMSO-water (4: 1 mixed solution, 6.25 mL).
  • Step 2 2- (trans-4- ⁇ [ ⁇ 2-Chloro-6-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -4- (trifluoromethyl) Preparation of ethyl phenyl ⁇ (ethyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) acetate 2- [trans-4-( ⁇ [2--diallylamino) -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde prepared in Step 1 instead of Chloro-6-formyl-4- (trifluoromethyl) phenyl] (ethyl) amino ⁇ methyl) cyclohexyl] ethyl acetate was reacted and treated in the same manner as in Step 2 of Example 39 to give the title compound as a pale yellow oil Got as.
  • Example 54 Preparation of N- ⁇ 2-chloro-6-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 2-chloro-6-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] benzaldehyde To a solution of 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde (500 mg, 3.15 mmol) in toluene (10 mL), WO2006 / N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine (520 mg, 4.09 mmol) and potassium carbonate (1.31 g, 9.48 mmol) produced by the method described in the pamphlet of No.
  • Step 2 Preparation of N- ⁇ 2-chloro-6-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine 2-chloro prepared in Step 1 -6-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] benzaldehyde (830 mg, 3.12 mmol) and 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine prepared in Example 3 (560 mg, 3.02 mmol) Acetic acid (105 mg, 1.73 mmol) was added to a toluene (20 mL) solution, and the mixture was heated to reflux for 8 hours using a Dean-Stark apparatus.
  • Example 55 Preparation of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6- (trifluoromethyl) benzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 54 using 2-fluoro-6- (trifluoromethyl) benzaldehyde in place of 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 56 Production of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-fluorobenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 54 using 2,6-difluorobenzaldehyde in place of 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 57 Production of N- ⁇ 2-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -3-fluorobenzyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 54 using 2,3-difluorobenzaldehyde in place of 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 58 Preparation of N-benzyl-5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 2 of example 39 using benzaldehyde in place of 2- (diallylamino) -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde, and the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Example 59 Preparation of N- (4-methoxybenzyl) -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 5-bromo-N- (4-methoxybenzyl) pyrimidin-2-amine 5-Bromo-2-chloropyrimidine (300 mg, 1.55 mmol) was converted to 4-methoxybenzylamine (2.1 g, 15.4 mmol). The solution was heated and dissolved at 120 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Step 2 Preparation of N- (4-methoxybenzyl) -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine 5-Bromo-N- (4-methoxybenzyl) pyrimidin-2-amine (300 mg, 1.02 mmol) was suspended in toluene (20 mL), cuprous iodide (200 mg, 1.05 mmol), 2-methylthioethanol (1.06 g, 11.5 mmol), N, N′-dimethylethylenediamine (0.83 g, 9.42). mmol) and cesium carbonate (400 mg, 1.22 mmol) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 66 hours under an argon atmosphere.
  • Example 60 Preparation of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-3-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] quinoxalin-2-amine: Step 1: Preparation of ethyl 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] quinoxaline-2-carboxylate Ethyl 3-chloroquinoxaline-2-carboxylate (267 mg, 1.13 mmol) and WO 2006/079773 N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine (1.5 g, 11.8 mmol) produced by the method described in 1) was mixed and stirred at 100 ° C.
  • Step 2 Preparation of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] quinoxaline-2-carbaldehyde
  • Ethyl 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] quinoxaline-2-carboxylate prepared in Step 1 (247 mg , 0.75 mmol) in toluene (3 mL) was added diisobutylaluminum hydride (0.99 mol / L toluene solution, 1.03 mL, 1.02 mmol) at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same degree for 2 hours.
  • Step 3 Preparation of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-3-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] quinoxalin-2-amine 2- (diallyl
  • the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 2 of Example 39 using 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] quinoxaline-2-carbaldehyde in place of amino) -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde.
  • the compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 61 Production of N- ⁇ [6-methoxy-3- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl] methyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 6-methoxy-2- (methoxymethoxy) methyl-3- (pyrrolidin-1-yl) pyridine 3-bromo-6-methoxy-2-[(methoxymethoxy) prepared in Step 1 of Example 4 ) Methyl] pyridine (324.6 mg, 1.24 mmol), Tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0) (32.7 mg, 0.03 mmol), (2-biphenyl) di-t-butylphosphine (18.5 mg, 0.06) mmol), t-butoxy sodium (357 mg, 3.71 mmol) and pyrrolidine (640 mg, 3.74 mmol) in toluene (4.5 mL
  • Step 2 Preparation of N- ⁇ [6-methoxy-3- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl] methyl ⁇ -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine N- (cyclopentyl 6-methoxy-2- (methoxymethoxy) methyl-3- (pyrrolidin-1-yl) pyridine instead of methyl) -N-ethyl-6-methoxy-2-[(methoxymethoxy) methyl] pyridin-3-amine was used in the same manner as in Example 4 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 62 Production of N-( ⁇ 3- [ethyl (4-methoxybenzyl) amino] -6-methoxypyrimidin-2-yl ⁇ methyl) -5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine: The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 4 using anisaldehyde in place of cyclopentanecarbaldehyde to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 63 N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-5- ⁇ [(5-methoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6- Amine production: Instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde, 6-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] Using pyridine-5-carbaldehyde and using 5-methoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, the same reaction and treatment as in Step 6 of Example 4 The title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 64 N- (cyclopentylmethyl) -5- ⁇ [(5-ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N-ethyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6- Amine production: Instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde, 6-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] Using pyridine-5-carbaldehyde and using 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, the same reaction and treatment as in Step 6 of Example 4 The title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 65 N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-1,3-dimethyl-5-[( ⁇ 5- [2- (methylsulfinyl) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -1H-pyrazolo [3 4-b] Preparation of pyridine-6-amine: N- (cyclopentylmethyl) -N-ethyl-1,3-dimethyl-5-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) obtained in Step 2 of Example 5 Methyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine (40.4 mg, 86 ⁇ mol) in acetonitrile (2.0 mL) and molybdenum (VI) dichloride dioxide (1.7 mg, 8.6 ⁇ mol) and 30% Hydrogen peroxide water (9.7 ⁇ L, 86 ⁇ mol) was added and stirred at room temperature for 16 hours
  • Example 67 Preparation of 5- ⁇ [(5-ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N-diethyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine: Step 1: Preparation of 6- (diethylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde Using diethylamine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 1 of Example 5 to obtain 6- (diethylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde as a pale yellow oil.
  • Step 2 5- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N-diethyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine
  • Step 2 5- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N-diethyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine
  • Step 2 5- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N-diethyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine
  • Step 2 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine in the same manner as in Step 6 of Example 4, and the title compound Obtained as a yellow oil.
  • Example 68 Preparation of N-[(1,3-dimethyl-6-piperidino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) methyl] -5-ethoxypyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 1,3-dimethyl-6-piperidino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde Examples using piperidine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 1 of 5 to give 1,3-dimethyl-6-piperidino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde as a pale yellow oil.
  • Step 2 Preparation of N-[(1,3-dimethyl-6-piperidino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) methyl] -5-ethoxypyrimidin-2-amine 3-[( Instead of cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde, 1,3-dimethyl-6-piperidino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde was used, and 5- [2 The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 6 of example 4 using 5-ethoxypyrimidin-2-amine in place of-(methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 69 Preparation of N-[(1,3-dimethyl-6-morpholino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) methyl] -5-ethoxypyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 1,3-dimethyl-6-morpholino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde Example using morpholine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 1 of 5 to obtain 1,3-dimethyl-6-morpholino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde as a pale yellow oil.
  • Step 2 Preparation of N-[(1,3-Dimethyl-6-morpholino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) methyl] -5-ethoxypyrimidin-2-amine 3-[( 1,3-dimethyl-6-morpholino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde was used instead of cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde, and 5- [2 The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 6 of example 4 using 5-ethoxypyrimidin-2-amine in place of-(methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 70 N, N-bis (cyclopropylmethyl) -5- ⁇ [(5-ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6- Amine production: Step 1: Preparation of 6- [bis (cyclopropylmethyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine Instead, bis (cyclopropylmethyl) amine was used for the reaction and treatment in the same manner as in Step 1 of Example 5, and 6-bis (cyclopropylmethyl) amine-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4 b] Pyridine-5-carbaldehyde was obtained as a pale yellow oil.
  • Step 2 N, N-bis (cyclopropylmethyl) -5- ⁇ [(5-ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine
  • 6-amine 6- [bis (cyclopropylmethyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3 instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde , 4-b] pyridine-5-carbaldehyde and using 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine
  • the same reaction and treatment were performed to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 71 Preparation of N-benzyl-5- ⁇ [(5-methoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, 1,3-trimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine: Step 1: Preparation of 6- [benzyl (methyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde Instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine The reaction and treatment were carried out using N-benzyl-N-methylamine in the same manner as in Step 1 of Example 5, and 6- [benzyl (methyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b Pyridine-5-carbaldehyde was obtained as a pale yellow oil.
  • Step 2 N-Benzyl-5- ⁇ [(5-methoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, 1,3-trimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine
  • Step 2 N-Benzyl-5- ⁇ [(5-methoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, 1,3-trimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine
  • Step 2 N-Benzyl-5- ⁇ [(5-methoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, 1,3-trimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine
  • Example 72 Preparation of 5- ⁇ [(5-methoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N, 1,3-tetramethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine: Step 1: Preparation of 6- (dimethylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde Dimethylamine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine Using 6- (dimethylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde as a pale yellow oil.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 2.50 (3H, s), 3.15 (6H, s), 3.92 (3H, s), 8.29 (1H, s), 9.99 (1H, s).
  • Step 2 Preparation of 5- ⁇ [(5-methoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N, 1,3-tetramethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine 6- (Dimethylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde
  • 5-methoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, the reaction and treatment was conducted in the same manner as in Step 6 of Example 4.
  • Example 73 N, N-diethyl-1,3-dimethyl-5-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine- Production of 6-amine: Instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde, 6- (diethylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde is used. Was used and reacted in the same manner as in Step 6 of Example 4 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 76 Preparation of 5- ⁇ [(5-ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N, 1,3-tetramethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine: 6- (Dimethylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde Using 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine in the same manner as in Step 6 of Example 4, and the title compound Obtained as a yellow oil.
  • Step 2 2- (trans-4- ⁇ [ ⁇ 1,3-Dimethyl-5-[( ⁇ 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-yl ⁇ amino) methyl] -1H-pyrazolo [3 , 4-b] Pyridin-6-yl ⁇ (ethyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) ethyl acetate
  • the same reaction and treatment were performed to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 1 Preparation of 1,3-dimethyl-6-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde Pyrrolidine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine Using 1,3-dimethyl-6-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde as a pale yellow oil.
  • Step 2 N- ⁇ [1,3-Dimethyl-6- (pyrrolidin-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl] methyl ⁇ -5-ethoxypyrimidin-2-amine
  • 1,3-dimethyl-6-pyrrolidin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5 -Carboxaldehyde was used and reacted and treated in the same manner as in Step 6 of Example 4 using 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine.
  • Example 80 Preparation of 5-methoxy-N-[(6-methoxy-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) methyl] pyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 6-methoxy-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde 6-Chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b A solution of pyridine-5-carbaldehyde (300 mg, 1.43 mmol) and potassium hydroxide (120.4 mg, 2.15 mmol) in methanol (3.0 mL) was heated to reflux for 2 hours and then allowed to cool to room temperature.
  • Step 2 Preparation of 5-methoxy-N-[(6-methoxy-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl) methyl] pyrimidin-2-amine 3-[( Instead of cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde, 6-methoxy-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde was used, and 5- [2 The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 6 of example 4 using 5-methoxypyrimidin-2-amine in place of-(methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Example 81 Preparation of ethyl 4-[(2-aminopyrimidin-5-yl) oxy] butyrate: Step 1: Preparation of ethyl 4-[(2-hexamidopyrimidin-5-yl) oxy] butyrate N- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) hexanamide (3.0) prepared by the method of Step 2 of Example 3 g, 14.3 mmol) in N, N-dimethylformamide (15 mL) was added ethyl 4-bromobutyrate (3.35 g, 17.2 mmol) and potassium carbonate (3.0 g, 21.5 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours.
  • Step 1 Preparation of ethyl 4-[(2-hexamidopyrimidin-5-yl) oxy] butyrate N- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) hexanamide (3.0) prepared by the method of Step 2 of Example 3 g,
  • Step 2 Preparation of ethyl 4-[(2-aminopyrimidin-5-yl) oxy] butyrate
  • sodium ethoxide 421 mg, 6.19 mmol
  • concentrated sulfuric acid 835 mg, 8.51 mmol
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 82 4-( ⁇ 2-[( ⁇ 6-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl ⁇ methyl) amino] pyrimidine- Production of 5-yl ⁇ oxy) ethyl butyrate: Instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde, 6-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b]
  • Example 4 using pyridine-5-carbaldehyde and using ethyl 4-[(2-aminopyrimidin-5-yl) oxy] acetate instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 6 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Example 83 4-( ⁇ 2-[( ⁇ 6-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl ⁇ methyl) amino] pyrimidine- 5-yl ⁇ oxy) butyric acid production: 4-( ⁇ 2-[( ⁇ 6-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl ⁇ methyl) amino] pyrimidine- 5-yl ⁇ oxy) ethyl butyrate (21 mg, 0.042 mmol) was dissolved in ethanol (1 mL), and 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.04 mL) was added with stirring in an ice bath.
  • Example 84 3-[(5- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) (methyl) amino]
  • Step 1 Preparation of methyl 3- (methylamino) propionate N-methylbenzylamine (17.1 mL, 0.13 mmol) was added to a methanol solution (50 mL) of methyl acrylate (10 mL, 0.12 mmol) at room temperature. Stir for hours.
  • Step 2 Preparation of methyl 3-[(5-formyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) (methyl) amino] propionate N- (cyclopentylmethyl)-
  • the reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 1 of example 5 using methyl 3- (methylamino) propionate instead of N-ethylamine, and the title compound was obtained as a brown oil.
  • Step 3 3-[(5- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) (methyl )
  • Preparation of methyl amino] propionate 3-[(5-formyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4] instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde -B]
  • Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 6 of Example 4 to give the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 85 3-[(5- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) (methyl) amino]
  • Propionic acid production 4-( ⁇ 2-[( ⁇ 6-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl ⁇ methyl) amino] pyrimidine- 3-[(5- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] instead of ethyl 5-yl ⁇ oxy) butyrate
  • the reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 83 using methyl pyridin-6-yl) (methyl) amino] propionate to give the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 86 Preparation of ethyl 4-[(2- ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] amino ⁇ pyrimidin-5-yl) oxy] butyrate: It manufactured according to the method as described in a patent document (International Publication No. 2007/088996 pamphlet).
  • Example 87 Preparation of 4-[(2- ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] amino ⁇ pyrimidin-5-yl) oxy] butyric acid: 4-( ⁇ 2-[( ⁇ 6-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-5-yl ⁇ methyl) amino] pyrimidine-
  • Example 83 with ethyl 4-[(2- ⁇ [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] amino ⁇ pyrimidin-5-yl) oxy] butyrate instead of ethyl 5-yl ⁇ oxy) butyrate The same reaction and treatment were performed to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Example 88 Production of N- ⁇ [2- (diethylamino) pyridin-3-yl] methyl ⁇ -5-ethoxypyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 2- (diethylamino) nicotinaldehyde Using 2-chloronicotinaldehyde instead of 6-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde, N The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 1 of example 5 using diethylamine instead of-(cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, and 2- (diethylamino) nicotinaldehyde was obtained as a pale yellow oil.
  • Step 2 Preparation of N- ⁇ [2- (diethylamino) pyridin-3-yl] methyl ⁇ -5-ethoxypyrimidin-2-amine 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde Instead of 2- (diethylamino) nicotinaldehyde and using 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, as in Step 6 of Example 4 Reaction and treatment gave the title compound as a white solid.
  • Example 89 Preparation of N- [2- (diethylamino) benzyl] -5-ethoxypyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 2- (diethylamino) benzaldehyde Using 2-chlorobenzaldehyde instead of 6-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde, N- ( The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 1 of example 5 using diethylamine instead of cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, and the title compound was obtained as a pale-yellow oil.
  • Step 2 Preparation of N- [2- (diethylamino) benzyl] -5-ethoxypyrimidin-2-amine 3-((cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde instead of 2- (diethylamino) Using benzaldehyde, reacting and treating in the same manner as in Step 6 of Example 4 using 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, Obtained as a white solid.
  • Example 90 Production of N- ⁇ [6- (dimethylamino) pyridin-3-yl] methyl ⁇ -5-ethoxypyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 6- (diethylamino) nicotinaldehyde Using 6-chloronicotinaldehyde instead of 6-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde, N The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 1 of example 5 using diethylamine instead of-(cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, and 6- (diethylamino) nicotinaldehyde was obtained as a yellow oil.
  • Step 2 Preparation of N- ⁇ [6- (dimethylamino) pyridin-3-yl] methyl ⁇ -5-ethoxypyrimidin-2-amine 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde 6- (diethylamino) nicotinaldehyde was used instead of 5- and 5-ethoxypyrimidin-2-amine was used instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, as in Step 6 of Example 4. The title compound was obtained as a white solid.
  • Example 91 Preparation of 3- ⁇ [(5-ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N-diethylquinolin-2-amine: Step 1: Preparation of 2- (dimethylamino) quinoline-3-carbaldehyde 2-chloroquinoline instead of 6-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde Using 3-carbaldehyde and using diethylamine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, the same reaction and treatment as in Step 1 of Example 5 was carried out to give 2- (dimethylamino) quinoline-3-carbohydrate.
  • Step 2 Preparation of 3- ⁇ [(5-ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N-diethylquinolin-2-amine 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxy Performed using 2- (dimethylamino) quinoline-3-carbaldehyde instead of picolinaldehyde and 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 6 of Example 4 to give the title compound as a white solid.
  • Example 92 3-[(5- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) (ethyl) amino] Production of methyl propionate: Step 1: Preparation of methyl 3- (ethylamino) propionate Reaction was carried out in the same manner as in Step 1 of Example 84 using N-ethylbenzylamine instead of N-methylbenzylamine to give 3- (ethylamino) Methyl propionate was obtained as a colorless oil.
  • Step 2 Preparation of methyl 3- [ethyl (5-formyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) amino] propionate: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 1 of example 5 using methyl 3- (ethylamino) propionate instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, and the title compound was obtained as a dark brown oil.
  • Step 3 3-[(5- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-yl) (ethyl )
  • methyl amino] propionate 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde instead of 3- (ethyl [5-formyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3 , 4-b] pyridin-6-yl) amino] propionate and using 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine
  • the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 6 of 4 to give the title compound as a tan oil.
  • Example 93 Production of N- ⁇ [2- (diethylamino) pyridin-4-yl] methyl ⁇ -5-ethoxypyrimidin-2-amine: Step 1: Production of methyl 2-chloroisonicotinate: Thionyl chloride (769 ⁇ L, 9,5 mmol) was slowly added dropwise to a solution of 2-chloroisonicotinic acid (1.0 g, 6.35 mmol) in methanol (20 mL) at ⁇ 15 ° C. while stirring. After gradually warming up and heating to reflux for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Production of methyl 2- (diethylamino) isonicotinate: Methyl 2-chloroisonicotinate (0.7 g, 4.08 mmol), diethylamine (844 ⁇ L, 8.2 mmol), cesium carbonate (2.88 g, 8.2 mmol) and [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazole-
  • a solution of 2-ylidene] (3-chloropyridyl) palladium (II) dichloride 139 mg, 0.2 mmol
  • water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 Preparation of [2- (diethylamino) pyridin-4-yl] methanol
  • Lithium aluminum hydride (284 mg, 7.5 mmol) was added to a THF solution of methyl 2- (diethylamino) isonicotinate (626 mg, 3.0 mmol). It added at -78 degreeC under argon atmosphere, and stirred after 2 hours. A 20% aqueous potassium potassium tartrate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 Preparation of 4- (bromomethyl) -N, N-diethylpyridin-2-amine [2- (Diethylamino) pyridin-4-yl] methanol (100 mg, 0.55 mmol) and carbon tetrabromide (202 mg, To a dichloromethane solution (2.0 mL) of 0.61 mmol) was added triphenylphosphine (153 mg, 0.58 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 5 Preparation of N- ⁇ [2- (diethylamino) pyridin-4-yl] methyl ⁇ -5-ethoxypyrimidin-2-amine: 4- (Bromomethyl) -N, N-diethylpyridin-2-amine (153 mg), 2-amino-5-ethoxypyrimidine (35.8 mg, 0.26 mmol) and cesium carbonate (90.7 mg, 0.26 mmol) prepared in Step 4 ) was stirred at room temperature for 48 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 94 Preparation of 5- ⁇ [(5-ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-N, N-dipropyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine: Step 1: Preparation of 6- (dipropylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 1 of example 5 using dipropylamine in place of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, and the title compound was obtained as a yellow solid.
  • Step 2 5- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-N, N-dipropyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine
  • the aldehyde was used and reacted and treated in the same manner as in Step 6 of Example 4 using 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine.
  • Example 95 Preparation of N, N-dibutyl-5- ⁇ [(5-ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine: Step 1: Preparation of 6- (dibutylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde: The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 1 of example 5 using dibutylamine in place of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine, and the title compound was obtained as a yellow solid.
  • Step 2 N, N-dibutyl-5- ⁇ [(5-ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine
  • Manufacturing instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde 6- (dibutylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde
  • 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine, the reaction and treatment was conducted in the same manner as in Step 6 of Example 4 to give the title compound colorless.
  • Step 1 Preparation of 2- (diethylamino) -6-methylquinoline-3-carbaldehyde 2 instead of 6-chloro-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde
  • 2-chloro-6-methylquinoline-3-carbaldehyde and using diethylamine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine the reaction and treatment was conducted in the same manner as in Step 1 of Example 5, and 2- (diethylamino ) -6-methylquinoline-3-carbaldehyde was obtained as a yellow oil.
  • Step 2 Preparation of 3- ⁇ [(5-Ethoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N-diethyl-6-methylquinolin-2-amine 3-[(Cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] Using 2- (diethylamino) -6-methylquinoline-3-carbaldehyde instead of 6-methoxypicolinaldehyde and 5-ethoxypyrimidine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 6 of example 4 using 2-amine, and the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 97 Preparation of N- [2- (diethylamino) -5- (trifluoromethyl) benzyl] -5-ethoxypyrimidin-2-amine: Step 1: Preparation of 2- (diethylamino) -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 1 of Example 14 using diethylamine instead of N- (cyclopentylmethyl) -N-ethylamine. The title compound was obtained as a yellow oil.
  • Step 2 Preparation of N- [2- (diethylamino) -5- (trifluoromethyl) benzyl] -5-ethoxypyrimidin-2-amine 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde 2- (diethylamino) -5- (trifluoromethyl) benzaldehyde was used instead of 5- and 5-ethoxypyrimidin-2-amine was used instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 6 of Example 4 to give the title compound as a yellow solid.
  • Step 1 Preparation of 5-bromo-2- (diethylamino) nicotinaldehyde N- against 2- (diethylamino) nicotinaldehyde (300 mg, 1.68 mmol) prepared in Step 1 of Example 88 in acetonitrile (5.0 mL) Bromosuccinimide (315 mg, 1.77 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • reaction mixture was extracted from ethyl acetate-water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Preparation of 2- (diethylamino) -5-phenylnicotinaldehyde 5-Bromo-2- (diethylamino) nicotinaldehyde (100 mg, 0.39 mmol) and phenylboronic acid (71.1 mg, 0.58 mmol), tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0) (22.5 mg, 0.02 mmol) and 2M sodium carbonate solution (487 ⁇ l, 0.98 mmol) were mixed and purged with an argon atmosphere. These were dissolved in a toluene-ethanol solution (4.0 mL-1.0 mL) and stirred at 90 ° C. for 3 hours.
  • Step 3 Preparation of N- ⁇ [2- (diethylamino) -5-phenylpyridin-3-yl] methyl ⁇ -5-ethoxypyrimidin-2-amine 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6- Performed using 2- (diethylamino) -5-phenylnicotinaldehyde instead of methoxypicolinaldehyde and 5-ethoxypyrimidin-2-amine instead of 5- [2- (methylthio) ethoxy] pyrimidin-2-amine Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 6 of Example 4 to give the title compound as a colorless oil.
  • Example 100 Preparation of N- [2-chloro-6- (diethylamino) benzyl] -5-ethoxypyrimidin-2-amine: 2-chloro-6- (diethylamino) benzaldehyde (80 mg, 0.38 mmol) and 5-ethoxypyrimidin-2-amine (63.1 mg, 0.45 mmol), acetic acid (23 ⁇ l, 0.38 mmol) in 1,2-dichloroethane (1.8 mL) Sodium triacetoxyborohydride (240 mg, 1.13 mmol) was added to the solution and heated to reflux for 3 hours. Saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 101 Preparation of N, N-diethyl-1,3-dimethyl-5-[(pyrimidin-2-ylamino) methyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine: Instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde, 6- (diethylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde is used.
  • Example 102 Preparation of 5- ⁇ [(5-chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl ⁇ -N, N-diethyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-amine: Instead of 3-[(cyclopentylmethyl) (ethyl) amino] -6-methoxypicolinaldehyde, 6- (diethylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-5-carbaldehyde is used.
  • Test example 1 A test compound was added to HepG2 cells, a human liver cancer cell line, and the expression level of PCSK9 mRNA after 24 hours of culture was measured by quantitative real-time PCR. That is, HepG2 cells are seeded in a 24-well plate at a concentration of 2 ⁇ 10 5 cells / well and cultured overnight, and then the test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) is 1/1000 times the volume of the culture solution. added. After culturing at 37 ° C. for 24 hours in a CO 2 incubator, 500 ⁇ L of ISOGEN (Nippon Gene, catalog number 31-02501) was added, and total RNA was extracted.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • CDNA was synthesized from the extracted total RNA using a High Capacity cDNA Reverse Transcription kit (Applied Biosystems, catalog number 4368813).
  • the expression level of human PCSK9 mRNA was determined using primers specific to human PCSK9 (Kourimate S. et.al., J Biol Chem. Vol.283, p9666) and Fast SYBR Green master mix (Applied Biosystems, catalog number 4385614). It was measured.
  • the measuring instrument used was a 7900HT Fast Realtime PCR system.
  • the measured value was corrected by the expression level of ⁇ -Actin-mRNA, and the PCSK9 mRNA expression level of the cells to which DMSO alone was added was 1, and the PCSK9 mRNA expression level of the cells to which the test compound was added was calculated as a relative value.
  • Table 2 As can be seen from Table 2, the compound of the present invention was confirmed to suppress the expression level of PCSK9 mRNA.
  • Test Example 2 Measurement of PCSK9 Protein Production Amount of Compound on HepG2 Cells A test compound was added to HepG2 cells, a human hepatoma cell line, and the amount of PCSK9 protein in the culture supernatant after 48 hours of culture was measured using Enzyme-Linked Immunosorbent Assay. By measuring by (ELISA) method, the influence which it has on the amount of PCSK9 production protein of a test compound was confirmed.
  • a test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) or DMSO alone is added to the culture solution at a final concentration of 10 ⁇ M. It added so that it might become.
  • the cells were cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 48 hours, and then the cell culture supernatant was collected. The collected cell culture supernatant was centrifuged at 3000 ⁇ g, and the supernatant was collected and used as a cell culture supernatant sample.
  • Capture Antibody was dissolved at 2.0 ⁇ g / mL in Phosphate Buffered Saline (PBS), added 100 ⁇ L to a 96-well plate, and then allowed to stand overnight at room temperature. did. The plate supernatant that had been allowed to stand was rinsed and washed three times with 400 ⁇ L of wash buffer (0.05% Tween 20 in PBS, pH 7.2-7.4). Add 300 ⁇ L of Reagent Diluent Buffer (1% Bovine serum albumin (BSA) in PBS, pH 7.2-7.4, 0.2 ⁇ m filtered) and let stand at room temperature for 1 hour, then 3 times with Wash buffer Washed.
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • the prepared cell culture supernatant sample was diluted 50- to 100-fold with Reagent Diluent Buffer, added 100 ⁇ L at a time to a 96-well plate, and allowed to stand at room temperature for 2 hours. After washing with Wash buffer three times, Detection antibody diluted with Reagent Diluent 100 ⁇ L at a time was added and allowed to stand at 4 ° C. for 18 hours. After washing 3 times with Wash buffer, 100 ⁇ L of Streptavidin-Horseadish peroxide (HRP) diluted 50-fold with Reagent Diluent was added and allowed to stand at room temperature for 20 minutes.
  • HRP Streptavidin-Horseadish peroxide
  • the compound of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof has a strong PCSK9 mRNA expression inhibitory action and PCSK9 protein production inhibitory action, and a disease involving PCSK9 mRNA expression and PCSK9 protein
  • a disease involving PCSK9 mRNA expression and PCSK9 protein For example, dyslipidemia (hyperlipidemia), arteriosclerosis, atherosclerosis, peripheral vascular disease, hyper LDL, hypo HDL, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterol Treatment of blood pressure, cardiovascular disorder, angina pectoris, ischemia, cardiac ischemia, thrombosis, myocardial infarction, reperfusion injury, angiogenic restenosis, hypertension, cancer, obesity, diabetes, Alzheimer's disease or viral infection Or it became clear that it can be used conveniently as an active ingredient of a preventive agent.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a PCSK9 mRNA expression inhibitory action, a PCSK9 protein production inhibitory action, and an action of increasing the amount of LDL receptor, and an active pharmaceutical ingredient for reducing LDL.
  • it can be suitably used as an active ingredient such as a PCSK9 mRNA expression inhibitor, a PCSK9 protein production inhibitor, and a drug that increases the amount of LDL receptor.
  • an active ingredient such as a PCSK9 mRNA expression inhibitor, a PCSK9 protein production inhibitor, and a drug that increases the amount of LDL receptor.
  • the LDL cholesterol lowering action in the statin drugs can be enhanced, a high LDL cholesterol lowering action can be achieved by combining with the statin drugs.

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Abstract

　血中ＬＤＬを低下させる医薬であって、一般式（I）（Ｒ１は水素原子又は次式（II）（Ｒ３は水素原子、Ｃ１－６アルキル基など、Ｗ１～Ｗ５はＣＲ４～ＣＲ８（Ｒ４～Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基など）を示し、ただしそれらのうちの０～２個は窒素原子に置き換えてもよい）であり、Ｒ２はＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルコキシ基など）で表される化合物を有効成分として含む医薬。

Description

新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬
　本発明は、プロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン9型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ　ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ　９）ｍＲＮＡの発現抑制作用などを有するピリミジン化合物を有効成分として含み、血中ＬＤＬを低下させることができる医薬に関する。
　近年、生活水準の向上に伴う高カロリー、高コレステロール型食への変化、肥満、運動不足、高齢化等により脂質異常症（高脂血症）及びこれに起因する動脈硬化性疾患が急増している。低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール値及びトリグリセリド値が心疾患の発症率に正相関することはフラミンガム・スタディの研究を始めとする多くの疫学研究からも明らかにされており、それ故に脂質異常症及び動脈硬化症の薬物治療はＬＤＬを低下させることに重点が置かれている（非特許文献１）。
　高ＬＤＬコレステロール血症は心血管疾患の強力な危険因子の一つであるが、その治療方法はＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬（スタチン）の登場とともに飛躍的に進歩した。しかし、スタチンは強力にＬＤＬコレステロールを低下させるが、心血管疾患による心事故、死亡率の低下は約３０％にとどまる。ＬＤＬコレステロールをさらに低下させることにより、心血管疾患による死亡リスクをより低減できると考えられるが、スタチンは横紋筋融解症のリスクが高まるため高用量を投与することができないという問題を有している。そこで、スタチンとは作用機序が異なり、かつ、スタチンよりも強力な、またはスタチンと併用することで強力なＬＤＬコレステロール低下作用を有する作用機序の異なる薬剤の開発が求められている。
　一方、プロタンパク質コンバターゼ（ＰＣｓ）は哺乳類のセリンプロテアーゼファミリーのメンバーであり、細菌におけるサブチリシンや酵母におけるケキシンと相同性が認められている。ＰＣｓの一つであるＰＣＳＫ９（プロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ　ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ　９)は、主に肝臓で発現して細胞外に分泌され、肝細胞膜表面上でＬＤＬ受容体と結合し、ＬＤＬ受容体の細胞内移行を促進する。細胞内に移行したＬＤＬ受容体は細胞内器官で分解を受ける。ＬＤＬ受容体はコレステロールを含むリポ蛋白を循環血液中から肝臓へと輸送する機能を有しているため、ＰＣＳＫ９タンパクの産生は肝臓へのＬＤＬコレステロールの取り込みを阻害し、結果として、血中ＬＤＬコレステロールを上昇させる。実際に、ＰＣＳＫ９遺伝子に機能喪失変異を有するヒトの血中ＬＤＬコレステロールレベルは低く維持されている（非特許文献２）。一方、ＰＣＳＫ９遺伝子には機能獲得型変異が報告されており、この変異を有するヒトの血中ＬＤＬコレステロールレベルは高く、常染色体優性高コレステロール血症と関連していることが知られている（非特許文献３）。また、動物レベルでは、肝臓のＰＣＳＫ９を欠損させたマウスのＬＤＬコレステロールは低値であることが示されている（非特許文献４）。
　以上のことより、ＰＣＳＫ９タンパクの産生抑制等によりその量を低減することやＰＣＳＫ９タンパクの機能を阻害することは、ＬＤＬ受容体量の増加につながり、ひいては強力なＬＤＬコレステロール低下作用に結びつくものと考えられる。
このような背景から、最近、ＰＣＳＫ９タンパクの機能阻害や産生抑制に関する研究が活発に行われている。例えば、抗体やアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いるものとしては、ＰＣＳＫ９のモノクローナル抗体によるＰＣＳＫ９タンパクの機能阻害やＲＮＡ干渉によるＰＣＳＫ９タンパクの産生抑制などが報告されている（非特許文献５～７）。また、低分子化合物を用いるものとしては、ベルベリンがＨｅｐＧ２細胞におけるＰＣＳＫ９のｍＲＮＡとタンパクレベルを低下させるという報告（非特許文献８）や、アネキシンＡ２活性化剤である５－アザシチジンがＰＣＳＫ９タンパクとアネキシンＡ２の結合を促進し、ＬＤＬ受容体の分解を抑制するという報告がある（特許文献１）。しかし、低分子化合物のＰＣＳＫ９タンパク機能阻害剤又はＰＣＳＫ９タンパク産生抑制剤は前記したものの他にはほとんど報告がない。
　なお、特許文献２～５にはコレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）に対して強い阻害活性を示し、強い血中ＨＤＬコレステロール増加作用を有するジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物が開示されており、当該化合物を有効成分として含む医薬が高ＬＤＬ血症の予防及び／又は治療に有用であることが教示されているが、この教示は、当該医薬がＣＥＴＰを阻害することによりＨＤＬを上昇させ、ＬＤＬに対して相対的にＨＤＬレベルを高めることにより高ＬＤＬ血症を予防及び／又は治療することができるということにあり、ＬＤＬを直接的に低下させる作用を有することを教示しているわけではない。
　また、次の一般式（ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｙはアルキル基等で置換されてもよいメチレン基等を示し、Ａは置換されてもよい複素環等を示し、Ｂは置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒ１は水素原子又は置換されてもよいアルキル基を示し、Ｒ２は置換されてもよいアルキル基等を示す］で表されるピリミジン誘導体が報告されている（特許文献６）。しかしながら、当該文献に記載された化合物は、ＣＥＴＰ阻害活性に基づく動脈硬化性疾患、高脂血症、脂質異常症の予防又は治療薬として有用であることは記載されているものの、ＰＣＳＫ９タンパクの阻害やＰＣＳＫ９タンパクの発現抑制に関する記載や示唆はない。
　また、次の一般式（ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｘは－Ｎ（Ｒａ）－等を示し、ＲａはＣ1－Ｃ１０アルキル等を示し、Ｌ１及びＬ２はＣ1－Ｃ１０アルキレンや結合等を示し、Ｌ３はＣ1－Ｃ１０アリール等を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素、－ＯＲｃ等を示し、ＲｃはＣ1－Ｃ１０アルキル等を示し、Ｒ４は水素等を示し、Ｒ５はＣ３－Ｃ１０シクロアルキル等を示す。］で表されるピリミジン誘導体が報告されている（特許文献７）。しかしながら、当該文献中に記載された化合物は、ＣＸＣＲ３またはＣＸＣＲ４等のケモカイン受容体に結合することで、炎症疾患、免疫疾患等の治療に有効であることは記載されているものの、ＰＣＳＫ９タンパクの阻害やＰＣＳＫ９タンパクの発現抑制に関する記載や示唆はない。
　さらに、次の一般式（ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｒ１はＣ1－Ｃ４アルキルを示し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はアルキルやアルコキシ等を示す。］で表されるピリミジン誘導体が報告されている（特許文献８）。しかしながら、当該文献中に記載された化合物は、インフルエンザの治療に有効であることは記載されているものの、ＰＣＳＫ９タンパクの阻害やＰＣＳＫ９タンパクの発現抑制に関する記載や示唆はない。　
　また、次の一般式（ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒ１はＣ１－１５アルキル等を示し、Ｒ２はＣ１－１５アルキル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル等を示し、Ｒ３はＣ１－６アルキル、フェニル、アラルキル等を示し、Ｒ４はＣ１－６アルキル、フェニル、アラルキル等を示し、Ｒ５はＣ１－６アルキル、フェニル、アラルキル等を示す］で表されるピリミジン誘導体が報告されている（特許文献９）。しかしながら、当該文献中に記載された化合物は、ロイコトリエンの合成を阻害することで、肺病、アレルギー、喘息又は炎症疾患等の治療に有効であることは記載されているものの、ＰＣＳＫ９タンパクの阻害やＰＣＳＫ９タンパクの発現抑制に関する記載や示唆はない。
　ＰＣｓは癌細胞の増殖、運動、接着、侵襲に影響を与えることから、癌治療の標的として注目されている（非特許文献９）。その他、ＰＣｓは、肥満、糖尿病、動脈硬化症、アルツハイマー病との関連や、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）や重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等のウイルス感染症等の疾患にも関与することが知られている（非特許文献１０及び１１）。従って、ＰＣＳＫ９タンパク量の低下作用や機能阻害作用を有する化合物は、上記疾患に対する医薬の有効成分としての利用も期待できる。
国際公開第２００９／１４３６３３号パンフレット 国際公開第２００８／０１８５２９号パンフレット 国際公開第２００８／１１１６０４号パンフレット 国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット 特開２０１０－０７７１１６号公報 国際公開第２００７／０８８９９６号パンフレット 国際公開第２００６／１３８３０４号パンフレット ドイツ特許公告第１９０６９５８号公報 特許出願公開昭６２－２６２７６号公報
日本臨床, 59巻増刊3, 高脂血症(下), 381-386 (2001) N. Engl. J. Med. 354, 1264-1272 (2006) Nat. Genet. 34, 154-156 (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 5374-5379 (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106, 9820-9825 (2009) J. Lipid Res. 48, 763-767 (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11915-11920 (2008) Atherosclerosis, 201(2), 266-73 (2008) Mol. Carcinogen., 44(3), 151-161 (2005) J. Mol. Med., 83, 842-843 (2005) J. Mol. Med., 83, 844-855 (2005)
　本発明の課題は、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡの発現を抑制し、ＰＣＳＫ９タンパク量を低下させ、ＬＤＬ受容体量を増加させる作用を有する低分子化合物を有効成分として含み、血中ＬＤＬを低下させることができる医薬を提供することにある。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、次の一般式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ1は、水素原子又は次式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （ここでＲ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、又はＣ３－８シクロアルキル基を示し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５は、それぞれＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８を示し、ただし、それらのうちの０乃至２個は窒素原子に置き換えてもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、水酸基、Ｃ６－１０アリール基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、ハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６－１０アリールスルホニルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、又はＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)を示すか、又は隣接する同士が一緒になって置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよい含窒素芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有してもよいアミノＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいカルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、置換基を有してもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、若しくはＣ３－８シクロアルキル基を示すか、又はＲ９、及びＲ１０が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよい）を示し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、又はＯＲ１１を示し、
Ｒ１１はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールチオＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールスルフィニルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールスルホニルＣ１－６アルキル基、又はＣ６－１０アリールオキシＣ１－６アルキル基を示す。）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物がＰＣＳＫ９ｍＲＮＡに対して優れた発現抑制作用、ＰＣＳＫ９タンパクの産生抑制作用を示すことを見出した。ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制作用、ＰＣＳＫ９タンパクの産生抑制作用はＬＤＬ受容体の分解を抑制し、ひいては血中ＬＤＬを低下させる作用につながるものである。本発明はこの知見を基にして完成された。
　すなわち、本発明により、血中ＬＤＬを低下させる医薬であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬が提供される。
　当該医薬及び医薬組成物は、血中ＬＤＬコレステロールを低下させることにより、高血中ＬＤＬコレステロール状態に起因する疾患（例えば、高ＬＤＬ血症、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧等）の予防及び／又は治療のための医薬として用いることができる。
　さらに、本発明は、高血中ＬＤＬコレステロール状態に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用；高血中ＬＤＬコレステロール状態に起因する疾患の予防及び／又は治療に用いるための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
　また、本発明により、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制剤；前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＰＣＳＫ９産生抑制剤が提供される。ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制剤の製造のための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用；ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制に用いるための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物も本発明により提供される。
　さらに、本発明は、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＰＣＳＫ９タンパク量の低下剤；前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＰＣＳＫ９タンパク産生抑制剤；及び前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＬＤＬ受容体量の増加剤を提供するものである。
　また、本発明は、ＰＣＳＫ９タンパク量の低下剤、ＰＣＳＫ９タンパク産生抑制剤又はＬＤＬ受容体量の増加剤を製造するための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用；及びＰＣＳＫ９タンパク量の低下、ＰＣＳＫ９タンパク産生抑制又はＬＤＬ受容体量の増加に用いるための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
　さらに、本発明は、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＰＣｓの関与する疾患（癌、肥満、糖尿病、アルツハイマー病、又はウイルス感染症等）の予防及び／又は治療のための医薬を提供するものである。
　さらに、本発明は、ＰＣｓの関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用；及びＰＣｓの関与する疾患の予防及び／又は治療に用いるための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
　さらに別の観点から、本発明は、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素ｍＲＮＡ発現抑制剤；前記一般式（I）で表される化合物、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素産生抑制剤；及び前記一般式（I）で表される化合物、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素ｍＲＮＡ発現に起因する疾患（例えば、炎症、癌、アルツハイマー病、骨粗鬆症、前立腺肥大、糸球体疾患、寄生虫感染、ウイルス感染、乾癬、黄斑変性など）の予防及び／又は治療のための医薬を提供するものである。
　また、本発明は、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素ｍＲＮＡ発現抑制剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素産生抑制剤、又はＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素ｍＲＮＡ発現に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬を製造するための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の使用；及びＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素ｍＲＮＡ発現抑制剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素産生抑制剤、又はＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素ｍＲＮＡ発現に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として使用するための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
　また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてＰＣＳＫ９ｍＲＮＡの発現を抑制する方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてＰＣＳＫ９タンパク量を低下させる方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてＰＣＳＫ９タンパクの産生を抑制する方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてＬＤＬ受容体量を増加する方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び、ヒトを含む哺乳類動物の血中ＬＤＬを低下させる方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。
　また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物における高血中ＬＤＬコレステロール状態に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。
　さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物におけるＰＣｓの関与する疾患（癌、肥満、糖尿病、アルツハイマー病、又はウイルス感染症等）の予防及び／又は治療方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。
　さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素ｍＲＮＡの発現を抑制する方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素の産生を抑制する方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び、ヒトを含む哺乳類動物においてＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素ｍＲＮＡ発現に起因する疾患（例えば、炎症、癌、アルツハイマー病、骨粗鬆症、前立腺肥大、糸球体疾患、寄生虫感染、ウイルス感染、乾癬、黄斑変性など）を予防及び／又は治療する方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。
　さらに別の観点からは、本発明により、次の一般式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒ1は、水素原子又は次式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （ここでＲ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、又はＣ３－８シクロアルキル基を示し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５は、それぞれＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８を示し、ただし、それらのうちの０乃至２個は窒素原子に置き換えてもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、水酸基、Ｃ６－１０アリール基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、ハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６－１０アリールスルホニルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、又はＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)を示すか、又は隣接する同士が一緒になって置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよい含窒素芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有してもよいアミノＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいカルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、置換基を有してもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、若しくはＣ３－８シクロアルキル基を示すか、又はＲ９、及びＲ１０が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよい）を示し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、又はＯＲ１１を示し、
Ｒ１１はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールチオＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールスルフィニルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールスルホニルＣ１－６アルキル基、又はＣ６－１０アリールオキシＣ１－６アルキル基を示し、
但し、Ｒ１１がＣ１－４アルキル基であり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５がＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８であるとき、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基である化合物を除く。）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が新規物質として提供される。
但し、
５－メトキシピリミジン－２－アミン、
５－エトキシピリミジン－２－アミン、
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピリジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛［６－メトキシ－３－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（｛３－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－６－メトキシピリミジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、及び
４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチルを除く。
　さらに別の観点からは、本発明により、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）キノリン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５，６－ジメチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛４－クロロ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛４－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛５－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－ピペリジノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［２－（４－メチルピペリジノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［２－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
Ｎ－｛２－［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
Ｎ－［２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－アミン、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－（｛［５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［２－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジル、
Ｎ－｛２－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［２－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛２－クロロ－６－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－ベンジル－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノキサリン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－ピペリジノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ，Ｎ－ビス（シクロプロピルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－ベンジル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，１，３－トリメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸、
Ｎ－｛［１，３－ジメチル－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
５－メトキシ－Ｎ－［（６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］ピリミジン－２－アミン、
４－［（２－アミノピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチル、
４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸エチル、
４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸、
３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸メチル、
３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸、
４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸、
Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルキノリン－２－アミン、
３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（エチル）アミノ］プロピオン酸メチル、
Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ，Ｎ－ジブチル－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－メチルキノリン－２－アミン、
Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）－５－フェニルピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛［５－ブロモ－２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［２－クロロ－６－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（ピリミジン－２－イルアミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
５－｛［（５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
並びにそれらの塩、及びそれらの溶媒和物が新規物質として提供される。
　本発明の前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、後述する実施例に具体的に開示されている通り、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡに対し強い発現抑制作用を示し、ＰＣＳＫ９タンパクの産生抑制を示すことから、ＰＣＳＫ９タンパクの産生に基づく疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用でき、血中ＬＤＬを低下させる医薬の有効成分として特に好適に使用することができる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキル」、「Ｃ１－４アルキル」、「ハロＣ１－６アルキル」、「Ｃ１－６アルコキシ」、「ハロＣ１－６アルコキシ」、「Ｃ１－６アルキルチオ」、「Ｃ１－６アルキルスルフィニル」、「Ｃ１－６アルキルスルホニル」、「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」、「ハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ１－６アルキルカルボニル」、「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」、「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル」、「Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル」、「Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル」、「Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル」、「Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル」、「Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル」、「Ｃ１－６アルコキシカルボニルアルキル」「カルボキシＣ１－６アルキル」「Ｃ６－１０アリールチオＣ１－６アルキル」、「Ｃ６－１０アリールスルフィニルＣ１－６アルキル」、「Ｃ６－１０アリールスルホニルＣ１－６アルキル」、「Ｃ６－１０アリールオキシＣ１－６アルキル」基における「アルキル」部としては、直鎖、又は分岐鎖のアルキルが挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」としては、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２－メチルブチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられ、「Ｃ１－４アルキル」としては、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ２－６アルケニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか１カ所以上に炭素－炭素二重結合を有する炭素数２～６の直鎖、又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。「Ｃ２－６アルケニル基」としては、具体的には、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－３－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、ブタ－３－エン－２－イル、ペンタ－１－エン－１－イル、ペンタ－４－エン－１－イル、ペンタ－１－エン－２－イル、ペンタ－４－エン－２－イル、３－メチル－ブタ－１－エン－１－イル、ヘキサ－１－エン－１－イル基、ヘキサ－５－エン－１－イル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキルチオ」、「Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル」基における「Ｃ１－６アルキルチオ」部としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２－メチルブチルチオ、１－エチルプロピルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３－メチルペンチルチオ、２－メチルペンチルチオ、１－メチルペンチルチオ、３，３－ジメチルブチルチオ、２，２－ジメチルブチルチオ、１，１－ジメチルブチルチオ、１，２－ジメチルブチルチオ、１，３－ジメチルブチルチオ、２，３－ジメチルブチルチオ、１－エチルブチルチオ、２－エチルブチルチオ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキルスルフィニル」、「Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル」基における「Ｃ１－６アルキルスルフィニル」部としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ－ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、ｎ－ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、２－メチルブチルスルフィニル、１－エチルプロピルスルフィニル、ｎ－ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、３－メチルペンチルスルフィニル、２－メチルペンチルスルフィニル、１－メチルペンチルスルフィニル、３，３－ジメチルブチルスルフィニル、２，２－ジメチルブチルスルフィニル、１，１－ジメチルブチルスルフィニル、１，２－ジメチルブチルスルフィニル、１，３－ジメチルブチルスルフィニル、２，３－ジメチルブチルスルフィニル、１－エチルブチルスルフィニル、２－エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキルスルホニル」、「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」、「ハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル」基における「Ｃ１－６アルキルスルホニル」部としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、２－メチルブチルスルホニル、１－エチルプロピルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、３－メチルペンチルスルホニル、２－メチルペンチルスルホニル、１－メチルペンチルスルホニル、３，３－ジメチルブチルスルホニル、２，２－ジメチルブチルスルホニル、１，１－ジメチルブチルスルホニル、１，２－ジメチルブチルスルホニル、１，３－ジメチルブチルスルホニル、２，３－ジメチルブチルスルホニル、１－エチルブチルスルホニル、２－エチルブチルスルホニル等が挙げられる。
　本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　本明細書において、「ハロアルキル」とは、化学的に許容される個数のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）が置換した直鎖、又は分岐鎖のアルキルが挙げられる。従って、「ハロＣ１－６アルキル」としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。従って、「ハロＣ１－６アルコキシ」としては、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ヨードメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルコキシ」、「ハロＣ１－６アルコキシ」「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」基における「Ｃ１－６アルコキシ」部としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－メチルブチルオキシ、１－エチルプロピルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３－メチルペンチルオキシ、２－メチルペンチルオキシ、１－メチルペンチルオキシ、３，３－ジメチルブチルオキシ、２，２－ジメチルブチルオキシ、１，１－ジメチルブチルオキシ、１，２－ジメチルブチルオキシ、１，３－ジメチルブチルオキシ、２，３－ジメチルブチルオキシ、１－エチルブチルオキシ、２－エチルブチルオキシ等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ６－１０アリールスルホニルアミノ」、「Ｃ６－１０アリール」、「Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル」、「Ｃ６－１０アリールチオＣ１－６アルキル」、「Ｃ６－１０アリールスルフィニルＣ１－６アルキル」、「Ｃ６－１０アリールスルホニルＣ１－６アルキル」、「Ｃ６－１０アリールオキシＣ１－６アルキル」基における「Ｃ６－１０アリール」部としては、例えば、フェニル、アズレニル、ナフチル等が挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル」、「Ｃ３－８シクロアルキル」基における「Ｃ３－８シクロアルキル」部としては、炭素数３乃至８個、好ましくは５乃至７個の飽和シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
　本明細書において、「含窒素飽和複素環」としては、少なくとも一つの窒素原子を包含する飽和の単環の５乃至７員の複素環であり、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、２－オキソピロリジン、２－オキソピペリジン、４－オキソピペリジン又は２，６－ジオキソピペリジン環等が挙げられる。
　本明細書において、「含窒素芳香族複素環」としては、少なくとも一つの窒素原子を包含する芳香族の単環の５乃至６員の複素環であり、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン環等が挙げられる。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ３におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５は、それぞれＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８を示すが、ただし、ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８のうちの０乃至２個は窒素原子に置き換えてもよい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるハロＣ１－６アルキル基としては、ハロＣ１－４アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＣ１－６アルコキシ基としては、Ｃ１－４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子が好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＣ６－１０アリール基としては、フェニル基が好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８において「隣接する同士が一緒になって置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよい含窒素芳香族複素環」における含窒素芳香族複素環としては、ピラゾール環が好ましい。「隣接する同士が一緒になって置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよい含窒素芳香族複素環」における置換基としてはＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシル基、ハロＣ１－６アルキル基が好ましく、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基がより好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＮＲ９Ｒ１０におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基がより好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＮＲ９Ｒ１０におけるＣ２－６アルケニル基としては、Ｃ２－４アルケニル基が好ましく、アリル基がより好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)において「置換基を有してよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基」におけるＣ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基としては、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－４アルキル基が好ましく、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピルメチル基がより好ましい。「置換基を有してよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基」における置換基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ベンジルオキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基が好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＮＲ９Ｒ１０におけるＣ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基としては、メトキシカルボニルエチル基が好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＮＲ９Ｒ１０におけるカルボキシＣ１－６アルキル基としては、カルボキシエチル基が好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)においてＣ６－１０アリール基としては、フェニル基が好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)において「置換基を有してもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基」におけるＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基としては、フェニルＣ１－４アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。「置換基を有してもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基」における置換基としては、メトキシ基が好ましい。
　一般式（ＩＩ）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８におけるＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)において「Ｒ９、及びＲ１０が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環」における含窒素飽和複素環としては、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンが好ましい。「Ｒ９、及びＲ１０が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環」における置換基としては、メチル基が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるハロゲン原子としては、塩素原子が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＯＲ１１におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＯＲ１１におけるＣ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキルチオＣ１－４アルキル基が好ましく、メチルチオエチル基がより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＯＲ１１におけるＣ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキルスルフィニルＣ１－４アルキル基が好ましく、メチルスルフィニルエチル基がより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＯＲ１１におけるＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキルスルホニルＣ１－４アルキル基が好ましく、メチルスルホニルエチル基がより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＯＲ１１におけるＣ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルコキシカルボニルＣ１－４アルキル基が好ましく、エトキシカルボニルプロピル基がより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＯＲ１１におけるカルボキシカルボニルＣ１－６アルキル基としては、カルボキシプロピル基が好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＯＲ１１におけるＣ６－１０アリールチオＣ１－６アルキル基としては、フェニルチオＣ１－６アルキル基が好ましく、フェニルチオＣ１－４アルキル基がより好ましく、フェニルチオエチル基がより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＯＲ１１におけるＣ６－１０アリールスルホニルＣ１－６アルキル基としては、フェニルスルホニルＣ１－６アルキル基が好ましく、フェニルスルホニルＣ１－４アルキル基がより好ましく、フェニルスルホニルエチル基がより好ましい。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２におけるＯＲ１１におけるＣ６－１０アリールオキシＣ１－６アルキル基としては、フェノキシＣ１－６アルキル基が好ましく、フェノキシＣ１－４アルキル基がより好ましく、フェノキシエチル基がより好ましい。
　本発明における好ましい化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物としては、
５－メトキシピリミジン－２－アミン、
５－エトキシピリミジン－２－アミン、
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピリジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）キノリン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５，６－ジメチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛４－クロロ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛４－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛５－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－ピペリジノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［２－（４－メチルピペリジノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［２－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
Ｎ－｛２－［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
Ｎ－［２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－アミン、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－（｛［５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［２－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジル、
Ｎ－｛２－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［２－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛２－クロロ－６－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－ベンジル－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノキサリン－２－アミン、
Ｎ－｛［６－メトキシ－３－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（｛３－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－６－メトキシピリミジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－ピペリジノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ，Ｎ－ビス（シクロプロピルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ－ベンジル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，１，３－トリメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸、
Ｎ－｛［１，３－ジメチル－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
５－メトキシ－Ｎ－［（６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］ピリミジン－２－アミン、
４－［（２－アミノピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチル、
４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸エチル、
４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸、
３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸メチル、
３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸、
４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチル、
４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸、
Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルキノリン－２－アミン、
３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（エチル）アミノ］プロピオン酸メチル、
Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
Ｎ，Ｎ－ジブチル－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－メチルキノリン－２－アミン、
Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）－５－フェニルピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－｛［５－ブロモ－２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ－［２－クロロ－６－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（ピリミジン－２－イルアミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、及び
５－｛［（５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
からなる群から選ばれる化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を挙げることができるが、本発明の医薬の有効成分として好適に使用される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の範囲はこれらに限定されることはない。
　一般式（I）で表される化合物の塩としては、酸付加塩および塩基付加塩等が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、酸付加塩であれば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩であればナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属との塩基付加塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミン塩；リシン、アルギニン、ヒスチジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
　一般式（I）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　なお、本発明の上記一般式（I）で表される化合物には、生体内において代謝されて本発明の上記一般式（I）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157-2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
　上記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができるが、その製造方法はこれに限定されるものではない。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
　上記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができるが、その製造方法はこれに限定されるものではない。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
　上記一般式（I）で表される化合物のうちＲ１が水素原子、Ｒ２がＯＲ１１である化合物（Ia）は、公知の特許文献（国際公開第２００８／０１８５２９号パンフレット）等に記載の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ２、Ｒ１１は前記と同じものを示し、Ｒ１２は保護基を示す。）
［工程１］５－ブロモ－２－クロロピリミジン（III）とアミン（IV）とを、溶媒中又は無溶媒下で反応することにより、化合物（V）を製造することができる。その際、マイクロウエーブ照射を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は使用するアミンによって異なるが、好ましくは－２０℃～１８０℃にて１分～２４時間、さらに好ましくは０℃～１５０℃にて５分～１５時間である。
［工程２］化合物（V）とアルコール（VI）とを、溶媒中、塩基及び金属触媒の存在下に反応することにより化合物（VII）を製造することができる。その際、マイクロウエーブ照射を行ってもよい。溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ－ブトキシナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム、ｔ－アミルオキシナトリウム、ｔ－アミルオキシカリウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム等を使用することができる。金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［1，1’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム錯体；ヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の銅試薬を単独で用いてもよい。また、配位子を組み合わせて使用することもできる。配位子としては、（２－ビフェニル）ジ－ｔ－ブチルホスフィン、（２－ビフェニル）ジシクロへキシルホスフィン、トリ（トリル）ホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、グリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、Ｎ－メチルグリシン、トリフェニルアルシン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、好ましくは０℃～１８０℃にて1分～5日間、さらに好ましくは８０℃～１５０℃にて1時間～２４時間である。
［工程３］上記方法で得られた化合物（VII）の保護基Ｒ１２の脱保護法は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
　上記一般式（I）で表される化合物のうちＲ１が式（II）、Ｒ２がＯＲ１１である化合物（Ib）は、公知の特許文献（国際公開第２００８／０１８５２９号パンフレット）等に記載の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、及びＷ５は前記と同じものを示す）
［工程４］５－ブロモ－２－クロロピリミジン（III）とアミン（VIII）とを、溶媒中又は無溶媒下で反応することにより、化合物（IX）を製造することができる。その際、マイクロウエーブ照射を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は使用するアミンによって異なるが、好ましくは－２０℃～１８０℃にて１分～２４時間、さらに好ましくは０℃～１５０℃にて５分～１５時間である。
［工程５］化合物（IX）とアルコール（VI）とを、溶媒中、塩基及び金属触媒の存在下に反応することにより化合物（Ib）を製造することができる。その際、マイクロウエーブ照射を行ってもよい。溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ－ブトキシナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム、ｔ－アミルオキシナトリウム、ｔ－アミルオキシカリウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム等を使用することができる。金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［1，1’－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム錯体；ヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の銅試薬を単独で用いてもよい。また、配位子を組み合わせて使用することもできる。配位子としては、（２－ビフェニル）ジ－ｔ－ブチルホスフィン、（２－ビフェニル）ジシクロへキシルホスフィン、トリ（トリル）ホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、グリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、Ｎ－メチルグリシン、トリフェニルアルシン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、好ましくは０℃～１８０℃にて1分～5日間、さらに好ましくは８０℃～１５０℃にて1時間～２４時間である。
　上記一般式（I）で表される化合物のうちＲ１が式（II）である化合物（Ib）は、下記に示す方法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、及びＷ５は前記と同じものを示し、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す）
［工程６］化合物（Ia）とベンジルハライド（X）との反応は、溶媒中、塩基存在下で行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ－ブトキシナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム、ｔ－アミルオキシナトリウム、ｔ－アミルオキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、好ましくは０℃～１８０℃にて５分～２日間、さらに好ましくは５０℃～１２０℃にて１時間～１２時間反応させることによって化合物（Ib）が得られる。
　上記一般式（I）で表される化合物のうちＲ１が式（II）、Ｒ２がＯＲ１１である化合物（Ib）は、特許文献（国際公開第２００８／００９４３５号パンフレット）記載の方法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、及びＷ５は前記と同じものを示す）
［工程７］ピリミジンボランピナコールエステル（XI）とベンジルアミン（VIII）の反応は、溶媒中又は無溶媒下、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ－ブトキシナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム、ｔ－アミルオキシナトリウム、ｔ－アミルオキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
［工程８］アミノピリミジン誘導体（XII）の酸化反応は、ホウ酸エステル残基を水酸基に変換する通常の方法を適用することができ、例えば、過酸化水素水による酸化反応を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。
［工程９］ヒドロキシピリミジン化合物（XIII）のアルキル化反応は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限はないが、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ－ブトキシナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム、ｔ－アミルオキシナトリウム、ｔ－アミルオキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
　また、ヒドロキシピリミジン化合物（XII）のアルキル化反応は、アルコール類の光延反応により行うことができる。光延反応は溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を使用するか、又はホスホニウムイリド試薬を使用し行うことができる。ホスフィン試薬としては特に制限はないが、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等を使用することができる。アゾ試薬としては特に制限はないが、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD）、１，１’－（アゾジカルボニル）ピペリジン（ADDP）、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルホルムアミド）（TIPA）、１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６，７－テトラゾシン－２，５－ジオン（DHTD）等を使用することができる。エチレンジカルボン酸試薬としては特に制限はないが、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。
　上記一般式（I）で表される化合物のうちＲ１が式（II）、Ｒ３が水素原子である化合物（Ic）は、公知の特許文献（国際公開２００８／１２９９５１号パンフレット）等に記載の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、及びＷ５は前記と同じものを示す）
［工程１０］ピリミジン誘導体（Ia）と化合物（XIV）との反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Ｄｅｅｎ－Ｓｔａｒｋ装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸；四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬；水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス［２－メトキシエトキシ］水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬；金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができる。金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、好ましくは０℃～１８０℃にて５分～２日間、さらに好ましくは０℃～５０℃にて１時間～２４時間反応させることによって化合物（Ic）が得られる。
　Ｒ２が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基あるいは低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基である、一般式（I）で表される化合物は、上述した方法によるほか、次の反応工程によっても製造することができる。すなわち、Ｒ２が低級アルキルチオ低級アルコキシ基である一般式（I）で表される化合物の硫黄原子を酸化することによっても得ることができる。
　酸化方法としては硫黄原子をスルフィニル基あるいはスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができ、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（mCPBA）、過酢酸、PCC、PDC、Ｎ－クロロコハク酸イミド（NCS）、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（NBS）、Ｎ－ヨードコハク酸イミド（NIS）、ヨウ素、臭素等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，2－ジクロロエタン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、酢酸、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。
　また、Ｒ２が低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基である、一般式（I）で表される化合物も、上記方法にて得られたＲ２が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物より同様の酸化反応条件を用いて製造することができる。
　前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
　さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化または各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
　本発明の医薬としては上記の有効成分自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内注射剤や筋肉内注射剤などの注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり有効成分の重量として０．１ ～５００ｍｇ程度の範囲で用いることができるが、投与量は当業者に適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ｄ６－ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
実施例１
５－メトキシピリミジン－２－アミンの製造：
　特許文献（ドイツ特許公告第１１４５６２２号公報）に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 4.88 (2H, br), 8.05 (2H, s).
実施例２
５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
　特許文献（ドイツ特許公告第１１４５６２２号公報）に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (2H, br), 8.04 (2H, s).
実施例３
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：Ｎ－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）ヘキサンアミドの製造
　実施例１で製造した５－メトキシピリミジン－２－アミン（12.3 g, 98.3 mmol）をピリジン（123 mL）に溶解し、氷浴中にてヘキサン酸クロリド（14.5 g, 108 mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に０℃で1 Mグリシン水溶液（98.3 mL）を加え1時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をトルエン共沸した。得られた残渣をクロロホルム－ヘキサンにて再結晶し、Ｎ－（５－メトキシピリミジン－２－イル）ヘキサンアミド（18.4 g, 84%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.40 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.89 (3H, s), 8.10 (1H, br), 8.28 (2H, s).
工程２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）ヘキサンアミドの製造
　Ｎ－（５－メトキシピリミジン－２－イル）ヘキサンアミド（17.3 g, 77 mmol）を１，２－ジクロロエタン（170 mL）に懸濁し、三臭化ホウ素（20.5 mL, 216 mmol）を加え、30分間加熱還流した。反応液を氷冷下メタノール（170 ｍL）で失活し、減圧濃縮して得られた残渣に氷冷下にて飽和アンモニアメタノール（85 ｍL）を加えて均一とした。減圧濃縮し得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 2：1）にて分離精製し、Ｎ－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）ヘキサンアミド（9.36g, 58%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.31 (4H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.20 (2H, s), 10.09 (1H, br s), 10.21(1H, s).
工程３：Ｎ－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ヘキサンアミドの製造
　Ｎ－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）ヘキサンアミド（8.18 g, 39 mmol）及びトリフェニルホスフィン（20.5 g, 78 mmol）を混合し、減圧乾燥の後、アルゴン雰囲気置換した。これらを無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（80 mL）に加熱溶解し、室温まで冷却した後、２－メチルチオエタノール（5.40 g, 58.6 mmol）を加えた。氷浴中にてDEAD（2.2 M トルエン溶液, 26.6 mL, 58.6 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水（300 mL）を加えて15分間攪拌の後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を飽和アンモニアメタノール（60 mL）に溶解し、室温にて1時間放置した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1 → ヘキサン：アセトン ＝ 2：1）にて精製し、溶出液を減圧濃縮後、残渣を過熱下にてクロロホルムに溶解した。氷冷して得られた結晶を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム－ヘキサンで再結晶しＮ－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ヘキサンアミド（6.80 g, 61%）を淡茶褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.41 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.52-2.68 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz), 8.21 (1H, br), 8.30 (2H, s).
工程４：５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　Ｎ－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ヘキサンアミド（6.80 g, 24 mmol）をメタノール（68 mL）に懸濁し、ナトリウムメトキシド（1 M メタノール溶液, 120 mL, 120 mmol）を加え、60℃油浴にて溶解し、同温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をクロロホルム－水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエーテル－ヘキサンにて洗浄ろ取し、表題化合物（2.93 g, 59%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.93 (2H, br), 8.06 (2H, s).
実施例４
Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピリジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：３－ブロモ－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジンの製造
　Organic & Biomolecular Chemistry 1 (16) 2865-2876 (2003) に記載の方法により製造した（３－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（10.6 g, 48.6 mmol）のジクロロメタン（150 mL）溶液に氷冷下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（31.4 g, 243 mmol）及びクロロメチルメチルエーテル（13.3 g, 165 mmol）を順次滴下した。室温に昇温し16時間攪拌後、メタノール（30 mL）を加え30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 30：1 → 20：1）を用いて精製し、３－ブロモ－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン（12.1 g, 95%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.73 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz).
工程２：Ｎ－エチル－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン－３－アミンの製造
　３－ブロモ－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン（1.50 g, 5.72 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（592 mg, 0.572 mmol）、（２－ビフェニル）ジ－t－ブチルホスフィン（680 mg, 2.28 mmol）、t－ブトキシナトリウム（1.65 g, 17.2 mmol）及びエチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 15 mL, 30 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液をマイクロウエーブ照射条件（500 W）にて３分間かけて135℃まで昇温した。反応液を冷却後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 8：1）を用いて精製し、Ｎ－エチル－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン－３－アミン（954 mg, 74%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.23 (1H, br s), 4.68 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz).
工程３：Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン－３－アミンの製造
　Ｎ－エチル－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン－３－アミン（7.20 g, 31.8 mmol）及びシクロペンタンカルボアルデヒド（3.75 g, 38.2 mmol）の１，２－ジクロロエタン（240 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（8.75 g, 41.3 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 8：1）を用いて精製し、Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン－３－アミン（8.39 g, 86%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.82 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz).
工程４：｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピリジン－２－イル｝メタノールの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン－３－アミン（8.39 g, 27.2 mmol）のジオキサン（400 mL）－水（100 mL）混合溶液に濃塩酸（20 mL）を滴下し、50℃で19時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 15：1）を用いて精製し、｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピリジン－２－イル｝メタノール（6.72 g, 94%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.33-1.77 (6H, m), 1.87 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz).
工程５：３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの製造
　｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピリジン－２－イル｝メタノール（2.0 g, 7.57 mmol）のクロロホルム（200 mL）溶液に二酸化マンガン（20 g, 230 mmol）を加え、55℃で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（200 mL）及び二酸化マンガン（20 g, 230 mmol）を加え、55℃で6時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧濃縮して３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒド（1.68 g, 85%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.36-1.73 (6H, m), 1.95 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.4 (1H, s).
工程６：Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピリジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　実施例３で製造した５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン（1.03 g, 5.55 mmol）及び工程５で製造した３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒド（1.60 g, 6.10 mmol）の１，２－ジクロロエタン（60 mL）溶液を室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.24 g, 5.83 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 5：1）を用いて精製し、表題化合物（1.60 g, 67%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08-1.25 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.84 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.70 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.33 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (2H, s).
実施例５
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
工程１：６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒド（3.90 g, 18.6 mmol）、及び国際公開第２００６／０７３９７３号パンフレットに記載の方法により製造したＮ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミン（11.70g, 92.0 mmol）を混合し、アルゴン雰囲気下100℃にて8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 10：1 → 5：1）を用いて精製し、６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒド（9.96g, 99%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.18 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.60 (4H, m), 1.61-1.71 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.49 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.93 (3H, s), 8.33 (1H, s), 10.01 (1H, s).
工程２：Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.22 (5H, m), 1.40-1.75 (6H, m), 2,16 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.92 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.85 (1H, s), 8.05 (2H, s).
実施例６
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミンの製造：
工程１：２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノリン－３－カルボアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの代わりに２－クロロキノリン－３－カルボアルデヒドを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノリン－３－カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.25 (5H, m), 1.41-1.62 (4H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 2.34 (1H, m), 3.48 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 1.2, 7.1, 8.1 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 1.2, 7.1, 8.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 8.45 (1H, s), 10.15 (1H, s).
工程２：Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノリン－３－カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.63 (6H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.21 (1H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.34 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.60 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.08 (2H, s).
実施例７
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミンの製造：
工程１：２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシキノリン－３－カルボアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－メトキシキノリン－３－カルボアルデヒドを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシキノリン－３－カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.20 (5H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 2.30 (1H, m), 3.42 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, s), 10.19 (1H, s).
工程２：Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシキノリン－３－カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.16-1.25 (2H, m), 1.40-1.62 (4H, m), 1.63-1.74 (2H, m), 2.17 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.28 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.98 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.91 (1H, s), 8.04 (2H, s).
実施例８
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）キノリン－２－アミンの製造：
工程１：４－トリフルオロメチルアセトアニリドの製造
　４－トリフルオロメチルアニリン（3.00 g, 18.6 mmol）をピリジン（1.62 g, 20.5 mmol）に溶解し、氷浴中にて攪拌しつつ無水酢酸（2.38 g, 23.3 mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮の後、トルエン共沸して得られた残渣をヘキサンに懸濁し、ろ取した。ヘキサンにて洗浄した後、減圧乾燥し、４－トリフルオロメチルアセトアニリド（3.76 g, 99%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.30 (1H, br).
工程２：２－クロロ－６－トリフルオロメチルキノリン－３－カルボアルデヒドの製造
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（3.38 g, 46.2 mmol）を氷浴中にて攪拌する中にオキシ塩化リン（20 g, 130 mmol）及び４－トリフルオロメチルアセトアニリド（3.76 g, 18.5 mmol）を順次加え、65℃にて22時間攪拌した。反応液を氷中に注ぎ、酢酸エチル－水より抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 20：1）を用いて精製し、２－クロロ－６－トリフルオロメチルキノリン－３－カルボアルデヒド（33 mg, 0.7%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.58 (1H, s).
工程３：２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－トリフルオロメチルキノリン－３－カルボアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－トリフルオロメチルキノリン－３－カルボアルデヒドを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－トリフルオロメチルキノリン－３－カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.27 (5H, m), 1.50-1.71 (6H, m), 2.35 (1H, m), 3.53 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.59 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.76-7.84 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.46 (1H, s), 10.10 (1H, s).
工程４：Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）キノリン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－トリフルオロメチルキノリン－３－カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.25 (5H, m), 1.40-1.77 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.23 (1H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.40 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.61 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.09 (2H, s).
実施例９
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミンの製造：
工程１：２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルキノリン－３－カルボアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－メチルキノリン－３－カルボアルデヒドを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルキノリン－３－カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.21 (5H, m), 1.41-1.72 (6H, m), 2.32 (1H, m), 2.47 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, s), 10.15 (1H, s).
工程２：Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルキノリン－３－カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.27 (5H, m), 1.40-1.75 (6H, m), 2.03-2.25 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.21-3.32 (4H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.22 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, s), 8.01 (2H, s).
実施例１０
Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，６－ジメチルピリジン－３－カルボキシアミドの製造
　２－クロロ－６－メチルニコチン酸（1.00 g, 5.83 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に氷浴中にてＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（910 mg, 9.33 mmol）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（3.00 g, 23.2 mmol）及びシアノホスホン酸ジエチル（1.43 g, 8.77 mmol）を順次加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1）を用いて精製し、２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，６－ジメチルピリジン－３－カルボキシアミドを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.49 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz).
工程２：２－クロロ－６－メチルニコチンアルデヒドの製造
　２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，６－ジメチルピリジン－３－カルボキシアミド（1.30 g, 5.83 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に－78℃にてジイソブチル水素化アルミニウム（0.99 M トルエン溶液, 12 mL, 11.66 mmol）を加え、同温にて30分間攪拌した。反応液に2 M水酸化ナトリウム水溶液を加え室温にて30分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1）を用いて精製し、２－クロロ－６－メチルニコチンアルデヒド（828 mg, 91%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 6.9 Hz), 10.40 (1H, s).
工程３：２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルニコチンアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－メチルニコチンアルデヒドを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルニコチンアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.21 (5H, m), 1.45-1.85 (6H, m), 2.11 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.44 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.94 (1H, s).
工程４：Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルニコチンアルデヒドを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.10-1.22 (2H, m), 1.42-1.61 (4H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.56 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例１１
Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルピリジン－３－カルボニトリルの製造
　国際公開第１９９７／１９０７８号パンフレットに記載の方法により製造した２－クロロ－６－エチルピリジン－３－カルボニトリル（500 mg, 3.00 mmol）及び国際公開第２００６／０７３９７３号パンフレットに記載の方法により製造したＮ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミン（1.50 g, 11.8 mmol）を混合し、アルゴン雰囲気下100℃にて8時間攪拌した。Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミン（0.19 g, 1.49 mmol）を追加し、100℃にて8時間攪拌した後、反応液をトルエン共沸して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：１）を用いて精製し、２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルピリジン－３－カルボニトリル（484 mg, 63%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.27 (8H, m), 1.49-1.81 (6H, m), 2.33 (1H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.77 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz).
工程２：２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルニコチンアルデヒドの製造
　２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルピリジン－３－カルボニトリル（484 mg, 1.87 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に－78℃にてジイソブチル水素化アルミニウム（0.99 M トルエン溶液, 1.99 mL, 1.97 mmol）を加え、同温にて4時間攪拌した。同温にてジイソブチル水素化アルミニウム（0.99 M トルエン溶液, 0.2 mL, 0.198 mmol）を追加し、同温にて45分間攪拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液を加え室温にて30分間攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：1）を用いて精製し、２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルニコチンアルデヒド（233 mg, 48%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.28 (8H, m), 1.48-1.78 (6H, m), 2.29 (1H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.45 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.94 (1H, s).
工程３：Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルニコチンアルデヒドを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.09-1.25 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40-1.76 (6H, m), 2.11 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.08-3.19 (4H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.56 (2H, s), 5.94 (1H, br), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.06 (2H, s).
実施例１２
Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５，６－ジメチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５，６－ジメチルニコチンアルデヒドの製造
　２－クロロ－６－エチルピリジン－３－カルボニトリルの代わりに、国際公開第２００６／０７３９７３号パンフレットに記載の方法により製造した２－クロロ－５，６－ジメチルピリジン－３－カルボニトリルを用いて実施例１１の工程１と同様に反応・処理し、２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５，６－ジメチルニコチンアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.29 (5H, m), 1.44-1.75 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.41 (3H, s), 3.39 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, s), 9.99 (1H, s).
工程２：Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５，６－ジメチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５，６－ジメチルニコチンアルデヒドを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.10-1.23 (2H, m), 1.40-1.75 (6H, m), 2.02 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.68 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.30 (1H, s), 8.07 (2H, s).
実施例１３
Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに国際公開第２００６／０７３９７３号パンフレットに記載の方法により製造した３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン－２－カルボアルデヒドを用い実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.18 (5H, m), 1.41-1.71 (6H, m), 2.11 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.62 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.31 (1H, t, J = 4.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (2H, s).
実施例１４    
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの製造
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（3.00 g, 15.6 mmol）のトルエン（60 mL）溶液に国際公開第２００６／０７３９７３号パンフレットに記載の方法により製造したＮ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミン（2.70 g, 21.2 mmol）及び炭酸カリウム（6.50 g, 47.0 mmol）を加え、68時間加熱還流を行った。反応液を室温まで放冷後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 20：1）を用いて精製し、２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（3.34 g, 71%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.19 (5H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 2.15 (1H, m), 3.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.18 (1H, s).
工程２：Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（3.34 g, 11.2 mmol）及び実施例３で製造した５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン（2.27 g, 12.3 mmol）のトルエン（80 mL）溶液に酢酸（317 mg, 5.19 mmol）を加え、Dean－Stark装置を用い4時間加熱還流を行った。反応液を室温まで放冷後、氷浴中にて攪拌しつつトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.73 g, 22.3 mmol）を加え、室温で60時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 20：1 → 10：1 → 4：1）を用いて精製し、表題化合物（4.39 g, 84%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.23 (2H, m), 1.43-1.66 (4H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.95 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, s), 8.07 (2H, s).
実施例１５
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－５－メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.26 (2H, m), 1.40-1.60 (4H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.75 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.71 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.2, 8.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (2H, s).
実施例１６
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，３，５－トリフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.10-1.28 (2H, m), 1.43-1.62 (4H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.72 (2H, br s), 5.31 (1H, br), 6.66 (1H, ddd, J = 3.2, 8.5, 11.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 3.2, 9.3 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例１７
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.23 (2H, m), 1.40-1.60 (4H, m), 1.61-1.74 (2H, m), 1.97 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.27-2.88 (4H, m), 2.95 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.65 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 8.08 (2H, s).
実施例１８
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，４－ジフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.27 (2H, m), 1.41-1.62 (4H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 1.99 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.80-2.88 (4H, m), 2.98 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.51 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.73 (1H, dt, J = 2.9, 8.3 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.9, 11.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例１９
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.26 (2H, m), 1.40-1.60 (4H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 2.01 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.78 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.59 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例２０
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.16-1.28 (2H, m), 1.45-1.63 (4H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 1.99 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例２１
Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11-1.21 (2H, m), 1.37-1.67 (6H, m), 1.92 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.84 (2H, d, J = 7.8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.83 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.35 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (2H, s).
実施例２２
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.13-1.28 (2H, m), 1.40-1.61 (4H, m), 1.65-1.74 (2H, m), 1.99 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.04 (1H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例２３
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，４，５－トリフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1,12-1 25 (2H, m), 1.43- 1.62 (4H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.6, 12.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.0, 11.5 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例２４
Ｎ－｛４－クロロ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17-1.24 (2H, m), 1.42-1.62 (4H, m), 1.63-1.76 (2H, m), 1.99 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.82-2.88 (4H, m), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.49 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (2H, s).
実施例２５
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，５－ジフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14-1.27 (2H, m), 1.42-1.62 (4H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.51 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.90 (1H, dt, J = 3.2, 8.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 3.2, 9.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 5.1, 8.8 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例２６
Ｎ－｛４－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10-1.30 (2H, m), 1.40-1.75 (6H, m), 1.99 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.61 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.49 (1H, t, J = 4.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (2H, s).
実施例２７
Ｎ－｛５－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに５－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.13-1.24 (2H, m), 1.41-1.61 (4H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.96 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.49 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例２８
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－ピペリジノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミンの製造：
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにピペリジンを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.63 (2H, m), 1.70-1.78 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.91 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.58 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.09 (2H, s).
実施例２９
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミンの製造：
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにモルホリンを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.87 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.49 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.08 (2H, s).
実施例３０
Ｎ－［２－（４－メチルピペリジノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりに４－メチルピペリジンを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.45-1.58 (3H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.66-2.76 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.10-3.18 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.56 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.09 (2H, s).
実施例３１
Ｎ－［２－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリンを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.21 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.00 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.82-3.93 (2H, m), 4.13 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, s), 8.08 (2H, s).
実施例３２
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの製造：
工程１：２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルの製造
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（2.79 g, 14.5 mmol）のトルエン（70 mL）溶液に国際公開第２００４／０２０３９３号パンフレットに記載の方法により製造したｔｒａｎｓ－｛４－［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル（3.50 g, 15.4 mmol）及び炭酸カリウム（6.02 g, 43.6 mmol）を加え、65時間加熱還流を行った。反応液を室温まで放冷後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 10：1 → 6：1）を用いて精製し、２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（5.30 g, 91%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-1.01 (4H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (1H, m), 1.64-1.85 (5H, m), 2.15 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.09 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.17 (1H, s).
工程２：２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-0.98 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (1H, m), 1.58-1.92 (5H, m), 2.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (3H, s), 2.82-2.88 (4H, m), 3.01 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.48 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.4, 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例３３
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造：
　２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル（200 mg, 0.35 mmol）をエタノール－テトラヒドロフラン（2 mL, 1:1混合溶媒）溶媒に溶解し、氷浴中にて撹拌しつつ2 M水酸化ナトリウム水溶液（0.88 mL）を加えた後、50℃まで昇温し、4時間攪拌した。氷浴中にて反応液に2 M塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（195 mg, quant.）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-1.05 (7H, m), 1.41 (1H, m), 1.63-1.91 (5H, m), 2.16-2.21 (5H, m), 2.81-2.87 (4H, m), 3.00 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.67 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.34 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (2H, s).
実施例３４
Ｎ－｛２－［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，３，５－トリフルオロベンズアルデヒドを用い、Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりに国際公開第２００６／０７３９７３号パンフレットに記載の方法により製造したＮ，Ｎ－ビス（シクロプロピルメチル）アミンを用いて実施例１４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.08-0.11 (4H, m), 0.29-0.50 (4H, m), 0.78-0.91 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.88-2.94 (4H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.80 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.48 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.66 (1H, ddd, J = 2.9, 8.8, 11.7 Hz), 6.91 (1H, m), 8.06 (2H, s).
実施例３５
（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：（Ｓ）－２－（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン－５－オールの製造
　国際公開第２００８／００９４３５号パンフレットに記載の方法により製造した（２－クロロピリミジン－５－イル）ボランピナコールエステル（200 mg, 0.83 mmol）及び（Ｓ）－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミン（193 mg, 0.75 mmol）をジイソプロピルエチルアミン（0.5 mL）に110℃にて加熱溶解した。混合物を110℃にて1日攪拌した後、室温まで放冷し、酢酸エチル－水より抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解した。室温にて30%過酸化水素水（0.93 mL, 9.1 mmol）を加え、同温にて2時間攪拌した。氷浴中にて冷却し、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて過剰の過酸化水素を分解した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝4：1）を用いて分離し、（Ｓ）－２－（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン－５－オール（279 mg, 粗生成物）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 5.09 (1H, m), 5.39 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.80 (2H, s), 7.92 (2H, s).
工程２：（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　（Ｓ）－２－（｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン－５－オール（279 mg, 上記粗生成物）をイソプロパノール（3 mL）に溶解し、水酸化ナトリウム（35 mg, 0.88 mmol）及び１－クロロ－２－メチルチオエタン（88 mg, 0.80 mmol）を加え、90℃にて2時間30分攪拌した。反応液を酢酸エチル－飽和食塩水より抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝4：1）を用いて精製し、表題化合物（240 mg, 3段階75%）を淡黄色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.14 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.83 (2H, s), 8.02 (2H, s).
実施例３６
（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　実施例３５で製造した（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン（100 mg, 0.24 mmol）のメタノール（1 mL）溶液に五塩化タンタル（8.4 mg, 0.024 mmol）及び30%過酸化水素水（0.036 mL, 0.32 mmol）を加え、室温にて5時間30分攪拌した。50℃にて1時間攪拌した後、五塩化タンタル（4.2 mg, 0.012 mmol）及び30%過酸化水素水（0.018 mL, 0.16 mmol）を加え、同温にて1時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 4：1→2：1）を用いて精製し、表題化合物（99.5 mg, 93%）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (3H, d, J = 7.0 Hz), 5.05 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.37 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.12 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.82 (2H, s), 8.04 (2H, s).
実施例３７
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの製造：
　（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルを用いて実施例３６と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-0.98 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (1H, m), 1.64-1.90 (5H, m), 2.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.85 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.07 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.54 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.09 (2H, s).
実施例３８
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造：
　（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を用いて実施例３６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-1.00 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41 (1H, m), 1.65-1.90 (5H, m), 2.19 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.85 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.07 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.14 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (2H, s).
実施例３９
Ｎ－［２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの製造
　２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（500 mg, 2.60 mmol）のDMSO－水（２：１混合溶液，15 mL）溶液にジアリルアミン（319 mg, 3.28 mmol）及び炭酸ナトリウム（828 mg, 7.81 mmol）を加え、100℃にて2時間攪拌した。ジアリルアミン（158 mg, 1.63 mmol）を追加し、同温にて4時間攪拌した後、反応液を室温まで放冷後、水を加えトルエンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 24：1 → 3：2）を用いて精製し、２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（567 mg, 81%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (4H, d, J = 5.5 Hz), 5.23-5.26 (2H, m), 5.27-5.29 (2H, m), 5.78-5.88 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.21 (1H, s).
工程２：Ｎ－［２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　工程１で製造した２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（200 mg, 0.74 mmol）及び実施例３で製造した５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン（165 mg, 89 mmol）のトルエン（5 mL）溶液に酢酸（45 mg, 0.75 mmol）を加え、Dean－Stark装置を用い5時間加熱還流を行った。反応液を室温まで放冷後、氷浴中にて攪拌しつつトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（472 mg, 2.23 mmol）を加え、室温で64時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 16：1 → 1：1）を用いて精製し、表題化合物（215 mg, 66%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.65 (4H, d, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.69 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.15 (2H, dd, J = 1.4, 10.1 Hz), 5.20 (2H, dd, J = 1.4, 17.4 Hz), 5.49 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.79 (2H, tdd, J = 6.4, 10.1, 17.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例４０
Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.76 (1H, s), 7.80 (2H, s), 8.08 (2H, s).
実施例４１
５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.66 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, s), 8.07 (2H, s).
実施例４２
５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：Ｎ－［５－（クロロエトキシ）ピリミジン－２－イル］ヘキサンアミドの製造
　実施例３の工程２の方法により製造したＮ－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）ヘキサンアミド（3.00 g, 14.3 mmol）をDMF（15 mL）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（2.97 g, 21.5 mmol）及び１－ブロモ－２－クロロエタン（4.12 g, 28.7 mmol）を加え、60℃にて20時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、石油エーテルを加え5分間攪拌した。析出物を濾取し、水及び石油エーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、Ｎ－［５－（クロロエトキシ）ピリミジン－２－イル］ヘキサンアミド（2.72 g, 70%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31-1.43 (4H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 2.63 (2H, br), 3.83 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.6 Hz), 8.36 (2H, s), 8.44 (1H, br).
工程２：Ｎ－｛５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ヘキサンアミドの製造
　チオフェノール（486 mg, 4.41 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、氷浴中にて水素化ナトリウム（50% in oil：265 mg, 5.52 mmol）を加え、室温にて15分間攪拌した。反応液に工程１で製造したＮ－［５－（クロロエトキシ）ピリミジン－２－イル］ヘキサンアミド（1.00 g, 3.68 mmol）のDMF（2 mL）に溶液を氷浴中にて加え、室温にて2時間攪拌した後、氷浴中にて2 M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温にて5分間攪拌した後、反応液を酢酸エチルより抽出した。有機層を2 M水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール = 30：1 → 10：1）を用いて精製し、Ｎ－｛５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ヘキサンアミド（696 mg, 55%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.42 (4H, m), 1.66-1.77 (2H, m), 2.61 (2H, br), 3.29 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.25 (1H, tt, J = 2.0, 7.2 Hz), 7.32 (2H, tt, J = 2.0, 7.2 Hz), 7.41 (2H, dt, J = 2.0, 7.2 Hz), 8.22 (2H, s), 8.27 (1H, br).
工程３：５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　工程２で製造したＮ－｛５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ヘキサンアミド（400 mg, 1.16 mmol）をメタノール（2.8 mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド（25.1 mg, 2.32 mmol）を加え50℃にて2時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール = 100：1 → 10：1）を用いて精製し、表題化合物（282 mg, 99%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.25 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.80 (2H, br), 7.23 (1H, tt, J = 0.8, 7.2 Hz), 7.31 (2H, tt, J = 0.8, 7.2 Hz), 7.40 (2H, dt, J = 0.8, 7.2 Hz), 7.99 (2H, s).
実施例４３
５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－アミンの製造：
　チオフェノールの代わりにフェノールを用いて実施例４２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.27-4.33 (4H, m), 4.82 (2H, br), 6.92-7.01 (3H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 8.12 (2H, s).
実施例４４
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの製造：
　実施例４２で製造した５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン（230 mg, 0.93 mmol）及び実施例３２の方法に従い製造した２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（414 mg, 1.02 mmol）のトルエン（4 mL）溶液に酢酸（115 mg, 1.92 mmol）を加え、Dean－Stark装置を用い3.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、氷浴中にて攪拌しつつトリフルオロ酢酸（108 mg, 0.95 mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（394 mg, 1.86 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン = 20：1 → 10：1 → 6：1 → 3：1）を用いて精製し、表題化合物（453 g, 70%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.97 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (1H, m), 1.64-1.88 (5H, m), 2.14 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.84 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.25 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.41 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, tt, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.30 (2H, tt, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.40 (2H, td, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (2H, s).
実施例４５
２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－（｛［５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルの製造：
　５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－アミンを用いて実施例４４と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-0.99 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (1H, m), 1.63-1.90 (5H, m), 2.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.85 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28-4.31 (4H, m), 4.67 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.51 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.92-7.01 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.31 (2H, m,), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, s), 8.11 (2H, s).
実施例４６
２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルの製造：
　５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに実施例１で製造した５－メトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４４と同様に反応・処理し、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89-0.97 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (1H, m), 1.66-1.88 (5H, m), 2.15 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.66 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, s), 8.05 (2H, s).
実施例４７
２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［２－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルの製造：
　５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに実施例２で製造した５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４４と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-0.97 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.40 (1H, m), 1.64-1.88 (5H, m), 2.15 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.85 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.8 Hz),  4.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.37 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, s), 8.05 (2H, s).
実施例４８
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルの製造：
工程１：２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸の製造
　実施例３２で製造した２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（9.80 g, 24.5 mmol）をエタノール（100 mL）に溶解し、氷浴中にて撹拌しつつ2 M水酸化ナトリウム水溶液（36.8 mL, 73.6 mmol）を加えた後、50℃まで昇温し、90分間攪拌した。氷浴中にて反応液に2 M塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（9.11 g, quant.）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-1.02 (4H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (1H, m), 1.62-1.90 (5H, m), 2.21 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.09 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.17 (1H, s).
工程２：２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸ベンジルの製造
　工程１で製造した２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸（9.11 g, 24.5 mmol）をジクロロメタン（100 mL）に溶解し、室温にてベンジルアルコール（2.92 g, 27.0 mmol）及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（4.50 g, 36.8 mmol）を加えた。氷浴中にて攪拌しつつ１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（5.17 g, 27.0 mmol）を加えた後、室温に昇温し、24時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を2 M塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 12：1 → 1：1）を用いて精製し、２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸ベンジル（11.60 g, quant.）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87-1.10 (4H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (1H, m), 1.67-1.88 (5H, m), 2.22 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.08 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.09 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72-7.37 (5H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.17 (1H, s).
工程３：２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジルの製造
　２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに工程２で製造した２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸ベンジルを用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-1.00 (4H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (1H, m), 1.66-1.88 (5H, m), 2.20 (3H, s), 2.22 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.10 (2H, s), 5.40 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.38 (5H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.2, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例４９
Ｎ－｛２－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　ジアリルアミンの代わりにＮ－（４－メトキシベンジル）エチルアミンを用いて実施例３９と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.74 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.62 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.06 (2H, s).
実施例５０
Ｎ－［２－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　Ｎ－｛２－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン（157 mg, 0.31 mmol）をジクロロエタン（3 mL）に溶解し、アニソール（388 mg, 3.12 mmol）を加え氷浴中にて攪拌する中にトリフルオロ酢酸（0.1 mL）を加えた。同温にて90分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸（1 mL）を追加し、同温にて1時間攪拌した。同温にて2 M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム－ヘキサンより洗浄濾取し、表題化合物（70.1 mg, 58%）を白色固体として得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 10：1 → 6：1 → 1：2）を用いて分離した後、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1）にて精製し、表題化合物（23.3 mg, 19%）を白色固体として得た（合計93.4 mg, 78%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.21 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.17 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.40 (1H, br), 6.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.08 (2H, s).
実施例５１
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルの製造：
工程１：２－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］酢酸エチル・塩酸塩の製造
　２－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］酢酸・塩酸塩（30.0 g, 148 mmol）をエタノール（150 mL）に懸濁し、20℃以下に保ちながら塩化チオニル（26.7 g, 225 mmol）を40分間かけて滴下した後、室温にて19時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にt－ブチルメチルエーテル（150 mL）を加え、30分間攪拌した後、生じた沈殿を濾取し、40℃にて6時間減圧乾燥し、２－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］酢酸エチル・塩酸塩（32.9 g, 94%）を灰白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.23 (4H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.67-1.97 (6H, m), 2.18 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.84 (2H, br), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.31 (3H, br).
工程２：２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルの製造
　２－［ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）シクロヘキシル］酢酸エチル・塩酸塩（50 mg, 0.21 mmol）をジクロロエタン（0.5 mL）に溶解し、４－メトキシベンズアルデヒド（28.5 mg, 0.21 mmol）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（133 mg, 0.63 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1）を用いて精製し、２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル（45.5 mg, 68%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.26 (4H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-2.03 (6H, m), 2.15 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz).
工程３：２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルの製造
　ジアリルアミンの代わりに２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルを用いて実施例３９と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-0.98 (4H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (1H, m), 1.64-1.87 (5H, m), 2.13 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.03 (2H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.77 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.33 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, s), 8.06 (2H, s).
実施例５２
２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの製造：
　Ｎ－｛２－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルを用いて実施例５０と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-1.04 (4H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (1H, m), 1.67-1.85 (5H, m), 2.18 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08-4.18 (4H, m), 4.54 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.21 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.38 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.34 (1H. s), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (2H, s).
実施例５３
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛２－クロロ－６－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルの製造：
工程１：２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［２－クロロ－６－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルの製造
　３－クロロ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（1.00 g, 4.60 mmol）のDMSO－水（４：１混合溶液，6.25 mL）溶液に国際公開第２００４／０２０３９３号パンフレットに記載の方法により製造したｔｒａｎｓ－｛４－［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル（1.334 g, 5.06 mmol）及び炭酸ナトリウム（975 mg, 9.20 mmol）を加え、90℃にて10時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加えトルエンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 16：1 → 2：3）を用いて精製し、２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［２－クロロ－６－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル（1.82 g, 91%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-1.02 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (1H, m), 1.62-1.82 (5H, m), 2.16 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.37 (1H, s).
工程２：２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛２－クロロ－６－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルの製造
　２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに工程１で製造した２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［２－クロロ－６－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルを用い、実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85-1.01 (4H, m), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (1H, m), 1.58-1.82 (3H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 7.3, 13.4 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 6.8, 13.4 Hz), 3.15 (1H, qd, J = 7.1, 13.9 Hz), 3.25 (1H, dq, J = 7.1, 13.9 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 5.8, 16.1 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 6.1, 16.1 Hz), 5.34 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.06 (2H, s).
実施例５４
Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒドの製造
　２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒド（500 mg, 3.15 mmol）のトルエン（10 mL）溶液に国際公開第２００６／０７３９７３号パンフレットに記載の方法により製造したＮ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミン（520 mg, 4.09 mmol）及び炭酸カリウム（1.31 g, 9.48 mmol）を加え、40時間加熱還流を行った。反応液を室温まで放冷後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒド（830 mg, 99%）を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.07-1.17 (2H, m), 1.43-1.61 (4H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 2.10 (1H, m), 3.06 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.1 Hz), 10.21 (1H, s).
工程２：Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　工程１で製造した２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒド（830 mg, 3.12 mmol）及び実施例３で製造した５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン（560 mg, 3.02 mmol）のトルエン（20 mL）溶液に酢酸（105 mg, 1.73 mmol）を加え、Dean－Stark装置を用い８時間加熱還流を行った。反応液を室温まで放冷後、氷浴中にて攪拌しつつトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.33 g, 6.28 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 20：1 →  5：1）を用いて精製し、表題化合物（351 mg, 26%）を淡黄褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.10-1.21 (2H, m), 1.40-1.57 (4H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.87 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.80 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.39 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, s).
実施例５５
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドの代わりに２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例５４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11-1.20 (2H, m), 1.40-1.70 (6H, m), 1.95 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.83-2.89 (4H, m), 3.01 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.85 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.44 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (2H, s).
実施例５６
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドの代わりに２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例５４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.23 (2H, m), 1.40-1.61 (4H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 1.99 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.72 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.65 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.80 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 6.6, 8.3 Hz), 8.09 (2H, s).
実施例５７
Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドの代わりに２，３－ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例５４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.25 (2H, m), 1.41-1.60 (4H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 1.97 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.46 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 12.2 Hz), 7.06 (1H, dt, J = 5.4, 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (2H, s).
実施例５８
Ｎ－ベンジル－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.48 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.23-7.40 (5H, m), 8.05 (2H, s).
実施例５９    
Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：５－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミンの製造
　５－ブロモ－２－クロロピリミジン（300 mg, 1.55 mmol）を４－メトキシベンジルアミン（2.1 g, 15.4 mmol）に120℃にて加熱溶解し、同温にて2時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 30：1 → 5：1）にて精製し、５－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミン（445.4 mg, 98%）を無色非晶質固体にて得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.45 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.28 (2H, s).
工程２：Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　５－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２－アミン（300 mg, 1.02 mmol）をトルエン（20 mL）に懸濁し、ヨウ化第一銅（200 mg, 1.05 mmol）、２－メチルチオエタノール（1.06 g, 11.5 mmol）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（0.83 g, 9.42 mmol）、及び炭酸セシウム（400 mg, 1.22 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて66時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離した後、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1：1）にて精製し、表題化合物（172 mg）を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.31 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (2H, s).
実施例６０
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノキサリン－２－アミンの製造：
工程１：３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノキサリン－２－カルボン酸エチルの製造
　３－クロロキノキサリン－２－カルボン酸エチル（267 mg, 1.13 mmol）及び国際公開第２００６／０７３９７３号パンフレットに記載の方法により製造したＮ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミン（1.5 g, 11.8 mmol）を混合し、100℃にて30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1）にて精製し、３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノキサリン－２－カルボン酸エチル（290 mg, 78%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.24 (5H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.64 (4H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 2.35 (1H, m), 3.47 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 1.4, 6.8, 8.3 Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 1.4 Hz, 6.8 Hz, 8.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.4, 8.3 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.4, 8.3 Hz).
工程２：３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノキサリン－２－カルボアルデヒドの製造
　工程１で製造した３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノキサリン－２－カルボン酸エチル（247 mg, 0.75 mmol）のトルエン（3 mL）溶液に－78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（0.99 mol/L トルエン溶液, 1.03 mL, 1.02 mmol）を加え、同度にて２時間攪拌した。反応液に同温にてエタノールを加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを失活した後、室温まで上昇し、1 M塩酸を加えた。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4：1）にて精製し、３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノキサリン－２－カルボアルデヒド（169 mg, 79%）を黄褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.19 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44-1.63 (4H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 2.32 (1H, m), 3.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.59 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 1.5, 6.8, 8.3 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 1.4 Hz, 6.8 Hz, 8.3 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.4, 8.3 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 1.4, 8.3 Hz), 10.15 (1H, s).
工程３：Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノキサリン－２－アミンの製造
　２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］キノキサリン－２－カルボアルデヒドを用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.27 (5H, m), 1.41-1.75 (6H, m), 2.20 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.42 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.77 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.68 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.2, 6.8, 8.3 Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 8.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.2, 8.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.2, 8.3 Hz), 8.14 (2H, s).
実施例６１
Ｎ－｛［６－メトキシ－３－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：６－メトキシ－２－（メトキシメトキシ）メチル－３－（ピロリジン－１－イル）ピリジンの製造
　実施例４の工程１で製造した３－ブロモ－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン（324.6 mg, 1.24 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（32.7 mg, 0.03 mmol）、（２－ビフェニル）ジ－ｔ－ブチルホスフィン（18.5 mg, 0.06 mmol）、ｔ－ブトキシナトリウム（357 mg, 3.71 mmol）及びピロリジン（640 mg, 3.74 mmol）のトルエン（4.5 mL）溶液を135℃封管にて3時間攪拌した。反応液をクロロホルム－水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 3：1）を用いて精製し、６－メトキシ－２－（メトキシメトキシ）メチル－３－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（42.7 mg, 14%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-1.98 (4H, m), 3.08-3.14 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.70 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
工程２：Ｎ－｛［６－メトキシ－３－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－２－［（メトキシメトキシ）メチル］ピリジン－３－アミンの代わりに６－メトキシ－２－（メトキシメトキシ）メチル－３－（ピロリジン－１－イル）ピリジンを用いて、実施例４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.01 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.05-3.15 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.61 (2H, d, J = 3.9 Hz), 6,45 (1H, t, J = 3.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (2H, s).
実施例６２
Ｎ－（｛３－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－６－メトキシピリミジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの製造：
　シクロペンタンカルボアルデヒドの代わりにアニスアルデヒドを用いて実施例４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.77 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.72 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.30 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (2H, s).
実施例６３
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－メトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.23 (5H, m), 1.40-1.62 (4H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.26 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.27 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.61 (1H, br), 7.85 (1H, s), 8.05 (2H, s).
実施例６４
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.23 (5H, m), 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.40-1.76 (6H, m), 2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 3.99 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.52 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.85 (1H, s), 8.06 (2H, s).
実施例６５
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　実施例５の工程２で得られたＮ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン（40.4 mg, 86 μmol）のアセトニトリル溶液（2.0 mL）にモリブデン(VI)ジクロリドジオキシド（1.7 mg, 8.6 μmol）及び30%過酸化水素水（9.7 μL, 86 μmol）を加え室温で16時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ ９７：３→９５：５）を用いて精製し、表題化合物（38.1 mg, 91%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.26 (5H, m), 1.46-1.71 (6H, m), 2.16 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.99-3.04 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.24-3.29 (4H, m), 4.0 (3H, s), 4.35-4.39 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.74 (1H, br), 7.84 (1H, s), 8.08 (2H, s).
実施例６６
Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりにＮ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンを用いて実施例３６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.25 (5H, m), 1.47-1.69 (6H, m), 2.13-2.17 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.22-3.25 (4H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 4.0 (3H, s), 4.36-4.39 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.65 (1H, br), 7.83 (1H, s), 8.10 (2H, s).
実施例６７
５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
工程１：６－（ジエチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、６－（ジエチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, t, J = 6.8 Hz), 2.49 (3H, s), 3.32 (4H, q, J = 6.8 Hz), 3.93 (3H, s), 8.34 (1H, s), 10.0 (1H, s).
工程２：５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－（ジエチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 6.8 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.32 (4H, q, J = 6.8 Hz), 3.96 (3H, s), 4.0 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.55 (1H, br), 7.84 (1H, s), 8.06 (2H, s).
実施例６８
Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－ピペリジノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：１，３－ジメチル－６－ピペリジノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにピペリジンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、１，３－ジメチル－６－ピペリジノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.77 (6H, m), 2.50 (3H, s), 3.42-3.45 (4H, m), 3.94 (3H, s), 8.34 (1H, s), 10.0 (1H, s).
工程２：Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－ピペリジノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに１，３－ジメチル－６－ピペリジノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.63-1.75 (6H, m), 2.45 (3H, s), 3.18-3.24 (4H, m), 3.97 (3H, s), 4.0 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.61 (1H, br), 7.84 (1H, s), 8.06 (2H, s).
実施例６９
Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：１，３－ジメチル－６－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにモルホリンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、１，３－ジメチル－６－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (3H, s), 3.44-3.49 (4H, m), 3.89-3.93 (4H, m), 3.96 (3H, s), 8.36 (1H, s), 10.0 (1H, s).
工程２：Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに１，３－ジメチル－６－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.47 (3H, s), 3.24-3.28 (4H, m), 3.84-3.89 (4H, m), 3.98 (3H, s), 4.0 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.48 (1H, br), 7.89 (1H, s), 8.07 (2H, s).
実施例７０
Ｎ，Ｎ－ビス（シクロプロピルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
工程１：６－［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにビス（シクロプロピルメチル）アミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、６－ビス（シクロプロピルメチル）アミン－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15-0.21 (4H, m), 0.45-0.52 (4H, m), 2.50 (3H, s), 3.42-3.51 (4H, m), 3.94 (3H, s), 8.34 (1H, s), 10.1 (1H, s).
工程２：Ｎ，Ｎ－ビス（シクロプロピルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.11-0.22 (4H, m), 0.41-0.52 (4H, m), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.47 (3H, s), 3.19-3.24 (4H, m), 3.94-3.99 (5H, m), 4.70 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.80 (1H, br), 7.87 (1H, s), 8.05 (2H, s).
実施例７１
Ｎ－ベンジル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，１，３－トリメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
工程１：６－［ベンジル（メチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにＮ－ベンジル－Ｎ－メチルアミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、６－［ベンジル（メチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.34 (5H, m), 8.35 (1H, s), 10.0 (1H, s).
工程２：Ｎ－ベンジル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，１，３－トリメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－［ベンジル（メチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－メトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.70 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.80 (1H, br), 7.23 (1H, dd, J = 7.7 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 7.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.87 (1H, s), 7.98 (2H, s).
実施例７２
５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
工程１：６－（ジメチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、６－（ジメチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 3.15 (6H, s), 3.92 (3H, s), 8.29 (1H, s), 9.99 (1H, s).
工程２：５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－（ジメチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－メトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 2.97 (6H, s), 3.81 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.43 (1H, br), 7.83 (1H, s), 8.08 (2H, s).
実施例７３
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－（ジエチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.31 (4H, q, J = 6.8 Hz), 3.96 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.61-4.65 (2H, m), 5.57 (1H, br), 7.84 (1H, s), 8.09 (2H, s).
実施例７４
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンを用いて実施例６５と同様に反応・処理し、表題化合物を各々淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 6.8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.00-3.05 (1H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 3.32 (4H, q, J = 6.8 Hz), 3.96 (3H, s), 4.33-4.38 (2H, m), 4.61-4.65 (2H, m), 5.88 (1H, br), 7.84 (1H, s), 8.07 (2H, s).
実施例７５
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　（Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンを用いて実施例３６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 6.8 Hz), 2.43 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.31 (4H, q, J = 6.8 Hz), 3.39-3.43 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.34-4.39 (2H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 5.81 (1H, br), 7.83 (1H, s), 8.08 (2H, s).
実施例７６
５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－（ジメチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.44 (3H, s), 2.97 (6H, s), 3.91-3.98 (5H, m), 4.62-4.68 (2H, m), 5.78 (1H, br), 7.83 (1H, s), 8.01 (2H, s).
実施例７７
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルの製造：
工程１：２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［エチル（５－ホルミル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりに国際公開第２００４／０２０３９３号パンフレットに記載の方法により製造したｔｒａｎｓ－｛４－［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［エチル（５－ホルミル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-0.96 (4H, m), 1.19-1.26 (6H, m), 1.73-1.79 (6H, m), 2.14 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.50 (3H, s), 3.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.33 (1H, s), 9.99 (1H, s).
工程２：２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［エチル（５－ホルミル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-0.95 (4H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72-1.86 (6H, m), 2.13 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.20 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.19-3.23 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.08-4.13 (4H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.54 (1H, br), 7.84 (1H, s), 8.07 (2H, s).
実施例７８
２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸の製造：
　２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルの代わりに２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチルを用いて実施例３３と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (4H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.82 (6H, m), 2.18 (5H, m), 2.44 (3H, s), 2.84 (2H, dd, J = 6.8 Hz), 3.20 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, dd, J = 6.8 Hz), 4.62 (2H, m), 6.23 (1H, br), 7.84 (1H, s), 8.07 (2H, s).
実施例７９
Ｎ－｛［１，３－ジメチル－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：１，３－ジメチル－６－ピロリジン－１－イル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにピロリジンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、１，３－ジメチル－６－ピロリジン－１－イル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.63 (4H, m), 3.90 (3H, s), 8.25 (1H, s), 10.0 (1H, s).
工程２：Ｎ－｛［１，３－ジメチル－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに１，３－ジメチル－６－ピロリジン－１－イル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.94 (4H, m), 2.43 (3H, s), 3.66 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.64 (2H, m), 5.29 (1H, br), 7.72 (1H, s), 8.02 (2H, s).
実施例８０
５－メトキシ－Ｎ－［（６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］ピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造
　６－クロロ－１,３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒド（300 mg, 1.43 mmol）及び水酸化カリウム（120.4 mg, 2.15 mmol）のメタノール（3.0 mL）溶液を2時間加熱還流した後、室温まで放冷した。水（20 mL）を加えて析出した固体を濾取し、水で洗浄して６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒド（263.8 mg, 90%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.14 (3H, s), 8.46 (1H, s), 10.4 (1H, s).
工程２：５－メトキシ－Ｎ－［（６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］ピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－メトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.58 (2H, m), 5.42 (1H, br), 7.81 (1H, s), 8.06 (2H, s).
実施例８１
４－［（２－アミノピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチルの製造：
工程１：４－［（２－ヘキサアミドピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチルの製造
　実施例３の工程２の方法により製造したＮ－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）ヘキサンアミド（3.0 g，14.3 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に４－ブロモ酪酸エチル（3.35 g，17.2 mmol）、炭酸カリウム（3.0 g，21.5 mmol）加え、60℃で16時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、４－［（２－ヘキサンアミドピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチル（5.06 g，粗生成物）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, br), 1.25-1.37 (7H, m), 1.73 (2H, br), 2.14-2.15 (2H, m), 2.50-2.62 (4H, m), 4.09-4.17 (4H, m), 8.28-8.36 (3H, m).
工程２：４－［（２－アミノピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチルの製造
　工程１で得た４－［（２－ヘキサンアミドピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチル（1 g，上記粗生成物）のエタノール（4 mL）溶液にナトリウムエトキシド（421 mg，6.19 mmol）加え、5時間加熱還流した。放冷後、濃硫酸（835 mg，8.51 mmol）加え、16時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：2）を用いて精製し、表題化合物（862 mg, 二段階100％）を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.09 (2H, tt, J = 6.6 Hz), 2.50 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.80 (2H, br), 8.03 (2H, s).
実施例８２
４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸エチルの製造：
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに４－[（２－アミノピリミジン－５－イル）オキシ]酢酸エチルを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.17 (5H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.68 (6H, m), 2.06-2.17 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.24-3.28 (4H, m), 3.94-3.98 (5H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.84 (1H, s), 8.04 (2H, s).
実施例８３
４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸の製造：
　４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸エチル（21 mg, 0.042 mmol）をエタノール（1 mL）に溶解し、氷浴中にて撹拌しつつ2 N水酸化ナトリウム水溶液（0.04 mL）を加えた後、50℃まで昇温し、2時間攪拌した。氷浴中にて反応液に2 N塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 20：1）を用いて精製し、表題化合物（9.1 mg, 50%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.47-1.68 (4H, m), 2.06-2.17 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.26 (4H, m), 3.96 (5H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, m), 5.63 (1H, br), 7.84 (1H, s), 8.04 (2H, s).
実施例８４
３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸メチルの製造：
工程１：３－（メチルアミノ）プロピオン酸メチルの製造
　アクリル酸メチル（10 mL, 0.12 mmol）のメタノール溶液（50 mL）にＮ－メチルベンジルアミン（17.1 mL, 0.13 mmol）を加え室温下、15時間攪拌した。続いて反応液に10 % パラジウム炭素（6.43 g）及びギ酸アンモニウム（10.0 g, 0.16 mmol）加え一時間加熱還流した。放冷後、セライト及びシリカゲルでろ過し、減圧濃縮して３－（メチルアミノ）プロピオン酸メチル（6.7 g, 47%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.69 (3H, s).
工程２：３－［（５－ホルミル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ]プロピオン酸メチルの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりに３－（メチルアミノ）プロピオン酸メチルを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.12 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.92 (3H, s), 8.31 (1H, s), 9.97 (1H, s).
工程３：３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸メチルの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに３－［（５－ホルミル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸メチルを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を黄白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.95 (3H, s), 3.66 (5H, m), 3.98 (5H, m), 4.64 (2H, m), 5.46 (1H, br), 7.87 (1H, s), 8.04 (2H, s).
実施例８５
３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸の製造：
　４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸エチルの代わりに３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸メチルを用いて実施例８３と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。　
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.93 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.94 (5H, m), 4.64 (2H, m), 5.30 (1H, br), 7.86 (1H, s), 8.00 (2H, s).
実施例８６
４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチルの製造：
　特許文献（国際公開第２００７／０８８９９６号パンフレット）に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.09 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.69-4.71 (2H, m), 5.42 (1H, br), 7.76 (1H, s), 7.81 (2H, s), 8.05 (2H, s).
実施例８７
４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸の製造：
　４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸エチルの代わりに４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチルを用いて実施例８３と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.13 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.09-3.11 (1H, m), 4.06 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.70-4.72 (2H, m), 6.49 (1H, br), 7.75 (1H, s), 7.81 (2H, s), 8.10 (2H, s).
実施例８８
Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：２－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの代わりに２－クロロニコチンアルデヒドを用い、Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、２－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒドを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 (4H, q, J = 7.2 Hz), 6.68-9.73 (1H, m), 7.91-7.99 (1H, m), 8.29-8.36 (1H, m), 9.98 (1H, s). 
工程２：Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.22 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.0 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.58 (1H, br), 6.82-6.93 (1H, m), 7.54-7.67 (1H, m), 8.06 (2H, s), 8.19-8.24 (1H, m).
実施例８９
N－［２－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：２－（ジエチルアミノ）ベンズアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの代わりに２－クロロベンズアルデヒドを用い、Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物をを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.20 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.02-7.11 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.72-7.82 (1H, m), 10.4 (1H, s). 
工程２：N－［２－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－（ジエチルアミノ）ベンズアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01-1.12 (6H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.01-3.13 (4H, m), 4.0 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, m), 4.83 (1H, br), 7.05-7.36 (4H, m), 8.06 (1H, s).
実施例９０
Ｎ－｛［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：６－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの代わりに６－クロロニコチンアルデヒドを用い、Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、６－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (4H, q, J = 7.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.53 (1H, s), 9.74 (1H, s). 
工程２：Ｎ－｛［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.49 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.02 (1H, s), 8.15 (2H, s).
実施例９１
３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルキノリン－２－アミンの製造：
工程１：２－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの代わりに２－クロロキノリン－３－カルボアルデヒドを用い、Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、２－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.32-7.34 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 8.45 (1H, s), 10.1 (1H, s). 
工程２：３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルキノリン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－（ジメチルアミノ）キノリン－３－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.37 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.72-7.73 (2H, m), 5.64 (1H, br), 7.30-7.34 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.84-7.85 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.06 (2H, s). 
実施例９２
３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（エチル）アミノ］プロピオン酸メチルの製造：
工程１：３－（エチルアミノ）プロピオン酸メチルの製造
　Ｎ－メチルベンジルアミンの代わりにＮ－エチルベンジルアミンを用いて実施例８４の工程１と同様に反応・処理し、３－（エチルアミノ）プロピオン酸メチルを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.69 (3H, s).
工程２：３－［エチル（５－ホルミル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ］プロピオン酸メチルの製造：
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりに３－（エチルアミノ）プロピオン酸メチルを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物を暗褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.66 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 8.36 (1H, s), 9.99 (1H, s).
工程３：３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（エチル）アミノ］プロピオン酸酸メチルの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに３－（エチル［５－ホルミル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ］プロピオン酸メチルを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を黄褐色油状物として得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.64 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.62 (2H, m), 5.23 (1H, br), 7.88 (1H, s), 8.06 (2H, s).
実施例９３
Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：２－クロロイソニコチン酸メチルの製造：
　２－クロロイソニコチン酸（1.0 g, 6.35 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に塩化チオニル（769 μL, 9,5 mmol）を-15℃にて攪拌しつつ、ゆっくり滴下した。徐々に昇温し3時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して２－クロロイソニコチン酸メチル（1.05 g, 96%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.98 (3H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.0 Hz).
工程２：２－（ジエチルアミノ）イソニコチン酸メチルの製造：
　２－クロロイソニコチン酸メチル（0.7 g, 4.08 mmol）、ジエチルアミン（844 μL, 8.2 mmol）、炭酸セシウム（2.88 g, 8.2 mmol）及び［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド（139 mg, 0.2 mmol）のDMF溶液をアルゴン雰囲気下、100℃で7時間攪拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して２－（ジエチルアミノ）イソニコチン酸メチル（626 mg, 74%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.04 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 5.1 Hz).
工程３：［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－イル］メタノールの製造
　２－（ジエチルアミノ）イソニコチン酸メチル（626 mg, 3.0 mmol）のTHF溶液に水素化アルミニウムリチウム（284 mg, 7.5 mmol）をアルゴン雰囲気下-78℃にて加え、2時間後攪拌した。20%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = ３：２→２：３）を用いて精製し、［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－イル］メタノール（315 mg, 58%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.48 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz).
工程４：４－（ブロモメチル）－Ｎ, Ｎ－ジエチルピリジン－２－アミンの製造
　［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－イル］メタノール（100 mg, 0.55 mmol）及び四臭化炭素（202 mg, 0.61 mmol）のジクロロメタン溶液（2.0 mL）にトリフェニルホスフィン（153 mg, 0.58 mmol）を0℃にて加え、室温にて30分攪拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して４－（ブロモメチル）－Ｎ, Ｎ－ジエチルピリジン－２－アミン（327 mg）の粗生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.1 Hz).
工程５：Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
　工程４で製造した４－（ブロモメチル）－Ｎ, Ｎ－ジエチルピリジン－２－アミン（153 mg）、２－アミノ－５－エトキシピリミジン（35.8 mg, 0.26 mmol）及び炭酸セシウム（90.7 mg, 0.26 mmol）のDMF溶液（2.6 mL）を室温にて48時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = ３：２→１：１）を用いて精製し、表題化合物（2.9 mg, 二段階4%）を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.14 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.48 (4H, q, J = 7.1 Hz), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.49-4.51 (2H, m), 5.34 (1H, br), 6.42 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06-8.08 (3H, m).
実施例９４
５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
工程１：６－（ジプロピルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造：
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにジプロピルアミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.68 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.44 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 8.33 (1H, s), 9.99 (1H, s).
工程２：５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－（ジプロピルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.60 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.24 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.95-4.00 (5H, m), 4.63 (2H, s), 5.60 (1H, br), 7.84 (1H, s), 8.03 (2H, s).
実施例９５
Ｎ，Ｎ－ジブチル－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
工程１：６－（ジブチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの製造：
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにジブチルアミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (4H, m), 1.63 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.47 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 8.32 (1H, s), 9.98 (1H, s).
工程２：Ｎ，Ｎ－ジブチル－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－（ジブチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (4H, m), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.56 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.27 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.94-4.00 (5H, m), 4.62 (2H, s), 5.60 (1H, br), 7.84 (1H, s), 8.03 (2H, s).
実施例９６
３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－メチルキノリン－２－アミンの製造：
工程１：２－（ジエチルアミノ）－６－メチルキノリン－３－カルボアルデヒドの製造
　６－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－メチルキノリン－３－カルボアルデヒドを用い、Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いて実施例５の工程１と同様に反応・処理し、２－（ジエチルアミノ）－６－メチルキノリン－３－カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 (3H, s), 3.51 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, s), 10.1 (1H, s). 
工程２：３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－メチルキノリン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－（ジエチルアミノ）－６－メチルキノリン－３－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.45 (3H, s), 3.34 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.93 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.71 (2H, s), 5.81 (1H, br), 7.38-7.40 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (2H, s).
実施例９７
Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：２－（ジエチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの製造
　Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いて実施例１４の工程１と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.31 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.04 (1H, s), 10.2 (1H, s).
工程２：Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－（ジエチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.06 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.00(2H, q, J = 6.8 Hz), 4.67 (2H, s), 5.62 (1H, br), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 8.05 (2H, s).
実施例９８
Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）－５－フェニルピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
工程１：５－ブロモ－２－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒドの製造
　実施例８８の工程１で製造した２－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒド（300 mg, 1.68 mmol）のアセトニトリル溶液（5.0 mL）に対しＮ－ブロモコハク酸イミド（315 mg, 1.77 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル－水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = １０：１）を用いて精製し、５－ブロモ－２－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒド（288 mg, 67%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.49 (4H, q, J = 7.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.90 (1H, s). 
工程２：２－（ジエチルアミノ）－５－フェニルニコチンアルデヒドの製造
　５－ブロモ－２－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒド（100 mg, 0.39 mmol）及びフェニルボロン酸（71.1 mg, 0.58 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（22.5 mg, 0.02 mmol）、2M 炭酸ナトリウム溶液（487 μl, 0.98 mmol）を混合し、アルゴン雰囲気置換した。これらをトルエン－エタノール溶液（4.0 mL－1.0 mL）に溶解し、90℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチル－水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = １０：１→５：１）を用いて精製し、２－（ジエチルアミノ）－５－フェニルニコチンアルデヒド（95.3 mg, 96%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.1 (1H, s). 
工程３：Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）－５－フェニルピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに２－（ジエチルアミノ）－５－フェニルニコチンアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.27 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.65 (2H, s), 5.87 (1H, br), 7.31 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.40 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.02 (2H, s), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例９９
Ｎ－｛［５－ブロモ－２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに５－ブロモ－２－（ジエチルアミノ）ニコチンアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに５－エトキシピリミジン－２－アミンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.20 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.56 (2H, s), 5.67 (1H, br), 7.71 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.03 (2H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例１００
Ｎ－［２－クロロ－６－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミンの製造：
　２－クロロ－６－（ジエチルアミノ）ベンズアルデヒド（80 mg, 0.38 mmol）及び５－エトキシピリミジン－２－アミン（63.1 mg, 0.45 mmol）、酢酸（23 μl, 0.38 mmol）の１，２－ジクロロエタン（1.8 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（240 mg, 1.13 mmol）を加え、3時間過熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = ７：１→３：１）を用いて精製し、Ｎ－［２－クロロ－６－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン（53.2 mg, 42%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.02 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.98 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.80 (2H, s), 5.71 (1H, br), 7.13-7.20 (3H, m), 8.03 (2H, s).
実施例１０１
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（ピリミジン－２－イルアミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－（ジエチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ[３，４－ｂ]ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに２－アミノピリミジンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.23 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.93 (1H, br), 6.55 (1H, dd, J = 4.5, 4.5 Hz), 7.85 (1H, s), 8.29 (2H, d, J = 4.5 Hz).
実施例１０２
５－｛［（５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの製造：
　３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピコリンアルデヒドの代わりに６－（ジエチルアミノ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ[３，４－ｂ]ピリジン－５－カルボアルデヒドを用い、５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミンの代わりに２－アミノ－５－クロロピリミジンを用いて実施例４の工程６と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.30 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.95 (1H, br), 7.81 (1H, s), 8.21 (2H, s).
　上記実施例によって得られた化合物を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
試験例１
　ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物を添加し、24時間培養後のＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現量を定量リアルタイムPCRで測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を24穴プレートに2 x 105cells/wellの濃度で播種し一晩培養した後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被検化合物を培養液に対して1000分の1倍量加えた。CO2 インキュベーターにて37℃で24時間培養後、ISOGEN（ニッポンジーン社、カタログ番号31-02501）を500 μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813）を用いてcDNAを合成した。ヒトＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現量はヒトＰＣＳＫ９に特異的なプライマー（Kourimate S. et.al., J Biol Chem. Vol.283, p9666）及びFast SYBR Green master mix （アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4385614）を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
　測定値はβ-Actin mRNAの発現量で補正し、DMSOのみ添加した細胞のＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現量を1とし、被検化合物を添加した細胞のＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現量を相対値で算出した。結果を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物はＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現量を抑制することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
試験例２：化合物のＨｅｐＧ２細胞に及ぼすＰＣＳＫ９タンパク産生量の測定
　ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被験化合物を添加し、４８時間培養後の培養上清中のＰＣＳＫ９タンパク量をＥｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ　ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ　Ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）法にて測定することにより、被験化合物のＰＣＳＫ９産生タンパク量に及ぼす影響を確認した。
　すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を６穴プレートに７×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で播種し三晩培養した後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物、又はＤＭＳＯのみを培養液に対して終濃度１０μＭとなるように添加した。細胞をＣＯ２ インキュベーターにて３７℃で４８時間培養した後、細胞培養上清を回収した。回収した細胞培養上清を３０００×ｇにて遠心後、上清を回収し、これを細胞培養上清サンプルとして使用した。
　Ｈｕｍａｎ　ＰＣＳＫ９　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ：ＤＹ３８８８）よりＣａｐｔｕｒｅ　Ａｎｔｉｂｏｄｙを２．０μｇ／ｍＬとなるようにＰｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ）にて溶解し、９６穴プレートに１００μＬずつ添加した後、室温にて一晩静置した。静置したＰｌａｔｅの上清をすて、Ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒ（０．０５％　Ｔｗｅｅｎ２０　ｉｎ　ＰＢＳ，　ｐＨ　７．２－７．４）４００μＬにて３回洗浄した。Ｒｅａｇｅｎｔ　Ｄｉｌｕｅｎｔ　Ｂｕｆｆｅｒ（１％　Ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ　ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）　ｉｎ　ＰＢＳ，　ｐＨ　７．２－７．４，　０．２μｍ　ｆｉｌｔｅｒｅｄ）３００μＬを添加し、１時間室温にて静置した後、Ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒにて３回洗浄した。作成した細胞培養上清サンプルをＲｅａｇｅｎｔ　Ｄｉｌｕｅｎｔ　Ｂｕｆｆｅｒにて５０倍～１００倍希釈し、１００μＬずつ９６穴プレートに添加後、室温にて２時間静置した。Ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒにて３回洗浄した後、１００μＬずつＲｅａｇｅｎｔ　Ｄｉｌｕｅｎｔにて希釈したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ　ａｎｔｉｂｏｄｙを添加し、１８時間４℃静置した。Ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒにて３回洗浄した後、Ｒｅａｇｅｎｔ　Ｄｉｌｕｅｎｔにて５０倍希釈したＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ　ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）を１００μＬずつ添加し、２０分室温静置した。Ｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒにて３回洗浄した後、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを１００μＬずつ添加し、２０分遮光室温静置した。次にＳｔｏｐ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（２Ｎ　Ｈ２ＳＯ４）を５０μＬずつ添加し、プレートを軽く撹拌させ、４５０ｎｍの光学密度を測定した。なお、補正値として５７０ｎｍの光学密度を測定した。産生されたＰＣＳＫ９タンパク量は、Ｋｉｔに付属している精製ＰＣＳＫ９タンパクを用いた検量線から算出した。また、データはコントロール（ＤＭＳＯのみを培養液に加えた培養上清サンプル）を１としたときの相対値を表示した。結果を表３に示す。表３からわかるように、本発明の化合物はＰＣＳＫ９タンパク産生量を抑制することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　以上の薬理試験結果より、本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、強力なＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制作用及びＰＣＳＫ９タンパク産生抑制作用を有し、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現、ＰＣＳＫ９タンパクが関与する疾患（例えば、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高ＬＤＬ血症、低ＨＤＬ血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、癌、肥満、糖尿病、アルツハイマー病又はウイルス感染症等の治療又は予防剤の有効成分として好適に使用できることが明らかとなった。
　本発明の一般式（I）で表される化合物は、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制作用及びＰＣＳＫ９タンパク産生抑制作用及びＬＤＬ受容体量を増加する作用を有しており、ＬＤＬを低下させるための医薬の有効成分として使用できるほか、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制剤、ＰＣＳＫ９タンパク産生抑制剤、ＬＤＬ受容体量を増加する薬剤などの有効成分として好適に使用することができる。さらにはスタチン系薬剤におけるＬＤＬコレステロール低下作用を増強することができるので、スタチン系薬剤との組み合わせにより高いＬＤＬコレステロール低下作用を達成することができる。

Claims (14)

  1. 次の一般式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は、水素原子又は次式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （ここでＲ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、又はＣ３－８シクロアルキル基を示し、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５は、それぞれＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８を示し、ただし、それらのうちの０乃至２個は窒素原子に置き換えてもよく、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、水酸基、Ｃ６－１０アリール基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、ハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６－１０アリールスルホニルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、又はＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)を示すか、又は隣接する同士が一緒になって置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよい含窒素芳香族複素環を形成してもよく、
    Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有してもよいアミノＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいカルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、置換基を有してもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、若しくはＣ３－８シクロアルキル基を示すか、又はＲ９、及びＲ１０が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよい）を示し、
    Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、又はＯＲ１１を示し、
    Ｒ１１はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールチオＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールスルフィニルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールスルホニルＣ１－６アルキル基、又はＣ６－１０アリールオキシＣ１－６アルキル基を示す）
    で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
  2. 一般式（I）で表される化合物が、
    ５－メトキシピリミジン－２－アミン、
    ５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピリジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５，６－ジメチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛４－クロロ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛４－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛５－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－ピペリジノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（４－メチルピペリジノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
    Ｎ－｛２－［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    （Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    （Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
    Ｎ－［２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－アミン、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    ２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－（｛［５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
    ２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
    ２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［２－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジル、
    Ｎ－｛２－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛２－クロロ－６－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
    Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－ベンジル－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノキサリン－２－アミン、
    Ｎ－｛［６－メトキシ－３－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛３－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－６－メトキシピリミジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－ピペリジノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ビス（シクロプロピルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－ベンジル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，１，３－トリメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸、
    Ｎ－｛［１，３－ジメチル－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ５－メトキシ－Ｎ－［（６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］ピリミジン－２－アミン、
    ４－［（２－アミノピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチル、
    ４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸エチル、
    ４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸、
    ３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸メチル、
    ３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸、
    ４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチル、
    ４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸、
    Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルキノリン－２－アミン、
    ３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（エチル）アミノ］プロピオン酸メチル、
    Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジブチル－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－メチルキノリン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）－５－フェニルピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛［５－ブロモ－２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－クロロ－６－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（ピリミジン－２－イルアミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    である請求項１に記載の医薬。
  3. 請求項１又は２に記載の一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制剤。
  4. 請求項１又は２に記載の一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＰＣＳＫ９タンパク産生抑制剤。
  5. 請求項１又は２に記載の一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むＬＤＬ受容体量の増加剤。
  6. 高ＬＤＬ血症の予防及び／又は治療に用いる請求項１又は２に記載の医薬。
  7. スタチン系薬剤によるＬＤＬコレステロール低下作用を増強するための医薬であって、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
  8. 動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、癌、肥満、糖尿病、アルツハイマー病、ウイルス感染症、炎症、骨粗鬆症、前立腺肥大、糸球体疾患、寄生虫感染症、乾癬又は黄斑変性の予防及び／又は治療のための医薬であって、請求項１又は２に記載の一般式(I)で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
  9. 次の一般式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1は、水素原子又は次式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （ここでＲ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、又はＣ３－８シクロアルキル基を示し、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５は、それぞれＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８を示し、ただし、それらのうちの０乃至２個は窒素原子に置き換えてもよく、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、水酸基、Ｃ６－１０アリール基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、ハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６－１０アリールスルホニルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、又はＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)を示すか、又は隣接する同士が一緒になって置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよい含窒素芳香族複素環を形成してもよく、
    Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有してもよいアミノＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいカルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、置換基を有してもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、若しくはＣ３－８シクロアルキル基を示すか、又はＲ９、及びＲ１０が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよい）を示し、
    Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、又はＯＲ１１を示し、
    Ｒ１１はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールチオＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールスルフィニルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールスルホニルＣ１－６アルキル基、又はＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基を示し、、
    但し、Ｒ１１がＣ１－４アルキル基であり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５がＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、ＣＲ８であるとき、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基である化合物を除き、
    さらに、５－メトキシピリミジン－２－アミン、
    ５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メトキシピリジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル
    Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛［６－メトキシ－３－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛３－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－６－メトキシピリミジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、及び
    ４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチル
    を除く）
    で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  10. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、ハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６－１０アリールスルホニルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、又はＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)を示すか、又は隣接する同士が一緒になって置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよい含窒素芳香族複素環を形成してもよく、
    Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、置換基を有してもよいＣ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、若しくはＣ３－８シクロアルキル基を示すか、又はＲ９、及びＲ１０が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよい）を示し、
    Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、又はＯＲ１１を示し、
    Ｒ１１はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、カルボキシＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールチオＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールスルフィニルＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールスルホニルＣ１－６アルキル基、又はＣ６－１０アリールオキシＣ１－６アルキル基を示す、
    で表される請求項９に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  11. 一般式（I）で表される化合物が、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５，６－ジメチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛４－クロロ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛４－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛５－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－ピペリジノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（４－メチルピペリジノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
    Ｎ－｛２－［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    （Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    （Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
    Ｎ－［２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－アミン、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    ２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－（｛［５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
    ２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
    ２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［２－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジル、
    Ｎ－｛２－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛２－クロロ－６－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
    Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－ベンジル－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノキサリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－ピペリジノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ビス（シクロプロピルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－ベンジル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，１，３－トリメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸、
    Ｎ－｛［１，３－ジメチル－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ５－メトキシ－Ｎ－［（６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルキノリン－２－アミン、
    Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジブチル－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－メチルキノリン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛［５－ブロモ－２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    である請求項１０に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  12. 一般式（I）で表される化合物が、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メトキシ－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－６－（トリフルオロメチル）キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－６－メチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノリン－２－アミン、
    Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－メチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－エチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５，６－ジメチルピリジン－３－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（｛３－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ピラジン－２－イル｝メチル）－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－メトキシベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－メチルベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－４，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛４－クロロ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－５－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛４－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛５－ブロモ－２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－ピペリジノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［２－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（４－メチルピペリジノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
    Ｎ－｛２－［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］－３，５－ジフルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    （Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    （Ｓ）－Ｎ－｛１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
    Ｎ－［２－（ジアリルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（メチルチオ）エトキシ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－２－アミン、
    ５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－アミン、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（フェニルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    ２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－（｛［５－（２－フェノキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
    ２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛エチル［２－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
    ２－［ｔｒａｎｓ－４－（｛［２－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチル、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（エチル｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸ベンジル、
    Ｎ－｛２－［エチル（４－メトキシベンジル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（エチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（４－メトキシベンジル）｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
    ２－｛ｔｒａｎｓ－４－［（｛２－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛２－クロロ－６－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
    Ｎ－｛２－クロロ－６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－（トリフルオロメチル）ベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－６－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛２－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－３－フルオロベンジル｝－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－ベンジル－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－３－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］キノキサリン－２－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－（シクロペンチルメチル）－Ｎ－エチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－ピペリジノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［（１，３－ジメチル－６－モルホリノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ビス（シクロプロピルメチル）－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ－ベンジル－５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，１，３－トリメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ，１，３－テトラメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸エチル、
    ２－（ｔｒａｎｓ－４－｛［｛１，３－ジメチル－５－［（｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル｝（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸、
    Ｎ－｛［１，３－ジメチル－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ５－メトキシ－Ｎ－［（６－メトキシ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル］ピリミジン－２－アミン、
    ４－［（２－アミノピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸エチル、
    ４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸エチル、
    ４－（｛２－［（｛６－［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル｝メチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝オキシ）酪酸、
    ３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸メチル、
    ３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（メチル）アミノ］プロピオン酸、
    ４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］酪酸、
    Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルキノリン－２－アミン、
    ３－［（５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）（エチル）アミノ］プロピオン酸メチル、
    Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    ５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－Ｎ，Ｎ－ジプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジブチル－５－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ３－｛［（５－エトキシピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－メチルキノリン－２－アミン、
    Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛［２－（ジエチルアミノ）－５－フェニルピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ－｛［５－ブロモ－２－（ジエチルアミノ）ピリジン－３－イル］メチル｝－５－エトキシピリミジン－２－アミン、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－５－［（ピリミジン－２－イルアミノ）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    ５－｛［（５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ］メチル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン、
    である請求項９に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  13. 請求項９～１２のいずれか１項記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  14. 請求項９～１２のいずれか１項記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の、有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与することを特徴とする動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、癌、肥満、糖尿病、アルツハイマー病、ウイルス感染症、炎症、骨粗鬆症、前立腺肥大、糸球体疾患、寄生虫感染症、乾癬又は黄斑変性から選ばれる疾患を予防及び／又は治療する方法。
     
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