CN101511829A - 2-（吡啶-2-基氨基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成 - Google Patents

2-（吡啶-2-基氨基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成 Download PDF

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卡斯林·马莉亚·弗拉弥
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Abstract

本发明涉及一种制备取代的2－(吡啶－2－基氨基)－吡啶并[2，3－d]嘧啶－7－酮(式1)或其药学上可接受盐的方法，所述化合物可用于治疗细胞增生失调症。

Description

2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成
本申请要求于2006年9月8日递交的美国临时申请60/843,051和于2007年6月5日递交的美国临时申请60/942,104的优先权，上述专利申请通过引用全文***本文。
技术领域
本发明涉及一种制备取代的2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮及其中间体的新型合成路线。
本发明涉及一种用于制备取代的2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受盐的新型方法，所述化合物具有下式(本文中称为“式1”)：
Figure A200780033416D00081
其中，R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C3-C7环烷基；R3是氢、OH、-NH2、芳基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；R5是-(CR7R8)mNR7-或-(CR7R8)m-(含有N环原子的3-10元杂环)，其中，m是0、1、2或3；并且
各个R7和R8独立地是H或C1-C6烷基。
具体地，本发明涉及一种用于制备化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的羟乙基磺酸盐(也被称为“化合物1”)以及中间体的新型方法。
Figure A200780033416D00091
背景技术
美国专利6,936,612对化合物1进行了描述，该专利通过全文***本文。这种化合物是一种蛋白激酶抑制剂，其为一种能够调节细胞周期调控的合成小分子抑制剂。
美国专利申请6,936,612的实施例36公开了化合物1的制备方法。WO2005/005426的实施例1-13中公开了化合物1的羟乙基磺酸盐的制备方法。这些方法都用于合成少量的化合物1的盐，并未设计用于商业大规模生产。因此，非常需要一种CKD抑制剂6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的盐的制备方法，这种方法具有成本效益、可规模化放大并且高产。
发明内容
在一个实施方式中以及与其并不矛盾的任意其它实施方式中，本发明提供了一种制备取代的2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受盐的方法，所述化合物具有下式(本文中称为“式1”)：
Figure A200780033416D00092
其中，R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C3-C7环烷基；
R3是氢、OH、-NH2、芳基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
R5是-(CR7R8)mNR7-或-(CR7R8)m-(含有N环原子的3-10元杂环)，其中，m是0、1、2或3；并且
各个R7和R8独立地是H或C1-C6烷基，
所述方法包括如下步骤：
(a)在过渡金属催化剂、碱和可选膦试剂的存在下，在适当的溶剂中，使式
Figure A200780033416D00101
化合物与式Id化合物进行反应，
Figure A200780033416D00102
其中：
R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C3-C7环烷基；
R2是Br或I；
R3是氢、OH、-NH2、芳基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
R4是-R5-PG，其选自-(CR7R8)m-N(PG)R7和-(CR7R8)m-(含有被PG保护的N环原子的3-10元杂环)，PG是酸敏感胺的保护基团；
R5是不带PG的R4，其为-(CR7R8)m-NR7-或-(CR7R8)m-(含有N环原子的3-10元杂环)，其中，m是0、1、2或3；
R6是C1-C6烷基；并且
各个R7和R8独立地是H或C1-C6烷基，
从而形成式Ie或If化合物；
Figure A200780033416D00111
(b)通过除去PG使式Ie或If化合物中的R5脱保护。
在另一实施方式中以及与其并不矛盾的任意其它实施方式中，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，
Figure A200780033416D00112
所述方法包括如下步骤：
(a)在过渡金属催化剂、碱和可选膦试剂的存在下，在适当的溶剂中，使式
Figure A200780033416D00113
化合物与式Id化合物进行反应，
其中：
R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C3-C7环烷基；
R2是Br或I；
R3是氢、OH、-NH2、芳基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
R4是-R5-PG，其选自-(CR7R8)m-N(PG)R7和-(CR7R8)m-(含有被PG保护的N环原子的3-10元杂环)，PG是酸敏感胺的保护基团；
R5是不带PG的R4，其为-(CR7R8)m-NR7-或-(CR7R8)m-(含有N环原子的3-10元杂环)，其中，m是0、1、2或3；
R6是C1-C6烷基；并且
各个R7和R8独立地是H或C1-C6烷基，
从而形成式Ie或If化合物
Figure A200780033416D00121
(b)随后在适当溶剂中使式Ie或If化合物或其混合物与羟乙基磺酸进行反应，从而得到式I化合物。
在这个实施方式的一个具体方面中以及与其并不矛盾的任意其它具体方面中，R1是C1-C6烷基。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它具体方面中，式I化合物是化合物1
Figure A200780033416D00122
化合物1
PG是Boc，R6是正丁基。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任意其它具体方面中，步骤(a)中的过渡金属催化剂是选自如下的钯化合物：四(三苯基膦)钯[(Ph3P)4Pd]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、二(二亚苄基丙酮)钯(O)[(dba)2Pd]、乙酸钯[Pd(OAc)2]、氯化钯(PdCl2)、双(氰苯)二氯钯[(C6H5CN)2PdCl2]和[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)2Cl2)，步骤(a)中的膦化合物选自2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联二萘(BINAP)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、三苯基膦(Ph3P)、三邻甲苯基膦[(o-CH3Ph)3P]和三叔丁基膦。优选地，过渡金属催化剂是[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)2Cl2)。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任意其它具体方面中，步骤(a)中的碱选自二异丙基乙基胺、碳酸锂、二环己基甲基胺和三乙胺。优选地，步骤(a)中的碱是二异丙基乙基胺。
在另一实施方式中以及与其并不矛盾的任意其它实施方式中，本发明提供了一种制备式Id化合物的方法
所述方法包括如下步骤：
(c)在卤化条件下，使式Ic化合物卤化
Figure A200780033416D00132
从而得到式Ic1化合物
Figure A200780033416D00133
其中，X1是卤素、硫、亚砜或砜；然后
(d)在锂碱的存在下，在适当的溶剂中，使式Ic1化合物与式Ic3化合物进行反应
Figure A200780033416D00141
从而得到式Id化合物。
在这个实施方式的一个具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它具体方面中，步骤(c)中的卤化条件是在乙酸、乙酸钾或乙酸钠的存在下的(R2)2。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它方面中，所述锂碱是二(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它方面中，X1是Cl。
在另一实施方式中以及与其并不矛盾的任何其它实施方式中，本发明提供了另一种制备式Id化合物的方法
所述方法包括如下步骤：
(e)在锂碱的存在下，在适当的溶剂中，使式Ic化合物
与式Ic3化合物进行反应
从而得到式Ic2化合物
(f)在卤化条件下，对所述式Ic2的化合物进行卤化，从而得到式Id化合物。
在这个实施方式的一个具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它具体方面中，步骤(f)中的卤化条件是在乙酸、乙酸钾或乙酸钠的存在下的(R2)2。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它方面中，步骤(e)中的所述锂碱是二(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它方面中，X1是Cl。
在另一实施方式中以及与其并不矛盾的任何其它实施方式中，本发明提供了一种制备式Ic化合物的方法
Figure A200780033416D00152
所述方法包括如下步骤：
(g)在碱、过渡金属催化剂和可选膦试剂的存在下，在适当的溶剂中，使式Ib化合物
Figure A200780033416D00153
与式
Figure A200780033416D00161
化合物进行反应，其中，Ra选自H、C1-C3烷基和-C(O)-C1-C3烷基；
(h)对步骤(g)的所得产物进行分子内环化反应，从而得到式Ic化合物。
在这个实施方式的一个具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它具体方面中，步骤(g)中的过渡金属催化剂是选自如下的钯化合物：四(三苯基膦)钯[(Ph3P)4Pd]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、二(二亚苄基丙酮)钯(O)[(dba)2Pd]、乙酸钯[Pd(OAc)2]、氯化钯(PdCl2)、双(氰苯)二氯钯[(C6H5CN)2PdCl2]和[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)2Cl2)，膦化合物选自2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联二萘(BINAP)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、三苯基膦(Ph3P)、三邻甲苯基膦[(o-CH3Ph)3P]和三叔丁基膦。优选地，步骤(g)中的过渡金属催化剂是双(氰苯)二氯钯，步骤(g)在三邻甲苯基膦的存在下实施。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它具体方面中，步骤(g)中的碱是二异丙基乙基胺，步骤(g)中的过渡金属催化剂是双(氰苯)二氯钯，步骤(g)在三邻甲苯基膦的存在下实施。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它方面中，Ra是H，步骤(h)中的分子内环化反应在偶联剂的存在下实施。通常这种偶联剂可以是碳二酰亚胺，诸如N，N’-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、N，N′-二叔丁基碳二酰亚胺和N，N′-二异丙基碳二酰亚胺；羰基二咪唑衍生物，诸如1，1’-羰基二咪唑(CDI)、1，1’-羰基-二-(1，2，4-***)和1，1’-硫代羰基二咪唑；活性酯形成试剂，诸如N-羟基琥珀酰亚胺、N，N′-二琥珀酰亚氨基碳酸酯和2-噻唑啉-2-硫醇；和其它试剂，诸如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、乙酸酐、三氟甲磺酸酐和乙酰氯。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它具体方面中，Ra是H，步骤(h)中的分子内环化反应在乙酸酐或乙酰氯的存在下实施。
在这个实施方式的另一具体方面中以及与其并不矛盾的任何其它具体方面中，步骤(g)的溶剂选自甲苯和THF。
在另一实施方式中以及与其并不矛盾的任何其它实施方式中，本发明提供了一种制备式Ib化合物的方法
Figure A200780033416D00171
所述方法包括如下步骤：
(i)在碱的存在下，在适当的溶剂中，使式Ia化合物
Figure A200780033416D00172
与式R3-NH2化合物进行反应，从而得到式Ib化合物。
本发明确认化合物2-(2’-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶酮可用于治疗不受控的细胞增生疾病，这种疾病包括，但不限于，诸如癌症、再狭窄和风湿性关节炎的增生疾病。另外，这些化合物可用于治疗炎症和炎症性疾病。另外，这些化合物具有抗感染试剂的效用。而且，这些化合物能够抑制正常未经转化细胞的细胞周期进展从而具有化学防护剂的效用。本发明的一些化合物在对丝氨酸/苏氨酸激酶周期素依赖性激酶4和周期素依赖性激酶6的选择性方面具有意料不到的改进。所述化合物易于合成并且可以通过各种方法施予患者。
式I化合物可以包含手性中心，因而可以以不同的对映异构体形式和非对映异构体形式存在。本发明涉及式I化合物的所有光学异构体和所有立体异构体，这些异构体以这种化合物的外消旋混合物和这种化合物的单独的对映异构体和非对映异构体两种形式存在以及以其混合物形式存在；本发明还分别涉及包含或者采用上述化合物的所有药学组合物以及上述定义的治疗方法。
因为本发明的式I化合物可以具有至少两个不对称中心，所以它们能够以各种立体异构体形式或构型存在。因此，所述化合物可以以单独的(+)-光学活性形式和(-)-光学活性形式以及其混合物形式存在。本发明的范围包括所有上述形式。可以通过已知方法得到单独异构体，例如在最终产物或其中间体的制备过程中进行光学拆分、进行可选的选择性反应或者进行色谱分离。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式(包括水合形式)等同于非溶剂化形式，它们都落在本发明的范围内。
本发明还包括经同位素标记的化合物，它们与上述式I化合物相同，但不同之处仅在于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界通常存在的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药以及所述化合物或所述前药的药学上可接受盐都落在本发明的范围内。本发明中某些经同位素标记的化合物，例如其中掺入诸如3H和14C的放射性同位素的那些化合物，可用在药物和/或底物组织分布试验中。由于氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素易于制备并且易于探测，因而特别优选。而且，被较重的同位素诸如氘(即2H)取代可以赋予某些治疗上的优点，这是因为提高了代谢稳定性，例如延长了体内半衰期或者减少了剂量需求，因而这种方式在一些情况下可能是优选的。经同位素标记的本发明的式I化合物及其前药通常通过实施以下示意图和/或实施例和制法中公开的过程来制备，但是用易于得到的经同位素标记的试剂替代未经同位素标记的试剂。
式I化合物能够进一步形成含有盐的药学上可接受制剂，其包括但不限于式I化合物的酸加成盐和/或碱盐、溶剂化物和N-氧化物。
本发明还提供了一种药物制剂，其包括治疗有效量的式I化合物或其治疗上可接受盐，以及药学上可接受载剂、稀释剂或赋型剂。所有这些形式都落在本发明内。
“烷基”在本发明中意指，具有1-10个碳原子的直链或支化链烃基，其包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
“烯基”意指具有2-8个碳原子和至少一个双键的直链和支化链烃基，其包括但不限于，乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。术语“烯基”包括环烯基和杂烯基，所述杂烯基中，1至3个选自O、S、N或被取代N的杂原子可以替代碳原子。
“炔基”意指具有2-8个碳原子和至少一个三键的直链和支化链烃基，其包括但不限于乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基等。
“环烷基”意指具有3-8个碳原子的单环或多环烃基，例如环丙基、环庚基、环辛基、环癸基、环丁基、金刚烷基、降蒎烷基(norpinanyl)、萘烷基(decalinyl)、降冰片基、环己基和环戊基。上述基团可以被诸如羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等的基团取代。还包括其中1-3个杂原子替代碳的环。这种基团被称为“杂环基”，意指含有至少一个杂原子(选自O、S、N或被取代氮)的环烷基。这种基团的实例包括但不限于，环氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基和吗啉基。
“烷氧基”意指具有1-10个碳原子并通过氧连接的直链或支化链烷基。这种基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。另外，烷氧基指多醚，诸如-O-(CH2)2-O-CH3等
“酰基”意指通过羰基键合的具有1-10个碳原子烷基或芳基(Ar)，即R-C(O)-。例如，酰基包括但不限于C1-C6烷酰基，其包括被取代的烷酰基，其中，所述烷基部分可以被NR4R5或羧基或杂环基取代。典型的酰基包括乙酰基、苯甲酰基等。类似地，术语“乙酰基”指-C(O)CH3。
上述烷基、烯基、烷氧基和炔基可选被取代，优选被1-3个选自如下的基团取代：NR4R5、苯基、取代苯基、硫代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤素、腈基、环烷基和具有1或2个杂原子(选自氮、取代的氮、氧和硫)的5或6元碳环或杂环。“被取代氮”意指具有C1-C6烷基或(CH2)pPh的氮，其中p是1、2或3。还包括全卤取代和多卤取代。
取代烷基的实例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二乙基氨基乙基、2-二甲基氨基丙基、乙氧基羰基甲基、3-苯基丁基、甲磺酰基甲基(methanylsulfanylmethyl)、甲氧基甲基、3-羟基戊基、2-羰基丁基、4-氯丁基、3-环丙基丙基、五氟乙基、3-吗啉代丙基、哌嗪基甲基和2-(4-甲基哌嗪基)乙基。
取代炔基的实例包括但不限于2-甲氧基乙炔基、2-乙基磺酰基乙炔基、4-(1-哌嗪基)-3-(丁炔基)、3-苯基-5-己炔基、3-二乙基氨基-3-丁炔基、4-氯-3-丁炔基、4-环丁基-4-己炔基等。
典型的取代烷氧基包括氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基、6-羰基己氧基等。
而且，取代烷基、烯基和炔基的实例包括但不限于二甲基氨基甲基、羰甲基、4-二甲基氨基-3-丁烯-1-基、5-乙基甲基氨基-3-戊炔-1-基、4-吗啉代丁基、4-四氢嘧啶基丁基(4-tetrahydropyrinidylbutyl)、3-咪唑烷-1-基丙基、4-四氢噻唑-3-基丁基、苯基甲基、3-氯苯基甲基等。
术语“阴离子”意指带有负电荷的平衡离子，诸如氯离子、溴离子、三氟乙酸根离子和三乙基铵根。
术语“卤素”在本发明中意指氟、溴、氯和碘。
“杂芳基”意指含有至少一个、至多四个杂原子(所述杂原子选自氮、氧或硫)并且具有5、6或7元环的一个或多个芳环体系。所述杂芳基包括例如噻吩基、呋喃基、噻唑基、***基、咪唑基、(异)噁唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、噻二唑基、噁二唑基、氧硫二唑基、噻***基、嘧啶基、(异)喹啉基、二氮杂萘基(napthyridinyl)、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、苯并咪唑基和苯并噁唑基。优选的杂环是吡啶基。
“芳基”意指芳族碳环基团，其具有单环(例如苯基)、多环(例如联苯基)或其中至少一个是芳环的多元稠环(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)，它们可以被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级含硫烷基、三氟甲基、低级酰氧基、芳基、杂芳基和羟基单取代、二取代或三取代。
术语“硫”指式-S-R片段。术语“亚砜”指式-S(O)-R片段，术语“砜”指式-S(O)2-R片段。这些定义中R通常为低级烷基，C1-C6烷基。
另外，本文对实施例中使用的以下缩略语进行定义：“Et”意指乙基，“Bu”意指丁基，“Boc”意指叔丁基氧羰基，“AcOH”意指乙酸钠，“AcOK”意指乙酸钾，“PD”意指钯，“IPA”意指异丙醇，“THF”意指四氢呋喃，“MTBE”意指甲基叔丁基醚，“NBS”意指N-溴琥珀酰亚胺，“DBU”意指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯，“DBN”意指1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，“LHMDS”意指二(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
术语“癌症”包括但不限于如下癌症：乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔前庭和咽癌(口腔)、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经***癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样瘤、大细胞瘤、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、卵泡癌、未分化癌、***状癌、***癌、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓失调症、淋巴失调症、Hodgkin病、皮肤细胞癌和白血病。
本文所用术语“治疗作用”指逆转、缓解、抑制上述术语适用的失调症或病症的进展，或者预防上述术语适用的失调症或病症，或者预防上述病症或失调症的一个或多个症状。本文所用术语“治疗”指治疗行为，其中治疗如上所定义。
本文所用术语“药学上可接受盐、酯、酰胺和前药”指本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前药，根据合理的药学判断，它们适于与患者的组织接触，而不会产生不适当的毒性、发炎、过敏反应等，具有合理的效益/风险比以及有益于所需用途，以及指本发明化合物的两性离子形式(如果可行)。
术语“盐”指相对无毒的本发明化合物的无机酸加成盐和有机酸加成盐。这些盐可以在最终对化合物的分离和纯化过程中原位制备，或者可以通过如下制备：单独使游离碱形式的纯化化合物单独与适当的有机酸或无机酸进行反应，然后分离所形成的盐。在本发明的式I化合物是碱性化合物的情况下，它们都能与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。尽管施予动物的这些盐必须是药学上可接受的，但是实践中通常需要首先将碱性化合物以药学上不可接受盐的形式从反应混合物中分离出来，然后采用碱性试剂进行处理将其简单地转化成游离碱化合物，随后将该游离碱转化成药学上可接受酸加成盐。碱性化合物的酸加成盐通过如下制备：以常规方式使游离形式的碱与适量所需酸进行接触，从而生成盐。游离碱形式可以通过如下再生：以常规方式使盐与碱接触，然后分离游离碱。游离碱形式与其各种盐形式之间在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解性)方面略有不同，但是对于本发明的目的，这些盐在其它方面上与其各自的游离碱等同。
采用金属或胺，诸如碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物或有机胺，形成药学上可接受碱加成盐。所用阳离子金属的实例是钠、钾、镁、钙等。适当胺的实例是N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因；参见Berge等，出处同上。
酸性化合物的碱加成盐通过如下制备：以常规方式使游离形式的酸与适量所需碱进行接触，从而生成盐。游离酸形式可以通过如下再生：以常规方式使盐与酸接触，然后分离游离酸。游离酸形式与其各种盐形式之间在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解性)方面略有不同，但是对于本发明的目的，这些盐在其它方面上与其各自的游离酸等同。
由诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等的无机酸可以制备盐，诸如制备硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物。典型的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、十二烷基磺酸盐和羟乙基磺酸盐等。盐还可以由有机酸来制备，诸如脂族一元羧酸和二元羧酸、经苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。典型的盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受盐可以包括如下阳离子，这些阳离子基于碱金属和碱土金属(诸如钠、锂、钾、钙、镁等)以及基于无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。还预料到如下氨基酸的盐，诸如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等(参见例如Berge S.M.等的“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，该文献通过引用***本文)。
本发明化合物的药学上可接受无毒酯的实例包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直链或支化链。可接受酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳基烷基酯，例如但不限于苄基酯。优选的是C1-C4烷基酯。可以根据常规方法“March’sAdvanced Organic Chemistry，5th Edition”.M.B.Smith & J.March，JohnWiley & Sons，2001制备本发明化合物的酯。
本发明化合物的药学上可接受无毒酰胺的实例包括由氨、C1-C6烷基伯胺、C1-C6二烷基仲胺衍生的酰胺，其中，所述烷基是直链或支化链。在仲胺的情况下，胺还可以为含有一个氮原子的5元或6元杂环形式。优选由氨、C1-C3烷基伯胺、C1-C2二烷基仲胺衍生的酰胺。可以根据常规方法“March’s Advanced Organic Chemistry，5th Edition”.M.B.Smith & J.March，John Wiley & Sons，2001制备本发明化合物的酰胺。
术语“前药”指在体内例如通过在血液中水解快速转化从而得到上式的本体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella的“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”，14卷，A.C.S.Symposium Series中以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中提供了完整的讨论。
本发明提供了一种治疗失调症或病症的方法，所述失调症或病症选自细胞增生性失调症，诸如癌症、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌增生、术后血管狭窄、再狭窄和子宫内膜异位；感染，包括病毒感染，诸如DNA病毒(如疱疹)和RNA病毒(如HIV)，和真菌感染；自体免疫疾病，诸如牛皮癣、炎症(如风湿性关节炎)、狼疮、I型糖尿病、糖尿病肾病、多发性硬化和血管球性肾炎；器官移植排斥，包括哺乳动物(包括人类)中的宿主对抗移植物病，所述方法包括施予所述哺乳动物一定量的适于治疗上述失调症或病症的式I化合物或其药学上可接受盐。
本发明进一步提供了一种可用于治疗异常细胞繁殖(如癌症)的式I化合物。本发明进一步提供了一种治疗异常细胞繁殖失调症的方法，所述失调症诸如为选自如下的癌症：乳腺癌、卵巢癌、***、***癌、睾丸癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔前庭和咽癌(口腔)、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经***癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样瘤、大细胞瘤、腺癌、腺癌、腺瘤、腺癌、卵泡癌、未分化癌、***状癌、***癌、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓失调症、淋巴失调症、Hodgkin病、皮肤细胞癌和白血病，所述方法包括向需要上述治疗的对象施予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受盐。
本发明进一步的实施方式是一种对患有血管平滑肌增生的对象进行治疗的方法。落在本发明范围内的化合物有效抑制血管平滑肌细胞增生和迁移。所述方法包括向需要治疗的对象施予一定量足以抑制血管平滑肌繁殖和/或迁移的式I化合物及其药学上可接受盐。
本发明进一步提供了一种对患有痛风的对象进行治疗的方法，所述方法包括向需要治疗的所述对象施予一定量的足以治疗所述病症的式I化合物或其药学上可接受盐。
本发明进一步提供了一种对患有肾病(诸如多囊肾病)的对象进行治疗的方法，所述方法包括向需要治疗的所述对象施予一定量的足以治疗所述病症的式I化合物或其药学上可接受盐。
因为本发明的化合物对cdks和其它激酶具有抑制活性，因而它们还是用于研究这些激酶在体外和体内的作用机理的有效研究工具。
上述治疗方法优选通过如下实施：向需要治疗的对象施予治疗有效量的式I化合物(以下列出)。本发明的化合物是取代的2-氨基吡啶，它们是周期素依赖性激酶4(cdk4)的有效抑制剂。这种化合物易于合成，并且可以通过各种途径(包括口服和肠胃外)服用，具有较小毒性或无毒。本发明的这种化合物是各类式I化合物的成员。
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受盐，和药学上可接受载剂、稀释剂或赋型剂。
本发明化合物中的一些是周期素依赖性激酶cdk4的选择性抑制剂，也就是说，它们对cdk4的抑制作用要强于它们对酪氨酸激酶和其它丝氨酸-苏氨酸激酶(包括其它周期素依赖性激酶，如cdk2)的抑制作用。尽管本发明的化合物对cdk4的抑制作用具有选择性，但是它们也可以抑制其它激酶，然而浓度要高于它们抑制cdk4时的浓度。然而，本发明的化合物也可以在与抑制cdk4所必需的类似浓度下抑制cdk6，因为cdk6在结构式与cdk4类似，并在具有与cdk4类似的作用。
本发明的优选实施方式是式I化合物，它们对cdk4的抑制作用比它们对ckd2的抑制作用有效至少约100倍。
本发明的有效实施方式提供了一种抑制cdk4的方法，其剂量低于抑制cdk2所需剂量，所述方法包括施予一定量与cdk2相比对cdk4具有选择抑制性的式I的优选化合物。
本发明的式I化合物具有有益的药物性质和医学性质。本发明式I化合物中的一些对ckd4抑制活性具有明显的选择性，因而可用于治疗各种临床病症，所述病症中，cdk4激酶异常增高，或被活化，或ckd4激酶具有正常的含量和活性，但是为了治疗细胞增生失调症需要抑制cdk4。上述失调症包括但不限于下段中列举的那些。
本发明的化合物可用于治疗癌症(例如白血病和肺癌、乳腺癌、***癌和皮肤癌，诸如黑素瘤)和其它增生疾病，包括但不限于牛皮癣、HSV、HIV、再狭窄和动脉粥样硬化。为了利用本发明的化合物治疗癌症，向需要上述治疗的患者，诸如向具有癌症或其它增生疾病的患者施予治疗有效量药学上可接受组合物，其包含至少一种本发明的化合物。
本发明的化合物是cdk4的选择性抑制剂，也就是说，它们对cdk4的抑制作用要强于它们对酪氨酸激酶和其它丝氨酸-苏氨酸激酶(包括其它周期素依赖性激酶，如cdk2)的抑制作用。尽管本发明的化合物对cdk4的抑制作用具有选择性，但是它们也可以抑制其它激酶，然而浓度要高于它们抑制cdk4时的浓度。然而，本发明的化合物也可以在与抑制cdk4所必需的类似浓度下抑制cdk6，因为cdk6在结构式与cdk4类似，并在具有与cdk4类似的作用。
具体实施方式
示意图1-2示出了本发明化合物制法的图示。
本发明的化合物可以根据通用的示意图I来制备。除非另有声明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、Ra和Rb如上所定义。
示意图I
Figure A200780033416D00261
示意图II
Figure A200780033416D00271
步骤A：氨化作用
化合物Ib的合成通常开始于：将取代胺加入5-溴-2，4-二卤代嘧啶Ia中，反应条件是：在适当的溶剂(诸如乙醇)中，在约0°至约45°的温度范围内，反应至少约0.5小时。可替换乙醇的溶剂包括乙腈、甲苯、THF或MTBE及其组合。在如下实施例3中，取代胺是环戊基胺，反应在约25℃下进行约2小时。该加成具有区域选择性，得到的需要的异构体与不需要的异构体的比率大于9：1。然后可以进行结晶，从而从产物中除去不需要的异构体。还可以以两步法由廉价的2，4-二氯嘧啶出发来制备Ib中间体。该反应也具有区域选择性，但是选择性较低，得到的需要的异构体与不需要的异构体的比为3：1。可以通过酸性萃取将需要的异构体与不需要的异构体进行分离，并且可以对适当的异构体进行高产率溴化，从而得到需要的产物Ib，即5-溴-2-氯-4-环戊基氨基嘧啶。
步骤B：Heck偶联以及随后环化
Figure A200780033416D00281
用于形成化合物Ic的Heck偶联以及随后的环化通常通过如下进行：在过渡金属催化剂(通常为钯(O)或钯(II)催化剂)、碱和可选膦试剂的存在下，将化合物Ib与取代烯烃进行混合。典型的钯(O)催化剂包括四(三苯基膦)钯[(Ph3P)4Pd]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]以及二(二亚苄基丙酮)钯(O)[(dba)2Pd]。典型的钯(II)化合物包括乙酸钯[Pd(OAc)2]、氯化钯(PdCl2)、双(氰苯)二氯钯[(C6H5CN)2PdCl2]和[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)2Cl2)。用在Heck偶联中的典型膦化合物包括单齿膦试剂，诸如三苯基膦(Ph3P)、三邻甲苯基膦[(o-CH3Ph)3P]、三叔丁基膦；以及双齿膦试剂，诸如2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷。本发明的优选条件是，组合使用双(氰苯)二氯钯和三邻甲苯膦。可用在Heck反应中的典型碱包括二异丙基乙基胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、碳酸锂和二环己基甲基胺。优选的胺是DIEA。Heck反应在约60℃至约90℃下进行至少10小时。在实施例3中，所用溶剂是THF，碱为二异丙基乙基胺，将溶液加热至约70℃至少16小时。可供选择的溶剂包括甲苯、THF及其组合。将由此形成的中间体酯或酸通过如下环化：加热，采用烷氧化物碱(诸如乙氧化锂、钠或钾)、强胺碱(诸如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN))进行处理，或者优选地当Ra是H时添加脱水剂(诸如乙酸酐、乙酰氯或磷酰氯phophorus oxy chloride)。
在上述反应中，Rb可以是H或C1-C3烷基，该基团通常被带到Ic中。然而，对于本发明的优选化合物，Rb是H。
步骤C：氨基-吡啶基偶联
合成化合物Id包括两个步骤。
Figure A200780033416D00291
可以在各种卤化条件下对化合物Ic或Ic2进行卤化。优选地，该卤化通过如下实施：在适当的溶剂中添加Br2或I2和添加碱，加热至约40℃-约60℃，搅拌至少16小时。在以下实施例4a中，碱是乙酸钠，溶剂是乙酸，将溶液加热至约50℃并搅拌约35小时。可供选择的碱包括乙酸钾，可供选择的溶剂包括甲醇、二氯甲烷及其组合。优选的卤化试剂包括溴、NBS或二溴乙内酰脲。
Figure A200780033416D00292
通过如下使氨基吡啶侧链Ic3与中间体Ic或Ic1连接：在适当的溶剂中，将乙基氨基吡啶侧链Ic3与锂碱和甲苯一起添加。氨基吡啶侧链Ic3优选通过如下单独准备：首先与甲苯和锂碱在适当的溶剂中混合。优选将化合物Ic或Ic1单独在甲苯中浆化，然后与胺Ic3混合物混合。允许该反应在0-30℃下进行至少15分钟，然后淬灭。在以下实施例4中，锂碱为二(三甲基甲硅烷基)氨化锂，但也可以使用任意锂碱作为替代物。其它适当的溶剂包括MTBE，以及不那么优选的THF。
如先前所定义，R4是R5-PG，PG是胺保护基团。在以下实施例4中，R4是Boc，但R4也可以是其它酸敏感胺保护基团，诸如己二烯基氧羰基(Hdoc)、三苯甲基和三苯甲基衍生物，诸如9-(9-苯基芴基)或甲氧基三苯甲基和二甲氧基三苯甲基。
步骤D：区域选择性Heck偶联
Figure A200780033416D00301
将式Id化合物与乙烯基醚和碱在诸如正丁醇的适当溶剂中混合。然后加入钯催化剂，接着将混合物加热至约75℃至约105℃的范围内，时长至少10小时。在以下实施例5中，将混合物在95℃下、在正丁醇中搅拌20小时。优选的催化剂包括列在本部分步骤B中的那些。更优选的催化剂是具有双齿配体的钯，最优选的催化剂是[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)2Cl2)。钯催化剂上可供选择的双齿配体包括Binap和1，3-二(二苯基膦基)，可供选择的溶剂包括DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和DMI(N，N-二甲基咪唑啉酮)。优选的碱是二异丙基乙基胺(DIEA)。可供选择的碱包括碳酸盐(碳酸锂的存在提高了反应的选择性)、二环己基甲基胺、三乙胺。优选的乙烯基醚是正丁基乙烯基醚和乙基乙烯基醚。
步骤E：脱保护和羟乙基磺酸的加成
Figure A200780033416D00311
生成羟乙基磺酸盐的最终步骤包括，将化合物Ie或If加热至约55-60℃，然后采用WO2005005426中所示的方法添加羟乙基磺酸。该反应进行至少1.5小时，更优选进行3小时。
示意图I中的式Ic3氨基吡啶基化合物可以由可商购5-溴-2-硝基吡啶通过如下制备：用诸如醇、伯胺或仲胺的亲核试剂在碱或钯的促进下替换溴，然后对硝基进行还原。这个反应的代表性实例列在以下示意图III中，以下实施例2中公开了具体实施例。可用于这个反应的碱的实例包括K2CO3或Na2CO3。这些碱可以在相转移催化剂，诸如Bu4NI的存在下使用。采用钯促进的反应通常采用催化剂(诸如Pd(OAc)2(乙酸钯(II))、Pd2(dba)3、Pd(dba)2(二(二亚苄基丙酮)钯)或Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)等)在非极性有机溶剂(诸如DMSO、三乙胺、DMF、IPA/H2O、丁醇/H2O、DMI、苯、甲苯、四氢呋喃或乙腈)中在25-110℃的温度下进行。这些催化剂通常与适当的配体，诸如BINAP(2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联二萘)、
Figure A200780033416D00312
(Strem Chemicals Inc.)或相关的膦基Pd配体，一起使用。对硝基的还原作用通常采用Raney镍进行，但是也可以使用其它还原剂，包括活性炭上的钯或Fe/HCl。
示意图III
Figure A200780033416D00321
可以通过本领域技术人员已知的方法制备示意图I中的其它取代吡啶衍生物Ic3。具有代表性的过程的实例列在Comprehensive HeterocyclicChemistry，A.R.Katritzky、C.W.Rees编辑，1984，Pergamon，NY；第2卷，第2.08章，Pyridines and their Benzoderivatives：Synthesis，GurnosJones中可找到。还可参考Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky、C.W.Rees.、E.Scriven编辑，1996，Pergamon，NY；第25卷，第5.05章，Pyridines and their Benzoderivatives：Synthesis，GurnosJones。代表性实例示于下面的示意图IV中。
示意图IV
可以配制本发明的化合物，并以各种口服和肠胃外剂型给药，包括经皮给药和直肠给药。本领域技术人员将认识到，以下剂型可以包括式I化合物或相应的式I化合物的药学上可接受盐或溶剂化物作为活性组分。
本发明还包括药物制剂，其包括治疗有效量的式I化合物以及药学上可接受载剂、稀释剂或赋型剂。为了制备含有本发明化合物的药物组合物，药学上可接受载剂可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载剂可以是一种或多种物质，它们也可以作为稀释剂、调味剂、粘结剂、防腐剂、片剂绷解剂或胶囊化材料。
在散剂中，载剂是精细分散的固体，诸如滑石或淀粉，它们与精细分散的活性组分混合。在片剂中，活性组分与具有所需粘结性质的载剂以适当的比率混合，然后挤压成所需形状和尺寸。
本发明的制剂优选包含约5％至约70％或更多的活性化合物。适当的载剂包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、胶质、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。口服的优选形式是胶囊，其包括活性化合物与作为提供胶囊的载剂的胶囊化材料的配制品，所述胶囊中，具有载剂或不具有载剂的活性组分被载剂包围，因而与其组合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可被用作适于口服的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔融，然后例如通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后，将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，诸如水或水/丙二醇溶液。对于胃肠外注射，可以在诸如聚丙二醇水溶液、等渗盐水、5％葡萄糖水等的溶液中配制液体制剂。适于口服的水溶液可以通过如下制备：将活性组分溶于水中，然后加入所需要的适当着色剂、香料、稳定剂和增稠剂。适于口服的水性悬浮液可以通过如下制备：将精细分散的活性组分分散在水中，然后与粘性物质混合，所述粘性物质诸如为天然树胶或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的悬浮试剂。
对于口服，还包括在服用之前不久立即转化成液体形式制剂的固体制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这种制剂除了活性组分以外还可以包含着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。可以使用蜡、聚合物、微粒等以制备持续释放的剂型。而且还可以使用渗透泵，从而长期均匀地输送活性化合物。
本发明的药物制剂优选为单位剂型。以这种形式，制剂被细分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，这种包装体含有离散的制剂量，诸如在小瓶或安安瓿中包装好的片剂、胶囊和粉末。而且，单位剂型可以为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是处于包装形式中的适当数量的胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂。
式I化合物的治疗有效量从约0.01mg/(kg体重)每天至约100mg/(kg体重)每天变化。通常的成人剂量为约0.1mg每天至约3000mg每天。单位剂量制剂中，活性成分的含量可以根据具体应用和活性组分的效力在约0.1mg至约500mg的范围内改变或者调节，优选在约0.6mg至约100mg的范围内改变或者调节。如果需要，组合物还可以包含其它可相容的治疗试剂。需要采用式I化合物治疗的对象每天服用约0.6至约500mg的剂量，24小时内一次或者多次。如果需要，这种治疗可以以连续间隔重复进行。
本发明提供了一种用于治疗如下的失调症或病症的药物组合物，所述失调症或病症选自细胞增生性失调症，诸如癌症、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌增生、术后血管狭窄、再狭窄和子宫内膜异位；感染，包括病毒感染，诸如DNA病毒(如疱疹)和RNA病毒(如HIV)，和真菌感染；自体免疫疾病，诸如牛皮癣、炎症(如风湿性关节炎)、狼疮、I型糖尿病、糖尿病肾病、多发性硬化和血管球性肾炎；器官移植排斥，包括宿主对抗移植物病。
以下列出的实施例用于说明本发明的具体实施方式，并不意欲以任何方式限制说明书或权利要求书的范围。
本领域技术人员将认识到，正如以下实施例所证明的，可以改变原料，可以采用额外的步骤以制备本发明所涵盖的化合物。以下实施例仅用于说明目的，并不意欲也不应当以任何方式构成对本发明的限制。本领域技术人员将认识到可以进行改变和修正，而并未脱离本发明的精神或范围。
本文描述的发明、方式以及制备方法和使用方法足够清楚、简明、严格以致于本领域任何技术人员能够制备并使用。应当理解到，以上描述了本发明的优选实施方式，可以对其进行修正而并不会脱离权利要求所阐述的本发明精神或范围。为了明确指出并且清楚地主张要求保护的本发明的主题，在本说明书后附有权利要求书。
对比例1：原有途径
Figure A200780033416D00351
对比例1A：4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制法
将6-溴-8-环戊基-2-甲亚磺酰基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(10.00g，0.027mol，根据WO 01/707041的实施例6制备，该文献通过引用***本文)和10.37g(0.0373mol)的4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在甲苯(100mL)中的悬浮液在氮气下、油浴中加热7小时。薄层色谱(SiO2，10％ MeOH/DCM)显示存在两种原料。将悬浮液在回流下加热另外18小时。将所得悬浮液冷却至RT，然后过滤得到4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.93g，38％)。熔点>250℃。MS(APCI)M++1：计算值为584.2，测定值为584.2。
对比例1B：4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制法
将4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.93g，0.010mol，由实施例1A制备)、四(三苯基膦)钯(O)(1.40g，0.00121mol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5.32mL，0.0157mol)在甲苯(30mL)中的悬浮液加热回流3.5小时。将混合物冷却，然后过滤得到固体。通过硅石凝胶色谱采用5％-66％乙酸乙酯/己烷的梯度对固体进行15分钟纯化，从而得到黄色泡沫状4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.50g，78％)。MS(APCI)M++1：计算值为576.2，测定值为576.3。
对比例1C：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐的制法
对经冰浴冷却的4-{6-[8-环戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.50g，0.00783mol，根据2005-0059670A1制备)在DCM(100mL)中的溶液进行氯化氢鼓泡。封闭所得悬浮液，并在RT下搅拌整夜，然后用二乙基醚(200mL)稀释。通过过滤收集固体，然后用二***洗涤，并干燥，从而得到黄色固体形式的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(40.1g，92％)。熔点200℃。HPLC：C18反相，10％-95％梯度的0.1％TFA/H2O中的0.1％TFA/CH3CN，持续时间22分钟：11.04分钟时为99.0％。MS(APCI)M++1：计算值为448.2，测定值为448.3。对C24H29N7O2·2.4H2O·1.85HCl进行分析计算：C，51.64；H，6.44；N，17.56；C1(总共)，11.75。测定值为：C，51.31；H，6.41；N，17.20；C1(总共)，12.11。
实施例2：4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制法
Figure A200780033416D00371
实施例2A：4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制法
在氮气氛下，向1.0kg(5mol)的5-溴-2-硝基吡啶中添加1.2kg(6.4mol)boc哌嗪(哌嗪-1-羧酸叔丁酯)在2.6L DMSO中的溶液和0.5kg三乙胺。将混合物加热至65-70℃，并保持30小时，此后一些固体沉淀。加水，然后将反应冷却至25℃长达2小时。将所得浆液过滤、洗涤并在45℃下干燥，从而得到1.2kg(79％粗产率)淡黄色的固体中间体(2A)，该中间体在随后的步骤中直接使用无需进一步纯化。
实施例2：4-(6-硝基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2)的制法
将60.0g的20％Pd(OH)2/C、1213.1g(3.9摩尔)的中间体2a和异丙醇加入Parr反应器中并搅拌，然后在气体下冲洗，接着在加压下除去催化剂。将滤液在～20℃下真空浓缩，从而得到917g干燥的棕色粉末(粗产率～84％)。
实施例3：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制法
Figure A200780033416D00381
实施例3A：5-溴-2-氯-4-环戊基-氨基嘧啶的制法
在氮气氛下，向在乙醇中的1g(0.004mol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶添加1.5kg(0.018mol)环戊胺。将混合物在25℃下搅拌2小时。加水沉淀产物，利用己烷4：1对固体进行重结晶，从而得到白色结晶产物(3A)
实施例3：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制法
在氮气氛下，将41.5g(0.15mol)的5-溴-2-氯-4-环戊基-氨基嘧啶3a和32.3g(0.375mol)的巴豆酸在100L的THF和105ml(1.6mol)的二异丙基乙基胺中混合。搅拌浆液，并采用氮气对其进行抽气充气处理三次，此后添加860mg(0.0022mol)双(氰苯)二氯钯络合物和685mg(0.0022mol)三邻甲苯基膦并对所得浆液进行额外三次除气。然后在70℃下将混合物加热并搅拌16小时，此后加入35ml乙酸酐并将混合物搅拌额外1.5小时。将混合物冷却，并用100ml MTBE稀释，然后用1NHCl，接着是碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机相通过硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩并由IPA重结晶，从而得到31.2g(68％)粗产物(3)
实施例4：4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A200780033416D00391
实施例4A：2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备
在氮气氛下，将10g(0.04mol)的中间体3和13g(0.16mol)的乙酸钠与50ml的冰醋酸和12g(0.08mol)溴进行混合。将溶液加热至50℃并搅拌35小时，然后冷却至室温。加入亚硫酸氢钠固体直到溴色消失，然后淬灭、过滤并洗涤从而得到固体，随后将该固体溶于500ml的热IPA中，趁热过滤并冷却。将所得晶体进一步过滤，并在65℃下真空干燥，从而得到8g(61％)的粗产物(4A)。
实施例4：4-[6-(6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制法
在氮气氛下，将3.78g(2.10当量，13.6mmol)的中间体1、25ml甲苯和1M THF中的二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(13.6mmol，13.6mL，12.1g)混合10分钟，从而形成深色溶液。在单独的广口杯中，将中间体4a(1.00当量，6.47mmol，2.50g)在甲苯中浆化，然后加入含有1的混合物中并搅拌30分钟，此后采用25ml1M碳酸氢钠对合并的混合物进行淬灭并过滤。或者，采用氯化铵对合并的混合物进行淬灭。将滤饼用甲苯、丙酮、水洗涤，然后在60℃下干燥，从而得到3.5g(92％)的灰黄色固体4。
实施例5：4-{6-[6-(1-丁氧基-乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制法
Figure A200780033416D00401
在氮气氛下，将768g(1.3mol)的中间体4与395g(3.9mol)的丁基乙烯基醚、4.7L的正丁醇和275ml(1.6mol)二异丙基乙基胺混合。搅拌浆液，并将其置于约50torr的真空下，然后重新充氮；重复上述过程2次以上。向除气的溶液中添加22g(0.03mol)[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯二氯甲烷络合物，然后如上所述对所得浆液进行额外三次除气。然后在95℃下加热混合物并将其搅拌20小时。将所得淡红色浆液用4L支化辛烷稀释，并冷却至约5℃，此后加入1L饱和的碳酸钾水溶液，并将混合物过滤，用500ml支化辛烷清洗。在45℃下干燥16小时后，得到664g(83％)的灰白色固体产物(5)。另外，可以采用柱色谱进一步纯化粗产物。
实施例6：羟乙基磺酸6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制法
Figure A200780033416D00411
将11.6g(1.00当量，19.2mmol)的中间体5、水(10.1当量；193mmol，3.48mL，3.48g)和甲醇(3.62mol，146ml，116g)混合，并加热至55-60℃。缓缓加入羟乙基磺酸直到获得澄清的溶液；达到终点需要3.3g羟乙基磺酸溶液。将所得澄清的桔色溶液通过滤纸过滤，并用20ml甲醇清洗，此后将滤液再次加热至55-60℃并加入剩余的羟乙基磺酸(总共添加9.93g)。反应混合物沉淀并稠化6小时，此后将其冷却并保持在30-35℃下，同时在12小时内加入10％甲醇溶液形式的三乙胺(2.92g，28.8mmol)。在三乙胺添加大约一半时，添加所期望的多晶型的籽晶，从而有助于所需多晶型物的形成。将所得浆液冷却并保持在5℃下15分钟，然后过滤晶体并用甲醇对其进行洗涤。在55℃的真空下干燥固体产物，得到11g标题化合物的黄色晶体。

Claims (23)

1.一种制备式I化合物的方法，
所述方法包括如下步骤：
(a)在过渡金属催化剂、碱和可选膦试剂的存在下，在适当的溶剂中，使式
Figure A200780033416C00022
化合物与式Id化合物进行反应，
Figure A200780033416C00023
其中：
R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C3-C7环烷基；
R2是Br或I；
R3是氢、OH、-NH2、芳基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
R4是-R5-PG，其选自-(CR7R8)m-N(PG)R7和-(CR7R8)m-(含有被PG保护的N环原子的3-10元杂环)，PG是酸敏感胺的保护基团；
R5是不带PG的R4，其为-(CR7R8)m-NR7-或-(CR7R8)m-(含有N环原子的3-10元杂环)，其中，m是0、1、2或3；
R6是C1-C6烷基；并且
各个R7和R8独立地是H或C1-C6烷基，
从而形成式Ie或If化合物
Figure A200780033416C00031
(b)随后在适当溶剂中使式Ie或If化合物或其混合物与羟乙基磺酸进行反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述式I化合物是化合物1
化合物1
PG是Boc，R6是正丁基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂是选自如下的钯化合物：四(三苯基膦)钯[(Ph3P)4Pd]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、二(二亚苄基丙酮)钯(O)[(dba)2Pd]、乙酸钯[Pd(OAc)2]、氯化钯(PdCl2)、双(氰苯)二氯钯[(C6H5CN)2PdCl2]和[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)2Cl2)；所述膦化合物选自2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联二萘(BINAP)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、三苯基膦(Ph3P)、三邻甲苯基膦[(o-CH3Ph)3P]和三叔丁基膦。
4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂是[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)2Cl2)。
5.如权利要求1、2、3或4中任意一项所述的方法，其中，步骤(a)中的所述碱选自二异丙基乙基胺、碳酸锂、二环己基甲基胺和三乙胺。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述碱是二异丙基乙基胺。
7.如权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的方法，进一步包括如下步骤：
(c)在卤化条件下，使式Ic化合物卤化
Figure A200780033416C00041
从而得到式Ic1化合物
Figure A200780033416C00042
其中，X1是卤素、硫、亚砜或砜；然后
(d)在锂碱的存在下，在适当的溶剂中，使式Ic1化合物与式Ic3化合物进行反应
Figure A200780033416C00043
从而得到式Id化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述卤化条件是在乙酸、乙酸钾或乙酸钠存在下的(R2)2。
9.如权利要求7或权利要求8所述的方法，其中，所述锂碱是二(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
10.如权利要求7、8或9中任意一项所述的方法，其中，X1是Cl。
11.如权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的方法，进一步包括如下步骤：
(e)在锂碱的存在下，在适当的溶剂中，使式Ic化合物
与式Ic3化合物进行反应，
Figure A200780033416C00052
从而得到式Ic2化合物
Figure A200780033416C00053
(f)在卤化条件下，对所述式Ic2的化合物进行卤化，从而得到式Id化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述卤化条件是在乙酸、乙酸钾或乙酸钠的存在下的(R2)2。
13.如权利要求11或权利要求12所述的方法，其中，所述锂碱是二(三甲基甲硅烷基)氨化锂。
14.如权利要求11、12或13中任意一项所述的方法，其中，X1是Cl。
15.如权利要求7、8、9、10、11、12、13或14中任意一项所述的方法，进一步包括如下步骤：
(g)在碱、过渡金属催化剂和可选膦试剂的存在下，在适当的溶剂中，使式Ib化合物
Figure A200780033416C00054
与式
Figure A200780033416C00061
化合物进行反应，其中，Ra选自H、C1-C3烷基和-C(O)-C1-C3烷基；然后
(h)使步骤(g)得到的产物进行分子内环化反应，从而得到式Ic化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂是选自如下的钯化合物：四(三苯基膦)钯[(Ph3P)4Pd]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、二(二亚苄基丙酮)钯(O)[(dba)2Pd]、乙酸钯[Pd(OAc)2]、氯化钯(PdCl2)、双(氰苯)二氯钯[(C6H5CN)2PdCl2]和[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)2Cl2)，所述膦化合物选自2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联二萘(BINAP)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、三苯基膦(Ph3P)、三邻甲苯基膦[(o-CH3Ph)3P]和三叔丁基膦。
17.如权利要求15所述的方法，其中，步骤(g)中的碱是二异丙基乙基胺，步骤(g)中的过渡金属催化剂是双(氰苯)二氯钯，步骤(g)在三邻甲苯基膦的存在下实施。
18.如权利要求15、16或17中任意一项所述的方法，其中，Ra是H，所述分子内环化反应在偶联剂的存在下实施。
19.如权利要求15或16中任意一项所述的方法，其中，Ra是H，所述分子内环化反应在乙酸酐或乙酰氯的存在下实施。
20.如权利要求15、16、17、18或19中任意一项所述的方法，进一步包括如下步骤：
(i)在碱的存在下，在适当的溶剂中，使式Ia化合物
Figure A200780033416C00062
与式R3-NH2化合物进行反应，从而得到式Ib化合物。
21.一种制备式Ic化合物的方法
Figure A200780033416C00071
其中R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C3-C7环烷基；
R2是Br或I；R3是氢、OH、-NH2、芳基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
所述方法包括如下步骤：
(a)在碱、过渡金属催化剂和可选膦试剂的存在下，在适当的溶剂中，使式Ib化合物
Figure A200780033416C00072
与式化合物进行反应，其中Ra选自H、C1-C3烷基和-C(O)-C1-C3烷基；然后
(b)在适当溶剂中，采用乙酸酐对步骤(a)的所得产物进行处理，从而得到式Ic化合物。
22.如权利要求20所述的方法，其中，步骤(a)中的溶剂选自甲苯和THF。
23.如权利要求21所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂是选自如下的钯化合物：四(三苯基膦)钯[(Ph3P)4Pd]、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、二(二亚苄基丙酮)钯(O)[(dba)2Pd]、乙酸钯[Pd(OAc)2]、氯化钯(PdCl2)、双(氰苯)二氯钯[(C6H5CN)2PdCl2]和[双(二苯基膦基二茂铁)]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)2Cl2)，所述膦化合物选自2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联二萘(BINAP)、1，3二(二苯基膦基)丙烷、三苯基膦(Ph3P)、三邻甲苯基膦[(o-CH3Ph)3P]和三叔丁基膦。
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