CN104926788A - 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 - Google Patents

取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类作为Akt抑制剂的新型取代哌啶类衍生物，该化合物为式(Ⅰ)化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，环A及R1、R2、R3、R4和R5的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以其为活性成分的药物，可用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等，特别是与Akt激酶有关的疾病。

Description

取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及作为Akt抑制剂的取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。2008年全世界约有1270万癌症新增患者，760万死于癌症，据推测到2020年前，全球癌症将新增1500万癌症患者，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，可能会增至1320万。肿瘤的防治已成为各国医药界的重要研究课题。虽然临床已经有一些抗肿瘤药物在使用，但这些药物往往存在毒副作用大，易产生耐药等问题，使其临床治疗受到较大的限制。因而研制新型、高效、低毒的抗肿瘤药物具有十分重要的意义。
细胞凋亡的抑制与肿瘤的发生、发展密切相关，被认为是肿瘤细胞产生耐药的重要原因之一。围绕细胞凋亡信号通路的研究为抗肿瘤治疗提供了新的思路，也为研制全新抗肿瘤药物提供了新的靶点。1995年，Akt即蛋白激酶B(protein kinase B)作为PI3K经多种生长因子活化后的下游靶点被发现。Akt处于PI3K/Akt信号转导通路的核心部位，Akt家族的成员有Akt1、Akt2、Akt3三个亚型，具有80％以上的序列同源性，研究发现Akt不同的亚型在结构和功能方面均高度一致，只是在不同的肿瘤中表达的水平有所不同。Akt可直接磷酸化mTOR、Bad和Caspase9蛋白，以及调节ForkHead转录因子家族和NF-κB进而控制转录、翻译、代谢、细胞凋亡、血管新生等众多在肿瘤发生发展过程中至关重要的细胞生物学过程。研究还发现在多数肿瘤中存在Akt过度表达或活性失调的现象，Akt异常与这些肿瘤的发生、发展以及对化疗、放疗产生耐受密切相关，体内和体外药理实验均证明Akt抑制剂可促进癌细胞的程序死亡。因此，Akt作为一个极有潜力的抗肿瘤靶点而备受关注。
正在开展临床研究的Akt抑制剂可分为：ATP竞争性抑制剂，如AZD5363、GSK-2110183(afuresertib)、GDC-0068(Ipatasertib)；变构抑制剂，如MK-2206；PH-结构域结合抑制剂，如Perifosine。GSK-2110183是GSK公司研发的一种口服AKT抑制剂,单药显示出良好的安全性和抗血液恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)的临床活性,目前处于临床II期。GDC-0068是一种高选择性的pan-Akt抑制剂，与多西他赛或mFOLFOX-6联合用药在晚期实体肿瘤患者中耐受性良好，并有抗肿瘤活性的初步迹象，剂量递增试验仍在临床II期。MK2206为2,3-二苯喹喔啉类衍生物，目前处于临床II期，用于胃癌，乳腺癌等多种癌症的治疗。上述化合物的临床数据证实了该治疗策略的良好选择性及具有提高肿瘤对化疗、放疗敏感性。因此，研制新型Akt抑制剂有望为肿瘤治疗提供全新作用机制的临床药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗癌作用强，具有Akt抑制作用的新型取代哌啶类衍生物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
术语说明：本文所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子***。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳环可以是无取代或取代的。芳环的取代基 选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本文所用术语“杂环芳基”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基等。杂环芳基可以是无取代或取代的。杂环芳基的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本文所用术语“杂环烷基”指单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子***。无取代的杂环烷基的可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基等。杂环可以是无取代或取代的。杂环的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本文所用术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和单环碳环，除非指明不同数目的原子。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”还包括取代环烷基。环烷基还可任选在任何可利用碳上被一个或多个选自烷氧基、卤素和卤代烷基，如全氟烷基的取代基取代。
本文所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本文所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。
本文所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
术语“药学可接受衍生物”是指所选化合物的盐和溶剂合物。
本文所用术语“溶剂合物”是指由溶质(例如：本发明的通式(I)～通式(V)化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶剂为水。
本发明采用如下的技术方案：
本发明所提供的取代哌啶类衍生物具有通式(Ⅰ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
环A选自无取代或取代的五元或六元芳基、包含1～4个选自O、N和S的五元或六元杂环芳基；
R1选自H、卤素、羟基、羧基、羟甲基、饱和或不饱和的C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷 氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的饱和或部分饱和的杂环，无取代或取代的环烷基；
R2选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的环烷基、无取代或取代的饱和或不饱和的杂环烷基，任意稠合的芳基、杂环芳基；
R3选自氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、卤代的C1-C4烷氧基、  其中n＝0-4的整数，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，环D选自无取代或取代的五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环；
R4、R5分别独立选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的呋喃、噻吩、苯基、吡啶；
所述取代的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷氧基。
进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅱ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；
R2优选为无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基；
E、T分别独立选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基。
更具体地，本发明通式(Ⅱ)结构的优选化合物选自：
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-3-氰基苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
3-胺基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-2-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氯噻吩-3-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟吡啶酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-((N-甲基胺基磺酰基)甲基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)-3-甲基苯 甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
进一步地，本发明优选的化合物具有通式(III)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；
X选自O、S、NH和NCH3；
L选自CH和N。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅳ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；
X优选为O、S。
更具体地，本发明通式(Ⅳ)结构的优选化合物选自：
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-6-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-2-基)乙酸；
N-((3S,4S)-6-(2-胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丙基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丁基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-6-(2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2-羟基乙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-6-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基乙酸酯；
2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基2,2,2-三氟乙酸酯；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
进一步地，本发明优选的化合物具有通式(V)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；
更具体地，本发明通式(V)结构的优选化合物选自：
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(5-(((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)甲酰胺基)噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述的取代哌啶类化合物的盐。所述的盐可以是有机酸盐、无机酸盐等，所述的有机酸盐包括枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；所述的无机酸盐包括氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明通式(Ⅰ)～通式(V)结构的化合物及其优选化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明还提供通式(Ⅰ)～通式(V)所述的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的用途。所述的肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、***癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子***、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
本发明还提供了制备通式(Ⅰ)及其药学可接受衍生物的方法，通过化合物的三个主要组分，本文称为化合物的头部(Ⅵ)、中心(Ⅶ)和尾巴(Ⅷ)的反应来制备通式(Ⅰ)化合物，部分通式(Ⅰ)化合物的合成路线如下：
每种通式(Ⅰ)化合物都可方便地通过分开制备所述化合物的三种构建体，然后再将这些组分组合形成通式(Ⅰ)化合物。为了方便，所述三种构建体在本文中被称为头部(Ⅵ)、中心(Ⅶ)和尾巴(Ⅷ)，为了方便，当单独使用时，通篇使用的术语头部、中心和尾巴表示各个构建体，当在文中以头部/中心、尾巴/中心和/或头部/中心/尾巴组合出现时，也是指相应的部分。
本发明化合物的头部组分(component)为以通式头部(Ⅵ)为代表的N-甲基吡唑硼酸酯或硼酸化合物：
本发明化合物的中心组分(component)为以通式中心(Ⅶ)为代表的含溴或碘原子取代的五元或六元芳基甲酸化合物：
本发明化合物的尾巴组分为以通式尾巴(Ⅷ)为代表的含保护基团取代哌啶化合物：
化合物头部(Ⅵ)、中心(Ⅶ)和尾巴(Ⅷ)以如下方案所示的合成路线组合：
其中，PG为常见的胺基保护基，如：Boc(叔丁氧羰基),Cbz(苄氧羰基)，Ac(乙酰基)等。
更具体地，以通式(Ⅱ)和通式(III)化合物为代表进行说明。
本发明通式(Ⅱ)和通式(III)的头部组分为以头部(ⅰ)为代表的吡唑硼酸频哪醇酯化合物：
其中R1如通式(Ⅰ)结构所定义，即：R1选自H、卤素、羟基、羧基、羟甲基、饱和或不饱和的C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的饱和或部分饱和的杂环，无取代或取代的环烷基；所述取代的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷氧基。
本发明通式(Ⅱ)和通式(III)的中心组分(component)为以通式中心(ⅱ-1)和中心(ⅱ-2)为代表的溴原子取代的六元或五元芳基甲酸化合物：
其中E、T如通式(Ⅱ)结构所定义，即：E、T分别独立选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素、C1-C3烷基或卤代的C1-C3烷基。
其中L、X如通式(III)结构所定义，即：X选自O、S、NH和NCH3；L选自CH和N。
取代基R4如通式(Ⅰ)结构所定义，即：R4选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的呋喃、噻吩、苯基、吡啶；所述取代的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷氧基。
本发明化合物的尾巴部分为以通式尾巴(ⅲ)为代表的Boc保护的取代哌啶化合物：
其中取代基R2、R3如通式(Ⅰ)结构所定义，即：R2选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的环烷基、无取代或取代的饱和或不饱和的杂环烷基，任意稠合的芳基、杂环芳基；R3选自氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、卤代的C1-C4烷氧基、 其中n＝0-4，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，环D选自无取代或取代的五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环。所述取代的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷氧基。
化合物通式头部(ⅰ)、中心(ⅱ)和尾巴(ⅲ)以如下方案所示的合成路线组合：
如上述合成路线所示，将通式头部(ⅰ)与通式中心(ⅱ)在零价钯催化剂催化下，在加热条件下发生 Suzuki偶联反应，得到的产物与尾巴(ⅲ)在缩合剂(如EDCI)作用下，得到的产物经过酸性条件脱Boc保护，即可得到通式(Ⅱ)和通式(III)化合物。
通式(Ⅳ)和通式(V)化合物的制备方法参照通式(Ⅱ)和通式(III)化合物的制备方法。
本发明还提供本发明所述的化合物或其可药用盐在制备Akt抑制剂中的应用，特别是在制备治疗细胞增生疾病中的应用。所述的细胞增生疾病包括癌症。换言之，本发明提供取代哌啶类化合物或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在治疗增生类疾病(如癌症)中的应用。能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：有丝***抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素)；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可***抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；酶(如天门冬氨酶)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)；蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)。
本发明发明人通过多次实验证实，本发明化合物对Akt1有显著的抑制作用，对人卵巢癌细胞株(OVCAR-8)、结肠癌细胞株(HCT116)等肿瘤细胞株显示出强效的抗增殖作用。因此，本发明化合物可作为AKT抑制剂应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物1)
步骤1.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(中间体1-2)的合成
在氮气保护下，将4-溴苯甲酸甲酯(中间体1-1)(2.2g,10mmol)、四(三苯基磷)钯(1.15g,1mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(2.5g,12mmol)和磷酸钾三水合物(4.0g,15mmol)依次加入装有50mL DMF的100ml三颈瓶中，反应体系置于90℃充分搅拌反应过夜。反应完毕冷却至室温，将反应液倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析纯化得浅黄色固体1.83g目标产物(中间体1-2)，收率85％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),6.38(d,J＝1.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H)。
步骤2.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(中间体1-4)的合成
将中间体1-2(1.1g,5mmol)溶于20ml四氢呋喃中，缓慢加入NBS(1.1g,6mmol)室温下反应5小时 后，加入6N氢氧化钠水溶液10ml，室温继续反应6小时，减压除掉有机溶剂。向剩余反应混合物中加入10ml水，用二氯甲烷洗两次，水层用1N盐酸溶液调至pH约为3，有大量固体析出，过滤，滤饼再用水洗一次，干燥得白色固体(中间体1-4)1.2g，收率86％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),3.87(s,3H)。
步骤3.(3S,4S)-4-(4-氯苯基)-3-硝基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体1-7)的合成
将2-硝基乙基氨基甲酸叔丁酯(中间体1-5，380mg,2mmol)，((S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯甲基)三甲基硅基醚(33mg,0.1mmol)，苯甲酸(25mg,0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(2ml)，冰浴条件下，缓慢加入4-氯肉桂醛(中间体1-6，167mg,1mmol)，室温搅拌约24h，将反应体系用二氯甲烷稀释至10ml,向反应液中缓慢滴加200微升三氟乙酸，室温反应5小时，随后向反应液中加入1N碳酸氢钠溶液约10ml，室温搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到淡黄色固体(中间体1-7)260mg，收率77％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.16–6.96(m,1H),4.94–4.78(m,1H),4.61(s,1H),4.21(s,1H),4.09–3.91(m,2H),1.52(s,9H)。
步骤4.(3S,4S)-3-胺基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1-8)的合成
将中间体1-7(169mg,0.5mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入30mg10％Pd/C，室温下氢化过夜，反应完成后抽滤，滤液旋干，得油状液体(中间体1-8)110mg，收率71％；ESI(M+H)+＝311。
步骤5.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物1)的合成
将中间体1-4(97mg,0.345mmol)、1-羟基苯并***(HOBt)(78.62mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.8mg,0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol),继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有中间体1-8(109mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml),室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相,用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯，常温反应2小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到白色粉末(化合物1)80mg，收率49％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),5.94(d,J＝6.5Hz,1H),4.32(m,1H),3.76(s,3H),3.59(m,1H),3.20(d,J＝12.7Hz,1H),2.81–2.70(m,2H),2.66–2.57(m,1H),2.25–2.15(m,1H),1.82；ESI(M+H)+＝473。
实施例2.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物2)
以中间体1-2和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物2，收率34％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(s,1H),7.55–7.51(m,2H),7.35(td,J＝8.0,6.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.17–7.13(m,1H),6.98(td,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.67(td,J＝11.6,4.4Hz,1H),3.79(s, 3H),3.69–3.64(m,1H),3.57(d,J＝12.8Hz,1H),3.29–3.19(m,2H),3.16(t,J＝12.0Hz,1H),2.23(dd,J＝14.5,2.3Hz,1H),2.16–2.08(m,1H).ESI(M+H)+＝413。
实施例3.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺(化合物3)
以4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯和3-三氟甲基-4-氯肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物3，收率39％；ESI(M+H)+＝511。
实施例4.N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二氟苯甲酰胺(化合物4)
以2,5-二氟-4-溴-苯甲酸甲酯和3-三氟甲基-4-氯肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物4，收率29％；ESI(M+H)+＝527。
实施例5.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-3-氰基苯甲酰胺(化合物5)
以3-氰基-4-溴-苯甲酸甲酯和4-氯肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物5，收率21％；ESI(M+H)+＝454。
实施例6.N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物6)
以中间体1-2和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物6，收率30％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.33(tt,J＝17.0,8.4Hz,2H),7.14(s,1H),6.44(d,J＝1.9Hz,1H),4.49(m,1H),3.84(s,3H),3.38(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),3.07(dt,J＝13.7,8.2Hz,1H),2.92(dd,J＝23.6,12.0Hz,2H),1.98(s,2H).ESI(M+H)+＝397。
实施例7.3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物7)
以3-氯-4-溴-苯甲酸甲酯和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物7，收率39％；ESI(M+H)+＝465。
实施例8.3-胺基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物8)
以3-胺基-4-溴-苯甲酸甲酯和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物8，收率32％；ESI(M+H)+＝428。
实施例9.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物9)
以2-三氟甲基-4-溴-苯甲酸甲酯和4-氯肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物9，收率28％；ESI(M+H)+＝497。
实施例10.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物10)
以中间体1-2和3,4,5-三氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物10，收率37％；ESI(M+H)+＝493。
实施例11.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺(化合物11)
以3-氟-4-溴-苯甲酸甲酯和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物11，收率33％；ESI(M+H)+＝449。
实施例12.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物12)
以3-甲氧基-4-溴-苯甲酸甲酯和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物12，收率33％；ESI(M+H)+＝443。
实施例13.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(化合物13)
以2-氟-4-溴-苯甲酸甲酯和3-三氟甲基-4-氯肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物13，收率27％；ESI(M+H)+＝515。
实施例14.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物14)
以3-三氟甲氧基-4-溴-苯甲酸甲酯和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物14，收率34％；ESI(M+H)+＝497。
实施例15.3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物15)
以3-氯-4-溴-苯甲酸甲酯和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物15，收率31％；ESI(M+H)+＝447。
实施例16.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酰胺(化合物16)
以3-(呋喃-3-基)-4-溴-苯甲酸甲酯和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物16，收率26％；ESI(M+H)+＝497。
实施例17.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-2-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酰胺 (化合物17)
以2-(2-甲基呋喃-3-基)-4-溴-苯甲酸甲酯和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物17，收率33％；ESI(M+H)+＝493。
实施例18.N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物18)
以3-氯-4-溴-苯甲酸甲酯和(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙烯醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物18，收率35％；ESI(M+H)+＝468。
实施例19.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氯噻吩-3-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物19)
以2-(5-氯噻吩-3-基)-4-溴-苯甲酸甲酯和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物19，收率32％；ESI(M+H)+＝547。
实施例20.N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物20)
以3-氯-4-溴-苯甲酸甲酯和(E)-3-(1H-吲哚-4-基)丙烯醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物20，收率31％；ESI(M+H)+＝468。
实施例21.4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物21)
以5-溴-4-氯吡啶-2-甲酸和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物21，收率40％；ESI(M+H)+＝448。
实施例22.5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(化合物22)
以5-溴嘧啶-2-甲酸和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物22，收率35％；ESI(M+H)+＝433。
实施例23.5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶酰胺(化合物23)
以4-甲基-5-溴-吡啶-2-甲酸和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物23，收率32％；ESI(M+H)+＝446。
实施例24.4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物24)
以4-氯-5-溴-吡啶-2-甲酸和3-三氟甲基-4-氯肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物24，收率33％；ESI(M+H)+＝532。
实施例25.5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物25)
以5-溴-吡啶-2-甲酸和3-三氟甲基-4-氯肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物25，收率43％；ESI(M+H)+＝498。
实施例26.5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟吡啶酰胺(化合物26)
以3-氟-5-溴-吡啶-2-甲酸和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物26，收率39％；ESI(M+H)+＝450。
实施例27.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物27)
步骤1.(4S,5S)-2-烯丙基-4-(3,4-二氟苯基)-5-硝基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-2)的合成
将2-硝基乙基氨基甲酸叔丁酯(中间体1-5，2.85g,15mmol)，((S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯甲基)三甲基硅基醚(0.36g,1.1mmol)，苯甲酸(0.25g,2mmol)溶于无水二氯甲烷(15ml)，冰浴条件下慢慢加入3,4-二氟肉桂醛(中间体2-1,1.68g,10mmol)，室温搅拌约18h，将反应体系用二氯甲烷稀释至100ml。将体系降温至-78℃,向反应液中加入烯丙基三甲基硅烷(5ml,30mmol),接着缓慢滴加2.5ml三氟化硼***，继续反应10小时，向反应液中加入1N碳酸氢钠溶液约100ml，室温搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相,饱和氯化钠洗2次后，无水硫酸钠干燥,过硅胶柱纯化得白色固体(中间体2-2)1.9g,收率50％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15–7.07(m,1H),7.06–6.98(m,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.17(d,J＝16.3Hz,1H),5.10(d,J＝9.8Hz,1H),4.67–4.34(m,3H),3.51–3.41(m,1H),3.29(dt,J＝49.6,12.0Hz,1H),2.58(s,1H),2.40(d,J＝19.3Hz,1H),1.97–1.82(m,2H),1.48(s,9H).
步骤2.2-((4S,5S)-1-Boc-4-(3,4-二氟苯基)-5-硝基哌啶-2-基)乙酸(中间体2-3)的合成
将中间体2-2(1.9g,5mmol)溶于40ml混合DCM/CH3CN/H2O(v/v/v＝1/1/2)溶剂中,冰浴条件下,依次缓慢加入NaIO4(5.35g,25mmol)、RuCl3单水合物(170mg,1mmol),室温搅拌过夜，滤去黑色不溶物，滤液用稀盐酸溶液调至PH 5,用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗2次后，无水硫酸钠干燥，旋干得无色油状物(中间体2-3)1.8g，收率90％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝18.2,8.4Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.92(dd,J＝5.4,3.1Hz,1H),4.89(m,1H),4.62(m,2H),3.42(m,1H),3.29(m,1H),2.76(d,J＝6.7Hz,2H),1.97(s,2H),1.46(s,9H). 
步骤3.(4S,5S)-4-(3,4-二氟苯基)-2-(2-(l-甲胺基)-2-氧代乙基)-5-硝基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-4)的合成
将中间体2-3(200mg,0.5mmol)溶于5ml DMF中,冰浴条件下,依次加入HBTU(379mg,1mmol),三乙胺 0.25ml,常温反应15min后,向反应液中滴加30％甲胺的乙醇溶液(1ml),继续反应3h。反应结束，将体系倒入10ml水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相,饱和氯化钠洗2次后，无水硫酸钠干燥，旋干得200mg白色固体(中间体2-4)，收率97％，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤4.(4S,5S)-4-(3,4-二氟苯基)-2-(2-(l-甲胺基)-2-氧代乙基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体2-5)的合成
将中间体2-5(200mg,0.5mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入30mg10％Pd/C，室温下氢化过夜，反应完成后抽滤，滤液旋干，得油状液体180mg(中间体2-5)，收率91％；ESI(M+H)+＝384。
步骤5.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(中间体2-6)的合成
将中间体1-2(1.1g,5mmol)溶于20ml四氢呋喃中，缓慢加入NCS(0.8g,6mmol)室温下反应5小时后，加入6N氢氧化钠水溶液10ml，室温继续反应6小时，减压除掉有机溶剂。向剩余反应混合物中加入10ml水，用二氯甲烷洗两次，水层用1N盐酸溶液调至pH约为3，有大量固体析出，过滤，滤饼再用水洗一次，干燥得白色固体(中间体2-6)0.88g，收率75％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.11–8.08(m,2H),7.70(s,1H),7.68–7.64(m,2H),3.80(s,3H).
步骤6.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物27)的合成
将中间体2-6(81mg,0.345mmol)、1-羟基苯并***(HOBt)(78.62mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.8mg,0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol),继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有中间体2-5(134mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml),室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相,用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯，常温反应3小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到白色粉末97mg(化合物27)，收率56％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.88–7.79(m,2H),7.59–7.54(m,3H),7.33(ddd,J＝11.6,7.6,1.9Hz,1H),7.22(ddd,J＝15.6,13.7,8.5Hz,2H),4.57(td,J＝11.5,4.9Hz,1H),4.16–4.08(m,1H),3.80(s,3H),3.54–3.47(m,1H),3.46–3.37(m,2H),3.08(dd,J＝16.3,10.0Hz,1H),2.81(d,J＝4.9Hz,3H),2.77(dd,J＝16.3,5.1Hz,1H),2.31–2.22(m,1H),2.13–2.06(m,1H).ESI(M+H)+＝502。
实施例28.3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物28)
以3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸和中间体2-5为原料，按照实施例27方法，制备得到化合物28，收率44％；ESI(M+H)+＝536。
实施例29.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物29)
以中间体2-6和中间体2-2为原料，按照实施例27方法，经缩合，氧化，脱保护等步骤，制备得到化合物29，收率47％；ESI(M+H)+＝475。
实施例30.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-((N-甲基胺基磺酰基)甲基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺(化合物30)
以3-氟-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸和中间体2-2为原料，按照实施例27方法，制备得到化合物30，收率38％；ESI(M+H)+＝556。
实施例31.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺(化合物31)
以3-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸和中间体2-2为原料，按照实施例27方法，制备得到化合物31，收率19％；ESI(M+H)+＝556。
实施例32.3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物32)
以3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸和中间体2-2为原料，按照实施例27方法，制备得到化合物32，收率31％；ESI(M+H)+＝568。
实施例33.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物33)
步骤1.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体3-2)的合成
在氮气保护下，将4-溴噻吩-2-甲醛(中间体3-1)(1.9g,10mmol)、四(三苯基磷)钯(1.15g,1mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(2.5g,12mmol)和磷酸钾三水合物(4.0g,15mmol)依次加入装有50mL DMF的100ml三颈瓶中，反应体系置于90℃充分搅拌反应过夜。反应完毕冷却至室温，将反应液倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析纯化得浅黄色固体1.7g(中间体3-2)，收率88％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.98(d,J＝1.1Hz,1H),7.85(d,J＝1.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),6.39(d,J＝1.9Hz,1H),3.97(s,3H).ESI-MS:m/z＝193[M+1]+。
步骤2.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体3-3)的合成
将化合物3-2(191mg,1mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(399mg,3mmol)溶于DMF/THF(v/v＝1:1,10ml)中，升温至80℃反应约3h,反应完成后冷却至室温，将体系倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析纯化得浅黄色固体160mg(中间体3-3)，收率61％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.00(d,J＝1.1Hz,1H),7.92(t,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝1.4Hz,1H),3.87(s,3H)。
步骤3.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体3-4)的合成
将中间体3-3(520mg,2mmol)溶于丙酮(5ml)中，然后缓慢加入高锰酸钾(380mg,2.4mmol)，室温搅拌约2h,反应完成后，抽滤,滤饼用甲乙酸乙酯洗两次,合并滤液，浓缩并用乙酸乙酯重结晶得到白色固体0.44g(中间体3-4)，收率80％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.67(s,1H),3.82(s,3H)。
步骤4.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物33)的合成
将中间体3-4(95mg,0.345mmol)、1-羟基苯并***(HOBt)(78.62mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.8mg,0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol),继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有中间体2-5(134mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml),室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相,用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯，常温反应3小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到白色粉末125mg(化合物33)，收率67％；1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.99(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.88(d,J＝1.4Hz,1H),7.31(ddd,J＝11.5,7.6,1.9Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),4.50(td,J＝11.3,5.0Hz,1H),4.15–4.09(m,1H),3.85(s,3H),3.50–3.45(m,1H),3.44–3.37(m,2H),3.06(dd,J＝16.2,9.9Hz,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.76(dd,J＝16.3,5.2Hz,1H),2.30–2.21(m,1H),2.08(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H).ESI(M+H)+＝542。
实施例34.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物34)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和中间体2-5为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物34，收率48％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(s,1H),7.40–7.28(m,2H),7.24–7.14(m,2H),4.63–4.53(m,1H),4.13(d,J＝3.7Hz,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,3H),3.52–3.35(m,3H),3.11–3.01(m,1H),2.86–2.72(m,4H),2.28(td,J＝14.7,4.9Hz,1H),2.13–2.02(m,1H).ESI(M+H)+＝526。
实施例35.N-((3S,4S)-6-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物35)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-烯丙基-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物35，收率41％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.53(s,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.30(s,1H),7.26(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),5.89–5.81(m,1H),5.41(dd,J＝17.0,1.1Hz,1H),5.30(d,J＝10.3Hz,1H),4.57(td,J＝11.5,5.0Hz,1H),3.82–3.76(m,1H),3.76(s,3H),3.43–3.31(m,3H),2.81–2.68(m,2H),2.20–2.07(m,2H).ESI(M+H)+＝529。
实施例36.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物36)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物36，收率40％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.62(s,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),4.60(s,1H),4.14–3.81(m,2H),3.77–3.67(m,4H),3.57–3.39(m,5H),3.39–3.32(m,2H),3.18(d,J＝21.6Hz,1H),2.62(s,1H),2.40(s,1H),2.26–2.09(m,4H),1.97(d,J＝18.8Hz,1H),1.86(dd,J＝23.7,11.2Hz,1H).ESI(M+H)+＝616。
实施例37.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物37)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)-4-(3,4-二 氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物36，收率27％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.63–7.56(m,1H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),4.64–4.51(m,1H),4.24–3.94(m,1H),3.87–3.75(m,1H),3.72(s,3H),3.55–3.33(m,5H),3.23–2.90(m,2H),2.85–2.02(m,6H),1.94–1.41(m,3H).ESI(M+H)+＝616。
实施例38.2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-2-基)乙酸(化合物38)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和2-((4S,5S)-1-Boc-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-2-基)乙酸甲酯为原料，按照实施例33方法，经酰胺缩合、碱水解、脱保护等步骤，制备得到化合物38，收率30％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.54(s,1H),7.53(d,J＝1.2Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),4.60(d,J＝6.2Hz,1H),4.21–4.10(m,1H),3.74(s,3H),3.49–3.42(m,1H),3.40–3.32(m,2H),3.21–3.10(m,1H),3.01–2.92(m,1H),2.35–2.22(m,1H),2.18–2.09(m,1H).ESI(M+H)+＝547。
实施例39.N-((3S,4S)-6-(2-胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物39)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物39，收率40％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.55(s,1H),7.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),4.56(s,1H),4.10(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.50–3.35(m,3H),3.13–3.05(m,1H),2.81(d,J＝17.0Hz,1H),2.26(t,J＝12.6Hz,1H),2.11–2.04(m,1H).ESI(M+H)+＝546。
实施例40.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物40)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-甲基胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物40，收率33％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.50–7.45(m,1H),7.36–7.32(m,2H),4.58(s,1H),4.12(dd,J＝14.0,6.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.50–3.36(m,3H),3.06(dd,J＝25.2,15.5Hz,1H),2.83–2.83(m,4H),2.33–2.22(s,1H),2.08(d,J＝13.3Hz,1H).ESI(M+H)+＝560。
实施例41.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丙基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物41)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-环丙基胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物41，收率32％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.57–7.54(m,2H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),4.58(s,1H),4.17–4.10(m,1H),3.77(s,3H),3.50–3.35(m,3H),3.03(dd,J＝17.5,8.3Hz,1H),2.79–2.71(m,2H),2.27(t,J＝13.5Hz,1H),2.07(d,J＝13.3Hz,1H),0.82–0.72(m,2H),0.63–0.52(m,2H).ESI(M+H)+＝586。
实施例42.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丁基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物42)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-环丁基胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物42，收率37％；NMR(500MHz,)δ7.55(s,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),4.55(s,1H),4.40–4.34(m,1H),4.12–4.06(m,1H),3.77(s,3H),3.48–3.35(m,3H),3.03(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.74(d,J＝14.2Hz,1H),2.35–2.21(m,3H),2.10–1.98(m,3H),1.83–1.72(m,2H).ESI(M+H)+＝600。
实施例43.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物43)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-(2,3-二羟基丙基)胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物43，收率21％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.24(s,1H),4.31(td,J＝10.4,4.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.75–3.71(m,1H),3.63(d,J＝4.9Hz,1H),3.53(d,J＝5.7Hz,2H),3.50–3.37(m,2H),3.30–3.24(m,1H),3.11–3.04(m,1H),3.03–2.97(m,1H),2.83(dd,J＝14.6,8.7Hz,1H),2.57(dd,J＝14.8,6.2Hz,1H),2.10–2.03(m,1H),1.94–1.88(m,1H).ESI(M+H)+＝620。
实施例44.N-((3S,4S)-6-(2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物44)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物44，收率26％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.53(s,1H),8.65(s,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.34(s,1H),4.73(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),4.67–4.57(m,2H),3.95(s,1H),3.77(s,3H),3.53–3.40(m,3H),2.79(d,J＝7.2Hz,1H),2.62(dd,J＝13.7,6.4Hz,1H),2.33–2.24(m,1H),2.20(d,J＝13.3Hz,1H).ESI(M+H)+＝584。
实施例45.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物45)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物45，收率36％；ESI(M+H)+＝606。
实施例46.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物46)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物46，收率39％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.29–7.24(m,2H),4.57–4.48(m,1H),3.87(s,1H),3.75(s,3H),3.68–3.62(m,2H),3.45–3.32(m,6H),2.36(dd,J＝14.1,5.6Hz,1H),2.23–2.10(m,2H),2.11–2.03(m,1H).ESI(M+H)+＝547。
实施例47.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2-羟基乙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物47)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-((2-羟基乙基)胺基)-2-氧代乙 基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物43，收率21％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.57–7.54(m,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.31–7.28(m,2H),4.48(td,J＝11.1,4.7Hz,1H),3.99–3.93(m,1H),3.77(s,3H),3.66(t,J＝5.7Hz,2H),3.40–3.36(m,2H),3.33–3.28(m,3H),3.00(dd,J＝15.7,9.5Hz,1H),2.73(dd,J＝15.7,5.5Hz,1H),2.24–2.15(m,1H),2.06–2.00(m,1H).ESI(M+H)+＝590。
实施例48.N-((3S,4S)-6-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物48)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物48，收率44％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.67(t,J＝10.3Hz,1H),9.06(d,J＝11.0Hz,1H),8.80(d,J＝9.2Hz,1H),8.18(t,J＝5.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(s,1H),7.38(dd,J＝19.2,8.6Hz,1H),7.31(dd,J＝9.9,8.2Hz,1H),7.12(s,1H),4.57–4.47(m,1H),3.73(s,3H),3.56(s,1H),3.34–3.27(m,1H),3.26–3.02(m,4H),2.12(td,J＝14.3,4.4Hz,1H),1.95(dd,J＝23.3,15.7Hz,3H),1.83(s,3H).ESI(M+H)+＝540。
实施例49.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物49)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-甲磺酰胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物49，收率33％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44(s,1H),7.24–7.15(m,2H),7.14–7.03(m,2H),4.45(td,J＝11.4,4.8Hz,1H),3.79(t,J＝12.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.46–3.24(m,3H),3.21–3.12(m,2H),2.90(s,3H),2.24–1.98(m,4H).ESI(M+H)+＝476。
实施例50.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物50)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2,3-二羟基丙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-硝基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物50，收率47％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.31(s,1H),7.30–7.25(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.17(s,1H),4.57(td,J＝11.3, 5.1Hz,1H),4.01(d,J＝2.5Hz,1H),3.93–3.88(m,1H),3.77(s,3H),3.68–3.59(m,2H),3.46–3.36(m,3H),2.37–2.31(m,1H),2.27–2.16(m,2H),2.02–1.96(m,1H).ESI(M+H)+＝529。
实施例51.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物51)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-羟基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物51，收率23％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(s,1H),7.33–7.08(m,4H),4.27(td,J＝10.5,4.9Hz,1H),3.84–3.71(m,5H),3.28(d,J＝4.9Hz,1H),3.15(td,J＝11.8,3.6Hz,1H),3.04–2.87(m,2H),2.16–2.07(m,1H),2.01–1.93(m,1H),1.93–1.77(m,2H).ESI(M+H)+＝499。
实施例52.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物52)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-丙基-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物52，收率44％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67–7.44(m,3H),7.40–7.27(m,2H),4.60–4.53(m,1H),3.89–3.58(m,4H),3.46–3.34(m,3H),2.26–1.98(m,3H),1.86(dt,J＝15.3,6.0Hz,1H),1.62–1.47(m,2H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).ESI(M+H)+＝531。
实施例53.2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基乙酸酯(化合物53)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-乙酰氧基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物53，收率29％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(s,1H),7.37–7.08(m,4H),4.44–4.11(m,3H),3.76(s,3H),3.28–3.10(m,2H),3.00(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),2.95–2.83(m,1H),2.17(tt,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.03(s,3H),2.02–1.91(m,2H),1.90–1.82(m,1H).ESI(M+H)+＝541。
实施例54.2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基2,2,2-三氟乙酸酯(化合物54)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-三氟乙酰氧基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物54，收率21％；ESI(M+H)+＝595。
实施例55.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物55)
以4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和中间体2-5为原料，按照实施例33方法，制备得到化合物55，收率51％；ESI(M+H)+＝508。
实施例56.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物56)
步骤1.(Z)-(3-(3-氟苯基)-2-硝基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体4-2)的合成
将中间体1-5(380mg,2mmol)加入到2-HEAF离子溶液中，冰浴下缓慢滴加间氟苯甲醛(中间体4-1,372mg,3mmol)，滴加完移至室温反应过夜。反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，有机层用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯/石油醚体系过柱，减压回收溶剂，柱层析纯化得到淡黄色固体473mg(中间体4-2),收率80％。
步骤2.(3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-3-硝基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体4-4)的合成
将中间体4-2(592mg,2mmol)，((S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯甲基)三甲基硅基醚(33mg,0.1mmol)，苯甲酸(25mg,0.2mmol)溶于水中(5ml)，剧烈搅拌下，缓慢滴加正戊醛0.1ml，滴加完后反应过夜。待反应完全，乙酸乙酯萃取水层三次，合并乙酸乙酯层，有机层用饱和碳酸氢钠洗三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得黄色油状物。
将上一步得到的油状物溶于无水二氯甲烷(5ml)中，冰浴下，先后缓慢滴加三乙基硅烷(700mg,6mmol)、三氟化硼***(426mg,3mmol)，待反应完全，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用二氯甲烷 萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得粗产物(中间体4-4)投入下一步反应。
步骤3.(3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-3-胺基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4-5)的合成(中间体4-5)的合成
将上述粗品(中间体4-4)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入50mg 10％Pd/C，室温下氢化过夜，反应完成后抽滤，滤液旋干，得油状物290mg，三步收率43％；ESI(M+H)+＝337。
步骤4.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物56)的合成
将中间体3-4(95mg,0.345mmol)、1-羟基苯并***(HOBt)(78.62mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.8mg,0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol),继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有中间体4-5(118mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml),室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相,用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯，常温反应3小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到白色粉末100mg(化合物56)，收率59％；1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.95(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.41–6.93(m,4H),4.55(td,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.82(d,J＝6.1Hz,3H),3.68–3.55(m,2H),3.22–3.07(m,1H),2.98–2.81(m,2H),2.31–2.13(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.46–1.15(m,4H),0.80(dd,J＝16.0,9.1Hz,3H).ESI(M+H)+＝495。
实施例57.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物57)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物57，收率61％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.95(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.71(dd,J＝28.5,1.1Hz,1H),7.37–7.21(m,2H),7.18–6.96(m,2H),4.57(td,J＝11.5,4.6Hz,1H),3.81(d,J＝6.3Hz,3H),3.69–3.59(m,1H),3.51(dt,J＝23.5,10.0Hz,1H),3.20–3.07(m,1H),2.92(t,J＝12.5Hz,1H),2.78(dt,J＝28.3,11.3Hz,1H),2.38–2.20(m,1H),2.10–1.96(m,1H),0.91–0.77(m,3H).ESI(M+H)+＝467。
实施例58.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物58)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-甲 酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物58，收率66％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.55(d,J＝1.4Hz,1H),7.40–7.20(m,3H),7.17–6.97(m,2H),4.70–4.59(m,1H),3.75(d,J＝4.0Hz,3H),3.60(dd,J＝12.1,4.1Hz,1H),3.51(dt,J＝9.9,4.5Hz,1H),3.12(td,J＝12.1,5.1Hz,1H),2.91(t,J＝12.5Hz,1H),2.85–2.70(m,1H),2.35–2.21(m,1H),2.04(d,J＝4.4Hz,1H),0.83(dd,J＝9.5,6.7Hz,3H).ESI(M+H)+＝451。
实施例59.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物59)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和中间体4-5为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物59，收率60％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.40–7.29(m,1H),7.24(s,1H),7.19–6.97(m,3H),4.68–4.55(m,1H),3.75(d,J＝4.0Hz,3H),3.69–3.54(m,2H),3.19–3.05(m,1H),2.99–2.81(m,2H),2.28–2.14(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.44–1.15(m,4H),0.79(dd,J＝16.0,9.0Hz,3H).ESI(M+H)+＝479。
实施例60.5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物60)
以5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物60，收率53％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝3.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.37–7.30(m,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝10.1Hz,1H),6.98(m,1H),4.60(m,1H),3.89(s,3H),3.67–3.61(m,1H),3.56(d,J＝12.7Hz,1H),3.22(t,J＝13.0Hz,2H),3.15(t,J＝12.0Hz,1H),2.23(d,J＝12.4Hz,1H),2.14–2.04(m,1H).ESI(M+H)+＝419。
实施例61.4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物61)
以4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物61，收率52％；ESI(M+H)+＝453。
实施例62.N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物62)
以5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物62，收率34％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.61(d,J＝6.7Hz,2H),8.29(s,1H),7.85(d,J＝6.7Hz,2H),7.80(d,J＝3.8Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝9.9Hz,1H),7.00(td,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.61(dt,J＝11.6,5.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.63–3.59(m,1H),3.58–3.53(m,1H),3.31–3.12(m,3H),2.22(d,J＝12.4Hz,1H),2.13–2.06(m,1H).ESI(M+H)+＝462。
实施例63.N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物63)
以5-(1-甲基-4-羟基甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物63，收率39％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.80(s,1H),7.69(d,J＝3.9Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝10.0Hz,1H),6.98(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),4.61(td,J＝11.6,4.3Hz,1H),4.29(s,2H),3.94(s,3H),3.66–3.62(m,1H),3.56(d,J＝12.6Hz,1H),3.28–3.12(m,3H),2.22(d,J＝12.9Hz,1H),2.14–2.06(m,1H).ESI(M+H)+＝415。
实施例64.5-(5-(((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)甲酰胺基)噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物64)
以5-(1-甲基-4-甲氧羰基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸乙酯和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，经酰胺缩合、水解、脱保护等步骤，制备得到化合物64，收率54％； 1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.96(s,1H),7.63(d,J＝3.1Hz,1H),7.39–7.30(m,1H),7.24(d,J＝3.2Hz,1H),7.21–7.09(m,2H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),4.62(s,1H),3.77(s,3H),3.63(d,J＝7.0Hz,1H),3.54(t,J＝10.0Hz,1H),3.28–3.09(m,3H),2.22(d,J＝14.0Hz,1H),2.08(d,J＝11.8Hz,1H).ESI(M+H)+＝429。
实施例65.N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物65)
以5-(1-甲基-4-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物65，收率34％；ESI(M+H)+＝429。
实施例66.N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物66)
以5-(1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物66，收率64％；ESI(M+H)+＝411。
实施例67.5-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物67)
以5-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物67，收率62％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.92(s,1H),7.76(d,J＝3.8Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝10.0Hz,1H),6.96(td,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.64(td,J＝11.6,4.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.66–3.62(m,1H),3.57(d,J＝12.6Hz,1H),3.32–3.17(m,3H),2.57–2.50(m,2H),2.25–2.07(m,2H),1.21–1.16(m,3H).ESI(M+H)+＝413。
实施例68.N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物68)
以5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物68，收率54％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.98–7.96(m,1H),7.70(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.9Hz,1H),7.24(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),6.88(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),4.60(td,J＝11.6,4.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.60–3.57(m,1H),3.51(d,J＝12.7Hz,1H),3.25–3.13(m,3H),2.17–2.04(m,2H).ESI(M+H)+＝385。
实施例69.5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物69)
以5-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物69，收率68％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝3.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.35–7.30(m,1H),7.28(d,J＝3.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝9.9Hz,1H),6.96(td,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.63(td,J＝11.5,4.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.67–3.61(m,1H),3.57(d,J＝12.3Hz,1H),3.30–3.14(m,3H),2.22(d,J＝13.7Hz,1H),2.17–2.06(m,1H).ESI(M+H)+＝463。
实施例70.N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物70)
以5-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物70，收率59％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.19–6.94(m,9H),6.82(t,J＝7.5Hz,1H),4.47(t,J＝9.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.46–3.32(m,2H),3.13–2.95(m,3H),2.10–1.91(m,2H).ESI(M+H)+＝479。
实施例71.4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物71)
以4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(4S,5S)-4-(3-氟苯基)-2-(2-(l-甲胺基)-2-氧代乙基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物71，收率46％；ESI(M+H)+＝524。
实施例72.5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物72)
以5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物72，收率56％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.64–7.52(m,2H),7.39–7.22(m,3H),7.19–6.95(m,2H),4.58(s,1H),3.89(d,J＝3.9Hz,3H),3.62(d,J＝7.0Hz,1H),3.50(dd,J＝14.0,7.1Hz,1H),3.12(s,1H),2.91(s,1H),2.87–2.70(m,1H),2.28(s,1H),2.03(d,J＝4.5Hz,1H),0.95–0.75(m,3H).ESI(M+H)+＝433。
实施例73.5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物73)
以5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和中间体4-5为原料，按照实施例56方法，制备得到化 合物73，收率71％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.59(d,J＝3.9Hz,1H),7.55(d,J＝4.2Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.18–6.97(m,3H),4.55(td,J＝11.7,4.5Hz,1H),3.89(d,J＝4.0Hz,3H),3.63(dd,J＝12.5,4.0Hz,2H),3.11(t,J＝12.1Hz,1H),2.99–2.81(m,2H),2.21(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),1.49–1.06(m,4H),0.80(dd,J＝15.9,9.0Hz,3H).ESI(M+H)+＝461。
实施例74.5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物74)
以5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和中间体2-5为原料，按照实施例56方法，制备得到化合物74，收率69％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(d,J＝3.9Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),7.27–7.15(m,2H),4.50(td,J＝11.5,4.9Hz,1H),4.12(dd,J＝13.1,6.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.53–3.45(m,1H),3.41(dt,J＝19.3,8.2Hz,2H),3.06(dd,J＝16.3,10.0Hz,1H),2.81(d,J＝5.7Hz,3H),2.76(dd,J＝16.3,5.2Hz,1H),2.29–2.19(m,1H),2.09(d,J＝13.2Hz,1H).ESI(M+H)+＝508。
本发明公开的化合物对肿瘤细胞的生长抑制作用以及对Akt1酶抑制活性
以进入临床Ⅱ期研究的化合物AZD5363(NCT02208375,NCT02208375，NCT01625286)为阳性对照，采用MTT法测定化合物对常见的肿瘤细胞株(人卵巢癌细胞OVCAR-8和人结肠癌细胞HCT-116)的体外抑制作用(IC50)，同时利用商品化的Akt1试剂盒，评价Akt1酶抑制活性(IC50)。
本发明化合物抗肿瘤活性的药理实验方法与结果如下：
首先是体外肿瘤增殖抑制活性的测定及初步的构效关系研究，选用不同的实体瘤细胞株对所合成的化合物进行了体外抗肿瘤活性的测定。
实验材料
细胞株：人卵巢癌细胞(OVCAR8)、结肠腺癌细胞(HCT-116)
培养基：OVCAR8:RPMI 1640+胎牛血清
HCT-116：RPMI 1640+胎牛血清
药物配制方法：将药物溶于DMSO中制成50mM的储备液，并按一定比例稀释得到5个不同浓度。 
肿瘤细胞体外培养：
将所选取的两株肿瘤细胞OVCAR8、HCT-116，于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70～90％时传代(贴壁细胞用Duck’s EDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
将化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解，稀释，肿瘤细胞OVCAR8、HCT-116，在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物1μL，终浓度为50μM，10μM，2μM，0.4μM，0.08μM共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干培养液，每孔加入100μL DMSO，用酶联免 疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50。
细胞抑制率的计算公式为：细胞抑制率％＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照细胞OD值×100％，用Bliss法求出半数抑制浓度(IC50)。
其次是取代哌啶类衍生物对Akt1酶抑制率的测试方法：
选用AKT1/PKBαKinEASETMFP Fluorescein Green Assay(激酶绿色荧光检测***)来检测化合物对AKT1/PKBα的抑制活性。
荧光偏振检测蛋白激酶B采用的是竞争反应的原理：荧光标记的磷酸化示踪物和由蛋白激酶B反应产生的未标记磷酸化产物会与抗丝氨酸抗体相互竞争结合。在一个无磷酸化产物的反应液混合物中，当一部分荧光示踪物与抗体结合时会导致较高的偏振值。但是，在包含有磷酸化产物的反应液混合中，较少的示踪物会结合到抗体上(荧光示踪物被从抗体上替代下去)，发出的信号发生去偏振。因此，偏振的改变直接的与反应中的蛋白激酶B活性相关。
将目标化合物和阳性对照AZD5363用二甲基亚砜(DMSO)溶解，稀释至浓度为50μM。室温下，取浓度为50μM的化合物样品和阳性对照各0.25μl，加入384孔板，并且每个样品设置三个平行孔，然后向每个样品孔板中分别加入的10μl STK Substrate 3 Working Solution、5μl AKT1/PKBαWorking Solution、10μl ATP Working Solution，轻微振荡并摇匀数分钟。由于孔中加入10μl ATP Working Solution后即开始反应，由此计时，室温反应1小时。一个小时后，向每个样品孔中分别加入5μl STK Stop Mix、5μl STK Antibody Mix来终止反应。加入完毕后，室温放置四个小时，用酶标仪荧光偏振检测样品的偏振值(在二十四小时内检测其信号都是有效的)，通过偏振值来计算化合物对酶的抑制率。
实验同时设置四组对照，分别是Buffer Control Wells、Tracer Control Wells、No Enzyme Wells以及空白的二甲基亚砜对照。所得数据用于计算抑制率(以上检测化合物酶活性所需的各种溶液配制方法见试剂盒AKT1/PKBαKinEASETMFP Fluorescein Green Assay Catalog#32-021说明书)。
表1化合物对Akt1的抑制活性以及对两种肿瘤细胞抗增殖活性
从表中活性数据可以看出,所有测试化合物对Akt1激酶均表现出显著抑制活性,优于或相当于阳性化合物AZD5363(该化合物是一种强效的Akt1抑制剂，现正处于治疗人乳腺癌临床Ⅱ期研究中，NCT01625286)；大部分化合物的IC50值小于阳性药AZD5363(0.009μM)；部分化合物IC50可达到皮摩尔级别，如：化合物37(0.0008μM)、化合物45(0.0001μM)、化合物49(0.0003μM)和化合物56(0.0003μM)等，明显优于阳性对照AZD5363(0.009μM)，因此，本专利所涉及的化合物可作为一类结构新颖的Akt抑制剂。此外，所有测试化合物对两种肿瘤细胞株均显示出强效的抗增殖活性(IC50均小于10μM)，优于或相当于阳性化合物AZD5363，绝大部分化合物对OVCAR-8、HCT-116肿瘤细胞株的IC50值小于阳性药AZD5363(7.27μM，5.20μM)；部分化合物IC50值的可达到0.1μM以内，如化合物37(0.78μM，0.56μM)、化合物45(0.09μM，0.07μM)、化合物56(0.53μM，0.69μM)，明显优于阳性化合物AZD5363，因此，本专利所涉及的化合物具有强效的抗肿瘤活性。综上所述，本发明所涉及的取代哌啶类衍生物可用作Akt抑制剂，具有广阔的抗肿瘤应用前景。

Claims (11)

1.通式(Ⅰ)化合物：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
环A选自无取代或取代的五元或六元芳基、包含1～4个选自O、N和S的五元或六元杂环芳基；
R1选自H、卤素、羟基、羧基、羟甲基、饱和或不饱和的C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的饱和或部分饱和的杂环，无取代或取代的环烷基；
R2选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的环烷基、无取代或取代的饱和或不饱和的杂环烷基，任意稠合的芳基、杂环芳基；
R3选自氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、卤代的C1-C4烷氧基、 其中n＝0-4的整数，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，环D选自无取代或取代的五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环；
R4、R5分别独立选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的呋喃、噻吩、苯基、吡啶；
所述取代的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅱ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；
R2优选为无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基；
E、T分别独立选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-3-氰基苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
3-胺基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-2-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氯噻吩-3-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟吡啶酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-((N-甲基胺基磺酰基)甲基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅲ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；
X选自O、S、NH和NCH3，
L选自CH和N。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅳ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；
X优选为O、S。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-6-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-2-基)乙酸；
N-((3S,4S)-6-(2-胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丙基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丁基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-6-(2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2-羟基乙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-6-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基乙酸酯；
2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基2,2,2-三氟乙酸酯；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(V)结构:
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
R1、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(5-(((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)甲酰胺基)噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分选自权利要求1～8中任一项所述的化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述的肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、***癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子***、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108341801A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 浙江大学 多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用
CN108752318A (zh) * 2018-07-11 2018-11-06 浙江大学 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017147701A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Inhibitors of wdr5 protein-protein binding
EP3423451B1 (en) 2016-03-01 2022-08-17 Propellon Therapeutics Inc. Inhibitors of wdr5 protein-protein binding
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
CN107089968B (zh) * 2017-04-12 2019-06-18 南方医科大学 1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-哌啶甲酰胺衍生物及其合成方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1922172A (zh) * 2004-01-05 2007-02-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代杂环化合物及其应用
CN101921268A (zh) * 2010-08-27 2010-12-22 中山大学肿瘤防治中心 5-噻唑酰胺类化合物及生物学应用
WO2013177168A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
WO2014043608A2 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 Duke University Smoothened modulators and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
AU2009331669B2 (en) * 2008-12-23 2015-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
WO2010093885A1 (en) * 2009-02-12 2010-08-19 Glaxosmithkline Llc Inhibitors of akt activity
TW201103904A (en) * 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
JP5485391B2 (ja) * 2009-07-30 2014-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリミドンアミド類

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1922172A (zh) * 2004-01-05 2007-02-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代杂环化合物及其应用
CN101921268A (zh) * 2010-08-27 2010-12-22 中山大学肿瘤防治中心 5-噻唑酰胺类化合物及生物学应用
WO2013177168A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
WO2014043608A2 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 Duke University Smoothened modulators and methods of use thereof

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108341801A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 浙江大学 多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用
WO2018137555A1 (zh) * 2017-01-24 2018-08-02 浙江大学 多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用
CN108341801B (zh) * 2017-01-24 2020-05-12 浙江大学 多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用
US11319300B2 (en) 2017-01-24 2022-05-03 Guangzhou Lixin Pharmaceutical Co., Ltd. Polyfluoro-substituted aromatic heterocyclic derivative, pharmaceutical composition containing same, and applications thereof
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN108752318A (zh) * 2018-07-11 2018-11-06 浙江大学 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用

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