CN102159559A - 新型咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、其制备方法、其作为药物的用途、其药物组合物和新型用途特别是作为MET抑制剂的新型用途 - Google Patents

新型咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、其制备方法、其作为药物的用途、其药物组合物和新型用途特别是作为MET抑制剂的新型用途 Download PDF

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康塞普生.内梅切克
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Abstract

本发明涉及作为药物，尤其作为MET抑制剂的药物的新型的式(I)产物，其中：Ra是H、Hal、芳基或者杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选地被取代；Rb是H、Rc、-COORc、-CO-Rc或者-CO-NRcRd，其中Rc是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，所有这些基团任选地被取代；Rd是H、烷基或环烷基；这些产物为所有可能的异构体形式和盐形式。

Description

新型咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、其制备方法、其作为药物的用途、其药物组合物和新型用途特别是作为MET抑制剂的新型用途
技术领域
本发明涉及新型咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、它们的制备方法、获得的新型中间体、它们作为药物的用途、包含它们的药物组合物和这种咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的新型用途。
本发明更特别地涉及通过调节蛋白(特别是激酶)活性而具有抗癌活性的新型咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物。
背景技术
迄今为止，大多数用于化疗的销售化合物是细胞毒素剂，其具有副作用和患者耐受性的主要问题。如果使用的药物选择性地作用于癌细胞，而把健康细胞排除在外，这些影响可以得到限制。用于限制化疗的副作用的一种解决方法因此可以包括使用作用于代谢途径或者这些途径的组成要素(其主要在癌细胞中表达，并且其在健康细胞中少量表达或不表达)的药物。蛋白激酶是一类催化蛋白的特定残基(如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化作用的酶。这种磷酸化作用可以大大地改变蛋白质的功能：因此蛋白激酶在调节多种细胞过程(特别地包括代谢、细胞增殖、细胞粘附和游动(motility)、细胞分化或者细胞生存)中起重要作用，某些蛋白激酶在细胞周期事件的引发、发展和完成中起着主要作用。
在各种在其中涉及蛋白激酶活性的细胞功能中，某些过程表示用于治疗某些疾病具有吸引力的靶标。举例来说，特别地可以提到血管发生和细胞周期的控制以及细胞增殖的控制，其中蛋白激酶可以起重要作用。这些过程特别地对于实体瘤(solid tumour)的生长以及其它疾病是关键的：特别地抑制这种激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，如在癌症中观察到的那些，并且可以在预防、调节或者治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病或者神经元凋亡)中起作用。
发明内容
本发明的一个主题为对蛋白激酶具有抑制效果的新型衍生物。因此，根据本发明的产物可以特别地用于预防或者治疗可通过抑制蛋白激酶进行调节的疾病。
根据本发明的产物特别地通过调节激酶的活性显示出抗癌活性。在寻求对其活性进行调节的激酶中，MET以及MET蛋白的突变体是优选的。
本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。
因此，本发明的一个主题为提供通过特别地作用于激酶而具有抗癌活性的组合物。在寻求对其活性进行调节的激酶中，MET是优选的。
在下面的药理学部分中，在生物化学试验中和对于细胞系，显示出本发明的产物因此特别地抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖于MET或者其突变体形式的细胞的增殖。
MET，或者肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其特别由上皮和内皮细胞表达。HGF(肝细胞生长因子)被描述为MET的特异性配体。HGF由间充质细胞分泌并且活化MET受体，其发生同型二聚化(homodimerizes)。因此，受体在催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸上自磷酸化。
用HGF刺激MET诱导细胞增殖、扩散(或者分散)和游动性，抗凋亡性、侵害和血管发生。
据发现，MET和HGF在许多人类肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和恶性胶质瘤中被扩增。MET基因的许多点突变还在肿瘤中，特别地在激酶结构域中，以及在近膜结构域和SEMA结构域中得到描述。过表达、扩增或者突变引起受体的组成性激活以及其功能的失调。
本发明因此特别地涉及MET蛋白激酶和它的突变体的新型抑制剂，其可以用于抗增殖和抗转移治疗，特别地在肿瘤学中。
本发明还涉及MET蛋白激酶和它的突变体的新型抑制剂，其可以用于抗血管发生的治疗，特别地在肿瘤学中。
本发明的一个主题特别地是式(I)产物：
其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；芳基；或者杂芳基，这些芳基和杂芳基任选地如下所指出地被取代；
Rb表示氢原子、Rc、-COORc、-CO-Rc或者-CO-NRcRd；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，所有这些基团任选地如下所指出地被取代；
Rd表示氢原子或烷基或环烷基；
所有如上定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子和以下基团：羟基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、-NR1COR2、COR1、氧代和杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子，以及羟基、烷氧基、烷基、CN、CF3、-NR3R4、COOH、-COO烷基、-CONR3R4、-NR3COR4、-COR3和氧代基团；
所述烷基和环烷基还任选地被芳基或杂芳基取代，该芳基或杂芳基本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基和NR3R4基团；
所述环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基还任选地被烷基所取代，该烷基本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基和NR3R4基团；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，R1和R2中的一个表示氢原子或烷基而R1和R2中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或者苯基，上述基团本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
NR3R4是这样的：R3和R4相同或不同，R3和R4中的一个表示氢原子或者烷基而R3和R4中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基，上述基团本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；或者，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
R1和R2、或者R3和R4可分别与它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2，以及烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基，使得在这些后面的基团中，所述烷基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子和以下基团：羟基、含有1～4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；
所有的上述烷基(烷基-(alk))和烷氧基都含有1～6个碳原子；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上所定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；芳基；或者杂芳基，这些芳基和杂芳基任选地如下所指出地被取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基或环烷基，二者任选地被一个或多个选自下面的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2、杂环烷基、芳基和杂芳基，这些基团任选地如下所指出地被取代；
Rd表示氢原子或者烷基；
所有如上定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子和以下基团：羟基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、烷基和杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、烷基、COOH、-COO烷基和-CONR3R4基团；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，R1和R2中的一个表示氢原子或者烷基而R1和R2中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或者苯基，上述基团本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
NR3R4是这样的：R3和R4相同或不同，R3和R4中的一个表示氢原子或者烷基而R3和R4中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基，上述基团本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；或者，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
R1和R2、或者R3和R4可分别与它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、羟基和烷氧基，以及烷基、苯基和CH2-苯基，其中所述烷基或苯基本身任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～6个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题因此为式(I)产物：
Figure BDA0000050903060000051
其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；芳基；或者杂芳基，这些芳基和杂芳基任选地如下所指出地被取代；
Rb表示氢原子、Rc、-COORc、-CO-Rc基团或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，所有这些基团任选地如下所指出地被取代；
Rd表示氢原子或者烷基或者环烷基；
所有如上定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、羟基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2和-NR1COR2基团；
所述烷基还任选地被芳基或杂芳基取代，该芳基或杂芳基本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基和NR3R4基团；
所述环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基还任选地被烷基所取代，该烷基本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基和NR3R4基团；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，R1和R2中的一个表示氢原子或者烷基而R1和R2中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或者苯基，上述基团本身任选地被取代；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
NR3R4是这样的：R3和R4相同或不同，R3和R4中的一个表示氢原子或者烷基而R3和R4中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基，上述基团本身任选地被取代；或者，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
R1和R2、或者R3和R4可分别与它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2，以及烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基，使得在这些后面的基团中，所述烷基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子和以下基团：羟基、含有1～4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～6个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上所定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；芳基；或者杂芳基，这些芳基和杂芳基任选地如下所指出地被取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基或环烷基，二者任选地被一个或多个选自下面的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2、杂环烷基、芳基和杂芳基，这些基团任选地如下所指出地被取代；
Rd表示氢原子或者烷基；
所有如上定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、羟基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基和-CONR1R2基团；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，R1和R2中的一个表示氢原子或者烷基而R1和R2中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或者苯基，上述基团本身任选地被取代；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
NR3R4是这样的：R3和R4相同或不同，R3和R4中的一个表示氢原子或者烷基而R3和R4中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基，上述基团本身任选地被取代；或者，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
R1和R2、或者R3和R4可分别与它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、羟基和烷氧基，以及烷基、苯基和CH2-苯基，其中所述烷基或苯基本身任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～6个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上所定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；苯基；或者吡唑基，所述苯基或吡唑基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子和以下基团：羟基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、烷基和杂环烷基，该杂环烷基本身任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、烷基、COOH、-COO烷基和-CONR3R4基团；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基或者环烷基，二者任选地被一个或多个选自下面的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2和苯基，该苯基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
Rd表示氢原子或者烷基；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，R1和R2中的一个表示氢原子或者烷基而R1和R2中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、NR3R4或者苯基，该苯基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有4～7个环成员且任选包含选自O、S、N和NH的另一个杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
NR3R4是这样的：R3和R4相同或不同，表示氢原子或者任选地被一个或多个相同或不同的选自羟基或烷氧基的基团所取代的烷基；或者，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成含有4～7个环成员且任选包含选自O、S、N和NH的另一个杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
R1和R2、或者R3和R4可分别与它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选地被一个或多个相同或不同的如上所定义的基团取代；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上所定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；苯基；或者吡唑基，所述苯基或吡唑基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子和以下基团：烷基和杂环烷基，该杂环烷基本身任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、烷基和-COO烷基基团；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基或者环烷基，二者任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：羟基、烷氧基和NR1R2基团；
Rd表示氢原子；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，表示氢原子或者烷基，该烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团所取代：羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有4～7个环成员且任选包含选自O、S、N和NH的另一个杂原子的环状基团，该环状基团任选地被烷基、苯基或者-CH2-苯基取代，这些后面所述的烷基和苯基本身任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上文或下文所定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；或者苯基，该苯基任选地如下所指出地被取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc、或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基或者环烷基，二者任选地被一个或多个选自下面的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2和苯基，该苯基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
Rd表示氢原子或者烷基；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，R1和R2中的一个表示氢原子或者烷基而R1和R2中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、NR3R4、或者苯基，上述基团本身任选地被取代；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有4～7个环成员且任选包含选自O、S、N和NH的另一个杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
NR3R4是这样的：R3和R4相同或不同，表示氢原子或者任选地被一个或多个相同或不同的选自羟基或烷氧基的基团所取代的烷基；或者，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成含有4～7个环成员且任选包含选自O、S、N和NH的另一个杂原子的环状基团，该环状基团(包括它可能包含的NH)任选地被取代；
R1和R2、或者R3和R4可分别与它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选地被一个或多个相同或不同的如上所定义的基团取代；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～4个碳原子；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上文或者下文所定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；或者苯基，该苯基任选地被卤素原子取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基或者环烷基，二者任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：羟基、烷氧基和NR1R2基团；
Rd表示氢原子；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，表示氢原子或者烷基，该烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团所取代：羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有4～7个环成员且任选包含选自O、S、N和NH的另一个杂原子的环状基团，该环状基团任选地被烷基、苯基或者-CH2-苯基取代，这些后面所述的烷基和苯基本身任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～4个碳原子；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
在式(I)产物中和在下文中：
-术语“烷基(或者烷-)”表示直链基团，和在适当的情况下，表示支链基团，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基以及庚基、辛基、壬基和癸基以及其直链或支链的位置异构体；优选上面列出的包含1-6个碳原子的烷基，更特别地包含1-4个碳原子的烷基；
-术语“烷氧基”表示直链基团，和在适当的情况下，支链基团，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，正丁氧基、仲丁氧基或者叔丁氧基、戊氧基或者己氧基以及它们直链或支链的位置异构体：上面列出的包含1-4个碳原子烷氧基为优选的；
-术语“卤素原子”表示氯、溴、碘或者氟原子，并且优选地为氯、溴或者氟原子；
-术语“环烷基”表示包含3至10个碳原子的饱和碳环基团，因此特别地表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且最特别地环丙基、环戊基和环己基；
-术语“杂环烷基”因此表示包含3-10个环成员的单环或者二环的碳环基团，其被一个或多个相同的或者不同的选自氧、氮或者硫原子的杂原子中断：例如可以提到，吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氧代二氢哒嗪基或者氧杂环丁烷基，所有的这些基团任选地被取代；特别地可以提到吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基或者吡咯烷基。
-术语“芳基”和“杂芳基”表示单环或者二环的、最多包含12个环成员的分别地为碳环和杂环的不饱和或者部分不饱和基团，其可以任选地包含-C(O)环成员，其中杂环基包含一个或多个相同的或者不同的选自O、N或者S的杂原子，以及N在适当的情况下任选地被取代；
-术语“芳基”因此表示包含6-12个环成员的单环或者二环基团，例如苯基、萘基、联苯基、茚基、芴基和蒽基，更特别地苯基和萘基，并且甚至更特别地苯基。可以注意到的是，包含-C(O)环成员的碳环基团为例如四氢萘酮基团；
-术语“杂芳基”因此表示包含5-12个环成员的单环或者二环基团：单环的杂芳基，例如噻吩基(如噻吩-2-基和噻吩-3-基)，呋喃基(如呋喃-2-基或者呋喃-3-基)，吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、
Figure BDA0000050903060000121
唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻***基、二唑基、异
Figure BDA0000050903060000123
唑基(如异唑-3-基或者异唑-4-基)、呋咱基或者四唑基，这些基团可以是游离的或者成盐的，所有这些基团任选地被取代，其中更特别地为以下基团：噻吩基(如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(如呋喃-2-基)、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000050903060000126
唑基、异
Figure BDA0000050903060000127
唑基、吡啶基、哒嗪基，这些基团任选地被取代；二环杂芳基，例如以下基团：苯并噻吩基如苯并噻吩-3-基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、2-羟基喹啉基(quinolone)、四氢萘酮基、金刚烷基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基，亚乙二氧基苯基、噻蒽基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0000050903060000128
唑基、硫茚基(thionaphthyl)、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氢吲唑基、四氢环戊二烯并吡唑基、二氢呋喃并吡唑基、四氢吡咯并吡唑基、氧代四氢吡咯并吡唑基、四氢吡喃并吡唑基、四氢吡啶并吡唑基或者氧代二氢吡啶并吡唑基，所有这些基团任选地被取代。
作为杂芳基或者二环基团的实例，更特别地可以提到嘧啶基、吡啶基、吡咯基、氮杂吲哚基、吲唑基、吡唑基、苯并噻唑基或者苯并咪唑基，这些基团任选地被一个或多个相同的或者不同的如上所指出的取代基取代。
式(I)产物的羧基可以用本领域的技术人员已知的各种基团进行成盐或者酯化，其中可以提到，例如：
-在成盐化合物中，无机碱，例如钠、钾、锂、钙、镁或者铵的等价物，或者有机碱，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N--二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或者N-甲基葡糖胺，
-在酯化化合物中，用于形成烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或者苄氧羰基)的烷基，这些烷基可能用选自例如卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或者芳基的基团取代，例如在氯代甲基、羟丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或者苯乙基中。
式(I)产物与无机或者有机酸的加成盐例如可以为与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天门冬氨酸、抗坏血酸，烷基单磺酸，例如甲烷磺酸、乙烷磺酸或者丙烷磺酸，烷基二磺酸如，例如甲烷二磺酸或者α，β-乙烷二磺酸，芳基单磺酸，如苯磺酸和芳基二磺酸。
可以提醒的是：立体异构现象在其广义中可以被定义为具有相同结构式，但是其不同基团在空间中不同地进行排列的化合物的同分异构现象，特别地如在单基取代的环己烷中，其取代基可以在直立或者平伏位置，和乙烷衍生物的不同的可能旋转构象。然而，存在另一类型立体异构现象，这是由于在双键上或在环上连接的取代基的不同空间排列而产生，其通常被称为几何异构现象或者顺-反式异构现象。术语“立体异构体”在本申请中在其最广泛的意义上进行使用并因此涉及所有如上所述的化合物。
当NR1R2或者NR3R4形成如上所定义的环时，这样的胺化环可以具体选自吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、高吗啉基、哌嗪基或者高哌嗪基，这些基团本身任选地如上文或下文所指出地被取代：例如，被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、苯基和CH2-苯基，所述烷基或者苯基本身任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2。
所述NR1R2或者NR3R4环可更具体地选自吡咯烷基或吗啉代，任选地取代有一个或两个烷基或者哌嗪基，任选地在第二个碳原子上取代有烷基、苯基或者CH2-苯基，后面这些基团中的烷基和苯基本身任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、烷基、羟基和烷氧基。
本发明的一个主题为如上所定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子或苯基或吡唑基，所述苯基或吡唑基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子和以下基团：烷基和哌啶基，该哌啶基任选地取代有-COO烷基；
Rb表示氢原子、-CO-Rc、或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示环丙基或者烷基，任选地取代有烷氧基或者NR1R2基团；
Rd表示氢原子；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，表示氢原子或者烷基；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成吗啉基；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～4个碳原子；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上文或者下文所定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子或者苯基，任选地取代有卤素原子；
Rb表示氢原子、-CO-Rc、或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示环丙基或者烷基，任选地取代有烷氧基或者NR1R2基团；
Rd表示氢原子；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，表示氢原子或者烷基；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成吗啉基；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～4个碳原子；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为最具体的如上所定义的式(I)产物，其对应于下式：
-N-{[6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
-6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-N-(6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-4-{4-[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
-N-[6-({6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
以及所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
本发明的另一主题为任何用于制备如上所定义的式(I)产物的方法。
根据本发明的产物可以使用传统的有机化学方法进行制备。
式(I)化合物的制备
以下方案1、2和3举例说明用于制备式(I)产物的方法。在这点上，它们不应构成本发明关于所要求保护的化合物的制备方法的范围的限制。
根据本发明的如上所定义的式(I)产物因此特别地可以根据在以下方案1、2和3中描述的方法进行制备。
本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案1的用于制备式(I)产物的方法。
本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案2的用于制备式(I)产物的方法。
本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案3的用于制备式(I)产物的方法。
方案1：
Figure BDA0000050903060000161
在上面方案1中，取代基Ra和Rb具有上面所指出的意义。
Ra和Rb具有相同意义的化合物(I)可由Rb＝H的化合物(I)制得。
Figure BDA0000050903060000162
更具体而言，Rb＝CORc(其中Rc如上所定义)的化合物(I)可通过下面方法制得，例如：
-通过与式Rc-COCl的酰氯在例如溶剂(如吡啶)存在下在大约20℃的温度下的反应，
-通过与式Rc-CO-O-CO-Rc的酸酐在例如溶剂(如吡啶)存在下在大约20℃的温度下的反应，
-通过与式Rc-COOH的羧酸在例如D.DesMarteau et al.(Chem.Lett.，2000，9，1052)所述的条件下反应，所述反应在1-羟基苯并***和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的存在下，在碱例如三乙基胺存在下，在20℃与溶剂的回流温度之间的温度下进行。
Figure BDA0000050903060000171
更具体而言，Rb＝CO-O-Rc(其中Rc如上所定义)的化合物(I)可通过例如氯甲酸酯Rc-O-COX(X＝Cl)与Rb＝H的化合物(I)反应，所述反应在溶剂例如四氢呋喃中，在碱例如碳酸氢钠的存在下，或者在吡啶中，在大约20℃的温度下进行。
Figure BDA0000050903060000172
更具体而言，Rb＝CON(Rc)Rd(其中Rc和Rd如上所定义)的化合物(I)可通过例如R＝苯基的氨基甲酸酯(D)与胺Rc(Rd)NH(其中Rc和Rd如上所定义)反应，所述反应在非质子溶剂例如四氢呋喃存在下，在大约20℃的温度下进行。
氨基甲酸酯(D)可通过例如Rb＝H的化合物(I)与氯甲酸酯R-O-COX(X＝Cl)反应，所述反应在溶剂例如四氢呋喃中，在碱例如碳酸氢钠的存在下，或者在吡啶中，在大约20℃的温度下进行。
Figure BDA0000050903060000181
更具体而言，Rb＝Rc(其中Rc如上所定义)的化合物(I)可通过下面方法制得，例如：
-通过根据本领域技术人员的常规方法对其中R＝叔丁基的氨基甲酸酯(E)脱保护，所述脱保护例如用三氟乙酸，在溶剂例如二氯甲烷中，在大约20℃的温度下进行。
-通过采用专利EP 0408437中所述或者R.A Glennon et al.(Journal of Medicinal Chemistry，1981，24，766-769)所述的方法由Rb＝H的化合物(I)制得。
氨基甲酸酯(E)可例如通过R＝叔丁基的氨基甲酸酯(D)与卤化物Rc-X(其中Rc如上所定义)反应制得，所述反应在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，在碱例如氢化钠的存在下，在20℃与90℃之间的温度下进行。
Rb＝H的化合物(I)可通过根据本领域技术人员的常规方法环化化合物(C)制得，例如采用H.Masaichi et al.(Journal of Medicinal Chemistry，2007，50(18)，4453-4470)所述的方法，通过在酸例如乙酸存在下，在20℃与溶剂的回流温度之间的温度下，与硫氰酸钾和溴反应制得。
化合物(C)可通过根据本领域技术人员的常规方法水解化合物(B)的乙酰胺官能团制得，例如使用酸如盐酸，在溶剂例如乙醇中，在20℃与溶剂的回流温度之间的温度下水解。
化合物(B)可通过使Ra如上所定义的化合物(A)与N-(4-硫基苯基)乙酰胺(市售产品)偶联制得，在例如R.Varala et al.(Chemistry Letters，2004，33(12)，1614-1615)所述和M.Winn et al.(Journal of Medicinal Chemistry，2001，44，4393-4403)所述的条件下，在碱例如碳酸钾存在下，在溶剂例如二甲亚砜中，在20℃与溶剂的回流温度之间的温度下偶联。该反应也可在微波辐射下进行。
化合物(B)还可通过使如上所述的化合物(A)与其它4-氨基苯硫酚衍生物例如(4-NHR)Ph-SH衍生物(其中胺官能团是游离的((4-NH2)Ph-SH，市售产品)或者用叔丁氧基羰基保护例如((4-NHCO2tBu)Ph-SH，已知产品))偶联制得。
Figure BDA0000050903060000191
化合物(A)或者是商购的(Ra＝H)，或者通过溴化化合物(A1)制得，所述溴化根据本领域技术人员的常规方法，例如根据E.S.Hand et al.(Journal of Organic Chemistry，1980，45，3738-3745)所述的条件，或者在溶剂例如乙醇中使用溴在20℃与溶剂的回流温度之间的温度下进行。
化合物(A1)或者是商购的(Ra＝H)，或者可由6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(已知化合物，其制备在C.Enguehard et al.，Helvetica Chimica Acta(2001)，84，3610-3614中有述)通过采用C.Enguehard et al.(Helvetica Chimica Acta(2001)，84，3610-3614)所述的方法进行偶联反应制得，例如：
-使用式Ra-B(OH)2的硼酸在碳酸氢钠和四(三苯基膦)钯的存在下，在溶剂例如二甲亚砜或者二
Figure BDA0000050903060000192
烷中，在大约80℃的温度下反应，
-使用Ra-B(OR)2硼酸酯在二氯双(三苯基膦)钯存在下，在溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷中，在碱例如1N氢氧化钠的存在下，在大约80℃的温度下反应。
方案2：
Figure BDA0000050903060000201
在上面方案2中，取代基Ra、Rc和Rd具有如上所指出的意义。
如上针对制备化合物(B)所述那样，Ra具有如上所指出意义且Rb＝H的化合物(I)可通过Ra如上所定义的化合物(A)与其中Rc和Rd如上所定义的化合物(H)的偶联反应制得。
Rc和Rd具有如上所指出意义的化合物(H)可通过例如用DL-二硫苏糖醇还原化合物(G)制得，所述还原在碳酸氢钠或磷酸二氢钠存在下，在溶剂例如乙醇中，在20℃与溶剂的回流温度之间的温度下进行。
Rc和Rd具有如上所指出意义的化合物(G)可例如由化合物(F)制得，如上针对制备Rb＝CO-N(Rc)Rd的化合物(I)所述那样。
化合物(F)可使用2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯(市售产品)制得，如上针对制备化合物(D)所述那样。
方案3：
Figure BDA0000050903060000211
在上面方案3中，取代基Ra和Rc具有如上所指出的意义。
Ra具有如上所指出的意义且Rb＝CORc的化合物(I)可通过Ra如上所定义的化合物(A)与Rc如上所定义的化合物(K)的偶联反应制得，如上针对制备化合物(B)所述那样。
Rc具有如上所指出的意义的化合物(K)可例如通过用DL-二硫苏糖醇还原化合物(J)制得，所述还原在碳酸氢钠或磷酸二氢钠存在下，在溶剂例如乙醇中，在20℃与溶剂的回流温度之间的温度下进行。
Rc具有如上所指出的意义的的化合物(J)可由2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯(市售产品)制得，如上针对由Rb＝H的化合物(I)制备Rb＝CORc的化合物(I)所述那样。
在式(A)、(A1)、(A2)、(F)、(G)、(J)和(K)起始产物中，一些是已知的并且或者可商购或者根据本领域的技术人员已知的通常方法例如由市售产品来获得。
对于本领域的技术人员理解的是，为了进行如上所述的本发明的方法，可能需要引入氨基、羧基和醇官能团的保护基以避免副反应。
可以提到活性官能团的保护实例的以下非穷举名单：
-例如可以使用烷基(如叔丁基)、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或者乙酰基保护羟基，
-例如可以使用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基或者邻苯二甲酰亚氨基或者其它在肽化学中已知的基团保护氨基，
例如可以用容易裂解的酯以酯形式保护酸官能团，如苄基酯或者叔丁酯或者在肽化学中已知的酯。
可以使用的不同保护基的名单在本领域的技术人员已知的教科书中和例如在专利BF 2499995中找到。
可以注意到，在需要时和必要时，可以使通过如上所指出的方法如此获得的中间体或者式(I)产物经受一种或多种本领域的技术人员已知的转化反应，以获得其它中间体或者其它式(I)产物，例如：
a)酸官能团的酯化反应，
b)将酯官能团皂化得到酸官能团的反应，
c)将游离或者酯化的羧基官能团还原得到醇官能团的反应，
d)将烷氧基官能团转化得到羟基官能团，或者羟基官能团转化得到烷氧基官能团的反应，
e)去除被保护的活性官能团可携带的保护基的反应，
f)使用无机或者有机酸或者使用碱的成盐反应，以获得相应的盐，
g)使外消旋形式拆分为拆分产物的反应，
由此获得的所述式(I)产物为任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。
反应a)至g)可以在本领域的技术人员已知的通常条件下进行，例如在下面指出的那些条件下进行。
a)必要时，使上述的产物在可能的羧基官能团上经历酯化反应，该酯化反应可以根据本领域的技术人员已知的通常方法进行。
b)必要时，在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以进行可能的将上述产物的酯官能团转化为酸官能团的反应，具体地通过酸或者碱水解，例如使用在醇介质(例如甲醇)中的氢氧化钠或者氢氧化钾，或者使用盐酸或者硫酸。
可以根据本领域的技术人员已知的通常的方法，例如在溶剂(如甲醇或者乙醇、二
Figure BDA0000050903060000221
烷或者二甲氧基乙烷)中，在氢氧化钠或者氢氧化钾存在下，进行皂化反应。
c)必要时，可以经由本领域的技术人员已知的方法将上述产物的可能的游离或者酯化的羧基官能团还原得到醇官能团；必要时，可以通过本领域的技术人员已知的方法具体地使用在溶剂(例如四氢呋喃或者二
Figure BDA0000050903060000231
烷或者***)中的氢化铝锂将可能的酯化羧基官能团还原得到醇官能团。
必要时，可以将上述产物的可能的游离羧基官能团还原得到醇官能团，具体地使用硼氢化物进行。
d)必要时，在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以将上述产物的可能的烷氧基官能团(具体地例如甲氧基)转化为羟基官能团，例如使用在溶剂(例如二氯甲烷)中的三溴化硼，使用吡啶盐酸盐或者氢溴酸盐，或者使用在水中的氢溴酸或者盐酸或者三氟乙酸(在回流下)。
e)在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以进行保护基(例如上面指出的那些保护基)的去除，具体地通过使用酸(如盐酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸、甲酸或者三氟乙酸)进行的酸水解，或者通过催化氢化来进行。
可以用肼去除邻苯二甲酰亚氨基。
f)必要时，根据本领域的技术人员已知的通常方法可以使用无机或者有机酸或者使用无机或者有机碱使上述产物经历成盐反应，例如可以在盐酸或者酒石酸、柠檬酸或者甲烷磺酸存在下，在醇(例如乙醇或者甲醇)中进行这种成盐反应。
g)可以根据本领域的技术人员已知的通常方法通过拆分外消旋混合物制备上述产物可能的旋光形式。
如上面所定义的式(I)产物以及其与酸的加成盐显示出有利的药理学性质，特别地是由于如上所指出的它们的抑制激酶性质。
本发明的产物特别地可以用于肿瘤的治疗。
本发明的产物因此还可以提高通常使用的抗肿瘤剂的治疗效果。
这些性质证实它们的治疗应用，因此本发明的一个主题具体地为作为药物的如上所定义的式(I)产物(所述式(I)产物为任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式)，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与可药用的无机和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题最具体为作为药物的对应于以下式的产物：
-N-{[6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
-6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-N-(6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-4-{4-[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
-N-[6-({6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺，
以及上述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与可药用的无机和有机碱的加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种如上面所定义的式(I)产物或者这种产物的可药用盐或者这种产物的前体药物作为活性成分，和必要时，包含可药用的载体。
本发明因此涵盖含有至少一种如上面所定义的药物作为活性成分的药物组合物。
在适当的情况下，本发明的这种药物组合物还可以包含其它抗有丝***药物的活性成分，具体地例如那些基于紫杉酚、顺铂、DNA嵌入试剂的抗有丝***药物等。
这些药物组合物可以通过口腔、肠胃外途径给药或者通过体表施用到皮肤和粘膜上的局部途径给药，或者通过静脉内或者肌肉途径注射给药。
这些组合物可以是固体或者液体并且为通常用于人类药物的任何药物形式，例如简单片剂或者糖衣片剂、丸剂、锭剂、胶囊、滴剂、颗粒、可注射制剂、软膏、乳膏或者凝胶；它们根据通常的方法进行制备。在此，活性成分可以加入到通常用在这些药物组合物中的赋形剂中，如滑石、***胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或者非水性载体、动物或者植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或者乳化剂和防腐剂。
根据使用的产物、治疗个体和所讨论的病症，通常的剂量是可变的，该剂量例如可以是成人每天0.05-5g，优选地每天0.1-2g。
本发明的一个主题还是如上面所定义的式(I)产物或者这些产物的可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于抑制蛋白激酶的活性。
本发明的一个主题还是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防其特征为蛋白激酶的活性失调的疾病。
这种药物具体地可以用于治疗或者预防在哺乳动物中的疾病。
本发明的一个主题还是上面所定义的用途，其中蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。
本发明的一个主题还是上面所定义的用途，其中蛋白酪氨酸激酶是MET或者其突变体形式。
本发明的一个主题还是上面所定义的用途，其中蛋白激酶是在细胞培养物中。
本发明的一个主题还是上面所定义的用途，其中蛋白激酶是在哺乳动物物中。
本发明的一个主题具体是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防与不受控制的增殖有关的疾病。
本发明的一个主题具体是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防选自以下的疾病：血管增殖病症(blood vessel proliferation disorders)、纤维变性疾病(fibrotic disorders)、“肾小球系膜”细胞增殖病症(‘mesangial’cell proliferation disorders)、代谢障碍(metabolic disorders)、***反应(allergies)、哮喘(asthma)、血栓形成(thrombosis)、神经***疾病(nervous system diseases)、视网膜病(retinopathy)、牛皮癣(psoriasis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、糖尿病(diabetes)、肌肉变性(muscle degeneration)和癌症。
本发明的一个主题因此最具体是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防肿瘤学疾病并且具体用于治疗癌症。
在这些癌症中，所涉及的是实体瘤或者液体瘤(liquid tumor)的治疗和耐细胞毒素剂的癌症的治疗。
提到的本发明产物可具体用于原发肿瘤和/或转移的治疗，具体用于治疗在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、***癌和肺(NSCLC和SCLC)癌中、在恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或者骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑、喉或者淋巴***癌症、骨癌和胰腺癌中的原发肿瘤和/或转移。
本发明的一个主题还是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于癌症化疗。
这种用于癌症化疗的药物可以单独或者以组合形式进行使用。
本申请的产物特别地可以单独或者与化疗或者放疗组合进行给药或者例如与其它治疗剂组合进行给药。
所述治疗剂可以为通常使用的抗肿瘤剂。
作为激酶抑制剂，可以提到丁内酯、夫拉平度(flavopiridol)和2(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤(亦被称为olomucine)。
本发明的一个主题还是作为新型工业产品的如上面所定义并在下面提到的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)和(K)的合成中间体：
Figure BDA0000050903060000271
如上所定义，其中Ra、Rb、Rc和Rd具有如上所指出的含义，R表示叔丁基或者苯基。
具体实施方式
以下为式(I)产物的实施例举例说明本发明然而不限制本发明。
实验部分
本发明的化合物的命名法使用ACDLABS版本10.0软件进行。
使用的微波炉：Biotage，Initiator TM 2.0微波装置，最大400W，2450MHz。
400MHz的1H NMR谱和500MHz的1H NMR谱在Bruker Avance DRX-400或者Bruker Avance DPX-500光谱仪上获得，其中在温度303K在溶剂d6-二甲亚砜(DMSO-d6)中的化学位移(δ以ppm为单位)的基准值为2.5ppm。
质谱(MS)通过方法A或方法B获得：
方法A：
Waters UPLC-SQD仪；离子化：阳离子和/或阴离子模式电喷雾(ES+/-)；色谱条件：柱：Acquity BEH C18 1.7μm-2.1x50mm；溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：50℃；流速：1ml/min；梯度(2分钟)：从5％至50％的B，0.8分钟内；1.2分钟：100％的B；1.85分钟：100％的B；1.95分钟：5％的B；保留时间＝Tr(min)。
方法B：
Waters ZQ仪；离子化：阳离子和/或阴离子模式电喷雾(ES+/-)；色谱条件：柱：XBridge C18 2.5μm-3x 50mm；溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：70℃；流速：0.9ml/min；梯度(7分钟)：从5％至100％的B，5.3分钟内；5.5分钟：100％的B；6.3分钟：5％的B；保留时间＝Tr(min)。
实施例1：N-{[6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
实施例1a：N-{[6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
该化合物可以以下面方式制备：
将330μl环丙烷甲酰氯滴加至85mg的6-[咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和2ml吡啶的溶液中。将该反应介质在大约20℃的温度下搅拌16小时，然后倒入60ml水中。滤出析出的沉淀，先后用20ml水和20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，旋转-过滤-干燥(spin-filter-dried)，然后干燥。用3ml异丙醇吸收分离出的固体，使之回流。在降回到约20℃的温度之后，滤出固体，用1ml异丙醇洗涤两次，然后用3ml***洗涤两次，旋转-过滤-干燥，然后干燥。由此制得55mg的N-{[6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，其呈米色固体。熔点＞260℃(
Figure BDA0000050903060000281
金属片(
Figure BDA0000050903060000282
bench))。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝367；[M-H]-：m/z＝365；Tr＝0.59分钟
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.88-1.11(m，4H)1.96(m，1H)7.06(m，1H)7.15(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)7.43(m，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，1H)7.73(d，J＝8.5Hz，1H)7.83(宽的单峰，1H)8.08(s，1H)8.42(d，J＝7.1Hz，1H)12.59(宽的多重峰，1H)。
实施例1b：6-[咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
该化合物可以以下面方式制备：
将104mg的3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(市售产品)、171mg的1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲、140mg碳酸钾和2ml二甲亚砜装入密封的玻璃管中。将该介质在190℃微波加热10分钟。在降回到约20℃的温度之后，将介质倒入50ml水和冰中，用25ml二氯甲烷萃取3次，合并的有机萃取液用硫酸镁进行干燥，过滤，然后减压浓缩干燥。蒸发后的残余物在氩气下在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：9/1二氯甲烷/甲醇)，使其可以分离出固体，在2ml二异丙基醚中研磨，过滤，用2ml二异丙基醚洗涤两次，干燥。由此制得19mg的6-[咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其呈乳膏状固体的形式。熔点＝226℃(
Figure BDA0000050903060000291
金属片)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝299；[M+2H]2+：m/z＝150(基峰)；[M+CH3CN+2H]2+：m/z＝170；Tr＝0.37分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.02-7.10(m，2H)7.22(d，J＝8.3Hz，1H)7.37-7.44(m，1H)7.51(宽的单峰，2H)7.58(d，J＝2.0Hz，1H)7.70(d，J＝9.0Hz，1H)8.03(s，1H)8.44(d，J＝6.8Hz，1H)。
实施例1c：1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
该化合物可以以下面方式制备：
在20℃，将11mg的磷酸二氢钠在2.3ml水中的溶液加至900mg的2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯在35ml乙醇中的混悬液中，然后加入1.1g的DL-二硫苏糖醇。将白色混悬液回流搅拌18小时。将反应混合物冷却至20℃，然后加入30ml水，将所得的混合物搅拌15分钟。析出的沉淀进行旋转-过滤-干燥，然后用大量水洗涤。由此制得633mg的1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其呈白色固体的形式。
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝339；[M-H]-：m/z＝337；Tr＝2.31分钟
实施例1d：2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯
该化合物可以以下面方式制备：
在20℃将0.44ml的2-(吗啉-4-基)乙胺加入1g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯在30ml四氢呋喃中的溶液中。将反应介质在20℃保持搅拌24小时，然后真空蒸发浓缩。所得的残余物在Merck 70g柱上进行色谱纯化(固体沉积；梯度洗脱：二氯甲烷，然后90/10二氯甲烷/甲醇)。由此制得902mg的2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯，其呈无色泡沫的形式。MS：方法A；[M+H]+：m/z＝364；Tr＝0.99分钟
实施例1e：(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
该化合物可以以下面方式制备：
在20℃，将7.5g氯甲酸苯酯、4.05g碳酸氢钠和9.4ml水先后加入2.5g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯(市售产品)在94ml四氢呋喃中的溶液中。将反应介质在20℃搅拌20小时，然后用150ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，然后用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次。所得的有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩干燥。将如此得到的残余物用50ml水吸收，然后所得产物进行旋转-过滤-干燥，在20℃真空干燥。由此制得3.45g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其呈浅黄色固体的形式。
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝328；[M-H]-：m/z＝326；Tr＝3.89分钟
实施例2：6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
实施例2a：6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
该化合物可以以下面方式制备：
将197mg的硫氰酸钾一次性加入170mg的4-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}苯胺在10ml冰醋酸中的溶液中。在搅拌约20分钟后，滴加稀释在1ml冰醋酸中的0.026ml溴，同时保持温度为约20℃。在大约20℃的温度下将反应混合物搅拌约18小时，然后将其倒入30ml水中。加入10N氢氧化钠将pH调至约11。水相用10ml二氯甲烷萃取两次，由此得到的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发浓缩。由此制得164mg的6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其呈黄色固体的形式。熔点：258℃(
Figure BDA0000050903060000301
金属片)。
MS：方法A；[M+H]-：m/z＝391；[M+H]+：m/z＝393；[M+2H]2+：m/z＝197；[M+CH3CN+2H]2+：m/z＝217(基峰)；Tr＝0.70分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.12(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)7.23(d，J＝8.3Hz，1H)7.31(t，J＝8.4Hz，2H)7.50(宽的单峰，2H)7.64(d，J＝1.7Hz，1H)7.68-7.75(m，3H)7.80(dd，J＝9.3，1Hz，1H)8.07(s，1H)8.56(宽的单峰，1H)。
实施例2b：4-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}苯胺
该化合物可以以下面方式制备：
使200mg的N-(4-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}苯基)乙酰胺、15ml乙醇和1ml盐酸(37体积％)的溶液回流6小时。然后加入0.5ml盐酸(37体积％)，又使反应介质回流5小时，然后在大约20℃的温度下搅拌18小时。然后将介质倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中，水相用20ml二氯甲烷萃取3次。有机相用10ml水萃取3次，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发浓缩。由此制得173mg的4-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}苯胺，其呈米色固体的形式。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝336；Tr＝0.70分钟
实施例2c：N-(4-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}苯基)乙酰胺
该化合物可以以下面方式制备：
将3.7g的3-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶、3.2g的N-(4-硫基苯基)乙酰胺(市售产品)、4.4g碳酸钾和62ml二甲亚砜装入密封的玻璃管中。将介质在190℃微波加热15分钟。在降回到约20℃的温度之后，将介质倒入800ml水和冰中，用250ml乙酸乙酯萃取2次，然后合并的有机萃取液用硫酸镁进行干燥，过滤，减压浓缩干燥。蒸发后的残余物在氩气下在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：97/3乙酸乙酯/甲醇)，使其可以分离出固体，在二异丙基醚中研磨。由此制得700mg的N-(4-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}苯基)乙酰胺，其呈棕色固体的形式。
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝378；[M-H]-：m/z＝376；[M+HCO2H-H]-：m/z＝422；Tr＝3.25分钟
实施例2d：3-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可以以下面方式制备：
将1ml溴在40ml水中的溶液滴加至3.61g 6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶在65ml乙醇中的溶液中。在在大约20℃的温度下搅拌2.5小时之后，将反应介质倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，水相用20ml乙酸乙酯萃取3次。有机相减压蒸发浓缩。由此制得3.1g 3-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶，其呈红色固体的形式。MS：方法A；[M+H]+：m/z＝291；Tr＝0.71分钟
实施例2e：6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可以以下面方式制备：
将1.76g 4-氟苯基硼酸加至3.44g 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶、110ml二
Figure BDA0000050903060000321
烷、132mg的四(三苯基膦)钯和2.1g碳酸氢钠在65ml水中的溶液的混合物中。将反应介质在90℃加热1.5小时。然后加入0.3g 4-氟苯基硼酸，再次使介质在80℃保持1小时。冷却后，将反应介质倒入350ml水中，加入150ml乙酸乙酯。水相用100ml乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发浓缩。由此制得3g的6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶，其呈红色固体的形式。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝213；Tr＝0.42分钟
实施例2f：6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可如C.Enguehard et al.，Helvetica Chimica Acta(2001)，84，3610-3614中所述制备。
实施例3：N-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
该化合物可以以下面方式制备：
将0.033ml环丙烷甲酰氯加至130mg的6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺和3ml吡啶的混悬液中。在大约20℃的温度下搅拌过夜之后，加入0.037ml环丙烷甲酰氯。在大约20℃的温度下搅拌过夜之后，加入10ml水，析出的沉淀进行旋转-过滤-干燥，用10ml水洗涤3次，再用10ml乙醇洗涤3次，然后在减压下在50℃烘干。由此得到119mg的N-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其呈白色固体的形式。熔点：265℃(Büchi)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝461；[M-H]-：m/z＝459；Tr＝0.91分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-1.03(m，4H)1.89-2.03(m，1H)7.20(d，J＝8.5Hz，1H)7.30(t，J＝8.5Hz，2H)7.61(d，J＝8.5Hz，1H)7.69(m，2H)7.75(d，J＝9.8Hz，1H)7.82(d，J＝9.8Hz，1H)7.88(s，1H)8.12(s，1H)8.55(s，1H)12.59(m，1H)。
实施例4：N-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
该化合物可以以下面方式制备：
使56mg的6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.2ml吡啶和1.2ml醋酸酐的溶液回流2小时。然后反应介质进行减压蒸发浓缩，将固体残余物吸收在2ml甲醇中，旋转-过滤-干燥，用1ml甲醇洗涤3次，然后进行干燥。由此得到18mg的N-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其呈棕色固体形式。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝435；[M-H]-：m/z＝433；Tr＝0.80分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.17(s，3H)7.21(dd，J＝8.7，1.1Hz，1H)7.30(t，J＝8.7Hz，2H)7.62(d，J＝8.3Hz，1H)7.65-7.73(m，2H)7.73-7.78(m，1H)7.80-7.86(m，1H)7.88(s，1H)8.12(s，1H)8.55(s，1H)12.30(宽的单峰，1H)。
实施例5：1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲
实施例5a：1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲
该化合物可以以下面方式制备：
将18.6μl的2-甲氧基乙胺加至0.1g的(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯在3ml四氢呋喃中的混悬液中。在大约20℃的温度下搅拌5小时之后，加入18μl的2-甲氧基乙胺在2ml四氢呋喃中的溶液，将反应混合物在大约20℃的温度下搅拌过夜。析出的沉淀进行旋转-过滤-干燥，用3ml甲醇洗涤2次，然后进行干燥。由此得到70mg的0.13g 1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲，其呈白色固体的形式。
熔点＞260℃(
Figure BDA0000050903060000341
金属片)
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝494；[M-H]-：m/z＝492；Tr＝0.82分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.48-2.53(部分被掩蔽的多重峰，2H)3.27(宽的单峰，3H)3.40(m，2H)6.80(m，1H)7.16(宽的双峰，J＝8.5Hz，1H)7.30(t，J＝8.4Hz，2H)7.51(d，J＝8.5Hz，1H)7.67-7.77(m，3H)7.80-7.85(m，2H)8.11(s，1H)8.56(宽的单峰，1H)10.60(宽的多重峰，1H)。
实施例5b：(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
该化合物可以以下面方式制备：
先后将0.257ml氯甲酸苯酯和171mg的碳酸氢钠在0.5ml水中的溶液加至200mg的6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺在5ml四氢呋喃中的混悬液中。将混合物在大约20℃的温度下搅拌约24小时。然后加入0.15ml氯甲酸苯酯和0.1g碳酸氢钠在0.3ml水中的溶液。在搅拌2小时之后，加入另外的0.05ml氯甲酸苯酯和0.05g碳酸氢钠在0.3ml水中的溶液。在搅拌2小时之后，将介质倒入10ml水中，析出的沉淀进行旋转-过滤-干燥，用5ml水洗涤两次，然后用5ml乙酸乙酯洗涤两次，接着进行空气干燥。由此得到138mg的(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其呈白色粉末的形式。MS：方法B；[M+H]+：m/z＝513；[M-H]-：m/z＝511；Tr＝4.25分钟
实施例6：1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
该化合物可如实施例5a那样制备，但是使用0.15g的(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯、46μl的2-(吗啉-4-基)乙胺和5ml四氢呋喃。由此得到42mg的1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其呈白色粉末的形式。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝549；[M-H]-：m/z＝547；Tr＝0.65分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.39(m，6H)3.31(m，2H)3.54-3.61(部分被掩蔽的多重峰，4H)6.71-6.78(m，1H)7.18(宽的双峰，J＝8.5Hz，1H)7.30(t，J＝8.4Hz，2H)7.50(d，J＝8.5Hz，1H)7.66-7.76(m，3H)7.82(m，2H)8.10(s，1H)8.55(宽的单峰，1H)10.60(宽的多重峰，1H)。
实施例7：N-(6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
实施例7a：N-(6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
该化合物可如实施例1b那样制备，但是使用0.57g的3-溴-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶、0.618g的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺、0.852g碳酸钾和5ml二甲亚砜。由此得到0.28g的N-(6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其呈浅黄色固体的形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝447；[M-H]-m/z＝445；Tr＝0.64分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-0.96(m，4H)1.88-2.01(m，1H)3.85(s，3H)7.22(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)7.62(d，J＝8.4Hz，1H)7.67(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)7.75(d，J＝9.0Hz，1H)7.88-7.92(m，2H)8.04(s，1H)8.23(s，1H)8.53(s，1H)12.59(宽的单峰，1H)。
实施例7b：(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
该化合物可以以下面方式制备：
在20℃，先后将33.6mg磷酸二氢钠在8ml水中的溶液、3.2g的DL-二硫苏糖醇加至2g的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺和70ml乙醇的混悬液中。将反应介质回流搅拌5h，然后使其降至约20℃。接着加入400ml水，经烧结玻璃漏斗滤出析出的沉淀，用水彻底洗涤，旋转-过滤-干燥，然后干燥。由此制得1.5g的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其呈浅黄色固体的形式。
MS：方法B；[M+H]+m/z＝251；[M-H]-m/z＝249；Tr＝3.77分钟
实施例7c：(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
该化合物可以以下面方式制备：
将5.3ml环丙烷甲酰氯加至10g的2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯(市售产品)和100ml吡啶的溶液中，同时保持温度为约20℃。将反应介质搅拌4小时，然后加入500ml水。经烧结玻璃漏斗滤出析出的沉淀，用水彻底洗涤，进行旋转-过滤-干燥，然后干燥。由此制得13g的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其呈浅黄色固体的形式，所述化合物原样用于随后步骤中。
实施例7d：3-溴-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可如实施例2d那样制备，但是使用1.5g的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶、0.46ml溴、20ml水和30ml乙醇。由此制得1.72g的3-溴-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶，其呈乳膏状固体的形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝277；Tr＝0.35分钟
实施例7e：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可如实施例2e那样制备，但是使用3g的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶、27ml二甲基甲酰胺、125mg的四(三苯基膦)钯、1.4g碳酸氢钠在18ml水中的溶液和2.7g的(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸。由此制得1.5g的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶。
MS：方法B；[M+H]+m/z＝199；Tr＝0.5分钟
实施例8：N-(6-{[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
实施例8a：N-(6-{[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
该化合物可如实施例1b那样制备，但是使用0.331g的3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶、0.252g的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺、0.278g碳酸钾和3.3ml二甲亚砜。由此制得0.025g的N-(6-{[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其呈乳膏状固体的形式。
MS：方法B；[M+H]+m/z＝433；[M-H]-m/z＝431；Tr＝2.82分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88-1.00(m，4H)1.93-2.03(m，1H)7.50(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.69(d，J＝8.5Hz，1H)8.03(d，J＝9.5Hz，1H)8.08(d，J＝2Hz，1H)8.25(d，J＝9.5Hz，1H)8.30(s，2H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)12.66(s，1H)。
实施例8b：3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可如实施例2d那样制备，但是使用0.789g的6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶、0.263ml溴、10ml水和16ml乙醇。由此制得1g的3-溴-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶，其呈棕色固体形式。
MS：方法B；[M+H]+m/z＝263；[M-H]-m/z＝261；Tr＝0.81分钟
实施例8c：6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可如实施例2e那样制备，但是使用2g的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶、18ml二甲基甲酰胺、85mg四(三苯基膦)钯、0.84g碳酸氢钠在12ml水中的溶液和0.96g的(1H-吡唑-4-基)硼酸。由此制得0.789g的6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶。MS：方法A；[M+H]+m/z＝185；Tr＝0.16分钟
实施例9：N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
实施例9a：N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
该化合物可如实施例1b那样制备，但是使用0.9g 3-溴-6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶、0.9g的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺、0.910g碳酸钾和9ml二甲亚砜。由此制得0.168g的N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其呈黄色固体的形式。熔点＞260℃(
Figure BDA0000050903060000371
金属片)
MS：方法B；[M+H]+m/z＝461；[M-H]-m/z＝459；Tr＝3.91分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-0.95(m，4H)1.93-1.98(m，1H)7.19-7.26(m，2H)7.47-7.57(m，3H)7.62(d，J＝8.8Hz，1H)7.79(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)7.84(d，J＝9.3Hz，1H)7.90(d，J＝1.5Hz，1H)8.13(s，1H)8.63(s，1H)12.59(宽的单峰，1H)。
实施例9b：3-溴-6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可如实施例2d那样制备，但是使用1.7g的6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶、0.42ml溴、20ml水和35ml乙醇。由此制得1g的3-溴-6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶，其呈棕色固体的形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝291；Tr＝0.74分钟
实施例9c：6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可如实施例2e那样制备，但是使用2g 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶、35ml二甲基甲酰胺、83mg四(三苯基膦)钯、1.64g碳酸氢钠在23ml水中的溶液和1.23g的3-氟苯基硼酸。由此制得1.7g的6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶。MS：方法A；[M+H]+m/z＝213；Tr＝0.41分钟
实施例10：N-(6-{[6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
实施例10a：N-(6-{[6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
该化合物可如实施例1b那样制备，但是使用1.22g的3-溴-6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶、1.03g的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，1.3g碳酸钾和9ml二甲亚砜。由此制得0.32g的N-(6-{[6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其呈黄色固体的形式。熔点＞260℃(金属片)
MS：方法A；[M+H]+m/z＝473；[M-H]-m/z＝475；Tr＝0.99分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-0.97(m，4H)1.92-2.00(m，1H)2.26(s，3H)7.22(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)7.33-7.42(m，2H)7.47(d，J＝10.7Hz，1H)7.62(d，J＝8.3Hz，1H)7.77(dd，J＝9.3，1Hz，1H)7.82(d，J＝9.3Hz，1H)7.90(d，J＝1.5Hz，1H)8.12(s，1H)8.58(s，1H)12.60(宽的单峰，1H)。
实施例10b：3-溴-6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可如实施例2d那样制备，但是使用1.7g 6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶、0.37ml溴、15ml水和30ml乙醇。由此制得1.22g的3-溴-6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶，其呈灰色固体的形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝305；Tr＝0.86分钟
实施例10c：6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶
该化合物可如实施例2e那样制备，但是使用2.1g的6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶、30ml二甲基甲酰胺、85mg四(三苯基膦)钯、1.73g碳酸氢钠在23ml水中的溶液和1.38g的3-氟-4-甲基苯基硼酸。由此制得1.7g的6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶，其呈棕色固体的形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝227；Tr＝0.52分钟
实施例11：4-{4-[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例11a：4-{4-[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
该化合物可以以下面方式制备：
将340mg的4-[4-(3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、210mg的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺、250μl的N，N-二异丙基乙胺、104mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、132mg的4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和10ml的1，4-二
Figure BDA0000050903060000391
烷装入密封的玻璃管中。在反应介质中用氩气鼓泡5分钟之后，将该介质在160℃微波加热25分钟。在降回到约20℃的温度之后，该介质用25ml的体积比95/5的二氯甲烷/甲醇混合物稀释，然后有机相用30ml蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩干燥。蒸发后的残余物在氩气下在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：体积比96/4的二氯甲烷/甲醇)。由此制得217mg的4-{4-[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，其呈白色固体的形式。熔点：247℃(金属片)
MS：方法A；[M+H]+m/z＝616；[M-H]-m/z＝445；Tr＝0.91分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.83至1.02(m，4H)；1.42(s，9H)；1.69至1.85(m，2H)；1.88至2.09(m，3H)；2.80至3.01(m，2H)；4.04(d，J＝14.4Hz，2H)；4.27至4.43(m，1H)；7.21(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.62(d，J＝8.3Hz，1H)；7.70(dd，J＝1.7和9.3Hz，1H)；7.75(dd，J＝1.0和9.3Hz，1H)；7.90(d，J＝2.0Hz，1H)；7.95(s，1H)；8.03(s，1H)；8.38(s，1H)；8.57(dd，J＝1.0和1.7Hz，1H)；12.59(宽的单峰，1H)。
实施例11b：4-[4-(3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
该化合物可以以下面方式制备：
将860mg的4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯、80ml氯仿和417mg的N-溴代琥珀酰亚胺的混合物回流过夜。将介质冷却到约20℃的温度，然后减压蒸发浓缩。分离出的残余物在氩气下在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：80/20体积比的乙酸乙酯/甲醇)。由此制得1.046g的4-[4-(3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，其呈琥珀色胶状物的形式，原样用于随后步骤中。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝446；Tr＝0.76分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.83至1.02(m，4H)；1.42(s，9H)；1.69至1.85(m，2H)；1.88至2.09(m，3H)；2.80至3.01(m，2H)；4.04(d，J＝14.4Hz，2H)；4.27至4.43(m，1H)；7.21(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.62(d，J＝8.3Hz，1H)；7.70(dd，J＝1.7和9.3Hz，1H)；7.75(dd，J＝1.0和9.3Hz，1H)；7.90(d，J＝2.0Hz，1H)；7.95(s，1H)；8.03(s，1H)；8.38(s，1H)；8.57(dd，J＝1.0和1.7Hz，1H)；12.59(宽的单峰，1H)。
实施例11c：4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
该化合物可以以下面方式制备：
在大约20℃的温度下，将1.1g 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐、45ml的1，2-二甲氧基乙烷、3.2ml氢氧化钠(1N水溶液)和4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的溶液搅拌30分钟。然后加入138mg二氯双(三苯基膦)钯，将反应介质的温度升至65℃，保持30分钟，然后在大约20℃的温度下搅拌16小时。然后将反应介质倒入450ml蒸馏水中，用60ml二氯甲烷萃取4次。合并的有机萃取液用60ml蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩干燥。所得的残余物在氩气下在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂：96/4体积比的二氯甲烷/甲醇)。由此制得865mg的4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，其呈黄色油状物的形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝368；Tr＝0.60分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.43(s，9H)；1.81(qd，J＝4.3和12.2Hz，2H)；2.05(dd，J＝2.0和12.0Hz，2H)；2.88至3.00(m，2H)；4.02至4.06(m，2H)；4.34至4.44(m，1H)；7.45至7.52(m，1H)；7.53至7.60(m，2H)；7.86(s，1H)；7.90(s，1H)；8.29(s，1H)；8.80(s，1H)。
实施例11d：4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
该化合物可如WO2007/066187第34页中所述制备。
实施例12：N-[6-({6-[1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
该化合物可以以下面方式制备：
将176mg的4-{4-[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯和2.6ml盐酸在1，4-二
Figure BDA0000050903060000411
烷中的溶液(4M)的混合物在大约20℃的温度下搅拌16小时。然后通过减压蒸发将介质浓缩至干燥，分离出的固体用5ml异丙基醚研磨，经烧结玻璃漏斗过滤，用5ml异丙基醚洗涤3次，旋转-过滤-干燥，然后减压干燥。将固体吸收在5ml丙酮中，研磨5分钟，然后过滤，用5ml丙酮洗涤两次，旋转-过滤-干燥，然后减压干燥。由此制得160mg的N-[6-({6-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐，其呈米色固体的形式。
熔点：230℃粘的(
Figure BDA0000050903060000412
金属片)。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝516；[M-H]-m/z＝514；Tr＝0.51分钟
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.87至0.99(m，4H)；1.93至2.04(m，1H)；2.08至2.29(m，4H)；3.00至3.15(m，2H)；3.34至3.43(m，J＝13.7Hz，2H)；4.44至4.57(m，1H)；7.42(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)；7.67(d，J＝8.6Hz，1H)；7.94至8.04(m，2H)；8.10至8.17(m，2H)；8.50(s，1H)；8.54(s，1H)；8.73至8.89(m，2H)；8.96至9.09(m，1H)；12.65(s，1H)。
实施例13：药物组合物
制备对应于以下配方的片剂：
实施例1产物.....................................0.2g
用于成品片剂的赋形剂，为..........              1g
(赋形剂具体组成：乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。
将实施例1作为药物制备的实例，必要时可以用本申请的实施例中的其它产物进行这种制备。
药理学部分：
实验方案
I)MET的表达和纯化，胞质区域
在杆状病毒中的表达
将在pFastBac(Invitrogen)中的His-Tev-MET(956-1390)重组DNA转染到昆虫细胞中，并且在多个病毒扩增步骤后，对最终杆状病毒原种测试有关的表达。
在27℃用重组病毒感染72h后，通过离心收获SF21细胞培养物并且在-80℃储存细胞沉淀。
纯化：
将细胞沉淀再悬浮在裂解缓冲液(缓冲液A[50mM HEPES，pH7.5，250mM NaCl，10％甘油，1mM TECP]；+蛋白酶抑制混合剂(cocktail)，Roche Diagnostics，不含EDTA，ref 1873580)中，在4℃搅拌直到混合物均匀，然后使用“Dounce”类型设备进行机械裂解。
在离心后，在4℃用镍螯合树脂(His-Trap 6 Fast FlowTM，GE Health Care)温育裂解上清液2h。在用20体积的缓冲液A洗涤后，将悬浮液装入柱中，蛋白质用缓冲液B(缓冲液A+290mM咪唑)梯度洗脱。
出于电泳分析(SDS PAGE)的目的合并含有关蛋白质的级分，通过超过滤(10kDa截留分子量)进行浓缩，然后注入在排阻色谱柱(SuperdexTM 200，GE HealthCare)上，该柱已在缓冲液A中平衡。
在组氨酸标记物进行酶裂解后，将蛋白质再次注入在新的IMAC镍螯合色谱柱(His-Trap 6 Fast FlowTM，GE HealthCare)上，该柱已在缓冲液A中平衡。最后将用缓冲液B梯度洗脱的并且包含电泳(SDS PAGE)后有关蛋白质的级分合并，在-80℃保存。
为了制备自磷酸化的蛋白质，在环境温度下，在加入2mM ATP、2mMMgCl2和4mM Na3VO4后，温育前面得到的级分1h。在用5mM EDTA停止该反应后，将反应混合物注入到HiPrep脱盐柱(GE HealthCare)中，该柱在缓冲液A+4mMNa3VO4中预先进行平衡，合并包含有关蛋白质的级分(SDS PAGE分析)并且在-80℃储存。磷酸化程度通过质谱(LC-MS)和通过作肽链图谱法(peptide mapping)进行验证。
II)测试A和B
A)测试A：96-孔格式的HTRF MET分析
在待测试分子(终浓度范围为0.17nM-10μM，终浓度3％DMSO)存在下，在10mM MOPS缓冲液(pH 7.4，1mM DTT，0.01％Tween 20)中使终浓度5nM的MET在50μl的酶促反应最终体积中进行温育。用底物溶液启动反应以获得1μg/ml聚-(GAT)，10μMATP和5mM MgCl2终浓度。在环境温度下温育10分钟后，用30μl混合物停止该反应，获得50mM Hepes pH7.5、500mM氟化钾、0.1％BSA和133mM EDTA的最终溶液(在每孔80ng抗生蛋白链菌素61SAXLB Cis-Bio Int.和18ng抗磷酸酪氨酸Mab PT66-铕穴状化合物(Europium Cryptate)存在下)。在环境温度下温育2小时后，在用于TRACE/HTRF技术的读数器上在2个波长620nm和665nm进行读取，并且抑制百分比根据665/620比率进行计算。
通过用于在实验部分中实施例的式(I)产物的测试A得到的结果为：IC50低于500nM，特别地低于100nM。
B)测试B：MET自磷酸化的抑制；ELISA技术(pppY1230，1234，1235)
a)细胞裂解物：将MKN45细胞在200μl的RPMI培养基+10％FCS+1％L-谷氨酸中以20000细胞/孔接种在96孔板中(cell coat BD聚赖氨酸)。在恒温箱中使其粘附24小时。
在接种的第二天，一式两份地用6种浓度的产品处理细胞1h。至少3个对照孔用相同的最终量的DMSO进行处理。
产物稀释：在纯DMSO中的10mM的储备液-在纯DMSO中10mM至30μM范围，稀释梯度(increment)为3-在培养基中中间稀释度至1/50然后取出10μl直接加入到细胞(200μl)中：最终范围为10000-30nM。
在温育结束时，小心地除去上清液并且用200μl PBS冲洗。然后，直接在冰上的孔中放置100μl裂解缓冲液并且在4℃温育30分钟。裂解缓冲液：10mM Tris HCl，pH 7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA，1％TritonX-100，10％甘油，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸盐，20mM NaF，2mM Na3VO4，1mM PMSF和抗蛋白酶混合剂。
将100μl裂解产物转移到V形底聚丙烯板中，并立即进行ELISA或者将该板在-80℃进行冷冻。
b)磷酸MET ELISA BioSource kit KHO0281
在该试剂盒板的每个孔中，加入70μl试剂盒稀释缓冲液+30μL细胞裂解产物，或者30μl裂解缓冲液作为空白。在温和的搅拌下在环境温度温育2h。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。在环境温度用100μl抗磷酸MET抗体温育1小时。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。在环境温度用100μl抗兔HRP抗体温育30分钟(但除了只有色原体(chromogen)的孔)。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。引入100μl色原并且在环境温度下在黑暗中温育30分钟。
用100l停止溶液停止该反应。在450nM在Wallac Victor板读出器上立即读取0.1秒。
C)测试C：通过14C-胸腺嘧啶脱氧核苷脉冲测量细胞增殖
在37℃和5％CO2下，将细胞以180μl接种在Cytostar96-孔板中4小时：HCT116细胞以2500细胞每孔的比率在DMEM培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺中，以及MKN45细胞以7500细胞每孔的比率在RPMI培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺中。在培养4小时后，根据对于ELISA提到的稀释法，将产物作为20倍浓溶液加入在10μl中。产物一式两份地从10000nM至0.3nM在10个浓度下进行测试，稀释梯度(increment)为3。
处理72h后，加入10μCi/ml的10μl 14C-胸腺嘧啶脱氧核苷以获得0.1μCi每孔。在24小时脉冲和96h处理之后，在Micro-Beta机器(Perkin-Elmer)上测量并入的14C-胸腺嘧啶脱氧核苷。
所有分析步骤在BIOMEK2000或者TECAN工作站上自动操作。
由对于作为实验部分中的实施例的式(I)产物的测试B得到的结果为：IC50低于10μM特别地低于1μM。
对于作为实验部分中的实施例的产物获得的结果在下面的药理学结果表中给出，如下：
对于测试A，符号+对应于低于500nM和符号++对应于低于100nM；
对于测试B，符号+对应于低于500nM和符号++对应于低于100nM；
对于测试C，符号+对应于低于10μM和符号++对应于低于1-。
药理学结果表：
  实施例   测试A   测试B   测试C
  1   ++   ++   ++
  2   ++   +   ++
  3   ++   ++   ++
  4   ++   ++   ++
  5   ++   ++   ++
  6   ++   ++   ++
  7   ++   ++   ++
  8   ++   ++   ++
  9   ++   ++   ++
  10   ++   ++   ++
  11   ++   ++   ++
  12   ++   ++   ++

Claims (24)

1.式(I)产物，
Figure FDA0000050903050000011
其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；芳基；或者杂芳基，这些芳基和杂芳基任选地如下所指出地被取代；
Rb表示氢原子、Rc、-COORc、-CO-Rc或者-CO-NRcRd；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基，所有这些基团任选地如下所指出地被取代；
Rd表示氢原子或者烷基或者环烷基；
所有如上定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子和以下基团：羟基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、-NR1COR2、COR1、氧代和杂环烷基，所述杂环烷基本身任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子，以及羟基、烷氧基、烷基、CN、CF3、-NR3R4、COOH、-COO烷基、-CONR3R4、-NR3COR4、-COR3和氧代基团；
所述烷基和环烷基还任选地被芳基或杂芳基取代，该芳基或杂芳基本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基和NR3R4基团；
所述环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基还任选地被烷基所取代，该烷基本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基和NR3R4基团；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，R1和R2中的一个表示氢原子或者烷基而R1和R2中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或者苯基，上述基团本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能包含的NH任选地被取代；
NR3R4是这样的：R3和R4相同或不同，R3和R4中的一个表示氢原子或者烷基而R3和R4中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基，上述基团本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；或者，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能包含的NH任选地被取代；
R1和R2、或者R3和R4可分别与它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2，以及烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基，使得在这些后面的基团中，所述烷基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子和以下基团：羟基、含有1～4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～6个碳原子；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式；
或所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
2.权利要求1的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；芳基；或者杂芳基，这些芳基和杂芳基任选地如下所指出地被取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc或者-CO-NRcRd；
其中Rc表示烷基或环烷基，任选地被一个或多个选自下面的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2、杂环烷基、芳基和杂芳基，这些基团任选地如下所指出地被取代；
Rd表示氢原子或者烷基；
所有如上定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子和以下基团：羟基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、烷基和杂环烷基，所述杂环烷基本身任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、烷基、COOH、-COO烷基和-CONR3R4基团；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，R1和R2中的一个表示氢原子或者烷基而R1和R2中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或者苯基，上述基团本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能包含的NH任选地被取代；
NR3R4是这样的：R3和R4相同或不同，R3和R4中的一个表示氢原子或者烷基而R3和R4中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基，上述基团本身任选地被一个或多个选自下面的基团取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；或者，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成含有3～10个环成员且任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能包含的NH任选地被取代；
R1和R2、或者R3和R4可分别与它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、羟基和烷氧基，以及烷基、苯基和CH2-苯基，其中所述烷基和苯基本身任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～6个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式；
或所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
3.权利要求1或2的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；苯基；或者吡唑基，所述苯基或吡唑基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子和以下基团：羟基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、烷基和杂环烷基，该杂环烷基本身任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、烷基、COOH、-COO烷基和-CONR3R4基团；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基或者环烷基，二者任选地被一个或多个选自下面的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2和苯基，该苯基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、羟基、烷氧基、烷基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
Rd表示氢原子或者烷基；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，R1和R2中的一个表示氢原子或者烷基而R1和R2中另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：羟基、烷氧基、NR3R4或者苯基，该苯基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有4～7个环成员且任选包含选自O、S、N和NH的另一个杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能包含的NH任选地被取代；
NR3R4是这样的：R3和R4相同或不同，表示氢原子或者任选地被一个或多个相同或不同的选自羟基或烷氧基的基团所取代的烷基；或者，R3和R4与它们相连的氮原子一起形成含有4～7个环成员且任选包含选自O、S、N和NH的另一个杂原子的环状基团，该环状基团包括它可能包含的NH任选地被取代；
R1和R2、或者R3和R4可分别与它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选地被一个或多个相同或不同的如权利要求1或2中所定义的基团取代；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～4个碳原子；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式；
或所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
4.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子；卤素原子；苯基；或者吡唑基，所述苯基或吡唑基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子和以下基团：烷基和杂环烷基，该杂环烷基本身任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子、烷基和-COO烷基基团；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基或者环烷基，二者任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：羟基、烷氧基和NR1R2基团；
Rd表示氢原子；
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，表示氢原子或者烷基，该烷基任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团所取代：羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成含有4～7个环成员且任选包含选自O、S、N和NH的另一个杂原子的环状基团，该环状基团任选地被烷基、苯基或者-CH2-苯基取代，这些后面所述的烷基和苯基本身任选地被一个或多个选自下面的相同或不同基团取代：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有的上述烷基和烷氧基都含有1～4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式；
或所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
5.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子、苯基、或者吡唑基，所述苯基或吡唑基任选地被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素原子和以下基团：烷基和哌啶基，该哌啶基本身任选地被-COO烷基所取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或者-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示环丙基或者烷基，任选地取代有烷氧基或者NR1R2基团；
Rd表示氢原子，
NR1R2是这样的：R1和R2相同或不同，表示氢原子或者烷基；或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成吗啉基；
上述烷基和烷氧基都含有1～4个碳原子；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋的、对映异构的和非对映异构的异构体形式；
或所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
6.权利要求1～5中任一项的式(I)产物，其对应于下式：
-N-{[6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
-6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲
-1-(6-{[6-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-N-(6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-4-{4-[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
-N-[6-({6-[1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
或所述式(I)产物与无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
7.根据如下所定义的方案1制备权利要求1～6中任一项的式(I)产物的方法：
方案1：
Figure FDA0000050903050000071
在上面方案1中，取代基Ra和Rb具有权利要求1～6中任一项所指出的意义。
8.根据如下所定义的方案2制备权利要求1～6中任一项的式(I)产物的方法：
方案2：
在上面方案2中，取代基Ra、Rc和Rd具有如权利要求1～6中任一项所指出的意义。
9.根据如下所定义的方案3制备前述权利要求中任一项的式(I)产物的方法：
方案3：
Figure FDA0000050903050000081
在上面方案3中，取代基Ra、Rc和Rd具有如权利要求1～6中任一项所指出的意义。
10.作为药物的如在权利要求1～6中任一项所定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与可药用的无机和有机碱的加成盐。
11.作为药物的如在权利要求6所定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与可药用的无机和有机碱的加成盐。
12.药物组合物，其包含至少一种如在权利要求1～6中任一项所定义的式(I)产物或者这种产物的可药用盐或者这种产物的前体药物作为活性成分，以及可药用的载体。
13.如在权利要求1～6中任一项所定义的式(I)产物或者这些产物的可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于抑制MET蛋白激酶或者其突变体形式的活性。
14.如在权利要求13所定义的用途，其中蛋白激酶是在细胞培养物中。
15.如在权利要求1～6中任一项所定义的式(I)产物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或者预防选自以下的疾病：血管增殖病症、纤维变性疾病、“肾小球系膜”细胞增殖病症、代谢障碍、***反应、哮喘、血栓形成、神经***疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性和癌症。
16.如在权利要求1～6中任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗癌症。
17.权利要求16的用途，用于治疗实体瘤或液体瘤。
18.权利要求16或17的用途，用于治疗耐细胞毒素剂的癌症。
19.权利要求16-18中一项或多项的用途，用于治疗原发肿瘤和/或转移，特别用于治疗在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、***癌和肺癌(NSCLC和SCLC)中、在恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或者骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑、喉或者淋巴***癌症、骨癌和胰腺癌中的原发肿瘤和/或转移。
20.如在权利要求1～6中所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于癌症化疗。
21.如在权利要求1～6所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物单独或以结合方式用于癌症化疗。
22.如在权利要求1～6中任一项所定义的式(I)产物，其用作激酶抑制剂。
23.如在权利要求1～6中任一项所定义的式(I)产物，其用作MET抑制剂。
24.作为新型工业产品的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)和(K)的合成中间体，其如上面权利要求7～9所定义并在下面提到：
Figure FDA0000050903050000101
其中Ra、Rb、Rc和Rd具有如权利要求1～6中任一项所指出的含义，R表示叔丁基或者苯基。
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