JP2018526452A - Ｄｙｒｋ１ａの小分子抑制剤およびその使用 - Google Patents

Ｄｙｒｋ１ａの小分子抑制剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬品化学の分野に属する。特に、本発明は、ＤＹＲＫ１Ａタンパク質の抑制剤として作用する、ベンズイミダゾールまたはイミダゾピリジン構造を有する、新しい種類の小分子、および、アルツハイマー病、ダウン症、グリア芽腫、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症）および他の疾患の治療のための治療薬としてのその使用に関する。

Description

本発明は、医薬品化学の分野に属する。特に、本発明は、ＤＹＲＫ１Ａタンパク質の抑制剤として作用する、ベンズイミダゾールまたはイミダゾピリジン構造を有する、新しい種類の小分子、および、アルツハイマー病、ダウン症、グリア芽腫、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症）および他の疾患の治療のための治療薬としてのその使用に関する。
〔関連出願との相互参照〕
本願は、米国仮出願第６２／２１３，９０４号（出願日：２０１５年９月３日）の利益に対する優先権を主張し、これは、参照によってその全体がここに組み込まれる。
認知症は、２００５年には２４３０万人の人々が罹患し、２０２０年には４２３０万人に増大することが予想され、今日、筆頭の、叶えられていない医学上の必要事項であり、公衆の健康における費用負担となっている。これらの場合の７０パーセントは、アルツハイマー病（ＡＤ）に起因し、これは、その最も明らかな兆候は、認知機能の進行性の衰えである、神経変性の病状である。
学習および／または記憶障害の基本的な治療は、巨大で著しく叶えられていない医学上の必要事項であり、また、例えば脳卒中や著しい脳障害が起きた後での、学習と記憶との修復を含んでいた。したがって、認知症（および他の神経病状）の理解の改善と、関連する、治療方法の改善とが必要である。
γ−およびβ−セクレターゼの小分子調整および多くの免疫に基づくアプローチを通じた、多くの臨床試験において評価されている圧倒的に有名なβ−アミロイド仮説に加えて、タウタンパク質の異常なリン酸化が、ＡＤの進展に著しく寄与していて、したがって、治療の進展のための代替のアプローチを提供すると信じられている。タウは、通常状態では、微小管の安定性に関与する細胞質タンパク質である。ＡＤでは、神経細胞のタウが過剰にリン酸化されていることが見出されており、それに続く、リン酸化されたタウタンパク質の集合体の生成は、「神経原線維変化」（ＮＦＴｓ）として知られている。ＮＦＴｓとアミロイドプラークは、ＡＤの最も一般的な証拠であって神経原線維、神経細胞の死、および認知症と相関していると考えられている。
興味深いことに、いくつかのプロテインキナーゼは、神経細胞の発達に関係があり、特に、それらの過剰発現と、異常な活性化とが、タウのリン酸化を介するＡＤの進展に著しい役割を演じていることが明らかになった。神経細胞の発達では、二重の特異性のチロシンのリン酸化を調節するキナーゼ−１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）が重要であり、成人の中枢神経系に多様な機能的役割を演じている。ＤＹＲＫ１Ａの遺伝子はヒト染色体２１上のダウン症の決定的領域(critical region)（ＤＳＣＲ）の中に位置し、最近の研究は、ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現が、アルツハイマー病（ＡＤ）とダウン症（ＤＳ）の人々で認知欠損を導く著しい要因であることを示唆している。
今日、アルツハイマー病同様、ダウン症に関連する認知欠損の治療の選択肢は、極端に限定されており、主要な、叶えられていない治療の必要事項を表している。脳におけるＤＹＲＫ１Ａ活性の小分子抑制は、ＡＤと他の神経変性疾患に関連する精神障害の薬学的仲裁のための手段を提供しうる。
ＤＹＲＫ１Ａ遺伝子の発現の増大は、ダウン症（ＤＳ）の認知欠損と、この遺伝障害に関連するタウおよびアミロイドの神経病状の早期の兆候との両方に関連する。ＤＳの遺伝子組み換えマウスモデルでは、ＤＹＲＫ１Ａレベルが増加し、海馬依存性の空間学習・記憶欠損および発達障害を含むＤＳ様の表現型を発現する。これらのデータは共に、ＤＳに関係する認知欠損におけるＤＹＲＫ１Ａの中枢作用を強く裏付けている。さらに、この並進運動の開始時に、天然産物であるエピガロカテキン−３−ガレート(epigallocatechin-3-gallate)（ＥＧＣｇ）およびハルミン(harmine)という、ＤＹＲＫ１Ａ抑制の標準の投与後に、過剰なＤＹＲＫ１Ａ活性の抑制が、ＤＹＲＫ１Ａで媒介されるこれらの認知欠損を改善したことが明らかになった。しかし、このプローブは選択性が顕著ではなく、その実際の長期使用を減少させる多くの的外れ効果を有する。観察される有害な問題の多くを迂回するために、特にハルミンについて、知識に基づいたここでの設計努力は、ＤＳ／ＡＤのマウスモデルでの選択的なＤＹＲＫ１Ａ抑制の利益を試験するためのプローブとして使用できる、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病および追加のタウオパシー(tauopathies)を含む種々の他の疾患状態構造的に独特なベンズイミダゾールとイミダゾピリジンＤＹＲＫ１Ａ抑制剤の新規な小分子系を発見した。
本発明の実施形態を進展させる過程の間に行われた実験は、二重の特異性のチロシンのリン酸化を調節するキナーゼ−１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）の抑制剤としてのベンズイミダゾールとイミダゾピリジン化合物と、ＡＤ、および、ＤＹＲＫ−１Ａ活性に関する他の障害（例えばＤＳ、他の神経病状、癌（例えばグリア芽腫）、認知増強）に対する治療薬としての使用の可能性とを、設計し、合成し、生物学的に評価した。多くのベンズイミダゾールとイミダゾピリジン化合物が、ＤＹＲＫ１Ｂに対する活性を示すことと、種々の疾患状態において関連する他のキナーゼに対するいくらかの程度の活性を示すこととが明らかになった。
ここに記載されるＤＹＲＫ１Ａ抑制剤はまた、ダウン症などの発達障害、パーキンソン病などの神経変性の疾患、および、ハンチントン病の治療のための潜在的な治療薬とみなされることができる。さらに、本発明のＤＹＲＫ１Ａ抑制剤は、グリア芽腫の治療のための潜在的な治療薬とも関連しており、さらなる潜在的な効用は、腫瘍学の舞台で目立っている（例えばIonescu etal., Mini-reviews in Medicinal Chemistry, 2012, 12, 1315-1329参照）。
これらの新規なＤＹＲＫ１Ａ抑制剤はまた、ＤＹＲＫ１Ａが、学習と記憶とのキーとなる調節剤であるシルツイン(sirtuin)１をリン酸化することができるという公開の所見を考えると、一般の認知増強剤としての効用も持ち得る（例えばMichan etal., J. Neurosci. 2010, 30(29), 9695-9707; Guo et al., J Biol. Chem.2010, 285 (17), 13223-13232参照）。これらのＤＹＲＫ１Ａ化合物系の潜在的な効用は、さらに、ハルミンが、有効だが、相対的に低い選択性のＤＹＲＫ１Ａ抑制剤であり、これが、野生型の齧歯類での記憶能力を増強するという所見によって強化される(Mennenga et al., Physiol. Behav. 2015,138, 260-265)。
これらの新規なＤＹＲＫ１Ａ抑制剤はまた、結果が、Ｔｒｅｇ細胞分化の生理学的に関係する調節剤としてＤＹＲＫ１Ａを確認するとともに免疫ホメオスタシスにおける他のＤＹＲＫ系統の仲間のためのより広い役割を示唆するような、さらなる効用も持ち得る。したがって、炎症性腸疾患やＩ型糖尿病などの自己免疫疾患において新しい役割が見出されうる（例えばKhor B, etal., eLife 2015;4:e05920参照）。
したがって、本発明は、ＤＹＲＫ１Ａタンパク質の抑制剤として作用する、ベンズイミダゾールまたはイミダゾピリジン構造を有する、新しい種類の小分子、および、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関係する障害（例えば、ＡＤ、ＤＳ、神経病状、グリア芽腫、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症））の治療のための治療薬としてのその使用に関する。
特定の実施形態では、式Ｉ内に包含されるベンズイミダゾールとイミダゾピリジン化合物は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはそのプロドラッグを含んで、

で与えられる。
式Ｉは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺに対する特定の化学部分に限定されない。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺに対する特定の化学部分は、独立して、生成化合物がＤＹＲＫ１Ａ活性を抑制することを可能にする任意の化学部分を含む。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺに対する特定の化学部分は、独立して、上記生成化合物が：
ＤＹＲＫ１Ａに関するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔのシグナル伝達、
ＤＹＲＫ１Ａに関するタウのリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するＮＦＡＴのリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するＡＳＫ１／ＪＮＫ１の経路活性化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するｐ５３のリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するＡｍｐｈ１のリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するダイナミン(Dynamin)１のリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するシナプトジャニン(Synaptojanin)のリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するプレセニリン(presenillin)１（γ−セクレターゼの触媒サブユニット）の活性、
ＤＹＲＫ１Ａに関するアミロイド前駆体タンパク質のリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するＳＩＲＴ１の活性化、
のうちの１つ以上を抑制することを可能にする任意の化学部分を含む。
ある実施形態では、Ｘ−Ｙ−Ｚは、

であって、それによって、上記生成化合物を、以下の式：

を有するベンズイミダゾール化合物にする。
ある実施形態では、Ｘ−Ｙ−Ｚは、

であって、それによって、上記生成化合物を、以下の式：

を有するイミダゾピリジン化合物にする。
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、アリール、置換されたアリール、
から選択される。
ある実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール環である。
ある実施形態では、Ｒ５は、酸性の、生物学的な等配電子体(bio-isostere)である。例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、
から選択される。
ある実施形態では、Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、エステル、アミド、置換されたアミド、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、メチレンジオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルアミドから選択され、脂肪親和性部分が、エーテル官能性、メチル、エチル、（ＣＨ２）３、
から選択される。
ある実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される。
ある実施形態では、Ｒ７は、水素、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、エステル、アミド、置換されたアミド、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、メチレンジオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルアミドから選択され、脂肪親和性部分が、エーテル官能性、メチル、エチル、（ＣＨ２）３、
を含む。
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、
から選択される。
ある実施形態では、Ｒ４は、水素、ＮＨ２、
から選択される。
ある実施形態では、化合物は、
から選択される。
ある実施形態では、上記化合物は、実施例ＩＩおよび／またはＩＩＩに記載の化合物のうちの１つまたはそれ以上である。
本発明はさらに、本発明の化合物のうちの任意のものを調製するプロセスを提供する。
本発明はまた、ＤＹＲＫ１Ａ活性だけでなく、ＤＹＲＫ１Ａのリン酸化に依存するシグナル伝達経路（例えば、タウ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫｔ、ＡＰＰ、ＰＳＩ、ＡＳＦ、ＲＣＡＮ−１、ＮＦＡＴ、ｐ５３、ＡＳＫ１／ＪＮＫ１、ＳＩＲＴ１、ＧｌｕＮ２Ａおよび他のＮＭＤＡ受容体）をもまた抑制する化合物の使用を提供する。本発明はまた、神経変性の障害の治療に有効であると知られている薬剤のような追加の薬剤に対して細胞を敏感にするための化合物の使用にも関連する。
本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａ活性抑制に対する反応性の障害のような、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関する障害（例えば、ＡＤ、ＤＳ、パーキンソン病、ハンチントン病、グリア芽腫）を治療、改善または予防するのに有用である。ある実施形態では、化合物は、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関する癌（例えばグリア芽腫）を治療、改善または予防するのに用いられることができる。ある実施形態では、化合物は、自己免疫疾患を治療、改善または予防するのに用いられることができる。ある実施形態では、化合物は、炎症性疾患（例えば気道の炎症）を治療、改善または予防するのに用いられることができる。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体に本発明の化合物を含む薬学的組成物をも提供する。
本発明はまた、本発明の化合物と、動物に上記化合物を投与するための使用説明書とを含むキットをも提供する。このキットは、随意的に、他の薬剤、例えば、神経変性の障害の治療に有効な薬剤、および／または、抗癌剤、を含んでもよい。
特定の実施形態では、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはそのプロドラッグを含んで、以下の式：
に包含される化合物が提供される。このような実施形態では、「＊」の置換基のそれぞれは、独立して、炭素または窒素であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上述した通りである。
ＤＹＲＫ１Ａ抑制剤の進歩に対するスクリーニング方法論を記述したフローチャートである。
ＤＹＲＫ１Ａは、５つのキナーゼ（ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３およびＤＹＲＫ４）を含むＤＹＲＫ系統の仲間である。ＤＹＲＫは、プロリン指向(proline-directed)のキナーゼであって、これはまた、サイクリン(cyclin)依存性キナーゼ （ＣＤＫｓ）、マイトジェン活性化(mitogen--activated)プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫｓ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫｓ）、およびＣＤＣ２様キナーゼ（ＣＬＫｓ）を含む。ＣＤＫとＭＡＰＫ系統のシグナル伝達経路は大規模に研究されている一方で、それに比べて、ＤＹＲＫｓとＣＬＫｓは、他のタンパク質および種々の物理的または病理学的なプロセスとどのようにリンクされているかはあまり知られていない。
ＤＹＲＫ１Ａ遺伝子は、染色体２１（２１ｑ２２．２）、ダウン症の決定的領域（ＤＳＣＲ）として知られる領域に位置する（例えばHammerleet al., 2011 Development 138, 2543-2554参照）。哺乳類におけるＤＹＲＫ１ａ遺伝子の、または、ショウジョウバエにおけるそのオーソロガス遺伝子であるminibrain（ｍｎｂ）の、過小発現または過剰発現は、中枢神経系の発達と成熟との深刻な遅延の原因となる。分子レベルでは、ＤＹＲＫ１Ａは、活性化されたＴ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）をリン酸化し、カルシウムシグナル伝達の効果を妨害し、不活性なＮＦＡＴを維持する（例えばArron etal., 2006 Nature 411, 595-600参照）。ＤＹＲＫ１Ａは、静止状態(quiescent state)または分化への転換を促進する細胞サイクルの負の調節剤として認識されている（例えばChen etal., 2013 Mol. Cell 52, 87-100参照）。悪性の細胞では、ＤＹＲＫ１Ａは、前アポトーシス(pro-apoptotic)タンパク質の抑制によって生存を促進する（例えばGuo etal., 2010 J. Bio. Chem. 285, 13223-13232; Seifert et al., 2008 FEBS J. 275,6268-6280参照）。
今日、アルツハイマー病同様、ダウン症に関連する認知欠損の治療の選択肢は、極端に限定されており、主要な、叶えられていない治療の必要事項を表している。本発明のＤＹＲＫ１Ａ抑制剤は、ＡＤと他の神経変性疾患に関連する精神障害の薬学的仲裁のための新しい手段を提供し、重要な、叶えられていない医学の必要事項に対処し、ＡＤの治療の方法論を顕著に変える。
本発明の実施形態を進展させる過程の間に行われた実験は、二重の特異性のチロシンのリン酸化を調節するキナーゼ−１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）の抑制剤としてのベンズイミダゾールとイミダゾピリジン化合物と、ＡＤ、および、ＤＹＲＫ−１Ａ活性に関する他の障害（例えば、ＤＳ、他の神経病状、癌（例えばグリア芽腫））に対する治療薬としての使用の可能性とを、設計し、合成し、生物学的に評価した。多くのベンズイミダゾールとイミダゾピリジン化合物が、ＤＹＲＫ１Ｂに対する活性を示すことと、種々の疾患状態において関連する他のキナーゼに対するいくらかの程度の活性を示すことと、が明らかになった。
さらに、本発明のＤＹＲＫ１Ａ抑制剤は、精神障害および神経変性の認知症に関係する他の細胞経路を治療するのに用いられることができる。すなわち、本発明のＤＹＲＫ１Ａ抑制剤は、ＤＹＲＫ１Ａで活性化されたＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達である、神経細胞の発達、成長、および生存に大きく関係する経路を抑制するのに用いられることができる。本発明のＤＹＲＫ１ＡのＤＹＲＫ１Ａ抑制剤は、ＤＹＲＫ１Ａによって刺激されたＡＳＫ１／ＪＮＫ１活性を抑制するのに用いられることができ、それによって、神経細胞の死とアポトーシスを誘導する。さらに、本発明のＤＹＲＫ１ＡのＤＹＲＫ１Ａ抑制剤は、胎児の脳の発達の間の、ＤＹＲＫ１Ａによるｐ５３のリン酸化を抑制するのに用いられることができ、それによって、神経細胞の増殖変化を防止する。本発明のＤＹＲＫ１Ａ抑制剤は、エンドサイトーシスの調節に関係する、シナプスタンパク質Ａｍｐｈ１、Ｄｙｎａｍｉｎ１、およびシナプトジャニン(Synaptojanin)の、ＤＹＲＫ１Ａによるリン酸化を抑制するのに用いられることができ、それによって、樹状突起棘の数、大きさ、および形態の変化を防止することによって、シナプスの柔軟性を保持する。本発明のＤＹＲＫ１Ａ抑制剤は、プレセニリン(presenilin)１（γ−セクレターゼの触媒サブユニット）を抑制するのに用いられることができる。
したがって、本発明は、脳血液関門（ＢＢＢ）を浸透してＡＤ動物モデルでの作用時の治療反応を引き出すことができる有効で選択的なＤＹＲＫ１Ａ抑制剤を提供することによって、ＡＤおよびＤＳの効果的な療法のための必要事項に対処する。
したがって、本発明は、ＤＹＲＫ１Ａタンパク質の抑制剤として作用する、ベンズイミダゾールまたはイミダゾピリジン構造を有する、新しい種類の小分子、および、アルツハイマー病、ダウン症、グリア芽腫、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症）および他の疾患の治療のための治療薬としてのその使用に関する。
特定の実施形態では、式Ｉ内に包含されるベンズイミダゾールとイミダゾピリジン化合物は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはそのプロドラッグを含んで、
で与えられる。
式Ｉは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺに対する特定の化学部分に限定されない。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺに対する特定の化学部分は、独立して、生成化合物がＤＹＲＫ１Ａ活性を抑制することを可能にする任意の化学部分を含む。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺに対する特定の化学部分は、独立して、上記生成化合物が：
ＤＹＲＫ１Ａに関するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔのシグナル伝達、
ＤＹＲＫ１Ａに関するタウのリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するＮＦＡＴのリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するＡＳＫ１／ＪＮＫ１の経路活性化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するｐ５３のリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するＡｍｐｈ１のリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するダイナミン(Dynamin) １のリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するシナプトジャニン(Synaptojanin)のリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するプレセニリン(presenillin)１（γ−セクレターゼの触媒サブユニット）の活性、
ＤＹＲＫ１Ａに関するアミロイド前駆体タンパク質のリン酸化、
ＤＹＲＫ１Ａに関するＳＩＲＴ１の活性化、
のうちの１つ以上を抑制することを可能にする任意の化学部分を含む。
ある実施形態では、Ｘ−Ｙ−Ｚは、
であって、それによって、上記生成化合物を、以下の式：
を有するベンズイミダゾール化合物にする。
ある実施形態では、Ｘ−Ｙ−Ｚは、
であって、それによって、上記生成化合物を、以下の式：
を有するイミダゾピリジン化合物にする。
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、アリール、置換されたアリール、
から選択される。
ある実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール環である。
ある実施形態では、Ｒ５は、酸性の、生物学的な等配電子体(bio-isostere)である。例えば、ある実施形態では、Ｒ５は、
から選択される。
ある実施形態では、Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、エステル、アミド、置換されたアミド、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、メチレンジオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルアミドから選択され、脂肪親和性部分が、エーテル官能性、メチル、エチル、（ＣＨ２）３、
から選択される。
ある実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される。
ある実施形態では、Ｒ７は、水素、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、エステル、アミド、置換されたアミド、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、メチレンジオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルアミドから選択され、脂肪親和性部分が、エーテル官能性、メチル、エチル、（ＣＨ２）３、
を含む。
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、
から選択される。
ある実施形態では、Ｒ４は、水素、ＮＨ２、
から選択される。
ある実施形態では、化合物は、
から選択される。
ある実施形態では、上記化合物は、実施例ＩＩおよび／またはＩＩＩに記載の化合物のうちの１つまたはそれ以上である。
本発明はさらに、本発明の化合物のうちの任意のものを調製するプロセスを提供する。
ある実施形態では、本発明の組成物と方法は、動物（例えば、ヒトおよび家畜動物を含むがこれに限定されない、哺乳類の患者）における、異常な細胞、組織、器官または病状および／または疾患状態を治療するのに用いられる。これに関して、本発明の方法および組成物を用いて、種々の疾患および病状が、治療または予防を受けられる。これらの疾患および状態の、限定的でない例の一覧は、アルツハイマー病、ダウン症、ハンチントン病、パーキンソン病、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症）、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関する任意の神経変性の疾患、および、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関する任意のタイプの癌を含むがこれに限定されない。
本発明のある実施形態は、本発明の化合物の有効量と少なくとも１つの追加の治療薬（限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症、ハンチントン病、パーキンソン病、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症）、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関する任意の神経変性疾患、および、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関して特徴づけられる任意のタイプの癌）を投与する方法を提供する。
本発明の範囲内の組成物は、意図された目的を達成するのに有効な量で本発明の化合物が含まれているようなすべての組成物を含む。個々の必要事項は多様であり、各成分の有効量の最適な範囲の決定は技術能力の範囲内である。典型的には、哺乳類、例えばヒトに、経口で、アポトーシスの誘導に対応する障害に対する治療される哺乳類の体重について１日あたり、０．００２５ないし５０ｍｇ／ｋｇの用量、または、その薬学的に許容可能な塩の相当量で投与されてもよい。ある実施形態では、このような障害の治療、改善、または予防のために、およそ０．０１からおよそ２５ｍｇ／ｋｇが経口で投与される。筋肉注射では、用量は経口の用量のおよそ半分である。例えば、適切な筋肉注射用量は、およそ０．００２５からおよそ２５ｍｇ／ｋｇ、または、およそ０．０１からおよそ５ｍｇ／ｋｇである。
単位経口用量は、およそ０．０１からおよそ１０００ｍｇ、例えば、およそ０．１からおよそ１００ｍｇを含んでもよい。単位用量は、化合物またはその溶媒和物の、およそ０．１からおよそ１０ｍｇ、好都合にはおよそ０．２５からおよそ５０ｍｇ、をそれぞれ含有している、１つまたはそれ以上の錠剤またはカプセルとして、１日に１回またはそれ以上、投与されてもよい。
局所処方では、化合物は、担体のグラムあたりおよそ０．０１から１００ｍｇの濃度で存在してもよい。ある実施形態では、化合物は、およそ０．０７から１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、およそ０．１から０．５ｍｇ／ｍｌ、および、ある実施形態では、およそ０．４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
未加工の化学物質としての化合物を投与するのに加えて、本発明の化合物は、化合物を薬学的に用いられうる調製品にする処理を促進する、賦形剤および補助剤を含む適切な薬学的に許容可能な担体を含む薬学的な調製品の一部として投与されてもよい。調製品は、特に、経口または局所処方で投与されることができて、および、１つのタイプの投与のために用いられうる調製品、例えば錠剤、糖衣錠、徐放性のトローチ剤およびカプセル、口内洗浄剤およびうがい薬、ジェル、液体懸濁液、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプー、および、直腸で投与されうる調製品、例えば座剤、また、静脈注射、注射、経口または局所、による投与のための適切な溶液、は、賦形剤と共に、活性化合物の、およそ０．０１から９９パーセント、ある実施形態ではおよそ０．２５から７５パーセント、を含有している。
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験しうる任意の患者に投与されてもよい。このような患者のうちの主要なものは哺乳類であり、限定されないが、例えばヒトである。他の患者は、家畜動物（牛、羊、豚、馬、犬、猫など）を含む。
化合物およびその薬学的組成物は、その意図された目的を達成する任意の手段によって投与されてもよい。例えば、投与は、腸管外（非経口）、皮下、静脈注射、筋肉内、腹膜内、経皮、口腔内、くも膜下、頭蓋内、鼻腔内、または局所経路、によっていてもよい。あるいは、または同時に、投与は、経口経路によっていてもよい。投与される用量は、被験者の年齢、健康および体重、もしあれば現在行っている治療の種類、治療に頻度、および、所望の効果の性質、に依存する。
本発明の薬学的調製品は、それ自身公知の方法で製造され、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥処理によって製造される。したがって、経口使用のための薬学的調製品は、錠剤または糖衣錠のコアを得るのにもし所望または必要であれば、適切な補助剤を加えたのちに、活性化合物を固形の賦形剤と組み合わせること、随意的に、得られた混合物を研磨すること、および、顆粒の混合物を処理すること、によって得られることができる。
適切な賦形剤は、特に、糖類のような賦形剤であり、例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製品および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、また、でんぷん糊のような結合剤であり、例えば、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンである。もし所望であれば、上述のでんぷんおよびカルボキシメチルでんぷん、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどのような、崩壊剤を加えてもよい。補助剤は、特に、流れを調節する薬剤および滑剤であり、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠のコアは、もし所望であれば胃液に耐える、適切なコーティングがなされる。この目的のために、高濃度の糖類溶液が用いられてもよく、これは、随意的に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含んでもよい。胃液に耐えるコーティングを生成するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適切なセルロース調製品の溶液が用いられる。例えば、認識のために、または、活性化合物の用量の組み合わせを特徴づけるために、常在または糖衣錠コーティングに染料材料または顔料を加えてもよい。
経口で用いることができる他の薬学的調製品は、ゼラチンで出来た押しばめ(push-fit)カプセルや、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で出来た柔らかい封止カプセルを含む。押しばめカプセルは、ラクトースのような賦形剤、でんぷんのような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑剤、および、随意的に、安定剤とともに混合されてもよい顆粒の形式で活性化合物を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、ある実施形態では、脂肪油または液体パラフィンのような適切な液体に溶解または懸濁させる。さらに、安定剤が加えられてもよい。
直腸で用いられうる潜在的な薬学的調製品は、例えば、１つ以上の活性化合物と座剤基剤との組み合わせからなる座剤を含む。適切な座剤基剤は、例えば、天然または合成のトリグリセライドまたはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを用いることも可能である。潜在的な基剤物資は、例えば、液体トリグリセライド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を含む。
腸管外（非経口）投与に適した処方は、水に溶解可能な形式、例えば、水に溶解可能な塩とアルカリ溶液における、活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液、必要に応じて油性注入懸濁液が投与されてもよい。適切な親油性の溶剤または媒体は、脂肪油、例えば、セサミ油、または、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセライドまたはポリエチレングリコール−４００を含む。水性注入懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランをふくむ。随意的に、懸濁液は、安定剤を含んでもよい。
本発明の局所的な組成物は、適切な担体の選択により、ある実施形態では、油、クリーム、ローション、軟膏などに処方される。適切な担体は、野菜またはミネラルオイル、白ワセリン（白く柔らかいパラフィン）、分岐鎖脂肪または油、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）を含む。担体は、その担体にて活性成分が可溶性であるようなものであってもよい。乳化剤、安定剤、湿潤剤および抗酸化剤、また、所望であれば、色または香りを与える薬剤が含まれてもよい。さらに、これらの局所処方においては、経皮浸透促進剤を用いることもできる。このような促進剤の例は、米国特許３，９８９，８１６および４，４４４，７６２に記載され、それぞれはここに参照によってその全体が盛り込まれる。
軟膏は、アーモンドオイルのような野菜油において活性成分と暖かい柔らかいパラフィンとの溶液を混合して混合液を冷却させることによって処方されてもよい。このような軟膏の典型的な例は、およそ３０重量％のアーモンドオイルとおよそ７０重量％の白く柔らかいパラフィンを含むものである。ローションは、都合よくは、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような適切な高分子量アルコールにおいて、活性成分を溶解することによって調製されてもよい。
当業者は、上記事項は単に本発明のある好ましい実施形態の詳細な説明を示しただけであることを容易に理解するだろう。上述の組成物および方法の種々の修正や変化は、その技術で利用可能な専門的知識を用いることによって容易に達成可能であり、本発明の範囲内である。
以下の例は説明のためのものであり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床治療で通常現れる種々の条件やパラメータの他の適切な修正や改造は本発明の精神内および範囲内である。
ヒト染色体２１のトリソミー（ＨＳＡ２１）は、ダウン症（ＤＳ）（ＯＭＩＭ １９０６８５）を生み、最も一般的なヒト染色体障害の一つであり、正常出産７００に対し１の割合で発生する。トリソミーは通常どの組織にも影響を及ぼすが、認知能力の減少は、行動の自由を最も妨げるような特徴の一つである（Lott IT,et al., Lancet neurology 2010;9:623-633; Megarbane A, et al., Genet Med2009;11:611-616参照）。ＤＳの認知制限に対処する療法があれば、この障害を持って生きる個人に大きな衝撃を与えることができるだろう。この目的のために、染色体２１上の決定的(critical)な遺伝子の発現レベルまたは機能を正常化すれば、遺伝子の定量超過の有害作用を防止または覆すことができるだろう。
ヒト染色体２１に対するマウスオーソログである染色体１６の部分的トリソミーを示す、ＤＳの３つの主要なマウスモデルを開発した（Ts65Dn（Reeves RH, et al., Nat Genet 1995;11:177-184参照）、Ts1Cje（Sago H, et al., PNAS1998;95:6256-6261参照）、および、Ts1Rhr（Belichenko NP, et al., J Neurosci 2009;29:5938-5948参照））。３つのモデルすべてで、ＭＭＵ１６のトリソミー領域は、キナーゼのＣＭＧＣ系統の仲間である、二重特異性チロシン−（Ｙ）−リン酸化に関するキナーゼ １Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）の遺伝子を含んでいる。これらのマウスは、学習および行動欠損を含むＤＳの特徴的な症状（Reeves RH,et al., Nat Genet 1995;11:177-184; Sago H, et al., PNAS 1998;95:6256-6261;Belichenko NP, et al., J Neurosci 2009;29:5938-5948参照）と、脳の海馬および皮質領域の内部の樹状突起棘の変化（Belichenko NP, etal., J Neurosci 2009;29:5938-5948; Belichenko PV, et al., J Comp Neurol2004;480:281-298; Belichenko PV, et al., J Comp Neurol 2007;504:329-345; SiareyRJ, et al., Neuropharmacology 2005;49:122-128; Smith DJ, et al., Nat Genet1997;16:28-36参照）とを示す。ＤＹＲＫ１Ａ、ＰＩＧＰ、ＴＴＣ３、ＤＳＣＲ９、およびＤＳＣＲ３を含む、ヒト染色体２１のＤＳの決定的(critical)な領域において見出された５つの異なる遺伝子の余分なコピー(extra copies)を有する酵母人工染色体ＹＡＣ １５２Ｆ７を用いて、遺伝子組み換えマウスも調製された。これらのマウスは、顕著に損なわれた学習能力と脳の異常とを示す（Smith DJ,et al., Nat Genet 1997;16:28-36; Branchi I, et al., J Neuropathol Exp Neurol2004;63:429-440; Chabert C, et al., Behav Genet 2004;34:559-569参照）。比較すると、ＤＹＲＫ１Ａ以外はＹＡＣ １５２Ｆ７に含まれる全ての遺伝子を含んでいる酵母人工染色体ＹＡＣ １４１Ｇ６に対する遺伝子組み換えのマウスモデルは、顕著な認知障害を示さない。さらに、特異的にヒトまたはマウスのＤＹＲＫ１Ａをそれぞれ過剰発現する、ヒトＢＡＣ遺伝子（ＤＹＲＫ１Ａ ＢＡＣ Ｔｇ）またはマウスＢＡＣクローン（ＴｇＤＹＲＫ１Ａ）に対する遺伝子組み換えのマウスモデルを作製した。これらのマウスは、海馬依存性の空間学習および運動性欠損および発達障害を含むＤＳ表現型を同様に示し、このことは、ＤＳに関する精神欠損におけるＤＹＲＫ１Ａの中枢作用を強く示唆している（Smith DJ,et al., Nat Genet 1997;16:28-36; Ahn KJ, et al.,Neurobiol Dis 2006;22:463-472;Altafaj X, et al., Hum Mol Genet 2001;10:1915-1923参照）。ＴｇＤｙｒｋ１Ａにおける認知障害と樹状突起ツリー(dendritic tree)変化は、Ｔｓ６５Ｄｎマウスのそれを再現している（Ahn KJ, etal.,Neurobiol Dis 2006;22:463-472; Altafaj X, et al., Hum Mol Genet2001;10:1915-1923）。これらの組み合わせられた観察は、ＤＳの認知異常についてはＤＹＲＫ１Ａの過剰発現が必要十分であることと、ＤＹＲＫ１Ａ活性の正常化がこの遺伝障害の有望な治療アプローチであることを示している。
ハルミン３は、ＤＹＲＫ１Ａに対する８０ｎＭのＩＣ５０が報告されているβ−カルボリンアルカロイドである（Bain J, etal., Biochem J 2003;371:199-204; Bain J, et al., Biochem J 2007;408:297-315参照）。ＤＹＲＫ１Ａに対する高い親和性にもかかわらず、ハルミンを含むβ−カルボリン類縁体は、その潜在的な治療への応用を探査したとき、考慮すべき顕著な欠点を有する。ハルミンの幻覚誘発特性は、歴史的に活用され（CallawayJC, et al., J Ethnopharmacol 1999;65:243-256; Gambelunghe C, et al., BiomedChromatogr 2008;22:1056-1059参照）、また、より最近では、セロトニンおよびトリプタミンの受容体結合部位に対するその親和性の結果であることが明らかになった（AiraksinenMM, et al., Pharmacol Toxicol 1987;60:5-8参照）。１９３０年代という早期にβ−カルボリンについて行われた動物研究は、興奮、不安、震顫、痙攣、失調症、瞳孔拡張、および、脳の電気活動（脳波律動活動すなわちＥＥＧ活動）における変化を含む精神活性効果の過剰を明らかにした（FuentesJA, et al., Neuropharmacology 1971;10:15-23; Kawanishi K, et al., PharmacolBiochem Behav 1994;47:689-699参照）。さらに、ピリジン窒素にてメチル化されたβ−カルボリンは、強力な神経毒代謝産物ＭＰＴＰの活性を模倣することができる。ＭＰＴＰは、脳でＭＰＰ＋に変換され、錐体外路系のドーパミン作用性のシステムに影響を及ぼし、永続的なパーキンソン病のような症状をもたらす（Albores R,et al., PNAS 1990;87:9368-9372参照）。in vivoでのその痙攣性の特性により、ハルミンとその類縁体は、同様の代謝経路に感受性がありそうであることが示唆されている。ハルミン３はまた、モノアミンオキシダーゼ−Ａ（ＭＡＯ−Ａ）の再取り込みの潜在的な抑制を示し、行動についての副作用（Ｋｉ ５ｎＭ、ＩＣ５０ ２ｎＭ）をもたらす（AReevesRH, et al., Nat Genet 1995;11:177-184参照）。ハルミンとＥＧＣｓの両方の有害な的外れ効果があるゆえに、ＤＳの治療標的としてのこのキナーゼの抑制を進歩させるための有効で選択的なＤＹＲＫ１Ａ抑制剤の開発が必要である。本発明に対する実施形態を開発する過程の間に行われた実験は、これらの、非常に必要性の高いＤＹＲＫ１Ａ抑制剤を生み出した。
このような実験のゴールは、決定的な成功因子（ＣＳＦｓ）１５＆１６、箱１６−１８（図１）を通じてＧＬＰ／ＧＭＰ様態において評価の価値のある、刷新的な、構造的に異なる化学的舞台から２つの進歩した手本を生むことである。ＤＳおよびここに主張される他の兆候を有する患者の生活状態を改善するための潜在能力を有する新しい分子が出現した。図１は、ここに主張される他の兆候に対する代替のin vivo研究／モデルで修正されうる一つのフローチャートを簡単に表している。
常に、ＢＢＢ貫通をＣＮＳ活性薬剤の物理化学的特性と関係付けるいくつかの基準的な原理が綿密にモニターされた。小分子ＢＢＢ受動拡散の好ましい範囲を有する鍵となる特性は、分子量（ＭＷ≦４５０）；極性表面積（ｔＰＳＡ≦７０Å２）；ｌｏｇ ＰまたはＤ（２−４）およびＨ結合ドナーカウント（ＨＢＤ≦１）（ＣＳＦ２、箱２、図１）を含む（HitchcockSA, J. Med. Chem., 2006, 49(26), 7559-83参照）。
この努力の初めに、ＤＹＲＫ１Ａ抑制剤と結合した結晶構造が利用可能であった：（ＰＤＢ ＩＤ：３ＡＮＲ）３、ＩＮＤＹ（ＰＤＢ ＩＤ：３ＡＮＱ）６、およびＤ１５（ＰＤＢ ＩＤ：２ＷＯ６）７（www.rcsb.org）。この知識を利用する、知識に基づいたアプローチは、最後に、ここに記載した発見を導いた。
ＤＹＲＫ１Ｂとのアイソフォーム選択性は、これがＤＹＲＫ１Ａ抑制剤の治療指標に有害であろうことを示唆する証拠がないが、１Ａとの高い相同性による挑戦であり、準備データは、選択性が達成可能であることを示唆している。さらに、ＤＹＲＫ１Ｂは、結腸、卵巣および膵臓を含む一定の癌細胞において過剰発現しており、また、癌治療のための魅力的な標的となりえた（Deng X, etal., Genes & Cancer (2014), 5(9-10), 337-347;Berger F, et al., Ger. Offen. (2014), DE 102014009011 A1 20141218; AndersonK, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23(24),6610-6615参照）。ＦＤＡに承認された２７個の小分子のキナーゼ抑制剤があり、励みとして、慢性関節リウマチに対するＪＡＫ３抑制剤であるトファシチニブ（Tofacitinib）の２０１２の承認は、腫瘍学に関係のない兆候に対するキナーゼを成功裏に目標に定める可能性への特別な勢いを加える（Cohen, P.Nat. Rev. Drug Discov., 2002, 1(4), 309-315; Roskoski, R. USFDA approvedprotein kinase inhibitors. Blue Ridge Institute for Medical Research. HorseShoe, NC. www.brimr.org/PKI/PKIs.htmL参照）。
リコンビナントＤＹＲＫ１Ａを用いてミディアムスループットin vitroリン酸化を利用し、％抑制を決定し、また、ＩＣ５０決定のための積極性を選別する（ＣＳＦ３＆４、箱７＆８、図１）。ＤＹＲＫ１Ａキナーゼ分析は、EZ ReaderElectrophoresis Mobility Chip Instrument (Caliper Life Science)を用いる。分析では、８．７ｎＭのリコンビナントＤＹＲＫ１Ａ酵素(Invitrogen)を、５−１０分間、小分子抑制剤または制御緩衝液とあらかじめ培養する。今日まで、これらのクラスの抑制剤は、ＡＴＰと競合する。５−１０分間のあらかじめ行う培養の後に、１００μＭのＡＴＰ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、および３μＭの蛍光ラベルされた基質ペプチド(CaliperLS, FL-peptide 24, KKISGRLSPIM)を含有する基質混合物を加えることによって、各反応ウェル内に、０．８ｎＭの酵素、４５μＭのＡＴＰ、９．１ｍＭのＭｇＣｌ２、および１．４μＭの基質ペプチドの最終濃度を得た。その後、基質ペプチドのリン酸化レベルを決定してもよい。分析は、ＩＣ５０決定のために、１１２個の化合物が３つの重複にて単一濃度で評価可能な、または、１４個の化合物が２つの重複にて１２の濃度で評価可能な、３８４ウェルプレート形式で行った。関係する選択性パネル、代用のＢＢＢ貫通および細胞生存能力の分析およびin silicoおよびin vitroの毒物学スクリーンにおいて、Ａｉｍ ２Ａからの化合物を選別および評価する：（ａ）確立された集団内部の選択性パネル（ＣＳＦ５、箱９）、（ｂ）ＰＡＭＰＡ、Ｃａｃｏ−２研究およびＭＴＴ分析（ＣＳＦ８、９＆８ａ、箱１２）、（ｃ）KinomeScan（商標）（ＣＳＦ１０、箱１３）、（ｄ）ｈＥＲＧ活性（ＣＳＦ９ａ）。
（ａ）ＣＳＦ４を通る全ての活性化合物は、EZ読み取り電気泳動移動性チップ器具(EZ Reader Electrophoresis Mobility ChipInstrument)を用いて、それぞれ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＧＳＫ３β、ＣＤＫ５／ｐ２５およびＣＫ１δに対する最初のキナーゼパネル選択性スクリーンを受ける。選択のための理論的根拠は、（ｉ）ＤＹＲＫ２／３／４に対するわずか４３−４５％の相同性と比べて、ＤＹＲＫ１Ｂが、ＤＹＲＫ１Ａと、最も高いシーケンス相同性（〜９５％）を示す。（ｉｉ）ＧＳＫ３β（Hamann,M,.et al., J. Nat. Prod., 2007, 70(9), 1397-1405参照）およびＣＤＫ５（Ahn JS, et al., Chem. Biol., 2005, 12(7), 811-823参照）が、脳においてタウのリン酸化も触媒する。（ｉｉｉ）ＣＫ１δが、いくつかの神経変性の疾患と関係するグルタミン酸塩欠損における潜在的な関与を含め、脳において種々のプロセスを媒介する（Perez DI,et al., Med. Res. Rev., 2011, 31(6), 924-954参照）。（ｉｖ）近年、多くのＤＹＲＫ１Ａ抑制剤が、このキナーゼに対する等力の親和性を示すことが明らかになったので、存在するパネルの一部ではないが、Ｃｌｋ−１が追加される（Tahtouh,T., et al., J Med Chem 2012, 55, 9312-9330; Coombs, T. C., et al., Bioorg Med ChemLett 2013, 23, 3654-3661参照）。これらの分析における標準対照として、汎用の抑制剤であるｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅに加えて、公知の抑制剤であるＳＢ２１６７６３（ＧＳＫ３β）（Nemoto T,et al., Brain Research 2006, 1110(1), 1-12参照）、Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ（ＣＤＫ５／Ｐ２５）（Oumata N,et al., J. Med. Chem., 2008, 51(17), 5229-5242参照）、ＰＦ４８００５６７（ＣＫ１δ）（Perez DI, et al.,Med. Res. Rev., 2011, 31(6), 924-954参照）、およびＭＬ３１５（Tahtouh,T., et al., J Med Chem 2012, 55, 9312-9330; Coombs, T. C., et al., Bioorg MedChem Lett 2013, 23, 3654-3661参照）が現在および将来において用いられる。これらのキナーゼに対する活性を決定するのは、細胞における抑制剤の作用の機能様式を区別するための鍵とみなされる。
（ｂ）ＣＳＦ１０、箱１３、図１に進む化合物は、熱力学的相互作用親和性を測定する活性部位指向競合結合分析である、KinomeScan（商標）の技術（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（商標））を介して１１０個のキナーゼのパネルに対する評価を受ける。試験された＃ヒット／＃キナーゼとして、選択性のスコアが決定される（KinomeScan（商標）の詳細は、http://www.discoverx.com/services/drug-discovery-development-services/kinase-profiling/kinomescanに見出されうるので参照）。１１０個のキナーゼは、ＣＮＳ疾患におけるそれらの関与のために厳選された１４個の追加のキナーゼとともに、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（商標）からの９６個の異なるキナーゼセットを含んでいた。内部の選択性パネルのメンバーが、より大きなKinomeScan（商標）セットに含まれていることに注目されたい。
（ｃ）ＣＡＣＯ−２決定は、http://www.absorption.com/p-gp-interaction-assessment-caco-2-cells/に詳述されている「Ｃａｃｏ−２細胞におけるＰ−ｇｐ相互作用の評価」との題名のプロトコルを用いて、AbsorptionSystems（商標）によって行われる。ＰＡＭＰＡ（平行人工膜浸透性分析）決定は、http://www.analiza.com/adme/pampa.htmlに詳述されている分析を用いて、CRO Analiza（商標）によって行われる。２×１０−６ｃｍ／秒を超える効果的な浸透性は、８０％を超えて吸収されたヒトの割合と関係があり、またこれは、良好な膜浸透性に対する共通の標準(common standard)である（ＣＳＦ８、図１）。
（ｄ）潜在的なＤＹＲＫ１Ａ抑制剤の細胞毒性（生存能力のある細胞の損失）を測定するために標準ＭＴＴ分析を用いる。ＭＴＴ分析は、細胞代謝活性を評価するための迅速で高い処理能力の分析である。ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性の細胞の酸化還元酵素は、存在している、生存能力のある細胞の個数を反映している。これらの酵素は、テトラゾリウム色素であるＭＴＴ ３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドを還元して、紫色を持つ、その不溶性のホルマザンにする。それゆえ、細胞生存能力は、紫色のホルマザン反応生成物の生産量に正比例する（ＣＳＦ８ａ、図１）。
（ｅ）名目上の料金に対する主要なキャンパスにおいて、コンピュータを利用した、ｈＥＲＧ活性の評価（in silico,QikProp-ADME property prediction software Schrodinger Inc.）と、パッチクランプ電気生理学分析（in vitro）が利用可能である。ｈＥＲＧ活性は、単に、潜在的な薬剤で誘導された長いＱＴ症候群に対する旗であって、「確かな」ＣＳＦ自体ではないことに注目されたい（ＣＳＦ９ａ、図１）。
ＤＹＲＫ１Ａに触媒されるタウのリン酸化の抑制に対し、Ａｉｍ ２Ｂから生成された化合物を選別および評価する（ＣＳＦ６＆７、箱１０＆１１、図１）。
in vitroリン酸化分析（ＣＳＦ６、箱１０）：生理的に関係する基質であるタウタンパク質全体を用いて、ＩＣ５０決定のために、Ａｉｍ ２ａからの有望な化合物を送る。in vitroリン酸化分析の詳細は、以前に公開されており、そこでは、実験によって、その分析が、高い再現性を持ち、低ｎＭの範囲にまで下がった親和性を明確に区別することができることが明らかになった（Frost D,et al., PLoS One 2011;6:e19264参照）。この分析は、ＤＹＲＫ１Ａによってタウの直接的なリン酸化を評価するための標準的なin vitroリン酸化分析において、リコンビナントＤＹＲＫ１Ａタンパク質と、リコンビナントタウタンパク質との使用を必要とする（Frost D,et al., PLoS One 2011;6:e19264参照）。
細胞活性分析（ＣＳＦ７、箱１０）：分析の方法論的な詳細はすでに述べた（Frost D,et al., PLoS One 2011;6:e19264参照）。
ハルミンおよびＥＧＣｇは、野生型マウスとＴｓ６５Ｄｎマウスとで認知能力を改善し、それらの作用様式はＤＹＲＫ１Ａ抑制によるものであると仮定される（De laTorre R, et al., Mol Nutr Food Res 2014;58:278-288参照）。ここで、行動試験のバッテリー(battery)を用いて実験が直接評価するＴｓ６５Ｄｎマウスにおいて、ＤＹＲＫ１Ａの抑制が認知能力を改善することが提案された。
ＤＹＲＫ１Ａキナーゼは、微小管結合タンパク質（Ryoo SR, et al., JBiol Chem 2007;282:34850-34857参照）およびアミロイド前駆体タンパク質（Ryoo SR,et al., J Neurochem 2008;104:1333-1344参照）を含めて、in vivoでいくつかの細胞基質をリン酸化する（Smith B, et al., ACS Chem Neurosci2012;3:857-872参照）。これらのリン酸化事象の組み合わせられた効果は、神経変性と関係する、リン酸化過剰のタウタンパク質の形式を増加させること、および、神経毒のアミロイドベータペプチドの生成を増加させることである。これらのＤＹＲＫ１Ａで制御された事象は、ＤＳ患者における早期の兆候であるアルツハイマー症状の原因であると考えられ、また、これらの有害な分子表現型を抑制剤が改善する範囲を直接評価する、関連性の高い分子の終点(endpoints)である。
この実施例は、本発明の具体的なベンズイミダゾール化合物の情報を提供する：
1-(4-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 1。
茶色の固体。Mp： 135-137℃. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.65 (d, J = 4.7Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd, J =8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 6.8, 5.5 Hz, 2H), 7.17 -7.08 (m, 2H), 3.91 (d, J = 1.3 Hz, 3H). LC/MS [M + 1]+= 302。
1-(4-メトキシフェニル)-6-(ピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 2。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.59 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 7.49 -7.40 (m, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 159.75, 157.25, 155.12, 143.95, 134.85, 130.01, 128.57, 125.96,121.92, 121.55, 115.38, 109.05, 55.71. LC/MS [M + 1]+= 303。
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 3。
黄色の固体。Mp： 141-143℃. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.46 - 8.35 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 -7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 -7.38 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.11 -7.05 (m, 2H), 3.89 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.52,149.91, 148.27, 143.70, 143.56, 139.97, 137.29, 134.16, 133.00, 128.78, 125.77,124.18, 122.46, 120.33, 115.26, 111.44, 55.66. LC/MS [M + 1]+= 336。
5-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2-アミン, 4。
黄色の固体。Mp： 172-174℃. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.32 (dd, J =2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, J =8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.49 -7.40 (m, 3H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 159.46, 157.37, 146.43, 143.05, 143.01, 137.01, 134.95, 134.35,129.01, 127.90, 125.86, 121.75, 120.78, 115.22, 108.53, 107.90, 55.68。
1-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 5。
溶媒をN2で脱気した。以前の反応の生成物をDMF：H2O (4：1,10 mL)に溶解した。得られた溶液に、ボロン酸 (1 eq.), Na2CO3 (4 eq.)およびPd(dppf)Cl2 (0.05 eq.)を加え、反応を90 ℃で16時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応をセライトパッドを介して濾過し、DCM：IPA (3：1, 100 mL)で希釈し、H2O (3 x 50 mL) と塩水(1 x 100 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし80%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、5 1-506,113 mg, 38%を得た。白い固体; LC MS [M + 1]+ m/z 302.00; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ： 8.49 (s, 1H, N=CH-N), 7.48 (d, 1H, J =8.1, ArH), 7.71-7.76 (m, 4H, ArH), 7.58 (dd, 1H, J= 8.7, 1.5, ArH),7.48-7.40 (m, 2H, ArH), 7.37-7.30 (m, 1H, ArH),7.21-7.12 (m, 2H, ArH), 3.85 (s, 3H, OCH3); 13CNMR (100 MHz, DMSOd6) δ： 158.7,144.1, 143.1, 140.7, 136.0, 134.2, 128.9, 128.7, 127.1, 125.7, 121.7, 120.1,115.2, 108.5, 55.5。
5&7への合成図式。
中間体 (5-ブロモ-2-ニトロ-N-フェニルアニリン)および5-ブロモ-N-(4-メトキシフェニル)-2-ニトロアニリン。
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン (1.14 g, 1eq)およびアニリン (1 eq) の混合物をDMF (30 mL)中で80℃に加熱し、反応の進行をLC MSでチェックした。18時間後、反応を室温にまで冷却し、水 (50 mL)で希釈し、DCM (3 x 50 mL)で抽出した。有機層を収集し、H2O(2 x 50 mL), 塩水 (1 x 50 mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応に用いた。1-497, LCMS [M + 1]+ m/z 293.00; 1-498,LC MS [M + 1]+ m/z 323.00。
中間体1-500 (5-ブロモ-N1-(4-メトキシフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン) および501 (5-ブロモ-N1-フェニルベンゼン-1,2-ジアミン)。
以前の反応からの粗生成物をMeOH (10 mL)に溶解し、得られた溶液を0℃にまで冷却した。反応温度を0℃に保ちながらZn (7 eq)と蟻酸 (7 eq) をゆっくり加えた。室温で2時間撹拌した後、固体を濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、固体として粗アミンを得た。生成物を、さらに精製することなく、次の反応に用いた。LC MS [M + 1]+ m/z 346.00; LC MS [M + 1]+ m/z 293.00。
中間体 (6-ブロモ-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)および(6-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール)。
以前の反応からの粗生成物を無水ホルムアルデヒド(10 mL)に溶解し、得られた溶液を90℃で1時間還流した。室温にまで冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。最終収量： 3ステップで、508 mg, 36%; 3ステップで、1.2 g, 84%。LC MS [M + 1]+ m/z 273.00; LC MS [M + 1]+ m/z 303.00。
6の合成
中間体 6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール。
開始物質(1 gr, 1 eq)の撹拌溶液を無水HCOH (10 mL)に溶解し、100℃で2時間加熱した。反応を室温にまで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし100%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した (831 mg, 79%)。LC MS [M + 1]+ m/z 196.00。
6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 6。
溶媒をN2で脱気した。以前の反応(400 mg, 1 eq)の生成物をDMF：H2O (4：1, 5 mL)に溶解した。得られた溶液に、ボロン酸(249 mg, 1 eq), Na2CO3(848 mg, 4 eq)およびPd(dppf)Cl2 (81 mg,0.05 eq)を加え、反応をマイクロ波照射下にて130 ℃で30分間加熱した。室温にまで冷却した後、反応をセライトパッドを介して濾過し、DCM：IPA (3：1, 10 mL)で希釈し、NaHCO3 (1 x 30 mL), H2O (3 x 50 mL) および塩水 (1 x 100 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし80%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。最終収量：171 mg,44%; 白い固体;LC MS [M + 1]+ m/z 198.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 10.16 (brs, 1H, NH), 8.27 (s, 1H,N=CH-N), 7.58 (m, 2H, ArH), 7.34-7.30 (m, 3H, ArH), 7.20-7.18 (m, 1H, ArH),7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ： 163.4,160.5, 139.2, 139.1, 130.3, 129.8, 124.6, 124.5, 120.0, 118.4。
1-フェニル-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 7。
溶媒をN2で脱気した。以前の反応の生成物をDMF：H2O (4：1,10 mL)に溶解した。得られた溶液に、ボロン酸 (1 eq.), Na2CO3 (4 eq.)およびPd(dppf)Cl2 (0.05 eq.)を加え、反応を90 ℃で16時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応をセライトパッドを介して濾過し、DCM：IPA (3：1, 100 mL)で希釈し、H2O (3 x 50 mL) と塩水(1 x 100 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし80%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、10 (429 mg, 76% 収率)を得た。茶色の固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 8.70 (brs, 2H, ArH), 8.35 (brs, 1H,ArH), 7.57-7.54 (m, 2H, ArH), 7.37-7.30 (m, 4H, ArH), 7.20-7.09 (m, 4H, ArH). LC MS [M + 1]+ m/z 272.00
1-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 8への合成ルート。
中間体 N-(4-メトキシフェニル)-2-ニトロアニリン。
ニトロフルオロベンゼン(1.5 g, 1eq.)とp-アニシジン(1.30 gr, 1eq.)をDMF (20 mL)中で混合し、80℃で 2 h加熱した。反応混合物をEtOAc (10 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2 x 20 mL), H2O (2 x 20 mL) および塩水(20 mL)で洗浄した。有機層を収集し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応に用いた(2 gr);LC MS [M + 1]+ m/z 245.00。
中間体 N1-(4-メトキシフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン。
粗開始物質 (2 g)をMeOH (10 mL)に溶解した。得られた溶液を0℃にまで冷却した後、Zn (7 eq.)およびHCOOH (7 eq.)をゆっくり加えた。反応を室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。生成物を、さらに精製することなく、次の反応に用いた (1 g);LC MS [M + 1]+ m/z 215.00。
1-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 8。
粗開始物質(1 gr)を無水HCOH (10 mL)に溶解し、得られた溶液をマイクロ波照射下にて100℃で15分間加熱した。反応を減圧下で濃縮し、ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし100%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物は、茶色の固体として得られた(500 mg, 47% 収率)。LC/MS [M + 1]+ m/z 225.00; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ： 8.07 (s, 1H, N=CH-N), 7.90-7.84 (m, 1H, ArH), 7.47-7.42 (m, 1H, ArH), 7.40 (dd, 2H, J = 9.0, AA'BB' system, ArH), 7.34-7.29 (m, 2H, ArH), 7.06 (dd, 2H, J = 9.0, 2.4, ArH), 3.88 (s, 3H, OCH3); 13CNMR (100 MHz, DMSOd6) δ： 158.7,143.6, 143.4, 133.6, 128.8, 125.4, 123.2, 122.2, 120.6, 115.1, 113.9, 55.5。
1-(4-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-4-イル-N-オキシド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 9。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 26.0, 6.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 3H), 7.12 (dd, J = 19.7, 8.7 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.89,154.11, 139.13, 137.10, 131.93, 129.54, 129.28, 128.22, 127.20, 123.82, 120.63,115.13, 110.00, 106.02, 55.85. LC/MS [M + 1]+ = 318。
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 10。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.65 (d, J = 6.0Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.12 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 165.96, 150.56, 147.87, 145.17, 145.07, 140.09, 133.68, 133.67,131.57, 128.91, 124.03, 122.55, 122.16, 121.15, 109.94, 52.85。
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 11。
アルゴン下にて、ジオキサン/H2O (5ml, 4：1)中、6-ブロモ-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (63mg, 0.2mmol), 4-ピリジンボロン酸 (37mg,0.3mmol), Pd(Ph3)4 (10mg, 0.04mmol)およびNa2CO3 (42mg, 0.4mmol)の懸濁液に、130℃で10分間、マイクロ波を照射した。真空で溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー (0 - 100%, ヘキサン/酢酸エチル) によって生成物を精製し、白い固体として14を得た (35mg, 56% 収率)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.67-8.63 (m, 2H), 8.12 (s, 1H),7.99-7.93 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 4H),7.34-7.23 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 4.75-4.68(m, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.4,150.2, 148.8, 144.5, 144.1, 133.9, 129.2, 128.5, 125.0, 121.8, 121.0, 110.3,109.0, 71.9, 29.7。
1-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 12。
アルゴン下にて、DMF (8ml)中、4-(6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル (30mg, 0.10mmol), NaN3 (7mg, 0.13 mmol), NH4Cl (7mg, 0.13mmol) および LiCl (2mg, 0.01mmol)の懸濁液を100℃にまで加熱した。真空で溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー (0 - 40%, ヘキサン/酢酸エチル) によって生成物を精製し、白い固体として15を得た (23mg, 67% 収率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.59-8.58 (m, 2H), 8.36-8.30 (m, 3H),7.97-7.95 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H),7.69-7.63 (m, 4H), 7.38 (s, 1H); 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 149.6, 144.2, 143.8,135.7, 134.4, 134.3, 132.2, 132.1, 130.8, 129.0, 128.8, 128.6, 124.7,120.9,109.7。
6-(ピリジン-4-イル)-3'H-1,5'-diベンゾ[d]イミダゾール, 13。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 18.4, 6.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 -7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.51 -7.44 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.35,149.16, 144.10, 143.59, 143.11, 134.86, 133.79, 130.33, 122.25, 122.18, 120.38,119.61, 109.25。
6-(3-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 14。
茶色の固体。Mp： 118-120℃. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.3Hz, 3H), 8.06 - 7.56 (m, 5H), 7.38 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.92 (ddd, J =8.3, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.15 (d, J = 3.5Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.99,142.71, 139.85, 138.23, 129.91, 129.84, 124.28, 123.48, 121.13, 120.04, 113.68,112.40, 108.79, 55.40, 44.60. LC/MS [M + 1]+ = 379。
6-(3,4-diフルオロフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 15。
茶色の固体。Mp： 211-213℃. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.1Hz, 3H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 11.2, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.26 -7.19 (m, 1H), 3.16 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.77,151.26, 151.13, 149.30, 148.78, 148.65, 140.02, 138.30, 136.20, 129.88, 124.33,123.45, 123.41, 123.39, 123.35, 123.13, 121.41, 117.72, 117.56, 116.47, 116.30,108.65, 44.56. LC/MS [M + 1]+ = 385
1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 16。
白い固体。Mp： 209-211℃. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.67 (dd, J =4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.34 -8.17 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 -7.74 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.31,148.40, 144.93, 142.89, 140.64, 140.18, 135.06, 133.71, 129.94, 124.40, 123.00,121.98, 121.72, 108.85, 44.57. LC/MS [M + 1]+ = 350。
1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 17。
オレンジ色の固体。Mp： 203-205℃. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.14 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.84 -7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 148.57, 148.55, 144.25, 142.54, 140.71, 140.03, 136.73, 134.75,134.73, 133.68, 129.89, 124.32, 123.61, 123.26, 121.64, 108.90, 44.58. LC/MS [M + 1]+ = 350。
1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 18。
茶色の固体。Mp： 219-221℃. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.22 (t, J = 7.1Hz, 3H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 148.76, 139.99, 136.97, 129.88, 128.87, 124.32, 123.35, 121.38,108.83, 44.58. LC/MS [M + 1]+ = 433
6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 19。
灰色の固体。Mp： 182-184℃. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.19 (t, J = 6.7Hz, 3H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.89 (dd, J =7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 2.7 Hz, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.21,147.22, 142.02, 140.93, 139.80, 138.15, 135.52, 129.83, 124.24, 123.28, 121.11,121.03, 108.66, 108.39, 108.01, 101.26, 44.60. LC/MS [M + 1]+ =393。
4-(5-(1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2-イル)モルフォリン, 20。
茶色の固体。235-237℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 8.03 -7.47 (m, 5H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.98 -3.78 (m, 4H), 3.55 (dd, J = 19.4, 14.6 Hz, 4H), 3.16 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139.83,129.81, 126.75, 124.19, 122.61, 121.39, 109.98, 107.72, 106.77, 66.70, 45.64,44.59. LC/MS [M + 1]+ = 435。
6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 21。
灰色の固体。Mp： 199-201℃. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.22 (d, J = 7.9Hz, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.74 - 7.52 (m, 3H), 7.47 (dd, J =8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 154.54, 139.93, 136.75, 134.62, 129.89, 129.16, 126.71, 124.35,122.90, 121.28, 112.37, 56.31, 44.61. LC/MS [M + 2]+ =414。
6-(フラン-3-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 22。
白い固体。Mp： 194-196℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 31.2, 22.8 Hz, 3H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 -7.72 (m, 3H), 7.63 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.57 -7.48 (m, 2H), 6.81 - 6.66 (m, 1H), 3.17 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 143.89, 143.47, 141.91, 140.91, 139.87, 138.62, 129.84, 129.42,126.54, 124.27, 122.30, 121.33, 109.09, 107.21, 44.59. LC/MS [M + 1]+ = 339。
4-(6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル, 23。
アルゴン下にて、1,4-ジオキサン および H2O 溶液 (4：1, 10ml)中、4-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル (297mg,1.0mmol), 4-ピリジンボロン酸 (148mg,1.2mmol) および Na2CO3 (220mg, 2 mmol) の懸濁液に、Pd(PPh3)4 (20mg)を加えた。反応に、130℃で20分間、マイクロ波を照射した。真空で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、白い固体として26を得た(169mg, 57%)。LC/MS [M + 1]+ m/z 297; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ： 8.64 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97-8.12 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1H),7.59-7.61 (m, 1H), 7.04 (s, 1H). 13CNMR (100 MHz, DMSOd6) δ： 144.63,144.00, 143.62, 140.18, 139.88, 134.79, 133.45, 128.68, 126.61, 124.62, 121.86,120.85, 118.79, 110.32, 109.62, 108.02。
4-(6-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル, 24。
アルゴン下にて、1,4-ジオキサン/H2O (10ml/2ml)中、4-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル (297mg,1.0mmol), ボロン酸 (133 mg,1.2 mmol), Na2CO3(212mg, 2.0mmol)の懸濁液に、Pd(PPh3)4 (30mg)を加えた。反応に、130℃で30分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濾過し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー (0 - 100%, 酢酸エチル/ヘキサン) によって27を精製し、白い固体として27を得た(188mg, 66% 収率)。LC MS [M + 1]+ m/z 286; 1HNMR (400 MHz, DMSOd6) δ： 8.44 (s, 1H), 8.20-8.24 (m, 2H), 7.67-7.76 (m, 4H),7.41-7.42 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 6.14 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz,DMSOd6) δ： 150.57, 147.86, 145.17, 145.13, 140.01, 134.81, 133.78, 133.54,124.75, 122.69, 122.19, 121.17, 110.53, 110.05。
4-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル, 25。
25および37への合成ルート
ブロモベンズイミダゾール(100 mg, 1eq)をジオキサン：H2O(4：1, 5 mL)に溶解した。得られた溶液に、ボロン酸ピナコールエステル(97 mg, 1.5 eq), Na2CO3(70 mg, 4 eq) およびPd(PPh3)4 (38 mg, 0.1eq)を加え、反応をマイクロ波照射下にて130℃で30分間加熱した。室温にまで冷却した後、反応をセライトパッドを介して濾過し、DCM：IPA (3：1, 10 mL)で希釈し、NaHCO3 (1 x 30 mL), H2O (3 x 50 mL)と塩水(1 x 100 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし80%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。収量： 80 mg,85%; 白い固体;LC MS [M + 1]+ m/z 286.00; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ： 12.92 (brs, 1H, NH), 8.62 (s, 1H,N=CH-N), 8.39-7.82 (m, 7H, ArH), 7.76 (d, 1H, J =8.5, ArH), 7.61 (dd, 1H, J = 8.5, 1.6, ArH); 13C NMR (100 MHz, DMSOd6) δ： 143.1,142.5, 139.8, 136.5, 134.3, 133.1, 129.3, 125.6, 124.1, 121.5, 121.2, 120.3,118.4, 109.7, 106.8。
4-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンズアミド, 37。
MeOH (3 mL)中の25 (41 mg, 1 eq)の懸濁液に、KOH (40 mg, 5 eq)を加え、反応をマイクロ波照射下にて100℃で20分間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし100%)を用いてシリカゲル上で残渣をカラムにかけた。最終収量： 14 mg,33%。白い固体;LC MS [M + 1]+ m/z 304.00. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ： 12.90 (br s, 2H, NH2), 8.56 (s, 1H,N=CH-N), 8.30-7.91 (m, 5H, ArH), 7.87-7.79 (m, 2H, ArH), 7.75 (dd, 1H, J = 8.4, 3.5, ArH), 7.59 (dd, 1H, J= 8.4, 1.4, ArH), 7.50 (br s, 1H, NH); 13C NMR (100 MHz,DMSOd6) δ： 166.9, 143.2, 142.4, 138.3, 133.4, 133.0, 129.4, 129.1, 123.1,121.6, 121.0, 120.2, 109.5, 109.6, 106.8。
4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル, 26。
26および38への合成ルート
溶媒をN2で脱気した。ブロモベンズイミダゾールA(100 mg, 1 eq)をジオキサン：H2O(4：1, 3 mL)に溶解した。得られた溶液に、ボロン酸(106 mg, 1.5 eq.), Na2CO3(70 mg, 2 eq.) および Pd(PPh3)4 (38 mg,0.01 eq)を加え、反応をマイクロ波照射下にて130℃で30分間加熱した。室温にまで冷却した後、反応をセライトパッドを介して濾過し、DCM：IPA (3：1, 10 mL)で希釈し、NaHCO3 (1 x 30 mL), H2O (3 x 50 mL)と塩水(1 x 100 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし80%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。収量： 75 mg,76%; 白い固体;LC MS [M + 1]+ m/z 300.00; 1H NMR [400 MHz, (CD3)2CO] δ： 8.44 (s, 1H, N=CH-N), 8.09-8.00 (m, 4H, ArH), 7.86 (m, 2H, ArH), 7.75 (d, 2H, J = 8.8, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 8.5, ArH), 3.91 (s, 3H, CH3); 13C NMR [100 MHz, (CD3)2CO] δ： 143.5,141.3, 137.2, 135.1, 130.6, 128.4, 125.2, 124.0, 122.1, 121.7, 118.9, 111.8, 111.0,107.8, 38.0。
4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンズアミド, 38。
MeOH (3 mL)中の26 (30 mg, 1 eq)の懸濁液に、KOH (28 mg, 5 eq)を加え、反応をマイクロ波照射下にて100℃で20分間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし100%)を用いてシリカゲル上で残渣をカラムにかけた。収量： 10 mg,32%; 白い固体;LC MS [M + 1]+ m/z 318.00; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 8.12 (s, 1H, N=CH-N), 8.07 (d, 2H, J =8.7, 2.0, A'ABB' system, ArH), 7.86 (d, 1H, J = 8.4, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH),7.64-7.60 (m, 3H, ArH), 7.49 (dd, 1H, J =8.1, 1.4, ArH), 3.96 (s, 3H, CH3)。
4-(6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)安息香酸, 27。
メチルエステル32の0.13 g (0.395 mmol)を5% NaOH (1.58 mL)と混合し、撹拌しながら90℃で5分間マイクロ波加熱した。1N HClを用いて溶液をpH 4.0まで滴定し、生成物を沈殿させた。ブフナー漏斗および濾紙を用いて白い固体を濾過し、その後、真空下にて30℃で一晩中乾燥し、27を得た (95% 収率)。LC/MS [M + 1]+ m/z 316; 1H NMR [400 MHz, DMSO-d6] δ： 8.68 (s, 1H), 8.60-8.63 (m, 2H),8.11-8.15 (m, 2H), 7.98 (s, 1H),7.90-7.92 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H),7.73-7.76 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H)。
4-(6-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)安息香酸, 28。
MeOH (6 mL)中の4-(6-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル (57mg,2.0mmol) および KOH (56mg,10.00mmol)の懸濁液を150℃で20分間マイクロ波加熱した。その後、反応混合物を~ pH 4にまで酸性化し、真空で溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー (0 - 80%, ヘキサン/酢酸エチル) によって生成物を精製し、白い固体として28を得た (52mg, 85% 収率)。
4-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)安息香酸, 29。
MeOH (1 mL)中の25 (84 mg, 1 eq)の懸濁液にKOH (79 mg, 5 eq)を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下にて150℃で20分間加熱した。室温にまで冷却した後、減圧下でMeOHを除去し、残渣をH2O (5 mL)に懸濁し、濃HClをゆっくり加えることによってpH 2にまで酸性化した。有機層をDCM (3 x 10 mL)で抽出し、塩水(1 x 10 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で溶媒を除去した。ISCOシステム (DCM/MeOH,0-20%) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、29を得た： 60 mg, 71%。LC MS [M + 1]+ m/z 305.00; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ： 9.62 (s, 1H, N=CH-N), 8.32-8.16 (m, 4H, ArH), 8.06-7.77 (m, 5H, ArH); 13CNMR (100 MHz, DMSOd6) δ： 166.4,142.1, 137.8, 133.4, 132.2, 131.6, 131.5, 131.4, 131.2 × 2, 127.9, 123.7, 120.7, 117.1, 107.9。
4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)安息香酸, 30。
MeOH (1 mL)中の開始物質26 (81 mg, 1 eq)の懸濁液にKOH (75 mg, 5 eq)を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下にて150℃で20分間加熱した。室温にまで冷却した後、減圧下でMeOHを除去し、残渣をH2O (5 mL)に懸濁し、濃HClをゆっくり加えることによってpH 2にまで酸性化した。水層をDCM (3 x 10 mL)で抽出し、有機層を収集し、塩水 (1 x 10 mL)で洗浄し、乾燥しMgSO4)、減圧下で溶媒を除去した。ISCOシステム (MeOH/DCM,0-20%) を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。収量： 59 mg,69%;LC/MS [M + 1]+ m/z 319.00; 1HNMR (400 MHz, DMSOd6) δ： 9.40 (s, 1H, N=CH-N), 8.30-8.21 (m, 3H, ArH), 8.00-7.85 (m, 5H, ArH),7.78-7.74 (m, 1H, ArH), 3.86 (s, 3H, CH3); 13CNMR (100 MHz, DMSOd6) δ： 169.9,143.2, 142.4, 138.3, 133.4, 133.0, 129.4, 129.0, 123.1, 121.6, 121.0, 120.2,109.6, 106.8, 39.0。
メチル 4-(6-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾエート, 31。
DMF (3ml)中の4-(6-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)安息香酸 (30.4mg,1.0mmol), EDC (38mg, 2 mmol) およびDMAP (5mg, 0.2 mmol)の懸濁液に室温でMeOHを滴状で加えた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー (0 - 100%, 酢酸エチル/ヘキサン) によって生成物を精製し、白い固体として31を得た(26mg, 83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.27(m, 2H), 8.15 (s, 1H),7.88-7.85 (m, 1H), 7.75 (s, 1H),7.65-7.62 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.98 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1,143.9, 142.3, 140.1, 138.6, 133.8, 131.8, 129.7, 129.1, 126.7, 123.5, 122.0,121.2, 109.2, 107.5, 52.6。
メチル 4-(6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾエート, 32。
メチル 4-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル) ベンゾエートおよび上で規定した薬剤をマイクロ波バイアルに置き、次いで、指定された溶媒を加えた。蓋をしたバイアルをアルゴンガスで5分間パージした。その後、反応を130℃で30分間マイクロ波照射で加熱した。反応完了後に、セライトを通して原料を濾過し、メタノールでセライトを洗い流した。トルエンを用いて共沸除去によって真空で残りの溶媒を蒸発させた。その後、原料をシリカゲル上に再吸収させ、フラッシュ・クロマトグラフィー0-100%EtOAc/Hexまたは0-100% EtOAC/DCMによって生成物を精製し、オレンジ-ベージュ色の固体として32を得た (39% 収率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ = 8.77 (s, 1H), 8.66 - 8.59 (m, 2H), 8.24 -8.16 (m, 2H), 8.05 (dd, J=1.7, 0.7, 1H), 8.03 -7.88 (m, 3H), 7.83 - 7.72 (m, 3H), 3.92 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ = 165.97, 150.58, 147.89, 145.21, 145.09, 140.11, 133.71, 133.69,131.58, 128.92, 124.04, 122.56, 122.18, 121.17, 109.96, 52.86; M+1 (m/z)： 330。
メチル 4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾエート, 33。
DMF (1 mL)中のカルボン酸30 (112 mg, 1 eq)の懸濁液にDMAP (8 mg, 0.2 eq), EDC (134 mg, 2eq)およびMeOH (2滴)を加えた。反応を室温で8時間撹拌した。溶媒を除去し、ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし50%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって最終生成物を精製した。最終収量： 41 mg, 35%;白い固体;LC MS [M + 1]+ m/z333.00; 1H NMR [400 MHz,DMSOd6] δ： 8.62 (s, 1H,N=CH-N), 8.21-8.19 (m, 2H, ArH), 87.93-7.90 (m, 2H, ArH), 7.83-7.75 (m, 2H, ArH),7.57-7.54 (m, 2H, ArH), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, NCH3); 13C NMR [400MHz, (CD3)2CO] δ： 165.5,143.2, 142.4, 140.3, 136.1, 131.2, 129.3, 128.9, 127.2, 123.3, 122.9, 120.9,120.5, 114.2, 106.7, 51.6, 38.1。
メチル 4-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾエート, 34。
DMF (1 mL)中のカルボン酸29 (35 mg, 1 eq)の懸濁液にDMAP (3 mg, 0.2 eq), EDC (44 mg, 2eq)およびMeOH (2 滴)を加えた。反応を室温で8時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、ISCOシステム (EtOAc/ヘキサン, 0ないし50%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって最終生成物34を精製した。収量： 5 mg, 14%; 白い個体;LC MS [M + 1]+ m/z 305.00; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ： 12.97 (brs, 1H, NH), 8.61 (s, 1H,N=CH-N), 8.37-8.10 (m, 3H, ArH), 8.07-7.82 (m, 4H, ArH), 7.66 (d, 1H, J = 8.7, ArH), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 3.92 (s, 3H, OCH3); 13CNMR (100 MHz, DMSOd6) δ： 168.5,165.6, 143.1, 142.5, 140.0, 133.2, 131.1, 129.2, 128.2, 127.3, 123.4, 121.5,121.1, 120.3, 106.9, 52.4。
4-(6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンズアミド, 35。
MeOH (3ml)中の4-(6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル (29.6mg,1.0mmol)およびKOH (28mg,5.0mmol)の懸濁液を100℃で20分間マイクロ波加熱した。真空で溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー (0 - 50%, ヘキサン/酢酸エチル) によって生成物を精製し、白い個体として38 (22mg, 70% 収率)を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.67-8.66 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.54-7.53 (m, 2H), 5.30 (s, 2H)。
4-(6-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンズアミド, 36。
1H NMR (400 MHz,MeOD) 8.47 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.20 -7.27 (4H, 2 x m), 7.5-7.65 (2H, 2 x m), 6.80 (1H, s), 5.5 (2H, s).13C NMR (100 MHz, MeOD ) δ 169.61, 143.72,142.77, 142.18, 138.77, 138.74, 133.49, 133.29, 129,39, 129.31, 126.47, 123.52,123.51, 121.67, 119.56, 108.49, 107.22. [M+H]+ = 304。
2-モルフォリノ-N-(4-(6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド, 39。
黄色の固体。Mp： 220-222℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 3.98 -3.69 (m, 4H), 3.17 (d, J = 34.4 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 37.6, 33.6 Hz, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.29,150.10, 148.72, 144.50, 143.52, 137.69, 134.61, 134.17, 131.73, 125.17, 122.17,121.95, 121.19, 120.93, 108.95, 67.01, 62.41, 53.83. LC/MS [M + 1]+ = 414。
2-モルフォリノ-N-(4-(6-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド, 40。
オレンジ色の固体。Mp： 85-89℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.33 (d, J =26.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.6Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 15.5, 8.1, 4.6 Hz, 3H), 7.37 (dd, J =7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.91 -3.71 (m, 4H), 3.19 (t, J = 15.7 Hz, 2H), 2.76 -2.59 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.16,148.48, 148.24, 143.86, 143.16, 137.60, 137.03, 134.72, 133.91, 131.86, 125.12,123.54, 122.46, 121.17, 120.88, 108.95, 66.99, 62.40, 53.82. LC/MS [M + 1]+ = 414
2-モルフォリノ-N-(4-(6-(ピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド, 41。
黄色の個体。Mp： 191-193℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.43 - 9.08 (m, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.83 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 12.5, 8.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.27,157.28, 155.11, 143.63, 137.83, 134.78, 131.62, 130.18, 125.20, 122.11, 121.68,120.95, 108.99, 67.02, 62.43, 53.85. LC/MS [M + 1]+ = 415
N-(4-(6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)アセトアミド, 42。
茶色の固体。Mp： 81-83℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.62 (d, J = 6.0Hz, 2H), 8.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.58 -7.47 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.26,150.10, 148.71, 144.57, 143.46, 139.22, 135.03, 134.40, 134.21, 129.53, 124.46,122.25, 121.98, 121.18, 109.03, 43.06, 23.27. LC/MS [M + 1]+ = 343。
N-(4-(6-(ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)アセトアミド, 43。
茶色の固体。Mp： 217-219℃。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.85 -6.73 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 18.1, 5.0 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.20 -6.06 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.15 (dt, J =3.5, 1.8 Hz, 1H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 174.45,153.35, 153.25, 149.50, 148.96, 144.66, 141.37, 139.77, 139.58, 138.92, 138.04,134.08, 129.00, 128.88, 127.11, 125.70, 114.37, 46.85, 27.79. LC/MS [M + 1]+ = 343。
N-(4-(6-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)アセトアミド, 44。
茶色の固体。Mp： 188-190℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (dd, J =8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.54 -7.44 (m, 4H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.40 -7.35 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.18,143.10, 142.60, 142.48, 138.84, 135.30, 134.21, 132.27, 129.47, 126.63, 126.32,124.37, 122.24, 120.65, 120.29, 108.08, 43.08, 23.26. LC/MS [M + 1]+ = 348
N-(4-(6-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)アセトアミド, 45。
茶色の油。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 16.3, 5.2 Hz, 1H), 7.64 -7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.29 (m, 7H), 6.30 (s, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.29,142.61, 141.42, 138.80, 137.75, 135.33, 134.23, 129.47, 129.42, 129.25, 128.80,128.53, 127.51, 127.21, 124.39, 124.23, 122.88, 120.56, 120.23, 119.06, 108.93,43.11, 23.25. LC/MS [M + 1]+ = 342。
N-(4-(6-(ピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)アセトアミド, 46。
茶色の固体。Mp： 205-207℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.16 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 39.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.0Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.12,157.31, 155.12, 144.46, 143.52, 139.27, 135.02, 134.76, 134.60, 130.24, 129.60,124.52, 122.17, 121.69, 109.07, 43.10, 23.30. LC/MS [M + 1]+ = 344
N-(4-(6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)アセトアミド, 47。
茶色の固体。Mp： 71-73℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.16 (dt, J =12.2, 6.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 4H), 7.02 -6.94 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.09 (d, J = 2.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.08,160.88, 145.72, 142.71, 138.90, 138.65, 135.44, 132.76, 129.42, 124.89, 124.57,124.30, 120.16, 117.09, 111.15, 53.63, 43.11, 23.31. LC/MS [M + 1]+ = 373。
N-(4-(6-(3,4-diフルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)アセトアミド, 48。
茶色の固体。 Mp： 62-64℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.43 -7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.25 -7.17 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 10.6, 6.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (brs, 1H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 170.14, 143.61, 143.02, 138.96, 135.51, 135.23, 134.31, 129.52,124.48, 123.40, 123.34, 122.49, 120.92, 117.62, 117.45, 116.41, 116.24, 108.82,43.11, 23.31。
4-(4-(6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)モルフォリン, 49。
茶色の固体。 Mp： 207-209℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.65 (d, J = 4.3Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.61 (dd, J =8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 3.33 -3.22 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.26,150.14, 148.84, 144.55, 143.93, 135.08, 133.89, 127.56, 125.61, 121.99, 121.90,121.07, 116.29, 109.06, 66.74, 48.84. LC/MS [M + 1]+ = 357。
4-(4-(6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)モルフォリン, 50。
茶色の固体。 Mp： 166-168℃。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.61 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.00 -7.84 (m, 2H), 7.78 - 7.64 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 150.39, 148.09,144.96, 138.23, 134.98, 133.43, 130.80, 124.01, 122.01, 120.95, 109.55, 79.61,79.28, 78.95, 66.68, 62.34, 53.64. LC/MS [M + 1]+ = 371。
4-(4-(6-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)モルフォリン, 51。
黄色の個体。 Mp： 111-113℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 5H), 7.39 -7.31 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 15.9, 11.2 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.60 - 2.43 (m, 4H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 142.85,141.62, 138.32, 137.62, 135.17, 134.30, 130.68, 128.76, 127.56, 127.14, 124.04,122.77, 120.66, 110.01, 109.00, 67.01, 62.76, 53.67. LC/MS [M + 1]+ = 370。
4-(4-(6-(フラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)モルフォリン, 52。
茶色の固体。 Mp： 119-121℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.10 (d, J =10.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 9.0, 3.6, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =4.8, 4.3 Hz, 3H), 7.52 -7.45 (m, 4H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 13.9, 9.3 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.49 (d, J = 31.1 Hz, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.68,143.28, 142.64, 138.45, 130.72, 128.53, 126.84, 124.05, 121.54, 120.85, 109.21,107.50, 106.33, 66.99, 62.76, 53.68. LC/MS [M + 1]+ = 358。
4-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンジル)モルフォリン, 53。
茶色の固体。 Mp： 105-107℃。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.35 (d, J =32.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 -7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.49 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 143.40, 142.82,136.46, 135.24, 134.16, 130.74, 128.84, 128.07, 123.84, 122.88, 120.91, 120.55,106.88, 66.68, 62.36, 53.64, 39.42。
1-(4-メトキシフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 54。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.16 - 7.84 (m, 4H), 7.55 - 7.38 (m, 4H), 7.13 -7.04 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 3.5, 2.3 Hz, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.39,144.43, 143.17, 131.92, 129.05, 128.47, 127.42, 125.63, 122.17, 117.25, 115.17,110.72, 55.67. LC/MS [M + 1]+ = 291。
4-(5-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル, 55。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 8.76 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 -7.73 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 150.63, 147.60,145.24, 144.88, 140.01, 134.79, 133.52, 132.82, 124.41, 123.33, 121.84, 118.99,118.74, 112.16, 110.51. LC/MS [M + 1]+ = 297。
4-(5-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンズアミド, 56。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 8.69 (d, J = 5.7Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 5H), 7.47 (s, 1H). 13CNMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 167.28,150.63, 147.75, 145.13, 144.94, 138.48, 133.90, 133.73, 132.51, 129.83, 123.49,123.14, 121.84, 118.89, 112.10. LC/MS [M + 1]+ =315。
4-(5-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)安息香酸, 57。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.4Hz, 2H), 8.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 14.6, 4.3 Hz, 2H), 7.84 (ddd, J = 17.0, 9.8, 3.5 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, d-DMSO) δ 150.63, 147.72,145.18, 144.90, 133.81, 132.59, 131.60, 123.58, 123.19, 121.85, 118.94, 112.13.LC/MS [M + 1]+ = 316。
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-ピリジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 58。
6-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (0.300 mmol, 100 mg), ピリジン-4-ボロン酸 (1.0 eq.,0.300 mmol, 38.8 mg), Na2CO3(4.0 eq., 1.20 mmol,127 mg)、および、4：1 DMF/水 (3 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 3.0 μmol, 2.9mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 9.0 μmol, 2.6 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。CH2Cl2/MeOH勾配で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって原料を精製し、65を得た (0.232mmol, 76.9 mg)。収率： 77%, 明るい赤い固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 150.57, 150.03, 148.94, 148.00, 145.50, 144.79, 134.75, 133.08,129.04, 122.08, 121.90, 120.87, 116.63, 112.76, 109.65, 109.13, 56.30; [M+H]+ = 332.0。
1-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-6-(4-ピリジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 59。
6-ブロモ-1-(3,4-エチレンジオキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (0.151 mmol, 50.0 mg), ピリジン-4-ボロン酸 (1.0 eq.,0.151 mmol, 19.6 mg), Na2CO3(4.0 eq., 0.604 mmol,64.0 mg)、および、4：1 DMF/水 (2 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 1.6 μmol, 1.5mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 4.6 μmol, 1.4 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。ヘキサン/EtOAc勾配で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって原料を精製し、66を得た(0.097mmol, 31.8 mg)。収率： 64%, 暗い紫色の固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 4.5, 1.2 Hz, 2H), 7.71 (dt, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.6, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J =8.6, 1.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 0.9 Hz, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 150.14, 147.61,144.98, 144.33, 144.09, 143.25, 134.11, 132.75, 128.95, 121.67, 121.54, 120.46,118.11, 117.17, 113.27, 109.14, 64.23, 64.13; [M+H]+ = 330.0。
1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-6-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 60。
6-ブロモ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール (0.315 mmol, 100 mg), 2-フルオロ-ピリジン-4-ボロン酸 (1.0 eq., 0.315 mmol, 45.8 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 1.26 mmol, 134 mg)、および、4：1 DMF/水 (3.5 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 3.2 μmol, 3.0mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 9.5 μmol, 2.8 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。ヘキサン/EtOAc勾配で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって原料を精製し、67を得た (0.270mmol, 90.5 mg)。収率： 86%, 明るい紫色の固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.3Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 -7.72 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.25,162.93, 153.81 (d, J = 8.6Hz), 148.30, 147.91 (d, J = 15.9 Hz), 147.04, 145.36, 144.71, 134.12, 131.50 (d, J = 3.5 Hz), 129.50,121.74, 120.42, 120.09 (d, J = 3.7Hz), 117.89, 109.76,108.89, 107.10, 106.72, 105.92, 102.03; [M+H]+ = 334.0。
1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-6-(2-メチル-4-ピリジニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 61。
6-ブロモ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール (0.315 mmol, 100 mg), 2-フルオロ-ピリジン-4-ボロン酸 (1.0 eq., 0.315 mmol, 43.2 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 1.26 mmol, 134 mg)、および、4：1 DMF/水 (3.5 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 3.2 μmol, 3.0mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 9.5 μmol, 2.8 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。ヘキサン/EtOAc勾配で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって原料を精製し、68を得た(0.180mmol, 58.9 mg)。収率： 57%, 灰色がかった白色の油。水/アセトニトリル勾配で溶出する分取逆相LCMSによって生成物の一部をさらに精製し、分析的に純粋なサンプルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br. s, 2H), 7.93 (br. s, 2H), 7.70 (br. s, 2H), 7.61 (br. s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). [M+H]+ = 330.0。
1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール, 62。
6-ブロモ-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール (0.315 mmol, 100 mg), (1H-ピラゾール-4-イル) ボロン酸ピナコールエステル(1.0 eq.,0.315 mmol, 64.4 mg), Na2CO3(4.0 eq., 1.26 mmol,134 mg)、および、4：1 DMF/水 (3.5 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 3.2 μmol, 3.0mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 9.5 μmol, 2.8 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。CH2Cl2/MeOH勾配で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって原料を精製し、69を得た(0.270mmol, 82.0 mg)。収率： 85%, ピンク色の固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (br. s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 148.27,146.85, 143.55, 142.08, 134.23, 129.89, 128.70, 121.68, 120.66, 120.03, 117.75,108.89, 106.55, 105.87, 101.98; [M+H]+ = 305.0。
1-(4-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン, 63。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5.9Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.44 -7.36 (m, 2H), 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 -7.10 (m, 2H), 5.13 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 0.5 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.10,150.01, 149.02, 143.20, 130.19, 128.34, 126.67, 121.42, 121.25, 116.60, 115.71,106.72, 55.66。
N-(1-(4-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセトアミド, 64。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.55-8.60 (m, 2H), 7.5-7.6 (2xm, 4H),7.25-7.39 (m, 3H), 7.05-7.25 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ160.17,150.21, 150.15, 150.03, 148.31, 128.43, 128.37, 122.28, 121.67, 121.44, 121.35,116.41, 115.76, 115.32, 108.35, 106.81, 55.69; [M+H]+ = 359.0。
1-アセチル-N-(1-(4-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド, 65。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.61-8.64 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (s, 1H),7.09-7.12 (m, 2H), 4.47-4.50 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.72-2.78(m, 1H), 2.6 (br s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 2H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ168.84,159.74, 150.20, 148.03, 133.79, 128.25, 126.20, 122.63, 121.66, 114.92, 108.55,55.61, 46.09, 41.26, 29.16, 28.71, 21.54; [M+H]+ = 470.0。
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセトアミド, 66。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 12.1-12.5 (br s, 1H), 7.25-7.55 (3xm, 7H),7.41-7.19 (m, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H),6.60-6.75 (m, 1H), 3.93 (s, 3H),3.70-3.74 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ164.03,163.90, 161.57, 161.44, 159.86, 150.27, 147.93, 133.95, 128.31, 125.96, 122.73,121.65, 114.94, 112.64, 112.39, 108.61, 101.79, 55.62。
2-アミノ-N-(1-(4-メトキシフェニル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アセトアミド, 67。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.61(br s, 2H), 7.30-7.55 (3xm, 7H),7.02-7.21 (2xm, 4H), 5.25 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ171.42, 160.22, 154.15, 150.05, 148.87, 135.89, 130.58, 128.44,128.35, 126.28, 121.50, 121.46, 121.43, 121.16, 116.72, 116.37, 115.84, 106.89,55.68, 46.04, 29.71. [M+H]+ = 374.0。
6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン, 68。
6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン (7.61 mmol,1.5 g), ピリジン-4-ボロン酸 (1.0 eq., 7.61 mmol, 985 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 30.5mmol, 3.23 g)、および、4：1 DMF/水 (80 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 0.076 mmol, 72.0 mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 0.228 mmol, 66.0 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。CH2Cl2/MeOH勾配で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって原料を精製し、68を得た(6.8 mmol,1.326 g)。収率： 89%, 明るい茶色の固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.66 (dd, J =4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (dd, J =4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.73 -7.68 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 150.31, 144.11,143.92, 134.14, 125.60, 123.38, 122.01, 120.81, 117.19, 113.98; [M+H]+ = 196.0。
中間体： 3-ヨード-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
DMF (13 mL)中に6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (68, 5.63 mmol, 1.10 g)の溶液を調製し、N-ヨードコハク酸アミド (1.05 eq.,5.92 mmol, 1.372 g)を加えた。反応を一晩中rtで撹拌し、その後、真空で蒸発させ、トルエンを用いて共沸してDMFを除去した。CH2Cl2/MeOH勾配で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって原料を精製し、次いで、EtOHからの再結晶によって3-ヨード-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得た(5.40 mmol, 1.729 g)。収率： 96%, 浅黄色の個体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 150.32,143.63, 140.90, 124.51, 124.32, 123.79, 121.41, 117.59; [M+H]+ = 322.0。
中間体： 3-ヨード-6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
DMF (11 mL)中に6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (2.71 mmol, 500 mg)の溶液を調製し、N-ヨードコハク酸アミド (1.05 eq.,2.85 mmol, 661 mg)を加えた。反応を一晩中rtで撹拌し、その後、真空で蒸発させ、トルエンを用いて共沸してDMFを除去した。CH2Cl2/MeOH勾配で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって原料を精製し、3-ヨード-6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得た(1.56 mmol, 484.2 mg)。収率： 58%, 黄色の個体。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 13.08 (br. s, 1H), 8.39 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (br. s, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 145.92,140.02, 124.87, 120.65, 119.72, 117.31, 117.19, 64.66; [M+H]+ = 311.0。
3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン, 69。
3-ヨード-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (0.235 mmol, 75mg), 3,4- メチレンジオキシフェニルボロン酸 (1.0 eq., 0.235 mmol, 39 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 0.940 mmol, 100 mg)、および、4：1 DMF/水 (2.5 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 2.4 μmol, 2.3mg)および トリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq.,7.1 μmol, 2.1 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。CH2Cl2/MeOH勾配で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって原料を精製し、69を得た(0.121 mmol,38mg)。収率： 51%, 黄色い油。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.7Hz, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 4H), 7.70 (dd, J =9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 150.23,148.06, 147.35, 144.74, 144.15, 133.15, 125.97, 123.62, 122.98, 122.34, 122.14,122.01, 121.35, 117.80, 109.15, 108.51, 101.39; [M+H]+ = 316.0。
6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン, 70。
6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン (4.06 mmol,800 mg), 1H-ピラゾール-4-イルボロン酸ピナコールエステル(1.0 eq., 4.06 mmol, 829mg), Na2CO3 (4.0 eq., 16.2 mmol, 1.72 g)、および、4：1 DMF/水 (40 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 0.041 mmol, 38.3 mg) および トリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq.,0.122 mmol, 35.2 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。CH2Cl2/MeOH勾配で溶出するフラッシュ・クロマトグラフィーによって原料を精製し、70を得た(3.61 mmol,665 mg)。収率： 89%, 明るい茶色の固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.10 (br. s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.64 -7.54 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 143.14, 132.56,124.77, 121.82, 118.42, 117.45, 116.59, 113.27; [M+H]+ = 185.0。
3-(4-メトキシフェニル)-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン, 71。
3-ヨード-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (0.156 mmol, 50.0 mg), 4-メトキシフェニルボロン酸 (1.0 eq., 0.156 mmol, 23.7 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 0.623 mmol, 66.0 mg)、および、4：1 DMF/水 (2 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 1.6 μmol, 1.5mg)および トリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq.,4.7 μmol, 1.4 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相分取LCMSによって原料を精製し、71を得た(0.042 mmol, 12.6 mg)。収率： 27%, 黄色の個体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.56 (m, 3H), 7.90 - 7.70 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.26,150.22, 144.11, 132.76, 129.47, 123.60, 123.06, 122.18, 121.41, 120.72, 117.84,114.84, 55.29; [M+H]+ = 302.0。
3-(4-メチルスルホニルフェニル)-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン, 72。
3-ヨード-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (0.156 mmol, 50.0 mg), 4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸 (1.0 eq., 0.156 mmol, 32.1 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 0.623 mmol, 66.0 mg)、および、4：1 DMF/水 (2 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 1.6 μmol, 1.5mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 4.7 μmol, 1.4 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相分取LCMSによって原料を精製し、72を得た(0.0.54 mmol, 19.0 mg)。収率： 35%, 黄色い油。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.2Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 7H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 147.45, 146.56, 143.88, 140.42, 132.38, 131.30, 128.71, 128.02,127.41, 125.42, 124.71, 124.11, 122.64, 116.48, 43.48; [M+H]+ = 350.0。
3-(4-シアノフェニル)-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン, 73。
3-ヨード-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (0.156 mmol, 50.0 mg), 4-シアノフェニルボロン酸 (1.0 eq., 0.156 mmol, 23.4 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 0.623 mmol, 66.0 mg)、および、4：1 DMF/水 (2 mL) の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 1.6 μmol, 1.5mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 4.7μmol, 1.4 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相分取LCMSによって原料を精製し、73を得た(0.045 mmol, 13.4 mg)。収率： 29%, 黄色の個体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.05 -7.98 (m, 5H), 7.86 (dd, J = 9.4, 0.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 150.24,146.01, 143.93, 135.37, 133.38, 133.21, 127.86, 124.81, 124.70, 123.62, 122.92,121.49, 118.83, 117.99, 109.91; [M+H]+ = 297.0。
4-(6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)安息香酸, 74。
3-ヨード-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (0.156 mmol, 50.0 mg), 4-ボロノ安息香酸 (1.0 eq., 0.156 mmol, 25.8 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 0.623 mmol, 66.0 mg)、および、4：1 DMF/水 (2 mL) の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 1.6 μmol, 1.5mg)および トリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq.,4.7 μmol, 1.4 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相分取LCMSによって原料を精製し、74を得た(0.031 mmol, 9.9 mg)。収率： 20%, 黄色の個体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (br. s, 1H), 9.13 (dd, J =1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 4H), 8.08 (dd, J = 9.4, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.84,147.08, 146.73, 142.66, 130.99, 130.89, 130.29, 128.67, 128.44, 126.31, 125.06,124.67, 122.88, 115.66; [M+H]+ = 316.0。
4-(6-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド, 75。
3-ヨード-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (0.156 mmol, 50.0 mg), 4-カルバモイルフェニルボロン酸 (1.0 eq., 0.156 mmol, 26.5 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 0.623 mmol, 66.0 mg)、および、4：1 DMF/水 (2 mL) の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 1.6 μmol, 1.5mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 4.7 μmol, 1.4 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相分取LCMSによって原料を精製し、75を得た(0.016 mmol, 5.1 mg)。収率： 10%, 明るいオレンジ色の固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (br. s, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 - 7.72 (m, 8H), 7.45 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 168.05, 167.29, 150.17, 135.42, 133.81, 133.39, 128.52, 127.18,126.29, 124.14, 123.46, 109.55; [M+H]+ = 315.0。
3-(4-メチルベンゾエート)-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン, 76。
3-ヨード-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (0.156 mmol, 50.0 mg), (4 -メトキシカルボニル)フェニルボロン酸 (1.0 eq., 0.156 mmol, 28.0 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 0.623 mmol, 66.0 mg)、および、4：1 DMF/水 (2 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 1.6 μmol, 1.5mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 4.7 μmol, 1.4 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相分取LCMSによって原料を精製し、76を得た(0.024 mmol, 7.8 mg)。収率： 15%, 浅黄色の個体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.66 (br. s, 2H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ165.89,150.25, 143.94, 134.87, 133.32, 130.17, 128.49, 127.38, 125.17, 124.54, 123.54,122.71, 121.45, 118.03, 52.28; [M+H]+ = 330.0。
3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン, 77。
3-ヨード-6-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (0.156 mmol, 50.0 mg), (2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ボロン酸 (1.0 eq.,0.156 mmol, 25.5 mg), Na2CO3(4.0 eq., 0.623 mmol,66.0 mg)、および、4：1 DMF/水 (2 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 1.6 μmol, 1.5mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 4.7 μmol, 1.4 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相分取LCMSによって原料を精製し、77を得た(0.050 mmol, 15.8 mg)。収率： 32%, 浅黄色の個体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (dd, J =9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (dd, J =8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.91, 150.24,144.17, 132.75, 128.71, 128.16, 125.18, 123.37, 122.94, 122.08, 121.35, 120.47,117.87, 109.68, 71.33, 29.09; [M+H]+ = 314.0。
3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン, 78。
3-ヨード-6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (0.156 mmol, 50.0 mg), 3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸 (1.0 eq., 0.156 mmol, 26.8 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 0.623 mmol, 66.0 mg)、および、4：1 DMF/水 (2 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 1.6 μmol, 1.5mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 4.7 μmol, 1.4 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相分取LCMSによって原料を精製し、78を得た(0.048 mmol, 14.5 mg)。収率： 30%, 白い個体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.37 (br. s, 1H), 8.12 (br. s, 2H), 7.69 -7.62 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 148.02,147.15, 144.19, 132.49, 125.17, 124.26, 122.54, 121.73, 118.90, 118.37, 117.58,109.12, 108.44, 101.33; [M+H]+ = 305.0。
4-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)安息香酸, 79。
3-ヨード-6-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (0.156 mmol, 50.0 mg), 4-ボロノ安息香酸 (1.0 eq., 0.156 mmol, 26.8 mg), Na2CO3 (4.0 eq., 0.623 mmol, 66.0mg)、および、4：1 DMF/水 (2 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに加えた。Ar(g)でバイアルをパージし、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (Pd2(dba)3, 0.01 eq., 1.6 μmol, 1.5mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.03 eq., 4.7 μmol, 1.4 mg)を加えた。反応をAr (g) 下にて130℃で30分間マイクロ波照射し、その後、セライトを通して濾過し、CH2Cl2およびMeOHで洗い流した。真空で濾液を蒸発させ、トルエンを用いて共沸によってDMFを除去した。水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相分取LCMSによって原料を精製し、79を得た(0.001 mmol, 1.7 mg)。収率： 4%, 浅黄色の個体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 -7.82 (m, 4H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 145.55, 134.45,134.34, 130.71, 128.49, 127.34, 125.38, 125.12, 119.90, 119.04, 118.21, 117.88;[M+H]+ =305.0。
この実施例は、本発明の化合物のＤＹＲＫ１Ａ抑制活性を示す。[キー (+ = 1 - 40%抑制@10uM, ++ = 40 - 60%抑制@10uM, +++= 60% - 100%抑制@10uM)]a。
この実施例は、本発明の化合物の合成のための一般的な手順（図式１、２および３（図式１、２および３の図式番号は実施例４の中でのみ適用可能であることに注意されたい））を提供する。
図式3(イミダゾピリジン系の一般的な合成)
〔参照による組み込み〕
ここに参照した特許文献および科学文献のそれぞれの記載全体は、すべての目的のために、参照によりここに盛り込まれる。以下の参考文献は、その全体が、参照によりここに盛り込まれる。
〔等価物〕
本発明は、その精神または本質的特徴から離れることなく、他の特定の形態で具体化されてもよい。それゆえ、前述の実施形態は、ここに記載した本発明を限定するものではなく、あらゆる点で、例証するためのものであるとみなされるべきである。それゆえ、本発明の範囲は、前述の記載によってではなく、添付した請求項によって示されており、請求項の等価物の意味と範囲内で起こるすべての変化はそこに包含されることが意図されている。

Claims (24)

  1. 薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはそのプロドラッグを含んで、式Ｉ：

    を有する化合物であって、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、生成化合物がＤＹＲＫ１Ａ活性を抑制することを可能にする任意の化学部分を含む、化合物。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、上記生成化合物が：
    ＤＹＲＫ１Ａに関するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔのシグナル伝達、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するタウのリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するＮＦＡＴのリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するＡＳＫ１／ＪＮＫ１の経路活性化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するｐ５３のリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するＡｍｐｈ１のリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するダイナミン(Dynamin)１のリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するシナプトジャニン(Synaptojanin)のリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するプレセニリン(presenillin)１（γ−セクレターゼの触媒サブユニット）の活性、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するアミロイド前駆体タンパク質のリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するＳＩＲＴ１の活性化、
    のうちの１つまたはそれ以上を抑制することを可能にする任意の化学部分を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ−Ｙ−Ｚは、

    である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、水素、アリール、置換されたアリール、

    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、エステル、アミド、置換されたアミド、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、メチレンジオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルアミドから選択され、脂肪親和性部分が、エーテル官能性、メチル、エチル、（ＣＨ２）３、

    を含む、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ７は、水素、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、エステル、アミド、置換されたアミド、スルホンアミド、置換されたスルホンアミド、メチレンジオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルアミドから選択され、脂肪親和性部分が、エーテル官能性、メチル、エチル、（ＣＨ２）３、

    を含む、請求項４に記載の化合物。
  8. Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ４は、水素、ＮＨ２、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはそのプロドラッグを含んで、式ＩＩ：
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  11. 薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはそのプロドラッグを含んで、式ＩＩＩ：
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  12. 上記化合物は、実施例ＩＩおよびＩＩＩに記載の化合物のうちの選択された任意のものである、請求項１に記載の化合物。
  13. 請求項１に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  14. 患者におけるＤＹＲＫ１Ａ活性に関する障害を治療、改善または予防する方法であって、請求項１３の薬学的組成物の治療上の有効量を上記患者に投与することを含む、方法。
  15. ＤＹＲＫ１Ａ活性に関する上記障害は、アルツハイマー病、ダウン症、ハンチントン病、パーキンソン病、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症）または癌（例えばグリア芽腫）である、請求項１４に記載の方法。
  16. 上記患者はヒトである、請求項１５に記載の方法。
  17. 上記患者に、アルツハイマー病、ダウン症、ハンチントン病、パーキンソン病、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症）または癌（例えばグリア芽腫）を治療するための１つまたはそれ以上の薬剤を投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
  18. 請求項１の化合物と、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関する障害を有する患者に上記化合物を投与するための使用説明書とを含むキット。
  19. ＤＹＲＫ１Ａ活性に関する上記障害は、アルツハイマー病、ダウン症、ハンチントン病、パーキンソン病、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症）または癌（例えばグリア芽腫）である、請求項１８に記載のキット。
  20. さらに、アルツハイマー病、ダウン症、ハンチントン病、パーキンソン病、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症）または癌（例えばグリア芽腫）を治療するための１つまたはそれ以上の薬剤を含む、請求項１８に記載のキット。
  21. 対象者におけるＤＹＲＫ１Ａに関する活性を抑制する方法であって、上記対象者に請求項１の化合物を投与することを含む、方法。
  22. 上記化合物の投与は、上記対象者における、１つまたはそれ以上の、ＤＹＲＫ１Ａに関する活性：
    ＤＹＲＫ１Ａに関するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔのシグナル伝達、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するタウのリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するＮＦＡＴのリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するＡＳＫ１／ＪＮＫ１の経路活性化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するｐ５３のリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するＡｍｐｈ１のリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するダイナミン(Dynamin)１のリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するシナプトジャニン(Synaptojanin)のリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するプレセニリン(presenilin)１（γ−セクレターゼの触媒サブユニット）の活性、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するアミロイド前駆体タンパク質のリン酸化、
    ＤＹＲＫ１Ａに関するＳＩＲＴ１の活性化、
    を抑制するという結果を生む、請求項２１に記載の方法。
  23. 上記対象者は、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関する障害を患っているまたは発現する危険がある人間の対象者である、請求項２１に記載の方法。
  24. ＤＹＲＫ１Ａ活性に関する上記障害は、アルツハイマー病、ダウン症、ハンチントン病、パーキンソン病、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば気道の炎症）または癌（例えばグリア芽腫）である、請求項２３に記載の方法。
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