KR20110039559A - 신규 이미다조[1,2-ａ]피리딘 유도체, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 제약 조성물, 및 특히 ｍｅｔ 억제제로서의 신규 용도 - Google Patents

신규 이미다조[1,2-ａ]피리딘 유도체, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 제약 조성물, 및 특히 ｍｅｔ 억제제로서의 신규 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약으로서, 특히 MET 억제제로서의, 모든 이성질체 형태 및 염인 하기 화학식 I의 신규 생성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00050

상기 식에서, Ra는 H, Hal, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 임의로 치환됨)이고; Rb는 H, Rc, -COORc, -CO-Rc 또는 -CO-NRcRd이고; 여기서 Rc는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들 모두는 임의로 치환됨)이고; Rd는 H, 알크 또는 시클로알킬이다.

Description

신규 이미다조[1,2-Ａ]피리딘 유도체, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 제약 조성물, 및 특히 ＭＥＴ 억제제로서의 신규 용도 {NOVEL IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, USE THEREOF AS MEDICAMENTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND NOVEL USE IN PARTICULAR AS MET INHIBITORS}
본 발명은 신규 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제조 방법, 수득된 신규 중간체, 의약으로서의 그의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 상기 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
본 발명은 보다 구체적으로 단백질, 특히 키나제 활성의 조절을 통해 항암 활성을 갖는 신규 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체에 관한 것이다.
현재까지, 화학요법에 사용된 대부분의 시판되는 화합물은 환자에 의한 부작용 및 내성의 관점에서 상당한 문제를 가진 세포독성제이다. 이러한 효과는 사용된 의약이 건강한 세포를 제외한 암 세포에 대해서만 선택적으로 작용하는 경우로 제한될 수 있다. 이에 따라, 화학요법의 역효과를 제한하기 위한 해법 중 하나는 대사성 경로 또는 이러한 경로의 구성 요소 (암 세포에서 우세하게 발현되고, 건강한 세포에서는 부족하게 발현되거나 발현되지 않음)에 작용하는 의약을 사용하는 것으로 이루어질 수 있다. 단백질 키나제는 단백질의 특정 잔기, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실기의 인산화를 촉매화하는 효소의 패밀리이다. 이러한 인산화는 단밸질의 기능을 크게 변형시킬 수 있고, 따라서, 단백질 키나제는 매우 다양한 세포 과정 (특히, 대사, 세포 증식, 세포 부착 및 이동, 세포 분화 또는 세포 생존 포함)의 조절에서 중요한 역할을 수행하고, 특정 단백질 키나제는 세포 주기 사건의 개시, 진행 및 달성에서 중요한 역할을 수행한다.
단백질 키나제의 활성이 관련된 다양한 세포 기능 중에서, 특정 과정은 특정 질환을 치료하기 위한 매력적인 표적을 나타낸다. 일례로서, 특히 단백질 키나제가 중추적인 역할을 할 수 있는, 혈관신생 및 세포 주기의 제어 및 또한 세포 증식의 제어가 언급될 수 있다. 이러한 과정은 특히 충실성 종양 및 또한 다른 질환의 성장에 필수적이고, 특히, 이러한 키나제를 억제하는 분자는 불필요한 세포 증식, 예컨대 암에서 관찰되는 불필요한 세포 증식을 제한할 수 있고, 신경변성 질환, 예컨대 알쯔하이머병 또는 뉴런 아폽토시스를 예방, 조절 또는 치료하는 것에 역할을 할 수 있다.
본 발명의 대상은 단백질 키나제에 대해 억제 효과를 갖는 신규 유도체이다. 이에 따라, 본 발명에 따른 생성물은 단백질 키나제의 억제에 의해 조절될 수 있는 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 특히 키나제의 활성의 조절을 통해 항암 활성을 보여준다. 활성의 조절이 필요한 키나제 중에서, MET 및 또한 MET 단백질의 돌연변이체가 바람직하다.
본 발명은 또한 인간 요법용 의약 제조에 있어서의, 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 특히 키나제에 대해 작용함으로써 항암 활성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다. 활성 조절이 필요한 키나제 중에서, MET가 바람직하다.
따라서, 이하의 약리학적 섹션에서는, 생화학적 시험에서 및 세포주 상에서, 본원의 생성물이 특히 MET의 자가인산화 활성 및 세포 (그의 성장이 MET 또는 그의 돌연변이체 형태에 의존적임)의 증식을 억제한다는 것이 밝혀졌다.
MET 또는 간세포 성장 인자 수용체는 특히 상피 및 내피 세포에 의해 발현되는, 티로신 키나제 활성을 가진 수용체이다. HGF (간세포 성장 인자)는 MET의 특이적인 리간드로서 기재되어 있다. HGF는 중간엽 세포에 의해 분비되고, MET 수용체를 활성화시키고, 이를 동종이량체화한다. 결론적으로, 상기 수용체는 촉매 도메인 Y1230, Y1234 및 Y1235의 티로신 상에서 자가인산화한다.
HGF를 사용한 MET의 자극은 세포 증식, 스캐터링 (또는 분산) 및 운동, 아폽토시스, 침윤 및 혈관신생에 대한 내성을 유도한다.
MET 및 마찬가지로 HGF는 많은 인간 종양 및 매우 다양한 암에서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다. MET는 또한 위 종양 및 교모세포종에서 증폭되는 것으로 밝혀졌다. MET 유전자의 많은 점 돌연변이는 또한 종양, 특히 키나제 도메인에서 및 또한 막근접 도메인 및 SEMA 도메인에서 기재된 바 있다. 과다발현, 증폭 또는 돌연변이는 수용체의 구조적 활성화 및 그의 기능의 이상조절을 야기한다.
이에 따라 본 발명은 특히 항증식 및 항전이 치료, 특히 종양학에서 사용될 수 있는, MET 단백질 키나제 및 그의 돌연변이체의 신규 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항혈관신생의 치료, 특히 종양학에서 사용될 수 있는, MET 단백질 키나제 및 그의 돌연변이체의 신규 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Ra는 수소 원자; 할로겐 원자; 아릴 라디칼; 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb는 수소 원자, Rc, -COORc 또는 -CO-Rc 라디칼, 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 모든 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd는 수소 원자, 또는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, -NR1COR2, COR1, 옥소 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, CN, CF3, -NR3R4, COOH, -COO알크, -CONR3R4, -NR3COR4, -COR3 및 옥소 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 알킬 및 시클로알킬 라디칼은 또한 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 또한 알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼 (후자의 라디칼에서, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 (1 내지 4개의 탄소 원자 함유), NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 (알크) 및 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본 발명의 대상은,
Ra가 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬 라디칼 또는 시클로알킬 라디칼 (이들 둘 다가 히드록실, 알콕시, NR1R2, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, COOH, -COO알크 및 -CONR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실 및 알콕시 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼 (여기서, 상기 알킬 또는 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
따라서, 본 발명의 대상은 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
Ra은 수소 원자; 할로겐 원자; 아릴 라디칼; 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb는 수소 원자, Rc, -COORc 또는 -CO-Rc 라디칼, 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 모든 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd는 수소 원자, 또는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2 및 -NR1COR2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 알킬 라디칼은 또한 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 또한 알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH으로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨) 을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH으로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨) 을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼 (후자의 라디칼에서, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 (1 내지 4개의 탄소 원자 함유), NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본 발명의 대상은,
Ra가 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬 라디칼 또는 시클로알킬 라디칼 (이들 둘 다가 히드록실, 알콕시, NR1R2, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NR1R2, -COOH, -COO알크 및 -CONR1R2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실 및 알콕시 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼 (여기서, 상기 알킬 또는 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은,
Ra가 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 페닐 또는 피라졸릴 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, COOH, -COO알크 및 -CONR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼 (이들 둘 다가 히드록실, 알콕시, NR1R2 및 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4 또는 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은,
Ra가 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 페닐 또는 피라졸릴 라디칼 (할로겐 원자, 및 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 알킬 및 -COO알크 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시 및 NR1R2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd가 수소 원자를 나타내고;
NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐 라디칼 (후자의 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은,
Ra가 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 페닐 라디칼 (이것은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 a -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼 (이들 둘 다가 히드록실, 알콕시, NR1R2 및 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기 또는 하기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은,
Ra가 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 페닐 라디칼 (할로겐 원자로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시 및 NR1R2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd가 수소 원자를 나타내고;
NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐 라디칼 (후자의 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 것인,
모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기 또는 하기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
화학식 I의 생성물에서 및 하기의 본문에서:
- 용어 "알킬 (또는 알크) 라디칼"은 선형 및, 적절한 경우, 분지형 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 및 또한 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 라디칼, 및 또한 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고: 상기 목록 중 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼, 및 보다 구체적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼이 바람직하고;
- 용어 "알콕시 라디칼"은 선형 및, 적절한 경우, 분지형 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2급 또는 3급 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 라디칼, 및 또한 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고: 상기 목록 중 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알콕시 라디칼이 바람직하고;
- 용어 "할로겐 원자"는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 및 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소 원자를 나타내고;
- 용어 "시클로알킬 라디칼"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 이에 따라 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼, 및 가장 구체적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타내고;
- 이에 따라 용어 "헤테로시클로알킬 라디칼"은 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자로 개재된, 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내고: 예를 들어, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 아지리딜, 아제티딜, 피페라지닐, 피페리딜, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피란, 옥소디히드로피리다지닐 또는 또한 옥세타닐 라디칼 (이들 모든 라디칼은 임의로 치환됨)이 언급될 수 있고; 특히 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 호모피페라지닐 또는 또한 피롤리디닐 라디칼이 언급될 수 있고;
- 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 -C(O) 고리원을 임의로 함유할 수 있는 최대 12개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭, 불포화 또는 부분 불포화의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼 각각을 나타내고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 O, N 또는 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 적절한 경우, N은 임의로 치환되고;
- 이에 따라 용어 "아릴 라디칼"은 6 내지 12개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼, 예컨대, 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐, 플루오레닐 및 안트라세닐 라디칼, 보다 구체적으로 페닐 및 나프틸 라디칼, 및 보다 더 구체적으로 페닐 라디칼을 나타내고 (-C(O) 고리원을 함유한 카르보시클릭 라디칼이, 예를 들어, 테트랄론 라디칼임에 주목할 수 있음);
- 이에 따라 용어 "헤테로아릴 라디칼"은 5 내지 12개의 고리원을 함유한 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 나타내고, 상기 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어 라디칼: 티에닐, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴 또는 3-푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 예컨대 3- 또는 4-이속사졸릴, 푸라자닐 또는 테트라졸릴 (이들은 유리 또는 염화될 수 있음)을 나타내고, 이들 모든 라디칼은 그 중에서도 보다 구체적으로 라디칼: 티에닐, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리다지닐 (이들 라디칼은 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고; 상기 비시클릭 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어 라디칼: 벤조티에닐, 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 퀴놀론, 테트랄론, 아다멘틸, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 디히드로벤조푸란, 에틸렌디옥시페닐, 티안트레닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 티에노피라졸릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로시클로펜타피라졸릴, 디히드로푸로피라졸릴, 테트라히드로피롤로피라졸릴, 옥소테트라히드로피롤로피라졸릴, 테트라히드로피라노피라졸릴, 테트라히드로피리디노피라졸릴 또는 옥소디히드로피리디노피라졸릴 (이들 모든 라디칼은 임의로 치환됨)을 나타낸다.
헤테로아릴 또는 비시클릭 라디칼의 예로서, 보다 구체적으로는 상기 나타낸 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴 라디칼이 언급될 수 있다.
화학식 I의 생성물의 카르복실 라디칼(들)은 당업자에게 공지된 다양한 기로 염화 또는 에스테르화될 수 있고, 그 중에서도 하기하는 것을 언급할 수 있다:
- 염화의 화합물 중에서, 무기 염기, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄의 등가물, 또는 유기 염기, 예를 들어 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루카민,
- 에스테르화 화합물 중에서, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 형성하기 위한 알킬 라디칼 (이들 알킬 라디칼은, 예를 들어 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페네틸 기 중에서와 같이, 예를 들어 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있음).
화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예를 들어 메탄디술폰산 또는 알파,베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예컨대 벤젠술폰산, 및 아릴디술폰산과 함께 형성된 염일 수 있다.
넓은 의미에서, 입체이성질현상은 동일한 구조 화학식을 갖지만, 예컨대 특히 치환기가 수직 또는 수평 위치에 있을 수 있는 일치환된 시클로헥산, 및 에탄 유도체의 여러가지 가능한 회전 배열에서와 같이 공간상 상이하게 배열되는 다양한 기를 갖는 화합물의 입체이성질현상으로 정의될 수 있음을 알 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리 상에 부착된 치환기의 상이한 공간 배열로 인하여, 또 다른 유형의 입체이성질체현상이 존재하고, 이는 일반적으로 기하 이성질현상 또는 시스-트랜스 이성질현상이라고 지칭된다. 용어 입체이성질체는 본원에서 그의 가장 넓은 의미로 사용되고, 따라서 상기에 나타낸 모든 화합물에 관한 것이다.
NR1R2 또는 NR3R4가 상기 정의된 바와 같은 고리를 형성하는 경우, 이러한 아민화된 고리는, 특히, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐 라디칼로부터 선택될 수 있고, 이들 라디칼은 이들 자체가 상기 또는 하기에 나타낸 바와 같이, 예를 들어, 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 치환되고, 상기 알킬 또는 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
NR1R2 또는 NR3R4 고리는 보다 구체적으로 1 또는 2개의 알킬 라디칼 또는 피페라지닐 라디칼로 임의로 치환된 피롤리디닐 라디칼 또는 모르폴리노 라디칼로부터 선택될 수 있고, 이들은 제2 질소 원자 상에서 알킬, 페닐 또는 CH2-페닐 라디칼로 임의로 치환되고, 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
본 발명의 대상은,
Ra가 수소 원자, 또는 페닐 또는 피라졸릴 라디칼 (할로겐 원자, 및 알킬 및 피페리딜 라디칼 (그 자체가 -COO알크로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 시클로프로필 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시 또는 NR1R2 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd가 수소 원자를 나타내고;
NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐 라디칼을 형성하고;
상기 알킬 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 대상은,
Ra가 수소 원자 또는 페닐 라디칼 (할로겐 원자로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 시클로프로필 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시 또는 NR1R2 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd가 수소 원자를 나타내고;
NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐 라디칼을 형성하고;
상기 알킬 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기 또는 하기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 가장 구체적으로 하기 화학식에 해당하는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다:
- N-{[6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- 6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
- N-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
- 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(2-메톡시에틸)우레아
- 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- N-(6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- tert-부틸 4-{4-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트
- N-[6-({6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드.
본 발명의 또다른 대상은 또한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법이다.
본 발명에 따른 생성물은 종래 유기 화학 방법에 기초하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
하기의 반응식 1, 2 및 3은 화학식 I의 생성물의 제조에 사용되는 방법을 예시한다. 이와 관련하여, 이들은 청구된 화합물의 제조 방법과 관련하여, 본 발명의 범주의 제한을 구성해서는 안된다.
따라서, 본 발명에 따른 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물은 특히하기의 반응식 1, 2 및 3에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한 이하에 정의된 바와 같은 반응식 1에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한 이하에 정의된 바와 같은 반응식 2에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한 이하에 정의된 바와 같은 반응식 3에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
<반응식 1>
Figure pct00003
상기 반응식 1에서, 치환기 Ra 및 Rb는 상기 나타낸 의미를 갖는다.
Ra 및 Rb가 동일한 의미를 갖는 것인 화합물 (I)은 Rb = H인 화합물 (I)로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00004
보다 구체적으로, Rb = CORc (Rc는 상기에 정의된 바와 같음)인 화합물 (I)은, 예를 들어:
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 약 20℃의 온도에서 화학식 Rc-COCl의 산 클로라이드를 반응시킴으로써,
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 약 20℃의 온도에서 화학식 Rc-CO-O-CO-Rc의 산 무수물을 반응시킴으로써,
- 예를 들어, 문헌 [D. DesMarteau et al. (Chem. Lett., 2000, 9, 1052)]에 기재된 조건 하에 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재 하에 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 Rc-COOH의 카르복실산과 반응시킴으로써
수득될 수 있다.
Figure pct00005
보다 구체적으로, Rb = CO-O-Rc (Rc는 상기에 정의된 바와 같음)인 화합물 (I)은, 예를 들어, 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 또는 피리딘 중 약 20℃의 온도에서 Rb = H인 화합물 (I) 상에서 클로로카르보네이트 Rc-O-COX (X = Cl)와의 반응에 의해 수득될 수 있다.
Figure pct00006
보다 구체적으로, Rb = CON(Rc)Rd (Rc 및 Rd는 상기에 정의된 바와 같음)인 화합물 (I)은, 예를 들어, 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재 하에 약 20℃의 온도에서 R = 페닐인 카르바메이트 (D)를 아민 Rc(Rd)NH (Rc 및 Rd는 상기에 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
카르바메이트 (D)는, 예를 들어, 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 또는 피리딘 중 약 20℃의 온도에서 Rb = H인 화합물 (I) 상에서 클로로카르보네이트 R-O-COX (X = Cl)와의 반응에 의해 수득될 수 있다.
Figure pct00007
보다 구체적으로, Rb = Rc (Rc는 상기에 정의된 바와 같음)인 화합물 (I)은, 예를 들어:
- 당업자를 위한 통상의 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 약 20℃의 온도에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 R = t-부틸인 카르바메이트 (E)를 탈보호시킴으로써;
- 특허 EP 0408437 또는 문헌 [R. A Glennon et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1981, 24, 766-769)]에 기재된 방법을 적용하여 Rb = H인 화합물 (I)로부터
수득될 수 있다.
카르바메이트 (E)는, 예를 들어, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 20℃ 내지 90℃의 온도에서 R = t-부틸인 카르바메이트 (D)를 할라이드 Rc-X (Rc는 상기에 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
Rb = H인 화합물 (I)은 당업자를 위한 통상의 방법에 따라, 예를 들어 문헌 [H. Masaichi et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(18), 4453-4470)]에 기재된 방법을 적용하여, 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 티오시안산칼륨 및 브롬을 반응시킴으로써 화합물 (C)의 고리화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 (C)는 당업자를 위한 통상의 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 에탄올 중 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 산, 예컨대 염산을 사용하여 화합물 (B)의 아세트아미드 관능기의 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
화합물 (B)는, 예를 들어, 문헌 [R. Varala et al. (Chemistry Letters, 2004, 33(12), 1614-1615)], 및 문헌 [M. Winn et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 4393-4403)]에 기재된 조건하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 중 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화합물 (A) (Ra는 상기 정의된 바와 같음)를 N-(4-술파닐페닐)아세트아미드 (시판 제품)와 커플링시킴으로써 수득될 수 있다. 이러한 반응은 또한 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다.
화합물 (B)는 또한 상기 기재된 바와 같은 화합물 (A)를 다른 4-아미노티오페놀 유도체, 예컨대, (4-NHR)Ph-SH 유도체 (여기서, 상기 아민 관능기는 유리된 것이거나 ((4-NH2)Ph-SH, 시판 제품) 또는 t-부틸옥시카르보닐기로 보호된 것 (예를 들어, (4-NHCO2tBu)Ph-SH, 공지된 생성물)임)와 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure pct00008
화합물 (A)는 시판되는 것이거나 (Ra = H), 또는 당업자를 위한 통상의 방법에 따라, 예를 들어 문헌 [E. S. Hand et al. (Journal of Organic Chemistry, 1980, 45, 3738-3745)]에 기재된 조건에 따라, 또는 용매, 예컨대 에탄올 중 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 브롬을 사용하여 화합물 (A1)의 브롬화에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (A1)은 시판되는 것이거나 (Ra = H), 또는 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (공지된 화합물, 문헌 [C. Enguehard et al., Helvetica Chimica Acta (2001), 84, 3610-3614)]에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터, 문헌 [C. Enguehard et al. (Helvetica Chimica Acta (2001), 84, 3610-3614)]에 기재된 방법을 적용하여 커플링 반응에 의해, 예를 들어:
- 탄산수소나트륨 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 또는 디옥산 중 약 80℃의 온도에서 화학식 Ra-B(OH)2의 보론산을 사용하여,
- 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄 중에서 염기, 예컨대 1N 수산화나트륨의 존재 하에 약 80℃의 온도에서 보론산 에스테르 Ra-B(OR)2를 사용하여
수득될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00009
상기 반응식 2에서, 치환기 Ra, Rc 및 Rd는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
Ra가 상기와 동일한 의미를 갖고, Rb = H인 화합물 (I)은 화합물 (B)의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 화합물 (A) (Ra는 상기 정의된 바와 같음)와 화합물 (H) (Rc 및 Rd는 상기 정의된 바와 같음)와의 커플링 반응에 의해 수득될 수 있다.
Rc 및 Rd가 상기 나타낸 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물 (H)는, 예를 들어, 탄산수소나트륨 또는 인산이수소칼륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 및 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화합물 (G)를 DL-디티오트레이톨을 사용하여 환원시킴으로써 수득될 수 있다.
Rc 및 Rd가 상기 나타낸 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물 (G)는, 예를 들어, 화합물 (I) (Rb = CO-N(Rc)Rd)의 제조에 대해 상기 정의된 바와 같이 화합물 (F)로부터 수득될 수 있다.
화합물 (F)는 화합물 (D)의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (시판 제품)를 사용하여 수득될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00010
상기 반응식 3에서, 치환기 Ra 및 Rc는 상기 나타낸 의미를 갖는다.
Ra가 상기와 같이 동일한 의미를 갖고, Rb = CORc인 화합물 (I)은 화합물 (B)의 제조에 기재된 바와 같이 화합물 (A) (Ra는 상기 정의된 바와 같음)와 화합물 (K) (Rc는 상기 정의된 바와 같음)와의 커플링 반응에 의해 수득될 수 있다.
Rc가 동일한 의미를 갖는 것인 화합물 (K)는, 예를 들어, 탄산수소나트륨 또는 인산이수소칼륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 및 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화합물 (J)를 DL-디티오트레이톨을 사용하여 환원시킴으로써 수득될 수 있다.
Rc가 상기 나타낸 바와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물 (J)는 Rb = H인 화합물 (I)로부터 Rb = CORc인 화합물 (I)을 제조하기 위해 상기 기재된 바와 같이 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (시판 제품)로부터 수득될 수 있다.
화학식 (A), (A1), (A2), (F), (G), (J) 및 (K)의 출발 생성물 중에서, 일부는 공지되어 있는 것이고, 상업적으로, 또는 예를 들어 시판 제품으로부터 당업자들에게 공지된 일반적인 방법에 따라 입수할 수 있는 것이다.
당업자는 상기 기재된 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 아미노, 카르복실 및 알콜 관능기에 대한 보호기를 도입하여 부반응을 피할 필요가 있을 수 있음을 이해한다.
반응성 관능기 보호의 예의 하기 비-제한적인 목록이 언급될 수 있다:
- 히드록실기는 예를 들어 알킬 라디칼, 예컨대 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸로 보호될 수 있고,
- 아미노기는 예를 들어 펩티드 화학에서 공지된 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 또는 프탈이미도 라디칼, 또는 다른 라디칼로 보호될 수 있다.
산 관능기는 예를 들어 용이하게 절단가능한 에스테르, 예컨대 벤질 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학에 공지된 에스테르와 함께 형성된 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 보호기의 목록은 당업자에게 공지된 텍스트북에서 및 예를 들어 특허 BF 2 499 995에서 발견될 것이다.
바람직한 경우 및 필요한 경우, 상기 나타낸 방법에 따라 수득된 중간체 생성물 또는 화학식 I의 생성물을 예를 들어 하기와 같은, 당업자들에게 공지된 하나 이상의 전환 반응에 적용하여 다른 중간체 또는 화학식 I의 다른 생성물을 수득하는 것이 가능함을 주목할 수 있고, 이에 따라 수득된 상기 화학식 I의 생성물은 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태이다:
a) 산 관능기의 에스테르화 반응,
b) 산 관능기를 얻기 위한 에스테르 관능기의 비누화 반응,
c) 알콜 관능기를 얻기 위한 유리 또는 에스테르화된 카르복실 관능기의 환원 반응,
d) 히드록실 관능기를 얻기 위한 알콕시 관능기의 전환 반응, 또는 다르게는 알콕시 관능기를 얻기 위한 히드록실 관능기의 전환 반응,
e) 보호된 반응성 관능기에 의해 보유될 수 있는 보호기의 제거 반응,
f) 상응하는 염을 수득하기 위한 무기 또는 유기 산 또는 염기로 염화시키는 반응,
g) 분할 생성물을 얻기 위한 라세미체 형태의 분할 반응.
상기 반응 a) 내지 g)는 당업자에게 공지된 일반적인 조건, 예를 들어 하기에 나타낸 일반적인 조건 하에 수행될 수 있다.
a) 상기 기재된 생성물은, 바람직한 경우, 가능한 카르복실 관능기 상에서, 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 수행될 수 있는 에스테르화 반응을 경험할 수 있다.
b) 상기 기재된 생성물의 산 관능기를 얻기 위한 에스테르 관능기의 가능한 전환은, 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 일반적인 조건 하에, 특히 산 또는 알칼리 가수분해에 의해, 예를 들어 알콜성 매질, 예를 들어 메탄올 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여, 또는 별법으로 염산 또는 황산을 사용하여 수행될 수 있다.
비누화 반응은 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 디옥산 또는 디메톡시에탄 중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에 수행될 수 있다.
c) 상기 기재된 생성물의 가능한 유리 또는 에스테르화된 카르복실 관능기는, 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 방법을 통해 알콜 관능기를 얻기 위해 환원시킬 수 있고; 가능한 에스테르화된 카르복실 관능기는, 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 방법으로 및 특히 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 또한 디옥산 또는 에틸 에테르 중 수소화알루미늄리튬을 사용하여 알콜 관능기를 얻기 위해 환원시킬 수 있다.
상기 기재된 생성물의 가능한 유리 카르복실 관능기는, 바람직한 경우, 알콜 관능기를 얻기 위해, 특히 수소화붕소를 사용하여 환원시킬 수 있다.
d) 상기 기재된 생성물의 가능한 알콕시 관능기, 예컨대 특히 메톡시는, 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 일반적인 조건 하에, 예를 들어 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중에서 삼브롬화붕소를 사용하거나, 피리딘 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드를 사용하거나, 또는 별법으로 물 또는 트리플루오로아세트산 중 환류에서 브롬화수소산 또는 염산을 사용하는 조건 하에서 히드록실 관능기로 전환시킬 수 있다.
e) 보호기, 예를 들어 상기 나타낸 보호기의 제거는 당업자에게 공지된 일반적인 조건 하에, 특히 산, 예컨대 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행되는 산 가수분해를 통해, 또는 별법으로 촉매 수소화를 통해 수행될 수 있다.
프탈이미도기는 히드라진을 사용하여 제거할 수 있다.
f) 상기 기재된 생성물은, 바람직한 경우, 예를 들어 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기를 사용하는 비누화 반응을 경험하고: 이러한 비누화 반응은, 예를 들어, 염산의 존재 하에, 또는 별법으로 타르타르산, 시트르산 또는 메탄술폰산의 존재 하에 알콜, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 수행될 수 있다.
g) 상기 기재된 생성물의 가능한 광학 활성 형태는 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따른 라세미체 혼합물의 분할에 의해 제조될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 및 또한 그의 산과의 부가염은 특히 상기 나타낸 바와 같은 이들의 키나제-억제 특성으로 인한 유리한 약리학적 특성을 나타낸다.
본 발명의 생성물은 특히 종양 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 생성물은 또한 일반적으로 사용되는 항종양제의 치료 효과를 증가시킬 수 있다.
이러한 특성은 그의 치료 용도를 정당화하고, 본 발명의 대상은 특히, 의약으로서의, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은 가장 구체적으로 의약으로서의, 하기 화학식에 상응하는 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다:
- N-{[6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- 6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
- N-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
- 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(2-메톡시에틸)우레아
- 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- N-(6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- tert-부틸 4-{4-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트
- N-[6-({6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 이 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 이 생성물의 전구약물, 및 적절한 경우, 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 의약을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
이러한 본 발명의 제약 조성물은 또한, 적절한 경우, 다른 유사분열억제성 의약의 활성 성분, 예컨대, 특히, 탁솔, 시스플라틴, DNA 삽입제 등을 기반으로 하는 것들을 함유할 수 있다.
이들 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 또는 피부 및 점막으로의 국소 적용에 의해 국소적으로, 또는 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.
이러한 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 인간 의약에 일반적으로 사용되는 임의의 제약 형태, 예를 들어 단순 정제 또는 당의정, 환제, 로젠지제, 겔 캡슐제, 적하제, 과립제, 주사가능한 제제, 연고제, 크림제 또는 겔제일 수 있고; 이들은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 이러한 제약 조성물 중에 일반적으로 사용되는 부형제, 예컨대 활석, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 담체, 동물 또는 식물 기원의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 및 보존제 중에 그 안에 혼입될 수 있다.
사용되는 생성물, 치료되는 개체 및 해당 상태에 따라 가변적인 일반적인 투여량은 예를 들어 성인에서 0.05 내지 5 g/일, 또는 바람직하게는 0.1 내지 2 g/일일 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 키나제의 활성의 억제에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 이러한 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 키나제의 활성의 이상조절을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이러한 의약은 특히 포유동물에서 질환의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 키나제가 단백질 티로신 키나제인 상기에 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 티로신 키나제가 MET 또는 그의 돌연변이체 형태인 상기에 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 키나제가 세포 배양물 중에 있는 것인 상기에 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 키나제가 포유동물에 있는 것인 상기에 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 비제어성 증식과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 혈관 증식 장애, 섬유증 장애, '혈관간' 세포 증식 장애, 대사 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스양 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행 및 암의 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 대상은 가장 구체적으로 종양학에서의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 및 암의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이러한 암 중에서, 충실성 또는 유동성 종양의 치료, 및 세포독성제에 내성이 있는 암의 치료에 관심이 있다.
본 발명의 인용된 생성물은 특히 1급 종양 및/또는 전이, 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 전립선암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암에서, 흑색종에서, 림프 또는 골수 조혈계 종양에서, 육종에서, 뇌암, 후두암 또는 림프계암, 골암 및 췌장암에서의 1급 종양 및/또는 전이의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 암 화학요법에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
암 화학요법에 사용하기 위한 이러한 의약은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 생성물은 특히 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 조합으로, 또는 별법으로 예를 들어 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다.
이러한 치료제는 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있다.
키나제 억제제로서, 부티로락톤, 플라보피리돌 및 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린 (또한 올로마우신으로 공지됨)이 언급될 수 있다.
본 발명의 대상은 신규한 산업용 생성물로서의, 상기 정의된 바와 같은 하기하는 화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J) 및 (K)의 합성 중간체이다:
Figure pct00011
상기 정의된 바와 같이, 상기 식에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기 나타낸 정의를 갖고, R은 t-부틸 또는 페닐 라디칼을 나타낸다.
화학식 I의 생성물인 하기의 실시예가 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.
실험 섹션
본 발명의 화합물의 명명은 ACDLABS 소프트웨어, 버젼 10.0을 사용하여 수행하였다.
이용된 마이크로파 오븐은 바이오타지, 인히비터™ 2.0 마이크로파 장치, 400W 최대, 2450 MHz이다.
400 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼 및 500 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼은 303K의 온도에서 2.5 ppm에서 기준이 되는 용매 d6-디메틸 술폭시드 (DMSO-d6) 중에서 화학적 이동 (δ (ppm))으로 브루커 어밴스 DRX-400 또는 브루커 어밴스 DPX-500 분광계에서 획득하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 방법 A에 의해 또는 방법 B에 의해 수득하였다:
방법 A:
워터스 UPLC-SQD 기계; 이온화: 양성 및/또는 음성 모드 전기분무 (ES+/-); 크로마토그래피 조건: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7 μm - 2.1 x 50 mm; 용매: A: H2O (0.1％ 포름산) B: CH3CN (0.1％ 포름산); 칼럼 온도: 50℃; 유속: 1 ml/분; 구배 (2 분): 0.8 분 내 5→50％의 B; 1.2 분: 100％의 B; 1.85 분: 100％의 B; 1.95: 5％의 B; 체류 시간 = Tr (분).
방법 B:
워터스 ZQ 기계; 이온화: 양성 및/또는 음성 모드 전기분무 (ES+/-); 크로마토그래피 조건: 칼럼: 엑스브릿지 C18 2.5 μm - 3 x 50 mm; 용매: A: H2O (0.1％ 포름산) B: CH3CN (0.1％ 포름산); 칼럼 온도: 70℃; 유속: 0.9 ml/분; 구배 (7 분): 5.3 분 내 5→100％의 B; 5.5 분: 100％의 B; 6.3 분: 5％의 B; 체류 시간 = Tr (분).
실시예 1: N-{[6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
실시예 1a: N-{[6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
시클로프로판카르보닐 클로라이드 330 μl를 6-[이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민 85 mg 및 피리딘 2 mL의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 약 20℃의 온도에서 16 시간 동안 교반한 후에, 물 60 mL에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물 20 mL 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 mL로 세척하고, 회전-여과-건조시키고, 건조시켰다. 단리된 고체를 이소프로판올 3 mL로 녹이고, 환류가 되게 하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 고체를 여과하고, 이소프로판올 1 mL로 2회 및 디에틸 에테르 3 mL로 2회 세척하고, 회전-여과-건조시킨 다음, 건조시켰다. 이에 따라 N-{[6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드 55 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00012
실시예 1b: 6-[이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (시판 제품) 104 mg, 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 171 mg, 탄산칼륨 140 mg 및 디메틸 술폭시드 2 mL를 밀봉된 유리 튜브에 충전시켰다. 매질을 190℃에서 10 분 동안 마이크로파-가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 매질을 물 및 얼음 50 mL에 붓고, 디클로로메탄 25 mL로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 증발 잔류물을 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 (용리액: 9/1 디클로로메탄/메탄올), 고체의 단리가 가능하며, 이것을 디이소프로필 에테르 2 mL로 연화처리하고, 여과하고, 디이소프로필 에테르 2 mL로 2회 세척하고, 건조시켰다. 이에 따라 6-[이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민 19 mg을 크림색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 226℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00013
실시예 1c: 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
물 2.3 mL 중 인산이수소칼륨 11 mg의 용액을 에탄올 35 mL 중 2-({[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}아미노)-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 900 mg의 현탁액에 20℃에서 첨가한 다음, DL-디티오트레이톨 1.1 g을 첨가하였다. 백색 현탁액을 18 시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 물 30 mL을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 회전-여과-건조시킨 다음, 대량 부피의 물로 세척하였다. 이에 따라 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 633 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00014
실시예 1d: 2-({[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}아미노)-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
2-모르폴린-4-일에탄아민 0.44 mL를 20℃에서 테트라히드로푸란 30 mL 중 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 1 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 20℃에서 24 시간 동안 교반하면서 유지한 후에, 감압 하에 증발로 농축시켰다. 수득된 잔류물을 머크 70 g 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다 (고체 침전물; 디클로로메탄→90/10 디클로로메탄/메탄올의 구배로 용리). 이에 따라 2-({[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}아미노)-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 902 mg을 무색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00015
실시예 1e: 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
페닐 클로로카르보네이트 7.5 g 및 이어서 탄산수소나트륨 4.05 g 및 물 9.4 mL를 20℃에서 테트라히드로푸란 94 mL 중 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (시판 제품) 2.5 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 20℃에서 20 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 150 mL로 2회 추출하였다. 유기 상을 합한 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액 50 mL로 3회 세척하였다. 수득된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 이에 따라 수득된 잔류물을 물 50 mL로 녹인 후에, 생성된 생성물을 회전-여과-건조시키고, 20℃에서 진공하에 건조시켰다. 이에 따라 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 3.45 g을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00016
실시예 2: 6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
실시예 2a: 6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
칼륨 티오시아네이트 197 mg를 빙초산 10 mL 중 4-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}아닐린 170 mg의 용액에 단일 단계로 첨가하였다. 대략 20 분 동안 교반한 후에, 빙초산 1 mL 중에 희석시킨 브롬 0.026 mL를 적하하면서, 온도를 약 20℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 대략 18 시간 동안 약 20℃의 온도에서 교반한 후에, 물 30 mL에 부었다. 10N 수산화나트륨을 첨가하여 pH가 약 11이 되게 하였다. 수성 상을 디클로로메탄 10 mL로 2회로 추출하고, 이에 따라 수득된 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발로 농축시켰다. 이에 따라 6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 164 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점: 258℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00017
실시예 2b: 4-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}아닐린
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
N-(4-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}페닐)아세트아미드 200 mg, 에탄올 15 mL 및 염산 (37 부피%) 1 mL의 용액을 6 시간 동안 환류가 되게 하였다. 이어서, 염산 (37 부피%) 0.5 mL를 첨가하고, 반응 매질을 다시 5 시간 동안 환류가 되게 한 후에, 약 20℃의 온도에서 18 시간 동안 교반되도록 두었다. 매질을 탄산수소나트륨 포화 수용액 50 mL에 붓고, 수성 상을 디클로로메탄 20 mL로 3회 추출하였다. 유기 상을 물 10 mL로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발로 농축시켰다. 이에 따라 4-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}아닐린 173 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00018
실시예 2c: N-(4-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}페닐)아세트아미드
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
3-브로모-6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 3.7 g, N-(4-술파닐페닐)아세트아미드 (시판 제품) 3.2 g, 탄산칼륨 4.4 g 및 디메틸 술폭시드 62 mL를 밀봉된 유리 튜브에 충전시켰다. 매질을 190℃에서 15 분 동안 마이크로파-가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 매질을 물 및 얼음 800 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 250 mL로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 증발 잔류물을 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 (용리액: 97/3 에틸 아세테이트/메탄올), 고체의 단리가 가능하며, 이것을 디이소프로필 에테르로부터 연화처리하였다. 이에 따라 N-(4-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}페닐)아세트아미드 700 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 2d: 3-브로모-6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
물 40 mL 중 브롬 1 mL의 용액을 에탄올 65 mL 중 6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 3.61 g의 용액 내로 적하하였다. 2.5 시간 동안 약 20℃의 온도에서 교반한 후에, 반응 매질을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 20 mL로 3회 추출하였다. 유기 상을 감압 하에 증발로 농축시켰다. 이에 따라 3-브로모-6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 3.1 g을 적색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 2e: 6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
4-플루오로페닐보론산 1.76 g을 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 3.44 g, 디옥산 110 mL, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 132 mg 및 물 65 mL 중 탄산수소나트륨 2.1 g의 용액의 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 1.5 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이어서, 4-플루오로페닐보론산 0.3 g을 첨가하고, 매질을 다시 1 시간 동안 80℃가 되게 하였다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 물 350 mL에 붓고, 에틸 아세테이트 150 mL를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발로 농축시켰다. 이에 따라 6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 3 g을 적색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 2f: 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 문헌 [C. Enguehard et al., Helvetica Chimica Acta (2001), 84, 3610-3614]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 3: N-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
시클로프로판카르보닐 클로라이드 0.033 mL를 6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 130 mg 및 피리딘 3 mL의 현탁액에 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 밤새 교반한 후, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 0.037 mL를 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 밤새 교반한 후, 물 10 mL를 첨가하고, 수득된 침전물을 회전-여과-건조시키고, 물 10 mL로 3회 및 에탄올 10 mL로 3회 세척하고, 50℃에서 감압 하에 오븐-건조시켰다. 이에 따라 N-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 119 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점: 265℃ (부쉬).
Figure pct00022
실시예 4: N-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 56 mg, 피리딘 1.2 mL 및 아세트산 무수물 1.2 mL의 용액을 2 시간 동안 환류가 되게 하였다. 이어서, 반응 매질을 감압 하에 증발로 농축시키고, 고체 잔류물을 메탄올 2 mL 중에 녹이고, 회전-여과-건조시키고, 메탄올 1 mL로 3회 세척한 후에, 건조시켰다. 이에 따라 N-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 18 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 5: 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(2-메톡시에틸)우레아
실시예 5a: 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(2-메톡시에틸)우레아
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
2-메톡시에탄아민 18.6 μl를 테트라히드로푸란 3 mL 중 페닐 (6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 0.1 g의 현탁액에 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 5 시간 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란 2 mL 중 2-메톡시에탄아민 18 μl를 용액으로 첨가하고, 반응 혼합물을 약 20℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 회전-여과-건조시키고, 메탄올 3 mL로 2회 세척하고, 건조시켰다. 이에 따라 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(2-메톡시에틸)우레아 0.13 g 중 70 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치)
Figure pct00024
실시예 5b: 페닐 (6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
물 0.5 mL 중 페닐 클로로카르보네이트 0.257 mL 및 이어서 탄산수소나트륨 171 mg을 테트라히드로푸란 5 mL 중 6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민 200 mg의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 대략 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 0.3 mL 중 페닐 클로로카르보네이트 0.15 mL 및 탄산수소나트륨 0.1 g을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 물 0.3 mL 중 페닐 클로로카르보네이트 추가 0.05 mL 및 탄산수소나트륨 0.05 g을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 매질을 물 10 mL에 붓고, 형성된 침전물을 회전-여과-건조시키고, 물 5 mL로 2회 이어서 에틸 아세테이트 5 mL로 2회 세척하고, 공기-건조시켰다. 이에 따라, 페닐 (6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 138 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 6: 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
화합물은 실시예 5a에서와 같이 제조할 수 있되, 페닐 (6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 0.15 g, 2-(모르폴린-4-일)에탄아민 46 μl 및 테트라히드로푸란 5 mL을 사용하였다. 이에 따라 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 42 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 7: N-(6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
실시예 7a: N-(6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 실시예 1b에서와 같이 제조할 수 있되, 3-브로모-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 0.57 g, (6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 0.618 g, 탄산칼륨 0.852 g 및 디메틸 술폭시드 5 mL를 사용하였다. 이에 따라 N-(6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 0.28 g을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 7b: (6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
20℃에서 물 8 mL 중 인산이수소칼륨 33.6 mg의 용액에 이어 DL-디티오트레이톨 3.2 g을 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 2 g 및 에탄올 70 mL의 현탁액에 첨가하였다. 반응 매질을 환류 하에 5 시간 동안 교반한 후에, 다시 약 20℃의 온도가 되게 하였다. 이어서, 물 400 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 소결 유리를 통해 여과해 내고, 물로 철저하게 세척하고, 회전-여과-건조시킨 다음, 건조시켰다. 이에 따라 (6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 1.5 g을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 7c: (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
시클로프로판카르보닐 클로라이드 5.3 mL를 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (시판 제품) 10 g 및 피리딘 100 mL의 용액에 첨가하면서, 약 20℃의 온도를 유지하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 교반한 후에, 물 500 mL를 첨가하였다. 형성된 침전물을 소결 유리를 통해 여과해 내고, 물로 철저하게 세척하고, 회전-여과-건조시킨 다음, 건조시켰다. 이에 따라 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 13 g을 연황색 고체의 형태로 수득하였고, 상기 화합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 7d: 3-브로모-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 실시예 2d에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 1.5 g, 브롬 0.46 mL, 물 20 mL 및 에탄올 30 mL를 사용하였다. 이에 따라 3-브로모-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 1.72 g을 크림색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 7e: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 실시예 2e에서와 같이 제조할 수 있되, 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 3 g, 디메틸포름아미드 27 mL, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 125 mg, 물 18 mL 중 탄산수소나트륨 1.4 g의 용액 및 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 2.7 g을 사용하였다. 이에 따라 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 1.5 g을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 8: N-(6-{[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
실시예 8a: N-(6-{[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 실시예 1b에서와 같이 제조할 수 있되, 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 0.331 g, (6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 0.252 g, 탄산칼륨 0.278 g 및 디메틸 술폭시드 3.3 mL를 사용하였다. 이에 따라 N-(6-{[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 0.025 g을 크림색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00031
실시예 8b: 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 실시예 2d에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 0.789 g, 브롬 0.263 mL, 물 10 mL 및 에탄올 16 mL를 사용하였다. 이에 따라 3-브로모-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 1 g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 8c: 6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 실시예 2e에서와 같이 제조할 수 있되, 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 2 g, 디메틸포름아미드 18 mL, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 85 mg, 물 12 mL 중 탄산수소나트륨 0.84 g의 용액 및 (1H-피라졸-4-일)보론산 0.96 g을 사용하였다. 이에 따라 6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 0.789 g을 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 9: N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
실시예 9a: N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 실시예 1b에서와 같이 제조할 수 있되, 3-브로모-6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 0.9 g, (6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 0.9 g, 탄산칼륨 0.910 g 및 디메틸 술폭시드 9 mL를 사용하였다. 이에 따라 N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 0.168 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치)
Figure pct00034
실시예 9b: 3-브로모-6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 실시예 2d에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 1.7 g, 브롬 0.42 mL, 물 20 mL 및 에탄올 35 mL를 사용하였다. 이에 따라 3-브로모-6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 1 g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 9c: 6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 실시예 2e에서와 같이 제조할 수 있되, 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 2 g, 디메틸포름아미드 35 mL, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 83 mg, 물 23 mL 중 탄산수소나트륨 1.64 g의 용액, 및 3-플루오로페닐보론산 1.23 g을 사용하였다. 이에 따라 6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 1.7 g을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 10: N-(6-{[6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
실시예 10a: N-(6-{[6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 실시예 1b에서와 같이 제조할 수 있되, 3-브로모-6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 1.22 g, (6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 1.03 g, 탄산칼륨 1.3 g 및 디메틸 술폭시드 9 mL를 사용하였다. 이에 따라 N-(6-{[6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 0.32 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치)
Figure pct00037
실시예 10b: 3-브로모-6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 실시예 2d에서와 같이 제조할 수 있되, 6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 1.7 g, 브롬 0.37 mL, 물 15 mL 및 에탄올 30 mL를 사용하였다. 이에 따라 3-브로모-6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 1.22 g을 회색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 10c: 6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘
화합물은 실시예 2e에서와 같이 제조할 수 있되, 6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 2.1 g, 디메틸포름아미드 30 mL, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 85 mg, 물 23 mL 중 탄산수소나트륨 1.73 g의 용액 및 (3-플루오로-4-메틸)페닐보론산 1.38 g을 사용하였다. 이에 따라 6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 1.7 g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 11: tert-부틸 4-{4-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 11a: tert-부틸 4-{4-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
tert-부틸 4-[4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 340 mg, (6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 210 mg, N,N-디이소프로필에틸아민 250 μl, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 104 mg, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 132 mg 및 1,4-디옥산 10 mL를 밀봉된 유리 튜브에 충전시켰다. 반응 매질 중에서 5 분 동안 아르곤으로 살포한 후에, 매질을 160℃에서 25 분 동안 마이크로파-가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 매질을 디클로로메탄/메탄올 95/5 (부피)의 혼합물 25 mL로 희석한 후에, 유기 상을 증류수 30 mL로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 증발 잔류물을 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 96/4 (부피)). 이에 따라 tert-부틸 4-{4-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트 217 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점: 247℃ (쾨플러 벤치)
Figure pct00040
실시예 11b: tert-부틸 4-[4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
tert-부틸 4-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 860 mg, 클로로포름 80 mL 및 N-브로모숙신이미드 417 mg의 혼합물을 밤새 환류가 되게 하였다. 매질을 약 20℃의 온도로 냉각시킨 후에, 감압 하에 증발로 농축시켰다. 단리된 잔류물을 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 80/20 (부피)). 이에 따라 tert-부틸 4-[4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1.046 g을 호박색 검의 형태로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00041
실시예 11c: tert-부틸 4-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
6-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드 1.1 g, 1,2-디메톡시에탄 45 mL, 수산화나트륨 (1N 수용액) 3.2 mL 및 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 약 20℃의 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 138 mg을 첨가하고, 반응 매질을 30 분 동안 65℃가 되게 한 후에, 약 20℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수 450 mL에 붓고, 디클로로메탄 60 mL로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수 60 mL로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 수득된 잔류물을 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 96/4 (부피)). 이에 따라 tert-부틸 4-[4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 865 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 11d: tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실레이트
화합물은 특허 WO2007/066187, 페이지 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 12: N-[6-({6-[1-(피페리딘-4-일)1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기 방식으로 제조할 수 있다:
tert-부틸 4-{4-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트 176 mg 및 1,4-디옥산 중 염산 (4M 용액) 2.6 mL의 혼합물을 약 20℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 매질을 감압 하에 증발로 건고상태로 농축시키고, 단리된 고체를 이소프로필 에테르 5 mL로 연화처리하고, 소결 유리를 통해 여과하고, 이소프로필 에테르 5 mL로 3회 추출하고, 회전-여과-건조시키고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 다시 아세톤 5 mL 중에 녹이고, 5 분 동안 연화처리한 후에, 여과하고, 아세톤 5 mL로 2회 세척하고, 회전-여과-건조시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이에 따라 N-[6-({6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 160 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
융점: 230℃ 점성 (쾨플러 벤치).
Figure pct00043
실시예 13: 제약 조성물
하기 조성에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 1의 생성물................................0.2 g
최종 정제를 위한 부형제 .........................1 g
(부형제 상세사항: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
실시예 1은 제약 제제의 예로서 수용되고, 상기 제조가, 바람직한 경우, 본원의 예에서의 다른 생성물을 사용하여 수행되는 것이 가능하다.
약리학적 섹션:
실험 프로토콜
I) MET, 세포질 도메인의 발현 및 정제
바큘로바이러스에서의 발현:
pFastBac (인비트로겐(Invitrogen)) 내의 His-Tev-MET (956-1390) 재조합 DNA를 곤충 세포에 형질감염시키고, 여러 바이러스성 증폭 단계 후에, 최종 바큘로바이러스 원액을 관심 단백질의 발현에 대하여 시험하였다.
72 시간 동안 27℃에서 재조합 바이러스로 감염시킨 후에, SF21 세포 배양물을 원심분리로 수확하고, 세포 펠릿을 -80℃에서 저장하였다.
정제:
세포 펠릿을 용해 완충액 (완충액 A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 1 mM TECP]; + 프로테아제 억제제 칵테일, 로슈 디아그노스틱스, EDTA 무함유, 참조 번호 1873580) 중에 재현탁시키고, 혼합물이 균일해질 때까지 4℃에서 교반한 후에, "도운스" 유형 장치를 이용하여 기계적으로 용해시켰다.
원심분리 후에, 용해 상청액을 니켈 킬레이트 수지 (His-트랩 6 패스트 플로우(His-Trap 6 Fast Flow)™, GE 헬스케어(HealthCare))와 함께 2 시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 20 부피의 완충액 A로 세척한 후에, 현탁액을 칼럼에 패킹하고, 단백질을 완충액 B (완충액 A + 290 mM 이미다졸)의 구배로 용리하였다.
전기영동 분석 (SDS PAGE)의 목적을 위해 관심 단백질을 함유한 분획을 합하고, 한외여과로 농축하고 (10 kDa 컷-오프), 완충액 A 중에 평형화시킨 배제 크로마토그래피 칼럼 (슈퍼덱스™ 200, GE 헬스케어) 상에 주입하였다.
히스티딘 태그(tag)의 효소적 절단 후에, 단백질을 완충액 A 중에 평형화시킨 신규한 IMAC 니켈 킬레이트 크로마토그래피 칼럼 (His-트랩 6 패스트 플로우™, GE 헬스케어) 상에 재주입하였다. 완충액 B의 구배로 용리되고 관심 단백질을 함유한 분획을 전기영동 (SDS PAGE) 후에 최종적으로 합하고 -80℃에서 저장하였다.
자가인산화된 단백질의 생성을 위해, 2 mM ATP, 2 mM MgCl2 및 4 mM Na3VO4를 첨가한 후에, 상기 분획을 1 시간 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 반응을 5 mM EDTA로 중단시킨 후에, 반응 혼합물을 완충액 A + 4 mM Na3VO4 중에 미리 평형화시킨 HiPrep 탈염 칼럼 (GE 헬스케어)에 주입하고, 관심 단백질을 함유한 분획 (SDS PAGE 분석)을 합하고 -80℃에서 저장하였다. 인산화 정도는 질량 분광분석법 (LC-MS) 및 펩티드 맵핑에 의해 입증하였다.
II) 시험 A 및 B
A) 시험 A: 96-웰 포맷의 HTRF MET 검정
10 mM MOPS 완충액, pH 7.4, 1 mM DTT, 0.01％ 트윈(Tween) 20 중 시험 분자 (0.17 nM 내지 10 μM의 최종 농도 범위에 대해, 3％ DMSO 최종 농도)의 존재 하에 효소 반응물의 최종 부피 50 μl 중에서 최종 농도 5 nM의 MET를 인큐베이션하였다. 기질 용액을 사용하여 반응을 개시하여, 1 μg/ml 폴리-(GAT), 10 μM ATP 및 5 mM MgCl2의 최종 농도를 얻었다. 주위 온도에서 10 분 동안 인큐베이션한 후에, 30 μl의 믹스를 사용하여 반응을 중단시켜, 스트렙타비딘 61SAXLB 시스-바이오 인트. 80 ng/웰 및 항-포스포티로신 Mab PT66-유로퓸 크립테이트 18 ng/웰의 존재 하에 50 mM Hepes, pH 7.5, 500 mM 불화칼륨, 0.1％ BSA 및 133 mM EDTA의 최종 용액을 얻었다. 주위 온도에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후에, TRACE/HTRF 기술용 판독기에서 2가지 파장 620 nm 및 665 nm에서 판독을 수행하고, ％ 억제율을 665/620 비율로부터 계산하였다.
실험 섹션의 실시예에서 화학식 I의 생성물에 대한 상기 시험 A에 따라 얻어진 결과는 IC50이 500 nM 미만, 및 특히 100 nM 미만이었다.
B) 시험 B: MET의 자가인산화의 억제; ELISA 기술 (pppY1230,1234,1235)
a) 세포 용해물: MKN45 세포를 RPMI 배지 + 10％ FCS + 1％ L-글루타민 200 μl 중 20 000개의 세포/웰로 96-웰 플레이트 (셀 코트 BD 폴리리신)에 시딩하였다. 이들이 인큐베이터에서 24시간 동안 부착되도록 두었다.
세포는 1 시간 동안 2벌로 6개 농도의 생성물로 시딩한 다음 날 처리하였다. 최소 3개의 대조군 웰은 동일한 최종 양의 DMSO로 처리하였다.
생성물 희석: 순수한 DMSO 중 10 mM의 원액 - 순수한 DMSO 중 3의 증분으로 10 mM에서 30 μM의 범위 - 배양 배지 중 1/50로 중간 희석, 이어서 세포 (200 μl)에 직접 첨가된 10 μl를 제거함: 10 000에서 30 nM의 최종 범위.
인큐베이션 말미에, 상청액을 주의깊게 제거하고, PBS 200 μl로 헹굼을 수행하였다. 다음으로, 용해 완충액 100 μl를 얼음 위에 있는 웰에 직접 넣고, 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 용해 완충액: 10 mM 트리스(Tris) HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ 트리톤(Triton) X-100, 10％ 글리세롤, 0.1％ SDS, 0.5％ 데옥시콜레이트, 20 mM NaF, 2 mM Na3VO4, 1 mM PMSF 및 항-프로테아제 칵테일.
용해물 100 μl를 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트에 옮기고, ELISA를 즉시 수행하거나 또는 플레이트를 -80℃에서 동결시켰다.
b) 포스포MET ELISA 바이오소스 키트(BioSource kit) KHO0281
키트 희석 완충액 70 μl + 세포 용해물 30 μl, 또는 블랭크를 위한 용해 완충액 30 μl를 키트 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 주위 온도에서 완만하게 교반하면서 2 시간 동안 인큐베이션을 수행하였다.
웰을 키트 세척 완충액 400 μl로 4회 세정하였다. 항포스포 MET 항체 100 μl와 함께 1 시간 동안 주위 온도에서 인큐베이션을 수행하였다.
웰을 키트 세척 완충액 400 μl로 4회 세정하였다. 항토끼 HRP 항체 100 μl와 함께 30 분 동안 주위 온도에서 인큐베이션을 수행하였다 (색원체 단독의 웰 제외).
웰을 키트 세척 완충액 400 μl로 4회 세정하였다. 색원체 100 μL를 도입하고, 암실 내 주위 온도에서 30 분 동안 인큐베이션을 수행하였다.
반응을 정지 용액 100 μl로 중단시켰다. 플레이트를 450 nM에서 지연 없이 왈락 빅터 플레이트 판독기 상에서 0.1 초로 판독하였다.
C) 시험 C: 14C-티미딘 펄스에 의한 세포 증식의 측정
세포를 4 시간 동안 37℃ 및 5％ CO2에서 180 μl 중에서 사이토스타 96-웰 플레이트 내로 시딩하였다: DMEM 배지 + 10％ 소 태아 혈청 + 1％ L-글루타민 중 2500개 세포/웰 비율의 HCT116 세포, 및 RPMI 배지 + 10％ 소 태아 혈청 + 1％ L-글루타민 중 7500개 세포/웰 비율의 MKN45 세포. 4 시간 인큐베이션 후에, 생성물을 ELISA를 위해 언급된 희석 방법에 따라 20배 농축 용액으로서 10 μl 중에서 첨가하였다. 생성물을 3의 증분으로 10 000 nM에서 0.3 nM의 10개의 농도에서 2벌로 시험하였다.
72 시간 동안의 처리 후에, 10 μCi/ml의 14C-티미딘 10 μl를 첨가하여 웰 당 0.1 μCi를 수득하였다. 펄스 24 시간 후 및 처리 96 시간 후에 14C-티미딘 혼입을 마이크로-베타 기계 (퍼킨-엘머) 상에서 측정하였다.
검정의 모든 단계는 BIOMEK 2000 또는 TECAN 스테이션에서 자동화하였다.
실험 섹션의 예로서 화학식 I의 생성물을 위한 상기 시험 B로 수득된 결과는 IC50이 10 μM 미만, 및 특히 1 μM 미만이다.
실험 섹션의 예로서의 생성물에 대해 얻어진 결과는 다음과 같이 하기에 나타낸 약리학적 결과의 표에 제시하였다:
시험 A에 대하여, 기호 +는 500 nM 미만에 해당하고, 기호 ++는 100 nM 미만에 해당한다.
시험 B에 대하여, 기호 +는 500 nM 초과에 해당하고, 기호 ++는 100 nM 미만에 해당한다.
시험 C에 대하여, 기호 +는 10 μM 미만에 해당하고, 기호 ++는 1 μM 미만에 해당한다.
약리학적 결과의 표:
Figure pct00044

Claims (24)

  1. 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염:
    <화학식 I>
    Figure pct00045

    상기 식에서,
    Ra는 수소 원자; 할로겐 원자; 아릴 라디칼; 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
    Rb는 수소 원자, Rc, -COORc 또는 -CO-Rc 라디칼, 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
    여기서, Rc는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 모든 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
    Rd는 수소 원자, 또는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
    상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, -NR1COR2, COR1, 옥소 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, CN, CF3, -NR3R4, COOH, -COO알크, -CONR3R4, -NR3COR4, -COR3 및 옥소 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    상기 알킬 및 시클로알킬 라디칼은 또한 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
    상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 또한 알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
    NR1R2와 관련하여, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    NR3R4와 관련하여, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼 (후자의 라디칼에서, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 (1 내지 4개의 탄소 원자 함유), NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    상기 모든 알킬 (알크) 및 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra가 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
    Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
    여기서, Rc가 알킬 라디칼 또는 시클로알킬 라디칼 (이들 둘 다가 히드록실, 알콕시, NR1R2, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, COOH, -COO알크 및 -CONR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실 및 알콕시 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼 (여기서, 상기 알킬 또는 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
    모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ra가 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 페닐 또는 피라졸릴 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, COOH, -COO알크 및 -CONR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
    여기서, Rc가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼 (이들 둘 다가 히드록실, 알콕시, NR1R2 및 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4 또는 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
    모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 페닐 또는 피라졸릴 라디칼 (할로겐 원자, 및 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 알킬 및 -COO알크 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
    여기서, Rc가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시 및 NR1R2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    Rd가 수소 원자를 나타내고;
    NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 시클릭 라디칼 (알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐 라디칼 (후자의 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
    모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 수소 원자, 또는 페닐 또는 피라졸릴 라디칼 (할로겐 원자, 및 알킬 및 피페리딜 라디칼 (그 자체가 -COO알크로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
    여기서, Rc가 시클로프로필 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시 또는 NR1R2 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    Rd가 수소 원자를 나타내고;
    NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐 라디칼을 형성하고;
    상기 알킬 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것인,
    모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    - N-{[6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
    - 6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민
    - N-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
    - 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-(2-메톡시에틸)우레아
    - 1-(6-{[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - N-(6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-((3-플루오로-4-메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - tert-부틸 4-{4-[3-({2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}술파닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트
    - N-[6-({6-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
    에 상응하는 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  7. 하기 정의된 바와 같은 반응식 1에 따른, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <반응식 1>
    Figure pct00046

    상기 식에서, 치환기 Ra 및 Rb는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 갖는다.
  8. 하기 정의된 바와 같은 반응식 2에 따른, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <반응식 2>
    Figure pct00047

    상기 식에서, 치환기 Ra, Rc 및 Rd는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 갖는다.
  9. 하기 정의된 바와 같은 반응식 3에 따른, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <반응식 3>
    Figure pct00048

    상기 식에서, 치환기 Ra, Rc 및 Rd는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 갖는다.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  11. 제6항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  12. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 생성물의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물.
  13. MET 단백질 키나제 및 그의 돌연변이체 형태의 활성의 억제에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 단백질 키나제가 세포 배양물 중에 있는 것인 용도.
  15. 혈관 증식 장애, 섬유증 장애, '혈관간' 세포 증식 장애, 대사 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스양 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행 및 암의 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  16. 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 충실성 또는 유동성 종양의 치료를 위한 용도.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 세포독성제에 대해 내성이 있는 암의 치료를 위한 용도.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 1급 종양 및/또는 전이, 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 전립선암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암에서, 흑색종에서, 림프 또는 골수 조혈계 종양에서, 육종에서, 뇌암, 후두암 또는 림프계암, 골암 및 췌장암에서의 1급 종양 및/또는 전이의 치료를 위한 용도.
  20. 암 화학요법용 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  21. 단독으로 또는 조합으로 암 화학요법용 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  22. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 키나제 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
  23. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, MET 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
  24. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 신규한 산업용 생성물로서의 하기의 화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J) 및 (K)의 합성 중간체:
    Figure pct00049

    상기 식에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 나타낸 정의를 갖고, R은 t-부틸 또는 페닐 라디칼을 나타낸다.
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