CN106317053A - 一种帕博昔布晶型a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种帕博昔布晶型A的制备方法。该制备方法简单易行,使用试剂均为常规试剂,适合工业化大生产的需求,并且产品纯度高,满足药用晶型对纯度的要求。
Description
技术领域
本发明提供一种帕博昔布晶型A的制备方法,属于化学合成技术领域。
背景技术
帕博昔布,英文名:Palbociclib,分子式:C24H29N7O2,
CAS号:571190-30-2;化学结构:
Palbociclib是辉瑞公司开发的一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂。CDKs 4和6是细胞周期的关键调节因素,其能够触发细胞周期进展。Palbociclib的适应症为联合来曲唑用于治疗***受体阳性,人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者,作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。
WO2014128588A1中公开了一种Palbociclib晶型A的制备方法,该方法使用“一锅法”(如下式)将化合物INB直接脱保护制备得到游离碱产物,并利用苯甲醚/正丁醇体系得到游离碱的药用A晶型。
该方法的缺点是:
1、该方法虽操作步骤少,但是所需反应温度较高(>120℃),较难在工业上广泛应用。并且苯甲醚工业应用很少,具有特殊难闻异味,易燃,对人的皮肤有刺激性,危害环境。
2、该“一步合成法”经历脱保护、游离碱的制备、制备晶型三个环节,该方法较容易引入未知杂质,不易实现化合物的纯化,难以保证产物的纯度。
Palbociclib作为药用原料,还需要开发更好的结晶方法,提高产物纯度,以使产品达到药用晶型的标准。
发明内容
本发明的目的在于提供一种帕博昔布(Palbociclib)晶型A的制备方法,要求简单易行,使用试剂均为常规试剂,适合工业化大生产的需求,并且产品纯度高,满足药用晶型对纯度的要求。
本发明提供的帕博昔布(Palbociclib)晶型A的制备方法为“两步法”,具体如下:
步骤1:用化合物INB作为起始物,与药学上可接受的酸反应,制备Palbociclib的盐;
步骤2:将Palbociclib的盐与强碱的水溶液反应,制备Palbociclib游离碱晶型A;
本发明合成路线如下;
反应式1:
式中,boc表示叔丁氧羰基;HR表示药学上可接受的酸。
优选的,反应式1中HR表示的酸,选自下列酸中的一种:盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、苯甲酸、乳酸、苯甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、萘二酸、甲磺酸、乳酸、十二烷基磺酸、羟乙基磺酸。
进一步优选的酸包括:盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、草酸、戊酸、苯甲酸、乳酸、苯甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、羟乙基磺酸等。
优选的,Palbociclib的盐是指其药学上可接受的盐,选自:盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苯甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、十二烷基磺酸盐、羟乙基磺酸盐等。
进一步优选的盐包括:盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苯甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐等。
优选的,本发明制备方法中,步骤1的反应溶剂为低级醇-水混合溶剂,其中低级醇∶水的体积比优选在100:1~10:1,最优选80:1;反应温度为55~65℃。
优选的,本发明制备方法中,步骤2的反应溶剂为水-低级醇混合溶剂,其中低级醇的体积百分比为0~75%,水∶低级醇的体积比最优选为5:1;反应温度为室温。
优选的,所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。
优选的,强碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或甲醇钠水溶液。
进一步优选的,本发明HR表示的酸优选羟乙基磺酸,相对应的,Palbociclib的药学上可接受的盐优选羟乙基磺酸盐。本发明人经过大量的实验发现:在步骤1中使用羟乙基磺酸得到Palbociclib的羟乙基磺酸盐,产物收率更好、纯度更高;并且在步骤2中使用Palbociclib的羟乙基磺酸盐得到Palbociclib的游离碱晶型,同样产物收率更好、纯度更高。
进一步优选的,以羟乙基磺酸为例,本发明反应路线如下:
式中,boc表示叔丁氧羰基。
本发明同时提供了一个用于制备帕博昔布晶型A的中间体化合物INC,本发明中间体化合物INC的化学名为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的双-羟乙基磺酸盐;结构式如下:
本发明中,化合物INB可按照WO2014128588A1中公开的方法制备。
本发明中,Palbociclib的药学上可接受盐的制备,除了用本发明公开的步骤1的方法外,还可以使用本领域技术人员掌握的其它方法制备。
进一步优选的,步骤1:用化合物INB作为起始物,与药学上可接受的酸反应,制备Palbociclib的盐,具体操作如下:
将化合物INB加入低级醇-水混合溶剂,升温至55-65℃;滴加药学上可接受的酸,药学上可接受的酸与化合物INB的摩尔比大于2:1;55-65℃持续搅拌至析出固体;过滤,得到产物。
进一步优选的,低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。
进一步优选的,药学上可接受的酸优选羟乙基磺酸。
进一步优选的,步骤2用Palbociclib的盐作为起始物,与强碱的水溶液反应,制备Palbociclib游离碱晶型A,具体操作如下:
将Palbociclib的盐加入低级醇-水混合溶剂,搅拌至澄清;过滤,向滤液中滴加强碱的水溶液,调节溶液pH值>8;持续室温搅拌至析出固体,过滤;水洗滤饼;干燥滤饼后得到产物。
进一步优选的,低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。
进一步优选的,强碱的水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、甲醇钠水溶液。
本发明制备方法的优点如下:
1、化合物INB,CAS编号866084-31-3,是合成Palbociclib的重要中间体,化合物INB上的boc(叔丁氧羰基)基团、以及丁醚基团都是保护基,在下一步反应中脱除。
现有技术WO2014128588A1中,使用“一锅法”将化合物INB直接脱保护制备得到游离碱产物,并利用苯甲醚/正丁醇体系得到游离碱的药用A晶型。该方法所需温度较高(>120℃),且较容易引入未知杂质,不易实现化合物的纯化,难以保证产物的纯度。
本发明使用“两步法”,先用化合物INB制备Palbociclib的盐,再用Palbociclib的盐制备Palbociclib游离碱晶型A;所需温度较低,第一步反应温度55-65℃,第二步反应温度为室温。本发明制备方法简单易行、适合工业化大生产的需求,并且产品纯度高,满足药用晶型对纯度的要求。
2、现有技术WO2014128588A1中,使用了苯甲醚作为结晶溶剂,苯甲醚工业应用很少,成本高,具有特殊难闻异味,易燃,对人的皮肤有刺激性,危害环境,溶剂残留在产品中对人体有危害性。
本发明使用试剂均为常规试剂,水、低级醇(例如甲醇)等,成本低,对人体和环境危害小,后处理易于除去。
3、化合物INB与酸反应成盐的步骤中,如果酸的量不足,将会得到Palbociclib分子与酸分子1:1的单盐,或者单盐和双盐的混合盐,这种情况下,化合物INB不能充分的脱除保护基,下一步合成的Palbociclib碱的纯度和收率都受影响。
本发明在步骤1成盐的过程中加入了过量的酸,酸与化合物INB的摩尔比大于2:1,得到中间体Palbociclib的双盐,反应能够充分的脱除保护基,并且后处理容易,杂质易于除去,下一步合成的Palbociclib碱的纯度和收率都较高。
4、本发明方法产品纯度高,产品纯度达到99.9%以上,满足药用晶型对纯度的要求。
附图说明
图1:Palbociclib游离碱晶型A的粉末X射线衍射(PXRD)图谱。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
实施例1:制备Palbociclib的盐
称取化合物INB 10克,加入甲醇230毫升,水3毫升。升温至55℃,溶液呈黄色悬浊;滴加羟乙基磺酸8.5克,溶液逐渐澄清;升温至65℃,搅拌12小时;体系析出大量固体,过滤,得到产物INC样品10.02克,收率86.4%。
实施例2:制备Palbociclib游离碱晶型A
称取实施例1产物INC 10克,加入水150毫升,甲醇30毫升,溶液澄清。过滤,母液滴加氢氧化钠溶液(5%W/W),调节溶液pH>8。持续室温搅拌3小时,析出大量固体,过滤。得到固体,加入水150毫升,搅拌1小时,过滤,水洗。干燥后得到产物5.4克,收率84.5%。纯度99.9%。
实施例3:晶型的确定
检测实施例2产物粉末X射线衍射(PXRD):
使用日本理学Rigaku Dmax/2400型X光多晶粉末衍射仪(条件:Cu Kα,40kV)进行测定;
PXRD图谱见说明书附图1:
PXRD图谱的峰表:
Claims (11)
1.一种帕博昔布晶型A的制备方法,包括以下步骤:
步骤1:用化合物INB作为起始物,与药学上可接受的酸反应,制备帕博昔布的盐;
步骤2:将帕博昔布的盐与强碱的水溶液反应,制备帕博昔布晶型A;
反应式为:
式中,boc表示叔丁氧羰基;HR表示药学上可接受的酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1的反应溶剂为低级醇-水混合溶剂;反应温度为55-65℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2的反应溶剂为低级醇-水混合溶剂;反应温度为室温。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1为:将化合物INB加入低级醇-水混合溶剂,其中低级醇∶水的体积比优选在100:1~10:1,最优选80:1,升温至55-65℃;滴加药学上可接受的酸,其中药学上可接受的酸与化合物INB的摩尔比大于2:1;55-65℃持续搅拌至析出固体;过滤,得到帕博昔布的盐。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2为:将帕博昔布的盐加入水-低级醇混合溶剂,其中低级醇的体积百分比为0~75%,水∶低级醇的体积比最优选为5:1,搅拌至澄清;过滤,向滤液中滴加强碱的水溶液,调节溶液pH值>8;持续室温搅拌至析出固体,过滤;水洗滤饼;干燥滤饼后得到产物。
6.根据权利要求1~5任一所述的制备方法,其特征在于,所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种。
7.根据权利要求1~5任一所述的制备方法,其特征在于,步骤2中所述的强碱的水溶液是氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或甲醇钠水溶液。
8.根据权利要求1~5任一所述的制备方法,其特征在于,所述HR选自下列酸中的一种:盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、苯甲酸、乳酸、苯甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、萘二酸、甲磺酸、乳酸、十二烷基磺酸和羟乙基磺酸。
9.根据权利要求1~5任一所述的制备方法,其特征在于,所述帕博昔布的盐是其盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苯甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、十二烷基磺酸盐或羟乙基磺酸盐。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述HR为羟乙基磺酸;
反应式为:
式中,boc表示叔丁氧羰基。
11.一种制备帕博昔布晶型A的中间体化合物INC,化学名为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的双-羟乙基磺酸盐;结构式如下:
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CN (1) | CN106317053A (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106800553A (zh) * | 2015-11-26 | 2017-06-06 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种帕博西尼二羟乙基磺酸盐的晶型 |
CN108864078A (zh) * | 2017-05-10 | 2018-11-23 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 帕博西尼晶型b的制备方法 |
CN109897034A (zh) * | 2017-12-07 | 2019-06-18 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种高纯度晶型a帕布昔利布及其制备方法和药物组合物 |
CN115667260A (zh) * | 2022-08-26 | 2023-01-31 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种哌柏西利糖精盐晶型及其制备方法 |
WO2024040668A1 (zh) * | 2022-08-26 | 2024-02-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种哌柏西利糖精盐晶型及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1183595A (zh) * | 1996-11-22 | 1998-06-03 | *** | 商品的真伪识别和处理方法 |
CN1835951A (zh) * | 2003-07-11 | 2006-09-20 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐 |
CN101511829A (zh) * | 2006-09-08 | 2009-08-19 | 辉瑞产品公司 | 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成 |
WO2014128588A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Pfizer Inc. | Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor |
-
2015
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1183595A (zh) * | 1996-11-22 | 1998-06-03 | *** | 商品的真伪识别和处理方法 |
CN1835951A (zh) * | 2003-07-11 | 2006-09-20 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 选择性cdk4抑制剂的羟乙基磺酸盐 |
CN101511829A (zh) * | 2006-09-08 | 2009-08-19 | 辉瑞产品公司 | 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成 |
WO2014128588A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Pfizer Inc. | Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106800553A (zh) * | 2015-11-26 | 2017-06-06 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种帕博西尼二羟乙基磺酸盐的晶型 |
CN108864078A (zh) * | 2017-05-10 | 2018-11-23 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 帕博西尼晶型b的制备方法 |
CN108864078B (zh) * | 2017-05-10 | 2021-10-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 帕博西尼晶型b的制备方法 |
CN109897034A (zh) * | 2017-12-07 | 2019-06-18 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种高纯度晶型a帕布昔利布及其制备方法和药物组合物 |
CN115667260A (zh) * | 2022-08-26 | 2023-01-31 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种哌柏西利糖精盐晶型及其制备方法 |
WO2024040668A1 (zh) * | 2022-08-26 | 2024-02-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种哌柏西利糖精盐晶型及其制备方法 |
CN115667260B (zh) * | 2022-08-26 | 2024-04-23 | 成都硕德药业有限公司 | 一种哌柏西利糖精盐晶型及其制备方法 |
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