MX2011000675A - Nuevos derivados de imidazo [1,2-a] piridina, su procedimiento de preparación, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met. - Google Patents

Nuevos derivados de imidazo [1,2-a] piridina, su procedimiento de preparación, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y nuevo uso particularmente como inhibidores de met.

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Abstract

La invención se refiere a los productos nuevos de fórmula (I): en la que: Ra representa H, Hal, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; Rb representa H, Rc, -COORc,-CO-Rc o -CO-NRcRd; con Rc representando alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, todos opcionalmente sustituidos; Rd representa H, alk o cicloalquilo; estando estos productos en todas las formas isómeras y las sales, como medicamentos principalmente como inhibidores de MET.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE IMIDAZOM .2-alPIRIDINA. SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION. SU USO COMO MEDICAMENTOS. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y NUEVO USO PARTICULARMENTE COMO INHIBIDORES DE MET Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazo[1 ,2-a]piridina, su procedimiento de preparación, los nuevos intermedios obtenidos, su uso como medicamentos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y el nuevo uso de tales derivados de ¡midazo[1 ,2-a]piridina.
Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere más particularmente a nuevos derivados de ¡midazo[1 ,2-a]piridina que presentan una actividad anticancerosa, mediante la modulación de la actividad de proteínas, en particular, de quinasas.
Hasta ahora, la mayoría de los compuestos comerciales utilizados en quimioterapia son compuestos citotóxicos que plantean problemas importantes de efectos secundarios y de tolerancia por los pacientes. Estos efectos podrían limitarse en la medida en que los medicamentos utilizados actúen selectivamente sobre las células cancerosas, con exclusión de las células sanas. Una de las soluciones para limitar los efectos indeseables de una quimioterapia puede consistir, por lo tanto, en el uso de medicamentos que actúen sobre rutas metabólicas o sobre elementos constitutivos de estas rutas, expresados mayoritariamente en las células cancerosas, y que no se expresen, o se expresen poco en las células sanas. Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxilo de restos específicos de proteínas, tales como restos tirosina, serina o treonina. Tales fosforilaciones pueden modificar de forma importante la función de las proteínas: de esta manera, las proteínas quinasas juegan un papel importante en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, incluyendo principalmente el metabolismo, proliferación celular, adhesión y motilidad celulares, diferenciación celular o la supervivencia celular, jugando determinadas proteínas quinasas una función central en el inicio, desarrollo y terminación de los eventos del ciclo celular.
Entre las diferentes funciones celulares en donde está implicada la actividad de una proteína quinasa, determinados procesos representan objetivos alternativos para tratar determinadas enfermedades. Como ejemplo, se puede citar principalmente la angiogénesis y el control del ciclo celular así como el de la proliferación celular, en los cuales las proteínas quinasas pueden jugar un papel esencial. Estos procesos son esenciales principalmente para el crecimiento de los tumores sólidos así como para otras enfermedades: principalmente las moléculas inhibidoras de tales quinasas son susceptibles de limitar las proliferaciones celulares no deseadas tales como las observadas en los cánceres, y pueden intervenir en la prevención, regulación o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer o también la apoptosis neuronal.
La presente invención tiene por objeto derivados nuevos dotados de efectos inhibidores sobre proteínas quinasas. Los productos de acuerdo a la presente invención pueden utilizarse de este modo principalmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades que pueden ser moduladas por la inhibición de proteínas quinasas.
Los productos de acuerdo a la presente invención presentan principalmente una actividad anticancerosa, mediante la modulación de la actividad de quinasas. Entre las quinasas para las que se ha investigado una modulación de la actividad, se prefieren MET así como los mutantes de la proteína MET.
La presente invención también se refiere al uso de tales derivados para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del humano.
Así, uno de los objetos de la presente invención es proponer composiciones que tienen una actividad anticancerígena, actuando en particular frente a las quinasas. Entre las quinasas para las que se ha investigado una modulación de la actividad, se prefiere MET.
En la parte farmacológica a continuación, se muestra en ensayos bioquímicos y en líneas celulares que los productos de la presente solicitud inhiben así principalmente la actividad, de autofosforilación de MET y la proliferación de las células cuyo crecimiento depende de MET o de sus formas mutantes.
MET, o Receptor del Factor de Crecimiento de Hepatocitos, es un receptor con actividad tirosina quinasa que se expresa en particular en las células epiteliales y endoteliales. El HGF, Factor de Crecimiento de Hepatocitos, está descrito como el ligando específico de MET. HGF es secretado por las células mesenquimales y activa el receptor MET que se homodimeriza. Como consecuencia, el receptor se autofosforila en las tirosinas del dominio catalítico Y1230, Y1234 y Y1235.
La estimulación de MET por HGF induce la proliferación, scattering (o dispersión), motilidad celular, resistencia a apoptosis, invasión y angiogénesis.
MET de la misma manera que HGF, se encuentra sobreexpresado en numerosos tumores humanos y en una gran variedad de cánceres. MET también se encuentra amplificado en tumores gástricos y glioblastomas. También se han descrito numerosas mutaciones puntuales del gen de MET en tumores, en particular en el dominio quinasa aunque también en el dominio yuxtamembrana y el dominio SEMA. La sobreexpresión, amplificación o las mutaciones provocan la activación constitutiva del receptor y una desregulación de sus funciones.
La presente invención se refiere así principalmente a inhibidores nuevos de la proteína quinasa MET y de sus mutantes, que pueden utilizarse para un tratamiento antiproliferativo y antimetastásico, principalmente en oncología.
La presente invención se refiere igualmente a inhibidores nuevos de la proteína quinasa MET y de sus mutantes, que pueden utilizarse para un tratamiento antiangiogéhico principalmente en oncología.
La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I): en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical arilo; o un radical heteroarilo, estando estos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical Re, -COORc, -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o cicloalquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, y los radicales hidroxilo, alcoxi, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2, -NR1COR2, COR1, oxo y heterocicloalquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, CN, CF3, -NR3R4, COOH, -COOalk, -CONR3R4, -NR3COR4, -COR3 y oxo; estando además los radicales alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con un radical arilo o heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; estando además los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; siendo NR1R2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: siendo R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2; ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHalk, N(alk)2 y los radicales alquilo, fenilo, CH2-fenilo y heteroarilo, tales que entre estos últimos radicales los radicales alquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2; NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) y alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical arilo o heteroarilo, estando estos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o un radical cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2, alquilo y heterocicloalquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, COOH, -COOalk y -CONR3R4; siendo NR1R2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: siendo R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2; ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; estando los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi y los radicales alquilo, fenilo y CH2-fenilo, en donde los radicales alquilo o fenilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi, NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I): en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical arilo; o un radical heteroarilo, estando estos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical Re, -COORc, -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o cicloalquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2 y -NR1COR2; estando además los radicales alquilo opcionalmente sustituidos con un radical arilo o heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre Jos átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; estando además los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; siendo NR1R2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: siendo R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHalk, Ñ(alk)2 y los radicales alquilo, fenilo, CH2-fenilo y heteroariio, tales que entre estos últimos radicales los radicales alquilo, fenilo y heteroariio están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, NH2; NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) y alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical arilo o heteroariio, estando estos radicales arilo y heteroariio opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o un radical cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, -NR1R2, -COOH, -COOalk y -CONR1R2, siendo NR1R2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical "que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: siendo R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; estando los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi y los radicales alquilo, fenilo y CH2-fenilo, en donde los radicales alquilo o fenilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical fenilo o pirazolilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, y los radicales hidroxilo, alcoxi, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2, alquilo y heterociclo alquilo él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, y los radicales alquilo, COOH, -COOalk y -CONR3R4; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2 y fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, NH2, NHalk y N(alk)2; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; NR1R2 es tal que siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, o fenilo él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que ó R3 y R4 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo o alcoxi, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes tal como se han definido anteriormente; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiomeras y diastereoisomeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical fenilo o pirazolilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo y heterocicloalquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo y -COOalk; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi y NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno; siendo NR1R2 tal que ó R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, opcionalmente sustituido con un radical alquilo, fenilo o -CH2-fenilo, estando estos últimos radicales ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical fenilo opcionalmente sustituido como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2 y fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, NH2, NHalk y N(alk)2; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; NR1R2 es tal que siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4 o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que ó R3 y R4 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo o alcoxi, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes tal como se han definido anteriormente; comprendiendo todos los radicales alquilo o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi y NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno; siendo NR1R2 tal que ó R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, opcionalmente sustituido con un radical alquilo, fenilo o -CH2-fenilo, estando estos últimos radicales ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisomeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
En los productos de fórmula (I) y en el texto a continuación: - el término radical alquilo (o Alk) designa los radicales, lineales y, llegado el caso, ramificados, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo e igualmente heptilo, octilo, nonilo y decilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono y más especialmente los radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior; - el término radical alcoxi designa los radicales lineales y, llegado el caso, ramificados, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal, secundario o íerciario, pentoxi o hexoxi, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior; - el término átomo de halógeno designa los átomos de cloro, bromo, yodo o flúor y preferentemente el átomo de cloro, bromo o flúor. el término radical cicloalquilo designa un radical carbocíclico saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y designa así principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y muy particularmente los radicales ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; - el término radical heterocicloalquilo designa así un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 miembros, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre: se pueden citar, por ejemplo, los radicales morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolino, aziridilo, azetidilo, piperacinilo, piperidilo, homopiperacinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolid inilo , tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropirano, oxodihidropiridacinilo, o también oxetanilo estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente; se pueden citar particularmente los radicales morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, piperazinilo, piperidilo, homopiperazinilo o también pirrolidinilo, - los términos arilo y heteroarilo designan los radicales insaturados o parcialmente insaturados, respectivamente carbocíclicos y heterocíclicos, monocíclicos o bicíclicos, que contienen como máximo 12 miembros, que pueden contener opcionalmente un eslabón -C(O), conteniendo los radicales heterocíclicos uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre O, N, o S con N, llegado el caso, sustituido opcionalmente; el término radical arilo designa así los radicales monocíclicos o bicíclicos que contienen 6 a 12 miembros tales como, por ejemplo, los radicales fenilo, naftilo, bifenilo, indenilo, fluorenilo y antracenilo, más particularmente los radicales fenilo y naftilo y aún más particularmente el radical fenilo. Se puede indicar que un radical carbocíclico que contiene un eslabón -C(O) es, por ejemplo, el radical tetralona; - el término radical heteroarilo designa así los radicales monocíclicos o bicíclicos que contienen 5 a 12 miembros: los radicales heteroarilo monocíclicos tales como, por ejemplo, los radicales tienilo tal como 2-tien i lo y 3-tienilo, furilo tal como 2-furilo, 3-furilo, piranilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo tal como 3 ó 4-isoxazolilo, furazanilo, tetrazolilo libre o salificado, estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente entre los que más particularmente los radicales tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo tal como 2-furilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridacinilo, estando estos radicales sustituidos opcionalmente; los radicales heteroarilo bicíclicos tales como, por ejemplo, los radicales benzotieniío tal como 3-benzotienilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolilo, quinolona, tetralona, adamentilo, benzofurilo, isobenzofurilo, dihidrobenzofurano, etilendioxifenilo, tiantrenilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, purinilo, tienopirazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetra h id ropi ra no pirazolilo, tetrahidropiridinopirazolilo u oxodihidropiridino-pirazolilo, estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente; Como ejemplos de radicales heteroarilos o bicíclicos, se pueden citar más particularmente los radicales pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, azaindolilo, indazolilo o pirazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes como se ha indicado anteriormente.
El o los radicales carboxi de los productos de fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados con grupos diversos conocidos por el experto en la técnica entre los que se pueden citar, por ejemplo: - entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como las formadas, por ejemplo, con un equivalente de sodio, potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio o las bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina y N-metilglucamina, - entre los compuestos de esterificación, radicales alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo, tales como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, íerc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo estar estos radicales alquilo sustituidos con radicales seleccionados, por ejemplo, entre los átomos de halógeno, radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo, como por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o fenetilo.
Las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcanomonosulfónicos, tales como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, los ácidos alcanodisulfónicos, tales como, por ejemplo, ácido metanodisulfónico, ácido alfa, beta-etanodisulfónico, los ácidos arilmonosulfónicos tales como ácido bencenosulfónico y ácidos arildisulfónicos.
Se puede recordar que la estereoisomería se puede definir en un sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas pero en donde los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre en particular en los ciclohexanos monosustituidos, cuyo sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial, y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados del etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, ó sobre los dobles enlaces, sobre ciclos, que suele denominarse isomería geométrica o isomería cis-trans El término estereoisómeros se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por lo tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente.
Cuando NR1R2 ó NR3R4 forma un ciclo como se ha definido anteriormente, tal ciclo aminado puede seleccionarse principalmente entre los radicales pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, azepinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, piperacinilo u homopiperacinilo, estando estos radicales ellos mismos sustituidos opcionalmente como se ha indicado anteriormente o se indica a continuación: por ejemplo con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo y CH2-fenilo, estando los radicales alquilo o fenilo ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2 El ciclo NR1R2 ó NR3R4 puede seleccionarse más particularmente entre los radicales pirrolidinilo, morfolino sustituido opcionalmente con uno o dos radicales alquilo o piperacinilo sustituido opcionalmente en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo, fenilo o CH2-fenilo, ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo y alcoxi.
La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un radical fenilo o pirazolilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo y piperidilo, él mismo opcionalmente sustituido con -COOalk; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical ciclopropilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi o NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno, siendo NR1R2 tal que ó R1 y R2 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical morfolinilo; comprendiendo los radicales alquilo o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene por objetivo los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno o un radical fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical ciclopropilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi o NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno, siendo NR1R2 tal que ó R1 y R2 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical morfolinilo; comprendiendo los radicales alquilo o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
La presente invención tiene muy particularmente por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente, que responden a las fórmulas siguientes: A/-{[6-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; /V-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3- ¡l]sulfanil}-1 ,3-benzot¡azol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-i l]sulf a n i I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l]sulfan¡l}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-metox¡etil)urea; 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzot¡azol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; ?/-(6-{[6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-¡l)¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-i l]s u If a ni ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; ?/-(6-{[6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-(3-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzot¡azol-2-il)ciclopropanocarboxamida¡ A/-(6-{[6-((3-fluoro,4-metil)fenil)imidazo[1 ,2-a]pirídin-3-i I] s u I f a n i I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; 4-{4-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol-1-il}piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo; A/-[6-({6-[1-(piperidin-4-il)1 H-pirazol-4-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzot¡azol-2-il]ciclopropan oca rboxa mida; así como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula Oí- La presente invención tiene también por objeto cualquier procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente.
Los productos de acuerdo a la invención pueden prepararse a partir de métodos convencionales de química orgánica.
Preparación de compuestos de fórmula (I) Los Esquemas de Reacción 1, 2 y 3 a continuación son ilustrativos de los métodos utilizados para la preparación de los productos de fórmula (I). A este respecto, los métodos no pretenden limitar el alcance de la invención en lo que concierne a los métodos de preparación de los compuestos reivindicados.
Los productos de fórmula (I) tal como se definen anteriormente de acuerdo a la presente invención pueden así particularmente prepararse de acuerdo al procedimiento descrito en los Esquemas de Reacción 1, 2 y 3 a continuación.
La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 1 tal como se define a continuación.
La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquemas de Reacción 2 tal como se define a continuación.
La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 3 tal como se define a continuación.
Esquemas de Reacción 1: En el Esquema de Reacción 1 anterior, los sustituyentes Ra y Rb tienen los significados indicados anteriormente.
Los compuestos (I) para los que Ra y Rb tienen los mismos significados pueden obtenerse a partir de los compuestos (I) para los que Rb = H.
Rc-COCI Más particularmente, los compuestos (I) para los que Rb = CORc (con Re como se ha definido anteriormente) pueden obtenerse, por ejemplo: - por reacción de un cloruro de ácido de fórmula Rc-COCI en presencia, por ejemplo, de un solvente como piridina a una temperatura próxima a 20°C, por reacción de un anhídrido de ácido de fórmula Rc-CO-O-CO-Rc, en presencia, por ejemplo, de un solvente como piridina a una temperatura próxima a 20°C, por reacción con un ácido carboxílico de fórmula Rc-COOH en las condiciones, por ejemplo, descritas por D. Des arteau y colaboradores, (Chem. Lett., 2000, 9, 1052) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol y de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y en presencia de una base tal como la trietilamina, a une temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del solvente. (i) (i) Rb = H Rb = C.O-0-Rc Más particularmente, los compuestos (I) para los que Rb = CO-O-Rc (con Re como se ha definido anteriormente) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción con un clorocarbonato Rc-O-COX (X = Cl) sobre los compuestos (I) para los que Rb = H, en un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como el hidrógenocarbonato de sodio, o en piridina, a una temperatura próxima a 20°C.
(I) Rb = CON(Rc)Rd Más particularmente, los compuestos (I) para los que Rb = CON(Rc)Rd (con Re y Rd como se han definido anteriormente) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción de los carbamatos (D) donde R = fenilo, con las aminas Rc(Rd)NH (con Re y Rd tal como se definen anteriormente) en presencia de un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura próxima a 20°C.
Los carbamatos (D) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción con un clorocarbonato R-O-COX (X = Cl) sobre los compuestos (I) para los que Rb = H, en un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como hidrógenocarbonato de sodio, o en piridina, a una temperatura próxima a 20°C.
Más particularmente, los compuestos (I) para los que Rb = Re (con Re como se ha definido anteriormente) pueden obtenerse, por ejemplo: por desprotección de los carbamatos (E) con R = t-Butilo de acuerdo a un método habitual para el experto en la técnica, por ejemplo con ácido trifluoroacético, en un solvente como diclorometano a una temperatura próxima a 20°C a partir de los compuestos (I) para los que Rb = H por uso de los métodos descritos en la patente EP 0408437 ó por R. A Glennon y colaboradores (Journal of Medicinal Chemistry, 1981, 24, 766-769).
Los carbamatos (E) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción de los carbamatos (D) donde R = t-butilo, con halogenuros Rc-X (con Re tal como se define anteriormente) en presencia de un solvente como ?,?-dimetilformamida, en presencia de una base como hidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 20°C y 90°C.
Los compuestos (I) para los que Rb = H pueden obtenerse por ciclación de los compuestos (C) de acuerdo a un método habitual para el experto en la técnica, por ejemplo, por uso de los métodos descritos por H. Masaichi y colaboradores (Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(18), 4453-4470), por reacción de tiocianato de potasio y bromo en presencia de ácido, como ácido acético a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos (C) pueden obtenerse por hidrólisis de la función acetamida de los compuestos (B) de acuerdo a un método habitual para el experto en la técnica, por ejemplo con ayuda de ácido como el ácido clorhídrico, en un solvente tal como etanol, a una temperatura comprendida entre 20°C y el reflujo del solvente.
Los compuestos (B) pueden obtenerse por acoplamiento de los compuestos (A) con Ra tal como se define anteriormente con N-(4-sulfanilfenil)acetamida (producto comercial), en las condiciones descritas por ejemplo por R. Várala y colaboradores (Chemistry Letters, 2004, 33(12), 1614-1615), por M. Winn y colaboradores (Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 4393-4403) en presencia de una base como por ejemplo carbonato de potasio en un solvente como sulfóxido de dimetilo a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del solvente. Tales reacciones pueden realizarse igualmente con irradiación de microondas.
Los compuestos (B) pueden obtenerse igualmente por acoplamiento de los compuestos (A) como se describe anteriormente con otros derivados de 4-aminotiofenol como los derivados (4-NHR)Ph-SH o la función amina es libre ((4-NH2)Ph-SH, producto comercial) o protegida con un grupo t-Butiloxicarbonil, por ejemplo ((4-NHC02tBu)Ph-SH, producto conocido).
(A1) (A) Los compuestos (A) son ó comerciales (Ra = H), ó preparados por bromación de los compuestos (A1), de acuerdo a un método habitual para el experto en la técnica, por ejemplo de acuerdo a las condiciones descritas por E. S. Hand y colaboradores, (Journal of Organic Chemistry, 1980, 45, 3738-3745) o con ayuda de bromo en un solvente como etanol a una temperatura comprendida entre 20°C y el reflujo del solvente.
Los compuestos (A1) son ó comerciales (Ra = H), ó pueden obtenerse a partir de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]piridina (compuesto conocido cuya preparación es descrita por C. Enguehard y colaboradores, Helvética Chimica Acta (2001), 84, 3610-3614) por reacción de acoplamiento por uso de los métodos descritos por C. Enguehard y colaboradores (Helvética Chimica Acta (2001), 84, 3610-3614), por ejemplo: a partir de los ácidos borónicos de fórmula Ra-B(OH)2 en presencia de hidrógenocarbonato de sodio y de tetraquistrifenilfosfina de paladio en un solvente como sulfóxido de dimetilo o dioxano a una temperatura próxima a 80°C, a partir de los ésteres borónicos Ra-B(OR)2 en presencia de dicloro-bis (trifenilfosfina) de paladio en un solvente tal como, por ejemplo, 1 ,2-dimetoxietano, en presencia de una base tal como sosa 1N, a une temperatura próxima a 80°C.
Esquemas de Reacción 2: redueden (A) En el Esquema de Reacción 2 anterior, los sustituyentes Ra, Re y Rd tienen los significados indicados anteriormente.
Los compuestos (I) para los que Ra tiene los mismos significados que anteriormente, y para los que Rb = H pueden obtenerse por reacción de acoplamiento de los compuestos (A) con Ra tal como se define anteriormente con los compuestos (H) con Re y Rd tal como se han definido anteriormente, como se describe anteriormente para la preparación de los compuestos (B).
Los compuestos (H) para los que Re y Rd tienen los mismos significados indicados anteriormente pueden obtenerse por ejemplo, por reducción de los compuestos (G) con DL-ditiotreitol, en presencia de hidrógenocarbonato de sodio o de dihidrógenofosfato de potasio en un solvente tal como etanol y a una temperatura comprendida entre 20°C y el reflujo del solvente.
Los compuestos (G) para los que Re y Rd tienen los mismos significados indicados anteriormente pueden obtenerse por ejemplo a partir de los compuestos (F), como se describe anteriormente para la preparación de los compuestos (I) con Rb = CO-N(Rc)Rd.
Los compuestos (F) pueden obtenerse a partir de tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (producto comercial) como se describe anteriormente para la preparación de los compuestos (D).
Esquemas de Reacción 3: (A) En el Esquema de Reacción 3 anterior, los sustituyentes Ra y Re tienen los significados indicados anteriormente.
Los compuestos (I) para los que Ra tiene los mismos significados que anteriormente, y para los que Rb = CORc pueden obtenerse por reacción de acoplamiento de los compuestos (A) con Ra tal como se define anteriormente con los compuestos (K) con Re tal como se ha definido anteriormente, como se describe anteriormente para la preparación de los compuestos (B).
Los compuestos (K) para los que Re tiene los mismos significados indicados anteriormente pueden obtenerse por ejemplo, por reducción de los compuestos (J) con DL-ditiotreitol, en presencia de hidrógenocarbonato de sodio o de dihidrógenofosfato de potasio en un solvente tal como etanol y a una temperatura comprendida entre 20°C y el reflujo del solvente.
Los compuestos (J) para los que Re tiene los mismos significados indicados anteriormente pueden obtenerse a partir del tiocianato de 2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (producto comercial) como se describe anteriormente para la preparación de los compuestos (I) con Rb = CORc a partir de los compuestos (I) con Rb = H.
Entre los productos de inicio de fórmula (A), (A1), (A2), (F), (G), (J) y (K) algunos son conocidos y pueden obtenerse ó comercialmente, ó de acuerdo a los métodos habituales del experto en la técnica, por ejemplo a partir de productos comerciales.
El experto en la técnica entenderá que, para poner en práctica los procedimientos de acuerdo a la invención que se han descrito anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones amino, carboxilo y alcohol con el fin de evitar reacciones secundarias.
Se puede citar la lista siguiente, no exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas: - los grupos hidroxilo pueden protegerse, por ejemplo, con radicales alquilo tales como /ere-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo, - los grupos amino pueden protegerse, por ejemplo, con radicales acetilos, tritilo, bencilo, rerc-butoxicarbonilo, BOC, benciloxicarbonilo, ftalimido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos, Las funciones ácido pueden protegerse por ejemplo en forma de ésteres formados con los ésteres fácilmente degradables, tales como los ésteres bencílicos o rerc-butílicos o de ésteres conocidos en la química de los péptidos.
Se encontrará una lista de diferentes grupos protectores utilizables en los manuales conocidos por el experto en la técnica y, por ejemplo, en la patente BF 2 499 995.
Se puede indicar que se puede someter, sí se desea y si es necesario, a los productos intermedios o a los productos de fórmula (I) así obtenidos por los procedimientos indicados anteriormente, para obtener otros intermedios u otros productos de fórmula (I), a una o varias reacciones de transformaciones conocidas por el experto en la técnica tales como, por ejemplo: a) una reacción de esterificación de la función ácido, b) una reacción de saponificación de la función éster en función ácido, c) una función de reducción de la función carboxi libre o esterificada en función alcohol, d) una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo, o también de función hidroxilo en función alcoxi, e) una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar funciones reactivas protegidas, f) una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente, g) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados, estando tales productos de fórmula (I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diaste reo isómeras.
Las reacciones a) a g) pueden realizarse en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica tales como, por ejemplo, las indicadas a continuación. a) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto sobre las eventuales funciones carboxi, de reacciones de esterificación que pueden realizarse de acuerdo a los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica. b) Las transformaciones opcionales de las funciones éster en función ácido de los productos descritos anteriormente se pueden, si se desea, realizar en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica, principalmente por hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo con sosa o potasa en medio alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o también con ácido clorhídrico o sulfúrico.
La reacción de saponificación se puede realizar de acuerdo a los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica, tales como por ejemplo en un solvente, tal como metanol o etanol, dioxano o dimetoxietano, en presencia de sosa o potasa. c) Las funciones carboxilo libre o esterificado opcionales de los productos descritos anteriormente pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica: las funciones carboxi esterificado opcionales pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica y principalmente con hidruro de litio y de aluminio en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o también dioxano o éter etílico.
Las funciones carboxi libre opcionales de los productos descritos anteriormente pueden reducirse, si se desea, en función alcohol principalmente con hidruro de boro. d) Las funciones alcoxi opcionales tales como principalmente metoxi de los productos descritos anteriormente pueden transformarse, si se desea, en función hidroxilo en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo, con tribromuro de boro en un solvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, con hidrobromuro o hidrocloruró de piridina o también con ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o con ácido trifluoroacético a reflujo. e) La eliminación de grupos protectores tales como, por ejemplo, los indicados anteriormente puede realizarse en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica principalmente por hidrólisis ácida realizada con un ácido tal como ácido clorhídrico, bencenosulfónico o para-toluensulfónico, fórmico o trifluoroacético o también por hidrogenación catalítica.
El grupo ftalimido se puede eliminar con hidrazina. f) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto de reacciones de salificación, por ejemplo, con un ácido mineral u orgánico o con una base mineral u orgánica, de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica: tal reacción de salificación puede realizarse por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico por ejemplo o también ácido tartárico, cítrico o metanosulfónico, en un alcohol tal como por ejemplo etanol o metanol. g) Las formas ópticamente activas opcionales de , los productos descritos anteriormente pueden prepararse por desdoblamiento de los racémicos de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica.
Los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente así como sus sales de adición con ácidos presentan propiedades farmacológicas interesantes debidas principalmente a sus propiedades inhibidoras de quinasas tal como se ha indicado anteriormente.
Los productos de la presente invención son útiles principalmente para la terapia de tumores.
Los productos de la invención pueden así aumentar igualmente los efectos terapéuticos de los agentes antitumorales utilizados comúnmente.
Estas propiedades justifican su uso en terapéutica y la invención tiene particularmente por objeto como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
La invención tiene muy particularmente por objeto, como medicamentos, los productos que responden a las fórmulas siguientes: A/-{[6-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; /V-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridín-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-metoxietil)urea¡ 1 - (6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-M)etil]urea; /V-(6-{[6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-(3-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]pir¡din-3- il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ci cío propa noca rboxa mida; /N/-(6-{[6-((3-fluoro,4-metil)fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2- i l)ciclop ropa noca rboxa mida; 4-{4-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-1-il}piperidin-1-carboxilato de rere-butilo; A/-[6-({6-[1-(piperidin-4-il)1 H-pirazol-4-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanoca rboxa mida; así como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este producto y, llegado el caso, un soporte farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende así a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos tales como se han definido anteriormente.
Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender, llegado el caso, los principios activos de otros medicamentos antimitóticos tales como principalmente los basados en taxol, cis-platino, agentes intercalantes de ADN y otros.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía bucal, por vía parenteral o por vía local en uso tópica sobre la piel y las mucosas o por inyección por vía intravenosa o intramuscular.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y pueden presentarse en todas las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples o grageados, pildoras, tabletas, cápsulas, gotas, granulados, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; éstas se preparan de acuerdo a los métodos habituales. El principio activo puede incorporarse a los excipientes utilizados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, grasas de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes.
La dosis habitual, variable de acuerdo al producto utilizado, el sujeto tratado y la afección que se trata, puede ser, por ejemplo, de 0.05 a 5 g por día en adultos, o preferentemente de 0.1 a 2 g por día.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso de productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o de las sales farmacéuticamente aceptables de estos productos para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de una proteína quinasa.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso de productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de una proteína quinasa.
Tal medicamento puede estar destinado principalmente al tratamiento o a la prevención de una enfermedad en un mamífero.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definido anteriormente en donde la proteína quinasa es una proteína tirosina quinasa.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definido anteriormente en donde la proteína tirosina quinasa es MET o sus formas mutantes.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definido anteriormente en donde la proteína quinasa está en un cultivo celular.
La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definido anteriormente en donde la proteína quinasa está en un mamífero.
La presente invención tiene principalmente por objeto el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de enfermedades asociadas a una proliferación no controlada.
La presente invención tiene particularmente por objeto el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibroticos, trastornos de la proliferación de células 'mesangiales', trastornos metabólicos, alergias, asmas, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.
La presente invención tiene así muy particularmente por objeto el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de enfermedades en oncología y principalmente destinado al tratamiento de cánceres.
Entre estos cánceres, interesa el tratamiento de tumores sólidos o líquidos, el tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos Los productos de la presente invención citados pueden utilizarse principalmente para el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis en particular en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, de ovario, de colon, de la próstata, de pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, de la vesícula, de mama, en melanomas, en tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, de laringe, del sistema linfático, cánceres de huesos y de páncreas.
La presente invención también tiene por objeto el uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres.
Tales medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres pueden utilizarse solos o en asociación.
Los productos de la presente solicitud pueden administrarse principalmente solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o también en asociación, por ejemplo, con otros agentes terapéuticos.
Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados habitualmente.
Como inhibidores de quinasas, se pueden citar butirolactona, flavopiridol y 2(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metilpurina denominada olomucina.
La presente invención tiene también por objeto como productos industriales nuevos, los intermedios de síntesis de fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J) y (K) tal como se definen anteriormente y mencionados a continuación: tal como se definen anteriormente en donde Ra, Rb, Re y Rd tienen las definiciones indicadas anteriormente y R representa un radical t-butilo o fenilo.
Los ejemplos siguientes que son de los productos de fórmula (I) ilustran la invención sin limitarla de ninguna manera. Parte experimental La nomenclatura de los compuestos de esta presente invención se ha efectuado con el programa informático ACDLABS versión 10.0.
El horno de microondas utilizado es un aparato Biotage, Initiator™ 2.0, 400W máx, 2450 MHz.
Los espectros de RMN 1H a 400 MHz y 1H a 500 MHz se realizaron en un espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 o BRUKER AVANCE DPX-500 con los desplazamientos químicos (d en ppm) en el solvente sulfóxido de dimetilo-d6 (DMSO-d6) referenciado a 2.5 ppm a la temperatura de 303 K.
Los espectros de masa (EM) se han obtenido ó por el método A, ó por el método B: Método A: Aparato WATERS UPLC-SQD; Ionización: electropulverización en modo positivo y/o negativo (ES+/-); Condiciones cromatográficas: Columna: ACQUITY BEH C18 1.7 pm - 2.1 x 50 mm; Solventes: A: H20 (ácido fórmico al 0.1%) B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1%) Temperatura de la columna: 50°C; Caudal: 1 mi / min; Gradiente (2 min): de 5% a 50% de B en 0.8 min; 1.2 min: 100% de B; 1.85 min: 100% de B; 1.95: 5% de B; Tiempo de retención = Tr (min).
Método B: Aparato WATERS ZQ; Ionización: electropulverización en modo positivo y/o negativo (ES+/-); Condiciones cromatográficas: Columna: XBridge C18 2.5 pm - 3 x 50 mm; Solventes: A: H20 (ácido fórmico al 0.1%) B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1%) Temperatura de la columna: 70°C; Caudal: 0.9 mi / min; Gradiente (7 min): de 5% a 100% de B en 5.3 min; 5.5 min: 100% de B; 6.3 min: 5% de B; Tiempo de retención = Tr (min).
Ejemplo 1: N-{[6-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida Ejemplo 1a: N-{[6-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)sulf anil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 85 mg de 6-[imidazo[1 ,2-a]piridin-3-¡l)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina y de 2 mi de piridina, se añaden gota a gota 330 µ? de cloruro de ciclopropanocarbonilo. El medio de reacción se agita a una temperatura próxima a 20°C durante 16 horas, después se vierte sobre 60 mi de agua El precipitado formado se filtra, se lava con 20 mi de agua, 20 mi de una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se filtra con succión y se seca. El sólido aislado se recoge con 3 mi de isopropanol, se lleva a reflujo. Después de volver a una temperatura próxima a 20°C, el sólido se filtra, se lava 2 veces con 1 mi de isopropanol, 2 veces con 3 mi de óxido de dietilo, se filtra con succión, después se seca. Se obtienen así 55 mg de N-{[6-(¡midazo[1 ,2-a]piridin-3-il)sulfan¡l]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido beis.
Punto de fusión > 260°C (Kófler).
EM: método A; [M + H]+: m/z = 367; [M-H]" m/z = 365; Tr =0.59 min.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 - 1.11 (m, 4 H) 1.96 (m, 1 H) 7.06 (m, 1 H) 7.15 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.83 (s amplio, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 12.59 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 1b: 6-[imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: En un tubo de vidrio sellado, se cargan 104 mg de 3-bromoimidazo[1 ,2-a]piridina (compuesto comercial), 171 mg de 1-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea, 140 mg de carbonato de potasio y 2 mi de sulfóxido de dimetilo. Se calienta el medio con microondas a 190°C durante 10 minutos. Después de volver a una temperatura próxima a 20°C, el medio se arroja sobre 50 mi de agua y de hielo, se extrae 3 veces con 25 mi de diclorometano y los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio, filtran y concentran a sequedad a presión reducida. El residuo de evaporación se cromatografía, a presión de argón, sobre gel de sílice (eluyente diclorometano / metanol 9/1) y permite aislar un sólido que se tritura en 2 mi de óxido de diisopropilo, se filtra y lava 2 veces con 2 mi de óxido de diisopropilo y se seca. Se obtienen así 19 mg de 6-[imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de un sólido crema.
Punto de fusión = 226°C (Kófler).
EM: método A; [M + H]+; m/z = 299; [M+2H]2+: m/z = 150 (pico base): [M + CH3CN + 2H]2+: m/z = 170; Tr = 0.37 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 (s amplio, 2 H) 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1 H).
Ejemplo 1c.: 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 900 mg de tiocianato de 2-({[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}amino)-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en 35 mi de etanol a 20°C, se añade una solución de 11 mg de dihidrogenofosfato de potasio en 2.3 mi de agua, seguido de 1.1 g de DL-ditiotreitol. La suspensión blanca se agita 18 h a reflujo. Se enfría la mezcla de reacción a 20°C, después se añaden 30 mi de agua y se agita durante 15 minutos. El precipitado formado se filtra con succión y lava después con grandes volúmenes de agua. Se obtienen así 633 mg de 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-3-(6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)urea, en forma de un sólido blanco.
EM: método B; [M + H]+: m/z = 339; [M-H]": miz = 337; Tr = 2.31 min.
Ejemplo Ijd: tiocianato de 2-({[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}amino)-1 ,3-benzotiazol-6-ilo El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 1 g de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo en 30 mi de tetrahidrofurano, se añaden 0.44 mi de 2-morfolin-4-iletanamina a 20°C. El medio de reacción se mantiene con agitación a 20°C durante 24 horas, después se concentra por evaporación a presión reducida. El residuo obtenido se cromatografía sobre un cartucho Merck 70 g (depósito sólido; elución con un gradiente diclorometano y diclorometano/metanol 90/10). Se obtienen así 902 mg de tiocianato de 2-({[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}amino)-1 ,3-benzotiazol-6-ilo, en forma de una espuma incolora.
EM: método A; [M + H]+: m/z = 364; Tr = 0.99 min.
Ejemplo 1e: (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 2.5g de tiocianato de 2-amiho-l ,3-benzotiazol-6-ilo (producto comercial) en 94 mi de tetrahidrofurano, se añaden, a 20°C, 7.5g de clorocarbonato de fenilo, después 4.05 g de hidrógenocarbonato de sodio y 9.4 mi de agua. El medio de reacción se agita a 20°C durante 20 horas, después se extrae 2 veces con 150 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan, después se lavan 3 veces con 50 mi de una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio y concentra a sequedad bajo presión reducida. Se recoge el residuo así obtenido con 50 mi de agua, a continuación se filtra con succión y seca a vacío a 20°C. Se obtienen así 3.45 g de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo, en forma de un sólido amarillo claro.
EM: método B; [M+H] + : m/z = 328; [M-H]': m/z = 326; Tr = 3.89 min.
Ejemplo 2: 6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulf anil}-1 , 3-benzotiazol-2-amina Ejemplo 2a: 6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 , 3-benzotiazol-2-amina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 170 mg de 4-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}anilina en 10 mi de ácido acético glacial se añaden en una sola vez 197 mg de tiocianato de potasio. Después de agitación durante aproximadamente 20 minutos, se vierten 0.026 mi de bromo gota a gota, diluido en 1 mi de ácido acético glacial manteniendo la temperatura a aproximadamente 20°C. La mezcla de reacción se agita aproximadamente 18 horas a una temperatura próxima a 20°C, a continuación se vierte sobre 30 mi de agua. El pH se lleva alrededor de 11 por adición de sosa 10N. La fase acuosa se extrae 2 veces con 10 mi de diclorometano y la fase orgánica así obtenida se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra por evaporación a presión reducida. Se obtienen así 164 mg de 6-{[6-(fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de un sólido beis.
Punto de fusión: 258°C (Kófler) EM: método A; [ + H]*: m/z = 391; [M + H] + : m/z = 393; [ + 2H]2+: m/z = 197; [M + CH3CN + 2H] 2+: m/z = 217 (pico de base); Tr = 0.70 min.
RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.50 (s amplio, 2 H) 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 3 H) 7.80 (dd, J = 9.3, 1 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.56 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 2b: 4-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}anilina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: Una solución de 200 mg de N-(4-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[ ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}fenil)acetamida, de 15 mi de etanol y de 1 mi de ácido clorhídrico (37% en volumen) se seca a reflujo durante 6 horas. Se añaden entonces 0.5 mi de ácido clorhídrico (37% en volumen) y el medio de reacción se lleva de nuevo a reflujo durante 5 horas, después se deja con agitación a una temperatura próxima a 20°C durante 18 horas. El medio se vierte a continuación sobre 50 mi de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la fase acuosa se extrae 3 veces con 20 mi de diclorometano. La fase orgánica se lava 3 veces con 10 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra por evaporación a presión reducida. Se obtienen así 173 mg de 4-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}anilina en forma de un sólido beis.
EM: método A; [M + H]+: m/z = 336; Tr = 0.70 min.
Ejemplo 2c: N-(4-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}fenil)acetamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: En un tubo de vidrio sellado, se cargan 3.7 g de 3-bromo-6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina, 3.2 g de N-(4-sulfanilfenil)acetamida (producto comercial), 4.4 g de carbonato de potasio y 62 mi de sulfóxido de dimetilo. Se calienta el medio con microondas a 190°C durante 15 minutos. Después de volver a una temperatura próxima a 20°C, el medio se arroja sobre 800 mi de agua y de hielo, se extrae 2 veces con 250 mi de acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio, filtran y concentran a sequedad a presión reducida. El residuo de evaporación se cromatografía, bajo presión de argón, sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/ metanol 97/3) y permite aislar un sólido que se tritura en óxido de diisopropilo. Se obtienen así 700 mg de N-(4-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}fenil)acetamida en forma de un sólido marrón.
EM: método B; [ + H] + : m/z = 378; [ -H] : m/z = 376; [M+HC02H-H]- m/z = 422; Tr = 3.25 min.
Ejemplo 2d: 3-bromo-6-(4-f luorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 3.61 g de 6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina en 65 mi de etanol se vierte gota a gota una solución de 1 mi de bromo en 40 mi de agua. Después de 2.5 horas de agitación a una temperatura próxima a 20°C, el medio de reacción se vierte cobre una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la fase acuosa se extrae 3 veces con 20 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se concentra por evaporación a presión reducida. Se obtienen así 3.1 g de 3-bromo-6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina en forma de un sólido rojo.
EM: método A; [M + H] + : m/z = 291; Tr = 0.71 min.
Ejemplo 2e: 6-(4-f luorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una mezcla de 3.44 g de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]piridina, de 110 mi de dioxano, de 132 mg de tetraquistrifenilfosfina, de paladio y de 2.1 g de hidrógenocarbonato de sodio en solución en 65 mi de agua, se añaden 1.76 g de ácido 4-fluorofenilborónico. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 1.5 horas. Se añaden entonces 0.3 g de ácido 4-fluorofenilborónico y el medio se lleva de nuevo a 80°C durante 1 hora. Después de enfriamiento, el medio de reacción se vierte sobre 350 mi de agua y se añaden 150 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se extrae 2 veces con 100 mi de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, filtran y concentran por evaporación a presión reducida. Se obtienen así 3 g de 6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina en forma de un sólido rojo.
EM: método A; [M + H]+: m/z = 213; Tr = 0.42 min.
Ejemplo 2f: 6-iodoimidazo[1 ,2-a]piridina El compuesto puede prepararse como se describe en C. Enguehard y colaboradores, Helvética Chimica Acta (2001), 84, 3610-3614.
Ejemplo 3: N-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 130 mg de 6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-amina y de 3 mi de piridina, se añaden 0.033 mi de cloruro de ciclopropanocarbonilo. Después de una noche con agitación a temperatura próxima a 20°C, se añaden 0.037 mi de cloruro de ciclopropanocarbonilo. Después de una noche con agitación a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 10 mi de agua y el precipitado obtenido se filtra con succión, se lava 3 veces con 10 mi de agua, 3 veces con 10 mi de etanol y se seca en estufa a 50°C a presión reducida. Se obtienen así 119 mg de N-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 265°C (Buch'í).
EM: método A; [M + H]+: m/z = 461; [M-H]": m/z = 459; Tr = 0.91 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84 - 1.03 (m, 4H) 1.89 - 2.03 (m,1H) 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.30 (t, J = 8.5 Hz, 2 H) 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.69 (m, 2 H) 7.75 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.82 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 12.59 (m, 1 H).
Ejemplo 4: N-(6-{[6-(4-fluorofenil)im idazo[1 ,2-a]p¡ ridi n-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: Una solución de 56 mg de 6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina, de 1.2 mi de piridina y de 1.2 mi de anhídrido acético se lleva a reflujo durante 2 horas. El medio de reacción se concentra después por evaporación a presión reducida y el residuo sólido se recoge con 2 mi de metanol, se filtra con succión, se lava 3 veces con 1 mi de metanol, después se seca. Se obtienen así 18 mg de N-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[ ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-¡Oacetamida en forma de un sólido marrón.
EM: método A; [M + H]+: m/z = 435; [M-H]-: m/z = 433; Tr = 0.80 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.17 (s, 3 H) 7.21 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1 H) 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 2 H) 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 12.30 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 5: 1 -(6-{[6-(4-f luorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-ii)-3-(2-metox¡etil)urea Ejemplo 5a: 1 -(6-{[6-(4-f luorof enil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-metoxietil)urea El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 0.1 g de (6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazpl-2-il)carbamato de fenilo en 3 mi de tetrahidrofurano se añaden 18.6 µ? de 2-metoxietanamina. Después de 5 horas de agitación a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 18 µ? de 2-metoxietanamina en solución en 2 mi de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agita una noche a una temperatura próxima a 20°C. El precipitado formado se filtra con succión, se lava 2 veces con 3 mi de metanol y seca. Se obtienen así 70 mg de 0.13 g de 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-metoxietil)urea en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión > 260°C (Banc-Kofler) EM: método A; [M + H]+: m/z = 494; [M-H]": m/z = 492; Tr = 0.82 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2.48 - 2.53 (m parcialmente enmascarado, 2 H) 3.27 (s amplio, 3 H) 3.40 (m, 2 H) 6.80 (m, 1 H) 7.16 (d amplio, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.67 - 7.77 (m, 3 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.56 (s amplio, 1 H) 10.60 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 5b: (6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una suspensión de 200 mg de 6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina en 5 mi de tetrahidrofurano, se añaden 0.257 mi de clorocarbonato de fenilo, a continuación 171 mg de hidrógenocarbonato de sodio en 0.5 mi de agua. La mezcla se agita a una temperatura próxima a 20°C durante aproximadamente 24 horas. Se añaden a continuación 0.15 mi de clorocarbonato de fenilo y 0.1 g de hidrogenocarbonato de sodio en 0.3 mi de agua. Después de 2 horas de agitación, se añaden de nuevo 0.05 mi de clorocarbonato de fenilo y 0.05 g de hidrogenocarbonato de sodio en 0.3 mi de agua. Después de 2 horas de agitación, el medio se vierte sobre 10 mi de agua y el precipitado formado se filtra con succión, se lava 2 veces con 5 mi de agua, después 2 veces con 5 mi de acetato de etilo y se seca al aire. Se obtienen así 138 mg de (6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-?) carbamato de fenilo en forma de polvo blanco.
E : método B; [M+H] + : m/z = 513; [M-H]-: m/z = 511; Tr = 4.25 min.
Ejemplo S: 1 -(6-{[6-(4-f luorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 5a pero a partir de 0.15 g de (6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo, de 46 µ? de 2-(morfolin-4-il)etanamina y de 5 mi de tetrahidrofurano. Se obtienen así 42 mg de -(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de polvo blanco.
EM: método A; [M + H]+: m/z = 549; [M-H]" m/z = 547; Tr = 0.65 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) d ppm 2.39 (m, 6H) 3.31 (m, 2 H) 3.54 - 3.61 (m parcialmente enmascarado, 4 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 7.18 (d amplio, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 3 H) 7.82 (m, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.55 (s amplio, 1 H) 10.60 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 7: N-(6-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 , 2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida Ejemplo 7a: N-(6-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 1b pero a partir de 0.57 g de 3-bromo-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridina, de 0.618 g de (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, de 0.852 g de carbonato de potasio y de 5 mi de sulfóxido de dimetilo. Se obtienen así 0.28 g de N-(6-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido amarillo claro.
E : método A; [M + H]+ m/z = 447; [ -H]" m/z = 445; Tr = 0.64 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 - 0.96 (m, 4 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 7.22 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) 7.88 - 7.92 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 12.59 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 7b: (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse de ia siguiente manera: A una suspensión de 2 g de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropano carboxamida y de 70 mi de etanol, se añaden una solución de 33.6 mg de dihidrogenofosfato de potasio en 8 mi de agua a 20°C, seguido de 3.2 g de DL-ditiotreitol. El medio de reacción se agita a reflujo durante 5 h, a continuación se lleva a una temperatura próxima a 20°C. 400 mi de agua se añaden a continuación y el precipitado formado se filtra sobre vidrio fritado, se lava abundantemente con agua, se filtra con succión y se seca a continuación. Se obtienen así 1.5 g de (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido amarillo claro.
EM: método B; [M + H]+ m/z = 251; [M-H]" m/z = 249; Tr = 3.77 min.
Ejemplo 7c: (6-tiocianato- ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropano carboxamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: A una solución de 10 g de tiocianato de 2-amino-1,3-benzotiazol-6-ilo (producto comercial) y de 100 mi de piridina, se añaden 5.3 mi de cloruro de ciclopropanocarbonilo, manteniendo la temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se agita durante 4 horas, a continuación se añaden 500 mi de agua. El precipitado formado se filtra sobre vidrio fritado, se lava abundantemente con agua, se filtra con succión y después se seca. Se obtienen así 13 g de (6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropano carboxamida en forma de un sólido amarillo claro que se utiliza tal cual en las etapas posteriores.
Ejemplo 7d: 3- b rom o -6 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)¡midazo[1 ,2-ajpiridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 2d pero a partir de 1.5 g de 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridina, de 0.46 mi de bromo, de 20 mi de agua y de 30 mi de etanol. Se obtienen así 1.72 g de 3-bromo-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridina en forma de sólido crema.
EM: método A; [M + H]+ miz = 277; Tr = 0.35 min.
Ejemplo 7e: 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[ ,2-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 2e pero a partir de 3 g de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]piridina, de 27 mi de dimetilformamida, de 125 mg de tetraquistrifenilfosfina de paladio, de 1.4 g de hidrógenocarbonato de sodio en solución en 18 mi de agua y de 2.7 g de ácido (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)borónico. Se obtienen así 1.5 g de 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-ajpiridina.
EM: método B; [M + H]+ m/z = 199; Tr = 0.5 min.
Ejemplo 8: N-(6-{[6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida Ejemplo 8a: N-(6-{[6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]pi ridi n-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 1b pero a partir de 0.331 g de 3-bromo-6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridina, de 0.252 g de (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, de 0.278 g de carbonato de potasio y de 3.3 mi de sulfóxido de dimetilo. Se obtienen así 0.025 g de N-(6-{[6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido crema.
EM: método B; [M+H]+ m/z = 433; [M-H]" m/z = 431; Tr = 2.82 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 - 1.00 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 7.50 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H) 8.25 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 8.30 (s, 2H) 8.66 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 12.66 (s, 1 H).
Ejemplo 8b; 3-bromo-6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 2d pero a partir de 0.789 g de 6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-ajpiridina, de 0.263 mi de bromo, de 10 mi de agua y de 16 mi de etanol. Se obtienen así 1 g de 3-bromo-6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-ajpiridina en forma de sólido marrón.
EM: método B; [M+H]+ m/z = 263; [M-H]" m/z = 261; Tr = 0.81 min.
Ejemplo 8c: 6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 2e pero a partir de 2 g de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]piridina, de 18 mi de dimetilformamida, de 85 mg de tetraquistrifenilfosfina de paladio, de 0.84 g de h idrógenocarbonato de sodio en solución en 12 mi de agua y de 0.96 g de ácido (1 H-pirazol-4-il)borónico. Se obtienen así 0.789 g de 6-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridina.
EM: método A; [M + H]+ m/z = 185; Tr = 0.16 min.
Ejemplo 9: N-(6-{[6-(3-f luorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 , 3-be nzotiazol-2-il)c¡ el op ropa noca rboxam ida Ejemplo 9a: N-(6-{[6-(3-fluorofeníl)ím¡dazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)c i el opropa noca rboxam ida El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 1b pero a partir de 0.9 g de 3-bromo-6-(3-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina, de 0.9 g de (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, de 0.910 g de carbonato de potasio y de 9 mi de sulfóxido de dimetilo. Se obtienen así 0.168 mg de N-(6-{[6-(3-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropano carboxamida en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión > 260°C (Banc-Kófler) EM: método B; [M + H]+ m/z = 461; [M-H]" m/z = 459; Tr = 3.91 min RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 - 0.95 (m, 4 H) 1.93 - 1.98 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.47 - 7.57 (m, 3 H) 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 12.59 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 9b: 3-bromo-6-(3-fIuorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 2d pero a partir de 1.7 g de 6-(3-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina, de 0.42 mi de bromo, de 20 mi de agua y de 35 mi de etanol. Se obtiene así 1 g de 3-bromo-6-(3-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina en forma de sólido marrón.
E : método A; [M + H]+ m/z = 291; Tr = 0.74 min.
Ejemplo 9c: 6-(3-fluorofenil)imidazo[ ,2-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 2e pero a partir de 2 g de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]piridina, de 35 mi de dimetilformamida, de 83 mg de tetraquistrifenilfosfina de paladio, de 1.64 g de hidrógenocarbonato de sodio en solución en 23 mi de agua y de 1.23 g de ácido 3-fluorofenilborónico. Se obtienen así 1.7 g de 6-(3-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina.
EM: método A; [M + H]+ m/z = 213; Tr = 0.41 min.
Ejemplo 10: N-(6-{[6-((3-fluoro, 4-metil)fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida Ejemplo 10a: N-(6-{[6-((3-fluoro, 4-meti l)f eni I )imidazo[1 , 2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 1b pero a partir de 1.22 g de 3-bromo-6-((3-fluoro,4-metil)fenil)imidazo[1 ,2-a]piridina, de 1.03 g de (6-sulfanil-1 ,3- benzot¡azol-2-il)ciclopropanocarboxam¡da, de 1.3 g de carbonato de potasio y de 9 mi de sulfóxido de dimetilo. Se obtienen así 0.32 g de N-(6-{[6-((3-fluoro,4-metil)fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropano carboxamida en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión > 260°C (Banc-Kofler) EM: método A; [M + H]+ m/z = 473; [M-H]" m/z = 475; Tr = 0.99 min RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 - 0.97 (m, 4 H) 1.92 - 2.00 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 7.22 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.47 (d, J = 10.7 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J = 9.3, 1 Hz, 1 H) 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 12.60 (s amplio, 1 H) Ejemplo 10b: 3-bromo-6-((3-fluoro, 4-metil)fenil)imidazo[1 ,2-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 2d pero a partir de 1.7 g de 6-((3-fluoro, 4-metil)fen¡l)imidazo[1 ,2-ajpiridina, de 0.37 mi de bromo, de 15 mi de agua y de 30 mi de etanol. Se obtienen así 1.22 g de 3-bromo-6-((3-fluoro,4-metil)fenil)imidazo[1 ,2-a]piridina en forma de sólido gris.
EM: método A; [M + H]+ m/z = 305; Tr = 0.86 min.
Ejemplo 10c: 6-((3-f luoro, 4-met¡l)fenil)¡midazo[1 ,2-a]piridina El compuesto puede prepararse como en el ejemplo 2e pero a partir de 2.1 g de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]piridina, de 30 mi de dimetilformamida, de 85 mg de tetraquistrifenilfosfina de paladio, de 1.73 g de hidrogenocarbonato de sodio en solución en 23 mi de agua y de 1.38 g de ácido (3-fluoro,4-metil)fenilborónico. Se obtienen así 1.7 g de 6-((3-fluoro,4-metil)fenil)imidazo[1 ,2-a]piridina en forma de sólido marrón.
E : método A; [M + H]+ m/z = 227; Tr = 0.52 min.
Ejemplo 11: 4-{4-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)¡midazo[1 , 2-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol- 1- il}piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo Ejemplo 11a: 4-{4-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo.
El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: En un tubo de vidrio sellado, se cargan 340 mg de 4-[4-(3-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo, 210 mg de (6-sulfanil-1 ,3-benzotiazol- 2- il)ciclopropanocarboxamida, 250 µ? de N,N-diisopropiletilamina, 104 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), 132 mg de 4,5-bis(difenilfosfino) 9,9-dimetilxanteno y 10 mi de 1,4-dioxano. Después de burbujeo de argón en el medio de reacción durante 5 minutos, el medio se calienta en microondas a 160°C durante 25 minutos. Después de volver a una temperatura próxima a 20°C, el medio se diluye con 25 mi de una mezcla de diclorometano/metanol 95/5 en volumen y la fase orgánica se lava después 2 veces con 30 mi de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra a sequedad a presión reducida. El residuo de evaporación se cromatografía, bajo presión de argón, sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4 en volumen). Se obtienen así 217 mg de 4-{4-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}pi perid i n-1 -carboxilato de ferc-butilo en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 247°C (Banc-Kofler) EM: método A; [M+H]+ m/z = 616; [M-H]" m/z = 445; Tr = 0.91 min.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 á 1.02 (m, 4 H); 1.42 (s, 9 H); 1.69 a 1.85 (m, 2H); 1.88 a 2.09 (m, 3 H); 2.80 a 3.01 (m, 2 H); 4.04 (d, J = 14.4 Hz, 2 H); 4.27 a 4.43 (m, 1 H); 7.21 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.70 (dd, J = 1.7 y 9.3 Hz, 1 H); 7.75 (dd, J = 1.0 y 9.3 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 8.03 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 8.57 (dd, J = 1.0 y 1.7 Hz, 1 H); 12.59 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 11b: 4-[4-(3-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-1 H-pirazol-1-il]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo.
El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 860 mg de 4-[4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo, de 80 mi de cloroforme y de 417 mg de N-bromosuccinimida se lleva a reflujo durante una noche. El medio se enfría a una temperatura próxima a 20°C, después se concentra por evaporación a presión reducida. El residuo aislado se cromatografía, bajo presión de argón, sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/metanol 80/20 en volumen). Se obtienen así 1.046 g de 4-[4-(3-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-1 H-pirazol-1-il]piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo en forma de una goma ámbar utilizada tal cual en las etapas posteriores.
E : método A; [M + H]+ m/z = 446; Tr = 0.76 min.
R N 1H (400 MHz, D SO-d6) d ppm: 0.83 a 1.02 (m, 4 H)¡ 1.42 (s, 9 H); 1.69 a 1.85 (m, 2H); 1.88 a 2.09 (m, 3 H); 2.80 a 3.01 (m, 2 H); 4.04 (d, J = 14.4 Hz, 2 H); 4.27 a 4.43 (m, 1 H); 7.21 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1 H); 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.70 (dd, J = 1.7 y 9.3 Hz, 1 H); 7.75 (dd, J = 1.0 y 9.3 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 8.03 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 8.57 (dd, J = 1.0 y 1.7 Hz, 1 H); 12.59 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 11c: 4-[4-(lmidazo[ ,2-a]piridin-6-il)-1 H-pi razo 1-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de rere-butilo El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: Una solución de 1.1 g de hidrocloruro de 6-iodo-imidazo[1 ,2-a]piridina, de 45 mi de 1 -2-dimetoxietano, de 3.2 mi de hidróxido de sodio (solución acuosa 1N) y de 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d ioxa boro la n-2-il)-pirazol-1-il]-piperid i n- -carboxilato de rere-butilo se agita durante 30 minutos a una temperatura próxima a 20°C. Se añaden a continuación 138 mg de di-clorobis(trifenilfosfina) de paladio y el medio de reacción se lleva a 65°C durante 30 minutos, después se agita 16 horas a una temperatura próxima a 20°C. El medio de reacción se vierte a continuación sobre 450 mi de agua destilada y se extrae 4 veces con 60 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con 60 mi de agua destilada, se secan sobre sulfato de magnesio, filtran y concentran a sequedad a presión reducida. El residuo obtenido se cromatografía, bajo presión de argón, sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4 en volumen). Se obtienen así 865 mg de 4-[4-(imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo en forma de un aceite amarillo.
EM: método A; [M + H]+ m/z = 368; Tr = 0.60 min.
R N 1H (400 MHz, DMSO- /6) d ppm: 1.43 (s, 9 H); 1.81 (qd, J = 4.3 y 12.2 Hz, 2 H); 2.05 (dd, J = 2.0 y 12.0 Hz, 2 H); 2.88 a 3.00 (m, 2 H); 4.02 a 4.06 (m, 2 H); 4.34 a 4.44 (m, 1 H); 7.45 a 7.52 (m, 1 H); 7.53 a 7.60 (m, 2 H); 7.86 (s, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H)¡ 8.80 (s, 1 H).
Ejemplo 11d: 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-pirazol-1 -il]-piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo El compuesto puede prepararse como se describe en la patente WO200/066187 p.34.
Ejemplo 12: N-[6-({6-[1 -(piperidin-4-il)1 H-pirazol-4-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida El compuesto puede prepararse de la siguiente manera: Una mezcla de 176 mg de 4-{4-[3-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo y de 2.6 mi de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (solución 4M) se agita a una temperatura próxima a 0°C durante 16 horas. El medio se concentra a continuación a sequedad por evaporación a presión reducida y el sólido aislado se tritura con 5 mi de éter isopropílico, se filtra sobre un vidrio fritado, se lava tres veces con 5 mi de éter isopropílico, se filtra con succión, se seca a presión reducida. El sólido se recoge de nuevo con 5 mi de acetona y se tritura 5 minutos, después se filtra, se lava dos veces con 5 mi de acetona, se filtra con succión y se seca a presión reducida. Se obtienen así 160 mg de hidrocloruro de N-[6-({6-[1 -(piperidin-4-il) 1 H-pirazol-4-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il}sulfanil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropano carboxamida en forma de un sólido beis.
Punto de fusión: 230°C pegajoso (Banc-Kófler).
EM: método A; [M + H]+ m/z = 516; [M-H]' m/z = 514; Tr = 0.51 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.87 a 0.99 (m, 4 H); 1.93 a 2.04 (m, 1 H); 2.08 a 2.29 (m, 4 H); 3.00 a 3.15 (m, 2 H); 3.34 a 3.43 (m, J = 13.7 Hz, 2 H); 4.44 a 4.57 (m, 1 H); 7.42 (dd, J = 2.1 y 8.4 Hz, 1 H); 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 7.94 a 8.04 (m, 2 H); 8.10 a 8.17 (m, 2 H); 8.50 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 873 a 8.89 (m, 2 H); 8.96 a 9.09 (m, 1 H); 12.65 (s, 1 H).
Ejemplo 13: Composición farmacéutica Se preparan comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 1 0.2 g Excipiente para un comprimido c. s. p. 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).
El ejemplo 1 se toma como ejemplo de preparación farmacéutica, pudiendo realizarse esta preparación si se desea con otros productos en ejemplos en la presente solicitud.
Parte farmacológica: Protocolos experimentales I) Expresión y Purificación de MET, dominio citoplásmico Expresión en Baculovirus: El ADN recombinante His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) se transfecta en células de insectos y después de varias etapas de amplificación viral, el conjunto de los baculovirus final se ensaya para la expresión de la proteína de interés.
Después de infectar durante 72 h a 27°C con el virus recombinante, los cultivos de las células SF21 se recogen por centrifugación y los sedimentos celulares se almacenan a -80°C.
Purificación: Los sedimentos celulares se ponen en suspensión en el amortiguador de lisis (amortiguador A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glicerol al 10%, TECP 1 mM]; + mezcla de inhibidores de proteasas Roche Diagnostics sin EDTA, ref 1873580), se agitan a 4°C hasta homogeneidad y se Usan mecánicamente utilizando un aparato de tipo «Dounce».
Después de centrifugar, el sobrenadante de la lisis se incuba 2 h a 4°C con resina Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow™, GE HealthCare). Después de lavar con 20 volúmenes de Tp A, la suspensión se empaqueta en una columna y las proteínas se eluyen con un gradiente del amortiguador B (TpA + 290 mM imidazol).
Las fracciones que contienen la proteína de interés a la vista del análisis electroforético (SDS PAGE) se juntan, concentran por Ultrafiltración (punto de corte 10kDa) y se inyectan en una columna de cromatografía de exclusión (Superdex™ 200, GE HealthCare) equilibrada en amortiguador A.
Después de la escisión enzimática de la etiqueta de Histidina, la proteína se reinyecta en una nueva columna de cromatografía IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow™, GE HealthCare) equilibrada en Amortiguador A. Las fracciones eluídas con un gradiente de amortiguador B y que contienen la proteína de interés después de electroforesis (SDS PAGE), se juntan finalmente y se conservan a -80°C.
Para la producción de la proteína autofosforilada, las fracciones anteriores se incuban 1 h a temperatura ambiente después de añadir ATP 2 mM, MgCI2 2mM y Na3V04 4mM. Después de parar la reacción con 5 mM de EDTA, la mezcla de reacción se inyecta en una columna desaladora HiPrep (GE HealthCare) previamente equilibrada en amortiguador A + Na3V044mM, las fracciones que contienen la proteína de interés (análisis SDS PAGE) se juntan y se almacenan a -80°C. La tasa de fosforilación se verifica por espectrometría de masa (LC-EM) y por mapeo peptídico.
II) Ensayos A y B A) Ensayo A: Ensayo HTRF MET en formato de 96 pocilios En un volumen final de 50 µ? de reacción enzimática, MET 5 nM final se incuba en presencia de la molécula a ensayar (para un intervalo de concentraciones finales de 0.17 nM a 10 µ?, DMSO 3% final) en amortiguador MOPS 10 mM pH 7.4, DTT 1 mM, Tween 20 0.01%. La reacción se inicia por la solución de los sustratos para obtener concentraciones finales de poli-(GAT) 1 Mg/ml, ATP 10 µ? y MgCI2 5 mM. Después de una incubación de 10 min a temperatura ambiente, la reacción se para mediante una mezcla de 30 µ? para obtener una solución final de Hepes 50 mM pH 7.5, fluoruro de potasio 500 mM, BSA 0.1% y EDTA 133 mM en presencia de 80 ng Estreptavidina 61SAXLB Cis-Bio Int. y 18 ng anti-Fosfotirosina Mab PT66-Criptato de Europio por pocilio. Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, la lectura se realiza a 2 longitudes de onda 620 nm y 665 nm en un lector para la técnica TRACE / HTRF y se calcula el % de inhibición de acuerdo a las relaciones 665/620.
Los resultados obtenidos con este ensayo A para los productos de fórmula (I) de los ejemplos de la parte experimental son Cl50 inferior a 500 nM y principalmente a 100 nM.
B) Ensayo B: Inhibición de la autofosforilación de MET; técnica ELISA (pppY1230,1234,1235) a) Lisados celulares: Sembrar las células KN45 en placas de 96 pocilios (recubrimiento con polilisina 6D) a 20000 células/pocilio en 200 µ? en medio RPMI + 10%SVF + 1% L-glutamina. Dejar adherir 24 h en incubador.
Las células se tratan al día siguiente de la siembra con los productos a 6 concentraciones en duplicado durante 1 h. Se tratan al menos 3 pocilios control con la misma cantidad de DMSO final.
Dilución de los productos: Solución madre 10 mM en DMSO puro - Intervalo de 10 mM a 30 µ? con un paso de 3 en DMSO puro - Diluciones intermedias a 1/50 en medio de cultivo y toma de 10 µ? que se añaden directamente a las células (200 µ?): intervalo final de 10000 a 30 nM.
Al término de la incubación, eliminar delicadamente el sobrenadante y lavar con 200 µ? de PBS. Después introducir 100 µ? de amortiguador de lisis directamente en los pocilios en hielo e incubar a 4°C durante 30 minutos. Amortiguador de lisis: 10 mM Tris, HCI pH 7.4, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Tritón X-100, 10% glicerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxicolato, 20 mM NaF, 2 mM Na3V04, 1 mM PMSF y mezcla de antiproteasas.
Los 100 µ? de lisados se transfieren a una placa de polipropileno de fondo en V y se realiza ELISA enseguida o la placa se congela a -80°C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 En cada pocilio de la placa del kit, añadir 70 µ? de amortiguador de dilución del kit + 30 iL de Usado celular o 30 µ? de amortiguador de lisis para los blancos. Incubar durante 2 h con agitación suave a temperatura ambiente.
Lavar 4 veces los pocilios con 400 µ? de amortiguador de lavado del kit. Incubar con 100 µ? de anticuerpos antifosfo MET durante 1 h a temperatura ambiente.
Lavar 4 veces los pocilios con 400 µ? de amortiguador de lavado del kit. Incubar con 100 µ? de anticuerpos anti HRP de conejo durante 30 minutos a temperatura ambiente (salvo los pocilios sólo con cromógeno).
Lavar 4 veces los pocilios con 400 µ? de amortiguador de lavado del kit. Poner 100 ? de cromógeno e incubar 30 minutos en oscuridad a temperatura ambiente.
Parar la reacción con 100 µ? de solución de parada. Leer inmediatamente a 450 nM 0.1 segundos en lector de placas Wallac Víctor.
C) Ensayo C: Medida de la proliferación celular por pulso con 14C-timidina Las células se siembran en placas Cytostar de 96 pocilios en 180 µ? durante 4 horas a 37°C y 5% C02: Las células HCT116 a razón de 2500 células por pocilio en medio DMEM + 10% de suero de ternera fetal + 1% de L-Glutamina y las células KN45 a razón de 7500 células por pocilio en medio RPMI + 10% de suero de ternera fetal + 1% de L-Glutamina. Después de estas 4 horas de incubación, los productos se añaden en 10 µ? en solución 20 veces concentrada de acuerdo al método de dilución citado para ELISA. Los productos se ensayan a 10 concentraciones en duplicado de 10000 nM a 0.3 nM con un paso de 3.
Después de 72 h de tratamiento, añadir 10 µ? de 14C-timidina a 10pCi/ml para obtener 0.1pCi por pocilio. La incorporación de 14C-timidina se determina con un Micro-Beta (Perkin-Elmer) después de 24 horas de pulso y 96 h de tratamiento.
Todas las etapas del ensayo están automatizadas en las estaciones BIOMEK 2000 o TECAN.
Los resultados obtenidos con este ensayo B para los productos de fórmula (I) de los ejemplos de la parte experimental son Cl50 inferior a 10 microM y principalmente a 1 microM.
Los resultados obtenidos para los productos en los ejemplos en la parte experimental se dan en la tabla de resultados farmacológicos a continuación, como sigue: para el ensayo A, el signo + corresponde a inferior a 500 nM y el signo ++ corresponde a inferior a 100 nM. para el ensayo B el signo + corresponde a superior a 500 nM y el signo ++ corresponde a inferior a 100 nM. para el ensayo C el signo + corresponde a inferior a 10 microM y el signo ++ corresponde a inferior a 1 microM. Tabla de resultados farmacológicos: Ejemplo Ensayo A Ensayo B Ensayo C 1 + + + + + + 2 + + + + + 3 + + + + + + 4 + + + + + + 5 + + + + + + 6 ++ + + + + 7 + + + + + + 8 + + + + + + 9 + + + + + + 10 + + + + + + 11 + + + + + + 12 + + + + + +

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1) Productos de fórmula (I): en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical arilo; o un radical heteroarilo, estando estos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical Re, -COORc, -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o cicloalquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, y los radicales hidroxilo, alcoxi, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2, -NR1COR2, COR1, oxo y heterocicloalquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, CN, CF3, -NR3R4, COOH, -COOalk, -CONR3R4, -NR3COR4, -COR3 y oxo; estando además los radicales alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con un radical arilo o heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; estando además los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con un radical alquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi y NR3R4; siendo NRTR2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo N 3R4 tal que: siendo R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2; ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHalk, N(alk)2 y los radicales alquilo, fenilo, CH2-fenilo y heteroarilo, tales que entre estos últimos radicales los radicales alquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, H2; NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) y alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
2) Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical arilo o heteroarilo, estando estos radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o un radical cicloalquilo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos como se indica a continuación; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2, alquilo y heterocicloalquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, COOH, -COOalk y -CONR3R4; siendo NR1R2 de tal modo que: siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que: siendo R3 y R4 idénticos o diferentes, uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heterocicloalquilo, heteroarilo o fenilo, ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2; ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; estando los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi y los radicales alquilo, fenilo y CH2-fenilo, en donde los radicales alquilo o fenilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi, NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 6 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
3) Productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde: Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical fenilo o pirazolilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, y los radicales hidroxilo, alcoxi, -NR1R2, -COOH, -COOalk, -CONR1R2, alquilo y heterociclo alquilo él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, y los radicales alquilo, COOH, -COOalk y -CONR3R4; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquílo, los dos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR1R2 y fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, NH2, NHalk y N(alk)2; Rd representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; NR1R2 es tal que siendo R1 y R2 idénticos o diferentes, uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NR3R4, o fenilo él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2; ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; siendo NR3R4 tal que ó R3 y R4 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo o alcoxi, ó R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, N y NH, incluyendo eventual este radical que contiene NH está opcionalmente sustituido; los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 o R3 y R4 respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estando opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
4) Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un radical fenilo o pirazolilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo y heterocicloalquilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo y -COOalk; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi y NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno; siendo NR1R2 tal que ó R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2; NHalk y N(alk)2, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 4 a 7 miembros y opcionalmente otros heteroátomos seleccionado(s) entre O, S, N y NH, opcionalmente sustituido con un radical alquilo, fenilo o -CH2-fenilo, estando estos últimos radicales ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi. NH2, NHalk y N(alk)2; comprendiendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiomeras y diastereoisomeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
5) Productos de fórmula (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un radical fenilo o pirazolilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo y piperidilo, él mismo opcionalmente sustituido con -COOalk; Rb representa un átomo de hidrógeno, un radical -CO-Rc o un radical -CO-NRcRd; con Re representando un radical ciclopropilo o un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical alcoxi o NR1R2; Rd representa un átomo de hidrógeno, siendo NR1R2 tal que ó R1 y R2 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, ó R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical morfolinilo; comprendiendo los radicales alquilo o alcoxi anteriores de 1 a 4 átomos de carbono, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
6) Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que responden a las fórmulas siguientes: A/-{[6-(imidazo[1 ,2-a)piridin-3-il)sulfanil]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida; 6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-amina; A/-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfan¡l}-1 ,3-benzotiazol-2 -i l)ciclopropa noca rboxa mida; A/-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-metoxietil)urea; 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-i I] s u If a n i I}- 1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; A/-(6-{[6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; ?/-(6-{[6-(1 H-p¡razol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il) ciclo propa noca rboxa mida; A/-(6-{[6-(3-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-i l]s u If a n i l>- 1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; A/-(6-{[6-((3-fluoro,4-metil)fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida; 4-{4-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfanil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol-1-il}piperidin-1-carboxilato de rere-butilo; A/-[6-({6-[1-(piperidin-4-il)1 H-pirazol-4-il]imidazo[1 ,2- a]piridin-3-il}sulfanil)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida; así como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).
7) Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, de acuerdo a el Esquemas de Reacción 1 tal como se define a continuación, Esquemas de Reacción 1: en donde los sustituyentes Ra y Rb tienen los significados que se indican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8) Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, de acuerdo al Esquemas de Reacción 2 tal como se define a continuación. Esquemas de Reacción 2: redutdon en donde los sustituyentes Ra Re y Rd tienen los significados que se indican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9) Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se han definido en cualquiera de las demás reivindicaciones de acuerdo al Esquemas de Reacción 3 tal como se define a continuación. Esquemas de Reacción 3: (A) en donde los sustituyentes Ra Re y Rd tienen los significados que se indican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
10) Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
11) Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se han definido en la reivindicación 6, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).
12) Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este producto y un soporte farmacéuticamente aceptable.
13) Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de la proteína quinasa MET y de sus formas mutantes.
14) Uso tal como se ha definido en la reivindicación 13, en donde la proteína quinasa está en un cultivo celular.
15) Uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células 'mesangiales', trastornos metabólicos, alergias, asmas, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.
16) Uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres.
17) Uso de conformidad con la reivindicación 16, destinada al tratamiento de tumores sólidos o líquidos.
18) Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, destinada al tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos.
19) Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, destinada al tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis en particular en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, de ovario, de colon, de próstata, de pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, de vesícula, de mama, en melanomas, en tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, de laringe, del sistema linfático, cánceres de huesos y de páncreas.
20) Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres.
21) Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres solos o en asociación.
22) Productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como inhibidores de quinasas.
23) Productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como inhibidores de MET.
24) Como productos industriales nuevos, los intermedios de síntesis de fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J) y (K) tal como se definen en las reivindicaciones 7 a 9, anteriores y mencionados a continuación: en donde Ra, Rb, Re y Rd tienen las definiciones que se indican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y R representa un radical t-butilo o fenilo.
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