TW201006839A - Novel imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, process for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use, in particular as MET inhibitors - Google Patents

Description

201006839 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新顆咪♦㈣衍生物、其製備方 法、所得新穎中間體、其作為藥物之用途、含有其之醫藥 組合物及該等Μ并⑴2♦比销生物之新賴用途。 更具體而言，本發明係關於新穎咪唑并[12 a]吼啶衍生 物，其經由調節蛋白質（尤其激酶）活性而具有抗癌活性。 【先前技術】 迄今為止，化學治療中所用之大多數市售化合物係細胞 毒性劑，該等藥劑在副作用及患者耐藥性方面引起相當多 的問題。若所用藥物選擇性地作用於癌細胞而不作用於健 康細胞，則可限制該等作用。因此，限制化學療法不利作 用的一種解決方案可在於使用作用於代謝途徑或該等途徑 之組成成份的藥物’該等成份主要表現於癌細胞中，且輕 微表現或不表現於健康細胞中。蛋白激酶係催化特定蛋白 殘基（例如酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基）之羥基磷酸化的 酶家族。該等磷酸化可大大改良蛋白質之功能：因此，蛋 白激扭在調節各種細胞過程（尤其包括代謝、細胞增生、 細胞黏附及運動、細胞分化或細胞存活）中起重要作用， 某些蛋白激酶在細胞週期事件之起始、發展及完成中起主 要作用。 在涉及蛋白激酶活性之各種細胞功能中，某些過程代表 用於治療某些疾病之有吸引力靶。尤其可作為實例提及者 係血管發生及細胞週期之控制以及細胞增生之控制，其中 140596.doc 201006839 蛋白激酶可起重要作用。該等過程尤其對實體腫瘤之生長 以及其他疾病至關重要：具體而言，抑制該等激酶之分子 能夠限制不期望的細胞增生（例如彼等癌症中所觀察到者） 且可在預防、調節或治療神經退化性疾病（例如阿爾茨海 默氏病（Alzheimer’s disease))或神經細胞凋亡中起作用。 【發明内容】 本發明之標的物係對蛋白激酶具有抑制作用之新穎衍生 物因此，本發明產物尤其可用於預防或治療可藉由抑制 蛋白激酶來調節之疾病。 本發明產物經由調節激酶.活性尤其表現出抗癌活性。在 所尋求調節活性之激酶中，MET以及MET蛋白質之突變體 較佳。 本發明亦係關於該等衍生物用於製備用於人類療法中藥 物之用途。 因此’本發明之目的之一係提供尤其藉由作用於激酶而 具有抗癌活性之組合物。在所尋求調節活性之激酶中， MET較佳。 在下文藥理學部分中，顯示在生物化學測試中且對於細 胞系而言’本申請案之產品由此尤其抑制MET之自身磷酸 化活性及生長依賴於met或其突變體形式之細胞的增生。 MET(或肝細胞生長因子受體（Hepatocyte Growth Factor Receptor))係具有特定由上皮細胞及内皮細胞表現之酪胺 酸激酶活性的受體。HGF(肝細胞生長因子）闡述為MET之 特異性配體。HGF係由間質細胞分泌並活化MET受體，該 140596.doc 201006839 MET受體均二聚化。因此，受體在催化結構域Y1230、 Y1234及Y1235之酪胺酸上自身磷酸化。 用HGF刺激MET會誘導細胞增生、散開（或分散）及運 動、抗細胞调亡、入侵及血管生成。 人們發現MET且同樣HGF在許多人類腫瘤及多種癌症中 過表現。亦發現MET在胃部Μ瘤及惡性膠質瘤中擴增。 MET基因之多點突變亦已闡述於腫瘤中、尤其激酶結構域 中，且亦闡述於近膜區結構域及SEMA結構域中。過表 現、擴增或突變會引起受體組成型活化及其功能失調。 因此，具體而言，本發明係關於MET蛋白激酶及其突變 體之新穎抑制劑，其尤其在腫瘤學中可用於抗增生及防轉 移治療。 本發明亦係關於MET蛋白激酶及其突變體之新穎抑制 劑，其尤其在腫瘤學中可用於抗血管生成治療。 【實施方式】 本發明之標的物係式（I)產物：

其中：

Ra代表氫原子；鹵素原子；芳基基團；或雜芳基基團， 該等芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代；

Rb代表氫原子、Rc、-COORc或-CO-Rc基團或-CO- 140596.doc 201006839 NRcRd基團； 其中Rc代表烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基 團，所有該等基團均視情況如下文所述經取代；

Rd代表氫原子或烷基或環烷基基團； 所有該等上文所定義之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基

V 及雜芳基基團均視情況經一或多個選自鹵素原子及以下基 團之基團取代：羥基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、 -COOH、-COO烷基、-CONR1R2、-NR1COR2、COR1、側 氧基及雜環烷基，其本身視情況經一或多個選自以下之基 團取代：鹵素原子、及羥基、烷氧基、烷基、CN、CF3、 -NR3R4、COOH、-COO 烷基、-CONR3R4、-NR3COR4、 -COR3及側氧基基團； 該等烷基及環烷基基團亦視情況經芳基或雜芳基基團取 代，其本身視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素 原子及羥基、烷基、烷氧基及NR3R4基團； 該等環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基團亦視情況經 烷基基團取代，其本身視情況經一或多個選自以下之基團 取代：函素原子及羥基、烷基、烷氧基及NR3R4基團； NR1R2使得：R1與R2相同或不同，R1及R2中之一者代 表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原子、 或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、NR3R4、雜 環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經一或多個選 自以下之基團取代：i素原子及羥基、烷基、烷氧基、 140596.doc 201006839 NH2、NH烷基及N(烷基）2基團；或R1及R2與其連接之氮原 子形成含有3至10個環成員及視情況一或多個選自〇、S、 N及NH之其他雜原子的環狀基團，此基團包括其所含有之 可能NH在内視情況經取代； NR3R4使得：R3與R4相同或不同，R3及R4中之一者代 表氫原子或烷基基團且R3及R4中之另一者代表氫原子、 或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、雜環烷基、 雜芳基或苯基基團，其本身視情況經一或多個選自以下之 基團取代：鹵素原子及羥基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷 基及N(烷基h基團；或R3及R4與其連接之氮原子形成含有 3-10個環成員及視情況一或多個選自〇、s、N及NH之其他 雜原子的環狀基團，此基團包括其所含有之可能NH在内 視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同的基團取 代：鹵素原子、羥基、側氧基、烷氧基、NH2、NH烷基及 N(烧基h基團、及烷基、苯基、Ch2-苯基及雜芳基基團， 以使在後面的基團中，烷基、苯基及雜芳基基團本身視情 況經一或多個選自齒素原子及以下基團之基團取代：羥 基、含有1-4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2、NH烷基及 N(烷基）2 ; 以上所有該等烷基（alk)及烷氧基基團均含有1_6個碳原 子； 140596.doc 201006839 該等式（i)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式（I)產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文所定義之式（I)產物，其中：

Ra代表氫原子；鹵素原子；或芳基或雜芳基基團，該等 芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代；

Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基基團或環烷基基團，二者均視情況經一 ❿ 或多個選自以下基團之基團取代：羥基、烷氧基、 NR1R2、雜環烷基、芳基及雜芳基，其本身視情況如下文 所述經取代；

Rd代表氫原子或烷基基團； 所有上文所定義之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基基團均視情況經一或多個選自函素原子及以下基團之 基團取代：羥基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷 φ 基、-CONR1R2、烷基及雜環烷基基團，其本身視情況經 一或多個選自以下之基團取代：_素原子、及烷基、 -COOH、-COO烷基及-CONR3R4基團； ' NR1R2使得：R1與R2相同或不同，R1及R2中之一者代 • 表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原子、 或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、NR3R4、雜 環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經一或多個選 自以下之基團取代：鹵素原子及羥基、烷基、烷氧基、 140596.doc 201006839 NH2、NH烷基及N(烷基）2基團；或R1及R2與其連接之氮原 子形成含有3-10個環成員及視情況一或多個選自〇、8、N 及NH之其他雜原子的環狀基團，此基團包括其所含有之 可能NH在内視情況經取代； NR3R4使得：R3與R4相同或不同，R3及R4中之一者代 表氫原子或烷基基團且R3及R4中之另一者代表氫原子、 或環烧基基團或烧基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、雜環烷基、 雜芳基或苯基基團，其本身視情況經一或多個選自以下之 基團取代：鹵素原子及羥基、烧基、烧氧基、NH2、NH院 基及N(烧基）2基團；或R3及R4與其連接之氮原子形成含有 3-10個環成員及視情況一或多個選自〇、s、N及NH之其他 雜原子的環狀基團，此基團包括其所含有之可能NH在内 視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同的基團取 代·_素原子、經基及烧氧基基團、及院基、苯基及ch2_ 苯基基團’其中烧基或苯基基團本身視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同的基團取代：鹵素原子及院基、經 基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團； 以上所有該等烧基（alk)或烧氧基基團均含有ι_6個碳原 子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式（I)產物與無機酸及有 140596.doc -10· 201006839 機酸或與無機驗及有機驗形成之加成鹽。 因此，本發明之標的物係式（I)產物：

其中：

Ra代表氫原子；i素原子；芳基基團；或雜芳基基團， φ 該等芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代；

Rb代表氫原子、Rc、-COORc或-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基 團，所有該等基團均視情況如下文所述經取代；

Rd代表氫原子或烷基或環烷基基團； 所有上文所定義之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基均視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素原 ® 子、及羥基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、-COOH、 -COO 烷基、-CONR1R2 及-NR1COR2基團； 烷基基團亦視情況經芳基或雜芳基基團取代，其本身視 情況經一或多個選自以下之基團取代：i素原子及羥基、 烷基、烷氧基及NR3R4基團； 該等環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基團亦視情況經 烷基基團取代，其本身視情況經一或多個選自以下之基團 取代：齒素原子及羥基、烷基、烷氧基及NR3R4基團； 140596.doc 201006839 NR1R2使得：R1與R2相同或不同，R1及R2中之一者代 表氫原子或烷基基團且尺丨及…中之另一者代表氫原子、 或環烧基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、NR3R4、雜 環烧基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或以 及R2與其連接之氮原子形成含有31〇個環成員及視情況一 或多個選自0、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此 基團包括其所含有之可能NH在内視情況經取代； NR3R4使得：R3及R4相同或不同，R3及R4中之一者代 表氫原子或烷基基團且们及以中之另一者代表氫原子、 或環烧基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代··羥基、烷氧基、雜環烷基、 雜芳基或苯基基團’其本身視情況經取代；或R3及R4與 其連接之氮原子形成含有3_10個環成員及視情況一或多個 選自Ο、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此基團包 括其所含有之可能NH在内視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同的基團取 代：鹵素原子、羥基、侧氧基、烷氧基、NH2、NH烷基及 N(烧基h基團、及烷基、苯基、CH2·苯基及雜芳基基團， 以使在後面的基團中，烷基、苯基及雜芳基基團本身視情 況經一或多個選自画素原子及以下基團之基團取代：經 基、含有1-4個碳原子之烷基及烷氧基、NH2、NH烷基及 N(烷基）2 ; 140596.doc 201006839 以上所有該等烷基（alk)或烷氧基基團均含有1-6個碳原 子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式（I)產物與無機酸及有 機酸或與無機驗及有機驗形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文所定義之式（I)產物，其中：

Ra代表氫原子；鹵素原子；或芳基或雜芳基基團，該等 芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代；

Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基基團或環烷基基團，二者均視情況經一 或多個選自以下之基團取代：羥基、烷氧基、NR1R2、雜 環烷基、芳基及雜芳基基團，其本身視情況如下文所述經 取代；

Rd代表氫原子或烷基基團； 所有上文所定義之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜 芳基均視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素原 子、及羥基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基及 -CONR1R2基團； NR1R2使得：R1與R2相同或不同，R1及R2中之一者代 表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原子、 或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、NR3R4、雜 環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或R1 及R2與其連接之氮原子形成含有3-10個環成員及視情況一 140596.doc -13- 201006839 或多個選自Ο、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此 基團包括其所含有之可能NH在内視情況經取代； NR3R4使得：R3及R4相同或不同，R3及R4中之一者代 表氫原子或烧基基團且R3及R4中之另一者代表氫原子、 或環烧基基團或烧基基團，其視情況經一或多個選自以下 之可相同或不同之基團取代：經基、燒氧基、雜環院基、 雜芳基或苯基基團，其本身視情況經取代；或R3及R4與 其連接之氮原子形成含有3-10個環成員及視情況一或多個 選自〇、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此基團包 括其所含有之可能NH在内視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同的基團取 代··函素原子、羥基及烷氧基基團、及烷基、苯基及ch2_ 苯基基團’其中烷基或苯基基團本身視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同的基團取代：鹵素原子及烷基經 基、烧氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團； 以上所有該等烷基（alk)或烷氧基基團均含有1_6個碳原 子， ’、 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文所定義之式（I)產物，其中：

Ra代表氫原子；齒素原子；或視情況經一或多個選自齒 素原子及以下基團之基團取代之苯基或吡唑基基團：經 M0596.doc 201006839 基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、 烧基及雜環烧基，其本身視情況經一或多個選自以下之基 團取代：鹵素原子、及烷基、COOH、-COO烷基及 -CONR3R4基團；

Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基或環烷基基團，二者均視情況經一或多 個選自以下基團之基團取代：羥基、烷氧基、NR1R2及苯 基，其本身視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素 原子、及羥基、烷氧基、烷基、NH2、NH烷基及N(烷基）2 基團；

Rd代表氫原子或烷基基團； NR1R2使得：R1與R2相同或不同，R1及R2中之一者代 表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原子、 或視情況經一或多個選自以下基團之可相同或不同之基團 取代的環烷基基團或烷基基團：羥基、烷氧基、NR3R4或 苯基，其本身視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵 素原子及羥基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2 基團；或R1及R2與其連接之氮原子形成含有4-7個環成員 及視情況選自0、S、N及NH之另一雜原子的環狀基團， 此基團包括其所含有之可能NH在内視情況經取代； NR3R4使得：R3及R4可相同或不同，其代表氫原子或視 情況經一或多個選自羥基或烷氧基基團之可相同或不同之 基團取代的烷基基團；或尺3及尺4與其連接之氮原子形成 含有4-7個環成員及視情況選自〇、S、N及NH之另一雜原 140596.doc •15· 201006839 子的環狀基團，此基團包括其所含有之可能nh在内視情 況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 基團視情況經一或多個可相同或不同之如上文所定義之基 團取代； 以上所有該等烧基（alk)或烧氧基基團均含有1 -4個碳原 子， 該等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式（I)產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文所定義之式（I)產物，其中：

Ra代表氫原子；鹵素原子；或視情況經一或多個選自鹵 素原子及以下基團之基團取代之苯基或》比唑基基團：烧基 及雜壤烧基’其本身視情況經一或多個選自画素原子、烧 基及-COO烷基基團之基團取代；

Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表視情況經一或多個選自經基、烧氧基及 NR1R2基團之基團取代之烷基或環烷基基團；

Rd代表氫原子； NR1R2使得：R1及R2可相同或不同，其代表氫原子或烷 基基團，其視情況經一或多個選自以下之可相同或不同之 基團取代：羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基 團；或R1及R2與其連接之氮原子形成含有4-7個環成員及 視情況選自Ο、S、N及NH之另一雜原子的環狀基團，其 140596.doc -16- 201006839 視情況經烷基、苯基或-CHr苯基基團取代，後面的基團 本身視情況經-或多個選自以下之可相同或不同的基團取 代.鹵素原子及烷基、羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及 N(烷基）2基團； 以上所有該等烷基（alk)或烷氧基基團均含有卜4個碳原 子， 該等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 ㈣之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機驗及有機驗形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文或下文所定義之式⑴產物其 中： '

Ra代表氮原子；_素原子；或視情況如下文所述經取代 之苯基基團；

Rb代表氫原子、<0也基團或·c〇_NRcRd基團； 其中Rc代表烷基或環烷基基團，二者均視情況經一或多 • 個選自以下基團之基團取代：羥基、烷氧基、NR1R2及苯 基，其本身視情況經一或多個選自以下之基團取代：_素 原子、及經基、烧氧基、燒基、NH2、烧基及N(烧基)'2 基團；

Rd代表氫原子或烷基基團； NR1R2使得：R1及R2相同或不同，^^及^^中之一者代 表氫原子或烷基基團且尺丨及！^中之另一者代表氣原子、 視情況經一或多個選自以下基團之可相同或不同之基團取 代的環烷基基團或烷基基團：羥基、烷氧基、nr3r4、或 140596.doc -17· 201006839

苯基基團’其本身視情況經取代；或R1及R2與其連接之 氣原子形成含有4-7個環成員及視情況選自〇、s、N及NH 之另一雜原子的環狀基團，此基團包括其所含有之可能 NH在内視情況經取代； NR3R4使得：R3及R4可相同或不同，其代表氫原子或視 情況經一或多個選自羥基或烷氧基基團之可相同或不同之 基團取代的院基基團；或尺3及尺4與其連接之氮原子形成 含有4-7個環成員及視情況選自〇、s、n及NH之另一雜原 子的環狀基團’此基團包括其所含有之可能NH在内視情 況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的環狀 基團視情況經一或多個可相同或不同的基團取代，如上文 所定義； 以上所有該等烷基或烷氧基基團均含有1_4個碳原子； 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文或下文所定義之式⑴產物，其 中：

Ra代表氫原子；鹵素原子；或視情況經鹵素原子取代之 苯基基團；

Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表視情況經一或多個選自羥基、烷氧基及 NR1R2基團之基團取代之烷基或環烷基基團； 140596.doc -18 - 201006839

Rd代表氫原子； NR1R2使得：R1及R2可相同或不同，其代表氫原子或烷 基基團，其視情況經一或多個選自以下之可相同或不同之 基團取代：羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基 團；或R1及R2與其連接之氮原子形成含有4-7個環成員及 視情況選自Ο、S、N及NH之另一雜原子的環狀基團，其 視情況經烷基、苯基或-CH2-苯基基團取代，後面的基團 φ 本身視情況經一或多個選自以下之可相同或不同的基團取 代：鹵素原子及烷基、羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及 N(炫>基）2基團； 以上所有該等烷基（alk)或烷氧基基團均含有1_4個碳原 子； 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 φ 在式⑴產物中及在下文中： -術語「烧基（alkyl或alk)基團」表示直鏈及（若適宜）具支 鏈甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第二丁基、戊基、異戊基、己基、異己基以及庚基、 辛基、壬基及癸基基團、以及其直鏈或具支鏈位置同分異 構體；較佳者係含有1_6個碳原子之烷基基團且更具體而 呂為含有1-4個碳原子之上文所列示烷基基團； -術語「烷氧基基團」表示直鏈及（若適宜）具支鏈甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈第二或第三丁氧 140596.doc •19- 201006839 基、戊氧基或己氧基基團、以及其直鏈或具支鏈位置同分 異構體，較佳者係含有1-4個碳原子之上文所列示烷氧基 基團； -術語「函素原子」表示氣、溴、碘或氟原子，且較佳 為氣、溴或氟原子； -術語「環烷基基團」表示含有3_1〇個碳原子之飽和碳 環基團且因此尤其表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基 基團，最佳者係環丙基、環戊基及環己基基團； •因此，術語「雜環烷基基團」表示含有3_1〇個環成員 之單環或二環碳環基團，其掺雜有一或多個選自氧、氮或 硫原子之可相同或不同的雜原子：可提及者為（例如）嗎啉 基、硫嗎啉基、尚嗎啉基、氮丙啶基、氮雜環丁基、六氫 吡嗪基、六氫吡啶基、高六氫吡嗪基、吡咯啶基、咪唑啶 基、吡唑啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、 侧氧基二氫噠嗪基或氧雜丁環基基團，所有該等基團均視 情況經取代；尤其可提及者係嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉 基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、高六氫。比嗪基或吡咯啶基 基團； -術語「芳基」及「雜芳基」表示單環或二環、不飽和 或部分不飽和、分別為碳環及雜環基團，其含有可視情況 含有-C(O)環成員之至多12個環成員，雜環基團含有一或 多個選自0、N或S之可相同或不同的雜原子，其中N(若適 宜）視情況經取代； -因此，術語「芳基基團」表示含有6_12個環成員之單 140596.doc 20- 201006839 環或二環基團’例如苯基、萘基、聯苯基、茚基、第基及 葱基基團，t具體而言為苯基及蔡基纟圏，m更具體 而言為苯基基團。應注意，含有_c(〇)環成員之碳環基團 係（例如）四氫萘鲷基團； 因此，術5吾「雜芳基基團」表示含有5-12個環成員之 單環或二環基團：單環雜芳基基團，例如以下基團：噻吩 基（例如2_噻吩基及3_噻吩基）、呋喃基（例如2-呋喃基或3_ 0 呋喃基）、吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑 基、吡唑基、吡啶基（例如2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶 基）、吡嗪基、嘧。定基、噠嗪基、噁唑基、噻唑基、異噻 坐基一嗤基、嚷二唾基、嗔三。坐基、喔二唾基、異嚼唾 基（例如3-異噁唑基或4_異噁唑基）、呋咕基或四唑基其 係呈游離或鹽化形式，所有該等基團均視情況經取代；其 中更具體而g為以下基團：嗔吩基（例如2·嗟吩基及3嗔吩 基）、呋喃基（例如2-呋喃基）、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉 Φ 基、咪唑基、吡°坐基、噁唑基、異噁°坐基、"比咬基、嗔嗪 基，該等基團視情況經取代；二環雜芳基基團，例如以下 基團：苯并售吩基（例如3-苯并嗟吩基）、苯并雀唑基、啥 啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、喹諾酮基、四氫萘酮基、 金剛烷基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、二氫笨并吱味 基、伸乙基二氧基苯基、嘆蒽基、苯并n比洛基、苯并咪唾 基、本并°惡°坐基、硫秦基、叫丨η朵基、氣雜叫丨η朵基、„引„坐 基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氫吲唑基、四氫環戊η比唾 基、二氫D夫喊并β比唾基、四氫吼略并》比唾基、侧氧基四氮 140596.doc -21- 201006839 吡咯并吡唑基、四氫吡喃并吡唑基、四氫吡啶并吡唑基或 側氧基二氫吡啶并吡唑基，所有該等基團均視情況經取 代。 更具體而言，可作為雜芳基環或二環基團之實例提及者 係嘧啶基、吡啶基、吡咯基、氮雜吲哚基、吲唑基、吡唑 基、苯并噻唑基或苯并咪唑基基團，其視情況經一或多個 如上所述之可相同或不同的取代基取代。 式（I)產物之羧基基團可與各種熟悉此項技術者所熟知之 各種基團鹽化或酯化，舉例而言，其中可提及者為： -在蜜化化合物中，無機驗（例如納、卸、鐘、舞鎮或 銨的等效物）、或有機鹼（例如甲基胺、丙胺、三甲胺、二 乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、叁（羥甲基）胺基甲 烷、乙醇胺、吡啶、曱基吡啶、二環己基胺、嗎啉、苄 胺、普魯卡因（procaine)、離胺酸、精胺酸、組胺酸或N_ 甲基葡萄糖胺）， -在酯化化合物中，烷基基團用以形成烷氧基羰基（例如 甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基或苄氧基羰 基）’該等烷基基團可經選自（例如）函素原子、及羥基、烧 氧基、醢基、醯氧基、烷硫基、胺基或芳基基團之基團取 代，例如在氣甲基、羥丙基、甲氧基曱基、丙醯氧基甲 基、曱硫基甲基、二甲基胺基乙基、苄基或苯乙基中。 式（I)產物與無機酸或有機酸形成的加成鹽可為（例如）與 以下酸形成之鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸 '硝酸、硫酸、 磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯曱酸、馬來酸、 140596.doc -22- 201006839 富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬 胺酸、抗壞血酸、烷基單磺酸（例如，曱烷磺酸、乙烷磺 酸或丙烧磺酸）、烷基二磺酸（例如，曱烷二磺酸或α,p_乙 烷二磺酸）、芳基單磺酸（例如苯磺酸）及芳基二確酸。 應記得’立體異構在其廣泛意義上可定義為具有相同結 構式但其各個基團在空間中的排列不同之化合物的異構， 例如具體而言，在單取代環己烷中，可位於軸向或平伏位 置之取代基、及乙烷衍生物之不同可能旋轉構象。然而， w 由於連接至雙鍵或環之取代基的空間排列不同，故存在另 一類型之立體異構’其通常稱為幾何異構或順反異構。術 語立體異構體在本申請案中使用其最廣泛意義且因此涉及 上文所述之所有化合物。 當NR 1R2或NR3 R4形成如上文所定義之環時，此一含胺 化環尤其可選自氮雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、吡唑 啉基、六氫吡啶基、氮呼基、嗎啉基、高嗎啉基、六氫吡 嗪基或高六氫吼嗪基基團，如上文或下文所述，該等基團 本身視情況經（例如）一或多個選自以下之可相同或不同的 基團取代：：齒素原子及烷基、羥基、烷氧基、苯基及 CHr苯基基團’烷基或苯基基團本身視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同的基團取代：鹵素原子及烷基、羥 基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團》 更具體而言，NR1R2或NR3R4環可選自吡咯啶基基團或 視情況經1或2個烷基基團取代之嗎啉基基團、或視情況在 第二氮原子上經烷基、苯基或CH2-苯基基團取代之六氫《•比 140596.doc •23· 201006839 嗪基基團，該烷基、苯基或ch2-苯基基團本身視情況經一 或多個選自鹵素原子及烷基、羥基及烷氧基基團之可相同 或不同的基團取代。 本發明之標的物係如上文所定義之式（I)產物，其中：

Ra代表氫原子或視情況經一或多個選自鹵素原子及以下 基團之基團取代之苯基或D比唑基基團：烷基及六氫°比啶 基，其本身視情況經-COO烷基取代；

Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表環丙基基團或烷基基團，其視情況經烷氧基 或NR1R2基團取代；

Rd代表氫原子； NR1R2使得：R1及R2可相同或不同，其代表氫原子或烷 基基團；或R1及R2與其連接之氮原子形成嗎啉基基團； 以上該等烷基或烷氧基基團含有1-4個碳原子； 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 本發明之標的物係如上文或下文所定義之式（I)產物，其 中：

Ra代表氫原子或視情況經鹵素原子取代之苯基基團；

Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO_NRcRd基團； 其中Rc代表視情況經烷氧基或NR1R2基團取代之環丙基 基團或烷基基團；

Rd代表氫原子； 140596.doc -24- 201006839 NR1R2使得·· R1&R2可相同或不同，其代表氫原子或烷 基基團；或R1及R2與其連接之氮原子形成嗎啉基基團； 以上該等烷基或烧氧基基團含有1_4個碳原子； 該等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對映 異構之同分異構體形式’以及該等式⑴產物與無機酸及有 機酸或與無機驗及有機驗形成之加成孽。 本發明之標的物最佳為上文所定義之式（1)產物，其對應 於下式：

A -iV-{[6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）硫基]-13-苯并噻唑_2_ 基}環丙炫曱醯胺 -6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并[1，2-&]〇比啶-3-基]硫基}-1，3-笨并 售唾-2 -胺 • #-(6-{[6-(4-氟苯基）°米唑并[l，2-a] °比咬-3-基]硫基卜ι，3_ 苯并嘆β生-2-基）環丙烧曱醯胺 -#·(6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并[i，2-a]吼啶_3_基]硫基}-i，3_ ^ 苯并嘆咬-2-基）乙醯胺 -1-(6·{[6-(4-氟苯基米唾并[i，2-a]。比咬-3-基]硫基}-1，3_ 苯并噻唑-2-基）-3-(2-甲氧基乙基）脲 -1-(6·{[6-(4-氟苯基）咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基]硫基卜n 本并嘆生*"2_基）-3-[2-(嗎琳-4-基）乙基）腺 -iV-(6-{[6-(卜甲基-1H-吡唑-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基] 硫基}-1，3_苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 -#-(6-{[6-(lH-吡唑-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]硫基卜 1,3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 140596.doc •25· 201006839 -iV-(6-{[6-(3-氟苯基）咪唑并[l，2-a]"比啶-3-基]硫基}-l，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷曱醯胺 -i\T-(6-{[6-((3-氟-4-曱基）苯基）咪唑并[i，2-a]吡啶·3-基]硫 基}-1,3-苯并嗟唾-2-基）環丙燒曱酿胺 -4-{4-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]-込弘苯并噻唑_6_基}硫 基）咪唾并[l，2-a]"比咬-6-基]-Ι/f-吼唾_1_基}六氫β比咬_丄_ 甲酸第三丁基酯 _ #-[6-({6·[1_(六氫"比咬-4-基）-1//_««比唾 _4_基]_ η坐并[ι，2_ a]°比啶-3-基}硫基）-1,3-苯并噻唑_2_基]環丙烷曱醯胺 以及該等式（I)產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機鹼 形成之加成鹽。 本發明之另一標的物係製備上文所定義式⑴產物之方 法。 本發明產物可根据習知有機化學方法來製備。 式（I)化合物之製備 下文反應圖1、2及3闡釋用於製備式⑴產物之方法。在 此態樣中，就製備所主張化合物之方法而言，其不會構成 本發明範疇之限制。 因此，本發明如上文所定義之式⑴產物可尤其根據下文 反應圖1、2及3中所述方法來製備。 因此’本發明之標的物亦為根據如下文戟義反應I 來製備式⑴產物之方法。 因此’本發明之標的物亦為柄械 J马根據如下文所定義反應圖2 來製備式⑴產物之方法。 140596.doc -26 - 201006839 來製備式物亦為根據如下文所定義反應圖3

反應明1 :

(I)

(I) Rb = H 環化 在上文反應圖1中 義。 取代基Ra及Rb具有上文所述之含 可自其中Rb=H之化合物（1)獲得其中以及仙具有相同含 義之化合物（I)。

Rc-coci

Rb = CORc 更具體而言’其中Rb = C〇Rc (其中Rc如上文所定義）之化 合物（I)可藉由如下獲得，例如： -在（例如）溶劑（例如吡啶）之存在下在大約2(Γ(：之溫度下 與式Rc-COCl之醯氣反應， -在（例如）溶劑（例如β比啶）之存在下在大約2〇它之溫度下 140596.doc -27- 201006839 與式Rc-CO-O-CO-Rc之酸酐反應， -在（例如）D. DesMarteau等人（Chem.Lett·，2000，9，1052) 所述之條件下在1-羥基苯并***及1_(3_二曱基胺基丙基）_ 乙基碳化一亞胺存在下及驗（例如三乙胺）存在下、在 2〇°C與溶劑回流溫度間之溫度下與式Rc_c〇〇h之緩酸反 應0

nu"n Rb = CCKmc chlorocarbonate 更具體而言，其中Rb=CO_〇_Rc(其中Rc 如上文所定義）之化合物（I)可藉由（例如）在溶劑（例如四氫 呋喃）中在鹼（例如碳酸氫鈉）存在下或在吡啶中、在大約 20°C之溫度下使化合物（1)(其中Rb==H)與氣甲酸酯Rc 〇_ COX (X=C1)反應獲得。

(I)

Rb = C0N(Rc)Rd 更具體而言，其中Rb=CON(Rc)Rd(其中RC及Rd如上文 140596.doc •28- 201006839 定義）之化合物（i)可藉由（例如）在非質子溶劑（例如四氫呋 喃）之存在下在大約20。(：之溫度下使胺基甲酸酯（D)(其中R= 苯基）與胺Rc(Rd)NH(其中以及Rd如上文所定義）反應來獲 得。 胺基曱酸酯（D)可藉由（例如）在溶劑（例如四氫呋喃）中在 鹼（例如碳酸氫鈉）存在下或在吡啶中、在大約2〇。〇之溫度 下使化合物（1)(其中Rb=H)與氯甲酸酯R_〇_c〇x (X=C1)反 應來獲得。 ❿

更具體而言，其中Rb=Rc(其中Rc如上文所定義）之化合 物⑴可藉由如下來獲得，例如： -根據熟習此項技術者習知之方法，例如，在大約2〇<3(：之 度下使用二氟乙酸在溶劑（例如二氣甲烷）中去保護胺 基甲酸酯（Ε) ’其中R=第三丁基， 自化合物（1)(其中Rb=H)藉由使用專利EP 0408437或R. A. Glenncm等人（Journal 〇f Medicinal 以加^町，1981， 24, 766-769)中所述之方法。 140596.doc -29· 201006839 胺基甲酸酯（E)可藉由（例如）在溶劑（例如Ν,Ν-二甲基甲 醯胺）存在下、在鹼（例如氫化鈉）存在下、於20°C與90°C間 之溫度下使其中R=第三丁基之胺基曱酸酯（D)與鹵化物Rc-X(其中Rc如上文所定義）反應來獲得。 化合物（1)(其中Rb=H)可根據熟習此項技術者習知之方 法，例如藉由使用H. Masaichi等人所述之方法（Journal of Medicinal Chemistry，2007, 50(18)，4453-4470)藉由在酸 (例如乙酸）存在下在20°C與溶劑回流溫度間之溫度下與硫 氰酸鉀及溴反應來環化化合物（C)來獲得。 化合物（C)可根據熟習此項技術者習知之方法，例如使 用酸（例如鹽酸）在溶劑（例如乙醇）中、於20°C與溶劑回流 間之溫度下藉由水解化合物（B)之乙醯胺官能團來獲得。 化合物（B)可藉由在（例如）R. Varala等人（Chemistry Letters, 2004，33(12)，1614-1615)或 M. Winn 等人（Journal of Medicinal Chemistry，2001，彳萃，4393-4403)所述之條件 下、在鹼（例如碳酸鉀）存在下在溶劑（例如二甲基亞砜） 中、於20°C與溶劑回流溫度間之溫度下使化合物（A)(其中 Ra及R如上文所定義）與N-(4-硫基苯基）乙醯胺（市售產品） 偶合來獲得。該等反應亦可在微波輻照下實施。 化合物（B)亦可藉由使上述化合物（A)與其他4-胺基苯硫 酚衍生物（例如，（4-NHR)Ph-SH衍生物，其中胺官能團係 游離的（（4-NH2)Ph-SH，市售產品）或由第三丁氧基羰基保 護（例如，（4-NHC02tBu)Ph-SH，習知產品））偶合來獲 得。 140596.doc -30· 201006839

Ra-B(OH)2 or Raa(OR)2

溴化

(A1) (A) 化合物（A)為市售（Ra=H)或根據彼等熟悉此項技術者習 去之方法例如根據E· S. Hand等人（Journal of Organic Chermstry，1980, #5, 3738_3745)所述之條件或使用溴在溶 劑（例如乙醇）中、於2〇°c與溶劑回流之溫度下來溴化化合 物（A1)而製得。

化5物（A1)為市售（Ra=H)或可自卜碘咪唑并比啶 (習知化合物，藉由c· Enguehard等人，Helvetica chimica

Acta (2001)，料，3610-3614所述製得）借助偶合反應藉由 使用 C. Enguehard 等人（Helvetica Chimica Acta (2〇〇1)，以， 3610-3614)所述之方法獲得，例如： -在碳酸氫鈉及四（三苯基膦）鈀之存在下於溶劑（例如二 甲基亞砜或二噁烷）中、於溫度大約8〇t之溫度下使用 式Ra-B(OH)2之蝴酸， -在一氯雙（二苯基膦）把存在下於溶劑（例如丨，2-二甲氧基 乙烷）中、在鹼（例如1N氫氧化鈉）存在下、於大約8〇t： 之溫度下使用硼酸酯Ra-B(OR)2。 反應圈2 :

Rc(Rd)NH 140596.doc -31 · 201006839

(A) 在上文反應圖2中，取代基Ra、Rc及Rd具有上文所述之 含義。 其中Ra具有與上文相同之含義且化合物（1)(其中Rb=H) 可借助化合物（A)(其中Ra如上文所定義）與化合物出X其中

Rc及Rd如上文所定義）之偶合反應如上文針對製備化合物 (B)所述來獲得。 (H)(其中以及以具有上文所述相同含義)可(例如） 藉由在碳酸氫納或魏二氫钟存在下、於溶劑（例如乙酵）_ 中並於20 C與溶劑回流問$ •、田疮τ m 削口"1間之皿度下使用DL-二硫蘇糠醇來 還原化合物（G)而獲得。 化合物（G)(其中以及別具有上文所述 Γ(=)Γ如上文針對製備化合物⑴（其中奶着 N(Rc)Rd)所述來獲得。 化合物（F)可使用硫氰酸2_ 售基σ七μ 胲基_1，3_本并噻唑-6·基酯（f )如上文針對製備化合物⑼所述來獲得。 140596.doc * 32 - 201006839 反應圈3 :

在上述反應圖3中，取代基Ra及Rc具有上文所述之含 美。 我 其中Ra具有與上文相同之含義且其中Rb=CORc之化合物 (I)可借助化合物（A)(其中Ra如上文所定義）與化合物（K)(其 中Rc如上文所定義）之偶合反應如上文針對製備化合物（B) 所述來獲得。 化合物（K)(其中Rc具有上文所述相同含義）可（例如）藉由 在碳酸氫鈉或磷酸二氫鉀存在下、於溶劑（例如乙醇）中並 於20°C與溶劑回流間之溫度下使用DL-二硫蘇糖醇來還原 化合物（J)而獲得。 化合物（J)(其中Rc具有上文所述相同含義）可自硫氰酸2-胺基-1，3-苯并噻唑-6-基酯（市售產品）（如上文針對自其中 Rb=H之化合物（I)製備其中Rb=CORc之化合物（I)所述）獲 得。 140596.doc -33- 201006839 在式（A)、（Al)、（A2)、（F)、（G)、（J)及（K)之起始產物 中’某些係已知的且可購得或根據熟習此項技術者所熟知 之常見方法（例如自市售產品）獲得。 熟習此項技術者應瞭解’為實施上述本發明過程，可能 需要引入胺基、羧基及醇官能團之保護基團以阻止副反 應。 可提及反應性官能團之保護實例的以下非窮盡列表： -羥基可用（例如）烷基基團（例如第三丁基）、三甲基甲石夕 炫基、第三丁基二甲基甲矽烷基、甲氧基甲基、四氫吡鳴 基、苄基或乙醯基保護， -胺基可用（例如）乙醯基、三苯甲基、苄基、第三丁氧基 魏基（BOC)、苄氧基羰基或苯二甲醯亞胺基基團或肽化學 中已知之其他基團保護， 酸官能團可（例如）由易解離之酯（例如苄基酯或第三丁基 酯）或肽化學中已知之酯形成之酯的形式保護。 可使用之各種保護基團的列表可參見熟習此項技術者所 熟知之教科書及（例如）專利BF 2 499 995。 應注意’若需要及若必須，可使藉由上述過程所獲得式 (I)之中間產物或產物進行熟習此項技術者所熟知之一或多 個轉化反應以獲得式（I)之其他中間體或其他產物，例如： a) 酸官能團之酯化反應， b) 皂化酯官能團以得到酸官能團之反應， c) 還原游離或酯化羧基官能團以得到醇官能團之反應， d) 轉化烷氧基官能團以得到羥基官能團或者轉化羥基官 140596.doc -34· 201006839 能團以得到烷氧基官能團之反應， e) 去除受保護反應性官能團可帶有之保護基團的反應， f) 用無機酸或有機酸或用鹼鹽化以獲得相應鹽之反應， g) 拆分外消旋形式以得到拆分產物的反應， 由此獲得之δ亥等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異 構及非對映異構之同分異構體形式。 反應a)至g)可在热悉此項技術者所熟知之常見條件下實 施’例如彼等下文所述者。 • am可能的羧基官能團而言，上述產物可視需要經歷酯 化反應，該等醋化反應可根據熟習此項技術者所熟知之常 見方法實施。 b) 用以得到上述產物之酸官能團的醋官能團之可能轉化 可視需要在熟習此項技術者所熟知之常用條件下、尤其藉 由酸或鹼水解（例如使用醇介質（例如甲醇）中之氫氧化鈉或 氫氧化鉀或者使用鹽酸或硫酸）來實施。 φ 皂化反應可根據熟習此項技術者所熟知之常見方法，例 如在溶劑（例如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷）中在 氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下來實施。 c) 上述產物之可能的游離或酯化鲮基官能團可視需要經 由熟習此項技術者所熟知之方法還原以得到醇官能團；可 能的酯化羧基官能團可視需要藉由熟習此項技術者所熟知 之方法及尤其使用氫化鋰鋁在溶劑（例如四氫呋喃或二噁 烷或乙基醚）中還原以得到醇官能團。 上述產物之可能的游離羧基官能團尤其可視需要使用氩 140596.doc -35- 201006839 化硼還原以得到醇官能團。 句上述產物之可能的烷氧基官能團（尤其例如甲氧基）可 視需要在熟習此項技術者所熟知之常見條件下，例如使用 溶劑（例如二氣甲烷）中之三溴化硼、使用吡啶鹽酸鹽或氯 溴酸鹽、或者使用水或三氟乙酸中之氫溴酸或鹽酸於回流 下轉化為羥基官能團。 e) 去除保護基團（例如彼等上述者）可在熟習此項技術者 所熟知之常見條件下，尤其經由酸水解（用諸如鹽酸、笨 磺酸或對甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸等酸實施）或者經由⑩ 催化氫化實施。 可用肼去除笨二甲醯亞胺基。 f) 上述產物可視需要根據熟習此項技術者所熟知之常見 方法與（例如）無機酸或有機酸或與無機驗或有機驗經歷鹽 化反應：例如，此一鹽化反應可在鹽酸或者酒石酸、檸檬 酸或曱糾酸存在下在醇（例如，乙料甲醇）中實施。 g) 亡述產物之可能的光學活性形式可根據熟習此項技術 者所热知之常見方法藉由拆分外消旋混合物來製備。 ❿ 如上文所定義之式（1)產物以及其與酸形成之加成鹽尤其 由於其激酶抑制性質呈現有利的藥理學性質如上文所 述0 本發明產品尤其可用於治療腫瘤。 因此’本發明產品亦可增加目前所用抗腫瘤劑之治療效 果。 ’、 該等性質證明其治療劑用途且本發明之標的物作為藥物 140596.doc -36 * 201006839 尤其係如上文所定義之式⑴產物（該等式⑴產物呈所有可 能的外消旋、對映異構及非對映異構之同分異構體形 式），以及該等式（I)產物與醫藥上可接受之無機酸及有機 酸或與醫藥上可接受之無機鹼及有機鹼形成的加成鹽。 本發明之標的物作為藥物最佳為對應於下式之產物： _ #-{[6-(咪唑并[l，2-a]"比啶_3_基）硫基]_153_苯并噻唑_2_ 基}環丙烷甲醯胺 -6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并[Hap比啶_3_基]硫基卜13笨 并嚷咏-2-胺 -#-(6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并[12_a]吡啶_3_基]硫基卜13_ 苯并嚷《坐-2-基）環丙院甲酿胺 _ #-(6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并[12_a]吡啶_3_基]硫基卜13_ 苯并嘍唑-2-基）乙醯胺 -1-(6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并[i，2_a]吡啶_3_基]硫基卜i，3_ 苯并嘍<-2-基）-3-(2-甲氧基乙基）脲 -1-(6-{[6-(4_氟苯基）咪唑并[1，24]吡啶-3-基]硫基}-1，3· 苯并嘍唑-2-基）-3-[2-(嗎啉-4-基）乙基]脲 _ #-(6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）咪唑并[i，2-a]吡啶 _3· 基]硫基卜丨，3-苯并噻唑-2-基）環丙院甲醯胺 -#-(6-{[6-(1Η-吼唑-4-基）咪唑并[ij-a]吡啶-3-基]硫基}_ 1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 -7V-(6-{[6-(3 -氟苯基）《米唑并[i，2-a]e比啶-3-基]硫基}-1，3· 苯并嘍唑-2-基）環丙烷甲醯胺 -7V-(6-{[6-((3-氟_4·甲基）笨基）n米唑并[l，2-a]°比咬-3-基]硫 140596.doc -37· 201006839 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 -4-{4-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫 基）咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-li/-吡唑-l-基}六氫吡啶-1-曱酸第三丁基酯 -#-[6-({6-[1-(六氫《比啶-4-基）-1丑比唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}硫基）-1,3-苯并噻唑-2-基]環丙烷甲醯胺 以及該等式（I)產物與醫藥上可接受之無機酸及有機酸或 與醫藥上可接受之無機鹼及有機鹼形成的加成鹽。 本發明亦係關於含有至少一種如上文所定義式⑴產物或 此產物之醫藥上可接受之鹽或此產物之前藥作為活性成分 及（若適宜）醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。 因此，本發明涵蓋含有至少一種如上文所定義藥物作為 活性成分之醫藥組合物。

若適宜，本發明之該等醫藥組合物亦可含有其他抗有絲 刀裂藥物之活性成分（例如，尤其彼等基於紫杉醇、順 鉑、DNA***試劑及諸如此類）。 该等醫藥組合物可經口、非經腸或局部藉由局部施用 皮膚及黏膜或藉由靜脈注射或肌内注射來投與。 5等且0物可為固體或液體且可以人類醫學中任一常 醫藥形式提供，你丨1 gg 如単一或糖衣錠、丸劑、菱形錠劑、 其係舻姑滴劑、粒劑、可注射製劑、軟膏、乳膏或凝膠 物中常用常用方法製得。可將活性成分納人該等醫藥組 粉廊之賦幵确中，例如滑石粉、***膠、乳糖、 脂酸鎮、可可油、水性或非水性載劑、動物或植 140596.doc •38- 201006839 源之脂肪物質、石蠟衍生物、乙二醇、各種潤濕劑、分散 劑或乳化劑，及防腐劑。 根據所用產品、所治療個體及所討論病況而變化之通常 劑量對於成人可為（例如）〇.〇5至5 g/天或較佳〇.1至2 g/天。 本發明之標的物亦係如上文所定義式（I)產物或該等產物 之醫藥上可接受之鹽在製備用於抑制蛋白激酶活性之藥物 中的用途。 本發明之標的物亦係如上文所定義式（I)產物在製備用於 治療或預防特徵為蛋白激酶活性失調之疾病的藥物中之用 途。 此一藥物尤其可用於治療或預防哺乳動物中之疾病。 本發明之標的物亦係上文所定義之用途，其中蛋白激酶 係蛋白酪胺酸激酶。 本發明之標的物亦係上文所定義之用途，其中蛋白絡胺 酸激酶係MET或其突變體形式。 本發明之標的物亦係上文所定義之用途，其中蛋白激酶 係在細胞培養物中。 本發明之標的物亦係上文所定義之用途，其中蛋白激酶 係在甫乳動物中。 本發明之標的物尤其係如上文所定義式⑴產物在製備用 於預防或治療與非控性增生相關之疾病的藥物中之用途。 本發明之標的物尤其係如上文所定義式⑴產物在製備用 於治療或預防選自以下之群之疾病的藥物中之用途：血管 增生病症、纖維化病症、「腎小球膜」細胞增生病症、代謝 140596.doc -39- 201006839 病症、過敏、哮喘、血栓症、神經系統疾病、視網膜病 變、銀屑病、風濕性關節炎、糖尿病、肌肉變性及癌症。 因此，本發明之標的物最佳係如上文所定義式⑴產物在 製備用於治療或預防腫瘤學中之疾病且尤其用於治療癌症 的藥物中之用途。 在該等癌症中，人們對實體腫瘤或液體腫瘤之治療及對 細胞毒性劑之癌症具有抗性之治療感興趣。 本發明所列舉產物尤其可用於治療原發性腫瘤及/或轉 移性腫瘤，尤其胃癌、肝癌、腎癌'卵巢癌、結腸癌、前 列腺癌及肺癌（NSCLC及SCLC)、惡性膠質瘤、甲狀腺癌、 膀胱癌或乳癌、黑色素瘤、淋巴腫瘤或骨髓造血腫瘤、肉 瘤、腦癌、喉癌或淋巴系統癌、骨癌及胰腺癌。 本發明之標的物亦係如上文所定義式⑴產物在製備用於 癌症化學療法之藥物中的用途。 用於癌症化學療法之該等藥物可單獨使用或組合使用。 本申請案之產物尤其可單獨投與或與化學療法或放射療 法組合或者與（例如）其他治療劑組合投與。 該等治療劑可為常用抗腫瘤劑。 作為激酶抑制劑可提及者係丁内酯、夫拉平度 (flavopiridol)及稱為跋羅茂辛（〇i〇m〇ucine)之2_(2_經乙基 胺基）-6-苄基胺基_9_曱基嘌呤。 本發明之標的物亦係如上文所定義及下文重新陳述之式 (A)、（B)、（〇、（D)、（E)、（F)、（G)、（H)、（J)及（κ)的合 成中間體作為新賴工業產品： I40596.doc 201006839

如上文所定義，其中Ra、Rb、Rc及Rd具有上文所述之 定義且R代表第三丁基或苯基基團。 以下實例（其係式⑴產物）闡釋本發明，然而，並非對本 發明加以限制。 實驗部分 本發明化合物之命名係根據ACDLABS軟體，10.0版本 實施。 所用微波爐係Biotage，Initiator1^ 2.0微波裝置，400 W max，2450 MHz。 400 MHz 4 NMR譜及 500 MHz 4 NMR譜係在 Bruker Avance DRX-400 或 Bruker Avance DPX-500 光譜儀上獲 得，其中於溶劑d6-二甲基亞砜（DMSO-d6)中的化學位移 (δ，以ppm表示）於303 K溫度下參照2.5 ppm。 140596.doc 41 · 201006839 藉由方法A或方法b獲得質譜（MS): 方法A :

Waters UPLC-SQD機器；離子化：正電及/或負電噴霧模 式（ES+/-)，層析條件：管柱：Acquity BEH C18 1 7 μιη_ 2.1x50 mm ;溶劑：Α : η2〇(〇 1% 甲酸），Β : CH3cn(〇 ι〇/〇 曱酸）；管柱溫度：50°C ;流速：1 ml/min ;梯度（2 min): 在 0.8 min内自 5%至 50% B ; 1.2 min : 100% B ; 1.85 min : 100% B ; 1·95 : 5% B ;滯留時間=Tr (min)。 方法B :

Waters ZQ機器；離子化··正電及/或負電喷霧模式 (ES+/-);層析條件：管柱：XBHdge Cl8 2.5 μιη_3χ50 mm，溶劑· A : Η2〇(0·1〇/〇 曱酸），Β : CH3CN(〇.l% 曱酸）； 管柱溫度：70°C ;流速：〇·9 ml/min ;梯度（7 min):在5.3 min 内自 5% 至 1〇〇〇/0 Β ; 5.5 min : 1〇〇〇/0 Β ; 6.3 min : 5% B ;滯留時間=Tr (min)。 實例1 : iV-{【6-(咪唑并丨i，2-a]吡咬-3-基）硫基】-1,3-苯并嘆 唑-2-基}環丙烷甲醢胺 實例la : #-{[6-(咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基）硫基]-1，3-笨并噻 唑-2-基}環丙烷甲醯胺 該化合物可以如下方式製得： 向85 mg 6-[(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）硫基]-1,3-苯并噻 唑-2-胺及2 ml吡啶之溶液中滴加330 μΐ環丙烷甲醢氣。將 反應介質於大約20°C之溫度下攪拌16小時且然後倒入60 ml 水中。過濾出所形成沉澱，用20 ml水及20 ml飽和碳酸氫 140596.doc •42· 201006839 鈉水溶液洗滌，經旋轉過滤器乾燥並乾燥。將分離出的固 體用3 ml異丙醇吸收並使其回流。在返回至大約2(TC之溫 度後，過濾出固體，用1 ml異丙醇洗滌2次並用3 ml***洗 滌2次，經旋轉過濾器乾燥，且然後乾燥。由此獲得55 mg 呈灰棕色固體形式之#-{[6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）硫 基]-1，3-笨并噻唑-2-基}環丙烷甲醯胺。 熔點>260°C (科夫納熱板法（K6fler bench))。

MS :方法 A ; [M+H]+ : m/z=367 ; [M-H]· : m/z=365 ;

Tr= 0.59 min 〇 'H NMR (500 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.88-1.11 (m, 4 H) 1.96 (m, 1 H) 7.06 (m, 1 H) 7.15 (dd, 7=8.5,1-7 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.61 (d, J=S.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, 7=8.5 Hz, 1 H) 7.83 (寬 s，1 H)8.08 (s, 1 H) 8.42 (d，《7=7.1 Hz，1 H) 12.59(寬111，111)。 實例lb : 6-[(咪唑并pj-a]吡啶_3_基）硫基苯并噻唑_ 胺該化合物可以如下方式製得： 將104 mg 3-溴咪唑并[12_a]吡啶（市售產品）、171 mg卜 [2-(嗎啉-4-基）乙基]_3_(6_硫基_13苯并噻唑_2·基）脲、14〇 mg碳酸卸及2以二甲基亞砜裝入密封玻璃管中。將介質於 190 C下微波加熱10分鐘。在返回至大約之溫度後， 將”貝倒入50 mi水及冰中，並用25 W二氣曱烷萃取3次， 且使α併的有機萃取物經硫酸鎮乾燥，過遽並在低壓下濃 縮至乾燥°在風氣壓力下在料上層析蒸發殘餘物（洗脫 ' 氣甲炫*/甲醇）且此使得能夠分離出固體，用2 ml 140596.doc •43- 201006839 二異丙醚研磨該固體並過遽、用2 ml二異丙醚洗務2次並 乾燥。由此獲得19 mg呈乳狀固體形式之6-[(咪唑并[i，2-a] 吡啶-3-基）硫基]·ι，3-苯并噻唑-2-胺。 熔點=226°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ : m/z=299 ; [M+2H]2+ : m/z=150 (基峰）；[M+CH3CN+2H]2+ : m/z=170 ; Tr=0.37 min。 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 7.02-7.10 (m, 2 H) 7.22 (d，/=8.3 Hz，1 H) 7.37-7.44 (m，1 H) 7.51 (寬 s，2 H)7.58 (d, /=2.0 Hz, 1 H) 7.70 (d, 7=9.0 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.44 (d，《7=6.8 Hz, 1 H)。 實例lc . 1·[2-(嗎琳-4-基）乙基]-3-(6 -硫基-1，3 -苯并嘆吨-2_ 基）脲 該化合物可以如下方式製得： 於20°C下將11 mg碟酸二氫鉀於2.3 ml水中之溶液添加至 900 mg硫氰酸2-({[2-(嗎啉-4-基）乙基]胺基甲醯基}胺基）_ 1,3-苯并嗟唑-6-基酯於35 ml乙醇中之懸浮液中，隨後添加 1.1 g DL-二硫蘇糖醇。將白色懸浮液於回流下擾拌丨8 h。 將反應混合物冷卻至20°C，然後添加30 ml水並將所得混合 物攪拌15分鐘。用旋轉過濾器乾燥所形成沉澱且然後用大 量水洗滌。由此獲得633 mg呈白色固體形式之1_[2-(嗎啉_ 4-基）乙基]-3-(6-硫基-1，3-笨并嗟唾-2-基）腺。 MS .方法 B ; [M+H]+ : m/z=339 ; [M-Η]· : m/z=337 ; Tr=2.3 1 min 〇 實例Id :硫氰酸2-( {[2-(嗎啉-4-基）乙基]胺基甲醯基}胺 140596.doc -44- 201006839 基）-1，3-苯并噻唑-6-基醋 該化合物可以如下方式製得·· 於20 C下將0.44 ml 2-嗎啉-4-基乙胺添加至1 g(6_硫氰 基-1，3·苯并噻唑-2·基）胺基甲酸苯基酯於3〇 ml四氫呋喃 中之溶液中。在20°C下將反應介質持續攪拌24小時且然後 藉由在低壓下蒸發來濃縮。在Merck 7〇 §濾芯上層析所得 殘餘物（固體沈積；用二氣甲烷且然後用9〇/1〇二氣曱烷/甲 醇之梯度洗脫）。由此獲得902 mg呈無色發泡體形式之硫 • 氰酸2_({[2_(嗎啉-4-基）乙基]胺基甲醯基}胺基）_13_笨并噻 唑-6-基酯。 MS :方法A ; [M+H]+: m/z=364 ; Tr=〇99 min。 實例le : (6-硫氰基-1，3-苯并噻唑_2-基）胺基甲酸苯基酯 該化合物可以如下方式製得： 於20°C下向2.5 g硫氰酸2-胺基_1，3_苯并噻唑_6_基酯（市 售產品）於94 ml四氫呋喃中之溶液中添加75 g氯甲酸苯基 _ ’且然後添加4.05 g碳酸氫鈉及9.4 ml水。將反應介質於 20C下授拌20小時且然後用15〇 mi乙酸乙酯萃取2次。合併 有機相且然後用5 0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗蘇3次。經硫 酸鎂乾燥所得有機相且然後在低壓下濃縮至乾燥。用5〇 ml水吸收由此獲得之殘餘物，且然後用旋轉過濾器乾燥所 得產物’並於20°C及真空下乾燥。由此獲得3 45 g呈淡黃 色固體形式之（6-琉象基-1,3 -笨并嗔唾_2-基）胺基甲酸苯基 酯。 MS :方法 B ; [M+H]+ : m/z=328 ; [M-H]. : m/z=326 ; 140596.doc •45- 201006839

Tr=3.89 min。 實例2 · 6，_(4_氟苯基)咪唑并[l2吶吡啶3基】硫基卜 1，3-苯并養唑_2_联 實例2a · 6-{[6-(4-1苯基）咪4并[12_小比咬_3基]硫基卜 1,3-苯并嘴唾_2_胺 該化合物可以如下方式製得： 在單一步驟中，將197 mg硫氰酸鉀添加至17〇 mg 4_仇6_ (4-氟苯基）咪唑并吡啶_3_基]硫基}苯胺於ι〇…冰乙 酸中之溶液中。攪拌約20分鐘後，逐滴注入稀釋於i ml冰 乙酸中之0.026 ml溴，同時將溫度維持在大約2(rc。將反 應混合物於大約2〇°C之溫度下攪拌約1 8小時且然後倒入30 ml水。藉由添加1〇 n氫氧化納使pH為約11。用1〇 m丨二氣 甲院萃取水相2次並用水洗務由此獲得之有機相，經硫酸 鎂乾燥、過濾並藉由在低壓下蒸發而濃縮。由此獲得164 mg呈黃色固體形式之6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并吼啶_ 3-基]硫基}-1，3-笨并噻唑-2-胺。 熔點：258°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]· : m/z=391 ; [M+H]+ : m/z=393 ; [Μ十2H]2+ : m/z=197 ; [M+CH3CN+2H]2+ : m/z=217 (基 峰）；Tr= 0.70 min。 'H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ ppm 7.12 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.23 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.31 (t, 7=8.4 Hz, 2 H) 7.50 (寬 s，2 H)7.64 (d, /=1.7 Hz，1 H) 7.68-7.75 (m，3 H) 7.80 (dd，*7=9.3, 1 Hz，1 H) 8.07 (s，1 H) 8.56 (寬 s，1 H)。 140596.doc -46· 201006839 實例2b : M[6_(4-氟苯基）咪唑并[l，2-a]»比咬-3-基]硫基} 苯胺 該化合物可以如下方式製得： 使 200 mg 7V-(4-{[6-(4-氟笨基）咪唑并[i，2-a]^b々_3-基] 石爪基}苯基）乙醯胺、15 m丨乙醇及1 ml鹽酸（37體積％)之溶 液回流6小時。然後添加0.5 ml鹽酸（37體積％)並使反應介 質再次回流5小時且然後將其於大約2〇。〇之溫度下攪拌丄8 小時。然後將介質倒入5〇…飽和碳酸氫鈉水溶液中，並 用20 ml二氯曱烷萃取水相3次。用丨〇 ml水洗滌有機相3 次’經硫酸鎂乾燥、過濾並藉由在低壓下蒸發而濃縮。由 此獲得173 mg呈灰棕色固體形式之4_{[6_(4_氟苯基）咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基）硫基}苯胺。 MS :方法 A ; [M+H]+ : m/z=336 ; Tr=0.70 min。 實例2c : ΛΓ-(4-{[6-(4-氟苯基）咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基]硫 基}-苯基）乙醯胺 該化合物可以如下方式製得： 將 3.7 g 3-溴-6-(4·氟苯基米 η坐并[i，2-a]°比咬、3.2 g 7V-[4-硫基本基]乙酿胺（市售產品）、4.4 g破酸斜及62 ml二甲 基亞砜裝入密封玻璃管中。將介質於190°C下微波加熱15 分鐘。在返回至大約20°C之溫度後，將介質倒入800 ml水 及冰中並用250 ml乙酸乙酯萃取2次，並經硫酸鎮乾燥合 併的有機萃取物，過濾並在低壓下濃縮至乾燥。在氬壓力 下在矽膠上層析蒸發殘餘物（洗脫液：97/3乙酸乙酯/甲醇） 且此使得能夠分離出固體’用二異丙醚研磨該固體。由此 140596.doc -47· 201006839 獲得700 mg呈棕色固體形式之沁(4_{[6_(4氟笨基）咪唑并 [1，2-β]"比啶-3-基]硫基}苯基）乙醯胺。 MS .方法Β ; [M+H]+ : m/z=378 ; [M-Η]· : m/z=376 ; [M+HC02H-H]- : m/z=422 ; Tr=3.25 min。 實例2d : 3-溴-6-(4-氟苯基）咪唑并[l2_a]吡啶 該化合物可以如下方式製得： 將1 ml溴於40 ml水中之溶液滴加至3 61 g 6(4氟苯基） 咪唑并[l，2-a]吡啶於65 ml乙醇中之溶液中。於大約2〇它之 溫度下授拌2·5小時後’將反應介質倒入飽和碳酸氨納水❹ 溶液中，並用20 ml乙酸乙醋萃取水相3次^有機相藉由在 低壓下蒸發而濃縮。由此獲得31 g呈紅色固體形式之3_ 溴-6-(4-氟苯基）咪唑并[nap比啶。 MS .方法 A ; [M+H]+ : m/z=291 ; Tr=0.71 min。 實例2e: 6-(4-氟苯基）咪唑并[12 a]吡啶 該化合物可以如下方式製得： 將1.76 g 4-氟苯基硼酸添加至3料g 6碘咪唑并[12&] 吡啶、110 ml二噁烷、132瓜§四（三苯基膦）鈀及2」g碳酸 氫鈉之混合物於65 ml水之溶液中。將反應介質於9〇它下加 …、1.5】時然後添加0.3 g 4-氟苯基蝴酸，使介質再次達 到80 C並保持1小時。冷卻後，將反應介質倒入35〇…水 中，並添加15〇1111乙酸乙酯。用1〇()ml乙酸乙酯萃取水相2 人且σ併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並藉由在低壓下 蒸發而濃縮。由此獲得3 g呈紅色形式之6_(4_氣苯基）味唑 并[1，2-a]11 比咬。 140596.doc -48- 201006839 MS ·方法 A ; [M+H]+ : m/z=213 ; Tr=0.42 min。 實例2 f . 6 -峨e米唾并[i，2 - a] e比t»定 e亥化合物可如藉由c. Enguehard等人，Helvetica Chimica Acta (2001)，5( 3610-3614所闡述而製得。 實例3 : 氟苯基）味唑并[i，2_a】啶-3-基]硫 基}-1，3-苯并嘍唑-2·基）環丙烷甲醢胺 該化合物可以如下方式製得： 將0_03 3 ml環丙烷甲醯氣添加至130 mg 6-{[6-(4-氟苯基） 咪嗤并[l，2-a]吡啶-3-基]硫基}·1,3-苯并噻唑-2-胺及3 ml吡 11定之懸浮液中。在大約20°C之溫度下攪拌過夜後，添加 0.037 ml環丙烷甲醯氯。在大約20°C之溫度下攪拌過夜 後’添加10 ml水並用旋轉過濾器乾燥所得沉殿，用1 〇 ml 水洗滌3次並用1〇 ml乙醇洗滌3次，並於50。(：及低壓下經烘 箱乾燥。由此獲得119 mg呈白色固體形式之 苯基）咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]硫基}-l，3-苯并噻唑-2-基）環 丙烷甲醯胺。 熔點：265°C(Btichi)。 MS :方法A ; [M+H]+ : m/z=461 ; [M-H]· : m/z=459 ; Tr=0.91 min。 NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ ppm 0.84-1.03 (m, 4 H) 1-89-2.03 (m,l H) 7.20 (d, J=S.5 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.5 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.69 (m, 2 H) 7.75 (d, Hz, 1 H) 7.82 (d, /=9.8 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 12.59 (m, 1 H) ° 140596.doc -49· 201006839 實例4 : ^(6·{【6-(4-氟苯基）味唑并[l，2-a】吹啶_3_基】破 基}-1，3-苯并嘍唑2基）乙醯胲 該化合物可以如下方式製得： 使56 mg 6_{[6_(4•氟苯基）咪唑并[12a]吡啶_3·基]硫 基}_1，3_苯并噻唑·2-胺、1.2 ml吡啶及1.2 ml乙酸酐之溶液 回流2小時。然後藉由在低壓下蒸發來濃縮反應介質並將 固體殘餘物吸收於2 ml甲醇中，經旋轉過濾器乾燥，用1 ml甲醇洗滌3次且然後乾燥。由此獲得18 mg呈棕色固體形 式之沁(6-{[6_(4-氟苯基）咪唑并[l，2-a] «比啶-3-基]硫基}_ 1,3-苯并嗟唑-2-基）乙醯胺。 MS .方法 A ; [M+H]+ : m/z=435 ; [M-H]· : m/z=433 ; Tr=0.80 min。 H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 7.21 (dd, 7=8.7, 1.1 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.65-7.73 (m, 2 H) 7.73-7.78 (m, 1 H) 7.80- 7.86 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 12.30 (br. s·，1 H)。 實例5 : l-(6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并[1，2_3]批啶_3_基】硫基卜 1，3-苯并嘍唑-2-基）-3-(2·甲氧基乙基）脲 實例5a : 1-(6-{[6-(4·氟苯基）咪唑并[i，2_a]»比咬-3·基]硫 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）-3-(2-甲氧基乙基）脲 該化合物可以如下方式製得： 將18.6 μΐ 2-甲氧基乙胺添加至0.1 g(6_{[6_(4-氟苯基）咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑_2_基）胺基甲酸 140596.doc •50- 201006839 苯基醋於3 ml四氫呋喃中之懸浮液中。在大約2〇〇c之溫度 下授拌5小時後’添加18 μΐ 2-曱氧基乙胺於2 ml四氫呋喃 中之溶液並將反應混合物在大約2〇它之溫度下擾拌過夜。 用旋轉過濾器乾燥所形成沉澱，用3 ml甲醇洗滌2次並乾 燥。由此獲得0.13 g呈白色固體形式之氟苯基） β米嗤并[l，2-a]吡啶-3-基]硫基}-i，3-苯并噻唑_2·基）-3-(2-甲 氧基乙基）脲。 熔點>260°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ : m/z=494 ; [M-Η]- : m/z=492 ; Τγ=0·82 min 〇 4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 2.48-2.53 (部分被 屏蔽之m，2 Η)3·27 (寬 s, 3 Η)3·40 (m，2 H) 6.80 (m, 1 H) 7.16 (t,d, J=8.5 Hz, 1 H)7.30 (t, J=8.4 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.67-7.77 (m, 3 H) 7.80-7.85 (m, 2 H) 8.11 (s’ 1 H) 8.56 (寬 s，1 H)10.60 (寬 m，1 H)。 實例5b : (6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并pj — a]吡啶_3_基]硫基卜 1，3-苯并噻唑-2-基）胺基甲酸苯基酯 該化合物可以如下方式製得： 向200 mg 6_{[6-(4_氟苯基）咪唑并[l，2-a]吼啶-3_基]硫 基}-1，3-笨并嚷唾-2-胺於5 ml四氫呋喃中之懸浮液中添加 0.257 ml氣甲酸苯基酯’且然後添加17i mg存於0.5 ml水 中之碳酸氫納。將混合物在大約2〇°c之溫度下攪拌約24小 時。然後添加0.15 ml氣甲酸苯基酯及存於〇 3 ml水中之〇」 g碳酸氫鈉。攪拌2小時後’再添加〇.05…氯甲酸苯基酯及 140596.doc •51· 201006839 存於0.3 ml水中之0.05 g礙酸氫鈉。攪拌2小時後，將介質 倒入10 ml水中並用旋轉過濾器乾燥所形成沉澂，用5 ml水 洗滌2次，然後用5 ml乙酸乙醋洗務2次並空氣乾燥。由此 獲得138 mg呈白色粉末形式之（6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并 [1，2-3]°比咬-3-基]硫基}-1，3 -苯并嗟唾_2_基）胺基曱酸苯基 S旨。 MS :方法 B ; [M+H]+ : m/z=513 ; [M-Η]. : m/z=511 ;

Tr=4.25 min 〇 實例6 : 1-(6-{【6-(4-氟苯基）味唑并[l,2_a]吡啶_3_基]硫基}_ 1，3-苯并嘍哇_2_基）-3-[2-(嗎啉·4·基）乙基]脲 該化合物可按照實例5a來製備，但使用〇1 5 g(6-{[6-(4-氟本基）17米'1坐并[1，2-&]<1比咬-3-基]硫基}_1，3-苯并嘆11坐-2-基） 胺基甲酸苯基酯、46 μΐ 2-(嗎啉-4-基）乙胺及5 ml四氫呋 喃。由此獲得42 mg呈白色粉末形式之1 _(6_ {[6_(4_氟苯基） 咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基]硫基}·1，3-苯并噻唑_2_基）-3-[2-(嗎啉-4-基）乙基]脲。 MS :方法A ; [M+H]+ : m/z=549 ; [M-H]- : m/z=547 ; Tr=0.65 min。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.39 (m, 6H) 3.31 〇，2 11)3.54-3.61(部分被屏蔽之111，4 11)6.71-6.78(111，1 H) 7.18 (寬 d，《/=8.5 Hz，1 H)7.30 (t，/=8.4 Hz, 2 H) 7.50 (d，《7=8.5 Hz，1 H) 7.66-7.76 (m，3 H) 7.82 (m，2 H) 8.10 (s， 1 H) 8.55 (寬 s，1 H)10.60 (寬 m，1 H)。 實例7 : ΛΓ·(6-{[6·(1-甲基-lH-nb峻_4·基）味峻并【i j-a】咕 140596.doc -52- 201006839 啶-3-基】硫基}-l，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醢胺 實例7a : iV~(6-{[6-(l -甲基-1Η-°比峻-4-基）味吐并[l,2_a] 〇比 啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 該化合物可按照實例lb來製備，但使用〇·57 g 3-漠-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）咪唑并[i，2_a]吡啶、〇_618 #6_硫 基-1,3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺、0 852 g碳酸鉀及5 ml二曱基亞砜。由此獲得0.28 g呈淡黃色固體形式之#气6_ {[6-(1•曱基-1Η-»比唑-4-基）咪唑并[丨，2_a]e比啶·3-基]硫基卜 1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺。 MS ·方法 A ’ [M+H] m/z=447 ; [M-Η]- m/z=445 ; Tr= 0.64 min。 H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.90-0.96 (m，4 Η) 1.88-2.01 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 7.22 (dd, /=8.4, 1.5 Hz, 1 H) 7.62 (d，·7-8·4 Hz，1 H) 7.67 (dd, «7=9.0，1.5 Hz，1 H) 7.75 (d, /=9.0 Hz, 1 H) 7.88 -7.92 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.23 (s，1 H) 8.53 (s, 1 H) 12.59 (br. s.，1 H)。 實例7b : (6-硫基-1，3-笨并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺 該化合物可以如下方式製得： 於20 C下向2 g(6-硫氰基_153_苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醯 胺及70 ml乙醇之懸浮液中添加33 6 mg磷酸二氫鉀於8 ml 水中之溶液，隨後添加3.2 g DL•二硫蘇糖醇。在回流下攪 拌反應介質5小時且然後返回至大約2〇。〇之溫度。隨後添 加400 ml水並在燒結玻璃上過濾出所形成沉澱、用水充分 洗滌、經旋轉過濾器乾燥，且然後乾燥。由此獲得15 §呈 140596.doc -53- 201006839 淡黃色固體形式之（6-硫基-1，3-苯并喧〇坐-2-基）環丙烧曱醯 胺。 MS :方法 B ; [M+H]+ m/z=251 ; [M-Η]· m/z=249 ; Tr= 3.77 min。 實例7c : (6-硫氰基-l，3-苯并噻唑_2•基）環丙烷曱醯胺 該化合物可以如下方式製得： 將5.3 ml環丙烷曱醯氣添加至1〇 g硫氰酸2_胺基-丨，3-苯 并嗟唾-6-基酯（市售產品）及1〇〇 min比咬之溶液中，同時將 溫度維持在大約20X：。將反應介質攪拌4小時且然後添加 500 ml水。藉由燒結玻璃過濾出所形成沉澱，用水充分洗 滌，經旋轉過濾器乾燥，且然後乾燥。由此獲得13 g呈淡 黃色固體形式之（6-硫氰基-i，3_苯并嗟峻_2_基）環丙烷甲酿 胺’該化合物直接用於後續階段中。 實例7d: 3-漠_6-(1_曱基_1H“比唾_心基）㈣并[12冲比啶 該化合物可按照實例2d來製備，但使用丨5 g 6(ι甲基_ 1HW坐-4-基）啼唾并[^十比啶、〇 46仙臭、2〇如水及 3〇 ml乙醇。由此獲得丨.72 g呈乳狀固體形式之3_溴·6·(1_ 甲基-1Η-吡唑_4·基）咪唑并[12 a]吡啶。 MS ： 實例7e 方法A ’· [M+Hrm/zy??，· ΤΓ=〇·35 min。 :6_(1-甲基_1H-吡唑-4_基）咪唑并[12a]吡啶 該化合物可按照實例2e來製備，但使用3 g 6_碘咪唑 [’]啶27 ml 一甲基甲醯胺、125 mg四（三苯基觸 鈀、I·4 g碳酸氫鈉於18 ml水中之溶液及2 7 g〇甲基u 吡唾-4-基）蝴酸。由此獲得h5 g 6_(1•甲基⑴“比哇^基 140596.doc •54. 201006839 咪唑并[l，2-a]吼啶。 MS :方法b ; [M+h]+ m，z=199 ; Tr=0.5 min。 實例8 : iV-(6-{[6-(lH-吡唑-4-基）咪唑并啶_3_基】 硫基}-l，3-苯并嗟嗤_2_基）環丙燒甲班胺 實例8a : ΛΓ-(6-{[6-(1Η-吡唑-4-基）咪唑并n，2_a]吡啶_3_基] 硫基}-1，3-苯并嗟β坐·2-基）環丙烧甲醢胺 該化合物可按照實例lb來製備，但使用1331 g 3_溴_6_ 籲 （1H-吡唑-4-基）味唑并[i，2-a]吡啶、〇.252 g(6_硫基_13_苯 并嘆唾-2-基）環丙烷甲醯胺、0.278 g碳酸鉀及3.3 ml二曱 基亞職。由此獲得0.025 g呈乳狀固體形式之#-(6_{[6_(1Η· 吼唑-4-基）咪唑并n,2_a]„比啶_3_基]硫基}_丨，3_苯并噻唑_2_ 基）環丙烧曱酿胺。 MS :方法B ; [M+H]+ m/z=433 ; [M-Η]· m/z=431 ; Tr= 2.82 min。 !H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 0.88-1.00 (m, 4 H) φ !-93-2.03 (m, 1 H) 7.50 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H) 7.69 (d, ^=8.5 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.30 (s, 2H) 8.66 (s, 1 H) 8.86 (s，1 H) 12.66 (s，1 H)。 實例 8b · 3->臭·6-(ΐΗ-β比 e坐-4-基）咪 e坐并[i，2-a]Dit^ 該化合物可按照來實例2d製備，但使用0.789 g 6-(1Η-吡 嗤-4-基）咪唾并吡啶、〇 263 ml溴、1〇 ml水及16 ml 乙醇。由此獲得i g呈棕色固體形式之3_溴-6_(111_吡唑_4· 基）咪唑并[l，2-ap比啶。 140596.doc -55· 201006839 MS :方法B ; [m+H]+ m/z=263 ; [M-H]- m/z=261 ; Tr= 0.81 min。 實例8c : 6-(lH-吡唑-4-基）咪唑并[i,2-a]吡啶 該化合物可按照實例2e來製備，但使用2 g 6_碘咪唑并 [1，2-a] °比咬、18 mi二曱基甲醯胺、85 mg四（三苯基膦） 把、0.84 g碳酸氫鈉於〗2 ml水中之溶液及〇·96 g(lH-吡唑_ 4-基）蝴酸。由此獲得0.789 g 6-(1Η-0比0坐-4-基）味〇坐并[ι，2_ a]0比咬。 MS :方法 A ; [Μ+ΗΓ m/z=185 ; Tr=0.16 min。 實例9 : ；V-(6-U6_(3·氟苯基）咪唑并【12_a】吡啶_3·基】硫 基}-1，3_苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醢胺 實例9a :沁(6-{[6-(3_氟苯基）咪唑并吼啶_3_基]硫 基}-1,3-苯并嘆唾-2-基）環丙烧甲醯胺 該化合物可按照實例lb來製備，但使用〇·9 g 3_溴_6_(3_ 氟笨基）咪唾并[l，2-a]°比咬、〇·9 g(6-硫基_ι，3_苯并嗟》坐_2_ 基）環丙烷甲醯胺、0.910 g碳酸鉀及9 ml二甲基亞颯。由 此獲得0.168 g呈黃色固體形式之沁(6·{[6·(3·氟苯基）咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺。 熔點>260°C(科夫納熱板法）。 MS :方法B ; [M+H]+ m/z=461 ; [μ·Η]· m/z=459 ; Tr= 3.91 min。 H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 0.89-0.95 (m, 4 H) 1.93-1.98 (m, 1 H) 7.19-7.26 (m, 2 H) 7.47- 7.57 (m, 3 H) 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.84 140596.doc •56· 201006839 (’ HZj 1 Η) 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) i2 59 咖 s，i H)。 實例9b 3、臭_6_(3_氣苯基）味唑并[m]。比咬 該化合物可按照實例2d來製備，但使用丨7 g 6_(3_氟苯 基）味嗤并[1，2叫°比啶、0.42 ml漠、20 ml水及35 ml乙醇。 由此獲得1 g呈棕色固體形式之3_溴-6-(3-氟苯基）咪唑并 [1，2-a]n比 〇定。 MS .方法A ; [M+H]+ m/z=291 ; Tr=0.74 min。 實例9c : 6-(3-氟苯基）咪唑并[12_a]吡啶 該化合物可按照實例2e來製備，但使用2 g 6_碘咪唑并 [,]匕咬35 ml二曱基曱酿胺、83 mg四（三笨基膦） 鈀、1.64 g碳酸氫鈉於Μ mi水中之溶液、及i §夂氟苯 基硼酸。由此獲得氟笨基）咪唑并[12a]吡啶。 MS :方法 a ; [M+H]+m/z=213 ; Τγ=〇·41 min。 實例10 : iV_(6·{[6_((3_氟_4_甲基）苯基）咪唑并【ny吡啶 3-基1破基}·1，3_苯并噻唑_2_基）環丙烷甲鏟胺 實例10a :沁(6-{[6-((3-氟-4-曱基）苯基）咪唑并吼啶_ 3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 該化合物可按照實例lb來製備，但使用1.22 g 3-漠-6-((3-氟-4-曱基）苯基）咪唑并[u-a]。比啶、ι·〇3 g(6_硫基· 1，3-苯并噻唑_2-基）環丙烷甲醯胺、L3 g碳酸鉀及9 ml二甲 基亞颯。由此獲得0.32 g呈黃色固體形式之#-(6-丨[6-(Χ3-氟-4-甲基）苯基）咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基]硫基}-1，3-苯并咳 唑-2-基）環丙烷甲醯胺。 140596.doc • 57· 201006839 熔點>260°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=473 ; [Μ ηγ m/z=475 ; Tr=0.99 min。 NMR (400 MHz，DMSCW6) s ppm 〇 89 〇 97 (m，* h) 1.92-2.00 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 7.22 (dd, J=8 3 1 5 Hz 1 H) 7.33-7.42 (m，2 H) 7.47 (d，J=1〇 7 Hz，i h) 7 62 ⑷ 7=8.3 Hz, 1 H) 7.77 (dd, 7=9.3,1 Hz, l H) 7.82 (d, 7=9.3 Hz, 1H) 7.90 (d, ^1·5Ηζ, 1H) 8.12(s, 1H) 8.58(s, 1H) 12.60 (br. s., 1 H)。 實m〇b: 3ΐ6_((3·氟斗甲基）苯基）味㈣[m]吼啶 該化合物可按照實例2d來製備，但使用丨7 g 6((3_氟_4· 曱基）苯基）咪唾并[1，2♦比咬、0.37 ml漠、15 ml水及3〇 ml乙醇。由此獲得L22 g呈灰色固體形式之3_溴_6((3•氟_ 4-甲基）苯基）咪唑并[12-a]»比啶。 MS .方法 A ; [M+H]+ m/z=305 ; Tr=0.86 min。 實例10c : 6-((3-氟-4-甲基）苯基）咪唑并n，2_a]吡啶 該化合物可按照實例2e來製備，但使用21 g6碘咪唑并Ο [1,2 a]比咬、30 ml 一甲基曱酿胺、85 mg四（三苯基麟） 把、1.73 g碳酸氫鈉於23 mi水中之溶液及i 38吕（3_氟_4甲 基）笨基硼酸。由此獲得Ug呈棕色固體形式之6_((3_氟_4_ 甲基）苯基）咪唑并[l，2-a]吡啶。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=227 ; Tr=0.52 min。 實例11 : 4-{4-【3-({2-[(環丙基羰基）胺基】-l，3-苯并噻唑_6_ 基}硫基）咪唑并[1，2-3】吼啶_6-基】-1丑-吡唑-1-基}六氩吡 140596.doc •58· 201006839 啶·ι-甲酸第三丁基酯 實例lla . 4-丨4-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基卜丨^苯并噻唑_ 6基丨硫基）°米唾并H，2-a]吡啶-6-基]-1H-吡唑-l-基}六氫吡 啶-1-甲酸第三丁基酯 該化合物可以如下方式製得： 將340 mg 4_[4_(3-溴咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-1Η-吡唑-1-基]六氫吡啶甲酸第三丁基酯、21〇 mg(6_硫基_丨，3_苯 并噻唑基）環丙烷甲醯胺、250 μΐ N，N-二異丙基乙胺、 104 mg奏（二亞苄基丙洞）二鈀（〇)、132 mg 4,5-雙（二苯基 膦基）-9,9-二曱基咕噸及1〇 mi 14_二噁烷裝入密封玻璃管 中。在反應介質中通入5分鐘氬後，將介質於16〇。匸下微波 加熱25分鐘。返回至大約2〇t：之溫度後，用25 ml 95/5(以 體積計）二氣甲烷/甲醇之混合物稀釋介質且然後用3〇以丨蒸 餾水洗滌有機相2次，經硫酸鎂乾燥，過濾並在低壓下濃 縮至乾燥。在氬壓力下在矽膠上層析蒸發殘餘物（洗脫 液：二氯甲烷/甲醇96/4(以體積計））。由此獲得217 mg呈 白色固體形式之4-{4-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]_ι，3-苯并 噻唑-6-基}硫基）咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-1//•吡唑-1-基}六 氫吡啶-1 ·甲酸第三丁基酯。 熔點：247°C(科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=616 ; [M-H]· m/z=445 ; Tr=0.91 min 〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.83-1.02 (m, 4 H)； 1.42 (s, 9 H) ； 1.69-1.85 (m, 2H) ； 1.88-2.09 (m, 3 H)； 140596.doc •59· 201006839 2.80-3.01 (m，2 Η) ; 4.04 (d，/=14.4 Hz，2 Η) ; 4.27-4.43 (m, 1 H) ； 7.21(dd, /=2.0^8.6 Hz, 1 H) ； 7.62 (d5 7=8.3 Hz, 1 H) , 7.70(dd, 7=1.7^9.3 Hz, 1 H) ； 7.75(dd, /=1.0 &9.3HZ，1H);7 90 (d，>2.0Hz，lH);7.95(s,lH); 8·03 (S’ 1 H) ; 8·38 (s，1 H) ; 8.57(dd, /=1.0及 1.7 Hz, 1 H) ; 12.59 (寬 s,〗H)。 實例lib _ 4-[4-(3-溴咪唑并[12_a]吡啶_6·基）_1H吡唑小 基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯 該化合物可以如下方式製得： 使860 mg 4-[4-(咪唑并[na]吡啶_6_基）_1H吡唑·i基] 六氫吡啶_1_曱酸第三丁基酯、80 ml氣仿及417 mg N·溴琥 ί白酿亞胺之混合物回流過夜。將介質冷卻至大約2〇。〇之溫 度且然後藉由在低壓下蒸發而濃縮。在氬壓力下在石夕膠上 層析所分離殘餘物（洗脫液：乙酸乙酯/曱醇80/20(以體積 計））。由此獲得1.046 g呈琥珀色膠形式之4-[4-(3-溴咪唑并 [l，2-a]*it咬-6-基·»坐-1-基]六氫°比咬-l -甲酸第三丁基 酯，其直接用於後續階段中。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=446 ; Tr=0.76 min。 !H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ ppm ： 0.83-1.02 (m, 4 H) ； 1.42 (s, 9 H) ； 1.69-1.85 (m, 2H) ； 1.88-2.09 (m, 3 H) ； 2.80-3.01 (m, 2 H) ； 4.04 (d, /=14.4 Hz, 2 H) ； 4.27-4.43 (m，1 H) ; 7.21(dd，/=2.0及 8.6 Hz，1 H) ; 7.62 (d， «7=8.3 Hz, 1 H); 7.70(dd, ·7=1·7及 9.3 Hz，1 H); 7.75(dd， */=1.0及 9.3 Hz, 1H) ; 7.90 (d，·7=2.〇 Hz，1 H) ; 7.95 (s, 1 140596.doc • 60· 201006839 Η) ’ 8.03 (s，1 η) ; 8.38 (s，1 Η) ; 8.57(dd，/=1·〇及 1.7 Hz， 1 Η) ; 12.59 (寬 s，1 H)。 實例UC · 4-[4_(咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）·ιΗ_吡唑小基]六 氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯 該化合物可以如下方式製得： 在大約20 C之溫度下將1 · 1 g 6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸 鹽、45 ml 1,2-二甲氧基乙烷、3 2爪丨氫氧化鈉（1N水溶液） 及4·[4·(4,4,5,5-四甲基_13,2_二氧硼味·2_基）〇比唑a基]· 六氫吡啶-1-曱酸第三丁基酯之溶液攪拌3〇分鐘。然後添加 138 mg二氣雙（三苯基膦）鈀並使反應介質達到65乞並保持 30分鐘’且然後在大約20〇c之溫度下攪拌16小時。然後將 介質倒入450 ml蒸餾水中並用60 ml二氣甲烷萃取4次。用 60 ml蒸餾水洗滌合併的有機萃取物、經硫酸鎂乾燥、過 濾並在低壓下濃縮至乾燥。在氬壓力下在矽膠上層析所得 殘餘物（洗脫液：二氣曱烷/甲醇96/4(以體積計））。由此獲 得 865 mg黃色油狀4-[4-(味。坐并[l，2-a]D&°^-6-基比》坐-1-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=368 ; Tr=0.60 min。 *H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm ： 1.43 (s, 9 H)； 1.81(qd,t/=4.3&12.2Hz，2H);2.05(dd，《/=2.0&12.0Hz， 2 H) ； 2.88-3.00 (m, 2 H) ； 4.02-4.06 (m, 2 H) ； 4.34-4.44 (m，1 H) ; 7.45-7.52 (m，l H) ; 7.53-7.60 (m，2 H) ; 7.86 (s, 1 H) ; 7.90 (s，1 H) ; 8.29 (s，1 H) ; 8.80 (s, 1 H)。 實例 lid : 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味 _2-基）_ 吡 140596.doc -61 · 201006839 唾-1-基]-六氫咣啶-1_甲酸第三丁基酯 該化合物可按照專利w〇2〇〇7/〇06187，第34頁所闡述來 製備。 實例12 : 7V_[6-({6-【l-(六氩吡啶·4基μ仏吡唑_4基】咪唑 并[l，2-a]吡啶_3-基}硫基）_13_苯并噻唑基】環丙烷甲 醢胺 該化合物可以如下方式製得： 將176 mg 4-{4-|>({2-[(環丙基羰基）胺基]_13_苯并噻 唑-6-基}硫基）咪唑并[i，2_a]吡啶_6_基]_17^吡唑基丨六氫 β比咬-1-曱酸第二丁基酯及2.6 mi存於ι，4-二噁燒中之鹽酸 (4 Μ溶液）的混合物在大約2(rc之溫度下攪拌16小時。然後 介質藉由在低壓下蒸發而濃縮至乾燥，且將所分離固體用 5 ml異丙基醚研磨，經燒結玻璃過濾，用5 ml異丙基醚洗 務3 \ ’經紅轉過遽器乾燥，.並在低壓下乾燥。將固體重 新吸收於5 ml丙酮中並研磨5分鐘，且然後過濾，用5 w丙 嗣洗滌2次’經旋轉過濾器乾燥，，並在低壓下乾燥。由 此獲得160 mg呈灰棕色固體形式之·（六氫吡啶_ 4-基）-17/-吡唑-4-基]咪唑并吡啶_3_基丨硫基苯 并嗟11 坐-2-基]ί哀丙烧甲釀胺。 熔點：230°C，黏（科夫納熱板法）。 MS :方法 A ; [M+H]+ m/z=516 ; [M-Η]· m/z=514 ;

Tr=0.51 min。 H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm ： 0.87-0.99 (m, 4 H) , 1.93-2.04 (m, 1 H) , 2.08-2.29 (m, 4 H) ； 3.00-3.15 140596.doc -62- 201006839 (m, 2 Η) ； 3.34-3.43 (m, 7=13.7 Hz, 2 H) ； 4.44-4.57 (m, 1 H); 7.42(dd, «7=2.1 及 8.4 Hz，1 H); 7.67 (d，/=8.6 Hz，1 H) ; 7.94-8.04 (m, 2 Η) ; 8.10-8.17 (m，2 H) ; 8.50 (s，1 H) ； 8.54 (s, 1 H) ； 8.73-8.89 (m, 2 H) ； 8.96-9.09 (m, 1 H) ; 12.65 (s，1 H)。 實例13 :醫藥组合物 製備對應於以下配方之錠劑： 實例1之產物......................................〇-2 g 最終錠劑之賦形劑................................1 g (賦形劑之具體實例：乳糖、滑石粉、澱粉、硬脂酸鎂）。 將實例1作為醫藥製劑之實例，若需要，可使用本申請 案中實例中的其他產物製造此製劑。 藥理學部分： 實驗方案 I)MET、麯胞質結構域之表現及纯化 在杆狀病毒中之表現： 將 pFastBac (Invitrogen)中之His-Tev-MET (956-1390)重 組DNA轉染至昆蟲細胞，且在若干病毒擴增步驟後，測試 最終杆狀病毒原液之目標蛋白的表現。 在27°C下用重組病毒感染72 h後，藉由離心收穫SF21細 胞培養物並將細胞顆粒儲存於下。 纯化：

將細胞顆粒重新懸浮於溶胞緩衝液中（緩衝液A [50 mM

HEPES(pH 7.5)，250 mM NaCl，10% 甘油，1 mM 140596.doc -63· 201006839 TECP] ; +蛋白酶抑制劑之混合劑，Roche Diagnostics，無 EDTA，參考1873580)，在4°C下攪拌直至混合物達到均 質，且然後使用「Dounce」型設備機械地使細胞溶解。 離心後，在4°C下用鎳螯合物樹脂（His-Trap 6 Fast FlowTM，GE Healthcare)培養溶胞上清液2 h。在用20體積 緩衝液A洗滌後，將懸浮液填入管柱中，並用緩衝液B(緩 衝液A+290 mM咪唑）梯度洗脫蛋白質。 出於電泳分析（SDS PAGE)之目的，合併含有目標蛋白 之部分、藉由超濾（10 kDa截留分子量）濃縮並注射於在緩 衝液A中平衡之排除層析管柱（SuperdexTM 200，GE Healthcare)上。 在以酶促方法切除組胺酸標籤後，將蛋白質重新注射於 在緩衝液A中平衡之新IMAC鎳螯合物層析管柱（His-Trap 6 Fast FlowTM，GE Healthcare)上。最後將用緩衝液B梯度洗 脫且在電泳（SDS PAGE)後含有目標蛋白之部分合併並儲 存於-80°C下。 為產生自身磷酸化蛋白，在添加2 mM ATP、2 mM MgCl2及4 mM Na3V04後於環境溫度下培養先前部分1 h。 在用5 mM EDTA終止反應後，將反應混合物注射於在緩衝 液A+4 mM Na3V04中預平衡之HiPrep脫鹽管柱（GE Healthcare)上，併合併含有目標蛋白（SDS PAGE分析）之 部分並儲存於-80°C下。藉由質譜法（LC-MS)及肽譜圖法檢 驗磷酸化程度。

II)鲥試A及B 140596.doc •64- 201006839 A) 測試A:以96孔模式之HTRF MET分析 在測試分子（針對0.17 Nm至10 μΜ之最終濃度範圍，3% DMSO最終濃度）存在下在10 mM MOPS緩衝液（pH 7.4, 1 mM DTT，0.01% Tween 20)中培養MET(最終濃度為 5 nM)，酶促反應之最終體積為50 μΐ。用基質溶液引發該反 應以使最終濃度為1 pg/ml poly-(GAT)、10 μΜ ΑΤΡ及5 ‘ mM MgCl2。在環境溫度下培養10 min後，在每個孔中存 在80 ng抗生蛋白鏈菌素61SAXLB(Cis-Bio公司）及18 ng抗-❹ 磷酸化酪胺酸Mab PT66-銪穴狀化合物下用30 μΐ混合物終 止反應以獲得50 mM Hepes(pH 7.5)、500 mM氟化卸、 0.1% BSA及133 mM EDTA之最終溶液。在環境溫度下培 養2小時後，在2個波長620 nm及665 nm下用TRACE/HTRF 技術之讀數器讀取讀數，並根據665/620比計算％抑制。 用此測試A針對實驗部分中作為實例之式（I)產物所獲得 之結果使IC50小於5 00 nM，且尤其小於100 nM。 B) 測試B : MET自身磷酸化之抑制；ELISA技術 (pppY1230,1234,1235) a)細胞溶解產物：將ΜΚΝ45細胞以20 000個細胞/孔以200 μΐ於RPMI介質+10% FCS + 1% L-麩胺醯胺中接種於96-孔板 - 中（細胞包被BD聚離胺酸）中。使其在培養箱中黏附24小 時。 在接種後次日細胞用產物以6個濃度一式兩份地處理1 h。用相同最終量之DMSO處理至少3個對照孔。

產物稀釋：以10 mM存於純DMSO中之原液-在純DMSO 140596.doc -65- 201006839 中在10 mM至30 μΜ之範圍内，其中增量為3-中間於培養 基質中稀釋至1/50且然後移出10 μΐ直接添加至細胞（2〇〇 μΐ)中：最終範圍10 000至30 ηΜ。 在培養結束時，小心移出上清液且用200 μΐ PBS沖洗。 其後，將1〇〇 μΐ溶胞緩衝液直接放置於冰上之孔中並在4°C 下培養30分鐘。溶胞緩衝液：1〇 mM Tris HCl(pH 7.4)、 100 mM NaCl ' 1 mM EDTA ' 1 mM EGTA ' 1% Triton X-100、10%甘油、0.1% SDS、0.5%脫氧膽酸鹽、20 mM NaF、2 mM Na3 V〇4、1 mM PMSF及抗蛋白酶混合劑。 將100 μΐ溶解產物轉移至V形底聚丙烯板中並立刻實施 ELISA，或將該板在_80〇C下冷凍。 b)磷酸化 MET ELISA BioSource 套組 KHO0281 向套組板之各孔中添加70 μΐ套組稀釋緩衝液+30 μΐ細胞 溶解產物或30 μΐ溶胞緩衝液用以空白對照。在環境溫度下 於輕微攪拌下培養2 h。 用400 μΐ套組洗滌緩衝液沖洗各孔4次。在環境溫度下用 100 μΐ抗磷酸化MET抗體培養1小時。 用400 μΐ套組洗滌緩衝液沖洗各孔4次。在環境溫度下用 1〇〇 μΐ抗兔HRP抗體培養30分鐘（僅發色體之孔除外）。 用400 μΐ套組洗滌緩衝液沖洗各孔4次。引入1〇〇 0丨發色 體並在環境溫度下於黑暗中培養30分鐘。 用100 μΐ終止溶液終止反應。於450 ηΜ下在Wallac Victor板讀數器上〇1秒後立刻讀數。 C)測試C:藉由14(：_胸苷脈衝量測細胞增生 140596.doc •66· 201006839 在3 7°C及5°/。C02下將細胞以180 μΐ接種於Cytostar 96-孔 板中達4小時：HCT116細胞以2500個細胞/孔之比率存於 DMEM介質+10%胎牛血清+ 1%L-麩胺醯胺中，且MKN45細 胞以7500個細胞/孔之比率存於RPMI介質+10°/。胎牛血清 + 1%L-麩胺醯胺中。將該等培養4個小時之後，根據針對 ELISA所提出之稀釋方法添加10 μΐ產物作為20倍濃縮溶 液。自10 000 ηΜ至0.3 ηΜ在10個濃度下一式兩份地測試 產物，其中增量為3。 在處理72 h後，以10 pCi/ml添加10 μΐ 14C-胸苷以獲得 0.1 pCi/孔。在24小時脈衝及96 h處理後，在Micro-Beta機 器（Perkin-Elmer)上量測14C-胸苦之納入。 分析之所有步驟均在BIOMEK 2000或TECAN站上自動 進行。 用此測試B針對實驗部分中作為實例之式（I)產物所獲得 之結果使IC50小於10 mM且尤其小於1 mM。 針對實驗部分中作為實例之產物獲得之結果於下文藥理 學結果表中給出，如下所述： 對於測試A，符號+對應於小於500 ηΜ且符號++對應於 小於100 ηΜ ; 對於測試Β，符號+對應於大於500 ηΜ且符號++對應於 小於100 ηΜ ; 對於測試C，符號+對應於小於1 0 mM且符號++對應於小 於 1 mM ; 藥理學結果表： 140596.doc -67- 201006839 實例 測試A 測試B 測試C 1 ++ ++ ++ 2 ++ + ++ 3 ++ ++ ++ 4 ++ ++ 5 ++ ++ ++ 6 ++ ++ ++ 7 ++ ++ ++ 8 ++ ++ ++ 9 ++ ++ ++ 10 ++ ++ ++ 11 ++ ++ ++ 12 ++ ++ ++ 140596.doc 68-

Claims (1)

1. 201006839 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴產物：

   其中： Ra代表氫原子；鹵素原子；芳基基團；或雜芳基基 φ 團，該等芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代； Rb代表氫原子、Rc、-COORc或-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基 基團，所有該等基團均視情況如下文所述經取代； Rd代表氫原子或烷基或環烷基基團； 所有該等上文所定義之烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基及雜芳基基團均視情況經一或多個選自_素原子及以 • 下基團之基團取代：羥基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、 -COOH、-COO烷基、-CONR1R2、-NR1COR2、COR1、 側氧基及雜環烷基，其本身視情況經一或多個選自以下 之基團取代：_素原子、及羥基、烷氧基、烷基、CN、 CF3、-NR3R4、COOH、-COO 烷基、-CONR3R4、 •NR3COR4、-COR3及側氧基基團； 該等烷基及環烷基基團亦視情況經芳基或雜芳基基團 取代，其本身視情況經一或多個選自以下之基團取代： 140596.doc 201006839 鹵素原子及羥基、烷基、烷氧基及NR3R4基團； 該等環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基基團亦視情況 經烷基基團取代’其本身視情況經—或多個選自以下之 基團取代：鹵素原子及羥基、烷基、烷氧基及NR3R4基 團； NR1R2使得：R1與R2相同或不同，ri及R2中之一者 代表氫原子或烧基基團且R1及R2中之另一者代表氫原 子、或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、 NR3R4、雜環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況 經一或多個選自以下之基團取代：_素原子及羥基、烷 基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團；或ri及R2 與其連接之氮原子形成含有3至10個環成員及視情況一 或多個選自Ο、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此 基團包括其所含有之可能NH在内視情況經取代； NR3R4使得：R3與R4相同或不同，R3及R4中之一者 代表氫原子或烷基基團且R3及R4中之另一者代表氫原 子、或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、雜 環烧基、雜芳基或苯基基團’其本身視情況經一或多個 選自以下之基團取代：齒素原子及羥基、烷基、烷氧 基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團；或R3及R4與其連接 之氮原子形成含有3至10個環成員及視情況一或多個選 自Ο、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此基團包括 140596.doc 201006839 其所含有之可能NH在内視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的該 等環狀基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同 的基團取代：齒素原子、羥基、侧氧基、烷氧基、 ΝΑ、NH烷基及N(烷基）2基團、及烷基、苯基、CHr苯 基及雜芳基基團，以使在後面的基團中，該等烷基、苯 基及雜芳基基團本身視情況經一或多個選自齒素原子及 以下基團之基團取代：羥基、含有1至4個碳原子之烷基 及烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2 ; 以上所有該等烷基（alk)及烷氧基基團均含有個碳原 子； 該等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對 映異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 2.如請求項1之式（I)產物，其中： Ra代表氫原子；齒素原子；或芳基或雜芳基基團，該 等芳基及雜芳基基團視情況如下文所述經取代； Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基基團或環烷基基團，二者均視情況經 一或多個選自以下基團之基團取代：羥基、烷氧基'、 NR1R2、雜環烧基、芳基及雜芳基，其本身視情況如下 文所述經取代； Rd代表氫原子或烷基基團； 所有該等上文所定義之烧基、環烧基、雜環燒基芳 140596.doc 201006839 基及雜芳基基團均視情況經一或多個選自_素原子及以 下基團之基團取代：羥基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、 -COO烷基、-CONR1R2、烷基及雜環烷基基團，其本身 視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵素原子、及 烷基、COOH、-COO烷基及-CONR3R4基團； NR1R2使得：R1與R2相同或不同，R1及R2中之一者 代表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原 子、或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、 NR3R4、雜環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況 經一或多個選自以下之基團取代：A素原子及羥基、烷 基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團；或R1及R2 與其連接之氮原子形成含有3至10個環成員及視情況一 或多個選自0、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此 基團包括其所含有之可能NH在内視情況經取代； NR3R4使得：R3與R4相同或不同，R3及R4中之一者 代表氫原子或烷基基團且R3及R4中之另一者代表氫原 子、或環烷基基團或烷基基團，其視情況經一或多個選 自以下之可相同或不同之基團取代：羥基、烷氧基、雜 環烷基、雜芳基或苯基基團，其本身視情況經一或多個 選自以下之基團取代：i素原子及羥基、烷基、烷氧 基、NH2、NH烷基及N(烷基）2基團；或R3及R4與其連接 之氮原子形成含有3至1 0個環成員及視情況一或多個選 自Ο、S、N及NH之其他雜原子的環狀基團，此基團包括 140596.doc 201006839 其所含有之可能NH在内視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的該 等環狀基團視情況經一或多個選自以下之可相同或不同 的基團取代：鹵素原子、羥基及烷氧基基團、及烷基、 苯基及CH2-苯基基團，其中該等烷基及苯基基團本身視 情況經一或多個選自以下之可相同或不同的基團取代： 鹵素原子及烷基、羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷 基）2基團； 以上所有該等烷基（alk)或烷氧基基團均含有1-6個碳原 子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對 映異構之同分異構體形式，以及該等式（I)產物與無機酸 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 3.如請求項1或2之式（I)產物，其中： Ra代表氫原子；_素原子；或視情況經一或多個選自 鹵素原子及以下基團之基團取代之苯基或°比唑基基團： 羥基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、 烷基及雜環烷基，其本身視情況經一或多個選自以下之 基團取代：鹵素原子、及烷基、COOH、-COO烷基及 -CONR3R4基團； Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表烷基或環烷基基團，二者均視情況經一或 多個選自以下基團之基團取代：羥基、烷氧基、NR1R2 及苯基，其本身視情況經一或多個選自以下之基團取 140596.doc 201006839 代：鹵素原子、及經基、烧氧基、烧基、NH2、NH炫基 及N(烷基）2基團； Rd代表氫原子或烷基基團； NR1R2使得：R1與R2相同或不同，R1及R2中之一者 代表氫原子或烷基基團且R1及R2中之另一者代表氫原 子、或視情況經一或多個選自以下基團之可相同或不同 之基團取代的環烷基基團或烷基基團：羥基、烷氧基、 NR3R4、或苯基基團，其本身視情況經一或多個選自以 下之基團取代：齒素原子及羥基、烷基、烷氧基、 NH2、NH烷基及N(烷基h基團，·或尺1及尺2與其連接之氮 原子形成含有4至7個環成員及視情況選自〇、s、N及NH 之另一雜原子的環狀基團’此基團包括其所含有之可能 NH在内視情況經取代； NR3R4使得：R3及R4可相同或不同，其代表氫原子或 視情況經一或多個選自羥基或烷氧基基團之可相同或不 同之基團取代的烷基基團；或们及尺々與其連接之氮原子 形成含有4至7個環成員及視情況選自〇、s、N&NH之另 雜原子的環狀基團，此基團包括其所含有之可能NH在 内視情況經取代； R1及R2或R3及R4可分別與其連接之氮原子形成的該 等環狀基團視情況經一或多個可相同或不同的基團取 代，如請求項1及2中任一項所定義； 以上所有該等烷基（alk)或烷氧基基團均含有丨至^個碳 原子； 140596.doc 201006839 該等式⑴產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對 映異構之同分異構體形式，以及該等式⑴產物與無機酸 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 4.如請求項1或2之式（I)產物，其中： Ra代表氫原子，南素原子；或視情況經一或多個選自 鹵素原子及以下基團之基團取代之苯基或吼唑基基團： 烧基及雜ϊ衣烧基’其本身視情況經一或多個選自_素原 子、烷基及-COO烷基基團之基團取代； Rb代表氫原子、_c〇-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表視情況經一或多個選自羥基、烷氧基及 NR1R2基團之基團取代之烷基或環烷基基團； Rd代表氫原子； NR1R2使得：R1及R2可相同或不同，其代表氫原子或 烷基基團，其視情況經一或多個選自以下之可相同或不 同之基團取代：羥基、烷氧基、NH2、NH烷基及N(烷 基）2基團；或R1及R2與其連接之氮原子形成含有4至7個 環成員及視情況選自Ο、S、N及NH之另一雜原子的環狀 基團，其視情況經烷基、苯基或-CH2-苯基基團取代，後 面的基團本身視情況經一或多個選自以下之可相同或不 同的基團取代：函素原子及烷基、羥基、烷氧基、 NH2、NH烷基及N(烷基）2基團； 以上所有該等烷基（alk)或烷氡基基團均含有1至4個碳 原子， 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對 140596.doc 201006839 ， 映異構之同分異構體形式，以及該等式（i)產物與無機酸 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 5. 如請求項1或2之式（I)產物，其中： Ra代表氫原子或視情況經一或多個選自齒素原子及以 下基團之基團取代之苯基或吼唑基基團··烷基及六氫吡 啶基，其本身視情況經-COO烷基取代； Rb代表氫原子、-CO-Rc基團或-CO-NRcRd基團； 其中Rc代表視情況經烷氧基或NR1R2基團取代之環丙 基基團或烷基基團； Rd代表氫原子， NR1R2使得：R1及R2可相同或不同’其代表氫原子或 烧基基團’·或R1及R2與其連接之氮原子形成嗎啉基基 團； 以上該等烧基或烧氧基基團含有1至4個碳原子； 該等式（I)產物呈所有可能的外消旋、對映異構及非對 映異構之同分異構體形式，以及該等式（1)產物與無機酸 及有機酸或與無機鹼及有機鹼形成之加成鹽。 6. 如请求項1或2之式（I)產物’其對應於下式： -#-{[6-(咪唑并[l，2-ap比啶-3-基）硫基]_13笨并噻唑_2_ 基}環丙烷曱醯胺 -ό-{[6-(4-氣苯基唾并[i，2-a]»比啶_3•基]硫基卜13苯 并噻唑-2-胺 • Λ^(6_{[6_(4·氟苯基）咪♦并[12_a] β比嘴基]硫基卜 1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷甲醯胺 140596.doc -8 - 201006839 _ M(6-{[6-(4-氟苯基）咪唑并[12_a]n比啶_3基]硫基}_ i，3-笨并噻唑-2-基）乙醯胺 1 (6-{[6-(4-氟笨基）咪唑并[12_a] β比啶_3基]硫基卜 i，3-苯并°塞嗤·2·基）-3-(2-甲氧基乙基）脲 1 (6-{[6-(4_氟笨基）咪唑并[12_a] „比啶_3_基]硫基卜 13-笨并噻唑-2-基）·3-[2-(嗎啉-4-基）乙基]脲 #-(6-{[6-(1_甲基-1Η_吡唑_4_基）咪唑并[12_叫吡啶-3_ 基]硫基}-1,3-笨并噻唑_2_基）環丙烷曱醯胺 -iV-(6-{[6_(1H_e比唑_4基）味唑并[12_小比啶_3基]硫 基}-1，3-苯并噻唑·2_基）環丙烷甲醯胺 -W(6-{[6-(3-氟苯基）咪唑并[1;2_a]。比啶_3_基]硫基卜 1，3-笨并噻唑_2_基）環丙烷甲醯胺 _ #-(6-{[6-((3-氟-4-曱基）苯基）咪唑并[u-ap比啶·3·基] 硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基）環丙烷曱醯胺 • 4-{4-[3-({2-[(環丙基羰基）胺基]_13_苯并噻唑_6_基） 硫基）咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-1Η-"比唑-l-基}六氫"比 咬_1-甲酸第三丁基酯 _ #-[6-({6-[1-(六氫吡啶-4-基）1丑-吡唑-4-基]咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基}硫基）-1,3-苯并噻唑-2-基]環丙烷甲 醜胺 以及該等式⑴產物與無機酸及有機酸或與無機鹼及有機 驗形成之加成鹽。 一種製備如請求項1至6中任一項之式（I)產物的方法，其 係根據下文所定義之反應圖1製備： 140596.doc •9· 201006839 反應圈1 :

   (I) ⑴ Rb = H 其中取代基Ra及Rb具有請求項1至6中任一項中所指出之 含義。 8· 一種製備如請求項1至6中任一項之式（I)產物的方法其 係根據下文所定義之反應圖2製備： 反應明2 :

   0 R Rc(Rd)NH (F)

   (A) 其中取代基Ra、Rc及Rd具有請求項中任—項中所指 140596.doc 201006839 出之含義。 9. 一種製備如請求項⑴中任一項之式⑴產物的方法，其 係根據下文所定義之反應圖3製備： 反應圖3 :

   Ra (A) 其中取代基Ra、RC及Rd具有請求項1至6中任一項中所指 出之含義。 10· —種如請求項1至6中任一項之式⑴產物以及該等式⑴產 物與醫藥上可接受之無機酸及有機酸或與醫藥上可接受 之無機驗及有機鹼形成之加成鹽作為藥物之用途。 η· 一種如請求項6之式⑴產物以及該等式（I)產物與醫藥上 可接受之無機酸及有機酸或與醫藥上可接受之無機驗及 有機檢形成之加成鹽作為藥物之用途。 12_種醫藥組合物’其含有作為有效成分之至少一種如請 求項1至6中任一項之式（I)產物或此產物之醫藥上可接受 之鹽或此產物之前藥及醫藥上可接受之載劑。 140596.doc 201006839 13 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 種如請求項1至6中任—項之4 之式（I)產物或該等產物之醫 樂上可接受之鹽在製備藥物 _ ^ ^ m <用途，該樂物用於抑制 MET蛋白激酶及其突變體形式之活性。 如請求項13之用途，装φ鎿疋 、蛋白激酶係在細胞培養物 中。 種如β月求項1至6中任一項之式⑴產物在製備藥物中之 用途’該藥物用於治療或預防選自以下群之疾病：血管 增生病症、纖維化病症、「腎小球膜」細胞增生病症、 代謝病症、過敏、哮喘、血栓症、神經系統疾病、視網 膜病變、銀屑病、風濕性關節炎、糖尿病、肌肉變性及 癌症。 一種如請求項1至6中任一項之式⑴產物在製備用於治療 癌症之藥物中的用途。 如蜎求項16之用途，其中該藥物用於治療實體腫瘤或液 體腫瘤。 如請求項16或17之用途，其中該藥物用於治療對細胞毒 性劑具有抗性之癌症。 如請求項16或17之用途’其用於治療原發性腫瘤及/或轉 移性腫瘤’尤其胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、 ***癌及肺癌（NSCLC及SCLC)、惡性膠質瘤、甲狀腺 癌、膀胱癌或乳癌、黑色素瘤、淋巴腫瘤或骨髓造血腫 瘤；肉瘤、腦癌、喉癌或淋巴系統癌、骨癌及胰腺癌。 一種如請求項1至6之式（I)產物在製備用於癌症化學療法 之藥物中的用途。 140596.doc 12 201006839 21· 一種如請求項1至6之式⑴產物在製備藥物中之用途，該 等藥物單獨或組合用於癌症化學療法。 22. 如請求項1或2之式⑴產物，其用作激酶抑制劑。 23. 如請求項1或2之式⑴產物，其用作MET抑制劑。 24· —種上述請求項7至9中所定義及下文重新陳述之式 ⑻、（C)、（D)、（E)、（F)、⑹、（H)、（J)及（κ)的中間 體·

   (K) 其中Ra、Rb、以及汕具有如請求項丨至 ψ ^ M 任一項所指 出之疋義，且R代表第三丁基或苯基基團。 140596.doc -13· 201006839 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   140596.doc