JP5694767B2 - 新規な6−トリアゾロピリダジンスルファニルベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの誘導体、これらの製造方法、薬剤および医薬組成物としての適用ならびにmet阻害剤としての新規な使用 - Google Patents
新規な6−トリアゾロピリダジンスルファニルベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの誘導体、これらの製造方法、薬剤および医薬組成物としての適用ならびにmet阻害剤としての新規な使用 Download PDFInfo
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Description
Raは、水素原子;ハロゲン原子;(塩素原子、ヒドロキシル基、またはそれ自体が置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)アルコキシ基;O−シクロアルキル基;置換されていてもよいヘテロアリール基;置換されていてもよいフェニル基;NHCOalkもしくはNHCOcycloalk基;または以下に定義されたとおりのNR1R2基を表し;
Xは、S、SOまたはSO2を表し;
Aは、NHまたはSを表し、
Wは、水素原子;(アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはNR3R4で置換されていてもよい)アルキル基もしくはシクロアルキル基;またはCOR基[Rは、
−(自体が置換されていてもよい、NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基;
−(NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)アルコキシ基;O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から4の整数を表す。);
−またはNR1R2基[R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方が、水素原子、(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい1種以上の基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。]を表し;
ここで、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよく;
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、フェニル、CH2−フェニル、ヘテロアリール、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、オキソ、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよいものである。]
の生成物であって、
前記式(I)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
Raは、(塩素原子、ヒドロキシル基またはそれ自体が置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)アルコキシ基;O−シクロアルキル基;NHCOalk基;またはNR1aR2a基を表し;R1aおよびR2aは、水素原子、(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択され、同一であっても異なっていてもよい1種以上の基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり;Wは、水素原子;(アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはNR3R4で置換されていてもよい)アルキル基;またはCOR基[Rは、
−(自体が置換されていてもよい、NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基;
−(NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)アルコキシ基;O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から4の整数を表す。);
−またはNR1R2基[式中、R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方が水素原子、(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい1種以上の基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表し、あるいはR1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。]を表し;
ここで、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHも含めて、置換されていてもよく;
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、フェニル、CH2−フェニル、ヘテロアリール、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、オキソ、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよい。]の生成物であって、
前記式(I)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。
Raは、(それ自体置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)アルコキシ基;NHCOalk基またはNR1aR2a基を表し;R1aおよびRa2は、水素原子、(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択され、同一であっても異なっていてもよい1種以上の基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり;
Wは、水素原子;(アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはNR3R4で置換されていてもよい)アルキル基;またはCOR基[式中、Rは、
−(自体が置換されていてもよい、NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基;
−(NR3R4、アルコキシ、ヒドロキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)アルコキシ基;O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から4の整数を表す。);
−またはNR1R2基[式中、R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方が水素原子または(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択され、同一であっても異なっていてもよい1種以上の基で置換されていてもよい)アルキル基を表し、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。]を表し;
ここで、同一であって異なっていてもよいR3およびR4は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHも含めて、置換されていてもよく;
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、フェニル、CH2−フェニル、ヘテロアリール、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、オキソ、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよいものである。]の生成物であって、
前記式(I)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオオマーおよびジアスレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
Raは、水素原子;ハロゲン原子;(それ自体置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)アルコキシ基;置換されていてもよいヘテロアリール基;置換されていてもよいフェニル基;NHCOalkもしくはNHCOcycloalk基;または下記に定義されたとおりのNR1R2基を表し;
Xは、S、SOまたはSO2を表し;
Aは、NHまたはSを表し;
Wは、水素原子;(アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはNR3R4で置換されていてもよい)アルキル基;またはCOR基[式中、Rは、
−(自体が置換されていてもよい、NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基;
−(NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)アルコキシ基;O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは、1から4の整数を表す。);
−またはNR1R2基[式中、R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方が、水素原子、(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい1種以上の基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表し、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。];
−ここで、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。]を表し;
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、フェニル、CH2−フェニル、ヘテロアリール、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、オキソ、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよい。]
の生成物の生成物であって、
前記式(I)の生成物が任意のラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
AがNHまたはSを表し;
Wが水素原子;(アルコキシもしくはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)アルキル基;またはCOR基[Rは、
−(自体が置換されていてもよい、NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基;
−(NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)アルコキシ基;O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から4の整数を表す。);
−またはNR1R2基[R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方が、水素原子、(NR3R4またはアルコキシで置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表し、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。]を表し:
ここで、NR3R4は、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4が、水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロを含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよいものであり;
上記に定義された、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基、ならびにアルキル、ヘテロシクロアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、フェニル、CH2−フェニル、ヘテロアリール、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NH(alk)2ならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよい。]
の生成物であって、
前記式(I)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。
他の置換基全ては、上記に示された定義を有する。]
の生成物であって、
前記式(I)の生成物が、任意のラセミ、エナンチオマーおよびジアステロオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。
[式中、
Raは、水素原子、あるいはハロゲン原子、あるいは置換されていてもよいフェニル基を表し;
Xは、S、SOまたはSO2を表し;
Aは、NHまたはSを表し;
Wは、水素原子またはCOR基[式中、Rは、
−(自体が置換されていてもよい、フェニル、ヘテロアリール、NR3R4またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基;
−NR3R4で置換されていてもよいアルコキシ基(すなわち、O−(CH2)n−NR3R4基);O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から4の整数を表す。);
−またはNR1R2基[式中、R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方が、(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい1種以上の基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表し、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。]を表し;
ここで、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4は、水素原子またはアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよく;
上記に定義された、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルの全てならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalk、N(alk)2基、ならびにアルキル、シクロアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、CH2−フェニル、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、オキソ、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよい。]
の生成物であって、
前記式(I)の生成物が、任意のラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
Aは、NHまたはSを表し;
Wは、水素原子またはアルキル基またはCOR基[式中、Rは、
−(OCH3またはNR3R4で置換されていてもよい)アルキル基;
−シクロアルキル基;
−(OCH3またはNR3R4で場合によって)置換されたアルキル基(すなわち、O−(CH2)n−OCH3基またはO−(CH2)n−NR3R4基)、O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から2の整数を表す。);
−またはNR1R2基(式中、R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方がNR3R4で置換されていてもよいアルキル基を表し、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。)
を表す。]を表し;
ここで、NR3R4は、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4が水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよいものであり;
上記に定義された、フェニル基ならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2ならびにアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、CH2−フェニル、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよい。]
の生成物であって、
前記式(I)の生成物が、任意のラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩。
Aは、NHまたはSを表し;
Wは、水素原子またはCOR基「ここで、Rは、
NR3R4で置換されていてもよいアルキル基;
NR3R4で置換されていてもよいアルキコシ基(すなわち、O−(CH2)n−NR3R4基)、O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から2の整数を表す。);
またはNR1R2基(R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方がNR3R4で置換されていてもよいアルキル基を表すものであり、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。)
を表す。]を表し;
ここで、NR3R4は、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4が、水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよいものであり;
上記に定義された、フェニル基ならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2ならびにアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、CH2−フェニル、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、それらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよいものである。]
の生成物であって、
前記式(I)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記(I)の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
を表す。]
の生成物であって、
前記式(I)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。
−「アルキル(またはAlk)基」という用語は、直鎖および、必要に応じて、分岐のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルならびにヘプチル、オキチル、ノニルおよびデシル基ならびにこれらの直鎖または分岐の位置異性体を意味し;上記列挙の中で1から6個の炭素原子を含むアルキル基、特に、1から4個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい;
−「アルコキシ基」という用語は、直鎖および、必要に応じて、分岐の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、(直鎖、第二級または第三級の)ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ基ならびにこれらの直鎖または分岐の位置異性体を意味し;上記列挙の中で1から4個の炭素原子を含むアルコキシ基が好ましい;
−「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、好ましくは、塩素、臭素またはフッ素原子を意味する;
−「シクロアルキル基」という用語は、3から10個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味し、したがって、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、ならびに最も特に、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を意味する;
−したがって、「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子から選択される、同一であっても異なっていてもよい1種以上のヘテロ原子で中断された、3から10員を含む単環または二環の炭素環式基を意味し;例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ヘキサヒドロピラン、オキソジヒドロピリダジニルあるいはオキセタニル基を挙げることができ、これらの基全ては、置換されていてもよい;
−「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、最大12員を含む、単環または二環の、不飽和または部分不飽和の、それぞれ、炭素環式およびヘテロ環式基を意味し、これらは、−C(O)員を場合によって含み、ヘテロ環式基は、O、NまたはSから選択される、同じであっても異なっていてもよい1種以上のヘテロ原子を含み、ここで、Nは、必要に応じて、置換されていてもよい;
−したがって、「アリール基」という用語は、6から12員を含む単環式または二環式基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基、特にフェニルおよびナフチル基、さらに特にフェニル基などを意味する。−C(O)員を含む炭素環式基は、例えば、テトラロン基であることが留意され得る。
ヘテロアリールまたは二環式基の例として、特に、上記に示されたとおり、同一であっても異なっていてもよい1種以上の置換基で置換されていてもよい、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、アザインドリル、インダゾリルまたはピラゾリル基を挙げることができる。
−塩化化合物の中で、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムの相当物など、または有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンまたはN−メチルグルカミンなど、
−エステル化化合物の中で、アルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル(これらのアルキル基は恐らくは、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基におけるように、例えば、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基で置換されている。)
を挙げることができる。
に相当する式(I)の生成物であって、
前記式(Ia)および(Ib)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(Ia)および式(Ib)の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。
の生成物に相当し、
前記式(I’)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I’)の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。
の生成物に相当し、
前記式(I”)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I”)の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。
の生成物に相当し、
前記式(I’a)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(I)の生成物、ならびに前記式(I’a)の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。
の生成物に相当し、
前記式(I”a)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(Ia)の生成物、ならびに前記式(I”a)の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。
の生成物に相当し、
前記式(I’b)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(Ib)の生成物、ならびに前記式(I’b)の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。
の生成物に相当し、
前記式(I”b)の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式(Ib)の生成物、ならびに前記式(I”b)の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。
−メチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−メチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメート
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素
−6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン
−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[6−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルスルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]尿素
−1−(6−([6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素
−1−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エチル}−3−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素
−2−モルホリン−4−イルエチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−y1)−4−モルホリン−4−イルブタンアミド
−1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−3−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素
−1−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−N−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アセトアミド
−6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−フェニル6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−1−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−1−{6−[(6−エトキシ−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−N−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−オキシドモルホリン−4−イル)エチル]尿素
−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−1−(6−([6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−オキセタン−2−イルメチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−N−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
−N−(6−([6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド
−1−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]尿素
−6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−1−シクロプロピル−3−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}尿素
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
−1−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
に相当する、上記に定義されたとおりの式(I)の生成物、ならびに前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
同様に、
【化45】
が二重結合を表すような化合物(H”)は、例えば、メタノールなどの溶媒中酢酸の存在
下で70℃付近の温度において、式(G)の化合物に対する鉄(0)による還元によって
得ることができる。
−例えば、ピリジンなどの溶媒存在下で20℃付近の温度において、アミン(1c’)および(1c”)と式(P)(X=Cl)の酸クロリドとの反応によって、
−例えば、ピリジンなどの溶媒存在下で20℃付近の温度において、アミン(1c’)および(1c”)と式(P)(X=OCOR7)の酸無水物との反応によって、
−1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの存在下およびトリエチルアミンなどの塩基存在下で40℃付近の温度において、例えば、D.D.DesMarteau;V.Montanari(Chem Lett、2000年(9)、1052頁)によって記載された条件下で、アミン(1c’)および(1c”)と式(P)(X=OH)の酸とのカップリングによって
得ることができる。
−例えば、ピリジンなどの溶媒存在下で20℃付近の温度において、式(P)(X=Cl)の酸クロリドと2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート(K)との反応によって、
−例えば、ピリジンなどの溶媒存在下で20℃付近の温度において、式(P)(X=OCOR7)の酸無水物と2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート(K)との反応によって、
−1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの存在下およびトリエチルアミンなどの塩基存在下で40℃付近の温度において、例えば、D.D.DesMarteau;V.Montanari(Chm Lett、2000年(9)、1052頁)によって記載された条件下で、2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート(K)と式(P)(X=OH)の酸とのカップリングによって
得ることができる。
1)N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で95℃付近あるいは50℃から95℃の温度において、式(E)の化合物と、(水素化ホウ素ナトリウムによる誘導体(L1)、(L2)、(L3)および(K)の還元によってインサイチューで生成させた誘導体(M1)、(M2)および(M3)ならびに(N)とのカップリングによって、
2)または、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中水素化ホウ素ナトリウムの存在下およびトリエチルアミンなどの塩基存在下で95℃付近の温度において、単離誘導体(M1)、(M2)および(M3)と式(E)の化合物とのカップリングによって、
3)または、トルエンなどの溶媒中n−トリブチルホスフィン、カリウムt−ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)およびビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテルの存在下で110℃付近の温度において、例えば、U.Schopferら(Tetrahedron、2001年、57、3069頁)によって記載された条件下で、単離誘導体(M1)、(M2)および(M3)と式(E)の化合物とのカップリングによって、
4)または、エタノールなどの溶媒中DL−ジチオトレイトールおよび炭酸二水素ナトリウムの存在下で80℃付近の温度において、式(E)の化合物と、(誘導体(L1)、(L2)、(L3)および(K)の還元によりインサイチュウーで生成させた)誘導体(M1)、(M2)および(M3)ならびに(N)とのカップリングによって
のいずれかで、調製することができる。
−(塩素原子、ヒドロキシル基またはそれ自体置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)アルキル基、
−またはシクロアルキル基
のいずれかを表す。
−例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中水酸バリウム八水和物および
(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)の存在下で80℃付近の温度において、式(V)(R’=H)のボロン酸から、
−または、代わりに、例えば、1,2−ジメトキシエタンなどの溶媒中パラジウムジクロロビス(トリフェニルホスフィン)の存在下および1N水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で80℃付近の温度において、式(V)のボロン酸エステルから
得ることができる。
−ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基(tert−ブチル、トリメチルシリル、tet−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルなど)で保護され得る。
a)酸官能基のエステル化の反応、
b)酸官能基へのエステル官能基の鹸化の反応、
c)遊離またはエステル化カルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
d)ヒドロキシル官能基へのアルコキシ官能基の、または代わりに、アルコキシ官能基へのヒドロキシル官能基の変換の反応、
e)保護反応性官能基によって担われ得る保護基の除去の反応、
f)対応する塩を得るための無機酸もしくは有機酸、または塩基による塩化の反応、
g)分割生成物へのラセミ体の分割の反応
を受けさせることも可能であり、
このように得られた前記式(I)の生成物は、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステオマーの異性体型であることが留意され得る。
−メチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−メチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメート
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素
−6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミン
−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[6−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルスルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]尿素
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素
−1−(2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エチル}−3−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素
−2−モルホリン−4−イルエチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−モルホリン−4−イルブタンアミド
−1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−3−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素
−1−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−N−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アセトアミド
−6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−フェニル6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−1−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−1−{6−[(6−エトキシ−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−N−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−オキシドモルホリン−4−イル)エチル]尿素
−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−オキセタン−2−イルメチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−N−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド
−1−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]尿素
−6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−1−シクロプロピル−3−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}尿素
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
−1−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
に相当する生成物、
ならびに前記式(I)の生成物の薬学的に許容される無機酸および有機酸、または薬学的に許容される無機塩基および有機塩基との付加塩である。
実験の項
本発明の化合物の命名は、ACDLABSソフトウェアバージョン10.0で行った。
Biotage、Initiator EXP−EU、最大3000W、2450MHz
400MHzにおける1H NMRスペクトルおよび300MHzにおける1H NMRスペクトルは、温度303Kでの2.5ppmを基準として溶媒d6−ジメチルスルホキシド(d6−DMSO)中の化学シフト(ppm単位のδ)を用いて、Bruker Avance DRX−400またはBruker Avance DPX−300分光計で取得した。
−LC−MS−DAD−ELSD分析(MS=Waters ZQ)、または
−LC−MS−DAD−ELSD分析(MS=Platform II Waters Micromass)、または
−UPLC−MS−DAD−ELSD分析(MS=Quattro Premier XE Waters)
のいずれかによって取得した。
a)メチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートは以下のように調製することができる:
0.14cm3のトリエチルアミンおよび31mgの水素化ホウ素ナトリウムを、242mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび100mgのメチル(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートの3cm3のN,N−ジメチルホルムアミド中懸濁液に20℃で添加する。この部分的に可溶性の茶紫色の懸濁液を95℃で2時間撹拌する。この溶液を20℃に冷却し、次いで、水および酢酸エチルの50/50混合物中に溶解させる。得られた懸濁液を、70%のメチル(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを有する予想生成物を含有する155mgのクリーム状白色不溶性物質を得るためにスピンフィルター乾燥させる。この母液の酢酸エチルによる抽出、その後の硫酸マグネシウム上での有機相の乾燥、ろ過およびロータリーエバポレータ中での乾燥までの濃縮により、半結晶性油を得て、これをその後ろ過する。したがって、>80%のメチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを含有する48mgの白色粉末を得る。
融点>270℃(コフラーブロック)
1H NMRスペクトル(400MHz,δppm)(d6−DMSO):3.78(s,3H);7.40(t,J=9.0Hz,2H);7.54(dd,J=2.0および8.0Hz,1H);7.65(d,J=8.0Hz,1H);8.03(d,J=9.5Hz,1H);8.10(dd,J=5.0および9.0Hz,2H);8.21(d,J=2.0Hz,1H);8.51(d,J=9.5Hz,1H);12.15(広幅m,1H)。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:451(−)=(M−H)(−);453(+)=(M+H)(+)。
20℃における5mgのリン酸二水素カリウムの1.1cm3の水中溶液、その後、480mgのDL−ジチオトレイトールを、280mgのメチル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートの11cm3のエタノール中白色懸濁液に20℃で添加する。この白色懸濁液を還流で18時間撹拌する。反応混合物を20℃に冷却し、次いで、10cm3の水を添加し、この混合物を15分間撹拌する。沈殿物をスピンフィルター乾燥させ、次いで、大量の水で洗浄する。231gのメチル(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートをクリーム状粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:239(−)=(M−H)(−);241(+)=(M+H)(+)。
温度を0℃に維持しながら、0.467cm3のメチルクロロカーボネートを注射器で、1gの市販の2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネートの12cm3のピリジン中緑色溶液に0℃で添加する。この懸濁液を20℃で2時間撹拌し、その後、6cm3の水および酢酸エチルの50/50混合物を添加する。得られた白色粉末をフリット上でろ過し、次いで、水および酢酸エチルで連続的に洗浄する。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:264(−)=(M−H)(−);266(+)=(M+H)(+)。
700mgの6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オルおよび3.5cm3のオキシ塩化リンを、電磁撹拌機を備えたマイクロ波管中に20℃で導入する。次いで、この反応混合物をマイクロ波中150℃で1時間加熱し、その後、100cm3の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、次いで、炭酸水素ナトリウムをさらに添加して、この媒体を中和する。得られた混合物を3×100cm3の酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、696mgのオレンジ色固体を得て、これをシリカ50μmの40gAnalogixカートリッジ上でクロマトグラフにかける(純ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン/酢酸エチルの80/20混合物で溶出)。したがって、597mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3.b]ピリダジンをベージュ色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz;δppm)(d6−DMSO):7.47(t,J=9.0Hz,2H);8.07(d,J=9.5Hz,1H);8.21(dd,J=5.0および9.0Hz,2H);8.51(d,J=9.5Hz,1H)。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:249(+)/=(M+H)(+)/(Clが1個存在)。
4.6gのヒドラジンカルボキサミド塩酸塩および5.7cm3のトリエチルアミンを、4.3gの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)ピリダジンの70cm3のブタノール中混合物に20℃で添加する。得られた混合物を140℃で65時間加熱し、次いで、20℃に冷却し、その後、300cm3のジクロロメタンを添加する。次いで、この反応混合物を150cm3の脱塩水で洗浄する。その後、有機相を合わせ、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、4.93gのオレンジ色固体を得る。次いで、この固体をジエチルエーテル中に溶解させ、次いで、スピンフィルター乾燥させ、黄色固体の形態で2.5gの6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オルを得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:231(+)/=(M+H)(+)/(Clが1個存在)。
7cm3の脱塩水中140mgの4−フルオロベンゼンボロン酸および231mgの炭酸水素ナトリウムを、300mgの市販の3,6−ジクロロピラジンの12cm3のジオキサン中溶液に添加する。この媒体を、アルゴンで5分間スパージさせることによって脱気し、次いで、115mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加する。得られた混合物を115℃で1時間30分加熱し、次いで、20℃に冷却し、その後、20cm3の脱塩水を添加する。形成された沈殿物をスピンフィルター乾燥させ、次いで、脱塩水で洗浄する。乾燥後、213mgのピンク色固体を得る。水相を40cm3のジクロロメタンで抽出し、その後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、213mgのベージュ色粉末を得る。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:209(+)/=(M+H)(+)/(Clが1個存在)。
a)1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートは、56mgの1,1−ジメチルエチル(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートおよび50mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例1aにおけるように調製することができる。クロマトグラフィーをBiotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63μM)上で行い、溶出は、95/5のジクロロメタン/溶液B(溶液B=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水)で行う。27mgの1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを黄色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:495(+)=(M+H)(+)。
1H NMRスペクトル:(400MHz,d6−DMSO)δppm 1.50(s,9H)7.40(t,J=9Hz,2H)7.54(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)7.65(d,J=8.3Hz,1H)8.02(d,J=9.8Hz,1H)8.10(dd,J=9.0,5.6Hz,2H)8.19(d,J=2.0Hz,1H)8.51(d,J=9.8Hz,1H)11.82(br,s,1H)
b)1,1−ジメチルエチル(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートは、615mgの1,1−ジメチルエチル(6−チオシアナトベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート、10mgのリン酸二水素カリウムおよび926mgのDL−ジチオトレイトールを用いる以外は、実施例1bにおけるように調製することができる。したがって、659mgの1,1−ジメチルエチル(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:281(−)=(M−H)(−);227(+)=(M+H)(−)−tBu。
2.1gのジ−tert−ブチルジカーボネートを、1gの市販の6−チオシアナトベンゾチアゾール−2−イルアミンおよび2cm3のトリエチルアミンの20cm3のジクロロメタン中混合物に、アルゴン下0℃で添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌する。次いで、147mgのN,N−ジメチルピリジン−4−アミンを添加し、その後得られた混合物を、撹拌しながら、2時間かけて徐々に20℃にする。この澄んだ緑色溶液を水中に流し入れ、酢酸エチルで抽出する。1.765gの黄色粉末を得て、Biotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63μm)上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、95/5、90/10、85/15、80/20、70/30、60/40のシクロヘキサン/酢酸エチルの勾配で行う。したがって、1.058gの1,1−ジメチルエチル(6−チオシアナトベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを黄色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:308(+)=(M+H)(+)。
6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは以下のように調製することができる:
4×0.1cm3のトリフルオロ酢酸(10%のアニソール含有)を、127mgの1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートの5cm3のジクロロメタン中混合物に添加し、20℃で撹拌し、この添加は、この出発生成物が消失するまで、7時間にわたって行う。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、186.5mgの黄色粉末を回収し、これをBiotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63μm)上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン/メタノール:99.5/0.5、99/1、98.5/1.5、98/2、97.5/2.5、97/3の勾配で行う。
融点>260℃(コフラーブロック)
NMRスペクトル 66292V 1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm 7.31(d,J=8.3Hz,1H)7.35−7.48(m,3H)7.66(s,2H)7.98(d,J=2.0Hz,1H)8.01(d,J=9.8Hz,1H)8.12(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.49(d,J=9.8Hz,1H)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:393(−)=(M−H)(−);395(+)=(M+H)(+)。
a)メチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルフェニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートは以下のように調製することができる:
0.02cm3の氷酢酸および65mgのジメチル[(Z)−(メチルチオ)−メチリデン]ビスカルバメートを、110mgの4−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}ベンゼン−1,2−ジアミンの4cm3のメタノール中混合物に添加する。得られた混合物を約80℃で2時間30分加熱し、次いで、撹拌しながら、20℃で週末にわたって放置する。その後、この反応混合物を28%アンモニア水溶液で塩基性pHにする。得られた沈殿物をろ別し、次いで、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させる。したがって、53mgのメチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルフェニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートのベージュ色固体を得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:434(−)=(M−H)(−);436(+)=(M+H)(+)。
NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm 3.74(s,3H)7.33(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.35−7.48(m,マスク,1H)7.42(t,J=9.0Hz,2H)7.67(広幅s,1H)8.01(d,J=10.0Hz,1H)8.11(dd,J=9.0,5.5Hz,2H)8.49(d,J=10.0Hz,1H)10.92−12.44(広幅m,2H)
0.6cm3の酢酸および145mgの鉄(0)を、146mgの5−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−2−ニトロアニリンの7cm3のメタノール中混合物に添加する。次いで、この反応混合物を、還流で5時間15分間、次いで、20℃で一晩撹拌し、その後、10cm3の5N水酸化ナトリウム水溶液および10cm3の脱塩水を添加する。得られた混合物を2×30cm3の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を20cm3の水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮する。得られたベージュ色固体をジエチルエーテルに溶解させ、スピンフィルター乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させた。したがって、71mgの4−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}ベンゼン−1,2−ジアミンを得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:353(+)=(M+H)(+)。
342mgの水素化ホウ素ナトリウムを、1.76gの市販の3−アミノ−4−ニトロフェニルチオシアネートの15cm3のN,N−ジメチルホルムアミド中混合物に添加する。この反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、746mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび1.25cm3のトリエチルアミンを添加する。次いで、得られた混合物を95℃に加熱し、次いで、20℃で1時間撹拌する。脱塩水を添加後、得られた混合物を3×100cm3の酢酸エチルで抽出する(少量のメタノールを溶解性問題のために添加する。)。有機相を合わせて、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、茶色固体を得て、これをシリカ15−40μmの25gMerckカートリッジ上でクロマトグラフにかける(酢酸エチルにより溶出)。したがって、360mgの5−{[6−(4−フロオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−2−ニトロアニリンを緑色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:383(+)=(M+H)(+)。
a)メチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートは以下のように調製することができる:
130mgの市販のジメチル[(Z)−(メチルチオ)メチリデン]ビスカルバメートを、223mgの4−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}ベンゼン−1,2−ジアミンの9cm3のメタノールおよび0.038cm3の氷酢酸中溶液に添加する。得られた混合物を80℃で5.5時間加熱する。0.038cm3の氷酢酸および130mgのジメチル[(Z)−(メチルチオ)メチリデン]ビスカルバメートを再度添加し、この混合物を80℃で8時間加熱する。20℃で一晩の期間後、28%アンモニア水溶液を得られた混合物に添加し、塩基性pHを得る。形成された沈殿物をろ別し、次いで、水および酢酸エチルで連続的に洗浄する。得られた固体を真空下で乾燥させ、次いで、Merckカートリッジ(25gのシリカ15−40μm)上でクロマトグラフにかけ、溶出は、酢酸エチルで行う。したがって、105mgのメチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメートを茶色固体の形態で回収し、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:438(+)=(M+H)(+)。
NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm 3.16(s,4H)3.76(s,3H)7.29(dd,J=8.3,2.0Hz,0H)7.35(t,J=8.8Hz,2H)7.41(d,J=8.3Hz,1H)7.64(s,1H)7.95(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)11.33(br,s,1H)11.94(br,s,1H)
422mgの亜鉛(0)を、240mgの5−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−2−ニトロアニリンの13cm3の酢酸中溶液に添加し、得られた混合物を20℃で1時間撹拌する。次いで、30cm3の水をこの反応物に添加し、これを16cm3の28%でのアンモニア水溶液を添加することによってアルカリ性媒体に変える。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。残留物をエーテル中でペーストにし、ろ過し、次いで、真空下20℃で乾燥させる。したがって、479mgの4−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}ベンゼン−1,2−ジアミンを得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:355(+)=(M+H)(+)。
1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素は以下のように調製することができる:
マイクロ波管に、200mgのメチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバメート、60mgのN−(2−アミノエチル)−モルホリンおよび2cm3の1−メチル−2−ピロリジノンを充填する。得られた混合物を120℃で25分間加熱する。次いで、この溶媒を減圧下(約7ミリバール/80℃)で濃縮し、292.6mgの茶色粉末を回収する。この固体を別の実験で同様に得られた50.4mgの別のバッチと混合する。次いで、343mgの粗バッチを、Biotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63μM)上クロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/溶出液B:99/1、98/2、95/5、90/10、85/15、82.5/17.5(溶出液B=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水)の勾配で行う。したがって、190mgの1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素をベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm 2.35−2.45(m,6H)3.21−3.29(m,2H)3.50−3.58(m,4H)7.29(d,J=6.8Hz,2H)7.35(d,J=6.8Hz,1H)7.42(t,J=8.8Hz,2H)7.61(br,s,1H)8.00(d,J=9.8Hz,1H)8.12(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.48(d,J=9.8Hz,1H)10.05(br,s,1H)11.70(br,s,1H)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:532(−)=(M−H)(−);534(+)=(M+H)(+)。
6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−アミンは以下のように調製することができる。
NMRスペクトル:1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm 6.33(br,s,2H)7.07−7.12(m,1H)7.19(br,s,2H)7.38(br,s,1H)7.43(t,J=8.8Hz,2H)7.99(d,J=9.8Hz,1H)8.13(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.46(d,J=9.8Hz,1H)10.85(br,s,1H)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:376(−)=(M−H)(−);378(+)=(M+H)(+)。
6−[(4−{3−[(2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)スルファニル]−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル}フェニル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは以下のように調製することができる。
融点:182℃(コフラーブロック)
NMR:1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm 3.12(dd,J=6.6,4.6Hz,4H)7.19(d,J=8.5Hz,2H)7.30(d,J=8.3Hz,1H)7.34−7.46(m,3H)7.62(s,2H)7.69(s,2H)7.80(d,J=8.5Hz,2H)7.90(d,J=2.0Hz,1H)7.92(d,J=2.0Hz,1H)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:559(+)=(M+H)(+)。
a)1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素は、240mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、338mgの1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素、0.14cm3のトリエチルアミンおよび38mgの水素化ホウ素ナトリウムを用いる以外は、実施例1aに記載された方法に従って調製した。得られた粗製物をMerckカートリッジ(30gのシリカ15−40μm)上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタンで行う。したがって、117mgの1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素をベージュ色固体の形態で回収し、この特性は以下のとおりである:
NMRスペクトル1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.34−2.46(m,6H)3.23−3.29(m,2H)3.59(t,J=3.9Hz,4H)6.77(br,s,1H)7.41(t,J=8.8Hz,2H)7.52(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)7.59(d,J=8.3Hz,1H)8.03(d,J=9.8Hz,1H)8.11(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.17(d,J=2.0Hz,1H)8.51(d,J=9.8Hz,1H)10.90(br,s,1H)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:549(−)=(M−H)(−);551(+)=(M+H)(+)。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:337(−)=(M−H)(−);339(+)=(M+H)(+)。
0.44cm3の2−モルホリン−4−イルエタンアミンを、1gのフェニル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートエステルの30cm3のテトラヒドロフラン中溶液に20℃で添加する。24時間後、この反応混合物を蒸発乾固させ、得られた残留物を70gMerckカートリッジ(固相沈着(solid deposit);ジクロロメタン、次いで、90/10ジクロロメタン/メタノールの勾配による溶出)上でクロマトグラフにかける。したがって、902mgの2−{[(2−モルホリン−4−イルエチル)カルバモイル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネートを無色泡状物の形態で回収して、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:364(+)=(M+H)(+)。
7.5gのフェニルクロロカーボネート、次いで、4.05gの炭酸水素ナトリウムおよび9.4cm3の水を、2.5gの市販の2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネートの94cm3のテトラヒドロフラン中溶液に20℃で添加する。その後、得られた反応混合物を20℃で20時間撹拌し、次いで、2×150cm3の酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、次いで、3×50cm3の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。得られた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で乾燥まで濃縮する。残留物を50cm3の水に溶解させ、この生成物をスピンフィルター乾燥させ、真空下20℃で乾燥させた。したがって、3.45gのフェニル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを淡黄色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:326(−)=(M−H)(−);328(+)=(M+H)(+)。
a)1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[6−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルスルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]尿素は以下のように調製することができる:
277mgのn−トリブチルホスフィンを、462mgの1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素の5.5cm3のテトラヒドロフラン中溶液に添加する。この混合物を、窒素をスパージさせながら20℃で1時間撹拌し、その後、176mgの3−クロロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、166mgのカリウムtert−ブトキシド、12mgのテトラフェニルジホスホキサンおよび11cm3のトルエンを添加し、窒素をスパージさせながら20℃で30分間撹拌する。次いで、10mgのトリス(1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン)ジパラジウム(0)を、得られた混合物に添加し、その後の混合物を17時間還流させる。溶媒を減圧下で濃縮し、次いで、残留物を水および0.1N塩酸HClに溶解させる。次いで、得られた混合物を酢酸エチル/メタノールの90/10混合物で抽出する。632mgの黄色油を得て、Biotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63μM)上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン/メタノール:99/1、98/2、97/3、96/4、95/6、92/8、90/10、80/20の勾配で行う。したがって、75mgの1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[6−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルスルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]尿素をベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:252℃(コフラーブロック)
NMRスペクトル1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.36−2.45(m,6H)3.24−3.36(m,2H)3.55−3.63(m,1H)6.78(br.s.,0H)7.38−7.48(m,0H)7.57(d,J=8.5Hz,0H)8.04(d,J=1.5Hz,0H)8.43(dd,J=9.5,1.5Hz,0H)8.70(dd,J=4.5,1.5Hz,0H)10.85−10.95(m,0H)
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:457(+)=(M+H)(+)。
436mgの[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オルの6cm3の三塩化リン中混合物を還流で3時間30分間撹拌する。この反応混合物を水酸化ナトリウムの4N水溶液中に流し入れ、得られた混合物を酢酸エチル/メタノールの90/10混合物で抽出する。酸性のままである(pH1)水相を、濃水酸化ナトリウムを添加することによってpH11にさせ、次いで、酢酸エチル/メタノールの90/10混合物で再度抽出する。有機相を合わせて、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで、真空下で蒸発させる。したがって、808mgの白色がかったゴムを得る。640mgのこのゴムを酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで真空下で蒸発させ、281mgの3−クロロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下とおりである:
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:155(+)/=(M+H)(+)/(Clが1個存在)。
1.71gの市販の6−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オル、1.90gのギ酸アンモニウムおよび2.13gの5%でのPd/Cの50cm3のメタノール中混合物を還流において3時間撹拌する。次いで、この反応混合物をろ過して触媒を除き、得られたろ過液を減圧下で濃縮し、2.74gの緑色がかった粉末を得て、これをBiotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63mM)上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン/溶出液B:95/5、90/10、85/15、80/20(溶出液B=38/17/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水)の勾配で行う。したがって、440mgの[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オルを白色がかった粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:135(−)=(M−H)(−);137(+)=(M+H)(+)。
a)1−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エチル}−3−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素は、186mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、366mgの1−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エチル}−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素、0.14cm3のトリエチルアミンおよび38mgの水素化ホウ素ナトリウムを用いる以外は、実施例1aに記載された方法に従って調製した。したがって、73mgの1−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エチル}−3−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素をベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:150℃(コフラーブロック)
NMRスペクトル1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.04(d,J=6.4Hz,6H)1.63(t,J=10.5Hz,2H)2.39(t,J=6.1Hz,2H)2.73−2.80(m,2H)3.24−3.29(m,2H)3.56(br,s,2H)6.76(br,s,1H)7.41(t,J=9.0Hz,2H)7.51(dd,J=8.5 2.0Hz 1H)7.6(d,J=8.5Hz 1H)8.03(d,J=9.8Hz,1H)8.11(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.16(d,J=1.5Hz,1H)8.51(d,J=9.8Hz,1H)10.90(br,s,1H)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:579(+)=(M+H)(+)。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:365(−)=(M−H)(−);367(+)=(M+H)(+)。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:392(+)=(M+H)(+)。
a)2−モルホリン−4−イルエチル(6−{[4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートは、240mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、339mgの2−モルホリン−4−イルエチル(6−スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート、0.14cm3のトリエチルアミンおよび38mgの水素化ホウ素ナトリウムを用いる以外は、実施例1aに記載された方法に従って調製することができる。残留物を40gのシリカ15−40μmのAnalogixカートリッジ上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタンから95/5ジクロロメタン/メタノールの勾配で行う。したがって、160mgの2−モルホリン−4−イルエチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを黄色固体の形態で回収して、この特性は以下のとおりである:
融点:202℃(コフラーブロック)
NMRスペクトル1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm:2,44(t,J=4.5Hz 4H)2.59(t,J=5.5Hz,2H)3.55(t,J=4.5Hz 4H)4.29(bt,J=5.5Hz,2H)7.40(t,J=8.8Hz,2H)7.54(bd,J=8.3Hz,1H)7.60−7.71(m,1H)8.03(d,J=9.8Hz,1H)8.10(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.20(br,s,1H)8.52(d,J=9.8Hz,1H)12.18(br,s,1H)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:550(−)=(M−H)(−);552(+)=(M+H)(+)。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:338(−)=(M−H)(−);340(+)=(M+H)(+)。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:365(+)=(M+H)(+)。
a)1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)尿素は、380mgの1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]尿素、185mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、0.125cm3のトリエチルアミンおよび17mgの水素化ホウ素ナトリウムを用いる以外は、実施例1aに記載された方法に従って調製することができる。得られた粗製物をMerckカートリッジ(25gのシリカ15−40μm)上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水の38/17/3混合物で行う。したがって、ベージュ色粉末の形態で、423mgの1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素を回収し(実施例14参照)および423mgの1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素を回収して、これらの特性は以下のとおりである:
融点:161℃(コフラーブロック)
NMRスペクトル1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.15(s,3H)2.22−2.48(m,10H)3.18(s,4H)3.22−3.28(m,4H)6.75(br,s,1H)7,34(t,J=9.0Hz,2H)7.51(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)7.61(d,J=8.3Hz,1H)7.95(dd,J=9.0,5.6Hz,2H)8.13(d,J=2.0Hz,1H)10.91(br,s,1H)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:564(−)=(M−H)(−);566(+)=(M+H)(+)。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:350(−)=(M−H)(−);352(+)=(M+H)(+)。
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:375(−)=(M_H)(−);377(+)=(M+H)(+)。
1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素を実施例13において得て、以下の特性を有する:
融点:176℃(コフラーブロック)
1H NMRスペクトルNMR(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.15(s,3H)2.23−2.46(m,10H)3.20−3.28(m,2H)6.74(br,s,1H)7.40(t,J=9.0Hz,2H)7.52(dd,J=8.7,2Hz 1H)7.59(d,J=8.7Hz 1H)8.02(d,J=9.8Hz,1H)8.11(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.16(d,J=2.0Hz,1H)8.51(d,J=9.8Hz,1H)10.91(br,s,1H)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:562(−)=(M−H)(−);564(+)=(M+H)(+)。
a)N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−モルホリン−4−イルブタナミドは、202mgの4−モルホリン−4−イル−N−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ブタナミド、150mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、0125cm3のトリエチルアミンおよび14mgの水素化ホウ素ナトリウムを用いる以外は、実施例1aに記載された方法に従って調製することができる。得られた粗製物をMerckカートリッジ(25gのシリカ15−40μm)上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン/メタノール/アンモニア水の38/17/3混合物で行う。従って、71mgのN−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−モルホリン−4−イルブタナミドをベージュ色粉末として回収して、この特性は以下のとおりである:
融点:220℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:548(−)=(M−H)(−);550(+)=(M+H)(+)。
1H NMRスペクトルNMR(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.78(五重線,J=7.1Hz,2H)2.23−2.36(m,6H)2.5(2H)3.47(t,J=4.6Hz,3H)7.40(t,J=8.8Hz,2H)7.57(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.71(d,J=8.5Hz,1H)8.03(d,J=9.8Hz,1H)8.10(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.24(d,J=2Hz,1H)8.52(d,J=9.8Hz,1H)12.41(br,s,1H)
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:336(−)=(M−H)(−);338(+)=(M+H)(+)。
4.86gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1.72gのN,N−ジメチルピリジン−4−アミンを、3.77gの4−モルホリン−4−イルブタン酸、7.5cm3のトリエチルアミンおよび6.90gのN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩の72cm3のジクロロメタン中混合物に添加する。20℃で5分間撹拌後、3.73gの市販の2−アミノ−1,3−ベンゾトリアゾール−6−イルチオシアネートを得られた混合物に添加し、この反応混合物を23時間還流させ、その後、20℃に戻し、乾燥まで濃縮する。得られた残留物を400gAnalogixカートリッジ上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン/メタノールの95/5混合物で行う。混合物を回収し、同じ溶出条件下で、90gMerckカートリッジ上で再度精製する。したがって、1.76gの4−モルホリン−4−イル−N−(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ブタナミドを非晶質黄色固体の形態で回収して、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:363(+)=(M+H)(+)。
a)1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートは以下のように調製することができる:
68mgの水素化ホウ素ナトリウムを、430mgの3−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび510mgの1,1−ジメチル−エチル(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートの9cm3の脱気エンタノール中混合物に添加し、次いで、この反応物を23時間還流される。この懸濁液を20℃で一晩放置し、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。この生成物を70gのシリカ15−40μmのMerckカートリッジ上の固相沈着によってクロマトグラフにかけ、溶出は、100%ジクロロメタンから95/5ジクロロメタン/メタノールへの勾配で行う。したがって、370mgの1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:195℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=486+;MH−=484−
NMRスペクトル 1H(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.51(s,9H)3.46(m,4H)3.65(m,4H)7.39(d,J=10.3Hz,1H)7.46(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.62(d,J=8.5Hz,1H)8.13(d,J=10.3Hz,1H)8.15(d,J=2.0Hz,1H)11.84(広幅s,1H)
0.9cm3のモルホリンおよび1.4cm3のトリエチルアミンを、1.89gの市販の3,6−ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの20cm3のN,N−ジメチルホルムアミド中溶液に添加する。この反応物を20℃で19時間撹拌する。60cm3の水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、ベージュ色固体を得る。後者を70gのシリカ15−40μmのMerckカートリッジ上固相沈着によりクロマトグラフにかけ、溶出は、100%ジクロロメタンから95/5ジクロロメタン/メタノールの勾配で行う。1.97gの3−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを非常に淡い黄色の固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:240=MH+。
a)1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素は以下のように調製することができる:
アルゴン流を、300mgの2−({[2−(ジエチルアミノ)エチル]カルバモイル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネートの6cm3のエタノール中溶液中に5分間スパージさせる。次いで、0.6cm3の水中6mgのリン酸二水素カリウム、396mgのDL−ジチオトレイトールおよび204mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを添加する。この反応物を19時間還流させ、次いでこの溶液を真空下で蒸発乾固させる。残留物を25gMerckシリカカートリッジ上固相沈着により精製し、溶出は100%ジクロロメタンから8/2ジクロロメタン/(38ジクロロメタン/17メタノール/2アンモニア水)の勾配で行う。したがって、225mgの1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素を黄色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:176℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=537+;MH−=535−。
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:0.97(t,J=7.3Hz,6H)2.50(m部分マスク,6H)3.20(q,J=6.0Hz,2H)6.73(m 大なり,1H)7.40(t,J=8.8Hz,2H)7.52(dd,,J=8.5,2.4Hz,1H)7.59(d,J=8.5Hz,1H)8.02(d,J=9.8Hz,1H)8.11(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.16(d,J=2.4Hz,1H)8.51(d,J=9.8Hz,1H)10.91(広幅m,1H)
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:348=MH−;350=MH+。
4.16gの4−フルオロフェニルボロン酸、9.37gの水酸化バリウム八水和物、2.20gの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの複合体(1:1)中)および5.1gの市販の3,6−ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの40cm3のN,N−ジメチルホルムアミド(10cm3の水を含有する)中混合物を浴中80℃で1.5時間加熱する。得られたベージュ−茶色の懸濁液を20℃に冷却し、次いで、約200cm3の水中に注ぎ入れる。この不溶性物質をスピンフィルター乾燥させ、水およびエーテルで連続的に洗浄し、次いで、真空下20℃で乾燥させる。得られたベージュ色固体をジクロロメタン中ペーストにさせ、次いで、スピンフィルター乾燥させ、真空下20℃で乾燥させる。したがって、1.24gの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを得る。30gのシリカを合わせた母液に添加し、この混合物を真空下で蒸発乾固させる。この残留物を焼結ガラスフィルター中10gのシリカの床上に沈着させ、溶出はジクロロメタンで行う。したがって、追加の1.60gの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを回収する。
a)N−(6−{[6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドは、249mgの2−(アセチルアミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート、8cm3のエタノール、0.8cm3の水中8mgのリン酸二水素カリウム、462mgのDL−ジチオトレイトール、および実施例16aに従って調製された240mgの3−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、109mgのN−(6−{[6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:225℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=428+;MH−=426−。
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.19(s,3H)3.46(m,4H)3.63(m,4H)7.39(d,J=10.3Hz,1H)7.48(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.67(d,J=8.5Hz,1H)8.13(d,J=10.3Hz,1H)8.18(d,J=2.0Hz,1H)12.41(広幅m,1H)
5cm3の無水酢酸を7cm3のピリジンに20℃で滴下する。5分後、1gの2−アミノ−6−チロシアナトベンゾチアゾール(市販)を添加する。この黄色懸濁液を4時間撹拌し、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。残留物をエチルエーテル中でペーストにする。不溶性物質をろ過により単離し、黄色固体の形態で1.1gの2−(アセチルアミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネートを得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:248=MH−;250=MH+
a)1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートは、565mgの1,1−ジメチルエチル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート(実施例2cに従って調製)、16cm3のエタノール、1.6cm3の水中16mgのリン酸二水素カリウム、924mgのDL−ジチオトレイトールおよび505mgの3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、246mgの1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート塩酸塩を白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:241℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=499+;MH−=497−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.51(s,9H)2.70(広幅s,3H)2.80−4.40(広幅なm部分マスク,8H)7.44(d,J=9.8Hz,1H)7.49(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.64(d,J=8.5Hz,1H)8.15(d,J=2.0Hz,1H)8.22(d,J=9.8Hz,1H)10.50(広幅m,1H)11.84(広幅s,1H)
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:253=MH+
a)1−(6−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素は、384mgの1−(2−モルホリン−4−イル)エチル−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素、6cm3のテトラヒドロフラン、230mgのn−トリブチルホスフィン、250mgの3−クロロ−6−(1H−イミダゾール−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、140mgのカリウムtert−ブトキシド、12.5mgのテトラフェニルジホスホキサン、11cm3のトルエンおよび11mgのトリス(1,5−ジフェニルペンタ−1.4−ジエン−3−オン)ジパラジウム(0)を用いる以外は、実施例10aに記載された方法に従って、調製することができる。したがって、33mgの1−(6−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素を白色固体の形態で得て、その特性は以下のとおりである:
融点:160℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS ZQでエレクトロスプレー:MH+=523+;MH−=521−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.41(m,6H)3.27(q,J=5.9Hz,2H)3.59(m,4H)6.78(広幅m,1H)7.21(t,J=1.5Hz,1H)7.54(dd,d,J=8.5,2.0Hz,1H)7.58(d,J=8.5Hz,1H)7.91(t,J=1.5Hz,1H)8.02(d,J=10.3Hz,1H)8.19(d,J=2.0Hz,1H)8.58(t,J=1.5Hz,1H)8.67(d,J=10.3Hz,1H)10.89(広幅m,1H)
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:221=MH+。
a)1,1−ジメチルエチル{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}カルバメートは、167mgの1,1−ジメチルエチル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート、5cm3のエタノール、0.25cm3の水中2.5mgのリン酸二水素カリウム、83mgのDL−ジチオトレイトールおよび100mgの3−クロロ−6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、24mgの1,1−ジメチルエチル{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}カルバメートを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:226℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=431+;MH−=429−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.51(s,9H)3.89(s,3H)7.10(d,J=9.8Hz,1H)7.52(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)7.64(d,J=8.3Hz,1H)8.19(d,J=2.0Hz,1H)8.29(d,J=9.8Hz,1H)11.85(広幅m,1H)。
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:185=MH+。
a)1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートは、300mgの1,1−ジメチルエチル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート、6cm3の脱気エタノール、0.6cm3の水中6mgのリン酸二水素カリウム、452mgのDL−ジチオトレイトールおよび215mgの3−クロロ−6−(1H−イミダゾール−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って、調製することができる。したがって、117mgの1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを黄色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:172℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS ZQでエレクトロスプレー:MH+=467+;MH−=465−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.50(s,9H)7.20(広幅s,1H)7.57(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)7.65(d,J=8.3Hz,1H)7.90(t,J=1.5Hz,1H)8.02(d,J=9.8Hz,1H)8.23(d,J=2.0Hz,1H)8.57(広幅s,1H)8.67(d,J=9.8Hz,1H)11.83(広幅m,1H)。
a)1−{6[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素は、505mgの1−「2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素、20cm3の脱気エタノール、0.25cm3の水中6.25mgのリン酸二水素カリウム、625mgのDL−ジチオトレイトールおよび251mgの3−クロロ−6−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って、調製することができる。したがって、297mgの1−{6[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:230℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS ZQでエレクトロスプレー:MH+=487+;MH−=485−
NMRスペクトル 1H(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.41(m,6H)3.28(q,J=5.9Hz,2H)3.59(m,4H)3.90(s,3H)6.77(広幅m,1H)7.09(d,J=9.9Hz,1H)7.50(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)7.58(d,J=8.4Hz,1H)8.14(d,J=1.9Hz,1H)8.28(d,J=9.9Hz,1H)10.91(広幅m,1H)。
a)1,1−ジメチルエチル[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメートは、614mgの1,1−ジメチルエチル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート、16cm3のエタノール、1.6cm3の水中16mgのリン酸二水素カリウム、924mgのDL−ジチオトレイトールおよび455mgの3−クロロ−N−(2−メトキシ−エチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、301mgの1,1−ジメチルエチル[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメートを白色固体の形態で得て、その特性は以下のとおりである:
融点:179℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=474+;MH−=472−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.50(s,9H)3.17(s,3H)3.27−3.37(m部分マスク,4H)6.87(d,J=9.8Hz,1H)7.41(dd,J=8.4,2.2Hz,1H)7.53(広幅t,J=5.1Hz,1H)7.61(d,J=8.4Hz,1H)8.08(d,J=2.2Hz,1H)11.80(広幅m,1H)。
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:226=MH−;228=MH+。
a)N−(6−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドは、498mgの2−(アセチルアミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート、16cm3のエタノール、1.6cm3の水中16mgのリン酸二水素カリウム、924mgのDL−ジチオトレイトールおよび505mgの3−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、132mgのN−(6−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドを白色固体の形態で得て、その特性は以下のとおりである:
融点:225℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=441+;MH−=439−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.15(s,3H)2.19(s,3H)2.30(m,4H)3.46(m,4H)7.40(d,J=10.3Hz,1H)7.47(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)7.67(d,J=8.3Hz,1H)8.10(d,J=10.3Hz,1H)8.16(d,J=2.0Hz,1H)12.40(広幅m,1H)。
a)6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−N−(2−メトキシエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは以下のように調製することができる:
油中60%における45mgの水素化ナトリウムを、236mgの1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダイジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートおよび0.10cm3の2−クロロエチルメチルエーテルの3cm3のN,N−ジメチルホルムアミド中混合物に20℃で添加する。この懸濁液を浴中90℃で一晩加熱する。冷却した反応混合物をトルエンで数回乾燥まで共蒸発させる。得られた残留物をメタノールに溶解させる。15分間ペースト形成後、茶色がかった黄色の懸濁液をスピンフィルター乾燥させる。不溶性物質をメタノールで数回洗浄する。この固体を3cm3のジクロロメタン中0.4cm3のトリフルオロ酢酸で20℃で2時間処理する。得られた反応混合物を真空下で乾燥まで濃縮し、黄色がかったベージュ色の粉末の形態で116mgの6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−N−(2−メトキシエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを得て、この特性は以下のとおりである:
融点:212℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=453+;MH−=451−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:このバッチの場合、全シグナルが広幅:3.27(s,3H)3.51(m,4H)7.27−7.48(m,4H)7.95−8.03(m,2H)8.11(m,2H)8.28(m,1H)8.48(d,J=9.8Hz,1H)。
a)N−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アセトアミドは、374mgの2−(アセチルアミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート、12cm3の脱気エタノール、1.2cm3の水中12mgのリン酸二水素カリウム、694mgのDL−ジチオトレイトールおよび341mgの3−クロロ−N−(2−メトキシエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、104mgのN−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アセトアミドをベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点>260℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=416+;MH−=414−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.19(s,3H)3.15(s,3H)3.25−3.35(m部分マスク,4H)6.87(d,J=9.8Hz,1H)7.43(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.54(広幅t,J=5.6Hz,1H)7.66(d,J=8.5Hz,1H)7.94(d,J=9.8Hz,1H)8.10(d,J=2.0Hz,1H)12.30(広幅m,1H)
a)1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−{[6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素は、240mgの3−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、5cm3の脱気エタノール、38mgの水素化ホウ素ナトリウムおよび338mgの1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素を用いる以外は、実施例16aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、134mgの1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−{[6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素を白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:208℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=542+;MH−=540−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.42(m,6H)3.25−3.37(m 部分的,2H)3.46(m,4H)3.59(m,4H)3.64(m,4H)6.78(広幅m,1H)7.38(d,J=10.0Hz,1H)7.43(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)7.55(d,J=8.3Hz,1H)8.09−8.14(m,2H)10.89(広幅m,1H)
a)1−{6−[(6−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素は、399mgの1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素、20cm3の脱気エタノール、0.25cm3の水中6mgのリン酸二水素カリウム、546mgのDL−ジチオトレイトールおよび200mgの3−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、129mgの1−{6−[(6−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:250℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS ZQでエレクトロスプレー:MH+=472+;MH−=470−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.41(m,6H)3.28(q,J=6.1Hz,2H)3.59(m,4H)6.79(広幅m,1H)6.83(d,J=9.8Hz,1H)6.99(広幅s,2H)7.31(dd,J=8.3,2.2Hz,1H)7.55(d,J=8.3Hz,1H)7.95(d,J=2.2Hz,1H)8.01(d,J=9.8Hz,1H)10.88(広幅m,1H)
190mgの市販の3,6−ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンおよび1cm3の35%アンモニア水の1cm3のジオキサン中混合物を、密封管中で、70℃から90℃で3時間加熱する。形成された沈殿物をろ別し、156.4mgの3−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,c−b]ピリダジン−6−アミンをベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下の通りである:
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:168=MH−;170=MH+。
a)6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは以下のように調製することができる:
1cm3の水中8mgのリン酸二水素、680mgのDL−ジチロトレイトールおよび336mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを、636mgの1,1−ジメチルエチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル](6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートの10cm3の(5分間アルゴンで脱気された)エタノール中溶液に20℃で添加する。この懸濁液を還流において18時間撹拌する。この反応物を冷蔵庫中に一晩置き、次いで、灰色がかった白色の固体をスピンフィルター乾燥させる。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、ジクロロメタン中ペーストにし、スピンフィルター乾燥させる。したがって、222mgの6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを灰色がかった白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:280℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=508+;MH−=506−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:このバッチの場合、全シグナルが広幅:2.40(m,4H)2.50(mマスク,2H)3.48(m,2H)3.55(m,4H)7.28−7.52(m,4H)7.96−8.03(m,2H)8.06−8.22(m,3H)8.49(d,J=10.0Hz,1H)。
油中60%における195mgの水素化ナトリウムを、500mgの1,1−ジメチルエチル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートの7cm3のN,N−ジメチルホルムアミド中混合物に添加する。5分後に、606mgの4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩を添加する。この反応媒体を一週末撹拌し、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。残留物を乾燥蒸着によってBiotage Si−25Mカラム上で精製し、溶出は、ジクロロメタン/溶液B[溶液B:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水(38/17/2)]の95/5から90/10の勾配で行う。647mgの1,1−ジメチルエチル[2−(モルホリン−4−イル)エチル](6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを得て、この化合物をその後の合成にそのまま使用する。
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:421=MH+;321=(MH+)−TBoc+H。
a)N−(3−{[2−({[2−(モルホリン−4−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]スルファニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)アセトアミドは、107mgの1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素、10cm3のエタノール、0.2cm3の水中2mgのリン酸二水素カリウム、148mgのDL−ジチオトレイトールおよび67mgのN−(3−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)アセトアミドを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、68mgのN−(3−{[2−({[2−(モルホリン−4−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]スルファニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)アセトアミドを白色粉末の形態で得て、その特性は以下のとおりである:
融点:190℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=514+;MH−=512−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.16(s,3H)2.40(m,6H)3.29(m部分マスク,2H)3.59(m,4H)6.78(広幅m,1H)7.40(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.57(d,J=8.5Hz,1H)8.01(d,J=2.0Hz,1H)8.10(d,J=10.1Hz,1H)8.38(d,J=10.1Hz,1H)10.87(広幅m,1H)11.17(広幅s,1H)。
0.11cm3の無水酢酸を、202mgの3−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンの5cm3のピリジン中混合物に0℃で添加する。この温度を6時間かけて20℃に上昇させ、次いで、0.05cm3の無水酢酸を再度添加し、撹拌を24時間維持する。形成された沈殿物をスピンフィルター乾燥させ、次いで、エチルエーテルおよびペンタンで洗浄する。この固体をBiotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63μM)上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン/メタノールの100/0から90/10の勾配で行う。したがって、41mgのN−(3−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)アセトアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC−MS−DAD−ELSD:210=MH−;212=MH+
a)2,2−ジメチル−N−(3−{[2−({[2−(モルホリン−4−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]スルファニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)プロパンアミドは、230mgの1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素、10cm3のエタノール、0.2cm3の水中4mgのリン酸二水素カリウム、315mgのDL−ジチオトレイトールおよび174mgのN−(3−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、128mgの2,2−ジメチル−N−(3−{[2−({[2−(モルホリン−4−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]スルファニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)プロパンアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:195℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+556+;MH−=554−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.27(s,9H)2.42(m,6H)3.28(m部分マスク,2H)3.60(m,4H)6.79(広幅m,1H)7.45(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.58(d,J=8.5Hz,1H)7.90(d,J=10.0Hz,1H)8.08(d,J=2.0Hz,1H)8.35(d,J=10.0Hz,1H)10.57(広幅s,1H)10.80(広幅m,1H)
193mgの3−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンおよび0.14cm3の塩化ピバロイルの5cm3のピリジン中混合物を20℃で5時間撹拌する。0.14cm3の塩化ピバロイルを再度添加し、この混合物を一晩撹拌させたままにする。得られた反応媒体を真空下で乾燥まで濃縮する。残留物をエチルエーテルおよびペンタンで洗浄する。この沈殿物を塩化アンモニウム溶液に溶解させ、次いで、90/10の酢酸エチル/メタノール混合物で抽出する。有機相を蒸発乾固させる。したがって、157mgのN−(3−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドを茶色粉末の形態で得て、その特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:252−=MH−;254=MH+。
a)フェニル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートは、6cm3のピリジン中630mgの6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび0.9cm3のフェニルクロロホルメートを用いて、20℃で接触4時間後以外は、実施例9dに記載された方法に従って調製することができうる。したがって、823mgのフェニル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートをベージュ色固体の形態で得て、その特性は以下のとおりである:
融点>265℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=515+
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:7.24−7.33(m,3H)7.36−7.48(m,4H)7.56(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.70(広幅d,J=8.5Hz,1H)8.03(d,J=9.8Hz,1H)8.10(dd,J=9.0,5.4Hz,2H)8.20(広幅s,1H)8.52(d,J=9.8Hz,1H)12.68(広幅m,1H)。
融点>265℃(コフラーブロック)。
a)1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−{[6−(オキセタン−2−イルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素は、240mgの3−クロロ−6−(オキセタン−2−イルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、5cm3の脱気エタノール、38mgの水素化ホウ素ナトリウムおよび338mgの1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素を用いる以外は、実施例16aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、128mgの1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−{[6−(オキセタン−2−イルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素を白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:222℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=543+;MH−=541−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.40(m,6H)2.50(mマスク,1H)2.65(m,1H)3.38(m部分マスク,2H)3.59(m,4H)4.30(dd,J=12.1,3.0Hz,1H)4.37(dd,J=12.1,6.0Hz,1H)4.42−4.56(m,2H)4.98(m,1H)6.79(広幅t,J=5.6Hz,1H)7.14(d,J=9.8Hz,1H)7.46(dd,J=8.5,2.1Hz,1H)7.57(d,J=8.5Hz,1H)8.13(d,J=2.1Hz,1H)8.30(d,J=9.8Hz,1H)10.91(広幅m,1H)
756mgの市販の3,6−ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、0.352cm3の2−ヒドロキシメチルオキセタンおよび552mgの炭酸カリウムの8cm3のN,N−ジメチルホルムアミド中混合物を100℃で6時間加熱し、次いで、20℃で一晩撹拌する。この反応媒体を真空下で乾燥まで濃縮する。得られた残留物を固相沈着による25gのシリカ15−40μmのMerckカートリッジ上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン/メタノールの勾配100/0から97/03で行う。701mgの3−クロロ−6−(オキセタン−2−イルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンをベージュ色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:241=MH+。
d)オキセタン−2−イルメチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートは、以下のように調製することができる。
融点:216.7℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=509+;MH−=507−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.36−2.72(m部分マスク,2H)4.33(m,2H)4.41−4.59(m,2H)4.93(m,1H)7.40(t,J=8.8Hz,2H)7.55(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)7.67(広幅d,J=8.4Hz,1H)8.04(d,J=9.8Hz,1H)8.10(dd,J=9.0,5.4Hz,2H)8.21(広幅s,1H)8.51(d,J=9.8Hz,1H)12.26(広幅m,1H)。
a)N−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドは、537mgの2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート、20cm3の脱気エタノール、0.20cm3の水中8mgのリン酸二水素カリウム、754mgのDL−ジチオトレイトールおよび300mgの3−クロロ−6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、86mgのN−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点>260℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=399+;MH−=397−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:0.96(m,4H)1.99(m,1H)3.89(s,3H)7.09(d,J=9.8Hz,1H)7.54(広幅d,J=8.3Hz,1H)7.69(広幅d,J=8.3Hz,1H)8.19(広幅s,1H)8.29(d,J=9.8Hz,1H)12.69(広幅m,1H)
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:274=MH−;276=MH+
a)1−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素は、613mgの1−「2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素、20cm3の脱気エタノール、0.2cm3の水中7mgのリン酸二水素カリウム、699mgのDL−ジチオトレイトールおよび300mgの3−クロロ−6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、354mgの1−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:216℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=501+;MH−=499−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.29(t,J=6.8Hz,3H)2.41(m,6H)3.28(m部分マスク,2H)3.59(m,4H)4.29(q,J=6.8Hz,2H)6.78(広幅m,1H)7.06(d,J=9.8Hz,1H)7.47(dd,J=8.6,2.1Hz,1H)7.57(d,J=8.6Hz,1H)8.11(d,J=2.1Hz,1H)8.27(d,J=9.8Hz,1H)10.90(広幅m,1H)。
質量スペクトル:UPLC−MS−DAD−ELSD:199=MH+。
a)1−{6−[(6−エトキシ−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素は以下のように調製することができる:
27mgの水素化ホウ素ナトリウムを、179mgの1−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素の10cm3のエタノール中混合物中に添加する。この反応物を3.5時間還流させ、次いで、108mgの水素化ホウ素ナトリウムを徐々に添加し、還流を48時間維持する。この反応混合物を減圧下で乾燥まで濃縮する。残留物をBiotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63μM)上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン/メタノールの勾配99/1から93/7で行う。したがって、72mgの1−{6−[(6−エトキシ−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:230℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=503+;MH−=501−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.24(d,J=7.1Hz,3H)2.41(m,6H)2.73(t,J=8.1Hz,2H)3.10(t,J=8.1Hz,2H)3.20−3.36(m部分マスク,2H)3.58(m,4H)4.17(q,J=7.1Hz,2H)6.99(広幅m,1H)7.42(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)7.54(d,J=8.3Hz,1H)8.02(d,J=2.0Hz,1H)11.14(広幅m,1H)
a)N−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−4−(モルホリン−4−イル)ブタンアミドは、446mgの4−(モルホリン−4−イル)−N−(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ブタンアミド、8cm3のエタノール、0.8cm3の水中6mgのリン酸二水素カリウム、570mgのDL−ジチオトレイトールおよび280mgの3−クロロ−N−(2−メトキシエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、160mgのN−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−4−(モルホリン−4−イル)ブタンアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:177℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=529+;MH−=527−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.79(広幅m,2H)2.22−2.58(広幅なm部分マスク,8H)3.18(s,3H)3.23−3.58(広幅なm部分マスク,8H)6.87(d,J=10.0Hz,1H)7.43(dd,J=8.5,2.1Hz,1H)7.54(広幅t,J=5.6Hz,1H)7.67(d,J=8.5Hz,1H)7.94(d,J=10.0Hz,1H)8.11(d,J=2.1Hz,1H)12.39(広幅m,1H)。
a)N−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボキサミドは、605mgの2−[(クロロプロピルカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート、13.5cm3の脱気エタノール、1.3cm3の水中11mgのリン酸二水素カリウム、1.02gのDL−ジチオトレイトールおよび500mgの3−クロロ−N−(2−メトキシエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、392mgのN−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボキサミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:212℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+442+;MH−=440−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:0.95(m,4H)1.99(m,1H)3.15(s,3H)3.24−3.38(m部分マスク,4H)6.86(d,J=10.0Hz,1H)7.43(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.53(広幅t,J=5.4Hz,1H)7.67(d,J=8.5Hz,1H)7.94(d,J=10.0Hz,1H)8.09(d,J=2.0Hz,1H)12.67(広幅s,1H)。
N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドは、60℃で4時間、2cm3のピリジンおよび1cm3の無水酢酸中273mgの6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを用いる以外は、実施例18bに記載された方法に従って調製することができる。したがって、207mgのN−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドをベージュ色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点>255℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=437+;MH−=435−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.19(s,3H)7.40(t,J=9.0Hz,2H)7.57(dd,J=8.5,2.1Hz,1H)7.72(d,J=8.5Hz,1H)8.03(d,J=9.8Hz,1H)8.06−8.15(dd,J=9.0,5.5Hz,2H)8.23(d,J=2.1Hz,1H)8.52(d,J=9.8Hz,1H)12.39(広幅s,1H)。
a)1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−オキシドモルホリン−4−イル)エチル]尿素は以下のように調製することができる:
0.5cm3の水中116mgのナトリウムの過ヨウ素酸塩を、200mgの1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素の5cm3の酢酸中混合物に20℃で添加する。一晩の期間後、この沈殿物をろ別する。得られた白色粉末は、酸化生成物および出発生成物を含む混合物である。この混合物を1cm3の水に溶解させた155mgの過ヨウ素酸ナトリウムと一緒に10cm3の酢酸に溶解させる。この混合物を20℃で一晩撹拌させたままにする。次いで、この沈殿物をろ別し、次いで、ジイソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルで連続的に洗浄する。155mgの白色粉末の1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−オキシドモルホリン−4−イル)エチル]尿素を得て、この特性は以下のとおりである:
融点:190℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=567+;MH−=565−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:3.49−4.07(m,12H)7.41(t,J=8.8Hz,2H)7.53(d,J=8.5,2.0Hz,1H)7.55(mマスク,1H)7.61(d,J=8.5Hz,1H)8.03(d,J=9.8Hz,1H)8.12(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.16(d,J=2.0Hz,1H)8.51(d,J=9.8Hz,1H)11.29(広幅m,1H)。
a)6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは以下のように調製することができる:
280mgの1−(6−スルファニル−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)尿素、2cm3のジメチルスルホキシドおよび240mgの炭酸カリウムを、磁気撹拌機を備えたマイクロ波管に20℃で導入する。このように得られた懸濁液を5分間撹拌し、その後、200mgの3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを添加する。次いで、この反応混合物をマイクロ波オーブン中190℃で10分間加熱し、次いで、100cm3の水中に注ぎ入れる。得られた混合物を冷条件下で30分間撹拌する。固体をろ別し、3×100cm3の水で洗浄し、次いで、スピンフィルター乾燥させる。このように得られた茶色粉末をシリカゲル上クロマトグラフィー(溶出液:95/5/0.5ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水)により精製する。ジオキサン中、少量のメタノールおよび塩酸溶液を、予想生成物を含有する画分に添加する(溶解度を向上させるために)。画分を合わせて、減圧下で濃縮する。このようにして得られた油を20cm3の炭酸水素塩の飽和水溶液(pH8−9)によって溶解させる。形成される沈殿物をろ別し、次いで、3×20cm3の水で洗浄し、真空下で乾燥させる。したがって、120mgの6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを淡褐色固体の形態で得る。
融点>264℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS ZQでエレクトロスプレー:MH+=381+;MH−=379−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:3.94(s,3H)7.30(d,J=8.3Hz,1H)7.44(dd,J=5.3,2.0Hz,1H)7.63(広幅s,2H)7.73(d,J=9.8Hz,1H)8.01(d,J=2.0Hz,1H)8.11(s,1H)8.37(d,J=9.8Hz,1H)8.49(s,1H)。
質量スペクトル:LC/MS WATERS ZQでエレクトロスプレー:MH+=235+
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:3.94(s,3H)7.79(d,J=9.8Hz,1H)8.17(s,1H)8.40(d,J=9.8Hz,1H)8.57(s,1H)
a)1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素は以下のように調製することができる:
209mgの1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イルエチル)尿素および241mgの亜鉛の7cm3の酢酸中混合物を20℃で1.5時間撹拌し、次いで、50℃で3.5時間加熱する。241mgの亜鉛を再度添加し、この混合物を50℃で1時間再度放置する。20℃で一晩撹拌後、アンモニア水を添加し、反応混合物をアルカリ性pHに変える。この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させる。残留物を、固相沈着による25gのシリカ15−40μmのMerckカートリッジ上クロマトグラフィーで精製し、溶出はジクロロメタン/(ジクロロメタン38/メタノール17/アンモニア水2)の9/1混合物で行う。したがって、48mgの1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素を白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:249.4℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+;553+;MH−=551−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:2.41(m,6H)3.18(s,4H)3.29(m部分マスク,2H)3.59(m,4H)6.79(広幅m,1H)7.34(t,J=8.8Hz,2H)7.49(dd,J=8.4,.2.1Hz,1H)7.58(d,J=8.4Hz,1H)7.95(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.11(広幅s,1H)10.99(広幅m,1H)
a)エチル{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}カルバメートは、1.5cm3のピリジンおよび3cm3のジクロロメタンの混合物中150mgの6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび0.42cm3のエチルクロロカーボネートを用いて、20℃で6時間後以外は、実施例33に記載された方法に従って調製することができる。したがって、62mgのエチル{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:>260℃
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=403+;MH−=401−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.27(t,J=7.1Hz,3H)3.89(s,3H)4.24(q,J=7.1Hz,2H)7.09(d,J=9.8Hz,1H)7.53(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7.65(d,J=8.6Hz,1H)8.19(d,J=2.0Hz,1H)8.29(d,J=9.8Hz,1H)12.09(広幅m,1H)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=331+;MH−=329−
a)3−メトキシプロピル{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}カルバメートは、489mgの3−メトキシプロピル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート、15cm3の脱気エタノール、0.5cm3の水中20mgのリン酸二水素カリウム、926mgのDL−ジチオトレイトールおよび185mgの3−クロロ−6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いて、還流40時間後以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、54mgの3−メトキシプロピル{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}カルバメートを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:145℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=447+;MH−=445−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.88(m,2H)3.24(s,3H)3.42(t,J=6.5Hz,2H)3.89(s,3H)4.24(t,J=6.5Hz,2H)7.09(d,J=9.8Hz,1H)7.53(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7.65(d,J=8.6Hz,1H)8.19(d,J=2.0Hz,1H)8.29(d,J=9.8Hz,1H)12.10(広幅m,1H)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:
保持時間Tr(分)=0.86;
MH+=324+;[MH−O2C4H8]+=234+(ベースピーク)
MH−=322−
a)3−メトキシプロピル[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメートは、500mgの3−メトキシプロピル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート、9.6cm3の脱気エタノール、0.95cm3の水中8mgのリン酸二水素カリウム、715mgのDL−ジチオトレイトールおよび387mgの3−クロロ−N−(2−メトキシエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンを用いて、還流で18時間後以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、128mgの3−メトキシプロピル[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:219℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=490+;MH−=488−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.88(m,2H)3.16(s,3H)3.24(s,3H)3.27−3.36(m部分マスク,4H)3.42(t,J=6.2Hz,2H)4.24(t,J=6.6Hz,2H)6.87(d,J=9.9Hz,1H)7.41(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)7.54(広幅t,J=5.0Hz,1H)7.63(d,J=8.3Hz,1H)7.94(d,J=9.8Hz,1H)8.09(d,J=2.0Hz,1H)12.08(広幅m,1H)
a)1−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−3−「2−(ピロリジン−1−イル)エチル]尿素は、500mgの1−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素、9.6cm3の脱気エタノール、0.95cm3の水中8mgのリン酸二水素カリウム、718mgのDL−ジチオトレイトールおよび389mgの3−クロロ−N−(2−メトキシエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、294mgの1−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−3−「2−(ピロリジン−1−イル)エチル]尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:138℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=514+;[MH−C7H12N2O]+=374+(ベースピーク);MH−=512−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.70(m,4H)2.44−2.56(m部分マスク,6H)3.18(s,3H)3.23−3.38(m部分マスク,6H)6.81(広幅t,J=5.4Hz,1H)6.86(d,J=9.8Hz,1H)7.38(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7.53(m部分マスク,1H)7.54(d,J=8.6Hz,1H)7.93(d,J=9.8Hz,1H)8.03(d,J=2.0Hz,1H)10.77(広幅m,1H)。
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:
保持時間Tr(分)=0.52;
MH+=323+;MH−=321−。
a)1−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]尿素は、547mgの1−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素、25cm3の脱気エタノール、0.2cm3の水中8mgのリン酸二水素カリウム、787mgのDL−ジチオトレイトールおよび313mgの3−クロロ−6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製した。したがって、189mgの1−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:224℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=471;MH−=469−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.70(m,4H)2.44−2.57(m部分マスク,6H)3.27(m部分マスク,2H)3.90(s,3H)6.81(広幅m,1H)7.09(d,J=9.8Hz,1H)7.50(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7.57(d,J=8.6Hz,1H)8.14(d,J=2.0Hz,1H)8.28(d,J=9.8Hz,1H)10.79(広幅m,1H)
a)6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは、587mgの2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート(市販)、20cm3の脱気エタノール、0.2cm3の水中13mgのリン酸二水素カリウム、1.31gのDL−ジチオトレイトールおよび562mgの3−クロロ−6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製した。したがって、783mgの6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを白色がかった粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:240℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=345+;MH−=343−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.33(t,J=7.0Hz,3H)4.31(q,J=7.0Hz,2H)7.05(d,J=9.8Hz,1H)7.29(d,J=8.3Hz,1H)7.38(dd,J=8.3,2.0Hz,1H)7.63(広幅s,2H)7.92(d,J=2.0Hz,1H)8.25(d,J=9.8Hz,1H)。
a)2−メチルプロパン−2−イル(6−{[6−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートは、307mgの1,1−ジメチルエチル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート、8cm3の脱気エタノール、0.8cm3の水中8mgのリン酸二水素カリウム、462mgのDL−ジチオトレイトールおよび241mgの3−クロロ−6−(オキセタン−2−イルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。従って、116mgの2−メチルプロパン−2−イル(6−{[6−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:206℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=523+;MH−=521−
1H NMRスペクトル(500MHz,d6−DMSO)δppm:1.50(s,9H)1.85(m,2H)3.71(m,2H)3.98(m,1H)4.12(m,2H)5.20(d,J=5.5Hz,1H)7.09(d,J=9.9Hz,1H)7.49(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)7.63(d,J=8.5Hz,1H)8.15(d,J=1.9Hz,1H)8.29(d,J=9.9Hz,1H)11.83(広幅m,1H)
a)2−メチルプロパン−2−イル[6−({6−[3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメートは、307mgの1,1−ジメチルエチル(6−チオシアナト−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート、8cm3の脱気エタノール、0.8cm3の水中8mgのリン酸二水素カリウム、462mgのDL−ジチオトレイトールおよび254mgの3−クロロ−6−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、98mgの2−メチルプロパン−2−イル[6−({6−[3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:180.6℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=537+;MH−=535−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:0.98(s,3H)1.51(s,9H)3.39(m,2H)3.63(m,2H)4.06(m,2H)4.87(t,J=5.5Hz,1H)7.10(d,J=9.9Hz,1H)7.52(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)7.63(d,J=8.4Hz,1H)8.14(d,J=2.1Hz,1H)8.29(d,J=9.9Hz,1H)11.82(広幅m,1H)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:
保持時間Tr(分)=2.7;
MH+=255+。
a)6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは、416mgの2−アミノ−1,3−ベントチアゾール−6−イルチオシアネート(市販)、23cm3の脱気エタノール、0.22cm3の水中9.3mgのリン酸二水素カリウム、930mgのDL−ジチオトレイトールおよび413mgの3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、242mgの6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:>255℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=395+;MH−=393−
1H NMRスペクトル(300MHz,d6−DMSO)δppm:7.31(d,J=8.5Hz,1H)7.43(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.46(m部分マスク,1H)7.57−7.67(m,3H)7.84(ddd,J=10.5,2.6,1.7Hz,1H)7.91(広幅d,J=8.1Hz,1H)7.98(d,J=2.0Hz,1H)8.04(d,J=9.8Hz,1H)8.52(d,J=9.8Hz,1H)。
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:
保持時間Tr(分)=0.81;
MH+=249+。
a)6−{[6−(3−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは、40cm3の氷酢酸中300mgの6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3,b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび1.49mgの亜鉛を用いて、50℃で3時間後以外は、実施例44に記載された方法に従って調製することができる。したがって、125mgの6−{[6−(3−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:>255℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=397+;MH−=395−
1H NMRスペクトル(300MHz,d6−DMSO)δppm:3.17(s,4H)7.32(d,J=8.4Hz,1H)7.40(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.43(m部分マスク,1H)7.56(td,J=8.0,6.0Hz,1H)7.62−7.70(m,3H)7.73(広幅d,J=8.0Hz,1H)7.93(d,J=2.0Hz,1H)。
a)N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミドは、640mgの2−[(モルホリン−4−イルカルボニル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート、20cm3の脱気エタノール、0.5cm3の水中10mgのリン酸二水素カリウム、926mgのDL−ジチオトレイトールおよび496mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、133mgのN−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミドをベージュ色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:>255℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=508+;MH−=506−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:3.49−3.63(m,8H)7.41(t,J=9.0Hz,2H)7.52−7.56(広幅m,2H)8.02(d,J=9.8Hz,1H)8.08−8.15(mマスク,1H)8.11(dd,J=9.0,5.3Hz,2H)8.50(d,J=9.8Hz,1H)11.52(広幅m,1H)
質量スペクトル:LC/MS Waters ZQ上でエレクトロスプレー:
保持時間Tr(分)=3.42;
[M+H]+:m/z 321;[M−H]−:m/z 319
a)6−{[6−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは、167mgの2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート(市販)、5cm3のエタノールおよび5cm3の脱気テトラヒドロフランの混合物、0.1cm3の水中3.71mgのリン酸二水素カリウム、372mgのDL−ジチオトレイトールならびに200mgの3−クロロ−6−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、169mgの6−{[6−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:>255℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=395+;MH−=393−
1H NMRスペクトル(300MHz,d6−DMSO)δppm:7.31(d,J=8.5Hz,1H)7.36−7.50(m,3H)7.61−7.76(m,5H)7.95(d,J=2.0Hz,1H)8.49(d,J=9.8Hz,1H)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:
保持時間Tr(分)=0.77;
MH+=249+。
a)N−(2−メトキシエチル)−3−({2−[(2−メチルブチル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}スルファニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンは以下のように調製することができる。
融点:84℃で粘着する(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=444+;MH−=442−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:0.87(d,J=7.5Hz,3H)0.89(d,J=6.9Hz,3H)1.14(m,1H)1.42(m,1H)1.67(m,1H)3.07−3.42(m部分マスク,6H)3.21(s,3H)6.85(d,J=9.8Hz,1H)7.30(d,J=1.3Hz,2H)7.52(広幅t,J=5.4Hz,1H)7.83(t,J=1.3Hz,1H)7.91(d,J=9.8Hz,1H)8.13(広幅t,J=5.5Hz,1H)。
6.5gの臭化第一銅の666cm3のアセトニトリル中混合物をアルゴンで5分間フラッシュする。この溶液を0−5℃に冷却し、次いで、4.3cm3の亜硝酸tert−ブチルを添加する。次いで、5gの2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート(市販)を0℃で少量ずつ添加する。この反応物を20℃で3時間撹拌し、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解させ、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。したがって、5.05gの2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネートを明るい黄色の粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=271,273+;MH−=481、483−。
a)N−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−メトキシプロパンアミドは以下のように調製することができる:
0.2cm3の水中7mgのリン酸二水素カリウムおよび699mgのDL−ジチオトレイトールを、443mgの2−[(3−メトキシプロパノイル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネートの10cm3のエタノールおよび10cm3のテトラヒドロフラン中溶液に添加する。この反応物を80℃で15分間加熱し、次いで、301mgの3−クロロ−6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを添加し、反応物をさらに24時間加熱する。次いで、反応媒体を減圧下で蒸発乾固させる。残留物を20cm3のエタノールに溶解させ、57mgの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、次いで、この混合物を18時間還流させる。反応媒体を減圧下で濃縮する。残留物をBiotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63μm)上固相沈着によるクロマトグラフにかけ、溶出は、100%ジクロロメタンから97/3ジクロロメタン/メタノールの勾配で行う。したがって、268mgのN−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−メトキシプロパンアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:202℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=431+;MH−=429−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.27(t,J=7.1Hz,3H)2.73(t,J=6.1Hz,2H)3.24(s,3H)3.65(t,J=6.1Hz,2H)4.27(q,J=7.1Hz,2H)7.07(d,J=9.8Hz,1H)7.52(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7.70(d,J=8.6Hz,1H)8.19(d,J=2.0Hz,1H)8.28(d,J=9.8Hz,1H)12.41(広幅m,1H)。
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:
保持時間Tr(分)=0.77;
MH+=294+;[M−H]−=292−。
a)1−シクロプロピル−3−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}尿素は、0.063cm3のトリエチルアミンおよび0.021cm3のシクロプロピルアミンと一緒の5cm3のTHF中71mgのフェニル{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}カルバメートを用いて、60℃で4.5時間後以外は、実施例9cに記載された方法に従って調製することができる。この反応残留物をBiotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63μm)上固相沈着によるクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン/メタノールの勾配99/1から96/4で行う。したがって、54mgの1−シクロプロピル−3−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:214℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=428+;MH−=426−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:0.48(m,2H)0.67(m,2H)1.29(t,J=7.0Hz,3H)2.61(m,1H)4.29(q,J=7.0Hz,2H)6.95(広幅m,1H)7.06(d,J=9.8Hz,1H)7.46(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7.57(d,J=8.6Hz,1H)8.12(d,J=2.0Hz,1H)8.27(d,J=9.8Hz,1H)10.62(広幅m,1H)。
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=465+;MH−=463−。
a)N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドは、0.46cm3のシクロプロパンカルボン酸クロリドと一緒の3cm3のピリジン中591mgの6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを用いる以外は、実施例18bに記載された方法と同様に調製することができる。20℃で5時間反応後、水を添加し、沈殿物をスピンフィルター乾燥させ、水およびエーテルで洗浄する。シリカ上沈殿物のクロマトグラフィー後、201mgのN−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:>255℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=463+;MH−=461−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:0.92−0.98(m,4H)1.98(m,1H)7.40(t,J=8.8Hz,2H)7.57(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7.71(d,J=8.6Hz,1H)8.03(d,J=9.8Hz,1H)8.10(dd,J=8.8,5.4Hz,2H)8.21(d,J=2.0Hz,1H)8.51(d,J=9.8Hz,1H)12.67(広幅m,1H)。
a)N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドは、5cm3の酢酸中162mgのN−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび690mgの亜鉛、50℃で24時間、を用いる以外は、実施例44に記載された方法と同様に調製することができる。したがって、143mgのN−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:185℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=465+;MH−=463−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:0.96(m,4H)2.00(m,1H)3.19(s,4H)7.33(t,J=8.9Hz,2H)7.57(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7.73(d,J=8.6Hz,1H)7.94(dd,J=8.9,5.5Hz,2H)8.19(d,J=2.0Hz,1H)12.69(広幅m,1H)。
a)3−[(2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)スルファニル]−N−シクロヘキシル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンは、500mgの2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート(市販)、10cm3の脱気エタノール、1cm3の水中12mgのリン酸二水素カリウム、1.12gのDL−ジチオトレイトールおよび607mgの3−クロロ−N−シクロヘキシル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、768mgの3−[(2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)スルファニル]−N−シクロヘキシル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:215℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=398+;[M+2H+CH3CN]+=220;MH−=396−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.06−1.34(m,5H)1.58(m,1H)1.66(m,2H)1.81(m 2H)3.44(m,1H)6.83(d,j=9.8Hz,1H)7.29−7.40(m,3H)7.84(d,j=1.7Hz,1H)7.92(d,j=9.8Hz,1H)8.53(広幅m,2H)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=252+;MH−=250−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.13−1.43(m,5H)1.60(m,1H)1.73(m,2H)1.99(m,2H)3.66(m,1H)6.86(d,J=9.9Hz,1H)7.42(d,J=7.1Hz,1H)7.91(d,J=9.9Hz,1H)
a)6−{[6−(シクロヘキシルオキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは、149mgの2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネート(市販)、20cm3の脱気エタノール、0.2cm3の水中4mgのリン酸二水素カリウム、333mgのDL−ジチオトレイトールおよび182mgの3−クロロ−6−(シクロヘキシルオキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いる以外は、実施例17aに記載された方法に従って調製することができる。130mgの6−{[6−(シクロヘキシルオキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを黄色がかった粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:>260℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+m/z=399+;MH−=397−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.18−1.47(m,5H)1.54−(m,1H)1.67(m,2H)1.88(m,2H)4.76(m,1H)7.01(d,J=9.8Hz,1H)7.23−7.32(m,2H)7.60(広幅s,2H)7.81(広幅s,1H)8.25(d,j=9.8Hz,1H)
106mgの(油中60%における)水素化ナトリウムを530mgのシクロヘキサノールの5cm3のテトラヒドロフラン中溶液にアルゴン下0℃で添加する。15分間撹拌後、500mgの3,6−ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン(市販)を添加する。この茶色懸濁液を撹拌し、温度を24時間で徐々に20℃に戻させる。反応媒体を水中に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチルで抽出する。真空下で乾燥まで濃縮後、茶色粉末を得て、これをエーテルで洗浄する。ろ過液を乾燥まで濃縮し、油状黄色残留物をBiotage Quad 12/25(KP−SIL、60A;32−63μm)上クロマトグラフにかけ、溶出は、100%ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノールの勾配で行う。したがって、184mgの3−クロロ−6−(シクロヘキシルオキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=253+
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:0.84−1.01(m,4H)1.98(m,1H)7.43(tdd,J=8.5,2.6,1.0Hz,1H)7.51−7.65(m,2H)7.70(d,J=8.5Hz,1H)7.77(ddd,J=10.4,2.6,1.7Hz,1H)7.88(ddd,J=7.8,1.7,1.0Hz,1H)8.05(d,J=9.8Hz,1H)8.22(広幅d,J=2.0Hz,1H)8.54(d,J=9.8Hz,1H)12.68(広幅m,1H)
1−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素は、670mgの3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、13.4cm3の脱気エタノール、127mgのホウ素化水素ナトリウムおよび1.14gの1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−スルファニル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素を用いる以外は、実施例16aに記載された方法に従って調製することができる。したがって、135mgの1−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素をベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:251℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=551+;MH−=549−
1H NMRスペクトル(300MHz,d6−DMSO)δppm:2.37−2.45(m,6H)3.23−3.29(m,部分マスク,2H)3.59(m,4H)6.79(広幅m,1H)7.44(m,1H)7.51(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.56−7.66(m,2H)7.79(dm,J=10.4Hz,1H)7.89(dm,J=8.0Hz,1H)8.05(d,J=9.9Hz,1H)8.16(d,J=2.0Hz,1H)8.53(d,J=9.9Hz,1H)10.96(広幅m,1H)
N−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドは、5cm3のピリジンおよび0.318cm3の無水酢酸中100mgの6−{[6−(3−フルオロフェイル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを50℃で4時間用いる以外は、実施例18bに記載された方法に従って調製することができる。したがって、54mgのN−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点>255℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=437+;MH−=435−
1H NMRスペクトル(300MHz,d6−DMSO)δppm:2.18(s,3H)7.43(m,1H)7.52−7.65(m,2H)7.70(d,J=8.5Hz,1H)7.77(ddd,J=10.3,2.7,1.6Hz,1H)7.88(m,1H)8.05(d,J=9.8,Hz,1H)8.23(広幅d,J=2.0Hz,1H)8.54(d,J=9.8Hz,1H)12.38(広幅m,1H)
a)N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルプロパンアミドは、20℃で24時間後に3cm3のピリジン中560mgの6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンおよび0.212cm3の2−メチルプロパノイルクロリドを用いる以外は、実施例18bに記載された方法と同様に調製することができる。次に、水を添加し、この混合物を5分間撹拌し、次いで、沈殿物をスピンフィルター乾燥させ、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。シリカ上で精製後、したがって、305mgのN−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルプロパンアミドを淡黄色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点>255℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=465;MH−=463−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:1.14(d,J=6.8Hz,6H)2.77(m,1H)7.40(t,J=9.0Hz,2H)7.57(dd,J=8.6,2.0,Hz,1H)7.71(d,J=8.6,Hz,1H)8.03(d,J=9.8Hz,1H)8.10(dd,J=9.0,5.4Hz,2H)8.23(d,J=2.0Hz,1H)8.52(d,J=9.8Hz,1H)12.24(広幅s,1H)
a)N−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドは、0.028cm3のシクロプロパンカルボン酸クロリドと一緒の1cm3のピリジン中100mgの6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンを用いる以外は、実施例18bに記載された方法と同様に調製することができる。20℃で3時間反応後、水を添加し、沈殿物をスピンフィルター乾燥あせ、水およびエーテルで洗浄する。Biotageシリカカートリッジ上沈殿物のクロマトグラフィー後に、51mgのN−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点:>255℃(ビュッヒB−545)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=463+;MH−=461−
1H NMRスペクトル(300MHz,d6−DMSO)δppm:0.84−1.01(m,4H)1.98(m,1H)7.43(tdd,J=8.5,2.6,1.0Hz,1H)7.51−7.65(m,2H)7.70(d,J=8.5Hz,1H)7.77(ddd,J=10.4,2.6,1.7Hz,1H)7.88(ddd,J=7.8,1.7,1.0Hz,1H)8.05(d,J=9.8Hz,1H)8.22(広幅d,J=2.0Hz,1H)8.54(d,J=9.8Hz,1H)12.68(広幅m,1H)
a)6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−N−(2−メチルブチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンは以下のように調製することができる:
0.366cm3の2−メチルブチルアミンを、280mgの2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イルチオシアネートの7cm3のテトラヒドロフラン中溶液に添加する。この反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで、この懸濁液を真空下で乾燥まで濃縮させる。この黄色がかったベージュ色の樹脂状残留物を6cm3のEtOHに溶解させる。この黄色懸濁液を20℃で10分間アルゴンによって脱気し、次いで、0.6cm3の水中5mgのリン酸二水素カリウム、その後、467mgのDL−ジチオトレイトールを添加する。この反応媒体を2時間還流させ、次いで、269mgの塩素化誘導体を添加する。18時間還流後、この混合物を真空下で乾燥まで濃縮する。樹脂状残留物をBiotage Quad 25M(KP−SIL、60Å;32−63μm)上乾性沈着(dry deposit)によって精製し、溶出は、ジクロロメンタン/(ジクロロメタン:38/メタノール:17/アンモニア水:2)の勾配95:5から50:50で行う。得られた淡黄色粉末をMeOH中でペーストにし、この固形分をスピンフィルター乾燥させ、メタノールで洗浄する。したがって、58mgの6−{[6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−N−(2−メチルブチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミンをベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
融点Mp=220℃(コフラーブロック)
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=467−;[M+2H]2+=234+;MH−=465−
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:0.83−0.92(m,5H)1.15(m,1H)1.43(m,1H)1.68(m,1H)3.16(s,4H)3.19(m,1H)3.27(m,部分マスク,2H)7.29−7.42(m,4H)7.91−7.99(m,3H)8.17(広幅t,J=6.2Hz,1H)
790mgの亜鉛粉末を、300mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンの10cm3の氷酢酸中混合物に20℃で添加する。1時間撹拌後、この懸濁液をろ過し、ろ過液を真空下で乾燥まで濃縮する。油状残留物をBiotage Quad 12M(KP−SIL、60Å;32−63μm)上乾性沈着によって精製し、溶出は、ジクロロメタン/メタノールの95:5混合物で行う。したがって、263mgの3−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを黄色がかった茶色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである:
質量スペクトル:LC/MS WATERS UPLC−SQD上でエレクトロスプレー:MH+=251+
1H NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO)δppm:3.15−3.27(m,4H)7.39(t,J=8.8Hz,2H)8.04(dd,J=9.0,5.4Hz,2H
以下の処方に相当する錠剤を調製した:
実施例1の生成物 0.2g
仕上げ錠剤秤量用賦形剤 1g
(賦形剤詳細:乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム)
以下の処方に相当する錠剤を調製した:
実施例4の生成物 0.2g
仕上げ錠剤秤量用賦形剤 1g
(賦形剤詳細:乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム)
実験プロトコル
I)METの発現および精製、細胞質ドメイン
バキュロウイルスにおける発現
pFastBac(Invitrogen)におけるHis−Tev−MET(956−1390)組換えDNAを昆虫細胞中にトランスフェクトし、数回のウイルス増幅工程後、最終バキュロウイルスストックを目的のタンパク質の発現について試験する。
細胞ペレットを溶解緩衝液(緩衝液A[50mM HEPES、pH7.5、250mMNaCl、10%グリセロール、1mM TECP];+プロテアーゼ阻害剤のカクテル、Roche Diagnostics、EDTAなし、ref1873580)を再懸濁させ、その混合物が均一になるまで4℃で撹拌し、次いで、「Dounce」型装置を用いて機械的に溶解させる。
A)試験A:96ウエル形式のHTRF METアッセイ
最終濃度5nMでのMETを、10mM MOPS緩衝液、pH7.4、1mM DTT、0.01%Tween20中試験分子(0.17nMから10μMの最終濃度範囲に対して、3%DMSO最終濃度)の存在下で最終容量50μlの酵素反応において温置する。この反応を基質溶液で開始して、最終濃度1μg/mlのpoly−(GAT)、10μM ATPおよび5mM MgCl2を得る。周囲温度で10分間温置後、ウエル当たり80ngのストレプトアビジン61SAXLB Cis−Bio Int.および18ngの抗ホスホチロシン Mab PT66−Europium Cryptateの存在下で50mM Hepes pH7.5、500mMフッ化カリウム、0.1%BSAおよび133mM EDTAの最終溶液を得るように、反応を30μl混合物(mix)で停止させる。周囲温度で2時間温置後、TRACE/HTRF技術のためのリーダー上2波長、620nmおよび665nmで読取りを取得し、阻害%を665/620比から計算する。
a)細胞溶解物:RPMI培地+10%FCS+1%L−グルタミンの200μl中ウエル当たり20000個の細胞で96ウエルプレート(Cell coat BD polylysine)中にMKN45細胞を播種する。インキュベータにおいて24時間付着させる。
キットプレートのそれぞれのウエル中に、70μlのキット希釈緩衝液+30μlの細胞溶解物またはブランクとして30μlの溶解緩衝液を添加する。周囲温度で穏やかに撹拌しながら2時間温置する。
Cytostar96ウエルプレート中に180μlにおいて37℃および5%CO2で4時間細胞を播種する:DMEM培地+10%ウシ胎仔血清+1%L−グルタミン中ウエル当たり2500個細胞の割合でのHCT116細胞、およびRPMI培地+10%ウシ胎仔血清+1%L−グルタミン中ウエル当たり7500個細胞の割合でのMKN45細胞。これらを4時間温置後、生成物を、ELISAに関して述べられた希釈法による20倍濃縮溶液として10μlで添加する。生成物を、3刻みで10000nMから0.3nMの10の濃度で2通り試験する。
試験Aに対して、記号+は500nM未満に相当し、記号++は100nM未満に相当する;
試験Bに対して、記号+は500nM未満に相当し、記号++は100nM未満に相当する;
試験Cに対して、記号+は10μM未満に相当し、記号++は1μM未満に相当する。
Claims (25)
- 式(I”b):
[式中、
Raは、水素原子;ハロゲン原子;(塩素原子、ヒドロキシル基またはそれ自体置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)アルコキシ基;O−シクロアルキル基;置換されていてもよいヘテロアリール基;置換されていてもよいフェニル基;NHCOalkまたはNHCOcycloalk基;または以下に定義されたとおりのNR1R2基を表し;
Wは、水素原子;(アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはNR3R4で置換されていてもよい)アルキル基;またはCOR基[Rは、
−(自体が置換されていてもよい、NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基;
−(NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)アルコキシ基;O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から4の整数を表す。);
−またはNR1R2基[R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方が水素原子、(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい)1種以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり、あるいはR1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。]を表し;
ここで、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4は、水素原子、または(置換されていてもよい)アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよく;
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、フェニル、CH2−フェニル、ヘテロアリール、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、オキソ、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよいものである。]
の化合物であって、前記式(I”b)の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式(I”b)の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - Raが、(塩素原子、ヒドロキシル基またはそれ自体が置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)アルコキシ基;O−シクロアルキル基;NHCOalk基;またはNR1aR2a基を表し;R1aおよびR2aは、水素原子、(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択され、同一であっても異なっていてもよい1種以上の基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり;
Wが、水素原子;(アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはNR3R4で置換されていてもよい)アルキル基;またはCOR基[Rは、
−(自体が置換されていてもよい、NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基;
−(NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)アルコキシ基;O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から4の整数を表す。);
−NR1R2基[式中、R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方が水素原子、(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい1種以上の基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり、あるいはR1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。]を表し;
ここで、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4は、水素原子または(置換されていてもよい)アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、それが含む任意のNHも含めて、置換されていてもよく;
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、フェニル、CH2−フェニル、ヘテロアリール、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子および基:ヒドロキシル、オキソ、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよい、請求項1に定義されたとおりの式(I”b)の化合物であって、前記式(I”b)の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式(I”b)の化合物の無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - Raが、請求項1および2のいずれか一項に定義された意味を有し;
Wが、水素原子;(アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)アルキル基;またはCOR基[Rは、
−(自体が置換されていてもよい、NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基;
−(NR3R4、アルコキシ、ヒドロキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)アルコキシ基;O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から4の整数を表す);
−またはNR1R2基[R1およびR2は、R1およびR2が、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方が水素原子、(NR3R4またはアルコキシで置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。]を表し;
ここで、NR3R4は、同一であって異なっていてもよいR3およびR4が、水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10員を含み、ならびにO、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHも含めて、置換されていてもよいものであり;
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基ならびにアルキル、ヘテロシクロアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、フェニル、CH2−フェニル、ヘテロアリール、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよいものである、請求項1および2のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物であって、前記式(I”b)の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式(I”b)の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - Raが、水素原子、あるいはハロゲン原子、あるいは置換されていてもよいフェニル基を表し;
Wが、水素原子、またはCOR基[Rは、
−(自体が置換されていてもよい、フェニル、ヘテロアリール、NR3R4またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基;
−NR3R4で置換されていてもよいアルコキシ基,すなわち、O−(CH2)n−NR3R4基、O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは、1から4の整数を表す。);
−またはNR1R2基[R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方が、(ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、NR3R4および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい1種以上の基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり、あるいは、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。]を表し;
ここで、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよく;
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに(R1およびR2、またはR3およびR4がこれらに結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基ならびにアルキル、シクロアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、CH2−フェニル、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、自体が、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、オキソ、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよいものである、請求項1から3のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物であって、前記式(I”b)の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式(I”b)の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - Raが、請求項1から4のいずれか一項に定義された意味を有し;
Wが、水素原子またはアルキル基もしくはCOR基[Rは、
−OCH3またはNR3R4で置換されていてもよいアルキル基;
−シクロアルキル基;
−OCH3またはNR3R4で置換されていてもよいアルコキシ基、すなわち、O−(CH2)n−OCH3基またはO−(CH2)n−NR3R4、O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から2の整数を表す):
−またはNR1R2基(R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方がNR3R4で置換されていてもよいアルキル基を表すものであり、あるいはR1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式(モルホリニル)基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。)
を表す。]を表し;
ここで、NR3R4は、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4が、水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよいものであり;
上記に定義された、フェニル基ならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基ならびにアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、CH2−フェニル、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよいものである、請求項1から4のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物であって、前記式(I”b)の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式(I”b)の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - Raが、請求項1から5のいずれか一項に定義された意味を有し;
Wが、水素原子またはCOR基[Rは、
−NR3R4で置換されていてもよいアルキル基;
−NR3R4で置換されていてもよいアルコキシ基(すなわち、O−(CH2)n−NR3R4基)、O−フェニル基またはO−(CH2)n−フェニル基(フェニルは置換されていてもよく、nは1から2の整数を表す):
−またはNR1R2基(R1およびR2は、R1およびR2の一方が水素原子またはアルキル基を表し、R1およびR2の他方がNR3R4で置換されていてもよいアルキル基を表すものであり、あるいはR1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHを含めて、置換されていてもよい。)
を表す。]を表し;
ここで、NR3R4は、同一であっても異なっていてもよいR3およびR4が、水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S、NおよびNHから選択される1種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のNHも含めて、置換されていてもよいものであり;
上記に定義された、フェニル基ならびに(R1およびR2、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る)環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHalkおよびN(alk)2基ならびにアルキル、CH2−ヘテロシクロアルキル、CH2−フェニル、CO−フェニルおよびS−ヘテロアリール基から選択される1種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基:ヒドロキシル、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される1種以上の基で置換されていてもよいものである、請求項1から5のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物であって、前記式(I”b)の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式(I”b)の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - Wが、請求項1から6のいずれか一項に示された意味を有し、Raが水素原子、あるいは塩素原子、あるいは基:
ここで、Rbは、ハロゲン原子、またはハロゲン原子ならびに基:(ヒドロキシル、1から4個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、NH2、NHalkならびにN(alk)2から選択される基で置換されていてもよい)S−ヘテロアリール基を表す、請求項1から6のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物であって、前記式(I”b)の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式(I”b)の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - 以下の式:
−メチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[6−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イルスルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]尿素
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)尿素
−1−{2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]エチル}−3−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素
−2−モルホリン−4−イルエチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]尿素
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−モルホリン−4−イルブタンアミド
−1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−3−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素
−1−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−N−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アセトアミド
−6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−フェニル6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−1−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−N−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド
−1−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[l,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(4−オキシドモルホリン−4−イル)エチル]尿素
−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−オキセタン−2−イルメチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−N−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド
−1−{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]尿素
−6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−1−シクロプロピル−3−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}尿素
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
−1−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−2−モルホリン−4−イルエチル(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−N−(6−{[6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド
−1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート塩酸塩
−1−(6−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−1,1−ジメチルエチル{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}カルバメート
−1,1−ジメチルエチル(6−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−1,1−ジメチルエチル[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメート
−N−(6−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド
−6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−N−(2−メトキシエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−{[6−(モルホリン−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素
−1−{6−[(6−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]尿素
−N−(3−{[2−({[2−(モルホリン−4−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]スルファニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)アセトアミド
−2,2−ジメチル−N−(3−{[2−({[2−(モルホリン−4−イル)エチル]カルバモイル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]スルファニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル)プロパンアミド
−1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−3−(6−{[6−(オキセタン−2−イルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)尿素
−N−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−4−(モルホリン−4−イル)ブタンアミド
−エチル{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}カルバメート
−3−メトキシプロピル{6−[(6−メトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}カルバメート
−3−メトキシプロピル[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメート
−1−[6−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−3−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]尿素
−2−メチルプロパン−2−イル(6−{[6−(4−クロロ−2−ヒドロキシブトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)カルバメート
−2−メチルプロパン−2−イル[6−({6−[3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル}スルファニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]カルバメート
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド
−6−{[6−(2−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−N−(2−メトキシエチル)−3−({2−[(2−メチルブチル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}スルファニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミン
―N−{6−[(6−エトキシ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)スルファニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−3−メトキシプロパンアミド
−3−[(2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)スルファニル]−N−シクロヘキシル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−アミン
−6−{[6−(シクロヘキシルオキシ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン
−N−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド
−N−(6−{[6−(4−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルプロパンアミド
―N−(6−{[6−(3−フルオロフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]スルファニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
に相当する、請求項1に定義されたとおりの式(I”b)の化合物、または、前記式(I)の化合物の、薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸、または薬学的に許容される無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - 請求項1に定義されたとおりの式(I”b)の化合物を調製する方法であって、次のスキーム:
置換基Ra、R1およびR2は、請求項1で示される意味を有し、
置換基R6は、(NR3R4(−(CH2)n−NR3R4基)、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは−(CH2)n−フェニルで置換されていてもよい)アルキル基を表し、ここで、フェニルは置換されていてもよく、
置換基R7は、(自体が、置換されていてもよい、NR3R4、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい)シクロアルキル基またはアルキル基を表し、
R3およびR4は、請求項1で示される意味を有し、
nは、1から4の整数を表し、
式2a’、2b’、2c’および2d’の化合物において、
式2a”、2b”、2c”および2d”の化合物において、
式(M1)、(M2)および(M3)の化合物は、溶媒中で炭酸二水素ナトリウムの存在下で80℃付近の温度において、DL−ジチオスレイトールにより化合物(L1)、(L2)、(L3)を還元することにより得られるものであり、
式(N)の化合物は、溶媒中、塩基存在下で95℃付近または20℃から95℃の温度において、式(K)の化合物を水素化ホウ素ナトリウムにより還元することによって得られるものであり、
所望かつ必要な場合には、上述の方法により得られた中間体化合物または式(I”b)の化合物を、別の中間体化合物または式(I”b)の化合物を得るために、1またはそれ以上の当業者に既知の次の変換反応:
a)酸官能基のエステル化の反応、
b)酸官能基へのエステル官能基の鹸化の反応、
c)遊離またはエステル化カルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
d)ヒドロキシル官能基へのアルコキシ官能基の、または代わりに、アルコキシ官能基へのヒドロキシル官能基の変換の反応、
e)保護反応性官能基によって担われ得る保護基の除去の反応、
f)対応する塩を得るための無機酸もしくは有機酸、または塩基による塩化の反応、
g)分割生成物へのラセミ体の分割の反応
に供することができ、
そのようにして得られた式(I”b)の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであること
に特徴を有する方法。 - 薬剤としての、請求項1から8のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物、または前記式(I”b)の化合物の、薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸、または薬学的に許容される無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
- 薬剤としての、請求項8に定義されたとおりの式(I”b)の化合物、または前記式(I”b)の化合物の、薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸、または薬学的に許容される無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
- 活性成分として、少なくとも1種の請求項1から8のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩もしくはこの化合物のプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- METプロテインキナーゼおよびその変異型の活性阻害用薬剤の調製のための、請求項1から8のいずれか一項に定義されたような式(I”b)の化合物、またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩の使用。
- プロテインキナーゼが細胞培養にある、請求項13に定義されたとおりの使用。
- プロテインキナーゼが哺乳動物にある、請求項13または14に定義されたとおりの使用。
- 以下の群:血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性および癌から選択される疾患の治療または予防用薬剤の調製のための、請求項1から8のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物の使用。
- 癌の治療用薬剤の調製のための、請求項1から8のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物の使用。
- 固形または液体腫瘍の治療のための、請求項17に記載の使用。
- 細胞毒性剤に抵抗性である癌の治療のための、請求項17または18に記載の使用。
- 原発腫瘍および/または転移の治療用であって、前記原発性癌および転移が具体的には、胃、肝臓、腎臓、子宮、結腸、前立腺および肺(NSCLCおよびSCLC)の癌、グリア芽腫、甲状腺、膀胱または***の癌、メラノーマ、リンパまたは脊髄造血器腫瘍、肉腫、脳、喉頭またはリンパ腺系の癌、骨がんおよび膵臓癌である、請求項17から19のいずれか一項に記載の使用。
- 癌化学療法用薬剤の調製のための、請求項1から8に定義されたとおりの式(I”b)の化合物の使用。
- 癌化学療法単独または組合せ用薬剤の調製のための、請求項1から8に定義されたとおりの式(I”b)の化合物の使用。
- キナーゼ阻害剤としての、請求項1から8のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物。
- MET阻害剤としての、請求項1から8のいずれか一項に定義されたとおりの式(I”b)の化合物。
- 新規な産業化合物としての、式E’、M1、M2、M3およびN:
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JP2012517408A (ja) | 6−(6−o−置換−トリアゾロピリダジン−スルファニル)ベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの誘導体、これらの調製、薬物としてのこれらの使用、ならびにmet阻害剤としてのこれらの使用 | |
KR20110126660A (ko) | 6-(6-o-시클로알킬 또는 6-nh-시클로알킬-트리아졸로피리다진-술파닐) 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 유도체, 그의 제조법, 약물로서의 그의 용도, 및 met 억제제로서의 그의 용도 |
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